Verfahren zur Herstellunö eines Iminoäthers. Durch das deutsche Patent Nr.<B>427858</B> und das Schweizer Patent Nr. 114912 (siehe auch Ber. d. Deutschen chem. Gesellschaft 54, S. 704 und Chem. Zentralblatt 19241 S 2603, 1925 I S.157 3) ist neben andern ein Verfahren geschützt, bei welchem Stickstoffwasserstoff auf Carbonylverbindungen unter Bildung von Säureamiden einwirkt, nach Gleichung: R.<B>CO,</B> R+N,H=N2+R .
CO. NH R.
Der Vorgang ist dadurch zu erklären, dass aus Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart von Katalysatoren der Iminrest NH entsteht, der sich an die Carbonylverbindung unter Bildung eines valenztheoretisch ungesättigten hypothetischen Zwischenproduktes der Formel:
EMI0001.0019
anlagert, das durch Beckwaun-Curtius'sche Umlagerung in das Endprodukt übergeht.
Es wurde nun gefunden, dass bei Anwe senheit von Alkoholen in dem Reaktionsge misch gleichzeitig eine von Wasseraustritt begleitete Kondensation mit einem DZolekül Alkohol stattfindet, wodurch Iminoäther in sehr guter Ausbeute entstehen.
Ob die Kondensation mit Alkohol vor oder nach der Beckmann'schen Umlagerung des hypothetischen Rests eintritt, mag dahin gestellt sein, es bleibt aber ohne Bedeutung. Im ersteren Falle ist die Reaktion folgender massen zu formulieren
EMI0001.0024
Tritt die Kondensation mit Alkohol erst nach der Beckmann'schen Umlagerung ein, so ergibt sich folgendes Schema:
EMI0002.0002
(tautomere Form des Säureamids) Auf diesen Feststellungen beruht das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstel lung von 2-Butoxy-41,2-cyclohexamethyleni- min aus Cyclohexanon und Stickstoffwasser stoffsäure in Gegenwart eines Katalysators (Mineralsäure, Phosphorpentoxyd, Chlorzink, Eisenchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphor- trichlorid, Phosphoroxychlorid ete.), welches sich dadurch kennzeichnet,
dass man diese Reaktion in Gegenwart von Butylalkohol vor sich gehen lässt. Der erhaltene sehr reak tionsfähige Iminoäther soll in der Arzneimit telsynthese Anwendung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 98 gr Cyclohexanon, gemischt mit 600 ein' benzolischer Stickstoffwasserstoffsäure, ent haltend 65 gr Stickstoffwasserstoffsäure wer den in 250 eins mit Salzsäure gesättigten Normal-Butylalkohol eingetropft. Auch könnte man trockenes Salzsäuregas in das reit Butylalkohol versetzte Reaktionsgemisch (Cy- clohexanon und Stickstoffwasserstoffsäure) einleiten.
Nach Abdestilliereii des Lösungs mittels im Vakuum hinterbleibt das Chlor hydrat des herzustellenden Iminoäthers, aus dem die Base mit starker Kalilauge in Frei heit gesetzt und mit Äther aufgenommen wird. Der Äther wird abdestilliert und der Iminoäther zwecks Reinigung fraktioniert destilliert.
Zu demselben Endprodukt gelangt ma:n auch; wenn man den n-Butylalkohol, an Stelle der Sättigung mit Salzsäure, mit 100 gr kon zentrierter Schwefelsäure mischt.
Die Ausbeute beträgt etwa 80 % der Theorie.
<I>Beispiel</I> 50 gr Cyclohexanon, gemischt mit 500 eins benzolischer Stickstoffwasserstoffsäure, ent- haltend ca. 25 gr Stickstoffwasserstoffsäure, werden zu 150 gr wasserfreiem Chlorzink und 150 gr Normal-Butylalkohol zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird starke Natronlauge bis zu stark alkalischer Reaktion zugesetzt, mit Benzol mehrmal extrahiert und der Rückstand durch fraktio-_ eierte Destillation gereinigt.
Als Hauptprodukt entsteht in etwa 70 i'ö Ausbeute Iminoäther, als Nebenprodukt Pen- tametbylentetrazol.
In beiden Beispielen erhält man dasselbe; bisher nicht bekannte Endprodukt, den Imi- noäther : 2-n-Butoxy-d1,2-cyclohexamethyl- enimin von der Formel:
EMI0002.0060
Dieser Iminoätlier ist eine Flüssigkeit, die bei 214-216 C siedet. Er ist unlös lich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln, reagiert stark alkalisch und liefert mit Säuren wasserlösliche Salze.
Das neue Verfahrensprodukt soll als Aus gangsmaterial beziehungsweise Zwischenpro dukt bei der Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Process for the production of an imino ether. Through the German patent no. <B> 427858 </B> and the Swiss patent no. 114912 (see also Ber. D. Deutsche chem. Gesellschaft 54, p. 704 and Chem. Zentralblatt 19241 S 2603, 1925 I p.157 3), among others, a process is protected in which hydrogen nitrogen acts on carbonyl compounds with the formation of acid amides, according to the equation: R. CO, R + N, H = N2 + R.
CO. NH R.
The process can be explained by the fact that the imine residue NH is formed from hydrazoic acid in the presence of catalysts, which attaches to the carbonyl compound to form a hypothetical intermediate product of the formula:
EMI0001.0019
accumulates, which passes into the end product through Beckwaun-Curtius rearrangement.
It has now been found that if alcohols are present in the reaction mixture, condensation, accompanied by the escape of water, takes place with a DZolecule of alcohol, whereby imino ethers are formed in very good yield.
Whether the condensation with alcohol occurs before or after Beckmann's rearrangement of the hypothetical remainder may be left open, but it is irrelevant. In the former case the reaction is to be formulated as follows
EMI0001.0024
If the condensation with alcohol does not occur until after the Beckmann rearrangement, the following scheme results:
EMI0002.0002
(Tautomeric form of the acid amide) The process according to the invention for the production of 2-butoxy-41,2-cyclohexamethyleneimine from cyclohexanone and nitric acid in the presence of a catalyst (mineral acid, phosphorus pentoxide, zinc chloride, iron chloride, phosphorus pentachloride, is based on these findings) Phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride etc.), which is characterized by
that this reaction is allowed to proceed in the presence of butyl alcohol. The very reactive imino ether obtained is to be used in drug synthesis.
<I> Example 1: </I> 98 g of cyclohexanone, mixed with 600 liters of a benzene hydrazoic acid, containing 65 g of hydrazoic acid are added dropwise to 250 liters of normal butyl alcohol saturated with hydrochloric acid. Dry hydrochloric acid gas could also be introduced into the reaction mixture (cyclohexanone and hydrazoic acid) to which it had been mixed with butyl alcohol.
After the solvent has been distilled off in vacuo, the hydrate of chlorine of the imino ether to be produced remains, from which the base is set free with strong potassium hydroxide solution and taken up with ether. The ether is distilled off and the imino ether is fractionally distilled for purification.
One also arrives at the same end product; if you mix the n-butyl alcohol, instead of saturation with hydrochloric acid, with 100 grams of concentrated sulfuric acid.
The yield is about 80% of theory.
<I> Example </I> 50 grams of cyclohexanone, mixed with 500 liters of benzene hydrazoic acid, containing approx. 25 grams of hydrazoic acid, are added dropwise to 150 grams of anhydrous zinc chloride and 150 grams of normal butyl alcohol. After the evolution of gas has ceased, strong sodium hydroxide solution is added until the reaction is strongly alkaline, the mixture is extracted several times with benzene and the residue is purified by fractional distillation.
The main product is imino ether in about 70% yield, and pentametbylenetetrazole as a by-product.
In both examples you get the same thing; previously unknown end product, the imino ether: 2-n-butoxy-d1,2-cyclohexamethyl enimine of the formula:
EMI0002.0060
This imino ether is a liquid that boils at 214-216 C. It is insoluble in water, easily soluble in organic solvents, has a strong alkaline reaction and, with acids, provides water-soluble salts.
The new process product is to be used as a starting material or intermediate product in the manufacture of medicinal products.