Verfahren zur Darstellung von Pregnendion-3.20. Die vorliegende Erfindung betrifft die Darstellung von Pregnendion-3. 20 der Brut toformel C21H300,2.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeich net, dass man Pregnenol-3-on-20 der Brutto formel C21H3202 von beliebiger Herkunft un ter intermediärem Schutz der Ringdoppelbin- dung mit einem Oxydationsmittel behandelt, das eine sekundäre Alkoholgruppe in eine Ketogruppe überzuführen, vermag.
Als Oxydationsmittel können insbeson dere Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie Chromsäureanhydrid und dergleichen; Verwendung finden. Zum Schutze der Dop pelbindung kann man Halogen, zum Beispiel Brom oder Halogenwasserstoff, wie Chlor wasserstoff anlagern, welche nach erfolgter Oxydation wieder abgespalten werden.. Die bei der Durchführung derartiger Oxy dationsverfahren zweckmässigen Reaktions bedingungen; sind unter anderem beschrieben in Houben-Weyl, Meth. der org. Chemie, 2. Band, 2 Auflage (1922.), Seite 41 ff.
Der Schutz der Doppelbindung bei der Oxydation wird am zweckmässigsten und ein fachsten in der Weise durchgeführt, dass man ein Mol Brom auf das Oxyketon in zum Bei spiel Eisessig- oder Chloroformlösung ein wirken lässt. Das entstandene Dibromid wird dann nach der Oxydation entbromiert, zum Beispiel durch kurzes Erhitzen mit Zink staub in Eisessig oder auf andere geeignete Weise.
Die verschiedenen Reaktionsvorgänge seien durch die folgenden Formelbilder veranschau licht, in denen X, X angelagertes Halogen bedeutet.
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Das erhaltene Pregnendion-3. 20 ist be reits bekannt und zum Beispiel in der Zeit schrift für physiolog. Chemie, Band 227, 1934, Seite 84 ff. beschrieben.
<I>Beispiel 1:</I> 200 mg Pregnenol-3-on-20, Schmp.189 bis 190 [a]D\ - -f- 30 (in Alkohol), werden in 15 cm"- reinem Eisessig gelöst, unter Küh lung in Eis tropfenweise mit einer Lösung von 101,2 mg Brom (= 2 Atome) = 0,032 cm' Brom in 5 ein' Eisessig und anschliessend mit einer 30,5 mg Sauerstoff entsprechenden Menge Chromsäure-Eisessiglösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 20 48 Stunden sich selbst überlassen, anschliessend in Wasser gegossen und mit Äther ausge schüttelt. Die ätherische Lösung wird nach dem Waschen über Natriumsulfat getrocknet und unter Zusatz von etwas Zinkstaub ein gedampft.
Der Rückstand wird mit etwa 0,5 g Zinkstaub versetzt und nach Zugabe von 10 cm' Eisessig 10 Minuten auf dem Was serbad erwärmt. Die mit Wasser verdünnte Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, die in Äther löslichen Anteile werden aus verdünn tem Alkohol umkristallisiert. Impfen der Kristallisationslösung und Kühlung auf - 8 erleichtern die Abscheidung des Preg- nendion-3.20. Ausbeute 73 mg, Schmp. 128,5 .
<I>Beispiel 2:</I> 70 mg Pregnenol-3-on-20 werden in 3,0 cm' Eisessig gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 3:5,3 mg Brom in 3 em3 Eisessig versetzt; es tritt eine schnelle Ent- färbung der Reaktionslösung ein. Aus der Reaktionslösung kann das Dibromid des Pregnenolons mit Hilfe von Chloroform isoliert werden; es wird nach dem LTmkristal- lisieren aus verdünntem Alkohol in farblosen Nadeln vom Schmp. 104' erhalten.
Zur Durchführung der Oxydation versetzt man die das Pregnenolon-Dibromid enthal tende Reaktionslösung direkt nach der Bro- mierung ohne vorherige Isolierung des Dibro- mids in der Kälte tropfenweise mit einer drei Atomen Sauerstoff pro Mol entsprechenden Menge Chromtrioxyd in 1.3 cm3 Eisessig. Nach 20stündigem Aufbewahren bei 29 wird die Reaktionslösung in Wasser gegos sen und mit Äther ausgeschüttelt.
Nach dein Abdampfen der ätherischen Lösung hinter bleibt ein farbloses Ül, das mit 2 cm' Eis- essig und etwa 1 g Zinkstaub 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt wird; das Reak tionsprodukt wird mit Wasser gefällt, in Äther aufgenommen und im Hochvakuum <B>(NO',</B> 10-3 mm) sublimiert. Das reine Sub- limationsprodukt besitzt alle Eigenschaften des natürlichen Corpus 1uteum-Hormons, mit dem es bei der Mischprobe keine Schmelz punktdepression zeigt.
Die Ausbeute beträgt etwa 45 bis 50 % an reinem Pregnendion-3 . 2d) bezogen auf Pregnenol-3-on-2@0.
<I>Beispiel 3:</I> Man löst das nach Beispiel 2 hergestellte gebromte Oxyketon in Benzollösung und schüttelt es nach der üblichen Methode mit wässriger, saurer Kaliumpermanganatlösung, die 3 Atome Sauerstoff pro Mol abzugeben imstande ist. Die Aufarbeitung geschieht in der gleichen Weise, wie in den vorhergehen den Beispielen angegeben ist.
Procedure for displaying Pregnendion-3.20. The present invention relates to the preparation of Pregnendione-3. 20 of the brood formula C21H300.2.
The process is characterized in that pregnenol-3-one-20 of the gross formula C21H3202 of any origin is treated with an oxidizing agent capable of converting a secondary alcohol group into a keto group, with intermediate protection of the ring double bond.
As an oxidizing agent, in particular compounds of hexavalent chromium, such as chromic anhydride and the like; Find use. To protect the double bond, halogen, for example bromine or hydrogen halide, such as hydrogen chloride, can be added on, which are split off again after oxidation has taken place .. The appropriate reaction conditions when carrying out such oxidation processes; are described, inter alia, in Houben-Weyl, Meth. der org. Chemie, 2nd volume, 2nd edition (1922.), page 41 ff.
The protection of the double bond during the oxidation is carried out most expediently and most simply in such a way that one mole of bromine is allowed to act on the oxyketone in, for example, glacial acetic acid or chloroform solution. The resulting dibromide is then entbrominated after oxidation, for example by briefly heating it with zinc dust in glacial acetic acid or in another suitable manner.
The various reaction processes are illustrated by the following formulas, in which X, X denote added halogen.
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The received pregnancy-3. 20 is already known and, for example, in the magazine for physiolog. Chemie, Volume 227, 1934, page 84 ff.
<I> Example 1: </I> 200 mg of pregnenol-3-one-20, melting point 189 to 190 [a] D \ - -f- 30 (in alcohol), are dissolved in 15 cm "pure glacial acetic acid, While cooling in ice, a solution of 101.2 mg bromine (= 2 atoms) = 0.032 cm bromine in glacial acetic acid and then an amount of chromic acid-glacial acetic acid solution corresponding to 30.5 mg oxygen are added dropwise Left to its own devices for about 48 hours, then poured into water and shaken out with ether. After washing, the ethereal solution is dried over sodium sulfate and evaporated with the addition of a little zinc dust.
About 0.5 g of zinc dust is added to the residue and, after the addition of 10 cm 'of glacial acetic acid, it is heated on the water bath for 10 minutes. The solution diluted with water is shaken out with ether, the components soluble in ether are recrystallized from diluted alcohol. Inoculating the crystallization solution and cooling it to - 8 facilitate the separation of the pregnendione-3.20. Yield 73 mg, m.p. 128.5.
<I> Example 2: </I> 70 mg of pregnenol-3-one-20 are dissolved in 3.0 cm of glacial acetic acid and a solution of 3: 5.3 mg of bromine in 3 cubic meters of glacial acetic acid is added dropwise; the reaction solution rapidly decolorizes. The pregnenolone dibromide can be isolated from the reaction solution with the aid of chloroform; it is obtained after crystallization from dilute alcohol in colorless needles with a melting point of 104 '.
To carry out the oxidation, the reaction solution containing the pregnenolone dibromide is added drop by drop with an amount of chromium trioxide in 1.3 cm3 of glacial acetic acid corresponding to three atoms of oxygen per mole immediately after bromination, without prior isolation of the dibromide in the cold. After storing at 29 for 20 hours, the reaction solution is poured into water and extracted with ether.
After the ethereal solution has evaporated, a colorless oil remains, which is heated on the water bath for 10 minutes with 2 cm of glacial vinegar and about 1 g of zinc dust; the reaction product is precipitated with water, taken up in ether and sublimed in a high vacuum <B> (NO ', </B> 10-3 mm). The pure sublimation product has all the properties of the natural corpus 1uteum hormone, with which it does not show any melting point depression in the mixed sample.
The yield is about 45 to 50% of pure pregnendione-3. 2d) based on pregnenol-3-on-2 @ 0.
<I> Example 3: </I> The brominated oxyketone produced according to Example 2 is dissolved in benzene solution and shaken by the usual method with aqueous, acidic potassium permanganate solution which is capable of releasing 3 atoms of oxygen per mole. Working up is done in the same way as is indicated in the previous examples.