~7392~
Procédé de préparation de l'acide 2-12-[4-[(4-chlorophényl) phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et de ses sels.
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et de ses sels.
L'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique, également connu sous le nom générique de cétirizine, a été introduit sous la forme de son dichlorhydrate comme nouveau médicament pour le traitement des syndromes allergiques, comme la rhinite allergique chronique et aiguë, la conjonctivite allergique, le prurit, l'urticaire, etc. Dans son application thérapeutique, ce produit s'est avéré remarquablement dépourvu d'effets secondaires sur le système nerveux central tels que la somnolence, la performance mentale atténuée, etc. (cf. D.P.
TASHKIN et al., Annals of Allergy, Part II, 59,(1987),49-52, ainsi que F.M. GENGO et al., Annals of Allergy, Part II, 59,(1987),53-57).
Le brevet canadien 1.199.918, au nom de la demanderesse, décrit la synthèse de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique par réaction de la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine avec le 2-chloroéthoxyacétate de méthyle pour former le 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétate de méthyle. Cet ester méthylique est ensuite soumis à une hydrolyse avec l'hydroxyde de potassium pour former le sel potassique que l'on transforme facilement en acide ~ 7392 ~
Process for the preparation of 2-12- [4 - [(4-chlorophenyl) acid phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic and its salts.
The present invention relates to a new process for preparation of acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic and its salts.
Acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic, also known as generic cetirizine, was introduced as its dihydrochloride as a new drug for the treatment of syndromes allergic, such as chronic and acute allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, pruritus, hives, etc. In his therapeutic application, this product has proved remarkably free of side effects on the central nervous system such as drowsiness, reduced mental performance, etc. (cf. DP
TASHKIN et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52, as well FM GENGO et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 53-57).
Canadian patent 1,199,918, in the name of the applicant, describes the synthesis of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] acid -l-piperazinyl] ethoxy] -acetic by reaction of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine with 2-chloroethoxyacetate methyl to form 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -methyl acetate. This methyl ester is then subjected to hydrolysis with potassium hydroxide to form potassium salt which is easily transformed into acid
2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et en son dichlorhydrate.
L'inconvénient principal de ce procédé est que le rendement global en dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique n'est que de 10,6% par rapport à la quantité de 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine mise en oeuvre.
2~73~2~
Le brevet canadien 1.317.300, également au nom de la demanderesse, décrit la synthèse de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et de son dichlorhydrate par réaction de la l-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine avec le 2-chloroéthoxyacétonitrile pour former le 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]acétonitrile. Ce dernier est ensuite soumis à une hydrolyse en milieu acide ou basique pour donner l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique qui peut, le cas échéant, être transformé en son dichlorhydrate.
L'inconvénient majeur de ce procédé réside dans le fait que la préparation du 2-chloroéthoxyacétonitrile pose des problèmes de toxicité graves sur le plan industriel. En effet, dans le brevet canadien 1.317.300, ce composé est préparé par la méthode décrite par ~.J. SALMI et al., Suomen Kemistilehti, 17B, (1944), 17-19 (Chem.
Abstr. 40, (1946), 6491) qui consiste à préparer dans une première étape le (2-chloroéthyl)chlorométhyl éther et à traiter ensuite cet éther avec du cyanure de cuivre (I), pour former le 2-chloroéthoxyacétonitrile. Ce mode de préparation du 2-chloroéthoxyacétonitrile est difficilement utilisableindustriellement car il fait intervenir le (2-chloroéthyl)chlorométhyl éther et du cyanure de cuivre (I) qui sont des produits fortement toxiques, nécessitant des mesures de protection particulières.
Le brevet canadien 1.320.732, également au nom de la demanderesse, décrit encore une autre synthèse de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et de son dichlorhydrate par réaction de la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine avec le 2-chloroéthanol pour donner le 2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthanol que l'on fait ensuite réagir avec le chloroacétate de sodium, en présence de tert-butylate de sodium. Le sel de sodium ainsi obtenu est converti en acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-~73~2~
.
l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et en son dichlorhydrate. Ce procédé
permet d'obtenir un rendement global en dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique de 44% par rapport à la quantité de 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine mise en oeuvre.
L'inconvénient majeur de ce procédé de synthèse réside dans le fait que la réaction du 2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthanol avec un halogénoacétate de métal alcalin a lieu dans des conditions qui doivent être minutieusement contrôlées. En effet, l'halogénoacétate de métal alcalin et l'alcoolate de métal alcalin doivent être ajoutés à intervalles de temps précis et en quantités décroissantes au cours de la réaction. De plus, le 2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthanol résiduel n'ayant pas réagi doit être recyclé.
Etant donné que ces procédés de préparation du dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique présentent des inconvénients relativement importants, il subsiste un besoin de rechercher des voies de synthèse alternatives du dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique, qui permettent d'obtenir ce composé de manière économiquement avantageuse à l'échelle industrielle.
Selon la présente invention, on apporte un nouveau procédé de synthèse de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique comportant une seule étape aisément mise en oeuvre à l'échelle industrielle.
Selon la présente invention, on prépare l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine avec l'acide 2-chloroéthoxyacétique, en présence d'au moins un accepteur d'acide, dans un solvant inerte.
- ~7392~
Ce procédé de synthèse présente de nombreux avantages par rapport aux procédés connus:
a. ce procédé ne fait pas intervenir d'intermédiaires ou de réactifs hautement toxiques;
b. ce procédé permet d'obtenir la cétirizine en une seule étape, au départ de la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine et de l'acide 2-chloroéthoxyacétique. En effet, si l'on compare ce procédé au procédé décrit dans le brevet canadien 1.199.918, ce dernier nécessite tout d'abord de préparer le 2-chloroéthoxyacétate de méthyle à partir de l'acide 2-chloroéthoxyacétique. Ensuite, on fait réagir le 2-chloroéthoxyacétate de méthyle avec la 1-[(4-chloroph~nyl)phénylméthyl]-pipérazine pour former le 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétate de méthyle, qui doit encore subir une étape d'hydrolyse pour fournir l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique.
Ce procédé comporte donc trois étapes. Par rapport au procédé décrit dans le brevet canadien 1.199.918, le procédé selon la présente invention permet d'économiser deux étapes dans la production de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique, ce qui représente un avantage considérable pour la production à l'échelle industrielle;
c. l'étape unique de ce procédé est facilement mise en oeuvre à
l'échelle industrielle. En particulier, elle ne nécessite qu'une mise au point de routine lors de l'addition des réactifs.
Selon l'invention, on prépare l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-1-pipérazinyl]éthoxy]-acétique par réaction de la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine avec l'acide 2-chloroéthoxyacétique en présence d'au moins un accepteur d'acide, dans un solvant inerte.
Parmi les accepteurs d'acides utilisables selon l'invention, on peut citer les bases minérales (par exemple, les carbonates de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins, etc.) ou les bases organiques (par exemple les amines tertiaires telles que la 21739~
triéthylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N-éthylmorpholine ou la 2,4,6-triméthylpyridine). La quantité d'accepteur d'acide utilisée est telle qu'il y a entre 0,1 et 5,0 moles, de préférence entre 0,8 et 2,0 moles d'accepteur d'acide pour une mole d'acide 2-chloroéthoxyacétique engagé.
Parmi les solvants inertes utilisables selon l'invention, on peut citer les cétones aliphatiques (par exemple, la diisobutylcétone, la méthyléthylcétone), les hydrocarbures aromatiques (par exemple, le toluène ou le xylène).
Cette réaction est généralement effectuée par chauffage entre 80~ et 150~C, pendant plusieurs heures.
De préférence, la 1-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-pipérazine et l'acide 2-chloroéthoxyacétique sont utilisés dans des proportions molaires comprises entre 3:1 et 1:3.
Eventuellement, pour accélérer la réaction, cette dernière peut être effectuée en présence d'une faible quantité d'iodure de métal alcalin, dans un rapport molaire pouvant varier entre 0,5 et 5,0%
d'iodure de métal alcalin pour une une mole d'acide 2-chloroéthoxyacétique utilisé.
En fin de réaction, les produits secondaires et les sels inorganiques formés au cours de la réaction sont séparés par des méthodes traditionnelles.
Le cas échéant, l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique peut être converti en ses sels. Par sels, on entend non seulement les sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques, tels que les acides acétique, citrique, succinique, ascorbique, hydrochlorique, hydrobromique, sulfurique et phosphorique, mais également leurs sels métalliques (par exemple de sodium ou de potassium), d'ammonium, ainsi que les sels d'addition avec des amines et des acides aminés.
~7~2~
. .
L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE
Préparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique et de son dichlorhydrate.
Dans un réacteur muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit successivement 100 ml de toluène, 100 g (0,348 mole) de 1-[(4-chloroph~nyl)phénylméthyl]-pipérazine, 60.4 g (0,435 mole) d'acide 2-chloroéthoxyacétique, 57.6 g (0,417 mole) de carbonate de potassium et 1,4 g (0,008 mole) d'iodure de potassium.
On chauffe le mélange sous agitation pendant 10 heures à 110~C. On refroidit ensuite le mélange réactionnel auquel on ajoute de l'eau.
Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 4,5-5,0. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est évaporée et le résidu est repris dans du toluène que l'on porte à ébullition. La suspension ainsi obtenue est filtrée à chaud, puis évaporée. Le résidu est alors dissout dans la méthyl éthyl cétone. Cette solution est soumise à un courant d'acide chlorhydrique gazeux et est ensuite refroidie à 0~C.
Le solide qui s'est formé est alors filtré et séché sous vide. De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophényl)phénylméthyl]-l-pipérazinyl]éthoxy]-acétique. 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic and its dihydrochloride.
The main drawback of this process is that the yield overall in acid dihydrochloride 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic is only 10.6% relative to the amount of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine used.
2 ~ 73 ~ 2 ~
Canadian Patent 1,317,300, also in the name of Applicant, describes the synthesis of acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic and its dihydrochloride by reaction of l - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine with 2-chloroethoxyacetonitrile to form 2- [2- [4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile. This the latter is then subjected to hydrolysis in an acidic or basic medium to give acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic which can, if necessary, be transformed into its dihydrochloride.
The major drawback of this process is that the preparation of 2-chloroethoxyacetonitrile poses problems of serious industrial toxicity. Indeed, in the patent Canadian 1,317,300, this compound is prepared by the method described by ~ .J. SALMI et al., Suomen Kemistilehti, 17B, (1944), 17-19 (Chem.
Abstr. 40, (1946), 6491) which consists in preparing in a first step the (2-chloroethyl) chloromethyl ether and then treat this ether with copper cyanide (I), to form the 2-chloroethoxyacetonitrile. This method of preparing the 2-chloroethoxyacetonitrile is difficult to use industrially because it involves the (2-chloroethyl) chloromethyl ether and copper cyanide (I) which are highly toxic products, requiring protective measures special protection.
Canadian patent 1,320,732, also in the name of Applicant, describes yet another synthesis of the acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic and its dihydrochloride by reaction of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine with 2-chloroethanol for give 2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethanol which is then reacted with sodium chloroacetate, presence of sodium tert-butoxide. The sodium salt thus obtained is converted to 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] acid -~ 73 ~ 2 ~
.
l-piperazinyl] ethoxy] -acetic and in its dihydrochloride. This process provides an overall yield of acid dihydrochloride 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic 44% based on the amount of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine used.
The major drawback of this synthesis process lies in the causes the reaction of 2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethanol with an alkali metal haloacetate takes place under conditions which must be carefully controlled. In effect, alkali metal haloacetate and metal alcoholate alkaline should be added at specific time intervals and in decreasing amounts during the reaction. In addition, the 2- [4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] residual ethanol having no not reacted must be recycled.
Since these methods of preparing the dihydrochloride acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic have disadvantages relatively large, there remains a need to seek out alternative routes of acid dihydrochloride 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic, which allow this compound to be obtained economically advantageous on an industrial scale.
According to the present invention, a new process for providing synthesis of acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic comprising a single step easily put implemented on an industrial scale.
According to the present invention, the acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic by a process characterized in that the 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine with 2- acid chloroethoxyacetic, in the presence of at least one acid acceptor, in an inert solvent.
- ~ 7392 ~
This synthesis process has many advantages by compared to known processes:
at. this process does not involve intermediaries or highly toxic reagents;
b. this process allows cetirizine to be obtained in a single step, starting from 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine and 2-chloroethoxyacetic acid. Indeed if we compare this process the process described in Canadian patent 1,199,918, this last requires first to prepare 2-chloroethoxyacetate methyl from 2-chloroethoxyacetic acid. Then we reacts methyl 2-chloroethoxyacetate with 1 - [(4-chloroph ~ nyl) phenylmethyl] -piperazine to form 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -methyl acetate, which still needs to undergo a hydrolysis step to provide 2-[2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic.
This process therefore comprises three stages. Compared to the process described in Canadian Patent 1,199,918, the method according to the present invention saves two steps in the production of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy acid] -acetic, which represents a considerable advantage for the industrial scale production;
vs. the single stage of this process is easily implemented at industrial scale. In particular, it only requires a at routine point when adding reagents.
According to the invention, the acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic by reaction of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine with 2-chloroethoxyacetic acid in the presence of at least one acceptor acid, in an inert solvent.
Among the acid acceptors which can be used according to the invention, may include mineral bases (for example, metal carbonates alkali, alkali metal hydroxides, etc.) or bases organic (e.g. tertiary amines such as 21739 ~
triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-ethylmorpholine or 2,4,6-trimethylpyridine). The amount of acid acceptor used is such that there are between 0.1 and 5.0 moles, preferably between 0.8 and 2.0 moles of acid acceptor for one mole of acid 2-chloroethoxyacetic engaged.
Among the inert solvents which can be used according to the invention, may cite aliphatic ketones (for example, diisobutylketone, methyl ethyl ketone), hydrocarbons aromatics (for example, toluene or xylene).
This reaction is generally carried out by heating between 80 ~ and 150 ~ C, for several hours.
Preferably 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine and 2-chloroethoxyacetic acid are used in proportions molars between 3: 1 and 1: 3.
Optionally, to speed up the reaction, the latter can be performed in the presence of a small amount of metal iodide alkaline, in a molar ratio which can vary between 0.5 and 5.0%
of alkali metal iodide per one mole of acid 2-chloroethoxyacetic used.
At the end of the reaction, the secondary products and the salts inorganics formed during the reaction are separated by traditional methods.
Where appropriate, 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] acid -l-piperazinyl] ethoxy] -acetic can be converted to its salts. By salts means not only addition salts with acids organic or inorganic, such as acetic, citric, succinic, ascorbic, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric, but also their metal salts (for example of sodium or potassium), ammonium, and addition salts with amines and amino acids.
~ 7 ~ 2 ~
. .
The example which follows illustrates the invention without, however, limit.
EXAMPLE
Preparation of acid 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -l-piperazinyl] ethoxy] -acetic and its dihydrochloride.
In a reactor fitted with a mechanical stirrer, a condenser and of a thermometer, 100 ml of toluene are successively introduced, 100 g (0.348 mole) of 1 - [(4-chloroph ~ nyl) phenylmethyl] -piperazine, 60.4 g (0.435 mole) 2-chloroethoxyacetic acid, 57.6 g (0.417 mole) of potassium carbonate and 1.4 g (0.008 mole) of potassium iodide.
The mixture is heated with stirring for 10 hours at 110 ~ C. We then cools the reaction mixture to which water is added.
The pH of the aqueous phase is adjusted to 4.5-5.0. The organic phase is decanted. The aqueous phase is evaporated and the residue is taken up in toluene which is brought to a boil. The suspension as well obtained is filtered hot, then evaporated. The residue is then dissolved in methyl ethyl ketone. This solution is subject to a stream of gaseous hydrochloric acid and is then cooled to 0 ~ C.
The solid which has formed is then filtered and dried under vacuum. Of in this way, the acid dihydrochloride 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -acetic.