CA2987547A1 - Composition for treating tissue lesions - Google Patents
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Abstract
Description
COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DES LESIONS TISSULAIRES
Domaine technique La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour son application comme médicament pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires.
La présente invention se rapporte également à un kit pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires.
La présente invention se rapporte également utilisation d'une composition pharmaceutique pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de lésions tissulaires.
La présente invention trouve une application notamment dans les domaines pharmaceutiques et vétérinaire.
Dans la description ci-dessous, les références entre parenthèses ( ) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.
Etat de la technique L'implantation de cellules, de tissus ou d'organes à des fins thérapeutiques est un enjeu majeur de la médecine. De nombreux travaux étalés sur près d'un siècle ont démontré les bénéfices thérapeutiques de ces implantations dans des applications multiples et de nombreuses techniques ont permis de maitriser et d'améliorer la qualité des prélèvements, leur conservation et préservation, ou leur expansion avant de les implanter ou de les réintroduire chez le patient receveur. De même de nombreuses améliorations ont été apportées aux performances et propriétés des organes, tissus ou cellules qui sont utilisés dans des procédés, dispositifs et produits en vue d'apporter après une réintroduction chez le patient receveur un bénéfice thérapeutique. Enfin une meilleure connaissance et maitrise des réactions adverses parfois associées à cette réintroduction a aussi permis d'assurer un meilleur succès. COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF TISSUE LESIONS
Technical area The present invention relates to a pharmaceutical composition for its application as a medicine for prevention and / or treatment of tissue lesions.
The present invention also relates to a pharmaceutical kit for the prevention and / or treatment of tissue lesions.
The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for treatment of tissue lesions.
The present invention finds application particularly in pharmaceutical and veterinary fields.
In the description below, references in parentheses () refer to the list of references presented at the end of the text.
State of the art The implantation of cells, tissues or organs for therapeutics is a major issue in medicine. Many works over a century have demonstrated the therapeutic benefits of these implantations in multiple applications and many techniques have made it possible to control and improve the quality of withdrawals, their conservation and preservation, or their expansion before implant them or reintroduce them to the recipient patient. Similarly many improvements have been made to performance and properties of the organs, tissues or cells that are used in processes, devices and products to bring after a reintroduction in the recipient patient a therapeutic benefit. Finally a better knowledge and mastery of adverse reactions sometimes associated with this reintroduction has also helped to ensure greater success.
2 Toutefois, après administration des cellules, les rendements concernant leur intégration et/ou l'efficacité thérapeutique au vu du nombre de cellules administrées reste très faible, impliquant ainsi la nécessité de répétition du traitement et des coûts de traitement très importants. En outre, les faibles rendements et coûts importants limitent les pathologies et/ou les patients susceptibles d'être traités par ces procédés.
Il existe donc un réel besoin dans l'état de la technique de pouvoir encore améliorer ces procédés et/ou les outils biologiques utilisés afin d'optimiser leur utilisation et de pouvoir élargir le champ thérapeutique d'application.
Il existe dans l'état de la technique des composés susceptibles d'améliorer l'environnement tissulaire. Par exemple, les polymères nommés HBGFPP pour Heparan Binding Growth Factors Protectors and Potentiators), ces HBGFPP étaient définis par leur propriété à protéger les facteurs de croissance présentant de l'affinité pour l'héparine (comme les FGF, TGFb et d'autres), contre des dégradations par les protéases ainsi que pour potentialiser l'activité de ces facteurs sans présenter d'activité
anticoagulante significatives aux doses utilisées. Ces HBGFPP
présentaient des propriétés surprenantes sur la réparation des lésions de tissus musculaires, nerveux, les tissus du tractus digestif ainsi qu'une activité sur la réaction inflammatoire, comme illustré notamment la demande internationale W01995026739 ou dans le brevet américain US7998922. Ces polymères ont été également définis chimiquement et illustrés comme des agents de régénération tissulaires dans des modèles précliniques de lésion des tissus cutanées, osseux, de cornées et ischémies. Ils ont également démontré des effets anti-fibrotiques, des capacités uniques de protection contre les effets du stress oxydatif dans des modèles d'ischémie, des effets protecteurs contre le vieillissement et la neurodégénérescence et d'une manière générale ils favorisent des processus de régénération. Une forme particulière de HBGFPP, les RGTA, ont démontré, lors de leur utilisation une accélération et amélioration de la 2 However, after administration of the cells, the yields regarding their integration and / or therapeutic efficacy in view of the number of administered cells remains very low, thus implying the need for repeated treatment and very high treatment costs. In In addition, the low yields and significant costs limit the pathologies and / or patients likely to be treated by these methods.
There is therefore a real need in the state of the art to be able to further improve these processes and / or the biological tools used to optimize their use and expand the therapeutic field application.
There are in the state of the art compounds to improve the tissue environment. For example, polymers HBGFPP for Heparan Binding Growth Factors Protectors Potentiators), these HBGFPPs were defined by their property to protect the growth factors with affinity for heparin (such as FGF, TGFb and others), against degradation by proteases as well as than to potentiate the activity of these factors without presenting activity significant anticoagulant at the doses used. These HBGFPP
had surprising properties on the repair of muscle tissues, nervous, digestive tract tissues as well as a activity on the inflammatory reaction, as illustrated in particular by International Application W01995026739 or in the US Patent US7998922. These polymers have also been chemically defined and illustrated as tissue regenerative agents in models preclinical lesions of cutaneous, bone, corneal and ischaemia. They have also demonstrated anti-fibrotic effects, unique capabilities to protect against the effects of oxidative stress in models of ischemia, protective effects against aging and neurodegeneration and generally they promote regeneration process. A particular form of HBGFPP, RGTA, have demonstrated, during their use, an acceleration and improvement of
3 réparation de lésions tissulaires comme la peau, la cornée, l'os ou encore le muscle ; et éventuellement une diminution des traces cicatricielles et plus généralement des fibroses (voir revue Van Neck et al., Heparan Sulfate Proteoglycan Mimetics Promote Tissue Regeneration: An Overview chapter 4 in Tissue Regeneration ¨ From Basic Biology to Clinical Application ISBN 978-953-51-0387-5, edited by Jamie Davies) . Les RGTA sont également connus comme pouvant protéger d'effets délétères dues aux irradiations¨ (Mangoni M et al. ; Int. J. Radiation Oncology Biol.
Phys. 2009,74,1242-1250), au stress oxydatif dans les cas de lésions provoqués par irradiations (Yue X-L et al.; Oeil Death and Differentiation 2009, 1-12), au stress oxydatif lors d'ischémies (Desgranges et al . ;
FASEB J. 1999 Apr; 13(6):761-6.) ou également dans le cas du vieillissement tissulaire (Larramendy-Gozalo C, D,. et al J Gen Virol. 2007, 88:1062-7).
Dans un autre domaine thérapeutique, d'autres effets des RGTA ont été également observés, notamment dans le traitement de la douleur et de la démangeaison et pour lesquels l'homme de l'art ne pouvait prévoir un lien avec le processus de réparation ou la régénération tissulaire puisque l'effet était très rapide et donc indépendant du processus de réparation ou régénération beaucoup plus long à opérer.
Les RGTA ont été décrits et utilisés pour réparer les tissus lésés via notamment la protection des facteurs de croissance et de communications cellulaires présents sur le site lésionnel ainsi que le recrutement des cellules existantes chez le patient traité. Par exemple des publications ont montré un effet des RGTA sur la mobilisation des cellules endogènes souches comme des cellules pro génitrices hématopoïétiques, ou des cellules souches dérivés du sang (Albanes et al., Experimental Hematology 2009;37:1072-1083) ou sur la croissance, clonogénicité, la migration et/ou différenciation des cellules souches mésenchymateuses in vitro ou in vivo. 3 repair of tissue lesions such as skin, cornea, bone or the muscle ; and possibly a decrease in scarring and more generally fibroses (see review Van Neck et al., Heparan Sulfate Proteoglycan Mimetics Promote Tissue Regeneration: An Overview chapter 4 in Tissue Regeneration ¨ From Basic Biology to Clinical ISBN 978-953-51-0387-5, edited by Jamie Davies). The RGTA are also known to protect against deleterious effects due to irradiation (Mangoni M et al., J. Radiation Oncology Biol.
Phys. 2009,74,1242-1250), oxidative stress in lesion cases caused by irradiation (Yue XL et al, Eye Death and Differentiation 2009, 1-12), oxidative stress during ischemia (Desgranges et al .;
FASEB J. 1999 Apr; 13 (6): 761-6.) Or also in the case of tissue aging (Larramendy-Gozalo C, D, et al J Gen Virol 2007, 88: 1062-7).
In another therapeutic area, other effects of RGTA have has also been observed, particularly in the treatment of pain and itching and for which the person skilled in the art could not foresee a link with the process of repair or tissue regeneration since the effect was very fast and therefore independent of the repair process or regeneration much longer to operate.
RGTAs have been described and used to repair damaged tissues via including the protection of growth and communications cells on the site of injury and the recruitment of existing cells in the treated patient. For example, publications have showed an effect of RGTA on the mobilization of endogenous cells strains such as hematopoietic progenitor cells, or stem cells derived from blood (Albanes et al., Experimental Hematology 2009; 37: 1072-1083) or on growth, clonogenicity, migration and / or differentiation of mesenchymal stem cells in in vitro or in vivo.
4 L'utilisation de RGTA comprenant de la benzylamine avec des cellules de la moelle osseuse a été envisagée dans la demande internationale WO 2003101201 pour le traitement des infarctus du myocarde pour augmenter la formation de la vascularisation de collatéraux. Toutefois, cette divulgation ne comprend aucune expérimentation, ni aucun résultats scientifiques. Ainsi, les éléments compris dans ce document ne permettent pas la reproduction des éléments décrits ni d'envisager un quelconque traitement. En particulier, le document Mullanghi et al., (Coronary; 22: 71) rapportent que le RGTA co-injecté avec les cellules mésenchymateuses prélevées le même jour de la moelle osseuse et directement injectées dans la zone infarcie après ligature de la coronaire descendante chez le Babouin n'a pas plus d'efficacité fonctionnelle que le RGTA injecté seul dans ce muscle, reproduisant ainsi les observations de Yamauchi H et al., FASEB J. 2000 (14): 2133-4, qui montrait que le RGTA seul avait une forte capacité
d'amélioration de la récupération post infarctus du myocarde. La co-injection des cellules et du RGTA n'apporte donc aucun effet bénéfique supplémentaire concernant la récupération post infarctus du myocarde par rapport à l'utilisation du RGTA seul. En d'autres termes, aucun effet bénéfique supplémentaire n'a été observé/démontré en injectant des cellules et des RGTA.
La littérature fait également état de nombreuses études de thérapies cellulaires visant à implanter par différents méthodes des cellules de différentes provenances et natures afin de recoloniser des zones de tissus lésés ou aux fonctions altérées. De toutes ces études, il ressort une très grande difficulté à obtenir une survie des cellules implantées dans la zone visée, plus difficile encore est d'obtenir une colonisation de l'espace et plus encore une récupération dans la durée des fonctions de l'organe ou du tissu ayant été ainsi recolonisé. Ce problème reste encore un véritable challenge qui n'est pas encore résolu d'une manière satisfaisante.
Il existe donc un réel besoin de trouver un nouveau composé et/ou procédé susceptible d'améliorer le traitement de lésions tissulaires et/ou l'efficacité des thérapies cellulaires.
L'utilisation du RGTA mélangé à un biomatériau substitut osseux est 4 The use of RGTA comprising benzylamine with bone marrow cells was considered in the application WO 2003101201 for treating infarction of myocardium to increase vascularization formation of collateral. However, this disclosure does not include any experimentation, nor any scientific results. Thus, the elements included in this document do not allow the reproduction of described or to consider any treatment. In particular, the Mullanghi et al., (Coronary, 22: 71) report that the RGTA co-injected with the mesenchymal cells taken on the same day of the bone marrow and directly injected into the infarcted area after ligation of the descending coronary at the Baboon does not have more functional efficacy that the RGTA injected alone into this muscle, reproducing the observations of Yamauchi H et al., FASEB J. 2000 (14): 2133-4, which showed that the RGTA alone had a strong ability improvement of recovery after myocardial infarction. The co-injection of cells and RGTA does not bring any beneficial effect additional information concerning recovery from post-myocardial infarction compared to the use of RGTA alone. In other words, no effect additional benefit has been observed / demonstrated by injecting cells and RGTA.
The literature also reports many studies of therapies to implant by different methods different origins and natures in order to recolonize tissue areas injured or impaired functions. Of all these studies, it appears a very great difficulty in obtaining survival of cells implanted in the area targeted, even more difficult is to obtain a colonization of space and more recovery in the duration of the functions of the organ or tissue having been thus recolonized. This problem is still a real problem challenge that is not yet solved satisfactorily.
There is therefore a real need to find a new compound and / or a process which can improve the treatment of tissue lesions and / or the effectiveness of cell therapies.
The use of RGTA mixed with a bone substitute biomaterial is
5 décrite dans l'art antérieur (Billy et al., Patent US 2006/0257449). Ce document envisage également l'association de ce biomatériaux (tricalcique), avec des cellules souches non pas les RGTA, pour essayer de favoriser l'implantation et la colonisation du substitut osseux toutefois sans explication aucune, ni description quant à une éventuelle mise en oeuvre, étape etc. En outre, cette divulgation ne comprend aucune expérimentation, ni aucun résultats scientifiques. Ainsi, les éléments décrits dans ce document et son enseignement ne permettent pas la reproduction ni l'élaboration d'une quelconque association entre un biomatériau substitut osseux et des cellules, ni une quelconque utilisation d'une quelconque association.
De nombreuses pathologies, notamment dues au vieillissement, comprennent des phénomènes de dégénérescence tissulaire et/ou cellulaire, par exemple la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence maculaire, et/ou provoqué par des phénomènes biologiques tel que la diminution de l'oxygénation des tissus/cellules etc.
Pour ces pathologies, et comme mentionné ci-dessus, il existe un grand besoin dans l'état de la technique de trouver des traitements efficaces, et/ou notamment d'améliorer les traitements existants, en particulier concernant les thérapies cellulaires.
Il existe également de nombreuses pathologies génétiques impliquant notamment de mauvais fonctionnement de tissus et/ou de cellules pour lesquels les traitements sont quasi inexistants ou peu efficace. Pour ces pathologies, une voie de traitement consiste dans la thérapie cellulaire. Toutefois, l'efficacité de ces thérapies est remise en cause, notamment de part la faible implantation cellulaire après injection et/ou les coûts très importants de ces traitements. Described in the prior art (Billy et al., US Patent 2006/0257449). This document also considers the association of this biomaterials (tricalcium), with stem cells not RGTA, to try to promote implantation and colonization of the bone substitute, however without any explanation or description of the possible implementation work, step etc. Moreover, this disclosure does not include any experimentation, nor any scientific results. Thus, the elements described in this document and its teaching do not allow the reproduction or the development of any association between a bone substitute biomaterial and cells, nor any use of any association.
Many pathologies, particularly due to aging, include tissue degeneration phenomena and / or cell, for example Alzheimer's disease, degeneration macular, and / or caused by biological phenomena such as decreased oxygenation of tissues / cells etc.
For these conditions, and as mentioned above, there is a great need in the state of the art to find treatments effective, and / or in particular to improve existing treatments, particular regarding cell therapies.
There are also many genetic pathologies particularly involving tissue malfunctions and / or cells for which treatment is almost non-existent or little effective. For these pathologies, a treatment route consists of cell therapy. However, the effectiveness of these therapies is cause, in particular because of the weak cellular implantation after injection and / or the very high costs of these treatments.
6 Il existe donc un réel besoin de trouver une nouvelle composition, traitement permettant de traiter les lésions tissulaires quelque soit leur origine et/ou d'augmenter l'efficacité de traitement des compositions connues et/ou des thérapies cellulaires tout en diminuant leur coût.
Description de l'invention La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant une composition pharmaceutique pour son application comme médicament pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires ladite composition comprenant - un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante AaXxYy (I) dans laquelle :
A représente un monomère, X représente un groupement -R1000R2 ou ¨R9(C=0)R10, Y représente un groupement 0- ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, ¨R7S03R8 dans lesquelles :
R1, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques, R2, R4, R6 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, R7 et R10 représente indépendamment une liaison, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et - une cellule eucaryote. 6 There is therefore a real need to find a new composition, treatment to treat tissue lesions whatever their origin and / or increase the effectiveness of treatment of the compositions known and / or cellular therapies while decreasing their cost.
Description of the invention The present invention is specifically intended to meet these needs by providing a pharmaceutical composition for its application as a medicine for the prevention and / or treatment of tissue lesions said composition comprising a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group -R1000R2 or ¨R9 (C = O) R10, Y represents an O- or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, ¨R7S03R8 in which :
R1, R3, R5 and R9 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and which optionally contains one or more aromatic rings, R2, R4, R6 and R8 independently represent a hydrogen atom or a cation, R7 and R10 independently represents a bond, a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and a eukaryotic cell.
7 Avantageusement, les inventeurs ont démontré de manière surprenante et contrairement aux enseignements de l'état de la technique que l'association de polymères biocompatibles de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, également désignés RGTA dans la présente, et de cellules permet à la fois de préparer ou conditionner les tissus et organes, par exemple du patient receveur, de favoriser l'implantation, l'expansion et la colonisation des cellules externes et/ou de greffes d'organes et/ou de tissus, par exemple chez le patient receveur.
En particulier, les inventeurs ont démontré de manière surprenant que l'utilisation de polymères biocompatibles de formule générale (I) combiné avec des cellules, organes, extraits plaquettaires permet avantageusement et de manière surprenante d'améliorer notablement la récupération des fonctions altérées des tissus et/ou organes ainsi traités pour le plus grand bénéfice du patient.
En outre, les inventeurs ont démontré que la combinaison de polymères biocompatibles de formule générale (I) avec des cellules selon l'invention peut utilisée/appliquée pour un grand nombre de pathologie/lésions etc. En effet, la présente invention trouve une application quels que soient les tissus ou organes lésés/implantés ou greffés, quelles que soient les cellules utilisées, par exemple injectées, par exemple seules ou en combinaison par exemple avec des lysats plaquettaires par exemple enrichis en facteurs de croissance ou par exemple avec injection de facteurs de croissance purifiés, notamment des facteurs de croissances présentant une affinité pour les RGTA ou pour les héparanes sulfates.
Les inventeurs ont également démontrés de manière surprenante que l'effet obtenu sur la récupération fonctionnelle du tissu traité est supérieur à l'effet obtenu séparément soit par le RGTA seul ou par les cellules seules ou par le tissu ou l'organe ou le biomatériaux ou des lysats WO 2016/189087 Advantageously, the inventors have demonstrated surprising and contrary to the teachings of the state of the art that the combination of biocompatible polymers of general formula (I) such as defined above, also referred to herein as RGTA, and cells allows both to prepare or condition the tissues and organs, receiving patient, to promote implantation, expansion and colonization of external cells and / or organ transplants and / or tissues, for example in the recipient patient.
In particular, the inventors have demonstrated surprisingly that the use of biocompatible polymers of general formula (I) combined with cells, organs, platelet extracts allows advantageously and surprisingly to significantly improve the recovery of the altered functions of the tissues and / or organs thus treated for the benefit of the patient.
In addition, the inventors have demonstrated that the combination of biocompatible polymers of general formula (I) with cells according to the invention can be used / applied for a large number of pathology / lesions etc. Indeed, the present invention finds a application regardless of the tissues or organs injured / implanted or grafted, whatever the cells used, for example injected, by example alone or in combination for example with lysates platelets for example enriched with growth factors or by example with injection of purified growth factors, including growth factors with an affinity for RGTAs or for heparan sulphates.
The inventors have also demonstrated surprisingly that the effect obtained on the functional recovery of the treated tissue is greater than the effect obtained separately either by the RGTA alone or by cells alone or by tissue or organ or biomaterials or lysates WO 2016/18908
8 plaquettaires ou des facteurs de croissance purs implantés ou injectés seuls.
Les inventeurs ont également démontré de manière surprenante et inattendue que la posologie, schéma thérapeutique d'administration de la composition permet avantageusement d'optimaliser les effets thérapeutiques et en outre présente un fort effet synergique observé dans la récupération fonctionnelle et cicatricielle des tissus ou organes traités.
Les résultats observés sont d'autant plus inattendus que les cellules utilisées selon l'invention peuvent avoir des propriétés et des origines différentes de celles des cellules présentes dans les tissus ou organes dans lesquels elles sont susceptibles d'être implantées. D'une manière surprenante, la composition selon l'invention favorise la colonisation des cellules implantées au point, par exemple de reconstruire un tissu ou organe à nouveau fonctionnel malgré le fait que ces cellules implantées puissent être d'un phénotype et d'une origine tissulaire différente. En outre, sans que l'on ait besoin d'induire expérimentalement l'émergence de cellules souches pluripotentes ou déjà engagées dans la voie de différentiation des cellules du tissu ou organe à coloniser.
Les inventeurs ont démontré de manière surprenante que l'utilisation du RGTA selon l'invention permet d'obtenir un effet technique/thérapeutique nouveau et inattendu, à savoir notamment un conditionnement du site lésionnel par la préparation du terrain d'implantation et d'obtenir une implantation des cellules/ une efficacité du traitement thérapeutique bien supérieure à celui obtenu lors de l'utilisation du RGTA seul et/ou à celui des cellules utilisées seules, notamment concernant l'efficacité du traitement cellulaire et/ou la capacité
d'implantation des cellules ou tissus ou organes.
Ainsi, les inventeurs ont démontré de manière surprenante et inattendue que la présente invention, via par exemple l'administration séquentielle, c'est-à-dire selon une posologie/régime posologique, de RGTA suivi après un certain délai allant, par exemple de quelques minutes 8 platelets or pure growth factors implanted or injected alone.
The inventors have also demonstrated surprisingly and unexpectedly that the dosage, therapeutic regimen of administration of the composition advantageously makes it possible to optimize the effects therapeutics and furthermore has a strong synergistic effect observed in functional and cicatricial recovery of treated tissues or organs.
The results observed are all the more unexpected as the cells used according to the invention may have properties and origins different from those cells present in the tissues or organs in which they are likely to be implanted. In a way surprisingly, the composition according to the invention favors the colonization of implanted cells to the point, for example to rebuild a tissue or organ again functional despite the fact that these implanted cells may be of a different phenotype and tissue origin. In addition, without the need to experimentally induce the emergence of pluripotent stem cells or already engaged in the path of differentiation of the cells of the tissue or organ to be colonized.
The inventors have surprisingly demonstrated that the use of the RGTA according to the invention makes it possible to obtain an effect new and unexpected technical / therapeutic conditioning of the site lesionnel by the preparation of the ground implantation and to obtain cell implantation / efficacy of Therapeutic treatment far superior to that obtained during use of RGTA alone and / or that of the cells used alone, in particular concerning the effectiveness of the cellular treatment and / or the capacity implantation of cells or tissues or organs.
Thus, the inventors have demonstrated surprisingly and unexpectedly that the present invention, via for example the administration sequentially, that is to say according to a posology / dosage regimen, RGTA followed after a certain period of time, for example a few minutes
9 à quelques jours, par l'administration de cellules de toutes natures et/ou d'origine choisies permet avantageusement de favoriser d'une manière inattendue la prise de ces greffes ou l'implantation fonctionnelle de ces cellules quelques en soit l'origine, leur stade de développement et le mode de préparation sous réserve de contrôler le cas échéant les aspects de rejet liés au système immunitaire du receveur.
En outre, les inventeurs ont démontré, notamment dans les exemples, que l'application de la présente invention, en particulier les lésions susceptibles d'être traitées par la composition selon l'invention peut être à tous types de lésions tissulaires quel qu'en soient l'origine ainsi qu'a tout type de tissu ou organe. En particulier, l'homme du métier, à la lumière des exemples ci-dessous dans lesquels une grande diversité de lésions sont effectivement traitées, comprend aisément et peut, à la lumière de ces connaissances extrapoler les autres lésions tissulaires susceptibles d'être traitées par la présente invention.
Dans la présente par lésions tissulaires on entend toute lésion de tout tissu biologique d'un mammifère connu de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'une lésion du tissu conjonctif, du tissu musculaire, du tissu nerveux, du tissu osseux, cartilagineux et/ou du tissu épithéliale. Il peut s'agir par exemple de toute lésion de tout organe, organelle de mammifère connu de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'une lésion de tissus du tractus digestif, de tissus du tractus gastro-intestinal, du système digestif alimentation et excrétion, du tractus génital, du système reproducteur, du système optique, olfactif ou auditif, du système sensoriel, du système circulatoire et/ou cardiovasculaire, du système respiratoire, du système musculaire, du système locomoteur. Il peut s'agir par exemple d'une lésion du tissu gastrique, d'une lésion buccale, d'une lésion de la cornée, d'une lésion tympanique, d'une lésion de la cochlée, d'une lésion de la peau, par exemple une plaie, une plaie chronique, par exemple une plaie du diabétique, une plaie ulcéreuse, un escarre, une brulure cutanée, une plaie nécrosante, une lésion veineuse, une lésion ischémique, par exemple une nécrose ischémique, une lésion due à un infarctus, par exemple une infarctus du myocarde, une lésion osseuse, par exemple une fracture, une fracture avec défaut osseux, une ostéonécrose ( non union bone fracture ), une lésion ostéochondrale, une lésion cartilagineuse, une 5 lésion tendineuse, une lésion chirurgicale, une lésion due à une opération chirurgicale, une lésion due à un traitement médicale, par exemple une radiothérapie, une lésion du tissu nerveux, par exemple une lésion du cerveau, par exemple une lésion due à une exérèse d'une tumeur, une lésion de la moelle épinière, une lésion de fibre nerveuse, par exemple du 9 a few days, by the administration of cells of all kinds and / or chosen originals allows advantageously to favor in a way unexpectedly taking these grafts or the functional implantation of these few cells in origin, their stage of development and the mode preparation subject to checking, where appropriate, the aspects of rejection related to the immune system of the recipient.
In addition, the inventors have demonstrated, in particular in examples, that the application of the present invention, in particular the lesions that can be treated by the composition according to the invention can be to all types of tissue lesions regardless of their origin and has any type of tissue or organ. In particular, the skilled person, in the light examples below in which a wide variety of lesions are effectively treated, understand easily and can, in the light of these knowledge extrapolate other tissue lesions likely to be treated by the present invention.
In the present case, tissue lesions are understood to mean any lesion of any biological tissue of a mammal known to those skilled in the art. he can for example, connective tissue injury, muscle tissue, nerve tissue, bone tissue, cartilage and / or epithelial tissue. he can be for example any lesion of any organ, organelle of mammal known to those skilled in the art. It can be for example a lesion of tissues of the digestive tract, tissues of the gastrointestinal tract, of digestive system feeding and excretion, genital tract, system reproductive system, the optical, olfactory or auditory system, the sensory system, of the circulatory and / or cardiovascular system, the respiratory system, the muscular system, the locomotor system. It may be for example gastric tissue lesion, oral lesion, lesion of the cornea, tympanic lesion, lesion of the cochlea, lesion of the skin, for example a wound, a chronic wound, for example a diabetic wound, an ulcerous wound, an eschar, a cutaneous burn, necrotizing wound, venous lesion, ischemic injury, example ischemic necrosis, an injury due to an infarction, example a myocardial infarction, a bone lesion, for example a fracture, fracture with bone defect, osteonecrosis (non union bone fracture), an osteochondral lesion, a cartilaginous lesion, a Tendinous lesion, surgical lesion, lesion due to surgery surgery, an injury due to medical treatment, such as radiotherapy, a nerve tissue lesion, for example a lesion of the brain, for example a lesion due to excision of a tumor, spinal cord injury, a nerve fiber lesion, for example
10 système locomoteur et/ou sensoriel, une lésion du système respiratoire, par exemple des lésions pulmonaires, une lésion du système circulatoire, par exemple une lésion des artères et/ou des vaisseaux, une lésion du système digestif rénal, urinaire.
Dans la présente par monomère on entend par exemple un monomère choisi dans le groupe comprenant les sucres, les esters, les alcools, les acides aminés ou les nucléotides.
Dans la présente, les monomères A constituent les éléments de base des polymères de formule I peuvent être identiques ou différents.
Dans la présente, l'association de monomères peut permettre de former un squelette polymérique, par exemple un squelette polymérique de nature polyester, polyalcool, polysaccharidique, du type des acides nucléiques ou des protéines.
Dans la présente, parmi les polyesters, il peut s'agir par exemple de copolymères de biosynthèse ou synthèse chimique, par exemple des polyesters aliphatiques ou d'origine naturelle par exemple les polyhydroxyalconaotes.
Dans la présente, les polysaccharides et leurs dérivés peuvent être d'origine bactérienne, animale, fongique et/ou d'origine végétale. Il peut s'agir par exemple de polysaccharides à chaîne simple, par exemple les polyglucoses, par exemple le dextran, la cellulose, le bêta glucan, ou d'autres monomères comprenant des unités plus complexes, par exemple 10 locomotor and / or sensory system, a lesion of the respiratory system, for example pulmonary lesions, a lesion of the circulatory system, for example, arterial and / or vessel injury, lesion renal digestive system, urinary.
In the present case, for example, by monomer is meant for example a monomer selected from the group consisting of sugars, esters, alcohols, amino acids or nucleotides.
In the present, the monomers A constitute the basic elements polymers of formula I may be the same or different.
In the present, the combination of monomers can make it possible to form a polymeric backbone, for example a polymeric backbone of nature polyester, polyalcohol, polysaccharide, acid type nucleic acids or proteins.
Here, among the polyesters, it may be for example biosynthesis copolymers or chemical synthesis, for example aliphatic or naturally occurring polyesters, for example polyhydroxyalconaotes.
In the present, polysaccharides and their derivatives can be bacterial, animal, fungal and / or plant origin. he can for example, single-chain polysaccharides, for example polyglucoses, for example dextran, cellulose, beta glucan, or other monomers comprising more complex units, for example
11 les xanthanes, par exemple le glucose, mannose et acide glucuronique ou encore des glucuronanes et glucoglucuronane.
Dans la présente, les polysaccharides d'origine végétale peuvent être à simple chaîne, par exemple la cellulose (glucose), les pectines (acide galacturonique), les fucanes, l'amidon ou plus complexe comme les alginates (acide galuronique et mannuronique), Dans la présente, les polysaccharides d'origine fungique peuvent être par exemple le stéroglucane.
Dans la présente, les polysaccharides d'origine animale peuvent être par exemple les chitines ou le chitosan (glucosamine).
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par a peut être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est supérieure à
environ 2000 daltons (ce qui correspond à 10 monomères de glucose). Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par a peut être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est inférieure à environ 2000000 daltons (ce qui correspond à 10000 monomères de glucose). De façon avantageuse, la masse desdits polymères de formule (I) peut être comprise de 2 à 100 kdaltons.
Dans la présente, dans le groupement -Ri000R2 représentant X, Ri peut être un alkyle en Ci à 06, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et R2 peut être une liaison, un alkyle en Ci à 06, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un groupement R21R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins.
De préférence, le groupement X est le groupement de formule -Ri000R2 dans laquelle Ri est un groupement méthyle ¨0H2- et R2 un groupement R21R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins, de préférence le groupement X est un groupement de formule ¨0H2-000-.
Dans la présente, dans le groupement ¨R9(C=0)R10 représentant X, R9 peut être un alkyle en Ci à 06, par exemple un méthyl, un éthyl, un 11 xanthans, for example glucose, mannose and glucuronic acid or still glucuronans and glucoglucuronan.
In the present, polysaccharides of plant origin can be single chain, for example cellulose (glucose), pectins (acidic galacturonic acid), fucans, starch or more complex alginates (galuronic acid and mannuronic acid), In the present, polysaccharides of fungal origin can be for example, steroglucan.
Herein, polysaccharides of animal origin can be for example chitin or chitosan (glucosamine).
The number of monomers A defined in formula (I) by a can be such that the mass of said polymers of formula (I) is greater than about 2000 daltons (corresponding to 10 glucose monomers). The number of monomers A defined in formula (I) by a may be such that the mass of said polymers of formula (I) is less than about 2000000 daltons (which corresponds to 10000 monomers of glucose). Of advantageously, the mass of said polymers of formula (I) can be from 2 to 100 kdaltons.
Herein, in the group -Ri000R2 representing X, Ri may be C 1-6 alkyl, for example methyl, ethyl, butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group, and R2 may be a bond, a C1 to C6 alkyl, for example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, a group R21R22 in which R21 is a anion and R22 a cation selected from the group of alkali metals.
Preferably, the group X is the group of formula -Ri000R2 wherein R1 is a methyl group ¨0H2- and R2 a group R21R22 in which R21 is an anion and R22 a chosen cation in the group of alkali metals, preferably the group X is a group of formula ¨0H2-000-.
Herein, in the group ¨R9 (C = O) R10 representing X, R 9 may be C 1-6 alkyl, for example methyl, ethyl,
12 butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et Rio peut être une liaison, un alkyle en Ci à 06, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un hexyl.
Dans la présente, dans le groupement répondant à l'une des formules suivantes ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, ¨R7S03R8 et représentant le groupement Y, R3 peut être une liaison, un alkyle en Cl à 06, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R5 peut être une liaison, un alkyle en Ci à C6, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R7 peut être une liaison, un alkyle en Ci à C6, par exemple un méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R4, R6 et R8 peuvent être indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation M+, par exemple M+ peut être un métal alcalin.
De préférence, le groupement Y est le groupement de formule ¨R7S03R8 dans lequel R7 est une liaison et R8 est un métal alcalin choisi dans le groupe comprenant le lithium, le sodium, le potassium, le rubidium et le césium, De préférence, le groupement Y est un groupement ¨S03-Na+
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les groupements Y défini dans la formule générale (I) par y peut être compris de 30 à 150%, et de préférence de l'ordre de 100%.
Dans la présente, la définition des taux de substitutions ci- dessus, on entend par un taux de substitution x de 100%, le fait que chaque monomère A du polymère de l'invention contient statistiquement un groupement X. De même, on entend par un taux de substitution y de 100%, le fait que chaque monomère du polymère de l'invention contient statistiquement un groupement Y. Les taux de substitution supérieurs à
100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement plus d'un groupement du type considéré ; à l'inverse, les taux de substitution inférieurs à 100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement moins d'un groupement du type considéré. 12 butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group, and Rio may be a bond, a C1 to C6 alkyl, for example a methyl, a ethyl, butyl, propyl, pentyl, hexyl.
In this case, in the group meeting one of the following formulas ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, ¨R7S03R8 and representing the Y group, R3 may be a bond, a C1 to C6 alkyl, for example methyl, ethyl, butyl, propyl, pentyl, preferably methyl group, R5 may be a bond, C1-C6 alkyl, by example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group, R7 may be a bond, a C1-C6 alkyl, by example a methyl, an ethyl, a butyl, a propyl, a pentyl, preferably a methyl group, R4, R6 and R8 can be independently a hydrogen atom or an M + cation, for example M + may be a metal alkaline.
Preferably, the group Y is the group of formula ¨R7S03R8 wherein R7 is a bond and R8 is a selected alkali metal in the group comprising lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium, Preferably, the group Y is a group ¨SO 3 -Na +
The degree of substitution of all the monomers A by the Y moieties defined in the general formula (I) by y may be from 30 to 150%, and preferably of the order of 100%.
Herein, the definition of the substitution rates above, means a substitution rate x of 100%, the fact that each monomer A of the polymer of the invention contains statistically a grouping X. Similarly, a substitution rate y of 100%, the fact that each monomer of the polymer of the invention contains statistically a group Y. The substitution rates greater than 100% reflect the fact that each monomer carries statistically more a group of the type considered; conversely, substitution rates less than 100% reflect the fact that each monomer statistically less than one group of the type considered.
13 Les polymères peuvent également comprendre des groupements chimiques fonctionnels, désignés Z, différents de X et Y.
Dans la présente, les groupements Z peuvent être identiques ou différent, et peuvent indépendamment être choisis dans le groupe comprenant des acides aminés, des acides gras, des alcools gras, des céramides, ou des dérivés de ceux-ci, ou des séquences nucléotidiques d'adressages.
Les groupements Z peuvent également représenter des agents actifs identiques ou différents. Il peut s'agir par exemple d'agents thérapeutiques, d'agents de diagnostic, d'un anti-inflammatoire, d'un antimicrobien, d'un antibiotique, d'un facteur de croissance, d'une enzyme.
Dans la présente, le groupement Z peut être avantageusement un acide gras saturé ou insaturé. Il peut s'agir par exemple d'un acide gras choisi dans le groupe comprenant l'acide acétique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide lignocérique, l'acide cérotique, l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide sapiénique, l'acide oléique, l'acide élaïclique, l'acide trans-vaccénique, l'acide linoléique, l'acide linolélaïclique, l'acide ci-linolénique, l'acide y-linolénique, l'acide dihomo-y-linolénique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaénoïque, l'acide clupanodonique ou l'acide docosahexaénoïque. De préférence, l'acide gras est l'acide acétique.
Dans la présente, le groupement Z peut être avantageusement un acide aminé de la série L ou D choisi dans le groupe comprenant l'alanine, l'asparagine, une chaine aromatique par exemple la tyrosine, la phénylalanine, le tryptophane, la thyroxine ou l'histidine.
Avantageusement, les groupements Z peuvent conférer aux polymères des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires. Par exemple les groupements Z peuvent augmenter la solubilité ou la lipophilie dudit polymère permettant par exemple une meilleure diffusion ou pénétration tissulaire. 13 The polymers may also include groups Functional Chemicals, designated Z, different from X and Y.
In this case, the Z moieties may be the same or different, and can independently be selected from the group comprising amino acids, fatty acids, fatty alcohols, ceramides, or derivatives thereof, or nucleotide sequences of addressing.
Z groups can also be active agents identical or different. It may be, for example, therapeutic agents, diagnostic agents, an anti-inflammatory, an antimicrobial, a antibiotic, a growth factor, an enzyme.
Herein, the group Z can advantageously be a saturated or unsaturated fatty acid. It can be for example a fatty acid selected from the group consisting of acetic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, acid lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaïclic acid, trans-vaccines, linoleic acid, linolenic acid, the acid linolenic γ-linolenic acid, dihomo-γ-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, clupanodonic acid or acid Docosahexaenoic. Preferably, the fatty acid is acetic acid.
Herein, the group Z can advantageously be a amino acid of the L or D series selected from the group comprising alanine, asparagine, an aromatic chain, for example tyrosine, phenylalanine, tryptophan, thyroxine or histidine.
Advantageously, the groups Z may confer on the polymers of biological or physicochemical properties additional. For example Z groupings can increase the solubility or lipophilicity of said polymer allowing for example a better diffusion or tissue penetration.
14 Des polymères dans lesquels Z est présent répondent à la formule II
suivante :
Aa Xx Yy Zz dans laquelle, A, X, Y, a, x, y sont tel que défini ci-dessus et z représente le taux de substitution par des groupements Z.
Dans la présente le taux de substitution par des groupements Z
représenté par z peut être compris de 0 à 50%, de préférence égale à
30%.
Les groupements X, Y et Z peuvent être indépendamment fixés sur le monomère A et/ou indépendamment fixés les uns aux autres. Lorsqu'au moins un des groupements X, Y et Z est indépendamment fixé sur un groupement X, Y et Z différent du premier, un desdits groupements X, Y ou Z est fixé au monomère A.
Ainsi, les groupements Z peuvent être fixés par covalence directement sur les monomères A ou fixés par covalence sur les groupements X et/ou Y.
Dans la présente, la composition peut comprendre une concentration de 0,01 microgramme à 100 mg en poids de polymère biocompatible par rapport au poids total de la composition. Par exemple la composition peut comprendre de 10 microgrammes à 10 milligrammes en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente, la composition peut être formulée et/ou adaptée selon son administration. Par exemple, pour une administration par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire la composition peut être administrée afin de délivrer une dose de polymère biocompatible comprise de 0,1 à 5 mg par kilogramme de poids corporel, ou pour une administration par voie orale la composition peut être administrée, par exemple en 2 à 5 prises égales par jour à hauteur d'un total quotidien par exemple de 1 à 500 mg, par exemple 10 microg à 5 mg par kg de polymère biocompatible, par exemple de 10 microg à 5 mg par kg, par exemple pour un adulte de 100 kg de masse corporelle pendant plusieurs jours à plusieurs semaines. Par exemple, pour une administration par voie intracrânienne, il peut s'agir d'une administration unique de 1 à 5 mL, ou par minipompe sur plusieurs jours, la composition peut comprendre une 5 concentration de 0,001 à 1 mg.mL-1 de polymère biocompatible, ou pour une administration, par exemple quotidienne de 1 à 5 mL, par voie sublinguale la composition peut comprendre une concentration de 0,1 à
100 mg.mL-1 de polymère biocompatible, ou par voie aérienne la composition peut être administrée afin de délivrer une dose comprise de 10 0,1 à 5 mg de polymère biocompatible par kilogramme de poids corporel dudit polymère.
Par exemple, pour une administration par voie orale, le polymère peut être en solution, par exemple dans de l'eau ou dans tout solvant adapté
pour une administration par voie orale connue de l'homme du métier. La 14 Polymers in which Z is present correspond to formula II
next :
Aa Xx Yy Zz wherein, A, X, Y, a, x, y are as defined above and z represents the substitution rate by Z groups.
Herein the substitution rate by Z groups represented by z can be from 0 to 50%, preferably equal to 30%.
The groups X, Y and Z can be independently fixed on the monomer A and / or independently attached to each other. When, minus one of the groups X, Y and Z is independently set on a group X, Y and Z different from the first, one of said groups X, Y or Z is attached to monomer A.
Thus, Z moieties can be covalently attached directly to the monomers A or covalently attached to the groups X and / or Y.
In the present, the composition may include a concentration from 0.01 microgram to 100 mg by weight of biocompatible polymer per relative to the total weight of the composition. For example the composition can to include from 10 micrograms to 10 milligrams by weight relative to the total weight of the composition.
In the present, the composition can be formulated and / or adapted according to his administration. For example, for a route administration intravenous or intramuscularly the composition may be administered in order to deliver a dose of biocompatible polymer included 0.1 to 5 mg per kilogram of body weight, or for one oral administration the composition may be administered by example in 2 to 5 equal sockets per day to a daily total per example of 1 to 500 mg, for example 10 microg at 5 mg per kg of biocompatible polymer, for example from 10 microg to 5 mg per kg, per example for an adult of 100 kg of body mass for several days to several weeks. For example, for a route administration intracranial, it may be a single administration of 1 to 5 mL, or by minipump over several days, the composition may include a Concentration of 0.001 to 1 mg.mL-1 of biocompatible polymer, or for an administration, for example daily from 1 to 5 mL, per sublingual composition may include a concentration of 0.1 to 100 mg.mL-1 of biocompatible polymer, or by air composition may be administered in order to deliver a dose of 0.1 to 5 mg of biocompatible polymer per kilogram of body weight said polymer.
For example, for oral administration, the polymer may be in solution, for example in water or in any suitable solvent for oral administration known to those skilled in the art. The
15 composition peut être également en cachet, gélule ou toute autre forme compatible avec une prise orale connue de l'homme du métier. Il peut s'agir d'une solution aqueuse d'un volume de 10 à 50 mL comprenant par exemple une concentration de 0.1mg.mL-1 de polymère dans la solution.
Par exemple, pour une administration par voie systémique, le polymère peut être par exemple en solution dans du sérum physiologique, par exemple du sérum physiologique de qualité injectable ou toute autre forme compatible avec l'injection, par exemple des solutions avec du glucose et/ou d'autres excipients adaptés connus de l'homme du métier, par exemple comprenant des polysaccharides, par exemple l'héparine. Par exemple, le polymère peut être à une concentration de 0,1 à 5 mg.kg-1, de préférences de 1 à 2,5 mg.kg-1, par exemple pour administration par voie Intra-Veineuse (IV) et/ou Intra-Musculaire(IM).
Selon l'invention, la composition peut comprendre en outre des facteurs de croissance. Il peut s'agir de tout facteur de croissance connu de l'homme du métier susceptible de favoriser, stimuler la croissance cellulaire. Il peut s'agir par exemple de facteurs de croissance choisis dans 15 composition may also be in cachet, capsule or any other form compatible with an oral intake known to those skilled in the art. he can be an aqueous solution with a volume of 10 to 50 mL including example a concentration of 0.1mg.mL-1 of polymer in the solution.
For example, for systemic administration, the polymer may for example be in solution in physiological saline, for example example of injectable quality saline or any other form compatible with the injection, for example solutions with glucose and / or other suitable excipients known to those skilled in the art, by example comprising polysaccharides, for example heparin. By For example, the polymer may be at a concentration of 0.1 to 5 mg.kg-1, preferences from 1 to 2.5 mg.kg-1, for example for administration by Intravenous (IV) and / or intra-muscular (IM).
According to the invention, the composition may further comprise growth factors. It can be any known growth factor of the skilled person likely to promote, stimulate growth cellular. These may include, for example, growth factors selected from
16 le groupe comprenant le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), par exemple le FGF1 ou FGF2, le facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PGDF) ou un mélange de ceux-ci. Selon l'invention, la composition peut comprendre de 10 nanog.mL-1 à 100 microg.mL-1 de facteurs de croissance.
Selon l'invention, la composition peut comprendre en outre un extrait ou lysat plaquettaire brut ou enrichi en facteurs de croissance. Il peut s'agir par exemple de tout extrait ou lysat plaquettaire connu de l'homme du métier et/ou disponible dans le commerce.
Dans la présente par cellule eucaryote on entend toute cellule eucaryote connue de l'Homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'une cellule eucaryote de mammifère, par exemple une cellule eucaryote animale ou humaine. Il peut s'agir par exemple de toute cellule eucaryote quelque soit son stade de différenciation, par exemple une cellule choisie dans le groupe comprenant les cellules eucaryotes adultes ou embryonnaires, les cellules souches embryonnaires, les cellules souches adultes. Il peut s'agir par exemple de cellules eucaryotes de sang de cordon, de cellules de la moelle osseuse, de cellules du tissu adipeux, de cellules mésenchymateuses. Il peut s'agir également d'un groupe de cellules, d'un greffon et/ou d'un organe.
Il peut s'agir par exemple d'une cellule hétérologue, homologue ou autologue d'un individu. De préférence, les cellules sont des cellules autologues.
Il peut s'agir également d'une cellule souche pluri ou totipotente, ou de cellules engagées dans des voies de différenciations, par exemple des cellules souches mésenchymateuses. Il peut s'agir également d'une cellule souche pluri ou totipotente à l'exception des cellules souches embryonnaires.
Avantageusement, lorsque les cellules sont autologues, la composition selon l'invention la présente invention peut être préférée pour 16 the group comprising fibroblast growth factor (FGF), by example FGF1 or FGF2, vascular growth factor endothelial (VEGF), platelet-derived growth factor (PGDF) or a mixture thereof. According to the invention, the composition may from 10 nanog.mL-1 to 100 microg.mL-1 from growth.
According to the invention, the composition may furthermore comprise an extract or platelet lysate crude or enriched in growth factors. he can be for example any extract or platelet lysate known to the human profession and / or commercially available.
In the present per eukaryotic cell is meant any cell eukaryote known to those skilled in the art. It can be for example a eukaryotic mammalian cell, for example a eukaryotic cell animal or human. It can be for example any eukaryotic cell whatever its stage of differentiation, for example a chosen cell in the group comprising adult eukaryotic cells or embryonic, embryonic stem cells, stem cells adults. It can be for example eukaryotic cells of blood of cord, bone marrow cells, adipose tissue cells, mesenchymal cells. It can also be a group of cells, a graft and / or an organ.
This may be, for example, a heterologous, homologous or autologous of an individual. Preferably, the cells are cells Autologous.
It may also be a pluripotent or totipotent stem cell, or of cells involved in differentiation pathways, for example mesenchymal stem cells. It can also be a cell multi or totipotent strain with the exception of stem cells Embryonic.
Advantageously, when the cells are autologous, the composition according to the invention the present invention may be preferred for
17 des raisons réglementaires, de sécurité, de faisabilité, d'efficacité et économique.
Avantageusement, lorsque les cellules sont autologues, elles sont de préférence isolées de l'individu et utilisées dans la composition selon l'invention et/ou utilisées dans un traitement dans les 24 heures après prélèvement et isolement sans autres ajouts. Avantageusement, cette administration unique permet de surmonter et de ce conformer aux exigences/contraintes réglementaires.
Dans la présente la quantité de cellules comprises dans la composition peut être de 1 à 5x107 cellules.
Avantageusement, les inventeurs ont démontré que le traitement est indépendant du type cellulaire, de son origine, des moyens utilisés pour sélectionner, amplifier, conditionner et modifier les cellules. En particulier, les inventeurs ont démontré de manière surprenante que la présente invention s'applique donc à toutes cellules quelques soient leurs provenances et les manipulations de sélections conduisant à engager les cellules dans des voies de différentiation ou de dédifférenciation dans la mesure où l'administration du RGTA permet avantageusement, notamment lors de son association avec l'administration de cellules, la création/formation d'un microenvironnement adapté au cellule permettant avantageusement un coopération synergique entre le RGTA et les cellules permettant d'augmenter l'implantation cellulaire.
Selon l'invention, lorsque la composition comprend un greffon ou un organe pour greffe, ou un matériau implantable l'administration du polymère et du greffon ou organe ou du matériau implantable peut être simultanée. Par exemple l'organe à greffer ou le matériau implantable peut être imprégné, par exemple soit en le plongeant dans une solution comprenant le biopolymère, soit par perfusion, soit par spray ou tout autre méthode adaptée connue de l'homme du métier. Dans le cas de matériau implantable, le polymère peut être incorporé dès la fabrication du matériau 17 regulatory, safety, feasibility, efficiency and economic.
Advantageously, when the cells are autologous, they are of preferably isolated from the individual and used in the composition according to the invention and / or used in a treatment within 24 hours after collection and isolation without further additions. Advantageously, this single administration makes it possible to overcome and comply with regulatory requirements / constraints.
In the present the quantity of cells included in the composition can be from 1 to 5x107 cells.
Advantageously, the inventors have demonstrated that the treatment is independent of the cell type, its origin, the means used to select, amplify, condition and modify the cells. In particular, the inventors have surprisingly demonstrated that this invention therefore applies to all cells whatever their provenances and manipulations of selections leading to engaging cells in differentiation or dedifferentiation pathways in the the extent to which the administration of the RGTA advantageously allows, in particular when associated with cell administration, the creation / formation of a microenvironment adapted to the cell allowing advantageously a synergistic cooperation between the RGTA and the cells to increase cell implantation.
According to the invention, when the composition comprises a graft or a transplant organ, or an implantable material the administration of the polymer and graft or organ or implantable material can be simultaneously. For example, the organ to be grafted or the implantable material can be impregnated, for example by immersing him in a solution comprising the biopolymer, either by infusion or by spray or any other adapted method known to those skilled in the art. In the case of material implantable, the polymer can be incorporated as soon as the material is made
18 implantable permettant avantageusement une préincubation ou imprégnation.
Selon l'invention, la durée d'imprégnation peut être comprise de quelques minutes à plusieurs heures, par exemple de 1 minutes à 18 heures, de 5 minutes à 16 heures une nuit.
Avantageusement, lorsque le greffon ou organe est imprégnée pendant une durée supérieure à 5 minutes, par exemple de 16 heures l'imprégnation permet en outre d'améliorer l'efficacité de prise de greffe. En effet, les inventeurs ont montré de manière surprenante que la présence du polymère dans la solution de conservation du greffon et/ou de l'organe présente avantageusement un effet protecteur et anti apoptotique.
Avantageusement, le greffon, l'organe ou le matériau imprégné du polymère peut recevoir avant ou après la réimplantation ou la greffe une administration de facteurs de croissance ou d'extrait plaquettaire afin de favoriser la colonisation par les cellules administrées au moment de l'implantation ou après.
Dans la présente, par composition pharmaceutique on entend toute forme de composition pharmaceutique connue de l'Homme du métier. Dans la présente, la composition pharmaceutique peut être par exemple une solution injectable, par exemple pour une injection locale ou systémique, par exemple en sérum physiologique, en solution glucose injectable, en présence d'excipients, par exemple de Dextrans, par exemple a des concentrations connues de l'homme du métier, par exemple du microgramme à quelques milligrammes par mL.
La composition pharmaceutique peut être par exemple un médicament destiné à une administration orale choisie dans le groupe comprenant une formulation liquide, une forme posologique effervescente orale, une poudre orale, un système multiparticule, une forme galénique orodispersible.
Par exemple, lorsque la composition pharmaceutique est pour administration orale, elle peut être sous la forme d'une formulation liquide 18 implantable advantageously allowing preincubation or impregnation.
According to the invention, the duration of impregnation can be from a few minutes to several hours, for example from 1 to 18 minutes hours, from 5 minutes to 4 pm one night.
Advantageously, when the graft or organ is impregnated for a duration greater than 5 minutes, for example 16 hours impregnation also improves the efficiency of engraftment. In Indeed, the inventors have surprisingly shown that the presence of the polymer in the graft and / or organ preservation solution advantageously has a protective and anti-apoptotic effect.
Advantageously, the graft, the organ or the material impregnated with polymer may receive before or after reimplantation or transplantation administration of growth factors or platelet extract in order to promote colonization by the cells administered at the time of implantation or after.
In the present, by pharmaceutical composition is meant any form of pharmaceutical composition known to humans job. In the present, the pharmaceutical composition can be by example an injectable solution, for example for a local injection or systemic, for example in physiological saline, in glucose solution injectable, in the presence of excipients, for example Dextrans, by example at concentrations known to those skilled in the art, for example from microgram to a few milligrams per mL.
The pharmaceutical composition may be for example a medicament for oral administration selected from the group comprising a liquid formulation, an effervescent dosage form Oral Powder, Oral Powder, Multiparticulate System, Galenic Form orodispersible.
For example, when the pharmaceutical composition is for oral administration, it can be in the form of a liquid formulation
19 choisie dans le groupe comprenant une solution, un sirop, une suspension, une émulsion. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une forme posologique effervescente orale, elle peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les granules, les poudres. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une poudre orale ou un système multiparticulaire, il peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant des billes, des granulés, des mini-comprimés et les microgranules. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une forme posologique orodispersible, elle peut être sous une forme choisie dans le groupe comprenant des comprimés orodispersibles, gaufrettes lyophilisées, films minces, un comprimé à
mâcher, d'un comprimé, d'une capsule ou d'une gomme médicale à
mâcher.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration par voie orale, par exemple buccale et/ou sublingual, par exemple choisie dans le groupe comprenant les comprimés buccaux ou sublinguaux, les pastilles, gouttes, une solution pour pulvérisations.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration topique, transdermique, par exemple choisie dans le groupe comprenant les pommades, crèmes, gels, lotions, patchs et mousses.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration nasale, par exemple choisie dans le groupe comprenant des gouttes nasales, spray nasal, de la poudre nasale.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être une composition pharmaceutique pour administration parentérale, par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale.
La composition de la présente invention peut également comprendre au moins un autre ingrédient actif, particulièrement un autre ingrédient thérapeutiquement actif, par exemple pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps suivant la formulation galénique utilisée.
Cet autre ingrédient peut être par exemple un ingrédient actif utilisé par exemple dans le traitement de maladies opportunes qui peuvent se 5 développer chez un patient présentant une lésion tissulaire.
Dans la présente, l'administration du polymère biocompatible et de la cellule peut être simultanée, successive ou concomitante.
Selon l'invention, au moins une des administrations peut être réalisée par voie orale ou par injection. Les deux administrations peuvent être 10 réalisées de la même manière ou différemment. Par exemple, l'administration du polymère biocompatible et des cellules peut être faite par injection, l'administration du polymère biocompatible peut être par voie orale et les cellules peut être faites par injection locale. L'administration peut être également fonction du site de la lésion.
15 Selon l'invention, l'utilisation de cellule eucaryote, notamment leur administration peut être réalisée dans un délai de 5 minutes à 1 une semaine après la première administration dudit polymère biocompatible.
Dans le cas de greffe de tissus, d'organes ou de l'utilisation de matériaux implantables pré-imprégnés par le polymère, l'administration de 19 selected from the group comprising a solution, a syrup, a suspension, an emulsion. When the pharmaceutical composition is in the form of an oral effervescent dosage form, it may be in a form selected from the group consisting of tablets, granules, powders. When the pharmaceutical composition is in the form of a oral powder or a multiparticulate system, it can be in a form selected from the group consisting of beads, granules, mini-tablets and microgranules. When the pharmaceutical composition is in the form of an orodispersible dosage form, it can be in a form selected from the group consisting of tablets orodispersibles, freeze-dried wafers, thin films, one tablet chew, a tablet, a capsule or a medical eraser to to chew.
According to the present invention, the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for oral administration, by example oral and / or sublingual, for example chosen from the group including oral or sublingual tablets, lozenges, drops, a solution for spraying.
According to the present invention, the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for topical administration, transdermal, for example selected from the group consisting of ointments, creams, gels, lotions, patches and mousses.
According to the present invention, the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for nasal administration, for example selected from the group consisting of nasal drops, nasal spray, nasal powder.
According to the present invention, the pharmaceutical composition can be a pharmaceutical composition for parenteral administration, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intrathecal example.
The composition of the present invention may also include at least one other active ingredient, particularly another ingredient therapeutically active, for example for simultaneous use, separated or spread in time according to the pharmaceutical formulation used.
This other ingredient may be for example an active ingredient used by example in the treatment of opportunistic diseases that may occur 5 develop in a patient with tissue injury.
In the present, the administration of the biocompatible polymer and the cell can be simultaneous, successive or concomitant.
According to the invention, at least one of the administrations can be realized oral or by injection. Both administrations may be 10 performed in the same way or differently. For example, administration of the biocompatible polymer and cells can be done by injection, administration of the biocompatible polymer may be by Oral and cells can be made by local injection. administration may also be a function of the site of the lesion.
15 According to the invention, the use of eukaryotic cells, in particular their administration can be carried out within 5 minutes to 1 a one week after the first administration of said biocompatible polymer.
In the case of tissue transplantation, organs or the use of implantable materials pre-impregnated with the polymer, the administration of
20 cellule peut se faire avant l'implantation ou juste après, par exemple dans l'heure.
Selon l'invention, la composition peut être, par exemple, administrée quotidiennement, biquotidiennement et hebdomadairement. Il peut s'agir par exemple d'une administration une fois par jour, deux fois par jour ou plus.
Selon l'invention, la composition peut être, par exemple, administrée sur une durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois. Par exemple, la composition peut être administrée sur une période de 3 mois avec une fréquence d'administration tous les 15 jours.
Selon l'invention, le biopolymère peut être, par exemple, administré
sur une durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois, avec par 20 cell can be done before implantation or just after, by example in time.
According to the invention, the composition can be, for example, administered daily, twice daily and weekly. It could be for example, once a day, twice a day, or more.
According to the invention, the composition can be, for example, administered over a period of 1 day to 3 months, for example for 2 months. By for example, the composition can be administered over a period of 3 months with a frequency of administration every 15 days.
According to the invention, the biopolymer can be, for example, administered over a period of 1 day to 3 months, for example for 2 months, with
21 exemple une fréquence de 1 fois par jour et la cellule eucaryote administrée sur une durée identique ou différente, par exemple une durée de 1 jour à 3 mois, avec une fréquence hebdomadaire.
Selon l'invention, lorsque l'administration des polymères et des cellules sont successives, la posologie pour chaque administration peut être une administration des polymères suivie de l'administration des cellules. Par exemple, les cellules peuvent être administrées de 1 minute à
24 heures après l'administration des polymères, de 30 minutes à 12 heures après administration des polymères, de 45 minutes à 6 heures après administration des polymères, 1 heure après administration des polymères.
Selon l'invention, la composition peut comprendre en outre un extrait plaquettaire. Il peut s'agir par exemple de tout extrait plaquettaire connu de l'homme du métier adapté pour être administré à un mammifère. Il peut s'agir par exemple d'un extrait plaquettaire disponible dans le commerce, d'un extrait plaquettaire obtenu selon le procédé décrit dans le document D
R Knighton, et al., Ann Surg. Sep 1986; 204(3): 322-330 Classification and treatment of chronic nonhealing wounds. Successful treatment with autologous platelet-derived wound healing factors (PDWHF) ou dans les documents Everts, P.A.M et al., Autologous platelet gel growth factor release and leukocyte kinetics using three devices. Transf. Med., 2006, 16(5), 363-368 ou Is Use of Autologous Platelet-Rich Plasma Gels in Gynecologic, Cardiac, and General, Reconstructive Surgery Beneficial ?"
Pharmaceutical Biotechnology, 2012, Vol. 13N 13). Il peut s'agir d'extrait plaquettaire correspondant à des lysats plaquettaires enrichis en activité
facteur de croissance administrable, par exemple par voie locale, injectable ou déposés dans des supports variés, par exemple dans ou sur des gels, crèmes, sprays et/ou dans des tissus lésés. Selon l'invention, l'extrait plaquettaire peut être un extrait autologue ou hétérologue d'un individu à
traiter. De préférence, l'extrait plaquettaire est un extrait autologue. Il peut s'agir par exemple d'un extrait et/ou lysat plaquettaire concentré, par 21 example a frequency of 1 time per day and the eukaryotic cell administered over the same or different duration, for example a duration from 1 day to 3 months, with a weekly frequency.
According to the invention, when the administration of polymers and cells are successive, the dosage for each administration may be a polymer administration followed by the administration of cells. For example, the cells can be administered from 1 minute to 24 hours after the administration of the polymers, from 30 minutes to 12 hours after polymer administration, 45 minutes to 6 hours after administration of the polymers, 1 hour after administration of the polymers.
According to the invention, the composition may furthermore comprise an extract platelet. It may be for example any platelet extract known from those skilled in the art adapted to be administered to a mammal. he can for example, a commercially available platelet extract, of a platelet extract obtained according to the process described in document D
R Knighton, et al., Ann Surg. Sep 1986; 204 (3): 322-330 Classification and treatment of chronic nonhealing wounds. Successful treatment with autologous platelet-derived wound healing factors (PDWHF) or in Everts papers, PAM et al., Autologous platelet gel growth factor release and leukocyte kinetics using three devices. Trans. Med., 2006, 16 (5), 363-368 or Is Use of Autologous Platelet-Rich Plasma Gels in Gynecologic, Cardiac, and General, Reconstructive Surgery Beneficial? "
Pharmaceutical Biotechnology, 2012, Vol. 13N 13). It can be extract Platelet corresponding to platelet lysates enriched in activity growth factor administrable, for example by local route, injectable or deposited in various media, for example in or on gels, creams, sprays and / or in damaged tissues. According to the invention, the extract platelet can be an autologous or heterologous extract of an individual to treat. Preferably, the platelet extract is an autologous extract. he can for example, an extract and / or concentrated platelet lysate, for example
22 exemple par des procédés et/ou kits connu de l'homme du métier et/ou disponible dans le commerce.
Selon l'invention, la composition peut comprendre de 0,1mL à 100mL
d'extrait et/ou de lysat plaquettaire.
Avantageusement, l'extrait plaquettaire comprend des facteurs de croissance favorisant la formation d'un environnement propice à
l'implantation de cellules. Ces facteurs peuvent être ajoutés à l'extrait plaquettaire ou utilisés seuls sans extraits. Selon l'invention le facteur FGF1 ou FGF2 ou VEGF ou TGFbeta1 ou BMP ou d'autres facteurs de croissances, de préférence au moins un facteur choisi dans le groupe comprenant le facteur FGF1 ou FGF2 ou VEGF ou TGFbeta1 ou BMP
peuvent être ajoutés. Selon l'invention, les facteurs compris dans l'extrait plaquettaire peut être ajouté à des concentrations de 10 ng à 100 microg/ml d'extrait.
Selon l'invention, préalablement à l'administration de la composition, le tissu lésé peut être réactivé par exemple par réouverture de la lésion, par grattage ou par détersion mécanique au scalpel. La réactivation peut être mise en oeuvre, par exemple, sur des plaies anciennes, par exemple des fractures osseuses consolidées, des vieilles cicatrices ou des plaies chroniques.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou dermatologique pour son application comme médicament pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires, ladite composition comprenant un biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et au moins un extrait plaquettaire.
Selon l'invention, l'extrait plaquettaire est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, le biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, la composition pharmaceutique ou dermatologique est telle que définie ci-dessus. 22 example by methods and / or kits known to those skilled in the art and / or commercially available.
According to the invention, the composition may comprise from 0.1mL to 100mL
of extract and / or platelet lysate.
Advantageously, the platelet extract comprises growth promoting the creation of an environment conducive to cell implantation. These factors can be added to the excerpt platelet or used alone without extracts. According to the invention the factor FGF1 or FGF2 or VEGF or TGFbeta1 or BMP or other factors of growths, preferably at least one factor selected from the group including factor FGF1 or FGF2 or VEGF or TGFbeta1 or BMP
can be added. According to the invention, the factors included in the extract platelet may be added at concentrations of 10 ng to 100 microg / ml extract.
According to the invention, prior to the administration of the composition, the damaged tissue can be reactivated for example by reopening the lesion, scratching or mechanical scalpel debridement. Reactivation can be used, for example, on old wounds, for example consolidated bone fractures, old scars or chronic wounds.
The present invention also relates to a composition pharmaceutical or dermatological for its application as drug for the prevention and / or treatment of tissue lesions, said composition comprising a biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz and at least one platelet extract.
According to the invention, the platelet extract is as defined above.
According to the invention, the biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz is as defined above.
According to the invention, the pharmaceutical or dermatological composition is as defined above.
23 Selon l'invention la fréquence d'administration du polymère biocompatible peut être telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention, le mode et/ou la voie d'administration du polymère biocompatible peut être tel(s) que défini(s) ci-dessus.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou dermatologique pour son application comme médicament pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires, ladite composition comprenant un biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et au moins un facteur de croissance.
Selon l'invention, le facteur de croissance est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, le biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz est tel que défini ci-dessus.
La composition pharmaceutique ou dermatologique est telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention la fréquence d'administration du polymère biocompatible peut être telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention, le mode et/ou la voie d'administration du polymère biocompatible peut être tel(s) que défini(s) ci-dessus.
La présente invention se rapporte également à un procédé de traitement d'un patient ayant subi lésion tissulaire comprenant dans un ordre quelconque les étapes suivantes:
i. l'administration d'au moins un polymère biocompatible, et ii. l'administration d'au moins une cellule eucaryote, dans lequel, les administrations sont concomitantes, successives ou alternatives.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
La cellule eucaryote est telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention, le patient peut être tout mammifère. Il peut s'agir par exemple d'un animal ou d'un être humain. 23 According to the invention the frequency of administration of the polymer biocompatible can be as defined above.
According to the invention, the mode and / or the route of administration of the polymer biocompatible may be as defined above.
The present invention also relates to a composition pharmaceutical or dermatological for its application as drug for the prevention and / or treatment of tissue lesions, said composition comprising a biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz and at least one growth factor.
According to the invention, the growth factor is as defined above.
According to the invention, the biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz is such as defined above.
The pharmaceutical or dermatological composition is such that defined above.
According to the invention the frequency of administration of the polymer biocompatible can be as defined above.
According to the invention, the mode and / or the route of administration of the polymer biocompatible may be as defined above.
The present invention also relates to a method of treatment of a patient having suffered tissue injury comprising in a any order the following steps:
i. administering at least one biocompatible polymer, and ii. administering at least one eukaryotic cell, in which the administrations are concomitant, successive or alternatives.
The biocompatible polymer is as defined above.
The eukaryotic cell is as defined above.
According to the invention, the patient can be any mammal. It could be for example an animal or a human being.
24 Selon l'invention, la cellule eucaryote administrée peut être une cellule hétérologue ou homologue du dit patient.
Selon l'invention, le mode et/ou la voie d'administration du polymère biocompatible peut être tel(s) que défini(s) ci-dessus.
Selon l'invention, le mode et/ou la voie d'administration de la cellule peut être tel(s) que défini(s) ci-dessus.
Selon l'invention la fréquence d'administration du polymère biocompatible peut être telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention la fréquence d'administration de la cellule eucaryote peut être telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention, lorsque l'administration des polymères biocompatibles et des cellules sont successives, la posologie pour chaque administration peut être une administration des polymères biocompatibles suivie de l'administration des cellules. Par exemple, les cellules peuvent être administrées de 1 minute à 48 heures après l'administration des polymères biocompatibles, de 30 minutes à 12 heures après administration des polymères, de 45 minutes à 6 heures après administration des polymères, 1 heure après administration des polymères.
Avantageusement, la cellule eucaryote est une cellule souche adulte mésenchymateuse.
La présente invention se rapporte également à un procédé de traitement d'un patient ayant subi lésion tissulaire comprenant dans un ordre quelconque les étapes suivantes:
i. l'administration d'au moins un polymère biocompatible, et ii. l'administration d'au moins un extrait et/ou lysat plaquettaire, dans lequel, les administrations sont concomitantes, successives ou alternatives.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
L'extrait et/ou lysat plaquettaire est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, le patient peut être tout mammifère. Il peut s'agir par exemple d'un animal ou d'un être humain.
Selon l'invention, le mode et/ou la voie d'administration du polymère biocompatible peut être tel(s) que défini(s) ci-dessus.
5 Selon l'invention la fréquence d'administration du polymère biocompatible peut être telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention, lorsque l'administration des polymères biocompatibles et de l'extrait et/ou lysat plaquettaire sont successives, la posologie pour chaque administration peut être une administration des 10 polymères biocompatibles suivie de l'administration de l'extrait et/ou lysat plaquettaire. Par exemple, l'extrait et/ou lysat plaquettaire peut être administré immédiatement, c'est-à-dire de manière concomitante, ou quelques minutes, de préférence de 10 minutes à quelques heures, par exemple de 1 minutes à 120 minutes, de préférence de 10 à 60 minutes 15 après l'administration, par exemple, locale ou une injection des polymères biocompatibles, après plusieurs heures, de préférence de 4h à 24h, par exemple après administration du polymère biocompatible par voie orale.
La présente invention se rapporte également à un procédé de 20 traitement d'un patient ayant subi lésion tissulaire comprenant dans un ordre quelconque les étapes suivantes:
i. l'administration d'au moins un polymère biocompatible, et ii. l'administration d'au moins un facteur de croissance, dans lequel, les administrations sont concomitantes, successives ou 24 According to the invention, the eukaryotic cell administered can be a heterologous cell or homologue of said patient.
According to the invention, the mode and / or the route of administration of the polymer biocompatible may be as defined above.
According to the invention, the mode and / or the route of administration of the cell may be as defined above.
According to the invention the frequency of administration of the polymer biocompatible can be as defined above.
According to the invention the frequency of administration of the eukaryotic cell can be as defined above.
According to the invention, when the administration of polymers biocompatible and cells are successive, the dosage for each administration can be an administration of biocompatible polymers followed by the administration of the cells. For example, cells can be administered from 1 minute to 48 hours after administration of biocompatible polymers, 30 minutes to 12 hours after administration polymers, from 45 minutes to 6 hours after administration of the polymers, 1 hour after administration of the polymers.
Advantageously, the eukaryotic cell is an adult stem cell mesenchymal.
The present invention also relates to a method of treatment of a patient having suffered tissue injury comprising in a any order the following steps:
i. administering at least one biocompatible polymer, and ii. administering at least one extract and / or platelet lysate, in which the administrations are concomitant, successive or alternatives.
The biocompatible polymer is as defined above.
The extract and / or platelet lysate is as defined above.
According to the invention, the patient can be any mammal. It could be for example an animal or a human being.
According to the invention, the mode and / or the route of administration of the polymer biocompatible may be as defined above.
According to the invention the frequency of administration of the polymer biocompatible can be as defined above.
According to the invention, when the administration of polymers biocompatible and extract and / or platelet lysate are successive, the dosage for each administration may be an administration of 10 biocompatible polymers followed by the administration of the extract and / or lysate platelet. For example, the extract and / or platelet lysate may be administered immediately, that is, concomitantly, or minutes, preferably 10 minutes to a few hours, example from 1 minute to 120 minutes, preferably from 10 to 60 minutes After administration, for example, local or injection of polymers biocompatible, after several hours, preferably from 4h to 24h, by example after administration of the biocompatible polymer orally.
The present invention also relates to a method of Treatment of a patient having suffered tissue injury comprising in a any order the following steps:
i. administering at least one biocompatible polymer, and ii. administering at least one growth factor, in which the administrations are concomitant, successive or
25 alternatives.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
Le facteur de croissance est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, le patient peut être tout mammifère. Il peut s'agir par exemple d'un animal ou d'un être humain.
Selon l'invention, le mode et/ou la voie d'administration du polymère biocompatible peut être tel(s) que défini(s) ci-dessus. 25 alternatives.
The biocompatible polymer is as defined above.
The growth factor is as defined above.
According to the invention, the patient can be any mammal. It could be for example an animal or a human being.
According to the invention, the mode and / or the route of administration of the polymer biocompatible may be as defined above.
26 Selon l'invention la fréquence d'administration du polymère biocompatible peut être telle que définie ci-dessus.
Selon l'invention, lorsque l'administration des polymères biocompatibles et dudit au moins un facteur de croissance sont successives, la posologie pour chaque administration peut être une administration des polymères biocompatibles suivie de l'administration dudit au moins un facteur de croissance. Par exemple, ledit au moins un facteur de croissance peut être administré immédiatement, c'est-à-dire de manière concomitante, ou par exemple de 1 minutes à quelques heures, par exemple de 1 minutes à 120 minutes, de préférence de 10 à 60 minutes après l'administration par exemple, locale ou une injection des polymères biocompatibles, après plusieurs heures, de préférence de 4h à
24h, après administration du polymère biocompatible par voie orale.
En d'autres termes, même si dans la présente description il est fait référence à une composition, on comprend bien que chacun des composés de la composition peut être administré concomitamment aux autres composés (par exemple dans une seule composition ou dans deux compositions, chacune de ces compositions comprenant un ou plusieurs des composants précités, le mode d'administration de chacun des composés ou composition(s) pouvant être identique ou différent), ou indépendamment les un des autres, par exemple successivement, par exemple administration indépendante d'un polymère biocompatible et, administration indépendante d'une cellule eucaryote, ces administrations étant réalisées sur un même patient, concomitamment ou successivement ou alternativement, dans un ordre qui est celui précité ou un autre ordre.
Ces différentes administrations peuvent être réalisées, indépendamment l'une de l'autre ou de manière liée (composition ou co-administration), par un mode d'administration identique ou différent (injection, ingestion, application topique, etc.), une ou plusieurs fois par semaine, pendant un ou plusieurs semaines successifs ou non. 26 According to the invention the frequency of administration of the polymer biocompatible can be as defined above.
According to the invention, when the administration of polymers biocompatible and said at least one growth factor are successive doses, the dosage for each administration may be a administration of biocompatible polymers followed by administration said at least one growth factor. For example, said at least one growth factor can be administered immediately, ie from concomitantly, or for example from 1 minutes to a few hours, for example from 1 minute to 120 minutes, preferably from 10 to 60 minutes after administration for example, local or injection of biocompatible polymers, after several hours, preferably from 4h to 24h after administration of the biocompatible polymer orally.
In other words, even if in the present description it is done reference to a composition, it is clear that each of the compounds of the composition may be administered concomitantly with other compounds (eg in a single composition or in two compositions, each of these compositions comprising one or more components mentioned above, the mode of administration of each of the compounds or composition (s) which may be the same or different), or independently of one another, for example successively, by example independent administration of a biocompatible polymer and, independent administration of a eukaryotic cell, these administrations being performed on the same patient, concomitantly or successively or alternatively, in an order that is the one aforementioned or another order.
These different administrations can be carried out independently each other or in a related manner (composition or co-administration), by an identical or different mode of administration (injection, ingestion, topical application, etc.), one or more times a week, during one or several successive weeks or not.
27 La présente invention a également pour objet un kit pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires comprenant :
i.un polymère biocompatible, et ii. au moins une cellule eucaryote.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
La cellule eucaryote est telle que définie ci-dessus.
La présente invention a également pour objet un kit pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de lésions tissulaires comprenant :
i.un polymère biocompatible, et ii. au moins un extrait et/ou lysat plaquettaire.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
L'extrait et/ou lysat est tel que défini ci-dessus.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant i.un polymère biocompatible, et ii. au moins un facteur de croissance pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de lésions tissulaires.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
Le facteur de croissance est tel que défini ci-dessus.
Dans ce mode de réalisation, par médicament on entend une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus.
Avantageusement, les inventeurs ont démontré que l'administration séquentielle de RGTA suivi après un certain délai allant de quelques minutes à quelques jours de cellules, quelque soit leurs natures et origines permet avantageusement et de manière inattendue de favoriser l'implantation fonctionnelle desdites cellules ou la prise de greffes. En outre, les inventeurs ont également démontré que les avantages précités 27 The present invention also relates to a pharmaceutical kit for the prevention and / or treatment of tissue lesions comprising:
i.a biocompatible polymer, and ii. at least one eukaryotic cell.
The biocompatible polymer is as defined above.
The eukaryotic cell is as defined above.
The present invention also relates to a pharmaceutical kit for the prevention and / or treatment of tissue lesions comprising:
i.a biocompatible polymer, and ii. at least one extract and / or platelet lysate.
The biocompatible polymer is as defined above.
The extract and / or lysate is as defined above.
The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition comprising i.a biocompatible polymer, and ii. at least one growth factor for the manufacture of a medicament for the treatment of lesions tissue.
The biocompatible polymer is as defined above.
The growth factor is as defined above.
In this embodiment, by drug is meant a pharmaceutical composition as defined above.
Advantageously, the inventors have demonstrated that the administration sequential RGTA tracking after a certain time ranging from a few minutes to a few days of cells, whatever their natures and origins advantageously and unexpectedly to favor functional implantation of said cells or grafting. In Moreover, the inventors have also demonstrated that the aforementioned advantages
28 ont été également observés quelques en soit l'origine, le stade de développement et/ou le mode de préparation des cellules utilisées.
Avantageusement, l'invention fournie donc une réponse générale et simple à un problème technique complexe et pour lequel un besoin réel et persistant existe dans l'état de la technique. Elle est notamment illustrée de manière non limitative dans les exemples ci-dessous facilement extrapolable pour l'homme de l'art à tous types de lésions tissulaires quel qu'en soient l'origine ainsi qu'a tout type de tissu ou organe.
En particulier, les inventeurs ont démontré que la présente invention peut être généralisée à l'ensemble des lésions tissulaires notamment de part certaines caractéristiques communes des lésions tissulaires comprenant une destruction de cellules et de la matrice extracellulaire au niveau du site lésionnel.
La présente invention a également pour objet un procédé ex-vivo de préparation de greffe comprenant l'imprégnation d'un greffon et/ou organe à greffer dans une solution comprenant un polymère biocompatible.
La présente invention a également pour l'utilisation du biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz tel que défini ci-dessus pour la préparation ex-vivo d'un greffon et/ou organe.
Le polymère biocompatible est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, l'imprégnation peut être réalisée par tout procédé
connu de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple de plonger l'organe et/ou le plongeant dans une solution comprenant le biopolymère, soit par perfusion, soit par spray.
La présente invention a également pour objet l'utilisation du biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz tel que défini ci-dessus pour la préparation in-vitro et/ou ex-vivo d'un biomatériau implantable.
Par exemple pour des biomatériaux implantables, le polymère biocompatible peut être ajouté par exemple par imprégnation après fabrication du biomatériau, par exemple pour un tissu ou un organe. Il peut être par exemple aussi ajouté lors de la fabrication du biomatériau dès le 28 have also been observed some in origin, the stage of development and / or the mode of preparation of the cells used.
Advantageously, the invention thus provides a general answer and simple to a complex technical problem and for which a real need and persistent exists in the state of the art. It is illustrated in particular in a nonlimiting manner in the examples below easily extrapolate to those skilled in the art to all types of tissue lesions which that is the origin as well as any type of tissue or organ.
In particular, the inventors have demonstrated that the present invention can be generalized to all tissue lesions including share some common characteristics of tissue lesions comprising destruction of cells and extracellular matrix at level of the lesional site.
The present invention also relates to an ex-vivo process of transplant preparation comprising the impregnation of a graft and / or organ to be grafted into a solution comprising a biocompatible polymer.
The present invention also for the use of the biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz as defined above for the ex-vivo preparation of a graft and / or organ.
The biocompatible polymer is as defined above.
According to the invention, the impregnation can be carried out by any method known to those skilled in the art. It may be for example to plunge the organ and / or dipping it into a solution comprising the biopolymer, either by perfusion, either by spray.
The present invention also relates to the use of the biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz as defined above for the in-vitro and / or ex-vivo preparation of an implantable biomaterial.
For example, for implantable biomaterials, the polymer biocompatible can be added for example by impregnation after manufacture of the biomaterial, for example for a tissue or an organ. he can be for example also added during the manufacture of the biomaterial from the
29 départ, par exemple le biopolymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz tel que défini ci-dessous peut être ajouté par couches successives par exemple de manière similaire a des impressions 3D
Dans la présente, par biomatériaux implantables ont entend tout biomatériaux implantables connus de l'homme du métier et/ou disponible dans le commerce. Il peut s'agir par exemple d'un matériau implantable compatible, par exemple de toute nature, biodégradable, réticulés ou non, colonisable de préférence. Il peut s'agir de biomatériaux implantables à
base de réticulation de protéines, par exemple de collagènes, de fibrine, de polysaccharides par exemple le dextran, la chitine, l'acide hyaluronique, l'alginate, la cellulose et leurs dérivatifs, de copolymères biodégradables et biocompatibles à base d'acide glycolique, lactique, malique, de polymères, par exemple pouvant prendre des transitions liquides gel par des polymérisation contrôlable par la température, ou par des enzymes ou des irradiations ou autres procédés. Il peut s'agir par exemple de polymère à
base de polycaprolactone, polyurétane, polytétrafluoroethylène silicone, à
base de sels inorganiques par exemple les phosphates de calcium ou les hydroxyapatite. Il peut s'agir par exemple de matériaux à base ou en céramique, en métal, par exemple en aluminium, en acier, en titalen et/ou des alliages de ceux-ci. Avantageusement lorsque le matériau est un matériau à base ou en céramique et/ou en métal, l'imprégnation permet recouvrement de la surface extérieure du matériau, l'imprégnation peut être avantageusement réalisée par spray.
Selon l'invention, la solution d'imprégnation peut comprendre une concentration 0,1microg.mL-1 à 1 mg.mL-1 de polymère biocompatible tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, la durée d'imprégnation peut être comprise de 5 minutes à 24 heures. Avantageusement, la durée d'imprégnation peut être fonction de la structure du greffon et/ou organe et/ou du matériau implantables.
Avantageusement, l'imprégnation permet en outre d'améliorer l'efficacité de prise de greffe. En effet, les inventeurs ont montré de manière surprenante que la présence du polymère dans la solution de conservation du greffon et/ou de l'organe présente avantageusement un 5 effet protecteur et anti apoptotique.
L'imprégnation peut être avantageusement complétée, après l'imprégnation par le polymère biocompatible par une imprégnation de facteurs de croissance et/ou d'extraits plaquettaires tel que mentionné ci-dessus. Selon l'invention, la durée d'imprégnation de facteurs de 10 croissance et/ou d'extraits plaquettaires peut être comprise de 5 minutes à
24 heures.
L'imprégnation peut être avantageusement complétée, par imprégnation et/ou déposition ex-vivo et/ou in-vitro de cellules sur le biomatériau implantable imprégné par le polymère biocompatible.
15 Selon l'invention les cellules sont tels que définies ci-dessus.
Selon l'invention, la solution d'imprégnation et/ou de déposition de cellules peut comprendre une concentration quelques milliers a quelques millions de cellules, de préférence de 10 000 à 1 000 000 de cellules.
Selon l'invention, la durée d'imprégnation et/ou de déposition ex-vivo 20 et/ou in-vitro de cellules peut être comprise de 5 minutes à 24 heures.
Dans la présente, l'imprégnation et/ou la déposition de cellules sur le biomatériau implantable imprégné par le polymère biocompatible peut être réalisé par tout procédé adapté connu de l'homme du métier.
En outre, selon l'invention, l'imprégnation biomatériaux implantable 25 peut être avantageusement complétée, après l'imprégnation par le polymère biocompatible et/ou imprégnation ou déposition ex-vivo et/ou in-vitro de cellules, par une imprégnation d'au moins un facteur de croissance.
Selon l'invention, l'imprégnation sur le biomatériau implantable 29 starting, for example the biopolymer of formula AaXxYy or AaXxYyZz such as defined below can be added in successive layers by example similarly to 3D prints In the present, by implantable biomaterials have all implantable biomaterials known to those skilled in the art and / or available in the trade. It may be for example an implantable material compatible, for example of any kind, biodegradable, crosslinked or not, colonizable preferably. These may be biomaterials implantable to base for the crosslinking of proteins, for example collagen, fibrin, polysaccharides, for example dextran, chitin, hyaluronic acid, alginate, cellulose and their derivatives, of biodegradable copolymers and biocompatible based on glycolic acid, lactic, malic, polymers, for example can take liquid gel transitions by polymerization controllable by temperature, or by enzymes or irradiations or other processes. It may be for example polymer to polycaprolactone base, polyurethane, silicone polytetrafluoroethylene, inorganic salts, for example calcium phosphates or hydroxyapatite. It may be for example materials based or in ceramic, of metal, for example of aluminum, steel, titalen and / or alloys of these. Advantageously when the material is a base material or ceramic and / or metal, the impregnation allows covering the outer surface of the material, the impregnation can advantageously be carried out by spray.
According to the invention, the impregnating solution may comprise a 0.1microg.mL-1 concentration at 1 mg.mL-1 of biocompatible polymer such as defined above.
According to the invention, the duration of impregnation can be from minutes to 24 hours. Advantageously, the duration of impregnation can be function of graft structure and / or organ and / or material Implantable.
Advantageously, the impregnation also makes it possible to improve the effectiveness of engraftment. Indeed, the inventors have shown surprisingly that the presence of the polymer in the solution of preservation of the graft and / or the organ advantageously has a 5 protective and anti-apoptotic effect.
The impregnation can be advantageously completed, after impregnation with the biocompatible polymer by an impregnation of growth factors and / or platelet extracts as mentioned above.
above. According to the invention, the duration of impregnation of Growth and / or platelet extracts may be 5 minutes to 24 hours.
The impregnation can be advantageously completed by impregnation and / or ex-vivo and / or in-vitro deposition of cells on the implantable biomaterial impregnated with the biocompatible polymer.
According to the invention the cells are as defined above.
According to the invention, the solution of impregnation and / or deposition of cells can understand a concentration a few thousand to a few million cells, preferably 10,000 to 1,000,000 cells.
According to the invention, the duration of impregnation and / or ex-vivo deposition And / or in vitro cells may be from 5 minutes to 24 hours.
Herein, the impregnation and / or deposition of cells on the implantable biomaterial impregnated with the biocompatible polymer can be performed by any suitable method known to those skilled in the art.
In addition, according to the invention, the implantable biomaterial impregnation 25 can be advantageously completed, after the impregnation by the biocompatible polymer and / or impregnation or deposition ex-vivo and / or cells, by impregnation with at least one factor of growth.
According to the invention, the impregnation on the implantable biomaterial
30 imprégné par au moins un facteur de croissance peut être réalisée par tout procédé adapté connu de l'homme du métier. Impregnated with at least one growth factor can be carried out by all adapted method known to those skilled in the art.
31 Selon l'invention le facteur de croissance est tel que défini ci-dessus.
Selon l'invention, la solution d'imprégnation d'au moins un facteur de croissance peut comprendre une concentration de 10 ng/ml à 100 microg/ml de facteurs de croissance.
Selon l'invention l'extrait plaquettaire et/ou lysat plaquettaire est tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir par exemple d'un extrait plaquettaire concentré, par exemple à partir de 5 à 100m1 de sang via, par exemple, l'utilisation de kits de concentration plaquettaire connu de l'homme du métier et disponibles dans le commerce, par exemple les Kit de Curasan (marque déposée), Plateltex (marque déposée), GPS (marque déposée) II
et RegenLab (marque déposée).
Selon l'invention, la solution d'imprégnation peut comprendre une concentration de 0,1.à 6m1 d'extrait plaquettaire.
D'autres avantages pourront encore apparaître à l'Homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
Exemples Exemple 1: Préparation des RGTA et mode d'administration:
La synthèse des RGTA est largement décrite dans l'art antérieur, par exemple dans le brevet intitulé- PROCEDE DE SULFONATION
DE COMPOSES COMPRENANT DES GROUPEMENTS HYDROXYLES
(OH) LIBRES OU DES AMINES PRIMAIRES OU SECONDAIRES et également dans la référence bibliographique : Yasunori I. et al., Biomaterials 2011, 32 :769e776) et Petit E. et al,. Biomacromolecules.
2004 Mar-Apr; 5(2):445-52.
Dans les exemples ci-dessous, plusieurs RGTA connus et décrits ont été utilisés dont le 0TR4120 (décrit dans Khammari-Chebbi et al. , J
Fr Ophtalmol. 2008 May;31(5):465-71) et le 0TR4131 (décrit dans Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul;19(13-14):1641-53. doi: 31 According to the invention, the growth factor is as defined above.
According to the invention, the impregnation solution of at least one growth may include a concentration of 10 ng / ml to 100 microg / ml growth factors.
According to the invention the platelet extract and / or platelet lysate is such as defined above. It may be for example a platelet extract concentrated, for example from 5 to 100m1 of blood via, for example, the use of platelet concentration kits known to the man of the and commercially available, for example the Curasan Kit (registered trademark), Plateltex (registered trademark), GPS (registered trademark) II
and RegenLab (registered trademark).
According to the invention, the impregnating solution may comprise a concentration of 0.1 to 6 ml of platelet extract.
Other advantages may still be apparent to those skilled in the art on reading the examples below, illustrated by the appended figures, given for illustrative purposes.
Examples Example 1: Preparation of RGTAs and Method of Administration The synthesis of RGTA is widely described in the prior art, for example in the patent entitled- SULFONATION PROCESS
OF COMPOUNDS COMPRISING HYDROXYL GROUPS
(OH) FREE OR PRIMARY OR SECONDARY AMINES AND
also in the bibliographic reference: Yasunori I. et al., Biomaterials 2011, 32: 769e776) and Petit E. et al. Biomacromolecules.
2004 Mar-Apr; 5 (2): 445-52.
In the examples below, several known and described RGTAs have been used including 0TR4120 (described in Khammari-Chebbi et al., J
Ophthalmol. 2008 May; 31 (5): 465-71) and the 0TR4131 (described in Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul; 19 (13-14): 1641-53. doi:
32 10.1089/ten.TEA.2012.0377) disponibles dans le commerce. En outre, le composé 0TR4131 est un composé comprenant un radical Z qui est un acide gras, à savoir l'acide acétique décrit dans Virginie Coudry, et al.
Long-Term Follow-up of Superficial Digital Flexor TendonitisTreated by a Single Intralesional Injection of a ReGeneraTing Agent in 51 Horses Journal of Equine Veterinary Science 34 (2014) 1357-1360 et un composé dans lequel Z est un acide aminé comme la phénylalanine décrit dans les brevets américains US 7,998,922 et US patent 8,790,631 ont été également utilisé dans les exemples ci-dessous.
Dans les exemples ci-dessous, l'administration a été réalisée comme décrit précédemment. En d'autres termes lorsque le RGTA n'est pas mélangé dans une solution unique avec les cellules, celui-ci a été
administré selon les modes d'administration connus pour ce composé.
Avantageusement, lorsque le RGTA est administré via une composition indépendante un des effets obtenu peut être une préparation du tissu ou de l'organe à traiter pour favoriser une implantation, colonisation et expansion par des cellules choisies permettant une réparation et régénération tissulaire plus efficace et synergique de part la combinaison RGTA et cellules.
La fréquence d'administration peut être unique ou réitérée toutes les semaines ou quinze jours voir mensuelles, rarement pour une durée totale de plusieurs mois, dépendant du succès de la colonisation et du nombre d'injection/administration nécessaire de cellules, le temps nécessaire pour la préparation de la niche avant l'implantation.
Les concentrations et doses du RGTA administrées dépendaient des formes d'administrations locales ou systémiques, des fréquences, des tissus, organes ou zones à traiter, volumes ou surface de la lésion.
Dans les exemples ci-dessous lorsque l'administration est effectuée par voie orale, les RGTA peuvent être en solution dans de l'eau ou sous forme de toute autre présentation buvable mais également en cachet, gélule ou toute autre forme compatible avec une prise orale. En outre, 32 10.1089 / ten.TEA.2012.0377) available commercially. In addition, the 0TR4131 compound is a compound comprising a radical Z which is a fatty acid, namely acetic acid described in Virginie Coudry, et al.
Long-Term Follow-up of Superficial Digital Flexor TendonitisTreated by a Single Intralesional Injection of a ReGeneraTing Agent in 51 Horses Journal of Equine Veterinary Science 34 (2014) 1357-1360 and a compound wherein Z is an amino acid such as phenylalanine described in US Patents 7,998,922 and US Patent 8,790,631 were also used in the examples below.
In the examples below, the administration was carried out as previously described. In other words when the RGTA is not not mixed in a single solution with the cells, this one has been administered according to the known modes of administration for this compound.
Advantageously, when the RGTA is administered via a independent composition one of the effects obtained can be a preparation the tissue or organ to be treated to promote implantation, colonization and expansion by selected cells allowing a repair and tissue regeneration more efficient and synergistic because of the combination RGTA and cells.
The frequency of administration may be single or repeated every weeks or fifteen days see monthly, rarely for a duration total of several months, depending on the success of colonization and required number of injection / administration of cells, the time necessary for the preparation of the niche before implantation.
The concentrations and doses of RGTA administered depended forms of local or systemic administration, frequencies, tissues, organs or areas to be treated, volumes or surface of the lesion.
In the examples below when the administration is performed orally, RGTA may be in solution in water or form of any other oral presentation but also in character, capsule or any other form compatible with oral intake. In addition,
33 avantageusement, les RGTA administrés par voie orale présentes une résistance à la dégradation par l'acide et par les sucs digestifs remarquable. Avantageusement, le produit n'ayant aucun gout et parfaitement soluble dans l'eau, la prise préférée est sous forme d'une solution aqueuse dans un volume de 10 à 25 mL et à une concentration de 0,1mg.mL-1 afin que la quantité soit de 1 à 2,5 mg par prise, deux à
cinq fois par jour. Dans la majorité des exemples, ces prises étaient matin à jeun et le soir au coucher pour des poids des patients variant de 50 à
100 kg, les doses et fréquences pouvant elle aussi varier, ainsi globalement la prise quotidienne a été entre 1 et 500mg/jour. La durée de cette administration peut être de plusieurs mois sans que d'effets adverses aient été observées. En particulier, une prise par un individu de 25 mg/jour sur plus d'une année n'a induit aucune gêne ni effets secondaires apparents.
Dans le cas de traitement du tractus digestif avec des cellules afin de réparer et régénérer des lésions, les quantités de RGTA peuvent être avantageusement réduites. En effet, les molécules de RGTA peuvent avantageusement rentrer directement avec le tissu lésé et, par exemple recréer une niche, permettant avantageusement une meilleure implantation des cellules et le cas échéant de favoriser leur prolifération.
Les doses utilisées lors de traitement du tractus digestif peuvent être, par exemple de 1 à 50 mL à 100 microg.mL-1 par jour. Il peut s'agir par exemple de doses identiques ou similaires à celle décrites dans le document Meddahi et al., J Biomed Mater Res 60: 497-501 2002, par exemple pour le traitement des ulcères gastriques ou digestifs, de doses identiques ou similaires à celle décrites dans le document Alexakis et al., Gut 2004;53:85-90 pour le traitement de pathologies de Crohn, ou de doses identiques ou similaires à celle décrites dans le document Alexakis et al., FASEB J. 2001, 15,1546-1554 pour des tissus lésés après irradiation. 33 advantageously, the orally administered RGTA present a resistance to degradation by acid and digestive juices remarkable. Advantageously, the product having no taste and perfectly soluble in water, the preferred setting is in the form of a aqueous solution in a volume of 10 to 25 mL and at a concentration 0.1mg.mL-1 so that the amount is 1 to 2.5 mg per dose, two to five times a day. In the majority of examples, these catches were morning on an empty stomach and at bedtime for patient weights ranging from 50 to 100 kg, the doses and frequencies may also vary, as well as overall daily intake was between 1 and 500mg / day. The duration of this administration can be of several months without any effects adversaries have been observed. In particular, an intake by an individual of 25 mg / day over more than one year did not cause any discomfort or effects apparent secondary.
In the case of treatment of the digestive tract with cells so to repair and regenerate lesions, the amounts of RGTA can be advantageously reduced. Indeed, RGTA molecules can advantageously go directly with the damaged tissue and, for example recreate a niche, advantageously allowing a better implantation of the cells and if necessary to promote their proliferation.
The doses used during treatment of the digestive tract may be, for example, example of 1 to 50 mL at 100 microg.mL-1 per day. It can be by example of doses identical or similar to those described in Meddahi et al., J Biomed Mater Res 60: 497-501 2002, by example for the treatment of gastric or digestive ulcers, identical or similar to that described in the document Alexakis et al., Gut 2004; 53: 85-90 for the treatment of Crohn's pathologies, or doses identical or similar to those described in the document Alexakis et al., FASEB J. 2001, 15, 1546-1554 for damaged tissues after irradiation.
34 Dans les exemples ci-dessous lorsque l'administration est effectuée par injection systémique, les RGTA étaient de préférence en solution dans du sérum physiologique de qualité injectable ou toute autre forme compatible avec l'injection, notamment des solutions avec du glucose ou d'autres excipients usuels avec des polysaccharides comme l'héparine, ou mélangés avec des produits thérapeutiques ayant d'autres propriété
sous réserve d'avoir évalué le risque d'interactions avec d'autres principes actifs. Les RGTA ont été utilisés à des concentrations de 0,1 à
5 mg.kg-1, de préférences de 1 à 2,5 mg.mL-1 par voie Intra-Veineuse (IV) ou Intra-Musculaire (IM). Pour cette voie d'injection, il peut s'agir d'une injection unique, quotidienne ou hebdomadaire.
Dans les exemples ci-dessous lorsque cela a été possible l'administration en locale dans ou à proximité du tissu ou du site lésé a été privilégié. En particulier, cette voie d'administration a été privilégiée pour les muqueuses, par exemple buccales, vaginales, urétrales, digestives avec accès endoscopique ou vasculaire ou cardiaque, et/ou dans les zones d'accès plus difficiles mais susceptible d'être directement atteignables comme la moelle épinière, la zone péri rétinienne, intra-ventriculaire, les voies aériennes pulmonaires ou encore lors de chirurgie ouvrant l'accès direct ou encore directement à travers d'autres tissus ou organes avec des cathéters, des aiguilles ou des endoscopes adaptés.
Le RGTA peut être également administré en spray sur une surface tissulaire dans le cas d'implantations de cellules isolées ou en feuillets ou encore imprégnés dans des matériaux implantés support pour une colonisation cellulaire existante ou à venir.
Concernant les voies aériennes, l'administration peut être également envisagée par inhalation.
Concernant des muqueuses et/ou des parois du tractus digestif ou des muscles utérins ou des ligaments, la voie rectale ou vaginale a été
préférée quand accessible.
Pour le traitement des tissus oculaire, la forme préférée d'administration était par exemple en collyre, par exemple pour le traitement de la cornée, par injection trans-cornéenne par exemple dans le traitement de la membrane de Decemet, dans le traitement de tissus 5 tapissant le fond du globe oculaire, par exemple pour le traitement de défauts de la vision, ou encore par exemple pour le traitement de lésion de tissus liés à l'audition, par exemple pour l'implantation de cellules ciliaires de la cochlée.
Dans les exemples, l'administration ou injection locale peut être 10 unique, quotidienne ou hebdomadaire, la dose étant alors liée à la surface ou volume de la lésion. En particulier, dans les exemples la concentration de RGTA était, de préférence, de 100 microg/mL étant la concentration préférée et le volume utilisé choisi de manière à recouvrir la surface lésée ou imprégner le volume de la lésion. Ainsi, l'injection péri-15 lésionnelle dans le tissu ou l'organe ou dans le site de 0,1 à 0,5 mL de RGTA a permis d'imprégner un tissu dans un volume de 5 à 100 fois supérieur. Dans l'application de surface ou en spray, le RGTA pénétrant par adsorption, le recouvrement de la zone lésée était suffisant. Ainsi trois à quatre pulvérisations de 140 mL chacune à 5 cm de distance 20 de la lésion ont été suffisantes pour imprégner une surface de 10 cm2, alternativement quelques millilitres d'une crème ou d'un gel ou pommade peuvent s'étaler sur la lésion ou à proximité et assurer ainsi un accès au RGTA. Les formes galéniques des crèmes, pommades, gels, laits, mousses, émulsions, pates poudres etc... sont celles connues de 25 l'homme de l'art et de préférences choisies pour leurs propriétés hydrophiles et hydratantes compatibles avec des polysaccharides par exemple l'acide Hyaluronique.
Dans les exemples, un autre mode d'administration du RGTA utilisé
était celui de imprégnation des tissus, par exemple pour le cas de greffes 30 de tissu ou d'organe comme le rein, foie, coeur, poumon, peau, cornée, tympan, muscles, nerfs, tendons, ligaments, os, vaisseaux ou intestins, colons tant dans les zones d'anastomoses que dans des implants, vessie, etc. sans que cette liste soit exhaustive. Dans ce mode de réalisation qui peut être utilisé à tous tissus ou greffons, l'organe à
greffer qui peut être imprégné, par exemple soit en le plongeant dans une solution de RGTA, soit par perfusion, soit par spray ou toute autre méthode connue de l'homme du métier. Avantageusement, l'imprégnation des tissus telle que mentionnée ci-dessus permet avantageusement de recréer le microenvironnement tissulaire. En effet, avantageusement RGTA se fixe spécifiquement sur les sites heparanes binding disponibles après la lésion et induits par le prélèvement du greffon ou la préparation du receveur de la greffe. Avantageusement cette fixation permet de récréer une niche qui favorise la colonisation par les cellules. Les concentrations préférées de RGTA étaient de 0,01 à
100 microgramme (mg) par mL. La durée d'imprégnation était courte car quelques minutes suffisent. Avantageusement, une imprégnation de quelques heures ou jour(s) peut permettre de simplifier la procédure car le RGTA peut être ajouté aux solutions de conservation et se révéler comme agent protecteur et anti apoptotique comme cela est décrit dans l'art antérieur (Barritault D., Caruelle J-P. BIP121532, POLYMERES
BIOCOMPATIBLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS LES CONTENANT ; et Yue X-L, Lehri S, Li P, Barbier-Chassefière V, Petit V, Huang Q-F, Albanese P, Barritault D, Caruelle J-P, Papy-Garcia D and Morin C. Insights on a new path of pre-mitochondrial apoptosis regulation by a glycosaminoglycan mimetic.; Yue X-L et al, Cell Death and Differentiation, 2009, 1-12). Les tissus ont été
alors exposés à des solutions ou suspensions enrichies le cas échéant en cellules d'une spécificité voulue ceci avant ou après l'implantation. A
cette technique peuvent être ajouté des extraits ou lysats plaquettaires enrichies en facteurs de croissance.
Les cellules autologues ont été ajoutées avec le greffon avant ou après l'implantation permettant avantageusement de faciliter la colonisation de zones de jonctions hôte greffon et favoriser la prise de greffe. Cette méthode permet une prise de greffe, évite des nécroses et augmente la récupération fonctionnelle.
Dans les exemples, les extraits plaquettaires ont été administrés seuls après avoir administré le RGTA ou avec le RGTA. Dans ce cas le mélange a été réalisé avec ratio RGTA/extrait PRP de manière le lysat des plaquettes obtenus à partir de 109 plaquettes mise en suspension dans 1 mL de sérum physiologique soit mis en présence de thrombine ou à 100 mg de RGTA. A l'issu de la dégranulation des plaquettes la solution a été centrifugé à basse vitesse. Le surnageant contenant les facteurs plaquettaires et le RGTA ont été ensuite administrés sur le site lésionnel.
Dans d'autre mode de réalisation, les RGTA seuls ou mélangés avec des extraits plaquettaires (PRP) ou facteurs isolés ont été injectés avec les cellules thérapeutiques.
Dans les exemples, l'administration du RGTA a été effectuée au plus tard au moment de la première administration des cellules, ou de préférence quelques heures ou jours avant. Ainsi dans le cas de prises orales de RGTA nous avons observé qu'une ou plusieurs prise quotidienne une semaine avant la thérapie cellulaire augmentait le résultat final de régénération tissulaire, la dose préférée étant alors de boire 25 mL du RGTA 0TR4120 à 100 mg/mL matin à jeun et le soir avant de se coucher pendant une semaine au moins. Lors d'une injection IV ou locale du RGTA, la thérapie cellulaire pouvait être mise en oeuvre dès l'heure qui suivait l'administration de RGTA.
Dans les exemples décrits ci dessous, les cellules sont autologues et administrées de préférence le même jour que celui de leur prélèvement.
Exemple 2 : Exemple de traitement d'une lésion tissulaire avec l'administration de RGTA et de Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) dans un modèle murin.
Dans le présent exemple, les souris utilisées étaient 70 souris femelles de 10 semaines (C57/BL6) Charles River divisées en 7 groupes de 10 souris et correspondent à un modèle de souris reconnu dans l'état de la technique.
Une plaie cutanée a été réalisée sur le dos des souris à l'aide d'un emporte-pièce de 6 mm de diamètre (utilisé pour des biopsies en clinique) et la plaie a été ensuite laissée à l'air libre. 4 plaies ont été
réalisées sur chaque animal.
Le polymère utilisé était l'0TR4120 et a été administré par injection sous-cutanée (SC) à raison de 25 microL (pL) d'une solution à 100 pL en deux points (diamétralement opposés). Les Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) provenant de moelles osseuses (tibia) isolé
selon les protocoles classique tels ceux décrit dans A protocol for isolation and culture of mesenchymal stem cells from mouse bone marrow , Soleimani M, Nadri S. Nat Protoc. 2009;4(1):102-6, ont été
mises en suspension dans du tampon phosphate salin PBS à une concentration de 1 X 106 cellules par mL et injectées à raison de 2 injections de 50 pL par plaie en deux points (symétriques orthogonale à
ceux du RGTA) à différents temps et la plaie a été ensuite mesurée à
3,5,7,10 jours après la blessure.
Lors des expériences, pour chaque souris, plusieurs plaie ont été
effectuée et une comparaison a été effectuée entre :
- deux injections diamétralement opposées par rapport à la plaie pour le RGTA, - deux injections diamétralement opposées par rapport à la plaie pour les CSM, et - quatre injections aux 4 points cardinaux couplant le RGTA et CSM
Différents groupes de souris ont été définis en fonction de la composition administrée selon les procédés précités et sont détaillés ci-dessous :
- Groupe 1 Témoin (Placebo) : administration de Sérum physiologique dans les 15 minutes suivant la plaie/lésion.
- Groupe 2 Administration de CSM: 1 million de CSM par administration en 2 points symétriques en opposition des sites d'injection du RGTA, 24 heures après la blessure après la blessure.
- Groupe 3 : administration de RGTA après blessure - Groupe 4: administration de RGTA mélangé avec CSM (co-injecté) - Groupe 5: administration de RGTA après la blessure suivie d'administration de CSM 5 minutes après.
- Groupe 6: administration de RGTA après la blessure suivi d'administration de CSM 6 heures après.
- Groupe 7: administration de RGTA après la blessure suivi d'administration de CSM 12 heures après.
- Groupe 8: administration de RGTA après la blessure suivi d'administration de CSM 24 heures après Le tableau ci-dessous résume les résultats concernant la cinétique de fermeture de la plaie mesurée en % sur chaque animal selon les traitements. Au temps Zéro, la surface de la lésion est par définition 100%
pour chaque animal, quant la plaie fermée la valeur est égale à 0%.
Tableau 1 : évolution de la plaie en fonction du temps Groupe/jours 0 3 5 7 10 1-PBS 100 53+/-15 29+/-15 15+/-10 5+/-5 2-CSM 100 38+/-10 20+/-5 10+/-5 0 3-RGTA 100 40+/-5 25+/-5 10+/-5 0 4-RGTA+CSM co- 100 35-F1-5 20+/-5 8+/-5 0 injection 5-RGTA+ CSM 5mn 100 38+/-5 20+/-5 8+/-5 0 6-RGTA+ CSM 6h 100 30+/-5 15+/-5 5+/-5 0 7-RGTA+ CSM 12h 100 15-F/-5 5-F/-5 0 0 8-RGTA+ CSM 24h 100 10-F/-5 0 0 0 Le tableau 1 démontre que l'administration de CSM et de RGTA
permet d'améliorer la réparation tissulaire et en particulier permet d'accélérer significativement la cicatrisation. En particulier, l'administration 5 des cellules 24 heures après le RGTA permet une fermeture de la plaie qui est très supérieure à celle obtenue avec le RGTA seul ou les CSM seules.
Un effet comparable a été obtenu avec des cellules provenant d'adipocytes de souris de la même portée.
10 Exemples de l'invention observés en clinique De nombreux exemples réalisés en clinique mentionnés ci-dessous illustrent les effets de l'invention. Le produit RGTA dans sa forme commerciale 0TR4120 ou CACIPLIQO étant facilement accessible. Par contre, l'objectivation est impossible et seules les observations cliniques 15 documentent les effets de l'invention.
Exemple 3: Effet du traitement combiné avec le RGTA et les Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) autologues dans la cicatrisation des plaies chroniques.
20 Dans ces exemples des patients ayant différents types de plaies chroniques d'étiologie variée comme des ulcères diabétiques, veineux, ischémiques, des escarres, des brûlures et des prises de greffe étaient en échec thérapeutique depuis des mois. Plusieurs traitements avaient été
essayés sans succès y compris un traitement local au CACIPLIQO (RGTA
25 0TR4120) selon les recommandations du fabricant.
Ce clinicien avait aussi l'habitude de combiner la technologie du RGTA avec les extraits plaquettaires ou de réaliser des thérapies cellulaires à partir de CSM autologues obtenues par prélèvement de 5 mL
de moelle osseuse du sternum sur le patient consentant. Le prélèvement filtré et enrichit par centrifugation selon les techniques décrites pour les CSM étaient mis en suspension dans 1,5 mL du sérum physiologique et la solution cellulaire injectée dans les bords de la plaie en sous cutanée ainsi que dans le centre de la plaie. En tout une douzaine d'injections de 0,1 mL
selon le pourtour de l'ulcère (et selon l'image assimilant l'ulcère au quadrant d'une horloge et en injectant à chaque position des heures).
Selon ce clinicien, l'utilisation seule soit du RGTA ou de la thérapie cellulaire ne permettait pas une cicatrisation de la plaie.
Une administration combinée selon l'invention de RGTA et des cellules a été également effectuée. Le CACIPLIQ a été appliqué
localement selon le protocole recommandé pour le produit CACIPLIQ : la solution de 5 mL à 100 pL de CACIPLIQ (RGTA 0TR4120) a été versée sur une compresse de 15x15 cm et la compresse imprégnée a été
appliquée 5 minutes sur la plaie bien détergée puis retirée. Les CSM ont été ensuite injectées comme décrit ci-dessus (exemple 1) dans l'heure après l'application du RGTA. Le CACIPLIQ a été ensuite administré
localement à raison de 2 fois par semaine. Pour quelques patients un deuxième prélèvement de moelle osseuse a été réalisé 3 semaines après, et les patients ont été à nouveau traités comme précédemment par une injection de CSM. Le résultat a été très rapide puisque la fermeture de tous les ulcères a été observée en moins de 6 semaines.
Une autre série d'essais clinique a été également réalisé sur d'autres patients, par injection du CACIPLIQ (RGTA) et puis injection des cellules dans l'heure qui suivait leur prélèvement (le temps de préparer les cellules). Le résultat a été alors encore plus étonnant puisque tous les patients ont pu cicatriser complètement en moins d'un mois. De plus, il a même noté que certains de ces patients ont vu leur plaie se fermer en 15 jours alors qu'elle durait depuis des mois sans signe d'amélioration. Une telle rapidité n'avait jamais observé par ce clinicien, quelque soit le traitement appliqué, notamment lors du traitement avec le CACIPLIQO seul ou les CSM seules.
Cet exemple démontre donc clairement que la composition selon l'invention permet avantageusement et de manière surprenante de traiter efficacement les lésions tissulaires, notamment les plaies chroniques, et permet avantageusement une accélération important de la cicatrisation.
En outre cet exemple démontre clairement que la composition selon l'invention fournit une nouvelle solution à un problème pour lequel aucune solution n'existait dans l'état de la technique.
En outre, un effet comparable sinon encore meilleur a été observé
sur des patients par co-administration du RGTA, de PRP et de cellules.
Dans un mode de réalisation préférée, l'administration de RGTA a été
suivie d'une injection de PRP puis des cellules, administration qui a été
pour des raisons réglementaires effectuée dans le même temps opératoire.
le RGTA a été administré seul (1 mL à 100 mg/mL de 0TR4120), avec ou séquentiellement du PRP (provenant de lysat de plaquettes à partir d'un prélèvement sanguin du patient par exemple 50 mL), avec ou séquentiellement des cellules autologues mésenchymateuses par exemple, mais sans que cela soit limité, de différentes sources tissulaires.
Dans un autre mode de réalisation, un prélèvement de cellules souches mésenchymateuses a été effectué à partir des tissus adipeux du patient à traiter par liposuccion. Le procédé d'isolement des CSM était identique au procédé décrit dans l'exemple 1 ci-dessus Dans un autre exemple de traitement utilisant la composition selon l'invention, un patient présentant une plaie profonde recouvrant une partie du dessous du pied incluant le gros orteil et comprenant une zone de nécrose visible sur une bonne moitié du dessous de l'orteil. Une odeur forte de décomposition remplissait la pièce de consultation. Un premier traitement par une thérapie cellulaire par injections de 0,.1 mL en plusieurs points autour de la plaie d'un total de 1 mL de cellules mésenchymateuses provenant directement de la moelle osseuse du sternum du patient a été
mis en oeuvre sans succès en outre l'état de la plaie s'était aggravée. Un second traitement utilisant l'administration seule de CACIPLIQ (marque déposée) localement n'a pas permis non plus d'améliorer la plaie et a permis uniquement d'éviter une plus forte dégradation et maintenir un état de statut quo sur l'évolution et l'aggravation de la plaie évitant ainsi une amputation immédiate. Suite à ces échecs, une injection de 0,5 mL en 5 points de 0,1 microg.mL-1 à 100 microg.mL-1 du RGTA (CACIPLIQ) au niveau de la jonction des zones encore saine de celle nécrotiques de l'orteil puis une heure après 5 injections de 0,1 mL chacune de cellules provenant directement d'un nouveau prélèvement de 0,5 mL de cellules par ponction au niveau su sternum. Suite à l'administration de la composition selon l'invention une régression de la plaie a été observée, permettant d'éviter toute amputation, allant jusqu'à une guérison complète de la plaie. En particulier, la zone nécrotique a été totalement éliminée puis remplacée par un bourgeonnement provenant des tissus encore sains et contigus à la plaie jusqu'à le recouvrement complet de la plaie. Dans cet exemple une seule séquence d'injection (RGTA puis cellules autologues mésenchymateuses) a suffit pour traiter ce patient et permis la fermeture de sa plaie Exemple 4: Effet du traitement combiné avec le RGTA et thérapie cellulaire dans la cicatrisation de tissus osseux.
Dans cet exemple le traitement d'une fracture avec défaut d'union mettant a été réalisé en utilisant la composition selon l'invention.
De même l'art antérieur décrit chez des A savoir une association inefficace et dissuasive de l'administration de RGTA avec une thérapie cellulaire a été réalisé dans l'état de la technique mais n'a permis d'obtenir aucune amélioration des fractures et ceux-ci après plusieurs mois. Les résultats sur des plaies ouvertes permettaient d'obtenir une accélération remarquable du processus cicatriciel.
Des patients ayant une fracture du tibia avec défaut osseux ( non union bone fracture ) n'ayant ni réussi à s'améliorer par application du RGTA seul ni après une l'administration de cellules issues de moelle osseuse selon les protocoles de l'art décrits ci dessus ou celui décrit par (Hernigou P, Nomma Y, Flouzat-Lachaniette CH, Poignard A, Chevallier N, Rouard H. Cancer risk is not increased in patients treated for orthopaedic diseases with autologous bone marrow cell concentrate. J Bone Joint Surg Am. 2013;95:2215-21).
Des patients n'ayant ni répondu au traitement par le RGTA seul ni au traitement par des cellules autologues prélevées directement de la moelle osseuse, ont été traités avec la composition selon l'invention. De manière surprenante et inattendue, notamment à la lumière de l'enseignement de l'état de la technique, l'utilisation de la composition selon l'invention, notamment la combinaison de RGTA avec les cellules issues de la moelle osseuse a permis d'enclencher le processus cicatriciel chez ces patients et d'obtenir ce qu'aucun traitement n'avait réussi seul, montrant ainsi l'intérêt de l'invention. En particulier, trois patients en échec thérapeutique ont été traités avec la composition selon l'invention et ont pu bénéficier de ce double traitement. Dans ces cas les cellules issues de moelle osseuse ont été administrées 1h après administration de 1mL de RGTA par injection locale dans la zone de none union et de 1 mL de cellules mésenchymateuses, ponctionnées à partir du sternum du patient et réinjectées dans la zone du défaut osseuses sans autre étape de traitement.
Une combinaison comprenant en outre des extraits plaquettaires a également été pratiquée et donne d'excellents résultats lors de son utilisation entre l'administration du RGTA et des cellules. En particulier, des résultats très positifs ont été obtenus lors de l'administration du RGTA, puis une heure après du PRP puis des cellules.
Dans cet autre exemple, l'effet de la composition selon l'invention sur la préservation osseuse et action sur les nécroses ischémiques de la tête de fémur ont été également étudiés. Un traitement utilisant le RGTA et les cellules ou le RGTA, du PRP et des cellules ont été effectués. Les 5 patients présentant des cas d'ischémies de la tête de fémur au stade précoce avant l'installation d'une nécrose profonde et provoquant des douleurs importantes. Un traitement utilisant le RGTA et les cellules selon l'invention a permis d'éviter la destruction de la tête de fémur et la nécessité de procéder à des actes chirurgicaux afin d'implanter une 10 prothèse. Le traitement consistait en l'injection locale de 1 mL
RGTA
0TR4131 à 10 microg.mL-1 dans la zone ischémique péri-osseuse proche de la lésion suivi 30 minutes après de l'injection locale de 5 mL de cellules issues de moelle osseuse autologues prélevées de la fosse iliaque le jour même.
15 Dans un autre cas un co-traitement avec du PRP a été réalisé, le PRP était préparé à partir d'un prélèvement de 10 mL de sang périphérique selon les procédés usuels et injectés localement quelques minutes avant les cellules du prélèvement. Les résultats obtenus via ces deux traitements ont montrée une préservation de la tête du fémur. Il est à
20 noter que chez plusieurs de ces patients présentant une nécrose des tissus déjà installée, une disparition totale de la nécrose suggérant un processus de régénération et de remplacement des tissus nécrotiques. La combinaison du RGTA et des cellules autologues permet avantageusement d'obtenir cette régénération avec un effet synergique et 25 surprenant, amélioré par l'injection du PRP. Dans cet exemple, l'effet de la composition selon l'invention dans le traitement de destructions osseuses dans le cas d'une ostéonécrose post-infection a été étudié.
La destruction du tissu osseux est une conséquence fréquente et une complication du traitement des plaies chroniques suite à une 30 ostéomyélite d'origine infectieuse bactérienne normalement traitée en longue durée par antibiothérapie. La composition/procédé selon l'invention a été mis en oeuvre et a permis de sauver et de reformer du tissu osseux.
L'action synergique du RGTA complétée par la thérapie cellulaire a permis une régénération du tissu osseux lésé comme jamais observée avec le RGTA seul ni la thérapie cellulaire seule. Plusieurs patients ainsi traités par plusieurs injections locales de 0.1 mL de CACIPLIQ (0TR4120 à 100 microg.mL-1) dans la partie de tissue sain autour de la zone nécrotique suivie d'injection de même volume de cellules mésenchymateuses prélevées du sternum du patient sans autre préparation ont permis ainsi de récupérer un tissu osseux avant sa destruction complète, ce qui aurait été
impossible sans cette thérapie. Il est à noter que ce traitement était fait en maintenant l'antibiothérapie et qu'il n'a cependant pas été observé une repousse osseuse intégrale, le traitement permettant de sauver voir de récupérer mais pas une repousse ex nihilo d'un os entièrement détruit.
Exemple 4: Traitement des lésions articulaires et tendineuses avec un exemple de composition selon l'invention.
L'art antérieur décrit les effets de l'injection de RGTA seul, notamment le 0TR4131 dans le traitement des lésions tendineuses et articulaires chez le cheval de sport (Coudry V et al Journal of Equine Veterinary Science, 2014, 34 Pages 1357-1360, David Carnicer, mémoire de recherche Preliminary report : ultrasonographic evolution of tendon lesions treated with RGTA in horses école nationale vétérinaire de Maison Alfort), il en est de même de l'utilisation de thérapie cellulaire, notamment de cellules mésenchymateuses prélevés chez le cheval au niveau de la fosse iliaque ou plus couramment du sternum (Pechayre M. et Betizeau C. S0704, congrès AVAC, 2-4 Décembre 2011). Lyon congrès annuel.
Le PRP a également été utilisé dans les mêmes indications (http://fr.slideshare.net/dvmfun/platelet-rich-plasma-prp-therapy) Une étude comparative a été effectuée en utilisant des chevaux traités soit en combinant RGTA et les cellules selon l'invention, le RGTA et PRP, RGTA, PRP et thérapie cellulaire par rapport à un traitement avec uniquement des cellules.
Dans cet exemples les chevaux présentaient soit des lésions tendineuses (au niveau de tendon SFD) ou articulaires (ostéochondroses disséquantes, kyste osseux sous-chondraux, lésions du ménisque). Dans tous les cas le traitement combiné RGTA et cellules mésenchymateuses a permis une récupération beaucoup plus rapide des chevaux à la course (reprise à environ 5-6 mois soit un gain de un a deux mois comparé au temps de récupération après traitement au RGTA seul ou un traitement cellulaire seul). Cette récupération étant évaluée au niveau de la récupération à la boiterie, un retour plus rapide à l'entrainement et aux performances antérieures pour presque tous les chevaux traités. Pour ces chevaux le RGTA a été injecté dans un premier temps dans la semaine suivant la lésion tendineuse sous échographie. L'injection de cellules a eu lieu selon les cas, le même jour mais après celle du RGTA (le plus souvent environ 30 minutes à une heure correspondant au temps nécessaire de préparation des cellules). L'injection de RGTA a parfois été suivie quelques minutes après par l'injection de PRP puis de l'injection des cellules autologues.
Les quantités de RGTA, de cellules et de PRP étaient respectivement de 1 mL d'0TR4131, 1,5 mL de lysat de PRP (à partir de 10 mL de sang prélevé et 1 mL de cellules autologues et l'administration du PRP et des cellules étant effectuée une heure après la première injection de RGTA
Les meilleurs résultats ont été obtenus dans le cas de lésions articulaires lorsque les cellules ont été injectées mélangées avec un biomatériau, comme le collagène ou l'acide Hyaluronique ou une combinaison des deux. Dans ces cas ces produits sont de qualité
injectable en solution (utilisé en chirurgie plastique pour la ride ou articulaire chez l'homme) ont été directement ajoutés à la solution de cellules avant injection. La solution de cellule étant alors diluée deux fois environ : 1 mL de cellules et 1 mL de solution de biomatériaux de préférence entre 0.1 à 3 mg.mL-1 Dans un autre mode de réalisation une administration en un bolus a été effectuée comprenant soit RGTA et cellules ou RGTA, PRP et cellules.
Les résultats obtenus ont montré un traitement efficace et significativement améliorer par rapport à un traitement comprenant l'administration d'un seul des éléments précités. Par ailleurs, des résultats encore plus surprenants ont été obtenus en espaçant l'administration de RGTA et de cellules d'une durée de 30 à 60 minutes à quelques heures (de préférence le même).
Actuellement, le traitement de lésions et souffrances articulaires de patients est effectué par des thérapies cellulaires et notamment par l'injection locale de cellules mésenchymateuses autologues provenant de moelle osseuse ou de tissu adipeux.
Toutefois, ce traitement ne permet pas d'obtenir un traitement efficace et présente des échecs. Aussi, un traitement utilisant la composition selon l'invention via notamment l'administration (injection) de RGTA dans le liquide synovial suivi de l'injection de cellules mésenchymateuses autologues ou d'adipocytes a été pratiqué chez plusieurs patients en échec d'une thérapie cellulaire seule. Pour ce faire, les quantités de RGTA et de cellules étaient respectivement 1 mL à 100 microg.mL-1, de 1 à 5 mL de cellules autologues enrichies en cellules mésenchymateuses adipocytaire par centrifugation et injectées le jour même, en général 30 minutes à une heure après l'injection de RGTA. Le timing d'administration d'injection des cellules a été réalisé dans l'heure suivant l'injection de RGTA ou une injection de deux solutions, l'une de RGTA immédiatement suivie d'une injection des cellules ou l'administration simultanée du RGTA et des cellules via une solution unique.
L'addition d'acide Hyaluronique après l'injection de RGTA mais avant ou avec l'injection de cellules ainsi que la combinaison avec d'autres biomatériaux comme les collagènes type 2 ont donné des résultats encore meilleurs chez certains patients.
Suite à ce traitement et de manière surprenante, les lésions et souffrances associées ont été résorbées permettant avantageusement aux patients de remarcher progressivement sans avoir besoin de l'implantation d'une prothèse de genoux et sans douleur.
En particuliers, chez une dizaine de patients atteints de lésions ostéochondrales, très handicapés dans leurs mouvements et par la douleur, ayant préalablement été traités sans succès avec des cellules ni avec le RGTA seul. Suite au traitement précité, huit d'entre eux ont pu récupérer une capacité motrice grâce au double traitement RGTA puis cellules autologues, démontrant clairement les avantages surprenants et inattendus de la composition selon l'invention.
Exemple 5: Traitement des lésions des tissus du système digestif avec une composition selon l'invention L'art antérieur décrit les propriétés du RGTA sur les muqueuses du tractus digestif, buccales (Morvan et al., Am J Pathol. 2004 Feb;
164(2):739-46) , gingivales (Escartin et al., FASEB J. 2003 Apr; 17(6):644-51), au niveau d'ulcérations au niveau de l'estomac ou des intestins (Meddahi et al., J Biomed Mater Res. 2002, 60(3):497-501); ainsi que leur capacité a réduire les fibroses en agissant au niveau des synthèses de collagènes sur des cellules isolées, normale ou irradiées (Alexakis C. et al., FASEB J. 2001 Jul; 15(9):1546-54) ainsi que sur des biopsies provenant de tissus de patients atteints de la maladie de Crohn (Alexakis C. et al., Gut. 2004 Jan; 53(1):85-90). Toutefois, aucun effet des RGTA sur des lésions des tissus du système digestif, en particulier concernant une éventuelle réparation des lésions, n'a été observé ou identifié.
Dans cet exemple, un traitement utilisant la composition selon l'invention à savoir un RGTA et des cellules a été appliquée sur un patient atteint de la maladie de Crohn et souffrant d'une fistule périnéale depuis plusieurs années. Dans cet exemple, le RGTA utilisé à une concentration de 100 microg.mL-1 de 0,5 mL a été injecté à proximité de la fistule (0.1 mL
/par injection et en 3 sites) suivi dans les 30 minutes de l'injection de la fraction enrichie en cellules provenant d'un prélèvement de 10 mL de liposuccion) (0,1 mL par injection en deux ou trois sites de cellules) L'administration de la composition selon l'invention a permis de 5 fermer la fistule péri-anale alors que ni le RGTA seul, ni l'administration de ces mêmes cellules n'avait permis d'obtenir cette fermeture et guérison.
Un deuxième patient ayant subit une ablation chirurgicale d'un carcinome épidermoïde très proche du sphincter suivi d'une chimio-radiothérapie ayant perdu la fonction de son sphincter a pu bénéficier 10 d'une injection locale de RGTA 0TR4120 (0.1.mL à 100 microg.mL-1) en plusieurs sites suivie après 30 minutes d'une injection locale de cellules adipocytes autologues (100 microL/injection provenant d'un volume initial de liposuccion de 10 mL) . Suite à cette administration une colonisation rapide des cellules du site lésionnel a été observée permettant au patient 15 une récupération fonctionnelle du sphincter ce qui ne semblait impossible.
Exemple 6: Traitement de lésions tissulaires comprenant l'administration d'une composition selon l'invention:
Dans ces exemples, il n'y a pas eu d'objectivation de l'effet additif 20 combinant RGTA et thérapie cellulaire, car chaque cas est isolé et unique ce qui ne permet pas une objectivation du ou des effets. Le seul critère observé et susceptible d'être étudié est l'amélioration ou non du patient après traitement.
Dans cet exemple, l'effet de la composition selon l'invention dans la 25 régénération pulmonaire a été étudié. Des patients atteints de lésions des muqueuses pulmonaires provoquées par une exposition à des vapeurs toxiques d'incendies ont inhalé du RGTA 0TR4120 mis dans un vaporisateur et les cellules autologues adipocytaires injectées le jour même une heure après l'inhalation. Le vaporisateur contenait une solution 30 à 100 microg.mL-1 d'0TR4120, et l'inhalation était pendant 10 minutes permettant l'inhalation d'environ 5 mL. Dans la demi heure suivante des cellules autologues prélevées le même jour par liposuccion (sans concentration) étaient injectées (5 mL par voie IV) Cette administration a permis de manière surprenante et inattendue une récupération rapide et fonctionnelle du patient, à savoir une respiration améliorée alors que le patient traité était en échec thérapeutique de plusieurs mois.
Dans cet exemple, l'effet de la composition selon l'invention sur des tissus lésé suite à la pose d'un stent a été observé. Pour ce faire une administration de RGTA par voie orale a été faite le jour de la mise en place du stent et suivit après 24h de l'administration de cellules autologues adipocytaires par voie I.V. (provenant d'une liposuccion de 50 mL) La prise orale de RGTA 0TR4120 était de 50 mL d'une solution à 100 microg.mL-1 a été maintenue pendant 1 mois. L'injection de cellules répétée à 10 J et Jours Une recolonisation de la zone lésée après pose du stent a été
15 observé mais non documentée montrant de manière surprenante une ré-endothélisation de la zone d'implantation du stent, ce qui n'avait jamais été
observé avec le RGTA seul ou les cellules seules.
Dans cet exemple, l'effet de la composition selon l'invention sur des tissus lésés ici un muscle irradié accidentellement et ayant subit une perte 20 fonctionnelle sa fonction. Pour ce faire une administration orale de RGTA
à savoir 25 mL à 100 mg/mL pendant deux jours suivit de l'administration dans la zone du muscle irradiée de cellules, à savoir 5 injections de 1 mL
d'une solution de cellules provenant de 50 mL de prélèvement de moelle osseuses prélevée de la fosse iliaque le même jour puis enrichie par centrifugation et suspendues en 5 mL de sérum physiologique. Suite à
l'administration une évaluation de son activité fonctionnelle a été effectuée.
De manière surprenante et inattendue, le traitement a permis une récupération fonctionnelle motrice ce qui semblait impossible.
Dans cet exemple, l'effet de la composition selon l'invention sur la ré-épithélialisation de cornée a été étudié. Pour ce faire un ensemencement le jour du prélèvement de cellules prélevées à partir des muqueuses buccales du patient sur des cornées préalablement traitées localement par deux gouttes de RGTA par cornée a été effectué. Ce traitement a permis d'obtenir une réparation du tissu lésé et en particulier l'effet a été considérablement augmenté par l'administration du CACICOL
seul.
Enfin, une évaluation de l'effet d'un exemple de composition selon l'invention sur une lésion de la moelle épinière a été également effectuée.
Un patient âgé de 20 ans présentait une dégradation de la fonction motrice suite à une lésion récente de la moelle épinière le rendant paralysé des membres inférieurs. Un traitement sur trois jours utilisant un exemple de composition selon l'invention pour laquelle les quantités de RGTA et de cellules étaient respectivement 25 mL/jour de RGTA par voie orale d'une solution à 100 mg/mL d'0TR4120 et de l'injection locale (dans la zone périphérique de la lésion de la moelle épinière) de 1 mL en 4 points de cellules provenant d'une ponction de 50 mL de moelle osseuse provenant de la fosse iliaque. Cette injection a été renouvelle à 10 et 20 jours alors que la prise quotidienne orale de RGTA était maintenue pendant une durée de deux mois.
De manière inattendue et très positive, le patient a commencé à
récupérer une petite fonction neuro-motrice après les trois premiers jours de jours de traitement et progressivement une amélioration sensible jusqu'à une récupération motrice. 34 In the examples below when the administration is performed by systemic injection, RGTAs were preferably in solution in physiological saline of injectable quality or any other form compatible with the injection, especially solutions with glucose or other usual excipients with polysaccharides such as heparin, or mixed with therapeutic products with other properties subject to having assessed the risk of interactions with other active subtances. RGTAs were used at concentrations of 0.1 to 5 mg.kg-1, preferably 1 to 2.5 mg.mL-1 intravenously (IV) or Intra-Muscular (IM). For this route of injection, it may be a single injection, daily or weekly.
In the examples below where possible local administration in or near the tissue or injured site been privileged. In particular, this route of administration has been favored for the mucous membranes, for example oral, vaginal, urethral, digestive system with endoscopic or vascular or cardiac access, and / or in areas of more difficult access but likely to be directly reachable like the spinal cord, the peri-retinal zone, ventricular, pulmonary airways or during surgery opening the direct access or directly through other tissues or organs with suitable catheters, needles or endoscopes.
RGTA can also be administered as a spray on a surface tissue in the case of implantations of single cells or in sheets or still impregnated in implanted materials support for a existing or future cell colonization.
Regarding the airways, the administration may be also considered by inhalation.
Regarding mucous membranes and / or walls of the digestive tract or uterine muscles or ligaments, the rectal or vaginal route has been preferred when accessible.
For the treatment of ocular tissues, the preferred form of administration was for example in eye drops, for example for the treatment of the cornea, by trans-corneal injection for example in the treatment of Decemet's membrane, in the treatment of tissues 5 lining the bottom of the eyeball, for example for the treatment of defects of vision, or for example for the treatment of lesion of hearing-related tissues, for example for cell implantation ciliary of the cochlea.
In the examples, local administration or injection can be 10 daily or weekly, the dose being then linked to the surface or volume of the lesion. In particular, in the examples the RGTA concentration was preferably 100 microg / mL being the preferred concentration and the volume used chosen to cover the damaged area or impregnate the volume of the lesion. Thus, the peri-In the tissue or organ or in the site 0.1 to 0.5 mL of RGTA allowed to impregnate a tissue in a volume of 5 to 100 times superior. In surface or spray application, penetrating RGTA
by adsorption, the recovery of the injured area was sufficient. So three to four sprays of 140 mL each at 5 cm distance 20 of the lesion were sufficient to impregnate an area of 10 cm 2, alternatively a few milliliters of a cream or gel or ointment may spread over or near the lesion and thus provide access to the RGTA. Galenic forms of creams, ointments, gels, milks, foams, emulsions, powder pastes, etc. are those known from Those skilled in the art and preferences selected for their properties hydrophilic and moisturizing agents compatible with polysaccharides by example Hyaluronic acid.
In the examples, another way of administering the RGTA used was that of impregnation of tissues, for example for the case of grafts 30 of tissue or organ such as kidney, liver, heart, lung, skin, cornea, tympanum, muscles, nerves, tendons, ligaments, bones, vessels or intestines, colonists both in the anastomotic areas and in implants, bladder, etc. without this list being exhaustive. In this mode of realization that can be used to all tissues or grafts, the organ to graft which can be impregnated, for example by plunging it into a RGTA solution, either by infusion or by spray or any other method known to those skilled in the art. advantageously, the impregnation of the tissues as mentioned above allows advantageously to recreate the tissue microenvironment. Indeed, advantageously RGTA specifically binds to heparan sites available after the injury and induced by the removal of the graft or recipient transplant preparation. advantageously this fixation allows to recreate a niche that favors colonization by cells. The preferred concentrations of RGTA were from 0.01 to 100 micrograms (mg) per mL. The duration of impregnation was short because a few minutes are enough. Advantageously, an impregnation of a few hours or day (s) can simplify the procedure because RGTA can be added to conservation solutions and prove to be as a protective and anti-apoptotic agent as described in the prior art (Barritault D., Caruelle JP, BIP121532, POLYMERS
BIOCOMPATIBLES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND
COMPOSITIONS CONTAINING THEM; and Yue XL, Lehri S, Li P, Barbier-Chassefiere V, Small V, Huang QF, Albanese P, Barritault D, Caruelle JP, Papy-Garcia D and Morin C. Insights on a new path of pre-mitochondrial apoptosis regulation by a glycosaminoglycan mimetic .; Yue XL et al, Cell Death and Differentiation, 2009, 1-12). The tissues were then exposed to enriched solutions or suspensions where appropriate in cells of a desired specificity this before or after implantation. AT
this technique can be added extracts or platelet lysates enriched with growth factors.
Autologous cells were added with the front graft or after implantation, which advantageously facilitates the colonization of junction host junction sites and promote the taking of graft. This method allows a transplant, avoids necrosis and increases functional recovery.
In the examples, platelet extracts were administered only after administering RGTA or RGTA. In this case the mixture was made with ratio RGTA / PRP extract so lysate platelets obtained from 109 platelets suspended in 1 ml of physiological saline is placed in the presence of thrombin or at 100 mg RGTA. At the end of the degranulation of platelets the solution was centrifuged at low speed. The supernatant containing the factors Platelets and RGTA were then administered at the lesional site.
In another embodiment, single or mixed RGTAs with platelet extracts (PRP) or isolated factors were injected with the therapeutic cells.
In the examples, the administration of the RGTA was carried out at later at the time of the first administration of the cells, or preferably a few hours or days before. So in the case of taken oral reports of RGTA we observed that one or more daily one week before cell therapy was increasing the end result of tissue regeneration, the preferred dose then being drink 25 mL of RGTA 0TR4120 at 100 mg / mL on an empty stomach and in the evening before going to bed for at least a week. During an injection IV or local RGTA, cell therapy could be implemented from the hour following the administration of RGTA.
In the examples described below, the cells are autologous and preferably administered on the same day as that of their sample.
Example 2: Example of treatment of a tissue lesion with administration of RGTA and Stem Cells Mesenchymal (CSM) in a mouse model.
In this example, the mice used were 70 mice 10-week-old females (C57 / BL6) Charles River divided into 7 groups of 10 mice and correspond to a mouse model recognized in the state of the technique.
A cutaneous wound was made on the back of the mice using a die cutter 6 mm in diameter (used for biopsies in clinic) and the wound was then left in the open air. 4 wounds were performed on each animal.
The polymer used was 0TR4120 and was administered by injection subcutaneous (SC) at 25 microL (pL) of a 100 μL solution in two points (diametrically opposed). The stem cells Mesenchymal (CSM) from bone marrow (tibia) isolated according to classical protocols such as those described in A protocol for Isolation and culture of mesenchymal stem cells marrow, Soleimani M, Nadri S. Nat Protoc. 2009; 4 (1): 102-6, have been suspended in phosphate buffered saline PBS at a concentration of 1 X 106 cells per mL and injected at 2 injections of 50 μL per wound at two points (symmetrical orthogonal to those of the RGTA) at different times and the wound was then measured at 3,5,7,10 days after the injury.
During the experiments, for each mouse, several wounds were carried out and a comparison was made between:
- two injections diametrically opposed to the wound for the RGTA, - two injections diametrically opposed to the wound for MSCs, and - four injections at the 4 cardinal points coupling the RGTA and CSM
Different groups of mice have been defined according to the composition administered according to the aforementioned methods and are detailed below.
below:
- Group 1 Control (Placebo): Administration of Serum physiological within 15 minutes of wound / injury.
- Group 2 Administration of CSM: 1 million CSM per administration in 2 symmetrical points in opposition of the sites RGTA injection, 24 hours after the injury after the injury.
- Group 3: administration of RGTA after injury - Group 4: administration of RGTA mixed with CSM (co-injected) - Group 5: administration of RGTA after injury of CSM 5 minutes later.
- Group 6: administration of RGTA after injury CSM 6 hours later.
- Group 7: administration of RGTA after injury of CSM 12 hours later.
- Group 8: administration of RGTA after injury of CSM 24 hours later The table below summarizes the kinetic results wound closure measured in% on each animal according to the treatments. At zero time, the area of the lesion is by definition 100%
for each animal, when the wound is closed the value is 0%.
Table 1: evolution of the wound as a function of time Group / days 0 3 5 7 10 1-PBS 100 53 +/-15 29 +/- 15 15 +/- 10 5 +/- 5 2-CSM 100 38 +/- 10 20 +/- 5 10 +/- 5 0 3-RGTA 100 40 +/- 5 25 +/- 5 10 +/- 5 0 4-RGTA + CSM co-100-F1-5 +/- 8 +/- 5 0 injection 5-RGTA + CSM 5mn 100 38 +/- 5 20 +/- 5 8 +/- 5 0 6-RGTA + CSM 6h 100 30 +/- 5 15 +/- 5 5 +/- 5 0 7-RGTA + CSM 12h 100 15-F / -5 5-F / -5 0 0 8-RGTA + CSM 24h 100 10-F / -5 0 0 0 Table 1 shows that the administration of CSM and RGTA
allows to improve the tissue repair and in particular allows to significantly accelerate healing. In particular, administration Cells 24 hours after the RGTA allows closure of the wound which is much higher than that obtained with the RGTA alone or the CSM alone.
A comparable effect was obtained with cells from of mouse adipocytes of the same litter.
Examples of the invention observed in clinic Many examples made in clinic mentioned below illustrate the effects of the invention. The product RGTA in its form commercial 0TR4120 or CACIPLIQO being easily accessible. By cons, objectification is impossible and only clinical observations Document the effects of the invention.
Example 3 Effect of Treatment Combined with RGTA and Cells Autologous Mesenchymal Stem (CSM) in Healing chronic wounds.
In these examples, patients with different types of wounds chronic etiology varied as diabetic ulcers, venous, ischemic, pressure ulcers, burns and engraftments were therapeutic failure for months. Several treatments had been tried unsuccessfully including local treatment at CACIPLIQO (RGTA
0TR4120) according to the manufacturer's recommendations.
This clinician also used to combine the technology of RGTA with platelet extracts or to carry out therapies from autologous CSM obtained by sampling 5 mL
bone marrow of the sternum on the consenting patient. Sampling filtered and enriched by centrifugation according to the techniques described for the CSM were suspended in 1.5 mL of saline and the cell solution injected into the edges of the wound subcutaneously as well only in the center of the wound. In all a dozen injections of 0.1 mL
according to the perimeter of the ulcer (and according to the image assimilating the ulcer quadrant of a clock and injecting each position with hours).
According to this clinician, the only use is RGTA or therapy.
cell did not allow healing of the wound.
Combined administration according to the invention of RGTA and cells was also performed. CACIPLIQ has been applied locally according to the recommended protocol for the product CACIPLIQ:
solution of 5 mL to 100 μL of CACIPLIQ (RGTA 0TR4120) was on a compress of 15x15 cm and the impregnated compress was applied for 5 minutes on the well-cleaned wound and removed. MSCs have was then injected as described above (example 1) in the hour after the application of the RGTA. CACIPLIQ was then administered locally twice a week. For some patients a second bone marrow sample was taken 3 weeks later, and the patients were again treated as before by a injection of CSM. The result was very fast since the closure of all ulcers was observed in less than 6 weeks.
Another series of clinical trials was also conducted on other patients, by injection of CACIPLIQ (RGTA) and then injection of cells within the hour following their collection (the time to prepare the cells). The result was even more surprising since all patients were able to heal completely in less than a month. In addition, he even noted that some of these patients have seen their sore close in 15 days while it lasted for months without any sign of improvement. A
such rapidity had never been observed by this clinician, whatever the applied treatment, especially during treatment with CACIPLIQO alone or the CSMs alone.
This example clearly demonstrates that the composition according to the invention advantageously and surprisingly makes it possible to treat tissue lesions, including chronic wounds, and advantageously allows a significant acceleration of the cicatrization.
In addition, this example clearly demonstrates that the composition according to the invention provides a new solution to a problem for which no solution did not exist in the state of the art.
In addition, a similar or even better effect was observed on patients by co-administration of RGTA, PRP and cells.
In a preferred embodiment, the administration of RGTA has been followed by an injection of PRP and then cells, which administration was for regulatory reasons carried out in the same operating time.
RGTA was administered alone (1 mL to 100 mg / mL 0TR4120), with or without sequentially PRP (from platelet lysate from a blood sample of the patient for example 50 mL), with or sequentially autologous mesenchymal cells by for example, but not limited to, different tissue sources.
In another embodiment, a sample of cells mesenchymal strains was performed from the adipose tissue of the patient to be treated by liposuction. The process of isolating the CSMs was identical to the process described in Example 1 above In another example of treatment using the composition according to the invention, a patient having a deep wound covering a part the bottom of the foot including the big toe and comprising a visible necrosis on a good half of the underside of the toe. A smell strong decomposition filled the consultation room. A first treatment with a cell therapy by injections of 0, .1 mL into several points around the wound a total of 1 mL of mesenchymal cells directly from the bone marrow of the patient's sternum has been implemented unsuccessfully further the condition of the wound had worsened. A
second treatment using the administration of CACIPLIQ alone (brand locally) has also failed to improve the wound and has allowed only to avoid further degradation and maintain a status quo status on the evolution and worsening of the wound thus avoiding an immediate amputation. Following these failures, an injection of 0.5 mL
5 points from 0.1 microg.mL-1 to 100 microg.mL-1 from the RGTA (CACIPLIQ) at level of the junction of still healthy areas from that necrotic of the toe then one hour after 5 injections of 0.1 mL each of cells directly from a new sample of 0.5 mL of cells by puncture at the sternum level. Following the administration of the composition according to the invention a regression of the wound has been observed, to prevent amputation, including complete healing of the wound. In particular, the necrotic zone was totally eliminated then replaced by budding from the still healthy tissues and contiguous to the wound until complete recovery of the wound. In this example a single injection sequence (RGTA then autologous cells mesenchymal) was sufficient to treat this patient and allowed closure of his wound Example 4: Effect of combination treatment with RGTA and Cell therapy in the healing of bone tissue.
In this example, the treatment of a fracture with a union fault putting was carried out using the composition according to the invention.
Similarly, the prior art describes in A to know an association ineffective and dissuasive of RGTA administration with therapy cell has been realized in the state of the art but has not made it possible to obtain no improvement in fractures and these after several months. The results on open wounds allowed for acceleration remarkable scar process.
Patients with tibia fracture with bone defect (no union bone fracture) which has not been able to improve by application of RGTA alone or after administration of cells from bone marrow according to the protocols of the art described above or that described by (Hernigou P, Nomma Y, Flouzat-Lachaniette CH, Dagger A, Chevallier N, Rouard H. Cancer risk is not increased in patients treated for orthopedic autologous bone marrow cell concentrate. J Bone Joint Surg Am. 2013; 95: 2215-21).
Patients who did not respond to treatment with RGTA alone treatment with autologous cells taken directly from the bone marrow, were treated with the composition according to the invention. Of surprising and unexpected way, especially in the light of the teaching of the state of the art, the use of the composition according to the invention, in particular the combination of RGTA with the cells from the bone marrow allowed to start the scar process in these patients and to get what no treatment had managed alone, thus showing the interest of the invention. In particular, three patients in failure have been treated with the composition according to the invention and have been benefit from this double treatment. In these cases cells from bone marrow were administered 1h after administration of 1mL of RGTA by local injection in the none union zone and 1 mL of Mesenchymal cells, punctured from the patient's sternum and reinjected into the bone defect area without further steps of treatment.
A combination further comprising platelet extracts has It has also been practiced and gives excellent results during its use between the administration of RGTA and cells. In particular, of the very positive results were obtained during the administration of the RGTA, then one hour after PRP and then cells.
In this other example, the effect of the composition according to the invention on bone preservation and action on ischemic necrosis of the femur head were also studied. A treatment using the RGTA and cells or RGTA, PRP and cells were made. The 5 patients with ischemia cases from femur head to stadium early before the installation of deep necrosis and causing significant pain. Treatment using RGTA and cells according to the invention prevented the destruction of the femoral head and the need to perform surgical procedures in order to implement a 10 prosthesis. The treatment consisted of the local injection of 1 mL
RGTA
0TR4131 at 10 microg.mL-1 in the near perioperative ischemic zone lesion followed 30 minutes after the local injection of 5 mL of cells Autologous bone marrow derived from the iliac fossa during the day even.
In another case co-treatment with PRP was performed, the PRP was prepared from a 10 mL sample of blood peripheral according to the usual methods and injected locally a few minutes before the collection cells. The results obtained via these two treatments showed a preservation of the head of the femur. He is at Note that in many of these patients with necrosis tissues already installed, a total disappearance of the necrosis suggesting a process of regeneration and replacement of necrotic tissue. The combination of RGTA and autologous cells allows advantageously to obtain this regeneration with a synergistic effect and Surprising, improved by the injection of the PRP. In this example, the effect of the composition according to the invention in the treatment of bone destruction in the case of post-infection osteonecrosis has been studied.
The destruction of bone tissue is a frequent consequence and a complication of the treatment of chronic wounds following a Osteomyelitis of bacterial infectious origin normally treated in long-term antibiotic therapy. The composition / process according to the invention has been implemented and has saved and rebuilt bone tissue.
The synergistic action of RGTA complemented by cell therapy has allowed a regeneration of injured bone tissue as never observed with the RGTA alone nor cell therapy alone. Several patients treated in this way by several local injections of 0.1 mL of CACIPLIQ (0TR4120 to 100 microg.mL-1) in the healthy tissue part around the necrotic area followed by injection of the same volume of mesenchymal cells removed from the sternum of the patient without further preparation have thus allowed to recover bone tissue before complete destruction, which would have been impossible without this therapy. It should be noted that this treatment was done in antibiotic therapy and yet it has not been observed integral bone regrowth, the treatment to save recover but not an ex nihilo regrowth of a bone completely destroyed.
Example 4: Treatment of joint and tendon lesions with an exemplary composition according to the invention.
The prior art describes the effects of the injection of RGTA alone, including the 0TR4131 in the treatment of tendon lesions and joints in sport horses (Coudry V et al Journal of Equine Veterinary Science, 2014, 34 Pages 1357-1360, David Carnicer, Memory Preliminary report: ultrasonographic evolution of tendon treated with RGTA in horses national veterinary school of Maison Alfort), the same is true of the use of cell therapy, including mesenchymal cells taken from the horse at level of the iliac fossa or more commonly of the sternum (Pechayre M. and Betizeau C. S0704, AVAC Congress, 2-4 December 2011). Lyon congress annual.
PRP was also used in the same indications (Http://fr.slideshare.net/dvmfun/platelet-rich-plasma-prp-therapy) A comparative study was conducted using horses treated by combining RGTA and the cells according to the invention, the RGTA and PRP, RGTA, PRP and cell therapy versus treatment with only cells.
In this example the horses had either lesions tendonous (at SFD tendon level) or articular (osteochondrosis dissecans, subchondral bone cysts, meniscus lesions). In all cases the combined treatment RGTA and mesenchymal cells has allowed a much faster recovery of horses in the race (recovery at about 5-6 months is a gain of one to two months compared to recovery time after treatment with RGTA alone or treatment cell only). This recovery being evaluated at the level of recovery, a quicker return to training and previous performance for almost all treated horses. For these horses the RGTA was injected at first in the week following the tendon lesion under ultrasound. The injection of cells had depending on the case, the same day but after that of the RGTA (most often about 30 minutes to a time corresponding to the time required for cell preparation). The injection of RGTA has sometimes been followed minutes after injection of PRP and injection of cells Autologous.
The amounts of RGTA, cells and PRP were respectively 1 mL of 0TR4131, 1.5 mL of PRP lysate (from 10 mL of blood taken and 1 mL of autologous cells and administration PRP and cells being performed one hour after the first RGTA injection The best results were obtained in the case of lesions articular when the cells were injected mixed with a biomaterial, such as collagen or hyaluronic acid or a combination of both. In these cases these products are of quality injectable solution (used in plastic surgery for the wrinkle or joint in humans) were directly added to the solution of cells before injection. The cell solution is then diluted twice approximately 1 mL of cells and 1 mL of biomaterial solution preferably between 0.1 to 3 mg.mL-1 In another embodiment an administration in a bolus has was performed comprising either RGTA and cells or RGTA, PRP and cells.
The results obtained showed an effective treatment and significantly improve over a treatment involving the administration of a single aforementioned elements. Moreover, even more surprising results were obtained by spacing the administration of RGTA and cells from one duration of 30 to 60 minutes to a few hours (preferably the same).
Currently, the treatment of joint lesions and pain of patients is performed by cellular therapies and especially by the local injection of autologous mesenchymal cells from bone marrow or adipose tissue.
However, this treatment does not provide treatment effective and presents failures. Also, a treatment using the composition according to the invention, especially via the administration (injection) of RGTA in synovial fluid followed by cell injection autologous mesenchymal or adipocytes was performed at several patients failing cell therapy alone. To do this, the amounts of RGTA and cells were respectively 1 mL to 100 microg.mL-1, 1 to 5 mL of autologous cells enriched in cells mesenchymal adipocytes by centrifugation and injected during the day same, usually 30 minutes to one hour after the injection of RGTA. The injection timing of the cells was achieved within one hour following the injection of RGTA or an injection of two solutions, one of RGTA immediately followed by cell injection or administration simultaneous RGTA and cells via a single solution.
The addition of Hyaluronic acid after the injection of RGTA but before or with cell injection as well as combination with other biomaterials such as type 2 collagens have yielded further results better in some patients.
Following this treatment and surprisingly, the lesions and The associated suffering has been resorbed patients to walk again without needing implantation a prosthetic knee and without pain.
In particular, in about ten patients with lesions osteochondrals, very handicapped in their movements and by the pain, having previously been unsuccessfully treated with cells or with the RGTA alone. Following the aforementioned treatment, eight of them were able to recover a motor capacity thanks to the double treatment RGTA then autologous cells, clearly demonstrating the surprising benefits and unexpected of the composition according to the invention.
Example 5 Treatment of System Tissue Lesions digestive with a composition according to the invention The prior art describes the properties of RGTA on the mucous membranes of the digestive tract, buccal (Morvan et al., Am J Pathol 2004 Feb;
164 (2): 739-46), gingival (Escartin et al., FASEB J. 2003 Apr; 17 (6): 644-51), ulcerations in the stomach or intestines (Meddahi et al., J. Biomed Mater Res., 2002, 60 (3): 497-501); as well as their ability to reduce fibrosis by acting at the level of syntheses of collagen on isolated, normal or irradiated cells (Alexakis C. and al., FASEB J. 2001 Jul; 15 (9): 1546-54) as well as on biopsies from tissues of patients with Crohn's disease (Alexakis C. et al., Gut. 2004 Jan; 53 (1): 85-90). However, no effect of RGTAs on lesions of the tissues of the digestive system, in particular with regard to possible repair of lesions, has not been observed or identified.
In this example, a treatment using the composition according to the invention namely an RGTA and cells was applied to a patient suffering from Crohn's disease and suffering from a perineal fistula since several years. In this example, the RGTA used at a concentration 100 microg.mL-1 of 0.5 mL was injected near the fistula (0.1 mL
injection and at 3 sites) followed within 30 minutes of the injection of fraction enriched in cells from a 10 mL sample of liposuction) (0.1 mL per injection at two or three cell sites) The administration of the composition according to the invention has made it possible 5 close the perianal fistula while neither the RGTA alone nor the administration of these same cells had not made it possible to obtain this closure and healing.
A second patient having surgical removal of a squamous cell carcinoma very close to the sphincter followed by chemo-radiotherapy having lost the function of his sphincter could benefit Of a local injection of RGTA 0TR4120 (0.1mL at 100 microg.mL-1) into several sites followed after 30 minutes of a local injection of cells autologous adipocytes (100 microL / injection from an initial volume 10 mL liposuction). Following this administration a colonization rapid onset of lesion site cells was observed allowing the patient 15 a functional recovery of the sphincter which did not seem impossible.
Example 6 Treatment of Tissue Lesions Comprising administering a composition according to the invention:
In these examples, there was no objectification of the additive effect Combining RGTA and cell therapy because each case is isolated and unique which does not allow an objectification of the effects. The only criterion observed and likely to be studied is the improvement or not of the patient after treatment.
In this example, the effect of the composition according to the invention in the Pulmonary regeneration was studied. Patients with lesions of the pulmonary mucosa caused by exposure to vapors toxic fires inhaled RGTA 0TR4120 put in a spray and autologous adipocyte cells injected during the day even an hour after inhalation. The vaporizer contained a solution 30 to 100 microg.mL-1 of 0TR4120, and the inhalation was for 10 minutes allowing inhalation of about 5 mL. In the next half hour autologous cells taken the same day by liposuction (without concentration) were injected (5 mL IV). This administration was surprisingly and unexpectedly allowed a quick recovery and functional function of the patient, namely improved breathing while the treated patient was in therapeutic failure for several months.
In this example, the effect of the composition according to the invention on tissue injured following stent placement was observed. To do this, Oral administration of RGTA was made on the day of the place of the stent and followed after 24h the administration of autologous cells IV adipocytes (from a 50 mL liposuction) Oral RGTA 0TR4120 was 50 mL of a 100 microg.mL-1 solution was maintained for 1 month. The injection of cells repeated at 10 J and Days Recolonization of the injured area after stenting was Observed but undocumented showing surprisingly endothelization of the stent implantation area, which had never been observed with RGTA alone or cells alone.
In this example, the effect of the composition according to the invention on injured tissues here a muscle irradiated accidentally and having suffered a loss 20 functional its function. To do this an oral administration of RGTA
that is 25 mL to 100 mg / mL for two days followed by administration in the area of the irradiated muscle of cells, namely 5 injections of 1 mL
a solution of cells from 50 mL of marrow bone removed from the iliac fossa the same day and enriched by centrifugation and suspended in 5 mL of saline. Following the administration an evaluation of its functional activity was carried out.
Surprisingly and unexpectedly, the treatment allowed a functional motor recovery which seemed impossible.
In this example, the effect of the composition according to the invention on the re-epithelialization of the cornea has been studied. To do this a seeding on the day of collection of cells taken from mucous membranes of the patient on previously treated corneas locally by two drops of RGTA per cornea was performed. This treatment made it possible to obtain repair of the damaged tissue and in particular the effect has been greatly increased by the administration of CACICOL
alone.
Finally, an evaluation of the effect of an example of composition the invention on a spinal cord injury was also performed.
A 20-year-old patient had impaired motor function following a recent injury to the spinal cord rendering him paralyzed legs. A three-day treatment using an example of composition according to the invention for which the amounts of RGTA and cells were 25 mL / day of oral RGTA, respectively.
100 mg / mL solution of 0TR4120 and local injection (in the peripheral of the spinal cord injury) of 1 mL at 4 points cells from a 50 mL puncture of bone marrow from of the iliac fossa. This injection was renewed at 10 and 20 days then that the daily oral intake of RGTA was maintained during a duration of two months.
Unexpectedly and very positively, the patient started to recover a small neuro-motor function after the first three days of treatment days and gradually a significant improvement until a motor recovery.
Claims (27)
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et - une cellule eucaryote. 1. Pharmaceutical or dermatological composition for its application as a medicine for the prevention and / or treatment of tissue lesions, said composition comprising a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and a eukaryotic cell.
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et - un extrait et/ou lysat plaquettaire 2. Pharmaceutical or dermatological composition for its application as a medicine for the prevention and / or treatment of tissue lesions, said composition comprising a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and - an extract and / or platelet lysate
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et - Au moins un facteur de croissance. 3. Pharmaceutical or dermatological composition for its application as a medicine for the prevention and / or treatment of tissue lesions, said composition comprising a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and - At least one growth factor.
dans laquelle R9 et R10 représente indépendamment un atome d'oxygène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou d'azote, une fonction aldéhyde, un groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué, un groupement de formule -R11-(X)n-R12 dans laquelle R11 représente une chaine carbonée aliphatique en Ci à C4, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, X
représente un hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, n est un entier compris de 1 à 4 et R12 est un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou d'azote, une fonction aldéhyde, un groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué. 6. Composition for its application according to any one of Claims 1 to 5, wherein a maximum of 20% of the monomers A are independently monomers of the following formula:
wherein R9 and R10 independently represent an atom of oxygen, an aliphatic hydrocarbon chain, optionally branched and / or unsaturated, a heteroaryl group independently comprising one or several oxygen and / or nitrogen atoms, an aldehyde function, a carboxylic acid group, a diol, a substituted diol, a group of formula -R11- (X) n-R12 in which R11 represents a carbon chain C 1 -C 4 aliphatic, optionally branched and / or unsaturated, X
represents a heteroatom selected from oxygen and nitrogen, n is a integer from 1 to 4 and R12 is a hydrogen atom, a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated, a heteroaryl group independently comprising one or more atoms of oxygen and / or nitrogen, an aldehyde function, an acid group carboxylic acid, a diol, a substituted diol.
dans le traitement de lésions tissulaires par :
- par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire à une dose comprise de 0,1 à 5 mg/kg de poids corporel, ou - par injection locale à une dose comprise de 1 à 100 microgramme par millilitre, - par voie orale en 2 à 5 prises égales par jour à hauteur d'un total quotidien de 10 microg à 5 mg/kg de poids corporel - par voie sublinguale à jeun d'une solution concentrée aqueuse de 1 à 100mg/mL, - par administration en aérosol ou spray nasal d'une solution, et dans laquelle ladite cellule eucaryote est administrée dans le traitement de lésions tissulaires par injection dans un délai de 5 minutes à 24h après la première prise dudit polymère biocompatible. 17. Composition for its application claim 1 or one any of claims 4 to 16 when dependent on the claim 1 wherein said biocompatible polymer is administered in the treatment of tissue lesions by:
- intravenously or intramuscularly at one dose 0.1 to 5 mg / kg body weight, or by local injection at a dose of 1 to 100 micrograms per milliliter, - Orally in 2 to 5 equal doses per day for a total of daily from 10 microg to 5 mg / kg body weight - Sublingual fasting of a concentrated aqueous solution of 1 at 100mg / mL, by aerosol administration or nasal spray of a solution, and wherein said eukaryotic cell is administered in the treatment injection tissue lesions within 5 minutes to 24h after the first intake of said biocompatible polymer.
l'exception des lésions ischémique du système nerveux central, les lésions du système nerveux périphériques, les lésions des systèmes sensoriels, les lésions du système nerveux respiratoire, les lésions du tractus digestif, les lésions des tissus osseux, les lésions du tissu pancréatique, les lésions du tissu hépatique, les lésions du tissu rénale, les lésions des voies urinaires et/ou les lésions du tissu vaginale, de préférence à l'exception des lésions ischémiques des membres inférieurs. 20. Composition for its application according to any one of preceding claims in which the tissue lesions are selected from the lesions of the locomotor system, vascular lesions, heart lesions, lesions of the central nervous system preferably to the exception of ischemic lesions of the central nervous system, lesions peripheral nervous system, lesions of sensory systems, lesions of the respiratory nervous system, lesions of the digestive tract, bone tissue lesions, pancreatic tissue lesions, lesions liver tissue, renal tissue lesions, pathway lesions urinary tract and / or vaginal tissue lesions, preferably with the exception of ischemic lesions of the lower limbs.
i. un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante AaXxYy (1) dans laquelle :
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et ii. une cellule eucaryote. 21. Pharmaceutical kit for use in prevention and / or tissue lesion treatment comprising:
i. a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (1) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and ii. a eukaryotic cell.
1mg.mL-1 - par voie sublinguale à jeun d'une solution concentrée aqueuse de 1 à 100mg.mL-1, - par voie aérienne par aspersion d'une solution comprenant de 0,1 à 5 mg/kg de poids corporel dudit polymère, et dans laquelle ladite cellule eucaryote est utilisable pour injection dans un délai de 5 minutes à 24h après la première administration dudit polymère biocompatible. 22. Pharmaceutical kit for use according to claim 21 in which the biocompatible polymer is usable - intravenously or intramuscularly at one dose 0.1 to 5 mg / kg body weight, or - Orally in 2 to 5 equal doses per day for a total of daily from 1.5 to 500 mg, - intracranial at a dose of 0.001 to 1mg.mL-1 - Sublingual fasting of a concentrated aqueous solution from 1 to 100mg.mL-1, - by air by sprinkling a solution comprising 0.1 to 5 mg / kg of body weight of said polymer, and wherein said eukaryotic cell is usable for injection into a delay of 5 minutes to 24 hours after the first administration of said polymer biocompatible.
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et ii. une cellule eucaryote pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de lésions tissulaires. 25. Use of a pharmaceutical composition comprising i. a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and ii. a eukaryotic cell for the manufacture of a medicament for the treatment of lesions tissue.
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et ii. un extrait et/ou lysat plaquettaire pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de lésions tissulaires. 26. Use of a pharmaceutical composition comprising i. a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and ii. an extract and / or platelet lysate for the manufacture of a medicament for the treatment of lesions tissue.
A représente un monomère, X représente un groupement R1COOR2, Y représente un groupement O ou N-sulfonate et répondant à l'une des formules suivante ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 dans lesquelles :
R1, R3 et R5 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et éventuellement qui contient un ou plusieurs cycles aromatiques et R2, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation, a représente le nombre de monomères, x représente le taux de substitution des monomères A par des groupements X, y représente le taux de substitution des monomères A par des groupements Y, et ii. au moins un facteur de croissance pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de lésions tissulaires. 27. Use of a pharmaceutical composition comprising i. a biocompatible polymer of general formula (I) below AaXxYy (I) in which :
A represents a monomer, X represents a group R1COOR2, Y represents an O or N-sulphonate group and corresponding to one following formulas ¨R3OSO3R4, -R5NSO3R6 in which:
R1, R3 and R5 independently represent a chain aliphatic hydrocarbon, optionally branched and / or unsaturated and optionally which contains one or more aromatic rings and R2, R4 and R6 independently represent a hydrogen atom or a cation, a represents the number of monomers, x represents the degree of substitution of the monomers A by X groupings, y represents the degree of substitution of the monomers A by Y groupings, and ii. at least one growth factor for the manufacture of a medicament for the treatment of lesions tissue.
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NZ733260A (en) | Methods for isolation of platelets |
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Date | Code | Title | Description |
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