CA2554436C

CA2554436C - Use of 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol for the treatment and/or prevention of serious depression and sleep/waking cycle disorders

Info

Publication number: CA2554436C
Application number: CA2554436A
Authority: CA
Inventors: Jean-Francois Pujol; Dinah Weissmann
Original assignee: Biocortech SpA
Current assignee: Biocortech SpA
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-27
Publication date: 2014-07-15
Anticipated expiration: 2025-01-27
Also published as: US20130178493A1; US20070155769A1; EP1727543B1; EP1727543A1; FR2865650A1; IL177062A0; CA2554436A1; FR2865650B1; US20110201636A1; JP2007519690A; WO2005082365A1; ES2430252T3; IL177062A; JP5101109B2

Abstract

L'invention a pour objet une nouvelle application thérapeutique du 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-ol de formule (I) (voir formule I) pour le traitement des dépressions majeures chez l'Homme, notamment pour le traitement de patient résistant aux traitements antidépresseurs classiques, ou pour le traitement des désordres du cycle veille-sommeil.The subject of the invention is a new therapeutic application of 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenin 14-ol of formula (I) (see formula I) for the treatment of major depressions in humans, in particular for the treatment of patient resistant to conventional antidepressant treatments, or for the treatment of disorders of the sleep-wake cycle.

Description

UTILISATION DU 14,15-DIHYDRO 20,21-DINOREBURNAMEN1N14-OL POUR
TRAITER ET/OU PREVENIR LES DEPRESSIONS MAJEURES ET LES
DESORDRES DU CYCLE VEILLE-SOMMEIL
L'invention a pour objet une nouvelle application thérapeutique du 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol pour le traitement des dépressions majeures chez l'Homme, notamment pour le traitement de patient résistant aux traitements antidépresseurs classiques, ou pour le traitement des désordres du cycle veille-sommeil.
La dépression est l'un des troubles psychologiques les plus fréquents. En France, le taux de dépressifs est de 14,9 % dont près d'un tiers n' est pas pris en charge médicalement. Une femme sur cinq serait touchée.
La prévalence de la dépression déclarée a été multipliée par 6 depuis 1970.
Entre 1992 et 1997, le taux de dépressifs a particulièrement augmenté chez les jeunes de 20 à
29 ans (+ 65 %), qui ont été touchés dans le même temps par une hausse de 20 %
du chômage.
Le risque de présenter une dépression majeure au cours de la vie varie, selon les études, de 10 à 25 % pour les femmes et de 5 à 12 % pour les hommes.
La dépression majeure constitue l'une des catégories de dépressions répertoriées dans le DSM IV (classification américaine des troubles mentaux), et est caractérisée par les symptômes qu'elle présente. Notamment, la dépression majeure, auparavant nommée dépression mélancolique, est à distinguer des autres groupes cliniques tels que les états dépressifs réactionnels, les dépressions dues à l'épuisement, les dépressions liées au terrain (dépression de l'enfant, de la femme enceinte, de la personne âgée) ou les dépressions saisonnières.
Il est donc particulièrement indispensable de Trouver des traitements mieux adaptés à ce type de dépression, d'autant que certains patients ne répondent pas aux antidépresseurs classiques.
Les dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine, dont le 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol, sont déjà connus pour leurs propriétés vasodilatatrices, notamment cérébrales et pour leur activité dans la régulation de la tyrosine hydroxylase dans le locus coeruleus (Bourde et al., Neurochem. Int., 23 (6), 567-574, 1993). Ils sont USE OF 14,15-DIHYDRO 20,21-DINOREBURNAMEN1N14-OL FOR
TREAT AND / OR PREVENT MAJOR DEPRESSIONS AND
DISORDERS OF THE SLEEP-SLEEP CYCLE
The subject of the invention is a novel therapeutic application of 14,15 dihydro 20,21-dinoreburnamenyl-4-ol for the treatment of depressions major at Man, especially for the treatment of patients resistant to treatment classical antidepressants, or for the treatment of disorders of the cycle sleep-wake.
Depression is one of the most common psychological disorders. In France, the depressive rate is 14.9% of which almost a third is not taken into account.
charge medically. One in five women would be affected.
The prevalence of reported depression has increased six-fold since 1970.
Enter In 1992 and 1997, the rate of depressive illness increased particularly among young people from 20 to 29 years (+ 65%), who were affected at the same time by a 20% increase of unemployment.
The risk of developing major depression over the course of life varies, depending on the studies, 10 to 25% for women and 5 to 12% for men.
Major depression is one of the categories of depression listed in the DSM IV (American Classification of Mental Disorders), and is characterized by the symptoms it presents. Notably, major depression, previously called melancholic depression, is to be distinguished from other clinical groups such as reaction depressive states, depression due to exhaustion, depressions related to the terrain (depression of the child, the pregnant woman, the person aged) or seasonal depressions.
It is therefore particularly essential to find better treatments adapted to this type of depression, especially since some patients do not respond not to classic antidepressants.
The derivatives of 20,21-dinoreburnamenine, including 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenyl-4-ol, are already known for their properties vasodilator, especially cerebral and for their activity in the regulation of tyrosine hydroxylase in the locus coeruleus (Bourde et al., Neurochem Int., 23 (6), 567-574, 1993). They are

2 utilisés dans les vasculopathies cérébrales et tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale.
Ces dérivés ainsi que leur première application thérapeutique connue ont été
décrits dans la demande de brevet FR 2 381 048, publiée le 15 septembre 1978.
Cette demande de brevet a fait l'objet d'une demande de certificat d'addition FR 2 publiée le 14 mars 1980.
Plus particulièrement, la demande FR 2 381 048 décrit les dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine et leur procédé de préparation. Sont également décrites les propriétés pharmacologiques de ces composés: ces composés sont des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur, qui entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale.
D'autre part, la demande FR 2 433 528 décrit le procédé de préparation d'un isomère particulier dérivé de la 20,21-dinoréburnaménine, et l'isomère obtenu par ce procédé.
La demande WO 89/04830, publiée le ler juin 1989, décrit de nouveaux dérivés substitués de la 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et leur application comme médicament notamment comme antidépresseur.
La dépression est un état psychique pathologique associant une modification pénible de l'humeur et un ralentissement de l'activité intellectuelle et motrice. C'est un état morbide, plus ou moins durable, caractérisé par la tristesse et une diminution du tonus de l'énergie.
Les principaux symptômes permettant de diagnostiquer une dépression chez une personne sont les suivants - humeur dépressive, - diminution marquée de l'intérêt ou du plaisir, - troubles de l'alimentation, - troubles du sommeil, - agitation ou ralentissement psychomoteur, - fatigue ou perte d' énergie, - autodévalorisation ou sentiment de culpabilité excessive, - diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision, - pensées morbides (dans 60 % des cas), 2 used in cerebral vasculopathies and all provoked syndromes by one alteration of the cerebral circulation.
These derivatives as well as their first known therapeutic application have been described in the patent application FR 2,381,048, published on September 15, 1978.
This patent application has been the subject of an application for a certificate of addition FR 2 433,528 published on March 14, 1980.
More particularly, application FR 2 381 048 describes the derivatives of 20.21-dinoreburnamenine and their method of preparation Also described are pharmacological properties of these compounds: these compounds are oxygenators and vasoregulators of high value, which in particular increased brain flow in the cerebral microcirculation.
On the other hand, the application FR 2 433 528 describes the process for the preparation of a a particular isomer derived from 20,21-dinoreburnamenine, and the resulting isomer by process.
WO 89/04830, published June 1, 1989, describes new derivatives substituted 20,21-dinoreburnamenine, their process of preparation and their application as a medicine especially as an antidepressant.
Depression is a pathological psychic state associating a modification painful mood and a slowdown in intellectual activity and driving. It's a morbid state, more or less durable, characterized by sadness and a decrease in energy tone.
The main symptoms for diagnosing depression in a woman nobody are the following - depressed mood, - marked decrease in interest or pleasure, - eating disorders, - sleeping troubles, - restlessness or psychomotor retardation, - fatigue or loss of energy, - self-evaluation or feeling of excessive guilt, - decreased ability to think or concentrate or indecision, - morbid thoughts (in 60% of cases),

3 - pensées suicidaires (dans 15 % des cas).
Parmi les facteurs causals de la dépression, on peut citer 1/ Le facteur héréditaire Les personnes dont les parents proches souffrent ou ont souffert d'une dépression sont plus susceptibles d'en être atteintes. Elles ont 15 % de risque de développer une dépression alors que les personnes dont les parents proches ne sont pas dépressifs ont seulement 2 à 3 % de risque d'en développer une.
2/ Le facteur biochimique Les recherches actuelles sur la dépression portent sur les neurotransmetteurs.
On a ainsi pu remarquer qu'une déficience ou un déséquilibre de la sérotonine entraînait une perte de sommeil ainsi qu'une diminution de l'appétit. Mais aussi qu'une baisse de la noradrénaline influe sur la perte d'énergie, le manque de plaisir.
3/ Les facteurs liés à l'environnement Les enfants ayant vécu la perte d'un être cher comme leurs parents, sont plus sujets à développer des dépressions plus tard dans leur vie. Des difficultés dans les relations, des problèmes de communication ainsi que des conflits familiaux, professionnels ou autres, peuvent aussi contribuer à la solitude, à
l'aliénation et aboutir à la dépression. Les difficultés financières et autres tensions peuvent également avoir un impact important.
Il ne faut pas négliger les facteurs saisonniers : le taux de dépression est plus élevé au cours des mois où l'ensoleillement est le plus faible.
L'art antérieur connaît deux grands types de traitements pour la dépression.
Le traitement médicamenteux avec les antidépresseurs, indiqués dans toutes les formes de dépressions. Ils agissent sur l'équilibre des neurotransmetteurs.
Les antidépresseurs sont efficaces chez 75 % des personnes souffrant de dépression sévère.
Les psychothérapies : elles viennent en aide aux malades mais ne peuvent agir comme seul traitement.
Il existe d'autres formes de traitements comme les thérapies comportementales et cognitives (concerne surtout les dépressions névrotiques), la sismothérapie ou électrochoc (utilisée en dernier recours). 3 - suicidal thoughts (in 15% of cases).
Among the causative factors of depression, one can quote 1 / The hereditary factor People whose close relatives are suffering or have suffered from depression are more likely to be affected. They have 15% of risk of develop a depression while people whose close relatives do not are not Depressives have only 2-3% risk of developing one.
2 / The biochemical factor Current research on depression focuses on neurotransmitters.
We noted that a deficiency or imbalance of serotonin resulted loss of sleep and decreased appetite. But also that drop of noradrenaline affects the loss of energy, the lack of pleasure.
3 / Factors related to the environment Children who have experienced the loss of a loved one like their parents, are more subjects to develop depressions later in their lives. Difficulties in the relationships, communication problems and family conflicts, professionals or others, can also contribute to loneliness, alienation and succeed to depression. Financial difficulties and other tensions can also have a important impact.
Seasonal factors should not be neglected: the rate of depression is more high in the months with the lowest sunshine.
The prior art has two main types of treatments for depression.
Drug treatment with antidepressants, indicated in all forms of depressions. They act on the balance of neurotransmitters.
Antidepressants are effective in 75% of people with severe depression.
Psychotherapies: they help the sick but can not act as the only treatment.
There are other forms of treatment such as behavioral therapies and cognitive (mainly concerns neurotic depressions), seismotherapy or electroshock (used as a last resort).

4 L'évolution de la dépression est très variable et fonction de nombreux paraanètres : étiologie, personnalité du sujet, ....
En dehors de tout traitement, il arrive couramment que la dépression dure 6 mois voire plus avec dans certains cas, comme terminaison extrême, le suicide.
Jusqu'à 15 des sujets présentant un trouble dépressif majeur sévère se suicident.
La dépression peut être diagnostiquée par les critères du DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, American Psychiatrie Association Publisher ; Washington DC) ; le DSM IV est un référentiel diagnostique et statistique des troubles mentaux élaboré par l'American Psychiatry Association.
Selon les critères du DSM IV, la dépression majeure (dénommée encore MDD
pour « Major Depressive Disorders ») se distingue notamment des troubles dysthymiques (« dépression mineure ») caractérisés par une dépression chronique mais moins sévère que la dépression majeure et dont l'épisode peut durer au moins deux ans, épisode pouvant conduire à une dépression majeure dans plus d'un tiers des cas.
Selon les critères du DSM IV, la dépression majeure qui est la forme sévère et la plus commune de la dépression et pour laquelle seulement 10 à 25 % des patients recherchent un traitement, est caractérisée par un ou plusieurs épisodes de changement d'humeur ou de perte d'intérêt d'au moins deux semaines accompagnée d'au moins quatre symptômes additionnels de dépression ; ces derniers symptômes peuvent être par exemple un changement de l'appétit, du poids, du sommeil, ou de l'activité
psychomotrice ; une diminution de l'énergie, un sentiment de dévalorisation ou de culpabilité, une difficulté à réfléchir, à se concentrer, à prendre des décisions, ou bien des pensées récurrentes de mort, ou l'idéation, des projets, des tentatives de suicide.
Pour pouvoir caractériser un épisode dépressif majeur, un symptôme doit être soit nouvellement présent, soit avoir empiré comparé à l'état de la personne lors d'un épisode antérieur. Les symptômes doivent persister durant la plus grande partie de la journée, quasiment tous les jours, pendant au moins deux semaines consécutives. Cet épisode doit être accompagné d'une détresse significative d'un point de vue clinique ou d'une détérioration du fonctionnement social, occupationnel. Chez certaines personnes ayant des épisodes plus bénins, le fonctionnement peut apparaître normal mais nécessite un effort particulièrement marqué.

WO 2005/082364 The evolution of depression is very variable and depends on many paraanometers: etiology, personality of the subject, ....
Apart from any treatment, it usually happens that depression lasts 6 month even more, with in some cases, as extreme termination, suicide.
Up to 15 subjects with severe major depressive disorder commit suicide.
Depression can be diagnosed by the DSM IV criteria (Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, American Psychiatry Publisher Association; Washington DC); the DSM IV is a repository diagnostic and statistics of mental disorders developed by the American Psychiatry Association.
According to the DSM IV criteria, major depression (also called MDD
Major Depressive Disorders) is particularly dysthymic ("minor depression") characterized by depression chronic but less severe than major depression and the episode can last at least two years, episode that can lead to major depression in more than a third of case.
According to DSM IV criteria, major depression which is the severe form and the most common of depression and for which only 10 to 25% of patients seeking treatment, is characterized by one or more episodes of change mood or loss of interest of at least two weeks accompanied by at least four additional symptoms of depression; these last symptoms can to be by example a change in appetite, weight, sleep, or activity psychomotor; a decrease in energy, a feeling of worthlessness or of guilt, difficulty in thinking, concentrating, taking decisions, or recurrent thoughts of death, or ideation, projects, attempts to suicide.
To be able to characterize a major depressive episode, a symptom must be either newly present or have worsened compared to the person's condition at a previous episode. Symptoms must persist during the greatest part of the day, almost every day, for at least two weeks consecutive. This episode must be accompanied by significant distress from a point of view clinical or deterioration of social and occupational functioning. In some people with milder episodes, the operation may appear normal but need a particularly marked effort.

WO 2005/08236

5 PCT/FR2005/000178 Par définition, un épisode dépressif majeur n'est pas dû aux effets physiologiques directs d'un abus de drogue (par exemple, dans un contexte de sevrage/manque lors d'intoxication à l'alcool ou à la cocaïne) ni aux effets secondaires lors de médications ou de traitements (par exemple les stéroïdes), ni à
l'exposition à une 5 toxine. De manière similaire, l'épisode n'est pas dû aux effets physiologiques directs d'un état médical de manière générale (par exemple l'hyperthyroïdisme).
Parmi les dépressions majeures, on peut citer les dépressions résistant au traitement par antidépresseurs classiques (dénommées TRD pour « Treatment Resistant Depression » ). Il apparaît en effet que 30 à 46 % des patients déprimés montrent une réponse partielle ou pas de réponse aux antidépresseurs (Fava et al., Psychiatrie Clin.
North Am., 19, 2:179-200, 1996).
Les antidépresseurs classiques actuellement et couramment commercialisés appartiennent aux classes principales suivantes - antidépresseurs tricycliques (TCA), - les inhibiteurs de monoamine oxydase (MAO) (MAOIs), - les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (SSRIs), - les inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (SNDRIs), - les antidépresseurs sélectifs de la sérotonine et de la noradrénaline (NASSAs), - les modulateurs du récepteur à la sérotonine.
Les dépressions résistant au traitement (TRD) représentent une forme plus handicapante et chronique de MDD (Kornstein et al., J. Clin. Psychiatry, 62, suppl.
16:18-25, 2001). Selon le modèle proposé par Thase et al. (J. Clin.
Psychiatry, 58, suppl. 13 :23-29,1997), les stades de la TRD peuvent être évalués comme suit - Stade I : Echec à au moins un essai adéquate d'un antidépresseur d'une classe majeure ;
- Stade II : Echec stade I plus échec à un essai adéquate d'un antidépresseur d'une classe différente de celle utilisée au stade I ;
- Stade III : . Echec stade II plus échec à un essai adéquate d'un antidépresseur tricyclique ;
- Stade IV : Echec stade III plus échec à un essai adéquate d'un inhibiteur MAO ; et - Stade V : Echec stade IV plus échec à un traitement par thérapie par électrochoc bilatéral (ECT). 5 PCT / FR2005 / 000178 By definition, a major depressive episode is not due to the effects the direct physiological effects of drug abuse (for example, in a context of weaning / withdrawal from alcohol or cocaine intoxication) secondary medications or treatments (eg steroids), or exposure to a 5 toxin. Similarly, the episode is not due to the effects direct physiological of a medical condition in general (eg hyperthyroidism).
Among the major depressions, we can mention depressions resistant to conventional antidepressant treatment (referred to as TRD for "Treatment Resistant Depression "). It appears indeed that 30 to 46% of depressed patients show a partial response or no response to antidepressants (Fava et al.
Psychiatry Clin.
North Am., 19, 2: 179-200, 1996).
Conventional antidepressants currently and commonly marketed belong to the following main classes - tricyclic antidepressants (TCA), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (MAOIs), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), - the reuptake inhibitors of norepinephrine and serotonin (SNDRIs) - the selective antidepressants of serotonin and norepinephrine (NASSAs), modulators of the serotonin receptor.
Treatment-resistant depressions (TRDs) represent a more Disabling and chronic MDD (Kornstein et al., J. Clin Psychiatry, 62, Supp.
16: 18-25, 2001). According to the model proposed by Thase et al. (J. Clin.
Psychiatry, 58, Supp. 13: 23-29,1997), the stages of the TRD can be evaluated as follows - Stage I: Failure to at least one adequate test of an antidepressant classroom major;
- Stage II: Failure stage I plus failure to an adequate test of an antidepressant a different from that used in Stage I;
- Stage III:. Failure stage II plus failure to an adequate test of a antidepressant tricyclic;
- Stage IV: Stage III failure plus failure to adequately test an inhibitor MAO; and - Stage V: Stage IV Failure plus Failure to Treatment with Therapy electroshock bilateral (ECT).

6 Le Massachusetts General Hospital (MGH Boston) a déterminé une méthode pour classer le processus TRD à partir de - Item 1 : aucune réponse pour chaque essai à un antidépresseur commercial générant un score global de résistance (1 point par essai) (au moins 6 semaines d'une dose adéquate d'antidépresseur) ;
- , Item 2 : optimisation du dosage, optimisation de la durée et augmentation /
combinaison de chaque essai (basées sur le MGH ou le questionnaire de réponse au traitement antidépresseur) (0,5 point par essai et par optimisation /
stratégie) ; et - Item 3 : l'ECT augmente le total de 3 points.
On peut noter le fait que la TRD est un événement relativement commun dans la pratique clinique, avec plus de 50 à 60 % de patients ne réalisant pas les réponses adéquates après un traitement antidépresseur.
Parmi ces dépressions majeures, on peut citer également les troubles dépressifs récurrents majeurs (dénommés également MRDD pour « Major Recurrent Depressive Disorders »), troubles qui sont associés à des épisodes hypomaniaques.
La sévérité des ces troubles dépressifs, de la forme légère à sévère, peut être évaluée au moyen d'échelles numériques classiques et validées, telle que l'échelle HAMD (« Hamilton Depression Scale ») ou encore l'échelle MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) qui sont les plus utilisées. Selon ces échelles, une dépression sera considérée comme sévère si ses symptômes aboutissent à un score supérieur à 26 pour l'échelle HAMD ou à 35 pour l'échelle MADRS.
Les troubles du sommeil touchent une part toujours plus importante de la population. On évalue à au moins 20 % le taux de la population souffrant de troubles du sommeil en Europe, aux Etats-unis ou en Australie. Deux études portant sur de larges échantillons de la population française trouvent un taux de prévalence de 22 %. Un Français sur 6 se plaint de son sommeil (près de 9 millions).
On assiste, avec l'âge, à une aggravation et à une chronicité de la désorganisation du sommeil. 60 à 70 % des consommateurs réguliers d'hypnotiques et d'anxiolytiques ont plus de 40 ans. Reste que la sévérité de l'insomnie chez (enfant reste mal connue, les enquêtes reposant le plus souvent sur l'appréciation des parents, qui sous-estiment les troubles. Un questionnaire de sommeil adressé à des adolescents de 16 à 19 ans a pu montrer que 14 % d'entre eux avaient des difficultés d' endormissement, 8 % des éveils nocturnes fréquents et 6 % des éveils trop matinaux.
Ainsi, il reste à pouvoir disposer de composés capables de traiter les troubles d'une dépression majeure chez un patient ou de traiter des patients « TRD »
atteints de dépression, notamment majeure, qui sont résistants au traitement par les antidépresseurs classiques comme cités ci-avant, et/ou à prévenir le traitement des désordres du cycle veille-sommeil.
Ceci est justement l'objet de l'invention décrite et revendiquée ci-après.
Il a été découvert de manière surprenante que l'utilisation du 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol, dénommé ici BC19 lorsqu'il est sous la forme d'un mélange racémique, permettait de traiter des patients atteints de dépression majeure et/ou de TRD et/ou à prévenir le traitement des désordres du cycle veille-sommeil.
D'autre part, il a été également mis en évidence de manière surprenante que l'utilisation du 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol permettait de rendre sensibles aux traitements antidépresseurs classiques les patients atteints de dépression majeure qui étaient résistants à ces traitements.
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) \ N ,N

~H 16 (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou la prévention des dépressions majeures (MDD), et/ou à prévenir le traitement des désordres du cycle veille-sommeil.
De préférence lesdits désordres du cycle veille-sommeil sont choisis parmi la narcolepsie, l'hypersomnie, et l'état chronique d'hypoéveil.
Sous un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention de patients atteints de dépression et résistant partiellement ou totalement aux traitements par les antidépresseurs classiques (patients atteints de TRD), comme les antidépresseurs appartenant à la classe des antidépresseurs tricycliques (TCA), les inhibiteurs de monoamine oxydase (MAOIs), les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, (SSRIs)les inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (SNDRIs), les antidépresseurs sélectifs de la sérotonine et de la noradrénaline (NASSAs) ou les modulateurs du récepteur à la sérotonine.
Sous un aspect préféré, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention de patients atteints de dépression majeure et résistant partiellement ou totalement aux traitements par les antidépresseurs classiques (patients atteints de MDD et TRD).
Sous un aspect particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, caractérisée en ce que la dépression majeure est une dépression de type bipolaire selon la nomenclature du DSM IV, notamment un trouble dépressif récurrent majeur (MRDD).
Sous un aspect particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, caractérisée en ce que la sévérité de la dépression lorsqu'elle est évaluée par l'échelle HAMD (« Hamilton Depression Scale ») a un score supérieur à 26 ou par l'échelle MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) a un score supérieur à
35.
Sous encore un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé
de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à rendre sensibles aux traitements antidépresseurs classiques des patients atteints de dépression majeure résistant à ces traitements.
Par sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ici comme exemple les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, notamment les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléfique, fiunarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide a,(3-éthanedisulfonique, et les acides arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques, ces sels n'étant mentionnés qu'à titre illustratif mais sans constituer une limitation.
Le composé de formule (I) est caractérisé par deux formes énantiomériques 3a et 16a, et est caractérisé pour chacun de ces énantiomères par un couple de diastéréoisomères selon la configuration du carbone 14 - le couple (3a, 14a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol et (3a, 14~i) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol ; et - le couple (14a, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol et (-) (14(3, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés, ce qui a permis de déterminer les signes (+) et (-) attribués à chaque isomère.
Les différents composés sont décrits dans la figure 1 de l'article publié par Bourde et al. (Neurochem Int., 23:567-574, 1993).
L'invention a donc pour objet selon un aspect particulier l'utilisation d'un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est sous la forme d'un mélange racémique ou optiquement actif.
L'invention a en outre pour objet l'utilisation selon la présente invention, caractérisée en ce que le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est choisi parmi les composés de formule (I) suivants a) (3 a) (~) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l ; et b) (16a) (~) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l, et dans lequel, le mélange des deux diastéréoisomères (+) et (-) présents dans ces composés a) et b) est en proportion équimolaire ou non.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation selon la présente invention, caractérisée en ce que le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est choisi parmi les composés de formule (I) suivants a) (3a, 14a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l ;

b) (3a, 14(3) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l ;
c) (14a, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l ; et d) (14(3, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l.
De manière plus particulière, l'invention a donc pour objet l'utilisation d'un 5 composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention, pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable par voie orale, par voie intraveineuse, par voie intrapéritonéale, par voie intramusculaire ou par toute autre voie permettant d'obtenir un effet antidépresseur selon la présente invention, ou de rendre sensibles aux traitements antidépresseurs 10 classiques les patients atteints de dépression majeure qui étaient résistants à ces traitements.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions. contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation.
Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que (amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides. De préférence, un tel liquide est approprié pour l'injection parentérale.
Lorsque la substance active est suffisamment soluble elle peut être dissoute dans une solution saline normale telle qu'un liquide stérile pharmaceutiquement acceptable ;
si elle est insuffisamment soluble, elle peut être dissoute dans les solutions aqueuses d'un dissolvant organique approprié, par exemple de glycol de propylène ou de polyéthylène glycol. Le glycol de propylène aqueux contenant de 10 à 75 % en poids du glycol est généralement approprié. Dans d'autres exemples, d'autres compositions peuvent être obtenues en dispersant la substance active en concentré très fin dans la solution carboxyméthylique aqueuse de cellulose d'amidon ou de sodium, ou dans une huile appropriée, par exemple huile d'arachide.
Des compositions pharmaceutiques liquides telles que les solutions ou les suspensions stériles peuvent être utilisées pour l'injection intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée.
De préférence la composition pharmaceutique est sous la forme de doses unitaires, par exemple comme comprimés ou capsules. Sous une telle forme, la composition est subdivisée dans des doses d'unité contenant des quantités appropriées de la substance active ; les doses unitaires peuvent être les compositions emballées, par exemple des poudres, des fioles ou des ampoules. La quantité de la substance active dans une dose d'unité de composition peut être modifiée ou ajustée de 2 mg ou moins de 50 mg ou plus, selon le besoin particulier et l'activité de la substance active.
La dose orale recommandée de 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol pour l'homme peut être de 20 à 60 mg/jour et cette dose peut être administrée en deux ou trois doses séparées, de préférence lors d'un repas. La plupart des patients mélancoliques résistants répondent à la dose de 20 mg/jour, mais 40 mg, voire 60 mg peuvent être nécessaires.
L'homme de l'art sait également que les voies d'administration des composés selon cette invention peuvent changer de manière significative. En plus d'autres administrations par voie orale, on peut favoriser des compositions à
libération prolongée. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux injections intraveineuses, intramusculaires et intrapéritonéales, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, rectales et intranasales.
Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, caractérisée en ce que la dose journalière est de 20 à 60 mg chez l'adulte.
Le spécialiste pourra déterminer le dosage adéquat relatif à chaque patient ;
ce dosage pourra varier en fonction de l'âge, du poids et de la réponse au traitement d'un patient donné. Les exemples de dosage ci-dessus sont représentatifs de la moyenne. Il est toutefois possible d'administrer des doses plus ou moins importantes par rapport à
cette moyenne.
Procédé de préparation des composés de formule (n Selon l'invention, les composés tels que définis par la formule (I) peuvent être prépaxés par les procédés suivants à partir du traitement des composés optiquement actifs de formule (II) IH I IH
N N \ N sN
.3 14 16 14 16_ O H O H
forme 3a forme 16a (II) (II') par un agent réducteur ; on obtient les deux couples de diastéréoisomères [(3a, 14a), (3a, 14(3)] et [(14a, 16a), (14(3, 16a)] de formule (I), ou leur mélange, et on traite, si désiré, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Les produits de formule (II) et (II') peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans la demande de brevet française publiée sous le numéro FR 2 190 113.
Le mélange racémique des composés de formule (II) peut être séparé par dédoublement.
Par réduction d'un des deux énantiomères de formule (II), on peut obtenir un couple de diastéréoisomères (~) de formule (I) ou des mélanges en proportions très variables des deux diastéréoisomères. L' expérience décrite dans la demande de brevet français publiée sous le numéro FR 2623503 montre que l'on n'obtient pratiquement qu'un seul des deux diastéréoisomères (voir exemple B).
Les composés de formule (II) utilisés peuvent l'être sous forme racémique ou optiquement active.
Le ou les composés de réduction de formule (I) obtenus à partir du produit de formule (II) le sont bien entendu sous la forme stéréochimique correspondante.

Les composés de formule (II) peuvent être utilisés sous forme de l'un de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir les produits de formule (I) sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.
Les mélanges racémiques ou optiquement actifs des composés de formule générale (I) peuvent également être préparés comme indiqué dans la demande de brevet française publiée sous le numéro FR 2 381 048 et dans la demande de certificat d'addition française publiée sous le numéro FR 2 433 528.
Dans des conditions préférentielles de mise en ouvre de l'invention, le procédé
ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante.
L' agent réducteur utilisé peut être un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium, l'hydroborure de sodium, l'hydroborure de lithium, l'hydrure de düsobutyl-aluminium.
La réaction de réduction est réalisée au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple un éther comme l' éther éthylique, le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène.
La réaction de réduction peut être réalisée à une température allant de -20°C à la température de reflux du milieu réactionnel. Elle est avantageusement réalisée à
température ambiante.
Dans le cas de l'utilisation comme agent réducteur d'un hydrure métallique, le composé de formule (I) est libéré du complexe formé intermédiairement avec l'hydrure, selon la pratique courante, par addition d'une solution aqueuse alcaline telle que par exemple une solution d'hydroxyde de sodium.
La réduction du composé (II) trans Soc peut conduire au composé (+) (3 a, 14a,) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l.
La réduction du composé (II') trans l6oc peut conduire au composé (-) (14(3, l6oc) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l.
On peut traiter ces composés par un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique pour obtenir respectivement les formes (-) (3a, 14(3) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-0l et (+) (14a, 16a) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnasnénin 14-0l majoritaires (cf. schéma ci-après et figure 2).
Schéma représentant la voie générale de synthèse des isomères optiquement actifs des composés de formule (Impartir des composés de formule (II (composés de formule (II) décrits dans le document de brevet belge publié sous le N° BE

i I I " ~ I I H3 N
N
(IL ) O 1'~~~"~
H ~ 14 reduction reduction \ I IH \ I IH¿
~IA) N N ~=1A) H c H "'~ =
HÖ 14 H HO 14 H

acid acid \ I IH \ I IH¿
w i ~IAi) N N il~At) H "'~ H : =
HO 14 H HÖ 14 H

L'isolement de l'un ou de l'autre des disatéréoisomères de leur mélange peut êire réalisé par des méthodes usuelles : chromatographie, cristallisation directe, solubilisation différentielle telle que par exemple la solubilisation différentielle dans le toluène à chaud.
Les légendes des figures et exemples qui suivent sont destinées à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.

LEGENDES DES FIGURES
Figure 1 : Représentation des quatre formes présentes dans le mélange racémique BC19 en solution acide Comme indiqué, ces quatre formes correspondent à deux couples de 5 diastéréoisomères qui présentent soit la configuration 16a soit la configuration 3a. Il n'y a pas de transformation spontanée possible de la configuration 3a (à
gauche) vers la configuration 16a (à droite).
Figure 2 : Représentation de la réaction permettant d'obtenir le diastéréoisomère (3a, 14(3) à partir du (3a, 14a) et le diastéréoisomère (14a, 14a) à partir du (14[3, 14a) sous 10 l'action d'un acide.
EXEMPLES
Exemple 1 : Procédés de pr éparation des composés selon l'invention Exemple A : Procédés de préparation des mélanges racémiques tels que le BC19 ou 15 optiquement actifs de l'invention Les mélanges racémiques ou optiquement actifs des composés de formule générale (I) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans la demande de brevet française publiée sous le numéro FR 2 381 048 et dans la demande de certificat d'addition française publiée sous le numéro FR 2 433 528.
Exemple B : Procédés de préparation des diastéréoisomères de l'invention Les diastéréoisomères (3a, 14a), (3a, 14(3), (14a, 16a) et (14(3, 16a) de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus comme décrit dans la demande de brevet français publiée sous le numéro FR 2623503. De tels procédés sont décrits brièvement ci-après.
Exemple B1 ~ (14~i 16a1 14 15-dihydro 20 21-dinoréburnaménin-14-ol (I'~
On dissout 10,8 g de (16a) (+) 20,21-dinoréburnaménin-14(15H) one dans 110 ml de toluène anhydre, ajoute en dix minutes, sous atmosphère inerte, 18,9 ml de dihydrure de diéthyl aluminium-sodium à 25 % dans le toluène et agite une heure à
température ambiante. On hydrolyse par addition de 20 ml de soude 5 N et chauffe à
90°C pendant deux heures. On distille le toluène et simultanément, on introduit 100 ml d'eau. On amène à température ambiante, essore le produit obtenu, lave à Peau, sèche sous pression réduite et récupère 10,7 g de produit attendu qui recristallise dans le méthanol et fond à 254 °C. [alpha]D = -36 ° ~ 1 ° (c =
0,6 % DMF).
Dichroïsme circulaire (dioxanne) Max. 225 nm 0s = - 8 Max. 237 nm ~s = + 9,5 Max. 280 iun Os = -2 Spectre RMN 1H (pyridine) 250 MHZ 8 (ppm) : 5,78 (H porté par le C14).
Structure possible avec OH équatorial, OH axial non détecté.
Ci7H2oNz0 M = 268,36 g/mol F = 254 °C
HO
H
~ H~
N
Exemple B2 ' (3a 14x1 14 15-dihydro 20 21-dinoréburnaménin-14-ol (IA) On opère comme à l'exemple 1 à partir de 15 g de (3a,)(-)(20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one et obtient 15 g de produit attendu contenant très peu de produit ayant l'OH axial. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient le produit fondant à 254°C.
[alpha]D = + 32,5 ° + 1 ° (c = 1 % DMF) Dichroïsme circulaire (dioxanne) Max. 227 nm ~ s = + 10 Max. 23 8 nm 0 s = - 10 Max. 288 nm ~ s = + 2 Spectre RMN 1H (pyridine) 250 MHZ 8 (ppm) : 5,79 (H porté par le C14).
Structure possible avec OH équatorial, OH axial non détecté.
Ci7H2oNa0 M = 268,36 g/mol F = 254 °C
HO~
H

Exemple B3 ~ (14a 16a) 1415-dihydro 20 21-dinoréburnaménin-14-ol (I'ay On met en suspension 2,75 g du produit obtenu à l'exemple 1 dans 55 ml d'acide chlorhydrique 2 N et chauffe une heure trente minutes à 50 °C.
On ajoute à la solution obtenue 55 ml d'eau glacée et amène à un pH alcalin par addition de 10 ml d'ammoniaque 22 Bé et agite 15 minutes à température ambiante. On essore le précipité, lave à l'eau, sèche à 50 °C sous pression réduite et obtient 2,75 g de produit (mélange OH axial et équatorial). On chromatographie ce dernier sous pression, sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle - méthanol - ammoniaque (97-3-0,3). On obtient 1,70 g de produit (OH axial). F = 234 °C.
[alpha]D = + 150 ° ~ 2 ° (c =1 % DMF).
Dichroïsme circulaire (dioxanne) Max. : 230 rim 0 s = + 19 Max. : 290 nxn ~ s = - 1,75 Spectre RMN 1H (pyridine) 250 MHZ b (ppm) : 6,26 (H porté par le C14).
Structure possible avec OH axial, OH équatorial non détecté.
Ci7H2oNa0 ~ H~
M = 268,36 g/mol F = 234°C
HO~~~,, H
Exemple B4 ' (3a 14J3)14 15-dihydro 20 21-dinoréburnaménin-14-ol (I'~
On opère comme à l'exemple 3 en partant de 13,3 g de produit obtenu à
l'exemple 2 et obtient 7,7 g de produit (OH axial). F - 234°C
[alpha]D = -152,5 ° ~ 2,5 ° (c =1 % DMF) Dichroïsme circulaire (dioxanne) Max. : 228 nm 0 s = - 20 Max. : 290 nm 0 s = + 1,5 Spectre RMN 1H (pyridine) 250 MHZ 8 (ppm) : 6,23 (H porté par le C14).
Structure possible avec OH axial, OH équatorial non détecté.

Ci7HaoNa~
M = 268,36 g/mol F = 234 °C
H
Exemple 2 : Formes pharmaceuticrues a) comprimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol (BC19) : 30 mg Excipient q.s. pour un comprimé (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc) b) eg °lules : on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol (BC19) : 30 mg Excipients : saccharose (115 mg/gél.), amidon, acide stéarique, lactose, talc, gomme laque, povidone, polymères méthacryliques.
Exemule 3 ' Etude nharmacolo~iaue ; détermination de la toxicité aiguë du BC19 ou 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol La toxicité aiguë est déterminée sur des lots de 10 souris mâles et femelles, d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis la veille au soir.
Le produit est administré par voie intraveineuse, en solution dans du sérum physiologique, additionné de quelques gouttes d'acide chlorhydrique (les produits à
tester sont alors en solution chlorhydrique).
La mortalité est relevée quotidiennement pendant une semaine. Les doses létales 50 (DL50) ont été déterminées par la méthode de Lichfield J.T. et Wilcoxon F.
(J.
Pharm. Exp. Therap.96:99, 1949). Les résultats obtenus n'ont mis én évidence aucune toxicité du composé BC19 aux doses efficaces.
Exemple 4 ' Application du BC19 ou 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaméninl4-ol au traitement des désordres du cycle veille-sommeil Les données anatomiques présentées dans le tableau 1 ci-après ont été obtenues trois jours après une injection unique ou après un traitement séquentiel de cinq injections à raison d'une injection tous les trois jours. Les cellules immunopositives pour la tyrosine hydroxylase (TH) et les fibres contenant de la noradrénaline ont été
identifiées par immunocytochimie dans les aires de cerveau examinées. Les enregistrements du sommeil ont été réalisés sur un groupe de dix souris Balb/c.
L'électroencéphalogramme de chaque animal a été enregistré en continu pendant cinq jours pour l'acquisition des données basales du cycle veille-sommeil. Cinq animaux ont ensuite été traités par cinq injections en IP tous les trois jours à partir du jour 5 jusqu'au jour 17 de l'expérience. Les cinq autres animaux ont reçu au même moment une injection de véhicule. A l'issue de la dernière injection toutes les souris ont été privées de sommeil pendant 6 heures et les enregistrements ont duré encore 2 jours consécutifs pour mesurer le rebond de sommeil REM total. Dans toutes ces expériences la dose de BC 19 donnée est de 20 mg/kg pour chaque inj ection.
Tableau 1 : Paramètres originaux modifiés par le traitement de souris Salb/c consanguines.
Paramtres Contrles galb/c traites, traitement Salb/c Nombre total de neurones sacrifice 3 jours 910 ~ 22 1228 ~ 2 aprs une immunopositifs pour 0 4 *** unique injection la (100 ~ 2 (135 ~ 3 en IP
/o) /o) TH dans le LC (2p m ) Nombre de neurones dans le tiers postrieur sacrifice 3 jours de 55240 67124 aprs une groupe de cellules o o ** unique injection (100 ~ 7 (121 ~ 4 en IP
/o) /o) exprimant l'hypocrtine (20 mg/kg) dans 1'h othalamus Densit des fibres contenant de la noradrnaline 0,032 ~ O0020,050 ~ O003~aitement squentiel (~,m/~,m ) dans le (100 ~ 7 (156 ~ 9 cortex /o) /o) rfrontal Dure du sommeil REM

durant la riode de rcu ration mn sans privation de 73 ~ 10 sommeil contrles 100 X13 durant la priode 74 ~ 9 110 ~ 8 de rcupration (101 ~ 12 151 ~ 11***
%) (souris rives Ces résultats mettent en évidence que le composé BC19, lorsqu'il était injecté
à
des souris Balb/c permet - de restaurer le phénotype noradrénergique dans une population significative du locus caeruleus ;
- de restaurer (innervation noradrénergique dans le cortex préfrontal ;
- de restaurer le phénotype hypocrétine dans une sous population de neurones de 5 l'hypothalamus ; et - inverser l'incapacité de ces souris de race consanguine à présenter un rebond du sommeil REM après privation de sommeil (REM pour « Rapid Eye Movement » le sommeil REM étant également appelé sommeil paradoxal).
Ainsi, ce composé apparaît actif dans le traitement des désordres du cycle veille-10 sommeil, incluant notamment la narcolepsie, l'hypersomnie, et l'état chronique d'hypoéveil. 6 The Massachusetts General Hospital (MGH Boston) has determined a method to classify the TRD process from - Item 1: No response for each test to a commercial antidepressant generating a overall resistance score (1 point per test) (at least 6 weeks of one dose adequate antidepressant);
-, Item 2: optimization of dosage, optimization of duration and increase /
combination of each test (based on the MGH or the response questionnaire at antidepressant treatment) (0.5 points per trial and by optimization /
strategy); and - Item 3: ECT increases the total by 3 points.
It can be noted that the TRD is a relatively common event in the clinical practice, with more than 50 to 60% of patients not performing the responses adequate after antidepressant treatment.
Among these major depressions, we can also mention the troubles depressive major recurrences (also known as MRDD for "Major Recurrent Depressive Disorders "), disorders that are associated with hypomanic episodes.
The severity of these depressive disorders, from mild to severe, may to be evaluated using standard and validated numerical scales, such as the scale HAMD ("Hamilton Depression Scale") or the MADRS ladder (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) which are the most used. According to these scales, one depression will be considered severe if its symptoms result in a score greater than 26 for the HAMD scale or 35 for the MADRS scale.
Sleep disorders affect an increasingly important part of the population. It is estimated that at least 20% of the population suffering from disorders of the sleep in Europe, the United States or Australia. Two studies on wide samples of the French population found a prevalence rate of 22 %. A
French in 6 complains of his sleep (nearly 9 million).
With age, we are witnessing a worsening and chronicity of the disorganization of sleep. 60 to 70% of regular consumers of hypnotics and anxiolytics are over 40 years old. Still, the severity of insomnia in (child remains poorly known, as surveys are most often based on the assessment of parents, who underestimate the disorders. A sleep questionnaire addressed to teens from 16 to 19 years could show that 14% of them had difficulties asleep, 8% of frequent nighttime awakenings and 6% of wakefulness morning.
Thus, it remains to be able to have compounds capable of treating unrest major depression in a patient or treat patients "TRD"
with especially major depression, which are resistant to treatment by antidepressants classics as mentioned above, and / or to prevent the treatment of disorders of the cycle sleep-wake.
This is precisely the subject of the invention described and claimed hereinafter.
It has been surprisingly discovered that the use of 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenyl-4-ol, referred to herein as BC19 when in the form of a racemic mixture, used to treat patients with depression most and / or TRD and / or to prevent the treatment of disorders of the sleep cycle.
sleep.
On the other hand, it was also surprisingly highlighted that the use of 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol return sensitive to conventional antidepressant treatments patients with depression who were resistant to these treatments.
The subject of the invention is therefore the use of a compound of formula (I) \ N, N

~ H 16 (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of depressions (MDD), and / or to prevent the treatment of disorders of the sleep.
Preferably said sleep-wake cycle disorders are selected from narcolepsy, hypersomnia, and the chronic state of hypoeveil.
In another aspect, the subject of the invention is the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparation a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of patients with depression and resistant partially or totally to treatments by classic antidepressants (patients with TRD), such as antidepressants belonging to the tricyclic antidepressant (TCA) class, the inhibitors monoamine oxidase (MAOIs) selective selective reuptake inhibitors serotonin, (SSRIs) norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (SNDRIs), the selective antidepressants for serotonin and noradrenaline (NASSAs) or the modulators of the serotonin receptor.
In a preferred aspect, the invention relates to the use of a formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparation a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of patients suffering from major depression and partially or totally resistant to treatments by conventional antidepressants (patients with MDD and TRD).
In a particular aspect, the invention relates to the use of a formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof the invention, characterized in that the major depression is a depression of the type bipolar according to nomenclature of DSM IV, including a major recurrent depressive disorder (MRDD).
In a particular aspect, the invention relates to the use of a formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof the invention, characterized in that the severity of the depression when evaluated by the ladder HAMD ("Hamilton Depression Scale") has a score greater than 26 or the scale MADRS (Montgomery & Asberg Depression Rating Scale) has a score greater than 35.
In yet another aspect, the subject of the invention is the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition intended to render the treatments sensitive classic antidepressants in patients with major depression resistant to these treatments.
By pharmaceutically acceptable addition salts, mention may be made here as the addition salts with mineral or organic acids, in particular salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, benzoic, maleficent, fiunaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, acids Alkylsulfonic compounds, such as methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, propane sulfonic acid, alkyl-disulphonic acids such as methanedisulfonic acid, a, (3-ethanedisulfonic acid, and the acids arylmonosulphonic compounds, such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic, these salts being mentioned only for illustrative purposes but without constituting a limitation.
The compound of formula (I) is characterized by two enantiomeric forms 3a and 16a, and is characterized for each of these enantiomers by a couple of diastereoisomers according to the configuration of carbon 14 the pair (3a, 14a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol and (3a, 14-i) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol; and the pair (14a, 16a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol and (-) (14 (3, 16a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol.
The rotational powers were measured, which made it possible to determine the signs (+) and (-) assigned to each isomer.
The different compounds are described in Figure 1 of the article published by Bourde et al. (Neurochem Int., 23: 567-574, 1993).
The subject of the invention is therefore, according to a particular aspect, the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof acceptable is in the form of a racemic or optically active mixture.
The invention further relates to the use according to the present invention, characterized in that the compound of formula (I) or a salt thereof pharmaceutically acceptable is chosen from compounds of formula (I) following a) (3a) (-) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01; and b) (16a) (-) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01, and wherein, the mixture of the two (+) and (-) diastereoisomers present in these compounds a) and b) is in equimolar proportion or not.
The subject of the invention is also the use according to the present invention, characterized in that the compound of formula (I) or a salt thereof pharmaceutically acceptable is chosen from compounds of formula (I) following a) (3a, 14a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01;

b) (3a, 14 (3) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01;
c) (14a, 16a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01; and d) (14 (3,16a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01.
More particularly, the invention therefore relates to the use of a Compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to present invention, for the preparation of a pharmaceutical composition administered orally, intravenously, intraperitoneally, by intramuscularly or by any other route that produces an effect antidepressant according to the present invention, or to render sensitive to the treatments antidepressants 10 classic patients with major depression who were resistant to these treatments.
Active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be in any of the usual oral dosage forms tablets, capsules and liquid preparations such as of the elixirs and suspensions. containing various masking substances coloring, flavor and stabilization.
In order to produce the oral dosage forms according to the invention, the substance active can be mixed with various conventional materials such as (starch, carbonate of calcium, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate process encapsulation. Magnesium stearate, as an additive, provides a function useful to lubricant if necessary.
Active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a sterile liquid pharmaceutically acceptable, such as sterile water, an organic solvent sterile or a mixture of these two liquids. Preferably, such a liquid is suitable for parenteral injection.
When the active substance is sufficiently soluble it can be dissolved in a normal saline solution such as a pharmaceutically sterile liquid acceptable;
if it is insufficiently soluble, it can be dissolved in solutions aqueous a suitable organic solvent, for example propylene glycol or polyethylene glycol. Aqueous propylene glycol containing from 10 to 75% by weight weight of glycol is generally appropriate. In other examples, others compositions can be obtained by dispersing the active substance in very fine concentrate in the an aqueous carboxymethyl solution of starch or sodium cellulose, or in a suitable oil, for example peanut oil.
Liquid pharmaceutical compositions such as solutions or sterile suspensions can be used for intramuscular injection, intraperitoneal or subcutaneous.
Preferably the pharmaceutical composition is in the form of doses units, for example as tablets or capsules. In such a form, the composition is subdivided into unit doses containing quantities appropriate the active substance; unit doses can be the compositions packed, by example of powders, vials or ampoules. The quantity of the substance active in a unit dose of composition can be modified or adjusted by 2 mg or less 50 mg or more, depending on the particular need and activity of the substance active.
The recommended oral dose of 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenyl-4-ol for humans can be 20 to 60 mg / day and this dose can be administered in two or three separate doses, preferably during a meal. Most of patients melancholy resistant respond to the dose of 20 mg / day, but 40 mg or 60 mg may be necessary.
Those skilled in the art also know that the routes of administration of the compounds according to this invention can change significantly. More other oral administration, it is possible to promote compositions with release extended. Other routes of administration may include, but are not not intravenous, intramuscular and intraperitoneal subcutaneous implants, as well as oral administrations, sublingual, transdermal, topical, rectal and intranasal.
According to a particular embodiment, the object of the invention is use of a compound of formula (I) or of its pharmaceutically acceptable salts according to characterized in that the daily dose is 20 to 60 mg in adults.
The specialist can determine the appropriate dosage for each patient;
this The dosage may vary according to age, weight and response to treatment of a given patient. The dosage examples above are representative of the average. he however, it is possible to administer more or less report to this average.
Process for the preparation of compounds of formula (n According to the invention, the compounds as defined by formula (I) can to be prepaxed by the following methods from the treatment of the compounds optically active compounds of formula (II) IH I IH
NN \ N sN
.3 14 16 14 16_ OH OH
form 3a form 16a (II) (II ') by a reducing agent; we obtain the two pairs of diastereoisomers [(3a, 14a), (3a, 14 (3)] and [(14a, 16a), (14 (3, 16a)] of formula (I), or a mixture thereof, and we treat, if desired, the product of the reaction with a mineral or organic acid to form the salt.
The products of formula (II) and (II ') can be prepared for example as indicated in the French patent application published under the number FR 2 190 113.
The racemic mixture of the compounds of formula (II) can be separated by duplication.
By reduction of one of the two enantiomers of formula (II), one can obtain a couple of diastereoisomers (~) of formula (I) or mixtures in proportions very variables of the two diastereoisomers. The experience described in the application for patent French published under the number FR 2623503 shows that one does not obtain virtually only one of the two diastereoisomers (see Example B).
The compounds of formula (II) used can be in racemic form or optically active.
The reduction compound (s) of formula (I) obtained from the product of Formula (II) are of course in the corresponding stereochemical form.

The compounds of formula (II) can be used in the form of one of their addition salts with mineral or organic acids. If this is the case, can get the products of formula (I) in salified form or not according to the conditions operating selected.
Racemic or optically active mixtures of compounds of formula (I) may also be prepared as indicated in the application for patent French published under number FR 2 381 048 and in the application for a certificate French addition published under number FR 2 433 528.
Under preferential conditions of implementation of the invention, the process above described is carried out as follows.
The reducing agent used may be a hydride, especially a mixed hydride, such that for example, mixed hydride of lithium and aluminum, diethylhydride of sodium and aluminum, sodium hydroboride, lithium hydroboride, hydride of aluminum sulphate.
The reduction reaction is carried out in an organic solvent or a mixture of solvents such as, for example, an ether such as ethyl ether, tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon such as toluene, benzene, the xylene.
The reduction reaction can be carried out at a temperature ranging from 20 ° C at the reflux temperature of the reaction medium. It is advantageously performed at ambient temperature.
In the case of the use as a reducing agent of a metal hydride, the compound of formula (I) is released from the complex formed intermediately with hydride, according to current practice, by the addition of an alkaline aqueous solution such as by for example, a solution of sodium hydroxide.
The reduction of the trans (Soc) compound (II) can lead to the compound (+) (3a, 14a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01.
The reduction of the trans-6α compound (II ') can lead to the compound (-) (14 (3,16oc) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin 14-01.
These compounds can be treated with an acid, for example acid hydrochloric to respectively obtain the forms (-) (3a, 14 (3) 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenin 14-01 and (+) (14a, 16a) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnasnenin 14-0l majority (see figure below and figure 2).
Diagram representing the general route of synthesis of optically isomers assets of compounds of formula (Imparting compounds of formula (II (compounds of formula (II) described in the Belgian patent document published under the BE No.

i II "~ II H3 N
NOT
(HE ) O 1 '~~~ "~
H ~ 14 reduction reduction IH IH
~ IA) NN ~ = 1A) H c H "'~ =
HÖ 14 H HO 14 H

acid acid IH IH
wi ~ IAi) NN il ~ At) H "'~ H: =
HO 14 H HÖ 14 H

The isolation of one or the other of the disatereoisomers of their mixture can be carried out by usual methods: chromatography, crystallization direct, differential solubilization such as, for example, solubilization differential in the hot toluene.
The legends of the figures and examples that follow are intended to illustrate the invention without in any way limiting its scope.

LEGENDS OF FIGURES
Figure 1: Representation of the four forms present in the mixture racemic BC19 in acid solution As indicated, these four shapes correspond to two pairs of 5 diastereoisomers which have either the 16a configuration or the configuration 3a. he There is no possible spontaneous transformation of configuration 3a (at left) towards the configuration 16a (right).
Figure 2: Representation of the reaction to obtain the diastereoisomer (3a, 14 (3) from (3a, 14a) and the diastereoisomer (14a, 14a) from (14 [3, 14a) under The action of an acid.
EXAMPLES
EXAMPLE 1 Processes for Preparing the Compounds According to the Invention Example A: Processes for preparing racemic mixtures such as BC19 or Optically active agents of the invention Racemic or optically active mixtures of compounds of formula (I) may in particular be prepared as indicated in the request for French patent published under the number FR 2 381 048 and in the application for certificate French addition published under number FR 2 433 528.
Example B: Processes for the Preparation of the Diastereoisomers of the Invention The diastereoisomers (3a, 14a), (3a, 14 (3), (14a, 16a) and (14 (3, 16a) of formula (I) according to the invention can be obtained as described in request French patent published under the number FR 2623503. Such methods are described briefly below.
Example B1 ~ (14 ~ i 16a1 14 15-dihydro-21-dinoreburnamenin-14-ol (I ~
10.8 g of (16a) (+) 20,21-dinoreburnamenin-14 (15H) one are dissolved in 110 ml of anhydrous toluene, added in ten minutes, under an inert atmosphere, 18.9 ml of 25% diethyl aluminum-sodium dihydride in toluene and stirred a hour to ambient temperature. It is hydrolyzed by adding 20 ml of 5N sodium hydroxide and warm to 90 ° C for two hours. We distil toluene and simultaneously, we introduced 100 ml of water. The mixture is brought to ambient temperature, the product obtained is filtered off, washed with water, dried under reduced pressure and recovers 10.7 g of expected product which recrystallizes in the methanol and melting at 254 ° C. [alpha] D = -36 ° ~ 1 ° (c =
0.6% DMF).
Circular Dichroism (dioxane) Max. 225 nm 0s = - 8 Max. 237 nm ~ s = + 9.5 Max. 280 iu Os = -2 1H NMR spectrum (pyridine) 250 MHz (ppm): 5.78 (H from C14).
Structure possible with equatorial OH, axial OH not detected.
Ci7H2oNz0 M = 268.36 g / mol Mp = 254 ° C
HO
H
~ H ~
NOT
Example B2 '(3a 14x1 14 15-dihydro-21-dinoreburnamenin-14-ol (IA) The procedure is as in Example 1 starting from 15 g of (3a,) (-) (20,21-dinoreburnamenin-14 (15H) -one and obtains 15 g of expected product containing very little product having axial OH. After recrystallization from methanol, we obtain the product melting at 254 ° C.
[alpha] D = + 32.5 ° + 1 ° (c = 1% DMF) Circular Dichroism (dioxane) Max. 227 nm ~ s = + 10 Max. 23 8 nm 0 s = - 10 Max. 288 nm ~ s = + 2 1 H NMR spectrum (pyridine) 250 MHz (ppm): 5.79 (H from C14).
Structure possible with equatorial OH, axial OH not detected.
Ci7H2oNa0 M = 268.36 g / mol Mp = 254 ° C
OH ~
H

Example B3 ~ (14a 16a) 1415-dihydro-21-dinoreburnamenin-14-ol (I'ay 2.75 g of the product obtained in Example 1 are suspended in 55 ml.
2 N hydrochloric acid and heated for 1 hour 30 minutes at 50 ° C.
We add to the solution obtained 55 ml of ice water and brought to an alkaline pH by addition of 10 ml of aqueous ammonia Be and stir for 15 minutes at room temperature. We squeeze the precipitated, washed with water, dried at 50 ° C under reduced pressure and obtained 2.75 g of product (axial and equatorial OH mixture). This is chromatographed under pressure, sure silica, eluted with a mixture of ethyl acetate - methanol - ammonia (97-3-0.3). We 1.70 g of product (axial OH) are obtained. M.p. 234 ° C.
[alpha] D = + 150 ° -2 ° (c = 1% DMF).
Circular Dichroism (dioxane) Max. : 230 rim 0 s = + 19 Max. : 290 nxn ~ s = - 1.75 1 H NMR spectrum (pyridine) 250 MHZ b (ppm): 6.26 (H borne by C14).
Structure possible with axial OH, equatorial OH not detected.
Ci7H2oNa0 ~ H ~
M = 268.36 g / mol Mp = 234 ° C
HO ~~~ ,, H
Example B4 '(3a 14J3) 14 15-dihydro-21-dinoreburnamenin-14-ol (I ~
The procedure is as in Example 3 starting from 13.3 g of product obtained in Example 2 and 7.7 g product (axial OH). F - 234 ° C
[alpha] D = -152.5 ° ~ 2.5 ° (c = 1% DMF) Circular Dichroism (dioxane) Max. : 228 nm 0 s = - 20 Max. : 290 nm 0 s = + 1.5 1H NMR Spectrum (pyridine) 250 MHZ (ppm): 6.23 (H from C14).
Structure possible with axial OH, equatorial OH not detected.

Ci7HaoNa ~
M = 268.36 g / mol Mp = 234 ° C
H
Example 2: Pharmaceutical forms a) tablets: tablets having the following formula have been prepared 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol (BC19): 30mg Excipient qs for one tablet (detail of excipient: lactose, starch Wheat starch processed, rice starch, magnesium stearate, talc) b) Egulules: Tablets having the formula next 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol (BC19): 30mg Excipients: sucrose (115 mg / gel), starch, stearic acid, lactose, talc, rubber lacquer, povidone, methacrylic polymers.
Ex. 3 'Narcotic study; determination of the acute toxicity of BC19 or 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenyl-4-ol The acute toxicity is determined on batches of 10 male and female mice, a weight of 20-22 g, fasting since the previous evening.
The product is administered intravenously, in solution in serum physiological supplemented with a few drops of hydrochloric acid (the products to test are then in hydrochloric solution).
Mortality is recorded daily for one week. The doses lethal 50 (LD50) were determined by the method of Lichfield JT and Wilcoxon F.
(J.
Pharm. Exp. Therap.96: 99, 1949). The results obtained did not highlight any toxicity of compound BC19 at effective doses.
Example 4 Application of BC19 or 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenyl-4-ol to the treatment of disorders of the sleep-wake cycle The anatomical data presented in Table 1 below were obtained three days after a single injection or after a sequential treatment of five injections one injection every three days. Cells immunopositive for tyrosine hydroxylase (TH) and fibers containing norepinephrine have been identified by immunocytochemistry in the brain areas examined. The sleep recordings were performed on a group of ten mice Balb / c.
The electroencephalogram of each animal was recorded continuously during five days for basal data acquisition of the sleep-wake cycle. Five animals have then were treated with five IP injections every three days from day 5 until day 17 of the experiment. The other five animals received at the same time a vehicle injection. At the end of the last injection all the mice were private of sleep for 6 hours and the recordings lasted another 2 days consecutive to measure the rebound of total REM sleep. In all these experiments the dose of BC 19 data is 20 mg / kg for each injection.
Table 1: Original parameters modified by Salb / c mouse treatment inbred.
Parameters Controlled galb / c treated, treatment Salb / c Total number of neurons sacrifice 3 days 910 ~ 22 1228 ~ 2 after a immunopositive for 0 4 *** single injection the (100 ~ 2 (135 ~ 3 in IP
/ o) / o) TH in the LC (2p m) Number of neurons in the third posterior sacrifice 3 days from 55240 to 67124 after a cell group oo ** single injection (100 ~ 7 (121 ~ 4 in IP
/ o) / o) expressing hypocrtin (20 mg / kg) in the othalamus Density of fibers containing noradrnaline 0.032 ~ O0020,050 ~ O003 ~ Sequential (~, m / ~, m) in the (100 ~ 7 (156 ~ 9 cortex / o) / o) rfrontal Duration of REM sleep during the period of rcu ration mn without deprivation of 73 ~ 10 sleep checks 100 X13 during the period 74 ~ 9 110 ~ 8 of recovery (101 ~ 12 151 ~ 11 ***
%) (mouse banks These results highlight that the BC19 compound, when injected at Balb / c mice allows - restore the noradrenergic phenotype in a significant population of the locus caeruleus;
- to restore (noradrenergic innervation in the prefrontal cortex;
to restore the hypocretin phenotype in a subpopulation of neurons of The hypothalamus; and - to reverse the inability of these inbred mice to present a rebound of REM sleep after sleep deprivation (REM for "Rapid Eye Movement" on REM sleep is also called paradoxical sleep).
Thus, this compound appears active in the treatment of disorders of the cycle Eve-10 including narcolepsy, hypersomnia, and condition chronic of hypoéveil.

Claims

1. Use of a general compound of formula (I) for which the hydrogen atom in position 3 and the hydrogen atom in position 16 are trans, the hydroxyl radical at position 14 can be in turn under the form .alpha. or .beta., or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition for treating major depressions resistant to treatments.

2. Use of a compound as described in claim 1, for the preparation of a pharmaceutical composition for rendering susceptible to classic antidepressant treatments for patients with depression major resistant to these classic antidepressant treatments.

3. Use according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof acceptable is in the form of a racemic or optically active mixture.

4. Use according to any one of claims 1 to 3, characterized in what the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof acceptable is chosen from the following compounds of formula (I):
a) (3.alpha.) (-) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol; and b) (16.alpha.) (-) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburninin-14-ol, and wherein, the mixture of the two (+) and (-) diastereoisomers present in these compounds a) and b) is in equimolar proportion or not.

5. Use according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof acceptable is selected from the following compounds of formula (I):
a) (3.alpha., 14.alpha.) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol;
b) (3.alpha., 14.beta.) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol;
c) (14.alpha., 16.alpha.) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol; and d) (14.beta., 16.alpha.) 14,15-dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol.

6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the pharmaceutical composition is for administration by the route oral, by intravenously, intraperitoneally or intramuscularly.

7. Use according to any one of claims 1 to 6, characterized in it comprises 20 to 60 mg of the compound of formula (I) or one of its salts pharmaceutically acceptable daily in the patient to be treated.