Verfahren zur Darstellung eines Esters des N-Methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidins. Es wurde gefunden, dass man zu einem Ester des N-Methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperi- dins gelangen kann, indem man Diallylcar- binol mit Benzoylierungsmitteln behandelt, das erhaltene Diallylcarbinolbenzoat mit Halogenwasserstoff in sein Dihydrodihalogen- additionsprodukt überführt und dieses mit Methylamin umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial dienende Di- allylcarbinol kann nach dem Verfahren von Saytzeff, Liebigs Annalen 185 (1877) .S. 129, gewonnen werden, indem man Allylhalogerride auf Ameisensäureäthylester einwirken lässt. Zweckmässig arbeitet man hierbei in Gegen wart von Verdünnungsmitteln.
Die Veresterung des Diallylcarbinols erfolgt nach den üblichen Esterifizierungsmethoden, am besten durch Einwirkung von Benzoesäureanhydrid .oder Benzoylchlorid auf das Diallylcarbinol. Durch Anlagern von Halogenwasserstoff, z. B.
Brom wasserstoff; an das Diallylcaroinolbenzoat ent steht dessen Dihydrohaloidadditionsprodukt. Die Umsetzung des letzteren mit Methylamin liefert unter Ringschluss das N-Methyl-2,6- dimethyl-4-oxypiperidinbenzoat.
Die Reaktion erfolgt - nach folgendem Schema: -
EMI0001.0029
Das N-Methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidin- benzoat stellt eine bei 170-173' unter 13 mm Druck siedende Flüssigkeit dar und bildet ein farbloses kristallinisches Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 201-203 .
Die neue Verbindung soll zu therapeuti schen Zwecken verwendet werden. <I>Beispiel:</I> Unter Abänderung des Saytzeffschen Ver fahrens werden 760 Gewichtsteile Allylbromid und 220 Gewichtsteile Ameisensäureäthylester bei Gegenwart von 800 Volumteilen absolutem Äther mit 400 Gewichtsteilen Zinksp,-Inen zur Reaktion gebracht.
Auf das erhaltene Diallyl- carbinol lässt mau 1 Molekül Benzoesäure- anhydrid einwirken, wobei das Diallylcarbirrol- benzoat als Öl gewonnen wird. Dasselbe kann durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Das reine Benzoat stellt ein farbloses, fast geruchloses Öl dar, das unter 12 mm Druck bei 138,5 siedet.
Das Diallylcarbinolbenzoat wird durch Behandeln mit einer 30 %igen Lösung von Bromwasserstoff (2 Molekül) in Eisessig in das Dihydrobromid übergeführt, von dem drei stereoisomere Formen möglich sind. Eines der Produkte vom Schmelzpunkt 76-78 0 kann durch Behandeln mit Petroläther leicht abgetrennt werden.
Letzteres wird mit 2 Molekül Methyl- amin bei Gegenwart des doppelten Volumens Benzol oder Toluol unter Ausschluss von Wasser bei 80-100 0 zur Reaktion gebracht. Nach l/2-1 Tag ist dieselbe beendet. Das Hydrobromid des Benzoates hat sich neben dem Hydrobromid des Methylamins abge schieden.
Aus diesem Gemisch lässt sich das Hydrobromid der primären Base durch Be handeln mit kaltem Wasser, worin das Hydro- bromid des Benzoates schwerlöslich ist, ent fernen.
Durch vorsichtiges Behandeln mit Alkali kann mal) das Hydrobromid des Benzoates in den freien Ester überführen, der sich durch Destillieren im Vakuum reinigen lässt.
Verwendet man zur Kondensation mit Methylamin das ungereinigte Gemisch der isomeren Hydrobromide des Diallylearbinol- benzoates, so erhält man in der Regel ein nichtkristallinisches Gemisch der Hydrobro- mide der stereoisomeren N-lllethyl-2;
6- < li- methyl-4-ogypiperidinbenzoate mit Methyl- aminbromhydrat. Hieraus lässt sich das oben erwähnte reine Benzoat durch vorsichtiges Neutralisieren der Hydrobromide mit Natron lauge und Destillation des so erhaltenen Ge misches der freien Base und der freien Ester im Vakuum gewinnen.
Process for the preparation of an ester of N-methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidine. It has been found that an ester of N-methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidine can be obtained by treating diallyl carbinol with benzoylating agents, converting the resulting diallyl carbinol benzoate with hydrogen halide into its dihydrodihalogen addition product and this Reacts with methylamine.
The diallyl carbinol used as the starting material can be prepared according to the method of Saytzeff, Liebigs Annalen 185 (1877). 129, can be obtained by allowing allyl halo rides to act on ethyl formate. It is advisable to work in the presence of diluents.
The esterification of the diallyl carbinol takes place according to the usual esterification methods, preferably by the action of benzoic anhydride or benzoyl chloride on the diallyl carbinol. By attaching hydrogen halide, e.g. B.
Hydrogen bromide; to the diallylcaroinol benzoate is its dihydrohaloid addition product. The reaction of the latter with methylamine yields the N-methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidine benzoate with ring closure.
The reaction takes place according to the following scheme:
EMI0001.0029
The N-methyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidine benzoate is a liquid boiling at 170-173 'under 13 mm pressure and forms a colorless crystalline hydrochloride with a melting point of 201-203.
The new compound is intended to be used for therapeutic purposes. <I> Example: </I> Modifying Saytzeff's method, 760 parts by weight of allyl bromide and 220 parts by weight of ethyl formate are reacted with 400 parts by weight of zinc oxide in the presence of 800 parts by volume of absolute ether.
1 molecule of benzoic anhydride is allowed to act on the diallyl carbinol obtained, the diallyl carbirrole benzoate being obtained as an oil. The same can be purified by vacuum distillation. The pure benzoate is a colorless, almost odorless oil that boils at 138.5 under 12 mm pressure.
The diallyl carbinol benzoate is converted into the dihydrobromide by treatment with a 30% solution of hydrogen bromide (2 molecules) in glacial acetic acid, of which three stereoisomeric forms are possible. One of the products with a melting point of 76-780 can easily be separated off by treatment with petroleum ether.
The latter is reacted with 2 molecules of methylamine in the presence of twice the volume of benzene or toluene with the exclusion of water at 80-100 °. It is over after 1/2 to 1 day. The hydrobromide of the benzoate has separated out in addition to the hydrobromide of methylamine.
The hydrobromide of the primary base can be removed from this mixture by treating with cold water, in which the hydrobromide of the benzoate is sparingly soluble.
By carefully treating with alkali, the hydrobromide of the benzoate can be converted into the free ester, which can be purified by distillation in a vacuum.
If the unpurified mixture of the isomeric hydrobromides of diallylearbinol benzoate is used for the condensation with methylamine, a non-crystalline mixture of the hydrobromides of the stereoisomeric N-IIIethyl-2 is obtained as a rule;
6- <li-methyl-4-ogypiperidine benzoate with methylamine bromohydrate. The above-mentioned pure benzoate can be obtained therefrom by carefully neutralizing the hydrobromide with sodium hydroxide solution and distilling the mixture of the free base and the free ester obtained in this way in vacuo.