CA3161205A1 - Traitement d'une infestation par un acarien - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un composé de formule (I), d'un sel de celui-ci ou d'une composition en contenant comme acaricide, un procédé pour réduire ou prévenir une infestation d'un animal par un acarien comprenant l'exposition de l'acarien à un composé de formule (I), une composition comprenant un composé de formule (I) une ou plusieurs substance(s) attractive(s) pour les abeilles et un polymère, une lanière adaptée à une utilisation en apiculture comprenant un composé de formule (I) et une ruche comprenant un composé de formule (I).

Description

Traitement d'une infestation par un acarien Description Domaine Technique [0001] L'invention concerne l'utilisation d'un composé agoniste a-2-adrénergique comme acaricide ainsi qu'un procédé pour réduire ou prévenir une infestation par varroa dans une ruche qui consiste à exposer un acarien à un composé agoniste a-2-adrénergique.
Technique antérieure

[0002] La plupart des animaux peuvent être infestés par des acariens. C'est le cas par exemple des animaux domestiques comme le chien, le chat, le cheval mais également des animaux d'élevage tels que les abeilles, les bovins, les ovins, les volailles. Au-delà
de la gêne occasionnée pour les animaux, les acariens peuvent affaiblir l'animal, transmettre des maladies ou même entrainer la mort de l'animal.

[0003] Le syndrome d'effondrement des colonies (CCD pour Colony Collapse Disorder) est le nom donné au phénomène de mortalité anormale et récurrente observé depuis les années 1990 sur les colonies d'abeilles mellifères à travers le monde. Plusieurs explications à ce phénomène ont déjà été avancées, notamment l'augmentation des maladies parasitaires, et plus particulièrement celles engendrées par le varroa, la varroose. Cet acarien parasite les abeilles et affaiblit les colonies en diminuant leurs défenses immunitaires et leur état physiologique, et peut être vecteur de virus. Le traitement de ce parasite est un enjeu majeur pour la survie des colonies et donc le maintien de la pollinisation ainsi que la conservation de leur productivité.

[0004] Aujourd'hui, tout le monde est conscient de l'impact de varroa sur les colonies. De nombreuses techniques sont utilisées pour déterminer l'infestation de la colonie. Elles s'appuient notamment sur le calcul du pourcentage d'infestation des abeilles en décrochant les varroas accrochés sur des abeilles (pourcentage de varroas phorétiques pour 100 abeilles) à l'aide d'un détergeant, d'un liquide comprenant de l'alcool, du CO2 ou de sucre glace puis en comptant les varroas décrochés [1]. Plusieurs dispositifs plus ou moins sophistiqués ont été décrits dans la littérature pour décrocher les varroas des abeilles, notamment le dispositif décrit dans la demande de brevet canadien n 2,943,917 ou le dispositif décrit dans le modèle communautaire n 003419415-0001. Le pourcentage d'infestation correspond au nombre de varroas retrouvés sur 100 abeilles adultes. Selon la période de l'année, il est possible de générer des indicateurs :
- Entre 0 et 2 % d'infestation, la colonie se porte bien.
- A environ 5% d'infestation, il y a un effet sur la dynamique de population et sur la production de miel (environ 25% de récolte en moins lors d'une miellée, [2]).
- A environ 10% et plus d'infestation, la colonie va mourir plus ou moins rapidement et ne passera pas l'hiver.

[0005] Pour que les colonies présentent un maximum de 5% d'infestation en fin de saison, il est très important que l'infestation au printemps soit inférieure à 1%.

[0006] Malgré les efforts de recherche et d'expérimentation menés depuis plus de trente ans, l'arsenal thérapeutique disponible pour lutter contre cet acarien est réduit à
quelques produits et les apiculteurs se sentent démunis face à ce fléau. Ces derniers disposent toutefois de quelques traitements permettant d'intervenir pour protéger leurs colonies mais peu de composés sont réellement autorisés pour traiter la varroose.

[0007] En France, il existe à ce jour 6 composés actifs pour utilisation contre la varroose avec des efficacités variables.

[0008] Les traitements sont actuellement divisés en deux catégories : les composés chimiques et biologiques, mais ils se différencient également par leur durée de traitement (longue ou courte). Les traitements longs se font généralement en fin de saison apicole (mi-août) avant le pic fatal de varroas en août/septembre et peuvent s'appliquer également au printemps en supplément pour limiter au maximum l'infestation estivale. Les traitements courts doivent être réalisés en absence de couvain (hors saison estivale) et sont utilisés en complément d'un traitement long pour augmenter l'efficacité de ce dernier.

[0009] Il existe trois composés chimiques issus de molécules de synthèse:
l'amitraze, le tau-fluvalinate et la fluméthrine. L'amitraze est un composé de formule :
s

[0010] Il existe trois composés naturels utilisés dans l'apiculture biologique : le thymol, l'acide oxalique et l'acide formique.

[0011] Parmi eux, certains voient malheureusement leur efficacité diminuer à
cause de la résistance croissante des varroas à certains composés utilisés. C'est le cas notamment des composés tau-fluvalinate et fluméthrine. De plus, le nombre réduit de traitements disponibles ne permet pas une alternance suffisante dans le cadre d'une gestion sanitaire efficace.

[0012] Ces composés ont également montré leur efficacité pour traiter les infestations par des acariens chez d'autres animaux que l'abeille.

[0013] Des recherches sont donc toujours nécessaires pour identifier des nouvelles molécules efficaces contre les acariens et sans risque pour les animaux traités et pour l'homme, en particulier pour lutter contre varroa et sans risque aussi bien pour les colonies d'abeilles que pour l'environnement et l'apiculteur, sans dégrader la qualité du miel pour la consommation humaine.
Résumé de l'invention

[0014] Selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), d'un sel de celui-ci ou d'une composition en contenant comme acaricide, ladite formule (I) est:
Y
X
( A ) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
z2"
(II) "es (III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.

[0015] Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé pour réduire ou prévenir une infestation par un acarien, comprenant l'exposition de l'acarien à un composé de formule (I), un sel de celui-ci ou une composition en contenant, ladite formule (I) est :
X
(A ) dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
Z, z2..' (II) 1\ *Z4s-== ---s".

,,-- N
i' --, --- ..---": , 7 ,\ ...,.... .......
, -11,:.,... ,s ,..,..,......,,, .s.,...N
(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
5 Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.

[0016] Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition adaptée à une utilisation comme varroacide chez l'abeille, ladite composition comprenant un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, une ou plusieurs substance(s) attractive(s) pour les abeilles, et un ou plusieurs polymère(s) sélectionné(s) parmi une matière plastique, un caoutchouc, une colle, une résine et des fibres de polyholosides, ladite formule (I) est :
Y
X:
I.
7' \
(A) \µ,...,"
(1), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :

\ ¨ Z3 (II) erV.,...,=-=

, I

(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.

[0017] Selon un quatrième aspect, l'invention concerne une lanière, de préférence adaptée à
lo une utilisation en apiculture, comprenant (i) un composé de formule (I), un sel de celui-ci, une composition en contenant ou (ii) une composition selon l'invention, ladite la formule (I) est :
Y
X .
-õ,õ
.é.' µ-A ) \-------' (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
zi --- --,=,õ---.,,, e ..- ---, .-.. -..,,......-(II) LZ4 s>== --". N
---., ,::::::>-- --- ,oe = -:: \
S
= I L
:-...:\== -------N
---<,..,---(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.

[0018] Selon un cinquième aspect, l'invention concerne une ruche comprenant (i) un composé
de formule (I), un sel de celui-ci, une composition en contenant, (ii) une composition selon l'invention, ou (iii) une lanière selon l'invention ladite la formule (I) est :
Y
s ...., X' A ) , (1), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
er.,----zi \\\[1 1 -7,,2 (II) 1\ 7 i',\ ...,..... ,..õ
-.:,--(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
Description détaillée

[0019] Définition du composé de formule (I)

[0020] Le composé de formule (I) est un agoniste a-2-adrénergique. Sa formule est :
y ../...
X:

f .A)'\
(1), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
4, ....,,, ,...Z3 -,-----' `\:.\-,T.-----Il I
Z2' -.,,, (II) z4, ¨~N
(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.

[0021] Avantageusement, Y est le groupement (IV) ou (V) suivante :
HN
.======ssfq (N) H
(V).

[0022] Avantageusement, le composé de formule (I) est:
Y
õs X' '\
(A) (1) dans laquelle :
- A est le groupement (II), X est NH, Y est le groupement (IV), Z1 est un halogène, Z2 est H
et Z3 est un halogène, - A est le groupement (II), X est CH2 ou CH-CH3, Y est le groupement (V), Z1 est CH3, Z2 est CH3 et Z3 est H, ou - A est le groupement (III), X est NH, Y est le groupement (IV) et Z4 est un halogène.

[0023] Avantageusement, l'allogène est choisi parmi F, Cl ou Br.

[0024] Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est choisi parmi la 5 détomidine (Numéro CAS : 76631-46-4), la médétomidine (D) (c'est-à-dire la dexmédétomidine - Numéro CAS : 113775-47-6), la médétomidine (L) (C'est-à-dire la lévomédétomidine - Numéro CAS : 119717-21-4), la romifidine (Numéro CAS :
65896-16-4), la clonidine (Numéro CAS : 4205-90-7), la tizanidine (Numéro CAS : 51322-75-9) ou un mélange de deux ou plus de ces composés. Il peut par exemple s'agir d'un mélange 10 racémique, par exemple le racémique de la médétomidine (Numéro CAS:
86347-14-0).

[0025] La détomidine est également connue sous le nom chimique de 4-[(2,3-diméthylphény1)-méthyl]-3H-imidazole. Elle a la formule suivante :
N

[0026] La dexmédétomidine correspond à l'énantiomère dextrogyre de la médétomidine. La dexmédétomidine est également connue sous le nom chimique de (S)-4-[1-(2,3-diméthylphény1)-éthy1]-1H-imidazole. Elle a la formule suivante :

õCH-H N-

[0027] La clonidine est également connue sous le nom chimique de N-(2,6-dichlorophény1)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine. Elle a la formule suivante :
Ci HN
e /

[0028] La romifidine est également connue sous le nom chimique de N-(2-bromo-6-fluorophény1)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine. Elle a la formule suivante :
r's"¨ N H
N H
Br F

[0029] La tizanidine est également connue sous le nom chimique de 4-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-y1)-8-thia-7,9-diazabicyclo, nona-2,4,6,9-tetraen-5-amine. Elle a la formule suivante :
S¨N
H H
N
N
N
CI

[0030] Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le composé de formule (I) est la dexmédétomidine. La dexmédétomidine est un composé particulièrement intéressant pour lu une utilisation en apiculture car la demanderesse a montré que ce composé avait des propriétés varroacides sans toxicité pour les abeilles.

[0031] Le composé de formule (I) selon l'invention peut également être sous forme d'un sel.
Par le terme sel , il est entendu un composé ionique composé de cations et d'anions formant un produit neutre et sans charge nette. L'homme du métier saura choisir un sel qui convienne à la mise en uvre de l'invention, à savoir un sel non toxique pour le manipulateur et/ou pour les abeilles et/ou pour la consommation du miel. Le sel peut être choisi parmi les sels suivants : chlorhydrate, acétate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, cannsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, funnarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccha rate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate, xinofoate, aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolannine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc. Par exemple, les sels connus pour être pharmaceutiquement acceptables conviennent à la mise en oeuvre de l'invention, et sont notamment référencés dans le Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

[0032] Un sel particulièrement adapté à la mise en oeuvre de l'invention est un sel d'un composé choisi parmi la détonnidine, la médétomidine (D) (i.e. la dexmédétomidine), la médétomidine (L) (i.e. la lévomédétomidine), la romifidine, la clonidine, la tizanidine ou un mélange de deux ou plus de ces composés. Avantageusement, le sel est le chlorhydrate. Il peut s'agir par exemple du chlorhydrate de médétomidine (L) (i.e. chlorhydrate de lévomédétomidine - Numéro CAS : 190000-46-5) et/ou du chlorhydrate de médétomidine (D) (e.g. du chlorhydrate de dexmédétomidine - Numéro CAS : 145108-58-3 ou chlorhydrate de médétomidine - Numéro CAS: 86347-15-1), du chlorhydrate de clonidine (Numéro CAS : 4205-91-8), du chlorhydrate de tizanidine (Numéro CAS : 64461-82-1), ou du chlorhydrate de détomidine (Numéro CAS : 90038-00-9).

[0033] Dans le cadre de la présente invention, plusieurs composés de formule (I) peuvent être associés entre eux.

[0034] Un sel particulièrement adapté à la mise en oeuvre de l'invention dans le domaine de l'apiculture est le chlorhydrate de dexmédétomidine car la demanderesse a montré que ce composé avait des propriétés varroacides sans toxicité pour les abeilles.

[0035] Définitions

[0036] Le terme acaricide désigne un composé ayant la propriété de tuer les acariens. Par exemple, le composé peut avoir la propriété de tuer les acariens par paralysie. Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, l'acaricide peut être un varroacide , c'est à dire un composé ayant la propriété de tuer les varroas.

[0037] Dans le cadre de la présente invention, l'acarien peut être :
- un acarien du sous-ordre des metastigmata (tiques), notamment de la famille des Ixodidae, tels que Ixodes ricinus, Ixodes scapularts; Rhipicephalus sanguineus et Boophllus microplus (tique des bovins), Derrnacentor variabills; Arnblyomma americanum ;

- un acarien du sous-ordre des Mesostigmata, notamment de la famille des Dermanyssidae, tel que Dermanyssus gallinae (pou des volailles) ou de la famille des Varroidae, tel que Varroa ;
- un acarien du sous ordre des Astigmate ( gales ), notamment de la famille des Sarcoptidae, tels que Sarcoptes scabiei et Notoedres cati ou de la famille des Psoroptidae, tels que Psoroptes ovis, Chorioptes bovis et Otodectes cynotis; ou - un acarien du sous ordre des Prostigrnata, notamment de la famille des Dernodicidae, tels que Dernodex bovis et Dernodex cents ou de la famille des Cheyletiellidae, tel que Cheyletiella yasguri

[0038] Dans ce mode de réalisation particulier de la présente invention, l'acarien est varroa. Le terme varroa désigne un acarien ectoparasite de l'abeille. Il parasite tous les stades de développement de celle-ci et affecte la santé de l'abeille puis celle de la colonie d'abeille, notamment dans une ruche. Dans le cadre de la présente invention, varroa est de préférence varroa destructor.

[0039] Le terme animal dans le cadre de la présente invention désigne par exemple le chien, le chat, les chevaux, les volailles, les bovins, les ovins, les abeilles.

[0040] Le terme abeille désigne un insecte de l'ordre des hyménoptères et du genre Apis. Il existe 4 espèces d'abeilles : Apis dorsata, Apis florea, Apis cerana et Apis mellifera. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'abeille est Apis rnellifera.

[0041] Le terme ruche désigne une structure abritant une colonie d'abeilles. L'intérieur de la ruche est composé de rayons formés par des cellules hexagonales de cire d'abeille. Les abeilles utilisent ces cellules pour le stockage de la nourriture (miel et pollen), et pour le renouvellement de la population (oeufs, larves et nymphes). En apiculture, la ruche est l'unité de vie construite par l'apiculteur pour accueillir une colonie d'abeilles. Il s'agit généralement d'une caisse de bois ou de plastique.

[0042] Le terme lanière désigne une bande confectionnée par découpe ou par tressage d'un matériau souple. Le matériau souple peut par exemple être une matière plastique, un caoutchouc, un tissu, une résine ou des fibres de polyholosides. La lanière peut se présenter sous différentes formes. Il peut s'agir par exemple d'un collier pour chat, d'un collier pour chien ou d'une lanière utilisée en apiculture. De préférence, la lanière est une lanière adaptée à une utilisation en apiculture, c'est-à-dire une lanière non-circulaire, de préférence une lanière plate, ayant une taille, une rigidité et une forme adaptée pour que la lanière puisse se glisser entre les cadres d'une ruche.

[0043] La présente invention découle des avantages mis en évidence par les inventeurs de l'effet acaricide d'un composé de formule (I).

[0044] Utilisation et procédé

[0045] Selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), d'un sel de celui-ci ou d'une composition en contenant comme acaricide, ladite formule (I) est:
Y
X
( A ) (1), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
Z/
(II) vpsi \
(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
LI est un halogène, H ou CH3.

[0046] Avantageusement, le composé de formule (I) est utilisé :
- pour réduire ou prévenir une infestation par un acarien, - pour réduire ou prévenir une infestation par un acarien chez un animal, par exemple l'animal est un chat, un chien, un cheval, une volaille, un bovin, un ovin ou une abeille, - pour réduire ou prévenir une infestation par un acarien dans une ruche, de préférence l'acarien est varroa.
5 [0047] Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé pour réduire ou prévenir une infestation par un acarien, comprenant l'exposition de varroa à un composé
de formule (I), un sel de celui-ci ou une composition en contenant, ladite formule (I) est :
Y
..
..=
X.
X.

.---.., ( A ) \sõ,......./ (T);
dans laquelle :
10 A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
A,¨

Z1õ

.k:, ,--- =... ,- sz>
..., I
.e.. ,... .. ..,,,õ
--e ,,...-2., (II) .,5-4,----I2.4,..., ....,,,, ,,.._,...::::>,...... ,õ...:..N\
I......
''µ..--, ---- s''''''''''N' =-=....--(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
15 Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[0048] Selon le deuxième aspect de l'invention, l'infestation par un acarien peut être :

- une infestation par un acarien chez un animal, par exemple l'animal est un chat, un chien, un cheval, une volaille, un bovin, un ovin ou une abeille, - une infestation par un acarien dans une ruche, de préférence l'acarien est varroa.
[0049] Dans le cadre de la présente invention, la composition du composé de formule (I) ou la composition du sel de composé de formule (I) contient de 0,001 à 200 pg/pL de composé
de formule (I) ou de sel de celui-ci, de préférence de 0,01 à 100 pg/pL, de 0,1 à 100 pg/pL, par exemple environ 0,1 pg/pL, environ 1 pg/pL, environ 10 pg/pL, environ 25 pg/pL, environ 50 pg/pL, environ 75 pg/pL ou encore environ 100 pg/pL.
[0050] Le composé de formule (I) ou le sel de celui-ci peut être dilué dans un solvant. Le solvant peut par exemple être l'acétonitrile, l'acétone, l'éthanol ou le méthanol.
[0051] Le composé de formule (I) ou le sel de celui-ci peut être sous la forme d'une composition. Il peut s'agir d'une composition selon l'invention, telle que définie ci-après.
[0052] Le composé de formule (I), le sel de celui-ci ou la composition en contenant peut être compris dans et/ou sur une lanière. Il peut s'agir d'une lanière selon l'invention, telle que définie ci-après.
[0053] Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réduction de l'infestation par un acarien est une réduction d'au moins 25%, de préférence d'au moins 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou même 100% du nombre d'acariens vivants accroché sur un animal. Une telle réduction est avantageusement obtenue moins de 24 heures (h) après le traitement, par exemple moins de 12h, moins de 6h ou encore moins de 3h après le traitement, par exemple en mettant en uvre le test décrit dans la partie exemple. En condition réelle, la réduction peut être obtenue au bout de quelques jours, voire de quelques semaines. La réduction de l'infestation peut être mesurée facilement, par exemple pour l'infestation des abeilles par varroa, en prélevant 100 abeilles de la ruche et en comptant le nombre de varroas accrochés à celles-ci. Il est alors facile de comparer le nombre de varroas accroché aux abeilles entre une ruche traitée et une ruche non traitée ou pour une ruche avant traitement versus la même ruche après traitement. Une réduction de 50% signifie que l'animal traité porte deux fois moins d'acariens que l'animal non traité.
Une réduction de 100% signifie que l'animal ne porte plus d'acarien.
[0054] Avantageusement, l'utilisation selon l'invention et la mise en oeuvre du procédé selon l'invention n'affecte pas la survie de l'animal. Lorsque l'animal est une abeille, de préférence moins de 20% des abeilles sont tuées en traitant la ruche avec le composé de formule (I), de préférence moins de 15%, moins de 10%, moins de 5%, idéalement aucune abeille n'est tuée.

[0055] L'exposition au composé peut se faire par la mise en contact de l'acarien avec le composé de formule (I), par exemple par évaporation, par sublimation, par enfumage, par saupoudrage ou par vaporisation du composé de formule (I) ou de son sel.
L'exposition de l'acarien peut également avoir lieu après l'ingestion par l'animal du composé
de formule (I) ou de son sel.
[0056] L'exposition peut avoir lieu pour prévenir l'infestation ou pour traiter l'infestation par l'acarien. Lorsque l'animal est une abeille et l'acarien est varroa, l'exposition au composé de formule (I), à son sel ou à la composition en contenant peut avoir lieu au printemps si les populations de varroa du rucher sont trop importantes, au début de l'été pour les apiculteurs souhaitant laisser les hausses pour obtenir du miel de sarrasin ou de callune, ou à la fin de l'été juste après la dernière miellée (fin juillet/mi-août).
L'exposition peut également avoir lieu en hiver.
[0057] Le composé de formule (I), son sel ou à la composition en contenant peut être appliqué
sur au moins une partie de l'animal.
[0058] Lorsque l'animal est une abeille et l'acarien est varroa, composé de formule (I), son sel ou à la composition en contenant peut être appliqué sur au moins une partie de la ruche, par exemple à l'entrée de la ruche sur un dispositif placé dans la ruche, par exemple une lanière, directement sur les abeilles ou directement sur les varroas. La forme dans laquelle est appliqué le composé peut être variée, tant qu'elle permet d'avoir l'effet varroacide souhaité, par exemple sous forme de poudre, sous forme de gel, sous forme de polymère, sous forme de fumée, sous forme de solution, etc.
[0059] Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est associé, dans une composition, à une ou plusieurs substance(s) attractive(s) pour les abeilles. Les substances attractives pour les abeilles sont largement décrites dans la littérature, par exemple dans le brevet EP049951081. Parmi les substance(s) attractive(s) pour les abeilles, on peut par exemple citer le géraniol, le citral, l'acide nérolique, la citronnelle, le farnesol et/ou les constituants de la gelée royale comme l'acide adipique, l'acide pinélique, l'acide subérique et/ou l'acide hydroxy-4 benzoïque. (Voir l'article "Compounds which affect the behaviour of the honeybee Apis mellifera - Bee world 694988-104-123). L'ajout d'une ou de plusieurs substance(s) attractive(s) pour les abeilles au composé de formule (I) permet d'attirer les abeilles. Les abeilles vont donc naturellement se diriger vers le composé de formule (I) et donc se retrouver en contact avec ledit composé de formule (I).
Par conséquent, les abeilles vont s'auto-appliquer le composé de formule (I) sur au moins une partie de leur corps.

[0060] Composition [0061] La description concerne une composition comprenant un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, et un ou plusieurs polymère(s) sélectionné(s) parmi une matière plastique, un caoutchouc, une colle, une résine et des fibres de polyholosides, ladite formule (I) est :
/.7 X
A
(I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
lo (II) (III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[0062] Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition adaptée à une utilisation comme varroacide chez l'abeille, ladite composition comprenant un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, une ou plusieurs substance(s) attractive(s) pour les abeilles, et un ou plusieurs polymère(s) sélectionné(s) parmi une matière plastique, un caoutchouc, une colle, une résine et des fibres de polyholosides, ladite formule (I) est :
X.
A ) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
\.-1 (II) js (III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3.
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[0063] La matière plastique peut être un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (copolymère EVA).
[0064] La résine peut être une résine naturelle ou synthétique.
[0065] Les fibres de polyholosides sont de la cellulose, de l'amidon ou de l'inuline.

[0066] La composition est avantageusement adaptée à une utilisation comme acaricide, par exemple à une utilisation comme acaricide chez l'animal. Dans le cadre de la présente invention, la composition est adaptée à une utilisation comme varroacide chez l'abeille et ladite composition comprend en outre une ou plusieurs substance(s) attractive(s) pour les 5 abeilles. Les substances attractives pour les abeilles sont largement décrites dans la littérature, par exemple dans le brevet EP049951061. Parmi les substance(s) attractive(s) pour les abeilles, on peut par exemple citer le géraniol, le citral, l'acide nérolique, la citronnelle, le farnesol et/ou les constituants de la gelée royale comme l'acide adipique, l'acide pinélique, l'acide subérique et/ou l'acide hydroxy-4 benzoïque. (Voir l'article 10 "Compounds which affect the behaviour of the honeybee Apis mellifera -Bee world 69-1988-104-123).
[0067] La composition doit contenir assez de composé de formule (I) ou d'un de ses sels pour permettre la réduction de l'infestation par l'acarien, de préférence une réduction d'au moins 25%, de préférence d'au moins 50%, 55%, 60 %, 65 /0, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%
15 ou même 100% du nombre d'acariens vivants accroché à l'animal. Une telle réduction est avantageusement obtenue moins de 24 heures (h) après le traitement, par exemple moins de 12h, moins de 6h ou encore moins de 3h après le traitement. Dans un mode de réalisation particulier, une telle réduction peut être obtenue dans une ruche quelques jours après l'application du traitement, par exemple au moins une semaine, au moins 2 semaines, 20 au moins 3 semaines, au moins 4 semaines, au moins 5 semaines, au moins 6 semaines après l'application du traitement, par exemple jusqu'à 12 semaines après l'application du traitement.
[0068] La composition de l'invention ne doit pas être toxique pour les abeilles. De préférence, moins de 20% des abeilles sont tuées lorsqu'elles sont mises en contact avec la composition de l'invention, de préférence moins de 15%, moins de 10%, moins de 5%, idéalement aucune abeille n'est tuée.
[0069] La concentration de composé de formule (I) ou de son sel est donc adaptée pour tuer les acariens sans être toxique pour l'animal. L'homme du métier pourra facilement adapter la concentration selon les besoins. Par exemple, la composition du composé de formule (I) ou la composition du sel de composé de formule (I) contient de 0,001 à 200 pg/pL de composé de formule (I) ou de sel de celui-ci, de préférence de 0,01 à 100 pg/pL, de 0,1 à
100 pg/pL, par exemple environ 0,1 pg/pL, environ 1 pg/pL, environ 10 pg/pL, environ 25 pg/pL, environ 50 pg/pL, environ 75 pg/pL ou encore environ 100 pg/pL.
[0070] Lanière [0071] Selon un quatrième aspect, l'invention concerne une lanière, de préférence adaptée à
une utilisation en apiculture, comprenant (i) un composé de formule (I), un sel de celui-ci, une composition en contenant ou (ii) une composition selon l'invention, ladite la formule (I) est :
X

(1), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
(II) S
(III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3 ;Z4 est un halogène, H ou CH3.
[0072] Les lanières sont classiquement utilisées dans le domaine vétérinaire dans les traitements acaricide, par exemple sous la forme de collier pour chien ou chat. Les lanières sont également classiquement utilisées en apiculture dans les traitements varroacides.
Plusieurs lanières adaptées à l'apiculture sont disponibles dans le commerce (ex. dispositif APIVAR ).

[0073] En général, le composé acaricide migre depuis l'intérieur de la lanière jusqu'à la surface de celle-ci pour être en contact avec l'animal et/ou l'acarien. C'est le cas pour le produit APIVAR . Les abeilles se frottent à la lanière se chargeant du composé. Le composé est alors distribué parmi les abeilles par contact. Les varroas accrochés aux abeilles sont ainsi exposés au composé entrainant la mort de varroa. Les varroas se décrochent alors de l'abeille. Dans une ruche, les varroas ainsi décrochés tombent au fond de la ruche.
[0074] La lanière de l'invention peut donc être adaptée à une utilisation en apiculture. En particulier, elle a une taille, une rigidité et une forme adaptée pour pouvoir la glisser dans une ruche, c'est-à-dire pour que la lanière puisse se glisser entre les cadres d'une ruche.
Une forme adaptée correspond à une lanière non-circulaire ou non courbée, de préférence une lanière plate. Une taille adaptée correspond à une lanière dont la largeur est comprise entre 1 cm et 20 cm, de préférence de 4 cm à 20 cm et la longueur est comprise entre 5 cm et 50 cm, de préférence entre 15 cm et 25 cm. L'épaisseur de la lanière est idéalement comprise entre 0,5 mm et 5 mm, de préférence elle est de 1 mm à 2 mm d'épaisseur. Une rigidité adaptée correspond à une rigidité suffisante pour casser les ponts de cire d'abeille qui peuvent se former entre les cadres d'une ruche.
La lanière peut être imprégnée ou recouverte avec le composé acaricide, par exemple en aspergeant la lanière avec ledit composé. La lanière peut également être fabriquée à partir d'un mélange comprenant déjà le composé acaricide, par exemple par extrusion de ce mélange pour lui donner la forme souhaitée ou par moulage.
[0075] Ruche [0076] Selon un cinquième aspect, l'invention concerne une ruche comprenant (i) un composé
de formule (I), un sel de celui-ci, une composition en contenant, (ii) une composition selon l'invention, ou (iii) une lanière selon l'invention, la formule (I) est :
sssY
(A) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :

le, s". Z3 >42 (II) (III) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[0077] La ruche comprend une quantité suffisante de (i) composé de formule (I), de sel de celui-ci ou de composition en contenant, (ii) de composition selon l'invention, ou (iii) de lanière(s) selon l'invention.
[0078] Dans un mode de réalisation particulier, tout ou partie de la ruche est recouverte avec le composé acaricide, par exemple en aspergeant la ruche avec ledit composé.
[0079] Dans un autre mode de réalisation particulier, la ruche comprend une colonie d'abeilles et la colonie d'abeilles est recouverte avec le composé acaricide, par exemple en aspergeant la colonie avec ledit composé.
[0080] Dans un autre mode de réalisation particulier, la ruche comprend une ou plusieurs lanières selon l'invention.
[0081] Autres objets [0082] Un autre objet concerne une composition nutritive pour abeille comprenant le composé
de formule (I) tel que défini dans Définition du composé de formule (I) .
La composition nutritive pour abeille peut se présenter sous différente formes, par exemple sous la forme d'un sirop pour abeille, d'une pâte sucrée ou d'une pate protéinée pour abeille.
[0083] Un autre objet concerne un dispositif pour une utilisation vétérinaire, par exemple en apiculture, comprenant le composé de formule (I) tel que défini dans Définition du composé de formule (I) . Le dispositif pouvant être une lanière ou une ruche.
Le dispositif peut être imprégnée ou recouvert avec le composé acaricide, par exemple en aspergeant le dispositif avec ledit composé. Le dispositif peut également être fabriqué à
partir d'un mélange comprenant déjà le composé acaricide, par exemple par extrusion de ce mélange pour lui donner la forme souhaitée ou par moulage.
[0084] Un autre objet concerne un composé de formule (I) tel que défini dans Définition du composé de formule (I) pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'une infestation par un acarien tel que défini ci-dessus chez un animal.

Brève description des figures [0085] [Fig. 1] est un diagramme qui représente la toxicité de certains solvants vis-à-vis de varroa et les abeilles. Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique.

[Fig. 2] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide de l'amitraze (Figure 2A) et son effet sur les abeilles (Figure 2B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.
[0086] [Fig. 3] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorhydrate de clonidine (Figure 3A) et son effet sur les abeilles (Figure 3B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.
[0087] [Fig. 4] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorhydrate monohydrate de détomidine (Figure 4A) et son effet sur les abeilles (Figure 4B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.
[0088] [Fig. 5] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorhydrate de dexmédétomidine (Figure 5A) et son effet sur les abeilles (Figure 5B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le 20 solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.
[0089] [Fig. 6] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorhydrate de romifidine (Figure 6A) et son effet sur les abeilles (Figure 6B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.

[0090] [Fig. 7] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorhydrate de tizanidine (Figure 7A) et son effet sur les abeilles (Figure 7B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.
[0091] [Fig. 8] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorhydrate de médétomidine (Figure 8A) et son effet sur les abeilles (Figure 8B). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.

[0092] [Fig. 9] représente l'effet varroacide du chlorhydrate de dexmédétomidine par nourrissement des abeilles. Le témoin négatif correspond à des abeilles ne recevant qu'un sirop pur.
[0093] [Fig. 10] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide du chlorydrate de Lévmédétomidine (Figure 10A) et son effet sur les abeilles (Figure 1013). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule et/ou d'effectuer des dilutions ou concentrations.
[0094] [Fig. 11] est un diagramme qui mesure l'effet varroacide de l'Octopamine (Figure 11A) et son effet sur les abeilles (Figure 118). Le témoin négatif correspond à des abeilles non traitées, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun dépôt thoracique. Le solvant a permis de solubiliser la molécule.
[0095] [Fig. 12] est une photographie représentant des unités de nourrissement pour l'élevage des tiques.
[0096] [Fig. 13] est un diagramme représentant le pourcentage de tiques mortes selon les différents traitements sur une période de 7 jours.
[0097] [Fig. 14] est un diagramme qui mesure l'efficacité cumulée des composés testés en fonction du temps de traitement contre varroa dans des ruches d'abeilles.
[0098] [Fig. 15] est un diagramme qui mesure la mortalité des abeilles adultes suite à
l'application des composés testés dans des ruches d'abeilles.

Exemples Exemple 1: mise en évidence de l'effet acaricide du composé de formule (I) contre varroa destructor [0099] Matériels et méthodes [0100] Préparation des varroas [0101] Environ 300 abeilles (Apis rne/lifera) infectées par varroa destructor ont été prélevées dans une ruche surinfectée par varroa destructor. Les abeilles ont ensuite été
mises dans un dispositif permettant de détacher les varroas accrochés aux abeilles (dispositif décrit dans le modèle communautaire n 003419415-0001) rempli avec du sucre glace. Le dispositif a été remué pendant 2 minutes pour prélever les varroas fixés sur les abeilles. Le sucre glace permet de s'immiscer entre l'abeille et le varroa qui s'est accroché à elle. Les varroas ont été récoltés avec le sucre glace car ils passent au travers des trous du dispositif, contrairement aux abeilles. Les varroas ont ensuite été séparés du sucre glace.
[0102] Les varroas ainsi récupérés ont été dispatchés dans des boîtes (10 varroas par boîte).
Deux boîtes ont été utilisées pour tester chaque composé à une même dose, afin d'avoir des données pour 20 varroas.
[0103] Préparation des abeilles [0104] Les abeilles ont été récoltées dans des ruches qui n'ont subi aucun traitement durant les 6 derniers mois afin d'être sûr que l'effet des expériences ne provient pas d'un traitement antérieur.
[0105] Les abeilles ont ensuite été dispatchées dans les boîtes (10 par boîte). Deux boîtes ont été utilisées pour tester un même composé à une même dose, afin d'avoir des données pour 20 abeilles.
[0106] Les abeilles ont ensuite été endormies pendant quelques minutes à
l'aide de CO2 (flot de 3 litres pendant 20 secondes) afin de déposer 1 pL de composé à tester sur leur thorax à
l'aide d'une pipette. A noter que les abeilles qui ont reçu le chlorhydrate de romifidine à la concentration de 10 pg/pL ont reçu 2 pL de produit. Les abeilles ont été
inconscientes le temps du dépôt du composé à tester, soit environ trois minutes, puis elles se sont réveillées.
[0107] Après dépôt thoracique du composé à tester, les 10 abeilles d'une même boite ont été
transférées dans une boîte contenant les 10 varroas (cf. Préparation des varroas ci-dessus). Du sucre sous format liquide a été laissé dans chacune des boîtes pour nourrir les abeilles le temps des observations. La série de boîtes a ensuite été placée dans une étuve à
25 C avec une humidité de 50% afin de se rapprocher au plus des conditions de la ruche.
On s'assure bien qu'au bout de 5 minutes tous les varroas se sont bien raccrochés aux abeilles.
[0108] Effet du composé sur les varroas et les abeilles [0109] On a ensuite surveillé la mortalité des varroas et des abeilles 5 minutes, 2h, 4h et 24h après application du composé à tester sur les abeilles. Les varroas morts correspondent aux varroas décrochés des abeilles. Les abeilles mortes correspondent aux abeilles qui ne bougent plus et qui sont souvent placées sur leur thorax.
[0110] Test des solvants utilisés [0111] Les solvants ont été testés afin d'être sûr qu'ils n'avaient pas d'impact (positif ou négatif) sur les résultats. Quatre solvants ont été testés: l'éthanol, le méthanol, l'acétone et l'acétonitrile.
[0112] Résultats [0113] Les résultats sont présentés à la Figure 1. Les solvants testés ne se sont pas révélés significativement toxiques ni pour varroa ni pour les abeilles.
[0114] Conclusion [0115] Les solvants testés n'ont pas eu d'impact sur la viabilité des abeilles et des varroas. Ils peuvent donc être utilisés pour diluer les composés testés.
[0116] Test des composés [0117] Composés testés [0118] Les compositions suivantes ont été appliquées sur le thorax des abeilles :
- Solvant, - Amitraze à 1 pg/pL dans de l'acétone, - Chlorhydrate de Clonidine à 100 pg/pL, 10 pg/pL, 1 pg/pL et 0,1 pg/pL dans du méthanol, - Chlorhydrate monohydrate de détomidine à 1 pg/pL dans du méthanol, - Chlorhydrate de dexmédétomidine à 100 pg/pL, 10 pg/pL, 1 pg/pL et 0,1 pg/pL dans du méthanol, - Chlorhydrate de Romifidine à 10 pg/pL et à 5 pg/pL dans du méthanol, - Chlorhydrate de Tizanidine à 1 pg/pL dans du méthanol, - Chlorhydrate de médétomidine à 0,1 pg/pL dans de l'éthanol, - Chlorhydrate de lévomédétomidine à 100 pg/pL, 10 pg/pL, 1 pg/pL et 0,1 pg/pL dans du méthanol, - Octopamine à 1 pg/pL dans de l'éthanol.
[0119] Résultats [0120] Amitraze : 100% des varroas ont été tués et 0% des abeilles ont été
tuées (Figure 2).
Comme attendu, l'amitraze est très efficace pour lutter contre varroa.
L'amitraze est un témoin positif.
[0121] Chlorhydrate de clonidine : les résultats sont présentés à la Figure 3.
A des concentrations de 100 pg/pL et 10 pg/pL, la mortalité des varroas a atteint 85% pour seulement 10% des abeilles tuées. Etonnamment, l'efficacité du composé contre varroa a été particulièrement tranchée à la concentration de 1 pg/pL avec une mortalité
nulle concernant les abeilles et une mortalité de 95% concernant les varroas. La cinétique de cette molécule est apparue plutôt lente par rapport au témoin positif car elle a montré toute son efficacité au bout de 24h.
[0122] Chlorhydrate monohydrate de détomidine : les résultats sont présentés à
la Figure 4. Le chlorhydrate monohydrate de détomidine s'est avérée particulièrement efficace puisqu'au bout de 2h, 40% des varroas ont été tués sans mortalité pour les abeilles. Au bout de 24h, 100% des varroas ont été tués sans mortalité pour les abeilles.
[0123] Chlorhydrate de dexmédétomidine : les résultats sont présentés à la Figure 5. Les résultats ont révélé que seule la concentration de 100 pg/pL est toxique pour les abeilles.
Aux autres concentrations (10 pg/pl ; 1 pg/pl ; 0,1 pg/pl) nous avons observé
une mortalité
inférieure à 5% pour les abeilles, et une mortalité systématiquement à 100%
pour les varroas au bout de 24h. Le varroa a donc été sensible à ce composé.
[0124] Chlorhydrate de romifidine : les résultats sont présentés à la Figure 6. La molécule s'est avérée très efficace. Au bout de 2h après le dépôt des 2 pl de produit à
10pg/pL, la mortalité des varroas était de 75% puis 95% au bout de 4h. Pour la concentration à
5pg/pL, il a fallu attendre 24h pour obtenir le même niveau de mortalité pour varroa. La mortalité des abeilles est restée nulle à toutes les doses et même après 24h (diagramme non présenté).
[0125] Chlorhydrate de Tizanidine : les résultats sont présentés à la Figure 7. Le produit s'est avéré très efficace à 1 pg/pL au bout de 24h (80% de mortalité varroa) sans toxicité pour les abeilles.

[0126] Chlorhydrate de médétomidine : les résultats sont présentés à la Figure 8. Le produit s'est avéré très efficace.
[0127] Chlorhydrate de lévomédétomidine : les résultats sont présentés à la Figure 10. Les résultats sont similaires à ceux obtenus avec la dexmédétomidine. Les varroas ont donc été
5 sensibles à ce composé.
[0128] Octopamine : les résultats sont présentés à la Figure 11. Aucun effet varroacide n'a été
observé. La mortalité des abeilles est également restée nulle.
Exemple 2: exposition au composé de formule (I) par nourrissement 10 [0129] Des abeilles et des varroas ont été obtenus et mises en contact comme détaillé dans l'Exemple 1 (sans l'étape de traitement).
[0130] Les abeilles sur lesquelles sont accrochés les varroas (10 abeilles mises en contact avec 10 varroas) ont été nourries avec :
- Un sirop pur (Témoin négatif), ou 15 - Un sirop comprenant du chlorhydrate de dexmédétomidine à 100pg / mL de sirop.
[0131] Le sirop a été mis à disposition des abeilles à volonté dans des tubes eppendorf de 1,5mL.
[0132] Résultats [0133] Les résultats sont présentés à la Figure 9 pour l'effet varroacide et dans le tableau 1 20 pour la toxicité sur les abeilles.
[0134] Tableau 1 :
% mortalité abeilles 5 min 1 h 2 h 3 h 30 3 h 45 24 h Témoin négatif 0 0 0 0 0 0 Dexmédétomidine 0 0 5% 5% 5% 5%
100 pg/mL de sirop Exemple 3: mise en évidence de l'effet acaricide de composés selon l'invention contre Ixodes ricin us 25 [0135] Composés selon l'invention testés [0136] SN0305 : Dexmédétomidine hydrochloride [0137] 51\10306 : Médétomidine hydrochloride [0138] SN0307 : Détomidine hydrochloride [0139] Résumé
[0140] Une étude en laboratoire a été menée pour déterminer les propriétés acaricides par voie orale de trois composés selon l'invention (51\10305, SN0306 et SN0307) contre Ixodes ricinus. Chaque composé a été testé à 1, 10 et 100 ppm, et comparé à un contrôle négatif correspondant à du solvant seul (0,1% DMSO). L'amitraze à 100 ppm a été
utilisé comme contrôle positif.
[0141] Les tiques de Ixodes ricinus (nymphes et adultes) ont été placées pendant 24h sur une membrane dans des puits d'alimentation contenant du sang mélangé aux composés testés.
La mortalité des tiques (nombre de tiques mortes, moribondes ou non affectées dans chaque puits), l'attachement à la membrane (nombre de tiques attachées/détachées dans chaque puits) et le comportement (présence ou absence de contractions) ont été
examinés 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après le début de l'exposition des tiques aux composés.
[0142] Méthodologie [0143] Système de test - arthropodes [0144] Des tiques (Ixodes ricinus) ont été collectées. Les femelles adultes collectées ont été
conservées séparément des nymphes et les deux ont été placées dans des tubes stériles dans une chambre d'humidité pour fournir ¨80% d'humidité et 17 C. Seules les tiques saines (femelles! nymphes) ont été choisies pour l'expérience.
[0145] Des lots de 12 adultes ou nymphes ont été insérés dans les puits d'alimentation. Après environ 24 heures, leur attachement a été examiné à l'aide d'un pinceau. Les tiques mortes ou moribondes et les tiques qui ne se sont pas attachées ont été retirées.
[0146] Article de test - composés [0147] L'efficacité de trois composés (51\10305, SN0306 et SN0307), chacun testé à trois concentrations (1, 10, 100 ppm), a été comparée au contrôle solvant (0,1%
DMSO, Sigma-Aldrich D-5879; Lot 101K0028) et au contrôle positif (Amitraze à 100 ppm).
[0148] Membranes [0149] Des membranes recouvertes de silicone d'une épaisseur comprise entre 110 et 140 pm ont été utilisées pour la construction des unités d'alimentation.
[0150] Unités d'alimentation [0151] Des unités d'alimentation (tubes en verre acrylique stérilisés) ont été
placées dans des puits d'alimentation constitués de plaques à six puits stérilisées.
[0152] 3,1 ml de sang enrichi en ATP stérile 10-3 M ont été appliqués dans chaque puits d'alimentation. Les puits d'alimentation ont ensuite été insérés dans un bain d'eau chauffé
(figure 12) et maintenus à 37 C 2 C.
[0153] Composés testés et l'application [0154] Des solutions mères de 100 000 ppm ont été préparées et des dilutions au dixième ont été effectuées dans 0,1% de DMSO pour atteindre les concentrations voulues.
Après fixation des tiques (24 heures après le placement des tiques dans les puits d'alimentation), 3,1 pL des solutions ont été ajoutés dans chaque puit d'alimentation contenant 3,1 ml de sang. Le sang a été changé après 12 heures avec une supplémentation fraîche de composés testés. Les tiques ont été exposées au produit pendant 24 heures au total, après quoi le sang a de nouveau été changé par du sang frais non traité.
[0155] Évaluations [0156] La mortalité des tiques (nombre de tiques mortes, moribondes ou non affectées dans chaque puits), l'attachement (nombre de tiques attachées / détachées dans chaque puits) et le comportement (présence, absence et intensité des convulsions) ont été
examinés 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72 et 96 heures après le début de l'exposition des tiques au composé.
[0157] Résultats [0158] Convulsion, morbidité ou mort des tiques [0159] Les trois composés testés (SN0305, SN0306 et SN0307), quelle que soit la concentration testée, ont présenté un fort effet sur les tiques à partir d'1 heure d'exposition (Convulsion, morbidité ou mort des tiques). 100% des tiques ont été affectés. Le contrôle positif à
l'amitraze a obtenu un résultat comparable pour les nymphes, mais un effet beaucoup plus faible a été observé sur les tiques adultes (Tableau 2). Aucun effet n'a été
observé pour le solvant (témoin négatif) pendant les 96 h de l'expérience.
Temps (h) 1 3 6 12 24 48 72 96 % affecté 66,8 56,2 53,7 56,2 66,5 83,1 100,0 100,0 [0160] Tableau 2 : pourcentage moyen de tiques adultes atteintes (Convulsion, morbidité ou mort des tiques) après le début de l'exposition orale à amitraze à 100 ppm.

[01611 Détachement des tiques [0162] Les trois produits testés (SN0305, SN0306 et SN0307) ont présenté un effet très limité
en termes de détachement des tiques. Seuls des cas très isolés ont été
observés : 1 nymphe détachée dans une réplique de SN0305 à 1 ppm, 1 tique adulte détachée dans une réplique de SN0305 à 100 ppm, 2 adultes détachés dans une réplique de SN0307 à
1 ppm.
55% des nymphes complètement nourries se sont détachées naturellement entre 72 et 96 h dans le contrôle avec solvant. Aucune tique adulte ne s'est détachée dans le contrôle avec solvant.
[0163] L'amitraze a induit un fort détachement des tiques adultes (Tableau 3).
Temps (h) 1 3 6 12 24 48 72 96 % attaché 66,8 56,2 53,7 53,7 53,7 53,7 53,7 53,7 [0164] Tableau 3 : pourcentage moyen de tiques adultes attachées après le début de l'exposition à l'amitraze à 100 ppm.
[01651 Mortalité des tiques [0166] Les trois produits testés (SN0305, SN0306 et SN0307) ont entraîné une mortalité de 100% (tiques moribondes ou mortes) chez les nymphes et les adultes des tiques au bout de 96 h. L'amitraze a causé une mortalité de 100% chez les nymphes et de 97,5%
chez les adultes. Aucune mortalité n'a été observée avec le solvant (Tableaux 4 et 5).
Produit Conc. 1 h 3 h 6 h 12 h 24h 48h 72h 96h (PPrn) 305 1 0,0 0,0 13,8 31,3 58,9 85,7 100,0 100,0 305 10 0,0 9,2 24,9 48,3 83,0 96,9 100,0 100,0 305 100 0,0 13,3 33,0 59,0 92,9 100,0 100,0 100,0 306 1 0,0 0,0 19,5 38,9 61,8 93,9 100,0 100,0 306 10 0,0 10,4 38,4 58,5 78,7 85,0 95,8 100,0 306 100 0,0 9,1 38,5 69,2 94,4 100,0 100,0 100,0 307 1 0,0 0,0 14,1 35,4 56,4 97,2 100,0 100,0 307 10 0,0 12,7 35,5 54,7 88,1 100,0 100,0 100,0 307 100 0,0 9,4 45,3 69,5 95,5 100,0 100,0 100,0 Amitraze 100 0,0 14,0 38,7 74,9 100,0 100,0 100,0 100,0 Solvant 0,1% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 DMSO
[0167] Tableau 4 : pourcentage moyen de mortalité des nymphes de tiques (nymphes moribondes ou mortes) exposées à SN0305, SN0306 et SN0307 à 1, 10 et 100 ppm, contrôle solvant (0,1% DMSO) ou Amitraze à 100 ppm.

Produit Conc. 1 h 3 h 6 h 12 h 24h 48h 72h 96h (PPrn) 305 1 0,0 0,0 3,1 3,1 64,2 88,2 100,0 100,0 305 10 0,0 0,0 5,6 11,1 57,3 79,5 96,9 100,0 305 100 0,0 0,0 5,9 11,8 63,9 76,4 91,3 100,0 306 1 0,0 0,0 2,3 7,3 47,6 97,7 100,0 100,0 306 10 0,0 0,0 9,6 9,6 53,9 91,2 100,0 100,0 306 100 0,0 0,0 12,5 18,1 53,1 84,7 93,8 100,0 307 1 0,0 0,0 2,8 2,8 62,9 88,2 100,0 100,0 307 10 0,0 0,0 8,3 8,3 52,1 96,4 100,0 100,0 307 100 0,0 0,0 8,8 15,4 24,0 57,4 100,0 100,0 Amitraze 100 0,0 2,8 10,1 17,4 27,7 58,9 84,6 97,5 solvent 0,1% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 [0168] Tableau 5 : pourcentage moyen de mortalité des tiques adultes (tiques adultes moribondes ou mortes) exposées à 51\10305, SN0306 et SN0307 à 1, 10 et 100 ppm, solvant (0,1% DMSO) ou AMITRAZE à 100 ppm. La survie des tiques adultes dans le traitement amitraze peut être causée par un détachement précoce des tiques.
[0169] Conclusion [0170] Tous les composés testés ont montré un effet acaricide sur Ixodes ricinus.
Exemple 4; mise en évidence de l'effet acaricide de composés selon l'invention contre Rhipicephalus sanguineus [0171] Résumé
[0172] Une étude en laboratoire a été menée pour déterminer les propriétés acaricides de trois composés selon l'invention (SN0305, 51\10306 et 5N0307) contre Rhipicephalus sanguineus.
Chaque composé a été testé à 1, 10 et 100 ppm, et comparé à un contrôle négatif correspondant à du solvant seul (0,1% DMSO). L'amitraze à 100 ppm a été
utilisé comme contrôle positif.
[0173] Méthodologie [0174] Systèmes de test [0175] Des tiques brunes du chien, Rhipicephalus sanguineus, de 2e stade, d'une seule cohorte ont été utilisées.
[0176] Composés testés et l'application [0177] Trois (3) composés ont été testés, ainsi qu'un composé de référence (Amitraze). Pour chaque composé testé et l'Amitraze, quatre doses (1000, 100, 10 et 1 ppm) ont été

appliquées sur les tiques de façon topique. Un contrôle négatif (acétone) et un groupe non traité ont été inclus à des fins de comparaison. Les expériences ont été
menées en triplicat.
[0178] Protocole expérimenta/
[0179] Dix tiques ont été placées dans un contenant en plastique transparent, mesurant environ 120 mm de diamètre et 45 mm de haut. Les tiques ont ensuite été
anesthésiées par exposition directe (pendant 10 secondes) au dioxyde de carbone. Les traitements ont ensuite été appliqués sur le dos (scutum) de chaque tique, à l'aide d'une seringue Hamilton, à hauteur de 0,5 pl de traitement par tique (1 application).
[0180] Du coton imbibé d'eau a été placé dans chaque récipient pour apporter de l'humidité

tout au long de l'expérience. Le récipient a également été ventilé tout au long de l'expérience avec un tube permettant d'introduire de l'air dans chaque récipient. Les récipients ont été maintenus à une température de 23 30C. Un relevé des tiques vivantes, choquées et mortes a été effectué tous les jours après le traitement pendant 7 jours.
[0181] Analyses statistiques [0182] Les moyennes en pourcentage de chaque catégorie d'évaluation (sain, renversé et mort) ont été calculées, ainsi que l'erreur standard. Une analyse de variance (ANOVA) a été
faite à l'aide du logiciel Minitab, 168 édition.
[0183] Résultats et conclusions [0184] Les résultats sont présentés à la Figure 14.
20 [0185] Traitements 1000pprn [0186] Les traitements à 1000 ppm ont entraîné une mortalité de 100% pour les composés SN0305, SN0306, SN0307 et amitraze après 7 jours de traitement, sans différence statistiquement significative entre les composés.
[0187] Traitements 100ppm [0188] Les traitements à 100 ppm ont entraîné une mortalité de 100%, 93,3%, 50% et 96,7%
pour les composés SN0305, SN0306, SN0307 et amitraze respectivement après 7 jours de traitement. Avec un niveau de mortalité significativement plus élevé à 7 jours pour les composés SN0305, SN0306 et amitraze par rapport au composé SN0307.
[0189] Traitements 1Oppm [0190] Les traitements à 10 ppm ont entraîné une mortalité de 93,3%, 66,7%, 23,3% et 46,7% pour les composés SN0305, SN0306, SN0307 et amitraze respectivement après 7 jours de traitement. Le composé SN0305 a entraîné une mortalité
significativement plus élevée par rapport à tous les autres traitements. Le composé 51\10306 a entrainé une mortalité significativement plus élevée par rapport au 51\10307, mais pas par rapport à
l'amitraze.
[0191] Traitements à 1 ppm [0192] Les traitements à 1 ppnn ont entraîné une mortalité beaucoup plus faible, avec 20%, 26,7%, 26,7% et 30% pour les composés SN0305, SN0306, SN0307 et amitraze respectivement après 7 jours de traitement.
[0193] Témoins négatifs [0194] La mortalité observée avec les témoins est restée faible avec 3,3% de mortalité
rapportée avec l'acétone et 6,7% de mortalité observée dans le groupe témoin non traité, après 7 jours.
Exemple 5: mise en évidence de l'effet acaricide en ruche et en situation de hors couvain du composé de formule (I) contre varroa destructor [0195] Matériels et méthodes [0196] Préparation des ruches [0197] 18 ruches d'abeilles ont été réparties en 6 groupes de 3 ruches homogènes en ce qui concerne la force des colonies (nombre d'abeilles) et l'infestation varroa.
[0198] La reine de chaque ruche a été encagée 3 semaines avant l'application des composés testés. L'application des composés testés a donc été réalisée en situation de hors couvain, ce qui permet le passage forcé des varroas de leur phase de reproduction à
leur phase de phorésie (ils sont donc tous présents sur les abeilles).
[0199] Les composés testés ont été appliqués sous forme de gel trois semaines après l'encagement de la reine. L'activité des composés a été étudiée pendant une durée de 9 jours.
[0200] Suite à ces 9 jours de traitement, un traitement de contrôle à l'acide oxalique a été
effectué (durée du traitement égale à 1 semaine).
[0201] Des comptages de chutes de varroas sur plancher ont été effectués à
intervalle de temps réguliers pour quantifier le nombre de varroas morts.

[0202] L'efficacité du traitement a été calculée en effectuant la somme de tous les varroas morts de DO à D9 (composés testés) et en la divisant par la somme de tous les varroas morts de DO à D16 (composés testés + traitement de contrôle).
[0203] La mortalité des abeilles a également été quantifiée afin de mettre en évidence une potentielle toxicité du composé testé. Pour cela, des trappes à abeilles mortes disposées devant les ruches ont été utilisées.
[0204] Test des composés [0205] Composés testés [0206] Les composés suivants ont été testés :
- Dexmédétomidine à 55mg/ruche sous forme de chlorhydrate, - Dexmédétomidine à 110mg/ruche sous forme de chlorhydrate, - Dexmédétomidine à 220mg/ruche sous forme de chlorhydrate, - Détomidine à 38,4mg/ruche sous forme de chlorhydrate, - Détomidine à 110mg/ruche sous forme de chlorhydrate, - Détomidine à 220mg/ruche sous forme de chlorhydrate, [0207] Résultats [0208] Les résultats concernant le calcul de l'efficacité des composés testés sont présentés à la Figure 14. Il apparaît clairement un effet dose de la Dexmédétomidine sur l'efficacité contre varroa. La dose la plus efficace a été celle de 220mg/ruche (94,5%
d'efficacité totale).
[0209] En ce qui concerne la Détomidine, les résultats ont montré que la dose de 220mg/ruche permet d'avoir un effet varroacide.
[0210] La Dexmédétomidine a donc été le composé le plus efficace contre varroa.
[0211] Les résultats concernant la mortalité des abeilles sont présentés à la Figure 15. Les résultats ont montré une augmentation de la mortalité des abeilles avec la Détomidine à
220mg/ruche. En revanche, aucune augmentation de la mortalité des abeilles n'a été
observée avec la Dexmédétomidine.
[0212] Ces résultats confirment l'intérêt de la Détomidine et de la Dexmédétomidine comme varroacide, en particulier de la Dexmédétomidine qui nécessite des doses plus faibles et n'est pas toxique pour les abeilles.

Références [0213] [1] Macedo, P. A., WU, J., et ELLIS, Marion D. Using inert dusts to detect and assess varroa infestations in honey bee colonies. Journal of Apicultural Research, 2002, vol. 41, n 1-2, P. 3-7 [0214] [2] Kretzschmar A. (2016). APIMODEL, modélisation fonctionnelle de l'activité des colonies d'abeilles pour caractériser des seuils de dysfonctionnement à
l'échelle du rucher.
Généralisation à partir de la miellée sur lavandes. INRA-BioSP, Avignon.
http://w3.avignon.inra.frilavandes/biosp/rapportfinal2016.pdf

Claims

REVENDICATIONS
[Revendication 1] Utilisation d'un composé de formule (I), d'un sel de celui-ci ou d'une composition en contenant comme acaricide, ladite formule (I) est :
Y
..
..=
X' :
( A ) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
Z., ) I
..:
(II) --"---, -..., ,------..,---- -:=,--- \ 1 s ',.-,,õ---- ----.N
(m) ;
X est NH, CH2 ou CH-CH3 ;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Z1 est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[Revendication 2] Utilisation selon la revendication 1, pour réduire ou prévenir une infestation d'un animal par un acarien.

[Revendication 3] Procédé pour réduire ou prévenir une infestation par d'un animal un acarien, comprenant l'exposition de l'acarien à un composé de formule (I), un sel de celui-ci ou une composition en contenant, ladite formule (I) est :
Y
X
A
5 (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :
=-=
(II) Z4, ,S
t N
(m) ;
10 X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Zlest un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
15 Z4 est un halogène, H ou CH3.
[Revendication 4] Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la composition du composé de formule (I) ou la composition du sel de composé de formule (I) contient de 0,001 à 200 pg/pL de composé de formule (I) ou de 20 sel de celui-ci, de préférence de 0,01 à 100 pg/pL.

[Revendication 5] Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel l'infestation d'un animal par un acarien est une infestation par un acarien d'une ruche, de préférence une ruche d'abeilles du genre Apis mel/ifera, Apis cerana, Apis dorsata ou Apis florea.
[Revendication 6] Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel la réduction de l'infestation par un acarien est une réduction d'au moins 25%, de préférence d'au moins 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou même 100% du nombre d'acariens vivants accroché à l'animal.
[Revendication 7] Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le composé de formule (I), le sel de celui-ci ou la composition en contenant est compris dans et/ou sur une lanière.
[Revendication 8] Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans lequel l'animal est une abeille et l'acarien est varroa.
[Revendication 9] Composition adaptée à une utilisation comme varroacide chez l'abeille, ladite composition comprenant un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, une ou plusieurs substance(s) attractive(s) pour les abeilles, et un ou plusieurs polymère(s) sélectionné(s) parmi une matière plastique, un caoutchouc, une colle, une résine et des fibres de polyholosides, ladite formule (I) est :
[Revendication 10]
Y
.== .- 1 ( A ) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :

Zi.õ .Z=N
1..i=

..., ..õ..1 \sõ >..õ,,,,-=-=..,-"
(II) :
Z4-`\, I'--.,-.-,,,----- --N
(m) ;
X est NH, CH2 ou CH-CH3 ;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Zi est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[Revendication 1 1] Lanière adaptée à une utilisation en apiculture comprenant (i) un composé de formule (I), un sel de celui-ci, une composition en contenant ou (ii) une composition selon la revendication 9, ladite la formule (I) est :
y -.....
X
( A ) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :

Zi.õ .Z=N
1..i=

..., ..õ,i\sõ >..õ,,,,-=-=..,-"
(II) :
Z4-`\, ---L- ,N
I (m) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Zi est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[Revendication 12] Ruche comprenant (i) un composé de formule (I), un sel de celui-ci ou une composition en contenant, (ii) une composition selon la revendication 9, ou (iii) une lanière selon la revendication 10, ladite la formule (I) est :
y -.....
X
( A ) (I), dans laquelle :
A est choisi parmi le groupement (II) ou (III) :

Zi, .Z=N
T.i=
i ....-.,k:
..,,- ....õ ,..õ,,,-N-.õ...-=
(II) è
è

I
(m) ;
X est NH, CH2ou CH-CH3;
Y est un hétérocycle à 5 liaisons comprenant au moins un atome d'azote ;
Zi est un halogène, H ou CH3;
Z2 est un halogène, H ou CH3;
Z3 est un halogène, H ou CH3;
Z4 est un halogène, H ou CH3.
[Revendication 13] Utilisation, procédé, composition, lanière ou ruche selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel Y est le groupement (IV) ou (V) :
....-N
,..- ,, H N 'Nî
\ /
/
---,....
(w) .. N
.... \ >,..
'S
\ \ /
,,,---N
H
?i on.

[Revendication 14]
Utilisation, procédé, composition, lanière ou ruche selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel :
- A est le groupement (II), X est NH, Y est le groupement (IV), Zlest un halogène, Z2 est H et Z3 est un halogène, 5 - A est le groupement (II), X est CH2 ou CH-CH3, Y est le groupement (V), Zlest CH3f Z2 est CH3 et Z3 est H, ou - A est le groupement (III), X est NH, Y est le groupement (IV) et Z4 est un halogène.
[Revendication 15]
Utilisation, procédé, composition, lanière ou ruche selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel l'allogène est choisi parmi F, Cl ou Br.
[Revendication 16]
Utilisation, procédé, composition, lanière ou ruche selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans lequel le composé de formule (I) est choisi parmi la détomidine, la dexmédétomidine, la médétomidine, la romifidine, la clonidine, la 15 tizanidine ou un sel d'un de ces composés.