Verfahren zur Gewinnung von östrogenen Stoen. In der Literatur finden sich Angaben über Follikelhormonzubereitungen, die ihre volle Wirkung nur bei parenteraler Zufuhr entfalten. Über die Wirksamkeit bei pero- raler Darreichung gehen die Meinungen aus einander, doch wird durchwegs eine meist bedeutende Abschwächung der Wirksamkeit angegeben.
Zum Beispiel findet Loewe (Deutsche med. Wo. 1926, Nr. 8) ein Ver hältnis der subkutanen zur peroralen Wirk samkeit wie 1 :20, Lacquer (kli. Wo. 1926, Nr. 6) ein Verhältnis 1 : 100, Banti (Süd- amer. Endokrin, 1929, 12,9) ein Verhältnis 1:24, Schoeller, Dohrn, Hohlweg (Med. Journ. Rec. 1930, S. 487) im günstigsten Fall 1 : 4.
Unsere Nachprüfung von im Man del befindlichen Hormonpräparaten, .die zur peroralen Darreichung bestimmt sind, ergab ebenfalls, dass sie per os durchwegs bedeu tend weniger wirksam waren als bei paren- teraler Darreichung. Mit den nachstehenden Präparaten wurden nach genau gleichen Testverfahren an kastrierten Ratten subcutan und per os folgende Ergebnisse erzielt: Ovarium-Panhormon "Henning", Dragees ä, 100 M. E.
Subcutan gefunden 20 R. E./Dragee, per os wirksam 20fache Sc. Dosis (Sc. =sub- cutan).
Ovarialhormon folliculine Menformon. Dragees ä 500 M. E.
Subcutan 50 R. E./,Dragee, per os die 8fache Sc. Dosis noch unwirksam.
Dragees A, 100 M. E. derselben Firma. Subcutan 10 R. E./Drag., per os die 8- fache Dosis noch unwirksam.
Thelol, Parke Davis & Co. (London) Kapseln 5, 50 R. E.
Subcutan 50 R. E./Kapsel, per os wirk sam 10fache Subcutan Dosis.
Es wurde nun gefunden, dass es gelingt, östrogene Stoffe mit guter peroraler Wirk samkeit in grossen Mengen zu gewinnen, wenn man als Ausgangsmaterial Teile von Buteaarten, insbesondere solchen, wie sie in Hinterindien, speziell in Siam unter dem Namen Kwao-Kua bekannt sind, verwendet und diese mit solchen Lösungsmitteln für die östrobenen Stoffe, die die in dem zu ex trahierenden Teilen vorhandenen Eiweiss stoffe irreversibel koagulieren, wie Aceton und Alkohol,
behandelt. Besonders die mit Knollen versehenen Wurzeln dieser Pflanzen sind reich an per os gut wirksamen östro- genen Stoffen. Das ist von grösster wirt schaftlicher und technischer Bedeutung. Es war bisher nicht möglich, bestimmt thera peutische Massnahmen, zu welchen grosse Hormonmengen (etwa<B>100000</B> M. E.) not wendig waren, durch perorale Zufuhr des Follikelhormons durchzuführen; es mussten die notwendigen Hormonmengen vielmehr in mehreren Injektionen dar gereicht werden (Kaufmann, Zentralbl. f. Gyn.äkol, 1932, Nr. 34).
Durch vor liegendes Verfahren können nunmehr Prä parate gewonnen werden, mit denen auch die schwersten Fälle per os behandelbar sind.
Die Buteaarten sind so reich an den per os wirksamen östrogenen Stoffen, dassschon zum Beispiel durch einfache Extraktionsver fahren Präparate gewonnen werden können, die direkt in. der Therapie verwendbar sind. Diese Extrakte sind, wie Versuche ergaben, wohlriechend und enthalten keine schädlichen Bestandteile, im Gegensatz zu einfachen Ex trakten aus dem bisher als Ausgangsmaterial dienenden Harn schwangerer Frauen oder trächtiger Tiere.
<I>Beispiel:</I> 9 kg Knollen von Butea superba (Kwao- Kua) werden zerschnitten, getrocknet und gepulvert. Das erhaltene Trockenpulver im Gewicht von 1800 gr wird mit Alkohol ex trahiert, wobei die in dem Pulver enthaltenen Eiweissstoffe irreversibel koaguliert werden. Der Alkohol wird filtriert und abgedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand von 285 gr einer dunkelbraunen malzartigen Masse, die auch einen angenehmen malzartigen Geruch zeigt.
Die Auswertung an der kastrierten Ratte ergibt, dass<B>0,175</B> mgr subcutan und 0,35 mgr per os Volloestrus erzeugen. 1 gr Extrakt enthält daher 5700 R. E. bei sub- cutaner Auswertung bezw. 2850 R. E. bei peroraler Testierung. 1 kg Knolle (frisch) enthält<B>180000</B> subcutan wirksame Ratten einheiten bezw. 90 000 per os wirksame Rat teneinheiten. Da eine R. E. etwa 5 M. E.
entspricht, so ergeben sich 900 000 subcutan wirksame Mäuseeinheiten bezw. 450 000 pei os wirksame Mäuseeinheiten pro Kilogramm.
Zum Vergleich sei<B>gesagt,</B> dass Harn träch tiger Stuten, .der bisher als hochwertiges Ausgangsmaterial für östrogen wirksame Stoffe galt, pro kg höchstens 3000 per os wirksame Ratteneinbeiten, das sind etwa 15000 per 'os wirksame Mäuseeinheiten, ent hält.
Zur Gewinnung der östrogenen Stoffe kann man auch von geeigneten Zubereitun gen, zum Beispiel Trockenpulver oder ge trockneten Abfallprodukten, zum Beispiel Schalen der Buteaarten ausgehen.
Process for the extraction of estrogenic substances. The literature contains information on follicular hormone preparations which only develop their full effect when administered parenterally. Opinions differ on the effectiveness of oral administration, but a mostly significant weakening of the effectiveness is indicated.
For example, Loewe (Deutsche med. Wo. 1926, No. 8) finds a ratio of subcutaneous to oral effectiveness like 1:20, Lacquer (Kli. Wo. 1926, No. 6) a ratio of 1: 100, Banti ( Südamer. Endokrin, 1929, 12.9) a ratio of 1:24, Schoeller, Dohrn, Hohlweg (Med. Journ. Rec. 1930, p. 487) in the best case 1: 4.
Our review of hormone preparations in the nodule, which are intended for oral administration, also showed that they were consistently significantly less effective per os than when administered parenterally. The following results were obtained with the following preparations using exactly the same test methods on castrated rats subcutaneously and per os: Ovarian panhormone "Henning", Dragees ä, 100 M. E.
Subcutaneously found 20 R. E. / Dragee, effective per os 20-fold Sc. Dose (Sc. = Subcutaneous).
Ovarian hormone folliculine menformon. Dragees of 500 M. E.
Subcutaneously 50 R. E./, Dragee, per os the 8-fold Sc. Dose still ineffective.
Dragees A, 100 M. E. from the same company. Subcutaneously 10 R.E./Drag., Per os the 8-fold dose is still ineffective.
Thelol, Parke Davis & Co. (London) Capsules 5, 50 R. E.
Subcutaneously 50 R.E. / capsule, per os effective 10 times the subcutaneous dose.
It has now been found that it is possible to obtain estrogenic substances with good peroral efficacy in large quantities if parts of butea species are used as the starting material, in particular such as are known in back India, especially in Siam under the name Kwao-Kua, used and these with such solvents for the estrogenic substances that irreversibly coagulate the protein substances present in the parts to be extracted, such as acetone and alcohol,
treated. The tuberous roots of these plants are particularly rich in estrogenic substances that are effective per os. This is of the greatest economic and technical importance. So far it has not been possible to carry out certain therapeutic measures, for which large amounts of hormones (about 100,000 M.E.) were necessary, by oral administration of the follicular hormone; rather, the necessary amounts of hormones had to be given in several injections (Kaufmann, Zentralbl. f. Gyn.äkol, 1932, no. 34).
With the present method, preparations can now be obtained with which even the most severe cases can be treated per os.
The Butea species are so rich in the estrogenic substances effective per os that, for example, by simple extraction processes, preparations can be obtained that can be used directly in therapy. Experiments have shown that these extracts are fragrant and contain no harmful components, in contrast to simple extracts from the urine of pregnant women or pregnant animals, which has been used as the starting material up to now.
<I> Example: </I> 9 kg of Butea superba (Kwao- Kua) tubers are cut, dried and powdered. The dry powder obtained weighing 1800 gr is extracted with alcohol, the proteins contained in the powder being irreversibly coagulated. The alcohol is filtered and evaporated. A residue of 285 g of a dark brown malt-like mass remains, which also has a pleasant malty odor.
The evaluation on the castrated rat shows that <B> 0.175 </B> mgr subcutaneously and 0.35 mgr per os produce volloestrus. 1 gr of extract therefore contains 5700 R.E. with subcutaneous evaluation respectively. 2850 R. E. for peroral testing. 1 kg tuber (fresh) contains <B> 180000 </B> subcutaneously effective rat units and / or. 90,000 per os effective rate units. Since a R. E. about 5 M. E.
corresponds to 900,000 subcutaneously effective mouse units respectively. 450,000 pei os effective mouse units per kilogram.
By way of comparison, it should be said that the urine of pregnant mares, which was previously considered a high-quality starting material for estrogenic substances, incorporated a maximum of 3000 per os effective rats per kg, that is about 15,000 per os effective mouse units, ent holds.
To obtain the estrogenic substances one can also start from suitable preparations, for example dry powder or dried waste products, for example shells of the Butea species.