CA2309795A1 - Produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage selectif des lymphocytes et leur preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage sélectif des lymphones comprenant un complexe d'un métal de formule : [M(R1CS2)(R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99m Tc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, obtenus par réaction d'un pertechnétate ou d'un perrhénate avec un réducteur tel que SnCl2ZP2O en présence d'un dithiocarboxylate de formule : (R1CS2)-Z2+.
Description
PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES UTILES POUR LE MARQUAGE
SELECTIF DES LYMPHOCYTES ET LEUR PREPARATION.
DESCRIPTION
Domaine technique La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique utilisant des complexes de métal radioactif pour le marquage sélectif des lymphocytes.
w De tels produits radioactifs sont utiles en particulier pour le diagnostic de processus inflammatoire et de lymphomes malins ainsi que pour la radiothérapie des lymphomes malins.
État de la technique antérieure Des produits radiomarqués utilisés pour ces diagnostics et thérapies sont en particulier décrits dans l'ouvrage . Radiolabeled Blood Elements, édité par J. Martin-Conin, Plenum Press, New-york, 1994, pages 261 à 265 [1] et pages 267 à 271 [2].
Dans ces documents, on utilise des lymphocytes marqués par liiln-oxinetropolone, des lymphocytes marqués par 99mTc-HMPAO, des nanocolloïdes marqués par 99mTc-HSA, des immunoglobulines humaines polyclonales ou des anticorps monoclonaux.
Ces techniques ne~donnent pas de résultats satisfaisants car il est nécessaire de séparer tout
SELECTIF DES LYMPHOCYTES ET LEUR PREPARATION.
DESCRIPTION
Domaine technique La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique utilisant des complexes de métal radioactif pour le marquage sélectif des lymphocytes.
w De tels produits radioactifs sont utiles en particulier pour le diagnostic de processus inflammatoire et de lymphomes malins ainsi que pour la radiothérapie des lymphomes malins.
État de la technique antérieure Des produits radiomarqués utilisés pour ces diagnostics et thérapies sont en particulier décrits dans l'ouvrage . Radiolabeled Blood Elements, édité par J. Martin-Conin, Plenum Press, New-york, 1994, pages 261 à 265 [1] et pages 267 à 271 [2].
Dans ces documents, on utilise des lymphocytes marqués par liiln-oxinetropolone, des lymphocytes marqués par 99mTc-HMPAO, des nanocolloïdes marqués par 99mTc-HSA, des immunoglobulines humaines polyclonales ou des anticorps monoclonaux.
Ces techniques ne~donnent pas de résultats satisfaisants car il est nécessaire de séparer tout
2 d'abord les lymphocytes du sang total pour les marquer par les produits appropriés.
Plus récemment, on a trouvé que des produits radiopharmaceutiques à base de bis(dithiocarboxylato) nitrurotechnétium-99m permettaient de réaliser un marquage sélectif des leucocytes, et on a étudié
l'influence de la chaîne hydrocarbonée du ligand sur les résultats obtenus, comme il est décrit dans Nuclear Medicine & Biology, 1997, volume 24, pages 439-445 [3]
et 1999, volume 26, pages 225-231, [4]. Des produits radiopharmaceutiques de ce type sont très intéressants car lorsqu'ils sont mis en présence des cellules du sang (hématies, leucocytes, plaquettes) ces complexes radioactifs présentent une affinité sélective pour les leucocytes. Par ailleurs, le document [4] a montré que le complexe [99mTcN (CH3) (CH2) 8CS2) 2] présentait de plus une sélectivité pour les lymphocytes.
A la différence de granulocytes radiomarqués, qui sont utilisé en routine clinique pour la détection de foyers infectieux et/ou inflammatoires, les lymphocytes radiomarqués ont été peu employés que ce soit dans un but diagnostique ou thérapeutique.
Ceci est dû à la conjonction de plusieurs difficultés d'ordre technique ou fondamental. Parmi les difficultés opératoires, il faut considérer la nécessité d'opérer, avant le radiomarquage, une séparation préalable des lymphocytes des autres cellules sanguines et notamment des granulocytes à
partir de sang totâl. ' Malgré les difficultés évoquées, l'utilisation chez l'homme de lymphocytes radiomarqués
Plus récemment, on a trouvé que des produits radiopharmaceutiques à base de bis(dithiocarboxylato) nitrurotechnétium-99m permettaient de réaliser un marquage sélectif des leucocytes, et on a étudié
l'influence de la chaîne hydrocarbonée du ligand sur les résultats obtenus, comme il est décrit dans Nuclear Medicine & Biology, 1997, volume 24, pages 439-445 [3]
et 1999, volume 26, pages 225-231, [4]. Des produits radiopharmaceutiques de ce type sont très intéressants car lorsqu'ils sont mis en présence des cellules du sang (hématies, leucocytes, plaquettes) ces complexes radioactifs présentent une affinité sélective pour les leucocytes. Par ailleurs, le document [4] a montré que le complexe [99mTcN (CH3) (CH2) 8CS2) 2] présentait de plus une sélectivité pour les lymphocytes.
A la différence de granulocytes radiomarqués, qui sont utilisé en routine clinique pour la détection de foyers infectieux et/ou inflammatoires, les lymphocytes radiomarqués ont été peu employés que ce soit dans un but diagnostique ou thérapeutique.
Ceci est dû à la conjonction de plusieurs difficultés d'ordre technique ou fondamental. Parmi les difficultés opératoires, il faut considérer la nécessité d'opérer, avant le radiomarquage, une séparation préalable des lymphocytes des autres cellules sanguines et notamment des granulocytes à
partir de sang totâl. ' Malgré les difficultés évoquées, l'utilisation chez l'homme de lymphocytes radiomarqués
3 pourrait servir à un meilleur diagnostic et à une meilleure prise en charge thérapeutique des maladies caractérisées par une inflammation chronique.
D'autre part, des résultats récemment publiés ont montré que les lymphomes malins, en particulier les lymphomes non-Hodgkinien, pouvaient être traités avec succès par radioimmunothérapie, technique qui consiste à utiliser un anticorps monoclonal radiomarqué avec des émetteurs (3- ayant une grande affinité pour les lymphocytes malins. Les lymphocytes sont ainsi irradiés par l'émission.(3-- du radioélément vectorisé par l' anticorps qui se lie à la surface des cellules. La radioimmunothérapie des lymphomes se heurte cependant à différents problèmes, parmi lesquels celui d'utiliser des grandes quantités d' anticorps non marqué pour saturer le nombre élevé de sites, antigéniques présents sur les cellules. Le coût du traitement en est ainsi fortement augmenté. En outre, il y a un risque de provoquer par l'injection de la première dose thérapeutique une réaction immunitaire qui crée des anticorps humains dirigés contre les anticorps utilisés en thérapie (des anti-anticorps). Si une deuxième dose thérapeutique était nécessaire chez le même patient, elle serait beaucoup moins efficace car l'anticorps marqué serait inhibé par la présence d'anticorps anti-anticorps. L'utilisation d'un composé
de structure chimique simple se fixant sélectivement sur les lymphocytes éviterait ce type de problèmes.
La présente invention a précisément pour objet des produits radiopharmaceutiques utilisant des
D'autre part, des résultats récemment publiés ont montré que les lymphomes malins, en particulier les lymphomes non-Hodgkinien, pouvaient être traités avec succès par radioimmunothérapie, technique qui consiste à utiliser un anticorps monoclonal radiomarqué avec des émetteurs (3- ayant une grande affinité pour les lymphocytes malins. Les lymphocytes sont ainsi irradiés par l'émission.(3-- du radioélément vectorisé par l' anticorps qui se lie à la surface des cellules. La radioimmunothérapie des lymphomes se heurte cependant à différents problèmes, parmi lesquels celui d'utiliser des grandes quantités d' anticorps non marqué pour saturer le nombre élevé de sites, antigéniques présents sur les cellules. Le coût du traitement en est ainsi fortement augmenté. En outre, il y a un risque de provoquer par l'injection de la première dose thérapeutique une réaction immunitaire qui crée des anticorps humains dirigés contre les anticorps utilisés en thérapie (des anti-anticorps). Si une deuxième dose thérapeutique était nécessaire chez le même patient, elle serait beaucoup moins efficace car l'anticorps marqué serait inhibé par la présence d'anticorps anti-anticorps. L'utilisation d'un composé
de structure chimique simple se fixant sélectivement sur les lymphocytes éviterait ce type de problèmes.
La présente invention a précisément pour objet des produits radiopharmaceutiques utilisant des
4 complexes de structure chimique simple ne donnant pas lieu aux inconvénients décrits ci-dessus.
Exposé de l'invention La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal radioactif répondant à
la formule .
[M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re~ et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
Dans ce produit radiopharmaceutique, le métal radioactif M qui peut être 99mTc pour le diagnostic, ou 186Re ou 188Re pour la thérapie, est coordonné par un ensemble de ligands soufrés non homogènes, soit un ligand dithiocarboxylate (R1CS2)- et deux ligands trithioperoxycarboxylate (R1CS3)-. Dans cette structure, le métal radioactif se trouve sous la forme M3+.
Le document . Inorganic Chemistry, 1997, vol 36, pages 6144-6145 [5] décrit un complexe de rhénium ayant une structure du même type, mais qui n' est pas obtenu à partir du ~86Re ou lBgRe. I1 ne s' agit donc pas d'un produit radiopharmaceutique.
B 13586 1~T
Dans la structure des complexes de l'invention, les groupes R1 des ligands soufrés peuvent être des groupes aliphatiques, alkyle, cyclocl.oalkyle, aralkyle ou aryle. Ces groupes peuvent être non-
Exposé de l'invention La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal radioactif répondant à
la formule .
[M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re~ et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
Dans ce produit radiopharmaceutique, le métal radioactif M qui peut être 99mTc pour le diagnostic, ou 186Re ou 188Re pour la thérapie, est coordonné par un ensemble de ligands soufrés non homogènes, soit un ligand dithiocarboxylate (R1CS2)- et deux ligands trithioperoxycarboxylate (R1CS3)-. Dans cette structure, le métal radioactif se trouve sous la forme M3+.
Le document . Inorganic Chemistry, 1997, vol 36, pages 6144-6145 [5] décrit un complexe de rhénium ayant une structure du même type, mais qui n' est pas obtenu à partir du ~86Re ou lBgRe. I1 ne s' agit donc pas d'un produit radiopharmaceutique.
B 13586 1~T
Dans la structure des complexes de l'invention, les groupes R1 des ligands soufrés peuvent être des groupes aliphatiques, alkyle, cyclocl.oalkyle, aralkyle ou aryle. Ces groupes peuvent être non-
5 substitus ou substitus par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halog ne, par exemple le fluor, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
Les groupes alkyle utiliss pour R1 peuvent tre des groupes linaires ou ramifis en C1 C15, de prfrence des groupes ayant 3 13 atomes de carbone.
Les groupes cycloalkyles utiliss pour ont de prfrence 3 7 atomes de carbone, par exemple
Les groupes alkyle utiliss pour R1 peuvent tre des groupes linaires ou ramifis en C1 C15, de prfrence des groupes ayant 3 13 atomes de carbone.
Les groupes cycloalkyles utiliss pour ont de prfrence 3 7 atomes de carbone, par exemple
6 atomes de carbone.
Les groupes aryle utiliss pour R1 peuvent tre du type phnyle ou naphtyle.
Les groupes aralkyles utiliss pour R1 peuvent tre du type C6H5 (CH2) n avec n allant 1 3, de de prfrence n est gal 1 ou 2.
De prfrence, selon l'invention, le groupe R1 est un groupe aryle, aralkyle ou cyclohexyle, ventuellement substitu.
Avantageusement, lorsque R1 est un groupe aryle, il est choisi parmi les groupes phnyle, phnyle substitu par un groupe mthyle, thyle, butyle, thoxy, mthoxy ou hydroxyle, phnyle substitu par un atome de fluor, phnyle substitu par trois groupes mthyle, naphtyle et naphtyl substitu par un groupe mthyle.
Dans le cas où R1 est un groupe aralkyle, celui-ci est avantageusement le groupe benzyle ou phénéthyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule .
(M(R1CS2)(R1CS3)2~
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, ls6Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, qui consiste à faire réagir un sel de formule (MOQ)-Z1+
dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Z1 est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et à ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule (R1CS2) Z2+ dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z1 peuvent être des ions de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z2 peuvent être choisis parmi MgX+ où X
est un atome d'halogène tel que Br ou Cl, les cations ammonium quaternaire, ainsi que les ions de métal alcalin tel que Na.
Les cations ammonium quaternaires peuvent être par exemple du type NR4 où R est un groupe alkyle,
Les groupes aryle utiliss pour R1 peuvent tre du type phnyle ou naphtyle.
Les groupes aralkyles utiliss pour R1 peuvent tre du type C6H5 (CH2) n avec n allant 1 3, de de prfrence n est gal 1 ou 2.
De prfrence, selon l'invention, le groupe R1 est un groupe aryle, aralkyle ou cyclohexyle, ventuellement substitu.
Avantageusement, lorsque R1 est un groupe aryle, il est choisi parmi les groupes phnyle, phnyle substitu par un groupe mthyle, thyle, butyle, thoxy, mthoxy ou hydroxyle, phnyle substitu par un atome de fluor, phnyle substitu par trois groupes mthyle, naphtyle et naphtyl substitu par un groupe mthyle.
Dans le cas où R1 est un groupe aralkyle, celui-ci est avantageusement le groupe benzyle ou phénéthyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule .
(M(R1CS2)(R1CS3)2~
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, ls6Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, qui consiste à faire réagir un sel de formule (MOQ)-Z1+
dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Z1 est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et à ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule (R1CS2) Z2+ dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z1 peuvent être des ions de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z2 peuvent être choisis parmi MgX+ où X
est un atome d'halogène tel que Br ou Cl, les cations ammonium quaternaire, ainsi que les ions de métal alcalin tel que Na.
Les cations ammonium quaternaires peuvent être par exemple du type NR4 où R est un groupe alkyle,
7 par exemple méthyle. On peut aussi utiliser des cations ammonium quaternaire du type pipéridinium de formule C5H1oNH2+ .
Dans le procédé de l'invention, l'agent réducteur utilisé peut être de divers types. On peut utiliser en particulier, un agent réducteur constitué
par un sel d'étain associé à un complexant ayant un pouvoir complexant pour l'étain plus élevé que celui du dithiocarboxylate. Ce complexant peut être du type phosphonate, polyphosphate et acide polyaminocarboxylique. A titre d'exemple de tels complexants, on peut citer les pyrophosphates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les glucoheptonates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les diéthylènes triaminopentacétates d'ammonium ou de métal alcalin, les éthylènes diaminotétracétates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les 1,2-diamino-propane-N,N,N',N'-tétracétate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les gluconates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les méthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les hydroxyméthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, et les citrates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux.
A titre d'exemple, on peut utiliser dans le procédé de l' invention un sel d' étain constitué par du chlorure d'étain associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium et h'acide 1,2-diaminopropane N,N,N',N'-tétracétique.
Dans le procédé de l'invention, l'agent réducteur utilisé peut être de divers types. On peut utiliser en particulier, un agent réducteur constitué
par un sel d'étain associé à un complexant ayant un pouvoir complexant pour l'étain plus élevé que celui du dithiocarboxylate. Ce complexant peut être du type phosphonate, polyphosphate et acide polyaminocarboxylique. A titre d'exemple de tels complexants, on peut citer les pyrophosphates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les glucoheptonates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les diéthylènes triaminopentacétates d'ammonium ou de métal alcalin, les éthylènes diaminotétracétates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les 1,2-diamino-propane-N,N,N',N'-tétracétate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les gluconates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les méthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les hydroxyméthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, et les citrates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux.
A titre d'exemple, on peut utiliser dans le procédé de l' invention un sel d' étain constitué par du chlorure d'étain associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium et h'acide 1,2-diaminopropane N,N,N',N'-tétracétique.
8 On peut aussi utiliser selon l'invention des agents réducteurs constitués par la triphénylphosphine ou l' un de ses dérivés associé à de l'acide chlorhydrique.
A titre d'exemple de dérivés de triphénylphosphine, on peut citer la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium P (C6HQS03) 3Na3.
Dans le procédé de l'invention, le métal M
qui était initialement au degré d'oxdation 7 est réduit au degré d'oxydation 3, tandis qu'une partie du -ligand dithiocarboxylate est oxydé en trithioperoxy carboxylate.
Les quantités de réducteur utilisées dans ce procédé sont choisies en fonction de la quantité de pertechnétate ou de perrhénate introduite initialement.
Dans le cas du pertechnétate Tc99m, pour des activités de 30 MBq à 4 GBq, on peut utiliser des quantités de réducteur allant de 0,01 à 1 mg dans le cas de SnCl2, 2H20, en présence d' un excès de complexant par rapport au chlorure d'étain.
Lorsqu'on utilise comme réducteur une triphénylphosphine, les quantités utilisées sont de l'ordre de 0,1 à 5 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et de 0,2 à 10 mg, dans le cas de la triphénylphosphine trisulfonate de sodium. Avec ces réducteurs, on ajoute une solution aqueuse de HC1 pour obtenir 1.10 2 à 1.10 1 mol/L de HC1 dans le milieu réactionnel.
Malgré la similitude des propriétés chimiques entre le pertechnétate et le perrhénate, il
A titre d'exemple de dérivés de triphénylphosphine, on peut citer la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium P (C6HQS03) 3Na3.
Dans le procédé de l'invention, le métal M
qui était initialement au degré d'oxdation 7 est réduit au degré d'oxydation 3, tandis qu'une partie du -ligand dithiocarboxylate est oxydé en trithioperoxy carboxylate.
Les quantités de réducteur utilisées dans ce procédé sont choisies en fonction de la quantité de pertechnétate ou de perrhénate introduite initialement.
Dans le cas du pertechnétate Tc99m, pour des activités de 30 MBq à 4 GBq, on peut utiliser des quantités de réducteur allant de 0,01 à 1 mg dans le cas de SnCl2, 2H20, en présence d' un excès de complexant par rapport au chlorure d'étain.
Lorsqu'on utilise comme réducteur une triphénylphosphine, les quantités utilisées sont de l'ordre de 0,1 à 5 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et de 0,2 à 10 mg, dans le cas de la triphénylphosphine trisulfonate de sodium. Avec ces réducteurs, on ajoute une solution aqueuse de HC1 pour obtenir 1.10 2 à 1.10 1 mol/L de HC1 dans le milieu réactionnel.
Malgré la similitude des propriétés chimiques entre le pertechnétate et le perrhénate, il
9 est connu que pour la réaction de réduction, ce dernier ion nécessite des quantités plus importantes de réducteur que celles employées pour l'ion pertechnétate.
De plus, dans le cas où le métal radioactif est le rhénium-186, isotope ayant une faible activité
spécifique, la quantité de perrhénate utilisée est plus importante pour obtenir la même activité ; aussi, pour réduire cette espèce, on utilisera des quantités plus importantes de réducteur que dans le cas de l'isotope rhénium-188.
Ainsi, on peut utiliser 0,1 à 5 mg de réducteur, dans le cas de SnCl2, 2H20, 0, 1 à 10 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et 0,2 à 20 mg dans le cas de triphénylphosphine trisulfonate de sodium.
On ajoute ensuite au milieu réactionnel une quantité suffisante de dithiocarboxylate, de préférence dissous dans du sérum physiologique. La réaction du ligand avec le pertechnétate ou perrhénate est effectuée à chaud, par exemple à une température de 100°C.
L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule .
~M(R1CS2)(R1CS3)2~
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes B 13586 1~T
d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, caractérisé en ce qu'elle comprend .
- un premier flacon contenant 5 a) un sel d'étain associé à un complexant, ou b) une triphénylphosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant le dithiocarbo-xylate de formule (R1CS2) Z2+ dans laquelle R1
De plus, dans le cas où le métal radioactif est le rhénium-186, isotope ayant une faible activité
spécifique, la quantité de perrhénate utilisée est plus importante pour obtenir la même activité ; aussi, pour réduire cette espèce, on utilisera des quantités plus importantes de réducteur que dans le cas de l'isotope rhénium-188.
Ainsi, on peut utiliser 0,1 à 5 mg de réducteur, dans le cas de SnCl2, 2H20, 0, 1 à 10 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et 0,2 à 20 mg dans le cas de triphénylphosphine trisulfonate de sodium.
On ajoute ensuite au milieu réactionnel une quantité suffisante de dithiocarboxylate, de préférence dissous dans du sérum physiologique. La réaction du ligand avec le pertechnétate ou perrhénate est effectuée à chaud, par exemple à une température de 100°C.
L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule .
~M(R1CS2)(R1CS3)2~
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes B 13586 1~T
d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, caractérisé en ce qu'elle comprend .
- un premier flacon contenant 5 a) un sel d'étain associé à un complexant, ou b) une triphénylphosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant le dithiocarbo-xylate de formule (R1CS2) Z2+ dans laquelle R1
10 est tel que défini ci-dessus et Z2 est un cation pharmaceutiquement acceptable. -Selon un premier mode de réalisation de la trousse, le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H20 associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium et l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique.
Selon un second mode de réalisation de la trousse, le premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphine-trisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
Les produits radiopharmaceutiques décrits ci-dessus qui se fixent sélectivement sur les lymphocytes, peuvent être utilisés dans des compositions de diagnostics de processus inflammatoires, lorsque M est 99mTc, ou dans des compositions pour la radiothérapie de lymphomes malins dans le cas où M est 186Re ou 188Re .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des B 13586 1~T
Selon un second mode de réalisation de la trousse, le premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphine-trisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
Les produits radiopharmaceutiques décrits ci-dessus qui se fixent sélectivement sur les lymphocytes, peuvent être utilisés dans des compositions de diagnostics de processus inflammatoires, lorsque M est 99mTc, ou dans des compositions pour la radiothérapie de lymphomes malins dans le cas où M est 186Re ou 188Re .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des B 13586 1~T
11 exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
Exposé détaillé des modes de réalisation Exemple 1 . Préparation de 99mTc [S2CPh) (S3CPh) 2] où ph représente le groupe phényle.
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur du chlorure d'étain et comme complexant l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique ( PDTA) et on part de pertechnétate [ 99mTc04 ] sous forme de sel de sodium, en solution physiologique, qui est élué d'un générateur 99Mo/99mTc.
On ajoute à un flacon stérile contenant 0, 1 mg de SnClz, 2H20 et 5 ou 10 mg d' acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique dissous dans 1 mL de sérum physiologique, 0,4 à 0,8 GBq du pertechnétate de sodium.. provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le chauffe à 100°C pendant 15 minutes. On ajoute alors à
chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2 Na+, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique et on chauffe la solution à 100°C pendant 45 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique que l'on analyse par radiochromatographie sur couche mince ou par chromatographie liquide à haute performance.
Exposé détaillé des modes de réalisation Exemple 1 . Préparation de 99mTc [S2CPh) (S3CPh) 2] où ph représente le groupe phényle.
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur du chlorure d'étain et comme complexant l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique ( PDTA) et on part de pertechnétate [ 99mTc04 ] sous forme de sel de sodium, en solution physiologique, qui est élué d'un générateur 99Mo/99mTc.
On ajoute à un flacon stérile contenant 0, 1 mg de SnClz, 2H20 et 5 ou 10 mg d' acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique dissous dans 1 mL de sérum physiologique, 0,4 à 0,8 GBq du pertechnétate de sodium.. provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le chauffe à 100°C pendant 15 minutes. On ajoute alors à
chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2 Na+, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique et on chauffe la solution à 100°C pendant 45 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique que l'on analyse par radiochromatographie sur couche mince ou par chromatographie liquide à haute performance.
12 Exemple 2 . Préparation du ~99mTc (S2CPh) (S3CPh) 2] .
Dans cet exemple, on réalise la réduction du pertechnétate au moyen de triphénylphosphine et de HC1.
Dans un flacon stérile contenant 0,2 mL
d'une solution éthanolique de triphénylphosphine à 2.10 2 mol/L, 0,2 mL d'une solution aqueuse de HCl à
0,1 mol/L et 0,6 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le chauffe à 100°C pendant 15 minutes.
On ajoute alors à chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na, dissous dans 1,0 ml de sérum physiologique, puis on poursuit le chauffage de la solution à 100°C pendant 30 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique de 71 ~.
Exemple 3 . Préparation du 99mTc(S2CPh)(S3CPh)2].
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium TPPTS de formule . [P(C6HQS03)3]Na en présence d'acide chlorhydrique.
Dans un flacon stérile contenant 0,2 mL
d'une solution aqueuse de TPPTS à 2.10 2 mol. L 1, 0, 2 mL d' une solution aqueuse d' HC1 à 0, 1 mol . L-1 et 0, 6 mL de sérum physiologique, on ajoute 0, 4 à 0, 8 GBq de pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le
Dans cet exemple, on réalise la réduction du pertechnétate au moyen de triphénylphosphine et de HC1.
Dans un flacon stérile contenant 0,2 mL
d'une solution éthanolique de triphénylphosphine à 2.10 2 mol/L, 0,2 mL d'une solution aqueuse de HCl à
0,1 mol/L et 0,6 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le chauffe à 100°C pendant 15 minutes.
On ajoute alors à chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na, dissous dans 1,0 ml de sérum physiologique, puis on poursuit le chauffage de la solution à 100°C pendant 30 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique de 71 ~.
Exemple 3 . Préparation du 99mTc(S2CPh)(S3CPh)2].
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium TPPTS de formule . [P(C6HQS03)3]Na en présence d'acide chlorhydrique.
Dans un flacon stérile contenant 0,2 mL
d'une solution aqueuse de TPPTS à 2.10 2 mol. L 1, 0, 2 mL d' une solution aqueuse d' HC1 à 0, 1 mol . L-1 et 0, 6 mL de sérum physiologique, on ajoute 0, 4 à 0, 8 GBq de pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le
13 chauffe à 100°C pendant 15 minutes. On ajoute à chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium, PhCS2Na4, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique, puis on poursuit le chauffage de la solution à 100°C pendant 30 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique de 94 ~.
Exemple 4 . Préparation du ( 99mTc ( PhCS3 ) 2 ( PhCS2 ) ] .
". Dans cet exemple, on utilise comme réducteur du chlorure d'étain associé à du gluconate de calcium servant de complexant.
A un flacon contenant 75,0 mg de gluconate de calcium, 0,75 mg de SnC12~.2H20 et 25,0 mg de chlorure de sodium dissous dans 10 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate provenant du générateur. On agite le mélange à
température ambiante pendant 10 minutes, puis on ajoute 20 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na+, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique à chaud, et on chauffe la solution à 100°C pendant 15 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique supérieure à 95 Les conditions opératoires, la pureté
radiochimique PCR et les Rf obtenus par chromatographie sur couche mince CCM de Si02 en utilisant un mélange I
éther de pétrole/CH2C12 (70/30) comme éluant sont données dans le tableau 2.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique de 94 ~.
Exemple 4 . Préparation du ( 99mTc ( PhCS3 ) 2 ( PhCS2 ) ] .
". Dans cet exemple, on utilise comme réducteur du chlorure d'étain associé à du gluconate de calcium servant de complexant.
A un flacon contenant 75,0 mg de gluconate de calcium, 0,75 mg de SnC12~.2H20 et 25,0 mg de chlorure de sodium dissous dans 10 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate provenant du générateur. On agite le mélange à
température ambiante pendant 10 minutes, puis on ajoute 20 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na+, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique à chaud, et on chauffe la solution à 100°C pendant 15 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique supérieure à 95 Les conditions opératoires, la pureté
radiochimique PCR et les Rf obtenus par chromatographie sur couche mince CCM de Si02 en utilisant un mélange I
éther de pétrole/CH2C12 (70/30) comme éluant sont données dans le tableau 2.
14 Exemples 5 à 31 .
En suivant le mode opératoire de L'exemple 4, on prépare les produits radiopharmaceutiques comportant les complexe de [ 99mTC ( R1CS3 ) 2 ( R1CS2 ) ] du tableau 1 en utilisant les dithiocarboxylates mentionnés également dans le tableau 1.
On obtient ainsi des produits radiopharmaceutiques contenant des complexes de technétium. La pureté radiochimique et les Rf des produits obtenus sont donnés dans le tableau 1.
On prépare de la même façon les complexes de rhénium similaires aux complexes de Tc-99m des exemples 1 à 4, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23 et 25 en partant de perrhénate de potassium ou de sodium.
Exemple 32 . Marquage des cellules sanguines.
Les radiopharmaceutiques du tableau 1 (2 mCi ; 74 MBq) sont incubés dans 3 mL de sang humain fraîchement prélevé, pendant 10 minutes sous agitation lente. La composition sanguine dépend de chaque prélèvement effectué sur des volontaires sains [composition moyenne . 1,6 ~ 0,3.101 Globules Rouges (GR) et 2,2 ~ 0,3.10 Globules Blancs (GB) avec 1,2 ~ 0,3.10 Polynucléaires (57 ~ 9 ~) et 0,7 ~ 0,3.10 Lymphocytes (35 ~ 4~)]. La radioactivité non liée est éliminée par lavages successifs (2 x 10 mL de milieu de culture RPMI 1640) de 10 minutes à 600 g. Le rendement de marquage cellulaire est déterminé dans un activimètre CAPINTEC CRC 120. La viabilité cellulaire est contrôlée par le test d'exclusion au bleu Trypan.
Les résultats obtenus, soit le rendement de marquage (Rdt) et les pourcentages d'activité dans les fractions séparées sont donnés dans les tableaux 3 à 5.
5 Si l'on compare ces résultats à ceux que l'on obtient dans les mêmes conditions avec le complexe nitrurobis(N-éthoxy-N-éthyldithiocarbamato) technétium-99m dénommé [99mTcN (NOET) 2] décrit dans FR-A-2 698 272 [6] qui est connu pour réaliser un 10 marquage des leucocytes, en particulier des granulocytes, la reproductibilité est bonne. _ Exemple 33 . Marquage des lymphocytes.
Dans cet exemple, on vérifie la sélectivité
En suivant le mode opératoire de L'exemple 4, on prépare les produits radiopharmaceutiques comportant les complexe de [ 99mTC ( R1CS3 ) 2 ( R1CS2 ) ] du tableau 1 en utilisant les dithiocarboxylates mentionnés également dans le tableau 1.
On obtient ainsi des produits radiopharmaceutiques contenant des complexes de technétium. La pureté radiochimique et les Rf des produits obtenus sont donnés dans le tableau 1.
On prépare de la même façon les complexes de rhénium similaires aux complexes de Tc-99m des exemples 1 à 4, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23 et 25 en partant de perrhénate de potassium ou de sodium.
Exemple 32 . Marquage des cellules sanguines.
Les radiopharmaceutiques du tableau 1 (2 mCi ; 74 MBq) sont incubés dans 3 mL de sang humain fraîchement prélevé, pendant 10 minutes sous agitation lente. La composition sanguine dépend de chaque prélèvement effectué sur des volontaires sains [composition moyenne . 1,6 ~ 0,3.101 Globules Rouges (GR) et 2,2 ~ 0,3.10 Globules Blancs (GB) avec 1,2 ~ 0,3.10 Polynucléaires (57 ~ 9 ~) et 0,7 ~ 0,3.10 Lymphocytes (35 ~ 4~)]. La radioactivité non liée est éliminée par lavages successifs (2 x 10 mL de milieu de culture RPMI 1640) de 10 minutes à 600 g. Le rendement de marquage cellulaire est déterminé dans un activimètre CAPINTEC CRC 120. La viabilité cellulaire est contrôlée par le test d'exclusion au bleu Trypan.
Les résultats obtenus, soit le rendement de marquage (Rdt) et les pourcentages d'activité dans les fractions séparées sont donnés dans les tableaux 3 à 5.
5 Si l'on compare ces résultats à ceux que l'on obtient dans les mêmes conditions avec le complexe nitrurobis(N-éthoxy-N-éthyldithiocarbamato) technétium-99m dénommé [99mTcN (NOET) 2] décrit dans FR-A-2 698 272 [6] qui est connu pour réaliser un 10 marquage des leucocytes, en particulier des granulocytes, la reproductibilité est bonne. _ Exemple 33 . Marquage des lymphocytes.
Dans cet exemple, on vérifie la sélectivité
15 des complexes de l'invention pour les lymphocytes.
Dans une première expérience, on réalise une séparation des constituants sanguins sur gradient double densité Polymorphprep~.
Du sang total de volontaires sains est marqué avec 2 mCi de [99mTc (ArCS3) 2 (ArCS2) ] suivant la méthode décrite ci-dessus. Les constituants sanguins sont alors séparés grâce au gradient double densité
Polymorphprep~ en deux fractions distinctes . les lymphocytes et les polynucléaires / les érythrocytes.
Le sang total dilué avec 2-3 mL de RPMI est dans un premier temps déposé délicatement sur le gradient Polymorphprep~ puis centrifugé (300 g, 20 min, 37°C).
Après séparation, la radioactivité comptée dans chaque fraction révèle le profil de distribution du radiopharmaceutique. Une numération est effectuée pour
Dans une première expérience, on réalise une séparation des constituants sanguins sur gradient double densité Polymorphprep~.
Du sang total de volontaires sains est marqué avec 2 mCi de [99mTc (ArCS3) 2 (ArCS2) ] suivant la méthode décrite ci-dessus. Les constituants sanguins sont alors séparés grâce au gradient double densité
Polymorphprep~ en deux fractions distinctes . les lymphocytes et les polynucléaires / les érythrocytes.
Le sang total dilué avec 2-3 mL de RPMI est dans un premier temps déposé délicatement sur le gradient Polymorphprep~ puis centrifugé (300 g, 20 min, 37°C).
Après séparation, la radioactivité comptée dans chaque fraction révèle le profil de distribution du radiopharmaceutique. Une numération est effectuée pour
16 chaque fraction à l'aide un compteur MAXM Y07 00 367 afin de confirmer la constitution cellulaire.
Dans une autre expérience, on sépare les leucocytes marqués sur gradient double densité PERCOLL, ce qui permet de séparer les lymphocytes des polynucléaires et des érythrocytes.
On opère de la façon suivante.
Du sang total de volontaires sains (10 mL) est marqué avec 10 mCi de [99mTc (ArCS3) 2 (ArCS2) ] suivant la méthode décrite ci-dessus. Les constituants sanguins sont séparés, après deux lavages RPMI, grâce, au gradient double densité PERCOLL en trois fractions distinctes . les lymphocytes / les polynucléaires / les érythrocytes (sédimentation). La sédimentation de l'échantillon sanguin marqué est réalisée à 37°C
pendant 20 minutes. Le surnageant est récupéré puis centrifugé pendant 10 min à 1250 tr.min-1. Le culot cellulaire dilué dans 2,5 mL de RPMI est déposé
délicatement sur le gradient PERCOLL puis centrifugé
une nouvelle fois (1300 tr.min 1, 15 min, 37°C). Après séparation et 2 lavages RPMI (900 tr.min 1, 2 min), la radioactivité comptée dans chaque fraction révèle le profil de distribution du produit radiopharmaceutique.
Une numération est effectuée pour chaque fraction à
l'aide un compteur MAXM Y07 00 367 afin de confirmer la constitution cellulaire. La viabilité cellulaire est contrôlée par le test d'exclusion au bleu Trypan.
Les résultats obtenus montrent que plus de 95 ~ des leucocytes marqués, qui ont été identifiés par la séparation sur gradient Polymorphprep~, sont des lymphocytes.
Dans une autre expérience, on sépare les leucocytes marqués sur gradient double densité PERCOLL, ce qui permet de séparer les lymphocytes des polynucléaires et des érythrocytes.
On opère de la façon suivante.
Du sang total de volontaires sains (10 mL) est marqué avec 10 mCi de [99mTc (ArCS3) 2 (ArCS2) ] suivant la méthode décrite ci-dessus. Les constituants sanguins sont séparés, après deux lavages RPMI, grâce, au gradient double densité PERCOLL en trois fractions distinctes . les lymphocytes / les polynucléaires / les érythrocytes (sédimentation). La sédimentation de l'échantillon sanguin marqué est réalisée à 37°C
pendant 20 minutes. Le surnageant est récupéré puis centrifugé pendant 10 min à 1250 tr.min-1. Le culot cellulaire dilué dans 2,5 mL de RPMI est déposé
délicatement sur le gradient PERCOLL puis centrifugé
une nouvelle fois (1300 tr.min 1, 15 min, 37°C). Après séparation et 2 lavages RPMI (900 tr.min 1, 2 min), la radioactivité comptée dans chaque fraction révèle le profil de distribution du produit radiopharmaceutique.
Une numération est effectuée pour chaque fraction à
l'aide un compteur MAXM Y07 00 367 afin de confirmer la constitution cellulaire. La viabilité cellulaire est contrôlée par le test d'exclusion au bleu Trypan.
Les résultats obtenus montrent que plus de 95 ~ des leucocytes marqués, qui ont été identifiés par la séparation sur gradient Polymorphprep~, sont des lymphocytes.
17 Les produits radiopharmaceutiques de l'invention présentent donc une forte sélectivité pour les lymphocytes par rapport aux autres leucocytes, en utilisant le marquage sur du sang total.
Références citées [1] . J. Martin-Conin, Radiolabeled Blood Elements, Plenum Press, New-york, 1994, 265.
pages 261 [2] . J. Martin-Conin, Radiolabeled Blood Elemen ts, ~ ~ Plenum Press, New-york, 1994, _ pages 267 271.
[3] . Nuclear Medicine & Biology, 1997, volume 24, pages 439-445.
[4] . Nuclear Medicine & Biology, 1999, volume 26, pages 225-231.
[5] . Inorganic Chemistry, 1997, vol 36, pp. 6144-6145.
[6] . FR-A-2 698 272.
B 13586 NmT
Références citées [1] . J. Martin-Conin, Radiolabeled Blood Elements, Plenum Press, New-york, 1994, 265.
pages 261 [2] . J. Martin-Conin, Radiolabeled Blood Elemen ts, ~ ~ Plenum Press, New-york, 1994, _ pages 267 271.
[3] . Nuclear Medicine & Biology, 1997, volume 24, pages 439-445.
[4] . Nuclear Medicine & Biology, 1999, volume 26, pages 225-231.
[5] . Inorganic Chemistry, 1997, vol 36, pp. 6144-6145.
[6] . FR-A-2 698 272.
B 13586 NmT
18 Tableau I
Ex. Com lexe Dithiocarbox late Rf PCR
1 (ssm PhCS2 Na Tc[PhCSs)z (PhCSz)] 0,62 <20 2 " PhCSz Na 0,62 71 3 " PhCSz Na 0,62 94 4 " PhCSz Na 0;62 > 95 (ssmTc(4-MePhCS3)z (4-MePhCSz)J 4-MePhCSz (CSH~oNHz) 0,68 85 6 " 4-MePhCS2Na 0,68 83 7 (ssmTc(4-EtPhCSs)2 (4-EtPhCSz)J 4-EtPhCS2 (CSH~ONHz) 0,76 91 8 " 4-EtPhCSz Na 0,76 90 g [ssmTc(2-EtPhCSs)z (2-EtPhCSz)J 2-EtPhCS2 (C5H10NHz) 0,79 89 " 2-EtPhCSz Na 0,79 88 11 (ssmTc(4-nBuPhCSs)2 (4-nBuPhCSz)J 4-nBu-PhCSz (CSH~oNH2) 0.88 88 12 " 4-nBu-PhCS2 Na 0,88 90 13 [ssmTc(4-EtOPhCSs)z (4-EtOPhCS2)J(4-EtOPhCS2 (C5H10NHz) 0,43 82 14 " 4-EtOPhCSz Na 0,43 89 [ssmTc(3-MeOPhCSs)2 (3-MeOPhCSz)J 3-MeOPhCSz (CSH~oNH2) 0,34 48 16 " 3-MeOPhCSz Na 0,34 55 17 (ssmTc(4-OHPhCS3)2 (4-OHPhCSz)J 4-OHPhCS2 (C5~"~loNHz) 0 98 18 " 4-OHPhCSz Na 0 97 [ssmTc(4-FPhCSs)z (4-FPhCSz)J 4-FPhCS2 C5HIONHz) 0,73 95 " 4-FPhCSz Na 0,75 95 21 (ssmTc(2,4,5-Me3PhCSs)z (2,4,5-MesPhCSz)J 2,4,5-MesPhCSz CSH~oNHz) 0.83 91 22 " 2,4,5-MesPhCSz Na 0,84 97 23 [ssmTc(1-naphCS3)z (1-naphCSz)J 1-naphCSz CSFi~oNHz) I 0,58 97 24 " 1-naphCSz Na 0,58 95 [ssmTc(2-Me-naphCS3)z (2-Me-naphCS2)J 2-Me-naph CS2 CSH~oNHz) 0,65 91 26 " 2-Me-naphCS2 MgBr 0,65 75 27 (ssmTc(PhCH2CSs)2 (PhCH2CSz)J PhCH2CS2 MgCI 0,80 63 28 (ssmTc(PhCHzCHzCSs)z (Ph CHz_CH2CSz)J PhCH2CH2CS2 C5~'iloNH2) 0,80 69 29 " PhCHzCH2CSz MgBr 0,55 21 [ssmTc CsHi2CSs)2CSz CsH~2CS2)J CsHizCSz C5HIONHz) 0,68 61 31 " CsHi2CS2 M Br 0,66 36 Ph=
Me = CH3-Et = CHsCHz-n-Bu = CHs-(CHz)3 naph = \
B 13586 NmT
Ex. Com lexe Dithiocarbox late Rf PCR
1 (ssm PhCS2 Na Tc[PhCSs)z (PhCSz)] 0,62 <20 2 " PhCSz Na 0,62 71 3 " PhCSz Na 0,62 94 4 " PhCSz Na 0;62 > 95 (ssmTc(4-MePhCS3)z (4-MePhCSz)J 4-MePhCSz (CSH~oNHz) 0,68 85 6 " 4-MePhCS2Na 0,68 83 7 (ssmTc(4-EtPhCSs)2 (4-EtPhCSz)J 4-EtPhCS2 (CSH~ONHz) 0,76 91 8 " 4-EtPhCSz Na 0,76 90 g [ssmTc(2-EtPhCSs)z (2-EtPhCSz)J 2-EtPhCS2 (C5H10NHz) 0,79 89 " 2-EtPhCSz Na 0,79 88 11 (ssmTc(4-nBuPhCSs)2 (4-nBuPhCSz)J 4-nBu-PhCSz (CSH~oNH2) 0.88 88 12 " 4-nBu-PhCS2 Na 0,88 90 13 [ssmTc(4-EtOPhCSs)z (4-EtOPhCS2)J(4-EtOPhCS2 (C5H10NHz) 0,43 82 14 " 4-EtOPhCSz Na 0,43 89 [ssmTc(3-MeOPhCSs)2 (3-MeOPhCSz)J 3-MeOPhCSz (CSH~oNH2) 0,34 48 16 " 3-MeOPhCSz Na 0,34 55 17 (ssmTc(4-OHPhCS3)2 (4-OHPhCSz)J 4-OHPhCS2 (C5~"~loNHz) 0 98 18 " 4-OHPhCSz Na 0 97 [ssmTc(4-FPhCSs)z (4-FPhCSz)J 4-FPhCS2 C5HIONHz) 0,73 95 " 4-FPhCSz Na 0,75 95 21 (ssmTc(2,4,5-Me3PhCSs)z (2,4,5-MesPhCSz)J 2,4,5-MesPhCSz CSH~oNHz) 0.83 91 22 " 2,4,5-MesPhCSz Na 0,84 97 23 [ssmTc(1-naphCS3)z (1-naphCSz)J 1-naphCSz CSFi~oNHz) I 0,58 97 24 " 1-naphCSz Na 0,58 95 [ssmTc(2-Me-naphCS3)z (2-Me-naphCS2)J 2-Me-naph CS2 CSH~oNHz) 0,65 91 26 " 2-Me-naphCS2 MgBr 0,65 75 27 (ssmTc(PhCH2CSs)2 (PhCH2CSz)J PhCH2CS2 MgCI 0,80 63 28 (ssmTc(PhCHzCHzCSs)z (Ph CHz_CH2CSz)J PhCH2CH2CS2 C5~'iloNH2) 0,80 69 29 " PhCHzCH2CSz MgBr 0,55 21 [ssmTc CsHi2CSs)2CSz CsH~2CS2)J CsHizCSz C5HIONHz) 0,68 61 31 " CsHi2CS2 M Br 0,66 36 Ph=
Me = CH3-Et = CHsCHz-n-Bu = CHs-(CHz)3 naph = \
B 13586 NmT
19 Tableau 2 Ex Rducteur T (C) T(min) Rf PCR (%) Ex SnC121PDTA 100 45 0,62 < 20 Ex HCIIPPHs 100 30 0,62 71 Ex HCI/TPPTS 100 30 0,62 94 Ex SnC131Guconate 100 15 0,62 > 95 Tableau 3 Influence de la lipophilie des ligands ArCS2NH2C5H~o sur le marquage sur sang total.
Exemples 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Rdt( 3 %) 98 93 72 97 99 99 93 99 90 Sparation cellulaire sur sang total (activit %) Milieu 0 2 2 2 1 1 Leucocytes 80 83 72 46 70 73 85 80 82 Polymorphprep~3 3 2 1 1 2 1 4 2 Erythrocytes17 12 24 53 29 25 12 15 15 B 13586 1~T
Tableau 4 Exemples 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Rdt( 3 %)b 95 99 92 100 97 98 93 91 95 Sparation cellulaire sur sang total (activit %) Milieu - 1 2 1 - 3 1 - -Leucocytes 78 85 76 66 75 79 89 84 78 Polymorphprep~2 - 2 4 3 2 3 4 2 Erythrocytes20 14 22 29 22 16 7 12 20 Tableau 5 Influence de l'aromaticité des ligands ArCS2X( X = Na ou NH2C5H~o) sur le marquage du sang total.
Exemples 23 25 27 29 30 24 26 28 31 Rdt ( 3 %) 71 96 88 43 97 74 85 91 63 b Sparation cellulaire sur sang total (activit %) Milieu 6 1 1 1 2 1 4 2 -Leucocytes 43 85 77 35 75 53 79 80 68 Polymorphprep~5 4 10 6 10 - 2 2 3 Erythrocytes46 10 11 58 13 46 15 16 29
Exemples 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Rdt( 3 %) 98 93 72 97 99 99 93 99 90 Sparation cellulaire sur sang total (activit %) Milieu 0 2 2 2 1 1 Leucocytes 80 83 72 46 70 73 85 80 82 Polymorphprep~3 3 2 1 1 2 1 4 2 Erythrocytes17 12 24 53 29 25 12 15 15 B 13586 1~T
Tableau 4 Exemples 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Rdt( 3 %)b 95 99 92 100 97 98 93 91 95 Sparation cellulaire sur sang total (activit %) Milieu - 1 2 1 - 3 1 - -Leucocytes 78 85 76 66 75 79 89 84 78 Polymorphprep~2 - 2 4 3 2 3 4 2 Erythrocytes20 14 22 29 22 16 7 12 20 Tableau 5 Influence de l'aromaticité des ligands ArCS2X( X = Na ou NH2C5H~o) sur le marquage du sang total.
Exemples 23 25 27 29 30 24 26 28 31 Rdt ( 3 %) 71 96 88 43 97 74 85 91 63 b Sparation cellulaire sur sang total (activit %) Milieu 6 1 1 1 2 1 4 2 -Leucocytes 43 85 77 35 75 53 79 80 68 Polymorphprep~5 4 10 6 10 - 2 2 3 Erythrocytes46 10 11 58 13 46 15 16 29
Claims (16)
1. Produit radiopharmaceutique utile pour le marquage sélectif des lymphocytes dans du sang total, caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal radioactif répondant à la formule :
[M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99m Tc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
[M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99m Tc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
2. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel le groupe aryle est le groupe phényle ou le groupe napthyle.
3. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel R1 est le groupe phényle.
4. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel R1 est choisi parmi les groupes phényle substitué par un groupe méthyle, éthyle, butyle, éthoxy, méthoxy ou hydroxyle, phényle substitué par un atome de fluor et phényle substitué
par trois groupes méthyle.
par trois groupes méthyle.
5. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel R1 est le groupe naphtyle ou le groupe naphtyle substitué par un groupe méthyle.
6. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupe cyclohexyle, benzyle ou phénéthyle.
7. Procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule [M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, l85Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, qui consiste - à faire réagir un sel de formule :
(MO4)-Z1+
dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Z1 est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - à ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule :
(R1CS2)- Z2+
dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, l85Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, qui consiste - à faire réagir un sel de formule :
(MO4)-Z1+
dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Z1 est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - à ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule :
(R1CS2)- Z2+
dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel Z2 représente un cation choisi parmi MgX+ où X
est un atome d'halogène, un ion de métal alcalin, un cation ammonium quaternaire ou le cation pipéridinium.
est un atome d'halogène, un ion de métal alcalin, un cation ammonium quaternaire ou le cation pipéridinium.
9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'agent réducteur est un sel d'étain associé à
un complexant.
un complexant.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le sel d'étain est du chlorure d'étain et le complexant est du gluconate de calcium ou l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique.
11. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'agent réducteur est la triphénylphosphine ou la triphénylphosphine trimétasulfonate de sodium associée à de l'acide chlorhydrique.
12. Composition pour le diagnostic de processus inflammatoires comprenant un produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel M est 99mTc.
13. Composition pour la radiothérapie des lymphomes malins comprenant un produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel M est 186Re ou 188Re.
14. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule :
[M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, caractérisé en ce qu'elle comprend :
- un premier flacon contenant a) un sel d'étain associé à un complexant, ou b) une triphénylphosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R1CS2) Z2+ dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
[M(R1CS2)(R1CS3)2]
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, caractérisé en ce qu'elle comprend :
- un premier flacon contenant a) un sel d'étain associé à un complexant, ou b) une triphénylphosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R1CS2) Z2+ dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
15. Trousse selon la revendication 14, caractérisée en ce que le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H2O associé à un complexant choisi parmi 1e gluconate de calcium et l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique.
16. Trousse selon la revendication 14, dans laquelle le premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphine-trisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA 2309795 CA2309795A1 (fr) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | Produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage selectif des lymphocytes et leur preparation |
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|---|---|---|---|
| CA 2309795 CA2309795A1 (fr) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | Produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage selectif des lymphocytes et leur preparation |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2309795A1 true CA2309795A1 (fr) | 2001-11-29 |
Family
ID=4166269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CA 2309795 Abandoned CA2309795A1 (fr) | 2000-05-29 | 2000-05-29 | Produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage selectif des lymphocytes et leur preparation |
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| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2309795A1 (fr) |
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2000
- 2000-05-29 CA CA 2309795 patent/CA2309795A1/fr not_active Abandoned
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