~WO 96/10987 _ PCTIFR95/01294 NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION
DE SUPPOSITOIRES
!~ présente invention se rapporte au domaine de la pharmacotechnie.
s Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de préparation de suppositoires et notamment de suppositoires à action laxative.
Elle a spécifiquement pour objet un procédé de préparation de suppositoires à
to action laxative susceptibles de provoquer un dégagement de gaz carbonique par réaction chimique de principes actifs au contact de l'humidité présente dans l'ampoule rectale.
On connait, par le brevet français n° 788.198 (Waldenmeyer J.G), un procédé qui is offre la possibilité de faire dégager de l'acide carbonique à l'état naissant sous l'action de l'humidité ou autre cause et dans lequel, les matières premières dégageant par leur mélange cet acide, sont enrobées une à une dans une substance grasse qui les protège contre une décomposition prématurée et qui leur permet, cependant, d'ëtre atteintes au moment de l'emploi par l'action catalytique zo d'un agent hydrophile.
On peut déduire, à la lecture de ce brevet, qu'il pourrait s'agir d'un procédé
de préparation de suppositoires dégageant de (acide carbonique mais rien n'est dit à
ce sujet et seul (emploi d'un corps gras comme le beurre de cacao peut laisser zs soupçonner une telle utilisation.
Par la suite, un médicament utilisant ce procédé est apparu sur le marché. II
est formé d'un suppositoire contenant un mélange effervescent de tartrate acide de potassium et de bicarbonate de sodium susceptible de libérer, en milieu humide, so environ de 50 ml à 100 ml de gaz carbonique au niveau du rectum.
Le problème créé par la mise au point de ce médicament réside dans la difficulté de réaliser un produit qui ne réagisse pas prématurément à la fabrication ou peu de temps après la fabrzation, tout en gardant intactes les propriétés d'effervescence 3s désirées.
On se trouve donc confronté à un double problème. En effet, les principes actifs sont séparés l'un de (autre par une barrière notamment lipophile, absolument étanche. ~ WO 96/10987 _ PCTIFR95 / 01294 NEW MANUFACTURING PROCESS
OF SUPPOSITORIES
This invention relates to the field of pharmacotechnics.
s More particularly, it relates to a new process for the preparation of suppositories and in particular suppositories with laxative action.
It relates specifically to a method of preparing suppositories to to laxative action likely to cause a release of carbon dioxide by chemical reaction of active ingredients in contact with the moisture present in the rectal bulb.
It is known from French Patent No. 788,198 (Waldenmeyer JG) that process that is offers the possibility to release carbonic acid to the state nascent the action of moisture or other cause and in which, the raw materials by their mixing this acid, are coated one by one in a fatty substance that protects them against premature decomposition and that their allows, however, to be reached at the moment of use by the action catalytic zo of a hydrophilic agent.
It can be inferred from this patent that it could be a process of preparation of suppositories releasing carbonic acid but nothing is said this subject and alone (use of a fat substance like cocoa butter can leave zs suspect such use.
Subsequently, a drug using this method appeared on the market. II
is formed of a suppository containing an effervescent mixture of acid tartrate potassium and sodium bicarbonate may release, in medium wet, about 50 ml to 100 ml of carbon dioxide in the rectum.
The problem created by the development of this drug lies in the difficulty of produce a product that does not react prematurely to the production or little of time after fabrzation, while keeping the properties intact effervescence 3s desired.
We are therefore faced with a double problem. Indeed, the principles assets are separated from each other by a particularly lipophilic barrier, absolutely waterproof.
2 Grâce à celle-ci, le médicament est en mesure de se garder parfaitement mais en revanche, les principes actifs ne pourront pas réagir l'un avec l'autre, de telle sorte qu'un tel médicament est pratiquement inactif.
Au contraire, si les principes actifs ne sont pas englobés dans une matrice imperméable, ils sont susceptibles de réagir entre eux prématurément dans l'emballage de conditionnement et surtout, ils sont susceptibles de réagir entre eux au niveau de l'ampoule rectale d'une manière trop violente et de déclencher des distensions trop importantes de l'ampoule rectale.
Il était donc important de trouver un enrobage suffisamment isolant pour empêcher les constituants du mélange effervescent de réagir précocement les uns avec les autres mais aussi apte à amener, au contact d'une muqueuse plus ou moins humide, comme l'ampoule rectale, un dégagement régulier, constant et progressif de gaz carbonique.
Cet objectif peut être considéré comme atteint avec le procédé conforme à
l' invention.
Dans ce procédé, les matières grasses sont mises à fondre séparément, on laisse refroidir le mélange à la température désirée et dans la masse fluide résultant de la fusion, on disperse de la lécithine végétale puis on incorpore un agent opacifiant minéral, on verse ensuite successivement, sous agitation, des éléments générateurs de gaz carbonique, puis l'on procède au soutirage de la suspension fluide dans des alvéoles de suppositoires. De préférence, lesdits éléments générateurs de gaz carbonique peuvent consister en des mélanges effervescents utilisés en alimentation ou en pharmacie. Avantageusement, on verse successivement, sous agitation, un sel acide de potassium (par exemple un tartrate acide de potassium) puis sous plus forte agitation, un bicarbonate de métal alcalin (par exemple un bicarbonate de sodium), ces deux constituants présentant une granulométrie particulière, puis on poursuit l'agitation jusqu'à
2a parfaite homogénéité avant de procéder au soutirage de la suspension fluide dans les alvéoles de suppositoires.
Après refroidissement, on obtient des suppositoires de forme tronc-conique régulière dont la composition est homogène et dont la conservation, attestée par le volume du dégagement de gaz carbonique, est assurée pendant deux ans au moins.
On voit donc clairement que le problème technique à résoudre est sensiblement différent de celui envisagé par le procédé Waldenmeyer. A cette époque, les matières grasses constituaient un enrobage étanche qui protégeait complètement, et même trop complètement, contre l'action catalytique d'un agent hydrophile et il était nécessaire d'y incorporer un produit facilitant le passage des milieux aqueux. two Thanks to this one, the medicine is able to keep perfectly but On the other hand, the active ingredients can not react with each other, such that such a drug is practically inactive.
On the contrary, if the active ingredients are not included in a matrix waterproof, they are likely to react with each other prematurely in packaging packaging and most importantly, they are likely to react enter them at the rectal bulb level too violently and of trigger excessive distention of the rectal bulb.
It was therefore important to find a sufficiently insulating prevent the constituents of the effervescent mixture from reacting early with each other but also able to bring, in contact with a mucous more or less humid, like the rectal bulb, a regular, constant release and progressive carbon dioxide.
This objective can be considered as achieved with the process according to the invention.
In this process, the fats are melted separately, leash cool the mixture to the desired temperature and in the fluid mass resulting from melting, vegetable lecithin is dispersed and then an agent is incorporated mineral opacifier, then, with stirring, successively generating elements of carbon dioxide, and then the process of drawing off the fluid suspension in suppository cells. Preferably, said generating elements of carbon dioxide may consist of mixtures effervescent used in food or pharmacy. Advantageously, poured successively, with stirring, an acidic potassium salt (for example an acid potassium tartrate) and then under greater agitation, a bicarbonate of alkali metal (for example sodium bicarbonate), these two constituents having a particular particle size, then stirring is continued until 2a perfect homogeneity before removing the fluid suspension in the alveoli of suppositories.
After cooling, truncated-conical suppositories are obtained regular, whose composition is homogeneous and whose conservation, attested by the volume of the release of carbon dioxide, is ensured for two years at less.
It is therefore clear that the technical problem to be solved is different from that envisaged by the Waldenmeyer process. At that time, fat constituted a sealed coating which protected completely, and even too completely, against the catalytic action of a hydrophilic agent and it was necessary to incorporate a product facilitating the passage of aqueous media.
3 Au contraire, dans la technique présente, les excipients pour suppositoires sont faits de stéarates de poly éthylèneglycol ou de triglycérides d'acides gras à chaîne moyenne qui sont des substances à la fois lipophiles et hydrophiles, de telle sorte qu'il faut protéger les substances réactives du mélange par un écran protecteur s inerte et non plus par des corps lipoïdes.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé selon l'invention, les matières grasses qui servent de support pour la réalisation de suppositoires sont les triglycérides d'acides gras à chaîne moyenne vendus sous la dénomination Novata~
io BD de la Société HENKEL. On peut également utiliser ceux vendus sous la dénomination Estaram*H15 par la société UNICHEMA ou ceux vendus sous la dénomination Suppocire'~AM par la Société GATTEFOSSE ou encore ceux vendus sous la dénomination Wtepsol'~H15 par la société HÜLS. Ces triglycérides présentent une zone de fusion allant de 35 à 39°C.
is La lécithine végétale est une lécithine de soja et notamment la qualité vendue sous la dénomination Topcithin'~50 par la Société LUCAS MEYER ou encore celle vendue sous la dénomination MC Thin'~AF1 par la méme Société. La lécithine permet d'éviter ou de réduire fépaississement de la masse avant coulée et s'utilise dans les cas de 2o principes actifs solides qui se solubilisent partiellement ou, surtout, dans tes cas de principes actifs pulvérulents. Selon les cas, la lécithine se dissout dans la matière grasse ou,_au contraire, reste en suspension.
L'agent opacifiant est un silicate naturel ou artificiel comme le talc ou le silicate de 2s magnésium, ou un stéarate de métal alcalino-terreux comme le stéarate de calcium ou le stéarate de magnésium, ou bien encore un dérivé du titane comme le dioxyde de titane, ou un dérivé du baruym comme le titanate de baryum ou un titanate insoluble.
La granulométrie des constituants du mélange effervescent (tartrate acide de 3o potassium et bicarbonate de sodium) est réglée de façon à ce que les poudres présentent une grande finesse et se répartissent d'une manière parfaitement homogène sans décanter sous agitation au fur et à mesure de la préparation.
La température des suppositoires, après coulée dans les alvéoles, est 3s progressivement diminuée par refroidissement jusqu'à complète solidification.
Les suppositoires ainsi réalisés possèdent un délai de peremption de deux ans, ce qui garantit leur conservation pendant une période au moins égale.
~ marque de commerce ._ WO 96!10987 ~ ~ 4 PCTIF1t95/01294 L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLEI
s Préparation de suppositoires effervescents Dans une cuve en acier inoxydable, on introduit 36,7 kg de giycérides hémi-synthétiques solides que l'on fait fondre à une température comprise entre 35 et 39°C. On ajoute, ensuite, sous agitation, 4,2 kg de lécithine de soja.
Puis on lo incorpore progressivement, toujours sous agitation, 2,1 kg de talc. Après avoir réalisé l'homogénéité de la suspension, on ajoutè par petites portions et sous forte agitation, 23 kg de tartrate acide de potassium puis 14 kg de bicarbonate de sodium.
On laisse mélanger sous agitation pendant 10 minutes puis, en maintenant la ls température, on soutire la suspension et on remplit ainsi les alvéoles que l'on passe dans une enceinte de refroidissement jusqu'à complète solidification.
Détermination de l'effervescence des suppositoires 20 Principe Contrôle de l'effervescence par mesure de dégagement de gaz carbonique à
37°C
Techniaue On introduit rapidement le suppositoire dans une éprouvette A (100 ml) remplie zs d'eau à 37°C et on ferme celle-ci avec un bouchon en verre fritté
(porosité 2) muni d'un joint en caoutchouc, en veillant à ne pas emprisonner de bulle d'air.
On plonge l'éprouvette A dans une seconde éprouvette B (250 ml) remplie d'eau à
37°C et contenant un barreau magnétique. L'éprouvette B est placée dans un bain-so marie à environ 40°C, disposé sur un agitateur magnétique chauffant, de façon à
maintenir une température constante (37° ~ 1 °C).
On maintient l'agitation magnétique et le chauffage pendant tout le dégagement gazeux. On lit le volume de gaz carbonique sur l'éprouvette A.
ss ~WO 96110987 Essais de stabilité des suppositoires effervescents et dosage du gaz carbonique libéré.
Les contrôles de (effervescence ont été effectués sur plusieurs lots de fabrication s réalisés à trois périodes différentes.
Ces contrôles ont été réalisés ~ sur un même blister provenant du début, du milieu ou de la fin de la fabrication to ~ et sur plusieurs blisters provenant du début, du milieu et de la fin de la fabrication.
Ces contrôles ont permis de mettre en évidence ts ~ sur un mëme blister pris à un moment donné de la fabrication (début, milieu ou fin), l'écart maximal de volume de gaz carbonique libéré et donc l'homogénéité
intra-blister ~ sur plusieurs blisters pris à des moments différents de la fabrication (début, zo milieu ou fin), l'écart maximal de volume de gaz carbonique libéré et donc (homogénéité inter-blister.
~ le volume moyen de gaz carbonique libéré au début, au milieu et à la fin de la fabrication zs ~ le volume global moyen de gaz carbonique libéré.
Tous ces contrôles ont été effectués dans une éprouvette de 250 ml.
3o Les conclusions sont les suivantes Le dégagement gai eux moyen se situe entre 50 et 100 ml.
II n'y a pas de baisse significative de volume de gaz carbonique dégagé entre un lot 3s au temps O et un lot préparé deux ans auparavant.
R'O 96!10987 ~ ~ PCTIFR95101294~
ô
Les meilleurs dégagements gazeux se situent, dans la plupart des cas, au milieu de ta fabrication et les plus mauvais dégagements se situent, dans la plupart des cas, en fin de fabrication.
s Pour plus da précision, les contrôles effectués ont donné les résultâts suivants Fabrication dbut 10 heures12 heures 14 heures 'fln Effervescence Lot 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4 Lot 5 Contrle n1 94 ml 80 ml 80 ml 76 ml 76 ml Contr6le n2 91 ml 84 ml 86 ml 82 ml 80 ml Contrdie n3 93 ml 73 ml 84 ml 80 ml 78 ml En conclusion, les variations constatées tiennent compte à la fois de la difficulté
d'obtenir une préparation absolument homogène et aussi de la sensibilité
incertaine o des méthodes d'appréciation du volume de dégagement gazeux en raison de la solubilité du gaz carbonique dans l'eau. 3 On the contrary, in the present art, excipients for suppositories are made polyethylene glycol stearates or chain fatty acid triglycerides which are both lipophilic and hydrophilic substances, such kind that the reactive substances of the mixture must be protected by a screen protective inert and no longer by lipoidal bodies.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, the materials fat that serve as a support for the realization of suppositories are the triglycerides of medium chain fatty acids sold under the name Novata ~
Comics of the HENKEL Company. One can also use those sold under the Estaram * H15 denomination by UNICHEMA or those sold under the name name Suppocire '~ AM by the company GATTEFOSSE or those sold under the name Wtepsol '~ H15 by the company HÜLS. These triglycerides have a melting range of 35 to 39 ° C.
is Vegetable lecithin is a soy lecithin and especially the quality sold under the name Topcithin '~ 50 by the company LUCAS MEYER or sold under the name MC Thin '~ AF1 by the same Company. Lecithin allows to avoid or reduce the thickening of the mass before casting and is used in case of 2o solid active ingredients which partially solubilize or, especially, in your cases pulverulent active ingredients. Depending on the case, lecithin dissolves in the material fat or, conversely, remains in suspension.
The opacifying agent is a natural or artificial silicate such as talc or silicate 2s magnesium, or an alkaline earth metal stearate such as stearate calcium or magnesium stearate, or else a derivative of titanium such as dioxide titanium, or a baruym derivative such as barium titanate or a titanate insoluble.
The granulometry of the constituents of the effervescent mixture (acid tartrate of 3o potassium and sodium bicarbonate) is adjusted so that the powders have a great finesse and are distributed in a perfectly homogeneous without decanting with stirring as preparation.
The temperature of the suppositories, after casting in the alveoli, is 3s gradually decreased by cooling until complete solidification.
Suppositories thus produced have a two-year shelf life, this which guarantees their conservation for a period at least equal.
~ trademark ._ WO 96! 10987 ~ ~ 4 PCTIF1t95 / 01294 The following example illustrates the invention without limiting it.
EXAMPLE I
s Preparation of effervescent suppositories In a stainless steel tank, 36.7 kg of semi-crystalline solid synthetic materials that are melted at a temperature between and 39 ° C. 4.2 kg of soy lecithin are then added with stirring.
Then we lo progressively incorporates, still stirring, 2.1 kg of talc. After to have achieved the homogeneity of the suspension, it is added in small portions and under strong stirring, 23 kg of potassium acid tartrate then 14 kg of bicarbonate of sodium.
It is allowed to stir with stirring for 10 minutes and then, keeping the temperature, the suspension is withdrawn and the cells are thus filled we pass in a cooling chamber until complete solidification.
Determination of the effervescence of suppositories 20 Principle Control of effervescence by measuring the release of carbon dioxide 37 ° C
Techniaue The suppository is rapidly introduced into a test tube A (100 ml) filled zs water at 37 ° C and it closes it with a sintered glass stopper (porosity 2) provided rubber seal, taking care not to trap air bubbles.
The specimen A is immersed in a second specimen B (250 ml) filled with water.
at 37 ° C and containing a magnetic bar. Test tube B is placed in a bath-at about 40 ° C., placed on a heating magnetic stirrer, so that maintain a constant temperature (37 ° ~ 1 ° C).
Magnetic agitation and heating are maintained throughout the release gaseous. The volume of carbon dioxide is read on specimen A.
ss ~ WO 96110987 Stability testing of effervescent suppositories and gas dosing carbonic released.
The controls of (effervescence were carried out on several batches of manufacturing s carried out at three different periods.
These checks were carried out ~ on the same blister from the beginning, middle or end of the manufacturing to ~ and on several blisters from the beginning, the middle and the end of the manufacturing.
These controls made it possible to highlight ts ~ on the same blister taken at a given time of manufacture (beginning, middle or end), the maximum difference in the volume of carbon dioxide released and therefore the homogeneity intra-blister ~ on several blisters taken at different times of manufacture (Start, zo medium or end), the maximum difference in the volume of carbon dioxide released and therefore (inter-blister homogeneity.
~ the average volume of carbon dioxide released at the beginning, middle and end of the manufacturing zS
~ the average global volume of carbon dioxide released.
All these checks were carried out in a 250 ml test tube.
3o The conclusions are as follows The gay clearance they average is between 50 and 100 ml.
There is no significant decrease in the volume of carbon dioxide released between a batch 3s at time O and a lot prepared two years ago.
R'O 96! 10987 ~ ~ PCTIFR95101294 ~
oh The best gas releases are, in most cases, middle of your manufacturing and the worst releases are, in most case, at the end of production.
For the sake of precision, the checks carried out gave the results following Manufacture start 10 hours 12 hours 14 hours' fln Effervescence Lot 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4 Lot 5 Control n1 94 ml 80 ml 80 ml 76 ml 76 ml Control n2 91 ml 84 ml 86 ml 82 ml 80 ml Control n3 93 ml 73 ml 84 ml 80 ml 78 ml In conclusion, the variations observed take into account both the difficulty to obtain an absolutely homogeneous preparation and also of the sensitivity uncertain o methods of assessing the volume of gas evolution due to the solubility of carbon dioxide in water.