Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-2-N-methylamino-propanol (1) (Ephedrin). Bisher war dureli Untersuchungen von G. Mignonac (französisches Patent Nr. 529159 vom 3. Juli 1920), durch Arbeiten von Knoop und Oesterlin (Zeitschrift f. physiol. Chem. 170, S. 1 & 6, 1927,, sowie durch Ar beiten von A. Skita und Mitarbeitern, B.
59, 2683, 19:26, und Ann. 453, S. 190, 1927) bekannt geworden, dass man durch Einwir kung von Ammoniak oder Aminen auf C.ar- bonylverbindungen unter gleichzeitiger Re duktion Amine herstellen kann. Es war jedoch bis jetzt nicht bekannt und auch nicht vorauszusehen, in welcher Weise Diketone unter gleichzeitiger Reduktion bei Gegenwart von Ammoniak oder Aminen rea gieren würden.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass Diketone unter diesen Bedingungen der art reagieren können, dass nur eine Keto- gruppe in eine substituierte Aminogruppe umgewandelt wird, während die zweite Keto@- gruppe unangegriffen bleibt oder zu einer Alkoholgrupe .reduziert wird.
Gemäss idem Verfahren vorliegender Erfindung wird durch katalytische Reduktion von Acetyl- benzoyl in Gegenwart von Methylamin das 1-Phenyl-2-N-methylamino,-propanol (1) = (dl-Ephedrin) dargestellt. Da die Möglichkeit der Bildung anderer Isomerer hierbei gege ben ist, ist hervorzuheben, dass nach dem Verfahren fast ausschliesslich die genannte Verbindung entsteht.
Als Katalysator kann eine kolloide Pla tinlösung dienen. Man kann aber auch Ka talysatoren verwenden, die nicht Edelmetalle, sondern andere Metalle, zum Beispiel Nickel, enthalten. Die Reaktion kann sowohl in al kalischer, als in saurer Lösung durchgeführt werden.
Das Endprodukt des Verfahrens soll selbst als Arzneimittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heilmitteln dienen. <I>Beispiel 1:</I> 15 gr Acetylben.zoyl und 15 gr einer 83 % igen Methylaminlösung werden nach Zu satz von 2 cm3 konzentrierter Salzsäure und einer kolloiden Platinlösung (entsprechend 1,5 gr Platin und 3' gm Gummi arabicum) bei 3 Atm. Überdruck der Hydrierung bei Zimmertemperatur unterworfen.
Nach 3/4 Stunden war die für 2 Mol. berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das mit Salz säure in der Wärme gefällte Platin wird abfiltriert und aus dem alkalisch gemachten Filtrat der Aminoalkohol gefällt, der bei 12 mm von 135 bis 188 siedet und den Schmelzpunkt 75 bis 76 zeigt. Das, salz saure Salz des 1-Phenyl-2-N-m-ethylamino- propanols (1), (Ephedrin) zeigt nach Um kristallisieren den Schmelzpunkt 184 bis 185 .
<I>Beispiel 2:</I> 10 gr Acetylbenzoyl und 15 gr 33% iges Methylamin, gelöst in 70 cm' 96 % igen Al kohol, wurden mit 8 gr 16 %igen Nickel katalysator (Nickel auf poröser Kieselsäure niedergeschlagen) bei einem Wasserstoff druck von 50 Alm. hydriert. Die schon bei Zimmertemperatur beginnende Wasserstoff absorption erreichte bei einer Temperatur von 40 bis 50 nahezu theoretische Werte. Das Nickel wurde abfiltriert und mit Äther ge waschen.
Nach .dem Ansäuern des Filtrates wurde die Lösung stark eingeengt und zur Entfernung der sauren Bestandteile ausge- äthert. Die basischen Bestandteile wurden mit Atzkali abgeschieden und in Äther auf genommen. Nach dem Trocknen und Ver dampfen des Athers blieb ein basisches. öl zurück, das beider Destillation neben wenig höher siedenden Produkten ein Destillat vom Siedepunkt 1217 bis 131 lieferte.
Aus dieser Fraktion wurde in ätherischer Lösung mit alkoholischer Salzsäure das Hy drochlorid gefällt, welches bald fest wurde und aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 186 schmolz.
Der Mischschmelzpunkt mit Ephetonin, dem salzsauren Salze des Ephedrin, zeigte keine Depression. Aus dem Chlorhydrat wurde mit Kalilauge die Base freigemacht und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des ,Äthers blieb eine Substanz zurück, die nach dem Umkri- sta.llisieren aus Ligroin bei<B>76'</B> schmolz und mit dem synthetisch hergestellten dl-Ephe- drin keine Schmelzpunktsdepression zeigte.
Beispiel <I>3:</I> 15,gr Acetylbenzoyl wurden nach Zusatz von 10 cm3 33%iger Methylaminlösung:
, 6,7 cm' Eisessig und 10 cm' Wasser in Ge genwart einer kolloidalen Platinlösung (bereis tet aus 60 cm' 1 % igem Platinkolloid, 10 % i,ge Platinchlorwasserstoffsäure und 10 cm' 10 % ige Gummiarabicumlösung) der FIydrie- rung bei Zimmertemperatur und 3 Atm. Überdruck unterworfen. Nachdem nahezu 4 Liter Wasserstoff aufgenommen waren, kam die Hydrierung zum Stillstand.
Das Platin wurde mit Salzsäure ausgeflockt, aus dem Filtrat neben vielen nichtbasischen Bestand teilen etwa 3 gr Base vom Siedepunkt 138 bis 140' erhalten. Durch Reinigung über das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 184 bis 186 wurde hieraus das dl-Ephedrin vom Schmelzpunkt 76 gewonnen.
Process for the preparation of 1-phenyl-2-N-methylamino-propanol (1) (ephedrine). So far, dureli studies by G. Mignonac (French patent no. 529159 of July 3, 1920), through work by Knoop and Oesterlin (Zeitschrift f. Physiol. Chem. 170, pp. 1 & 6, 1927, and through work by A. Skita and coworkers, B.
59, 2683, 19:26, and Ann. 453, p. 190, 1927) it became known that amines can be produced by the action of ammonia or amines on carbonyl compounds with simultaneous reduction. However, up to now it was not known and could not be foreseen in what way diketones would react with simultaneous reduction in the presence of ammonia or amines.
Surprisingly, it has now been shown that diketones can react under these conditions in such a way that only one keto group is converted into a substituted amino group, while the second keto group remains unaffected or is reduced to an alcohol group.
According to the process of the present invention, 1-phenyl-2-N-methylamino, propanol (1) = (dl-ephedrine) is produced by catalytic reduction of acetylbenzoyl in the presence of methylamine. Since the possibility of the formation of other isomers is given here, it should be emphasized that the compound mentioned is almost exclusively formed after the process.
A colloidal platinum solution can serve as a catalyst. But you can also use Ka catalysts that do not contain precious metals, but other metals, such as nickel. The reaction can be carried out both in alkaline and in acidic solution.
The end product of the process is intended to serve as a medicinal product itself or as an intermediate product for the manufacture of medicinal products. <I> Example 1: </I> 15 g of acetylbenzoyl and 15 g of an 83% methylamine solution are added after adding 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid and a colloidal platinum solution (corresponding to 1.5 g of platinum and 3 gm of gum arabic) at 3 atm. Subjected to excess pressure of hydrogenation at room temperature.
After 3/4 hours the amount of hydrogen calculated for 2 moles had been absorbed. The platinum precipitated with hydrochloric acid in the heat is filtered off and the amino alcohol is precipitated from the alkaline filtrate, which boils from 135 to 188 at 12 mm and has a melting point of 75 to 76. The hydrochloric acid salt of 1-phenyl-2-N-m-ethylaminopropanol (1), (ephedrine) has a melting point of 184 to 185 after recrystallization.
<I> Example 2: </I> 10 grams of acetylbenzoyl and 15 grams of 33% methylamine, dissolved in 70 cm 'of 96% alcohol, were used with 8 grams of 16% nickel catalyst (nickel deposited on porous silica) in a Hydrogen pressure of 50 Alm. Hydrogenated. The absorption of hydrogen, which already begins at room temperature, reached almost theoretical values at a temperature of 40 to 50. The nickel was filtered off and washed with ether.
After acidification of the filtrate, the solution was strongly concentrated and etherified to remove the acidic constituents. The basic components were deposited with caustic potash and absorbed in ether. After drying and evaporation of the ether, a basic one remained. oil back, which in the distillation yielded a distillate with a boiling point of 1217 to 131 in addition to slightly higher-boiling products.
From this fraction the hydrochloride was precipitated in an ethereal solution with alcoholic hydrochloric acid, which soon solidified and recrystallized from methyl alcohol, melting at 186.
The mixed melting point with ephetonine, the hydrochloric acid salt of ephedrine, showed no depression. The base was freed from the chlorohydrate with potassium hydroxide and taken up in ether. After drying and evaporation of the ether, a substance remained which, after being recrystallized from ligroin, melted at <B> 76 '</B> and showed no melting point depression with the synthetically produced dl-ephorin.
Example <I> 3: </I> 15 gr acetylbenzoyl after adding 10 cm3 of 33% methylamine solution:
6.7 cm 'glacial acetic acid and 10 cm' water in the presence of a colloidal platinum solution (prepared from 60 cm '1% platinum colloid, 10% hydrochloric acid and 10 cm' 10% gum arabic solution) contribute to the hydration Room temperature and 3 atm. Subject to overpressure. After nearly 4 liters of hydrogen had been absorbed, the hydrogenation came to a standstill.
The platinum was flocculated with hydrochloric acid, from the filtrate, in addition to many non-basic components, about 3 grams of base with a boiling point of 138 to 140 'was obtained. The dl-ephedrine with a melting point of 76 was obtained from this by purification via the hydrochloride from melting point 184 to 186.