EP1135372A1 - Method for preparing 4-hydroquinolines and/or tautomeric compounds - Google Patents

Method for preparing 4-hydroquinolines and/or tautomeric compounds

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Publication number
EP1135372A1
EP1135372A1 EP99973021A EP99973021A EP1135372A1 EP 1135372 A1 EP1135372 A1 EP 1135372A1 EP 99973021 A EP99973021 A EP 99973021A EP 99973021 A EP99973021 A EP 99973021A EP 1135372 A1 EP1135372 A1 EP 1135372A1
Authority
EP
European Patent Office
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carbon atoms
group
quinoleic
compound
base
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99973021A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Tuan-Phat Dang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Publication of EP1135372A1 publication Critical patent/EP1135372A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxyquinolines and / or tautomeric forms.
  • the invention relates more particularly to 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline and / or its tautomeric forms.
  • DCHQ 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline
  • the characteristic of the process of the invention is to heat a 4-hydroxyquinoline carboxylic acid, its derivatives or precursors, at a temperature at most equal to 200 ° C. and in the presence of a base.
  • a quinoleic compound is used.
  • quinoleic compound is meant a heterocyclic compound comprising a quinoline motif. This term is also used for the naphthypyridine type compounds which are also included in the process of the invention.
  • the heterocycle of the quinoleic compound carries at least one hydroxyl group in position 4 and a functional group in position ⁇ of the hydroxyl group. Other substituents can also be present in particular in position 5 and / or 7.
  • Y As regards the nature of the functional group which is symbolized in the following formula (I) by Y, it is a carboxylic group (COOH), a precursor group (nitrile) or a derivative group ( ester or amide).
  • a linear or branched alkenyl group having from 2 to 12 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl,. a cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
  • a linear or branched alkoxy or thioether group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy radicals,
  • an amino group optionally substituted by alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms,. a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, . a trifluromethyl group,
  • - Y represents one of the following groups:. a CN group, a COOR2- group. a CO NR 3 R 4 group .
  • groups, R2, R3 or R4, identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
  • - n is a number between 1 and 4, preferably equal to 1 or 2.
  • substituents in position 5 and / or 7 more particularly suitable are halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or a group of type -CFg.
  • halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or a group of type -CFg.
  • the preferred substituents are chlorine atoms, a methyl or methoxy radical.
  • R2 As for the nature of R2, R3 or R 4 , it is not critical insofar as the carboxylate group is eliminated. It is for economic reasons, essentially a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, but it is possible to have other groups, for example example cyclohexyl, phenyl or benzyl or other group.
  • the starting quinoleic compounds which correspond to formula (I) are known products and which can be obtained in particular by reaction of the substituted anilines on the alkyl aikoxymethylenemalonates (cf. CC Price et al, Organic Synthesis 2, P-272) .
  • R ⁇ Y and n have the meanings given above for formula (I).
  • the decarboxylation of the quinoleic compound is carried out in the presence of a base.
  • a base which can be mineral or organic therefore intervenes in the process of the invention.
  • a sufficiently strong base is chosen, that is to say a base whose pKa of the associated acid is greater than or close to 5: the pKa being defined as the cologarithm of the acid dissociation constant measured, in aqueous medium, at 25 ° C.
  • alkaline bases derived from alkali metals or alkaline earth metals.
  • alkali metals is meant in this text, the elements of column 1A of the periodic table, preferably alkali metals such as lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium.
  • alkaline earth metals is meant in this text, the elements of column 2A of the periodic table, preferably alkaline earth metals such as beryllium, magnesium, calcium, strontium and barium.
  • Use is preferably made, in the process of the invention, of an alkali metal hydroxide, preferably potassium or sodium hydroxide or else a hydrogen carbonate or an alkali metal carbonate, preferably hydrogen carbonate or potassium or sodium.
  • an alkali metal hydroxide preferably potassium or sodium hydroxide or else a hydrogen carbonate or an alkali metal carbonate, preferably hydrogen carbonate or potassium or sodium.
  • quaternary ammonium hydroxide use is preferably made of tetralkylammonium or trialkylbenzylammonium hydroxides in which the identical or different alkyl radicals represent a linear or branched alkyl chain having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms.
  • Tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide or tetrabutylammonium hydroxide is preferably chosen. It is also possible according to the invention to use trialkylbenzylammonium hydroxides and in particular trimethylbenzylammonium hydroxide.
  • tri-n-butylamine di-n-butylamine, hexamethylenediamine, cyclohexylamine, N-methylpyrrolidine, 4-dimethylaminopyridine, morpholine, quinoline, pyridine, 3 -picoline, 5-picoline.
  • the base is advantageously used in the form of an aqueous solution.
  • concentration of the basic solution is preferably between 2 and 45% by weight, and even more preferably between 5 and 30%.
  • the amount of base used expressed by the molar ratio between the number of moles of base (or of base equivalents) and the number of moles of quinoleic compound preferably varies between 1 and 6, and more preferably between 1, 5 and 3.5.
  • the decarboxylation reaction carried out in the process of the invention is preferably carried out in the presence of water which can be in liquid and / or vapor form.
  • the amount of quinoleic compound used preferably represents from 2 to 50%, and even more preferably from 5 to 35% by weight of water.
  • the water is provided by the basic solution.
  • a first variant consists in carrying out the decarboxylation by heating the reaction mixture comprising the quinoleic compound, the base and the water.
  • a third implementation variant of the process of the invention consists in adding to the reaction medium comprising the compound quinoleic, base, water, an organic solvent which can be a water-miscible or immiscible solvent.
  • the organic solvent need not dissolve the quinoleic compound.
  • an organic solvent, immiscible with water and with a high boiling point, is chosen.
  • a preferred solvent for this type of reaction is the eutectic mixture of biphenyl oxide and biphenyl referenced by the trade names of Therminol VP1, Dowtherm or Gilotherm DO.
  • the decarboxylation temperature is advantageously chosen in the preferred temperature zone.
  • solvents such as, for example, triphenylmethane, sulfolane, benzylbenzene, 1,4-dibenzylbenzene, a silicone oil or petroleum fractions with a high boiling point above the temperature. of reaction chosen.
  • Organic solvents such as dimethylformamide or N, N'-diacetamide are also suitable.
  • the concentration of the quinoleic compound in the organic solvent is such that the weight ratio between the organic solvent and the quinoleic compound preferably varies between 1 and 30, and even more preferably between 1 and 10.
  • the base used is liquid, for example an amine
  • another variant which consists in carrying out the decarboxylation by heating the reaction mixture comprising the quinoleic compound and the base, in the absence of water .
  • the medium can be liquid, solid or two-phase (liquid / liquid or liquid / solid) or three-phase (liquid / liquid / solid).
  • the choice of reactor will be adapted accordingly.
  • the reagents are worked under autogenous pressure.
  • the decarboxylation operation proper it is carried out by heating the reaction medium.
  • the decarboxylation temperature is at most equal to 200 ° C, preferably between 90 ° C and 190 ° C, and even more preferably between 95 ° C and 180 ° C.
  • the duration of the heating must be sufficient for the reaction to be sufficiently complete. It should be noted that the process is particularly advantageous in the case of the use of the quinoleic compound in the form of an ester, because due to the presence of the base, the hydrolysis of the ester takes place during of the decarboxylation step, simultaneously and / or successively.
  • the product obtained is found in salified form in the aqueous phase which is separated from the organic phase, for example by decantation.
  • an acid treatment is carried out in order to recover the desired free product in the form of a precipitate.
  • an acid is preferably added, hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid, in an amount such that the 4-hydroxyquinoline produced is in free form.
  • the concentration of the starting acid is indifferent comprising from 10 to
  • an acid solution of dilute concentration preferably from 20 to 50% by weight.
  • the precipitate is separated according to conventional solid-liquid separation techniques, preferably by filtration. It may be appropriate to wash the precipitate in order to remove any excess acid used and traces of heavy solvent.
  • water and / or a solvent having a low boiling point for example less than 150 ° C and preferably between 60 ° C and 120 ° C, can be used.
  • very suitable solvents mention may be made of: o-dichlorobenzene, methylcyclohexane, benzene, toluene, chlorobenzene, methanol or ethanol.
  • the decarboxylated product is thus obtained with very good yield.
  • the filtrate which contains the base is optionally recyclable in other decarboxylation operations.
  • the invention applies very particularly to the preparation of 4-hydroxy-7-halo-quinolines, preferably of 4-hydroxy-7-chloro-quinoline and its isomer, 4-hydroxy-5-halo-quinoline, preferably 4 -hydroxy-5-chloroquinoline. It is quite well suited for the preparation of 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline.
  • the transformation rate (TT) corresponds to the ratio between the number of moles of substrate transformed and the number of moles of substrate used.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • Example 7 Therminol VP1 which is a eutectic mixture of diphenyl and diphenyl oxide.
  • the reaction medium is kept under stirring at 70 ° C for 50 min, the precipitate obtained is washed with water and then dried under reduced pressure (10 mm of mercury) at 70 ° C.
  • Example 23 a - Preparation of 4-hvdroxv-5.7-dichloro ⁇ uinorial ⁇ ne-3-carboxvlate of ethvle: In a stirred reactor provided with a distillation column, 266 g of
  • the temperature of the reaction mixture obtained above is lowered to 95 ° C. and 142.3 g of a 25% aqueous potassium solution (0.638 mol) are added.
  • the mixture is heated to 95 ° C-100 ° C for 9 hours and then 28.6 g of the 25% aqueous potassium solution (0.128 mol) are added.
  • the mixture is left to settle at 85 ° C. for 2 hours and then the aqueous potassium phase is separated from the Therminol VP1 phase.
  • This aqueous phase is acidified with 412 g of a 10.5% aqueous sulfuric acid solution (0.437 mol).
  • the precipitate obtained is filtered, washed with water and dried.
  • soda is used in place of potash.
  • the mixture is stirred at 30 rpm. A suspension is obtained and a gas evolution is observed.
  • the autoclave is closed and heated for 45 min to 120 ° C: the pressure is 4.87 Bar.
  • the seal is put back on and heated for 2 hours 15 min, up to 150 ° C. by decompressing from time to time (2 times).
  • a suspension is obtained which is diluted with 1 liter of water.
  • the base introduced at the start is present in the mother liquors which can therefore be recycled in a new decarboxylation step which avoids the rejection of effluents.

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Abstract

The invention concerns a method for preparing 4-hydroquinolines and/or tautomeric compounds. More particularly, the invention concerns 5,7-dichloro-4-quinolines and/or its tautomeric compounds. The method is characterised in that it consists in heating a 4-hydroquinolinecarboxylic acid, its derivatives or precursors, at a temperature not more than 200 °C in the presence of a base.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE 4-HYDROXYQUINOLEINES ET/QU FORMES TAUTOMERES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-HYDROXYQUINOLEINS AND / QU TAUTOMERIC FORMS,
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 4- hydroxyquinoléïnes et/ou formes tautomères. L'invention concerne plus particulièrement la 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléïne et/ou ses formes tautomères.The present invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxyquinolines and / or tautomeric forms. The invention relates more particularly to 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline and / or its tautomeric forms.
La 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléïne (DCHQ) est un produit intermédiaire utilisé dans le domaine phytosanitaire.5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline (DCHQ) is an intermediate product used in the phytosanitary field.
La préparation industrielle d'un tel produit pose problème et nécessite de perfectionner les procédés existants.The industrial preparation of such a product poses a problem and requires improving the existing processes.
Il est connu selon les auteurs C.C. Price et al (Organic Synthesis, 2, P- 272) de préparer les 4-hydroxyquinoléïnes selon un procédé qui consiste à effectuer la décarboxylation des acides 4-hydroxy-3-quinoléïnecarboxyliques obtenus préalablement par hydrolyse alcaline ou acide, des esters correspondants. Toutefois, la décarboxylation est effectuée à haute température puisque cette dernière est supérieure à 230°C. On a proposé d'améliorer ce procédé selon US-5 731 440, en opérant la décarboxylation à plus basse température comprise entre 120°C et 165°C, mais en opérant dans un milieu acide fort tel que l'acide sulfurique, phosphorique ou chlorhydrique. L'inconvénient dont souffre ce procédé est que le milieu est très corrosif en raison de la présence d'un acide fort. La demanderesse a trouvé un procédé perfectionné de préparation d'hydroxyquinoléïnes.It is known according to the authors CC Price et al (Organic Synthesis, 2, P-272) to prepare 4-hydroxyquinoleins according to a process which consists in effecting the decarboxylation of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acids obtained beforehand by alkaline hydrolysis or acid, corresponding esters. However, decarboxylation is carried out at high temperature since the latter is greater than 230 ° C. It has been proposed to improve this process according to US Pat. No. 5,731,440, by operating the decarboxylation at a lower temperature between 120 ° C. and 165 ° C., but by operating in a strong acid medium such as sulfuric, phosphoric acid or hydrochloric. The disadvantage of this process is that the medium is very corrosive due to the presence of a strong acid. The Applicant has found an improved process for the preparation of hydroxyquinolines.
La caractéristique du procédé de l'invention est de chauffer un acide 4- hydroxyquinoléïnecarboxylique, ses dérivés ou précurseurs, à une température au plus égale à 200°C et en présence d'une base.The characteristic of the process of the invention is to heat a 4-hydroxyquinoline carboxylic acid, its derivatives or precursors, at a temperature at most equal to 200 ° C. and in the presence of a base.
Il a été trouvé d'une manière inattendue qu'il était possible d'effectuer la décarboxylation des acides et des esters d'acides 4- hyroxyquinoléinecarboxyliques, à basse température avantageusement comprise entre 90°C et 160°C, avec de bons rendements réactionnels ce qui présente un énorme avantage d'un point de vue industriel.It was unexpectedly found that it was possible to carry out the decarboxylation of acids and esters of 4-hydroxyquinoline carboxylic acids, at low temperature advantageously between 90 ° C. and 160 ° C., with good reaction yields. which is a huge advantage from an industrial point of view.
Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre un composé quinoléïque. Par "composé quinoléïque", on entend un composé hétérocyclique comprenant un motif quinoléïne. Ce terme est également utilisé pour les composés de type naphtypyridine qui sont également inclus dans le procédé de l'invention. L'hétérocycle du composé quinoléïque porte au moins un groupe hydroxyle en position 4 et un groupe fonctionnel en position α du groupe hydroxyle. D'autres substituants peuvent être également présents notamment en position 5 et/ou 7.In the process of the invention, a quinoleic compound is used. By "quinoleic compound" is meant a heterocyclic compound comprising a quinoline motif. This term is also used for the naphthypyridine type compounds which are also included in the process of the invention. The heterocycle of the quinoleic compound carries at least one hydroxyl group in position 4 and a functional group in position α of the hydroxyl group. Other substituents can also be present in particular in position 5 and / or 7.
En ce qui concerne la nature du groupe fonctionnel qui est symbolisé sur la formule (I) suivante par Y, il s'agit d'un groupe carboxylique (COOH), d'un groupe précurseur (nitrile) ou d'un groupe dérivé (ester ou amide).As regards the nature of the functional group which is symbolized in the following formula (I) by Y, it is a carboxylic group (COOH), a precursor group (nitrile) or a derivative group ( ester or amide).
Le composé quinoléïque de départ de l'invention peut être symbolisé par la formule générale suivante :The starting quinoleic compound of the invention can be symbolized by the following general formula:
dans ladite formule (I), in said formula (I),
- R-| identiques ou différents, représentent :- R- | identical or different, represent:
. un groupe al yle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alkyle, porteur d'un ou plusieurs atomes d'halogène, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, . un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle,. an al yl group, linear or branched, having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, . an alkyl group carrying one or more halogen atoms, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,. a linear or branched alkenyl group having from 2 to 12 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl,. a cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
. un groupe alkoxy ou thioéther, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,. a linear or branched alkoxy or thioether group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy radicals,
. un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, . un groupe nitro,. an acyl group having from 2 to 6 carbon atoms,. a nitro group,
. un groupe amino éventuellement substitué par des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou de brome, . un groupe triflurométhyle,. an amino group optionally substituted by alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms,. a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, . a trifluromethyl group,
. un groupe alcénylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone susceptible de former un cycle avec les atomes de carbone adjacents au cycle phényle,. an alkenylene group having 3 or 4 carbon atoms capable of forming a ring with the carbon atoms adjacent to the phenyl ring,
- Y représente l'un des groupes suivants : . un groupe CN, un groupe COOR2- . un groupe CO NR3R4.- Y represents one of the following groups:. a CN group, a COOR2- group. a CO NR 3 R 4 group .
.dans lesquels groupes, R2, R3 ou R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclohexyle, phényle ou benzyle,in which groups, R2, R3 or R4, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
- n est un nombre compris entre 1 et 4, de préférence, égal à 1 ou 2.- n is a number between 1 and 4, preferably equal to 1 or 2.
Comme substituants en position 5 et/ou 7, conviennent plus particulièrement les atomes d'halogène tels que fluor, chlore, brome, iode ou un groupe de type -CFg. Parmi la liste des substituants donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif, les substituants préférés sont les atomes de chlore, un radical méthyle ou méthoxy.As substituents in position 5 and / or 7, more particularly suitable are halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or a group of type -CFg. Among the list of substituents given by way of illustration and without limitation, the preferred substituents are chlorine atoms, a methyl or methoxy radical.
En ce qui concerne la nature de R2, R3 ou R4, elle n'est pas critique dans la mesure ou le groupe carboxylate est éliminé. Il s'agit pour des raisons économiques, essentiellement d'un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes ce carbone mais il est possible d'avoir d'autres groupes, par exemple cyclohexyle, phényle ou benzyle ou autre groupe.As for the nature of R2, R3 or R 4 , it is not critical insofar as the carboxylate group is eliminated. It is for economic reasons, essentially a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, but it is possible to have other groups, for example example cyclohexyl, phenyl or benzyl or other group.
Comme composés de formule (I) mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement, l'acide 4- hydroxy-5,7-dichloroquinoléïne-3-carboxylique, le 4-hydroxy-5,7-dichloro- quinoléïne-3-carboxylate de méthyle ou d'éthyle.As compounds of formula (I) preferably used in the process of the invention, there may be mentioned more particularly, 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylic acid, 4-hydroxy-5,7 methyl or ethyl dichloro-quinoline-3-carboxylate.
Les composés quinoléïques de départ qui répondent à la formule (I) sont des produits connus et qui peuvent être obtenus notamment par réaction des anilines substituées sur les aikoxyméthylènemalonates d'alkyle (cf. C. C. Price et al, Organic Synthesis 2, P- 272).The starting quinoleic compounds which correspond to formula (I) are known products and which can be obtained in particular by reaction of the substituted anilines on the alkyl aikoxymethylenemalonates (cf. CC Price et al, Organic Synthesis 2, P-272) .
Il est à noter que l'invention s'applique aux composés quinoléïques répondant à la formule (I) mais également aux formes tautomères qui peuvent être représentées par la formule (II) :It should be noted that the invention applies to quinoleic compounds corresponding to formula (I) but also to the tautomeric forms which can be represented by formula (II):
dans ladite formule (II), R^ Y et n ont les significations données précédemment pour la formule (I). in said formula (II), R ^ Y and n have the meanings given above for formula (I).
Conformément au procédé de l'invention, on effectue la décarboxylation du composé quinoléïque, en présence d'une base. Intervient donc, dans le procédé de l'invention, une base qui peut être minérale ou organique.In accordance with the process of the invention, the decarboxylation of the quinoleic compound is carried out in the presence of a base. A base which can be mineral or organic therefore intervenes in the process of the invention.
On choisit préférentiellement une base suffisamment forte c'est-à-dire une base dont le pKa de l'acide associé est supérieur ou voisin de 5 : le pKa étant défini comme le cologarithme de la constante de dissociation de l'acide mesurée, en milieu aqueux, à 25°C.Preferably, a sufficiently strong base is chosen, that is to say a base whose pKa of the associated acid is greater than or close to 5: the pKa being defined as the cologarithm of the acid dissociation constant measured, in aqueous medium, at 25 ° C.
Comme bases convenant particulièrement à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut citer les bases alcalines dérivées des métaux alcalins ou des métaux alcalino-terreux.As bases which are particularly suitable for carrying out the process of the invention, mention may be made of alkaline bases derived from alkali metals or alkaline earth metals.
Par métaux alcalins, on entend dans le présent texte, les éléments de la colonne 1A de la classification périodique, de préférence les métaux alcalins tels que le lithium, le sodium, le potassium, le rubidium et le césium.By alkali metals is meant in this text, the elements of column 1A of the periodic table, preferably alkali metals such as lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium.
Par métaux alcalino-terreux, on entend dans le présent texte, les éléments de la colonne 2A de la classification périodique, de préférence les métaux alcalino-terreux tels que le béryllium, le magnésium, le calcium, le strontium et le baryum.By alkaline earth metals is meant in this text, the elements of column 2A of the periodic table, preferably alkaline earth metals such as beryllium, magnesium, calcium, strontium and barium.
Pour la définition des éléments, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).For the definition of the elements, reference is made below to the Periodic Table of the Elements published in the Bulletin of the Chemical Society of France, n ° 1 (1966).
On met en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium ou de sodium ou bien un hydrogénocarbonate ou un carbonate de métal alcalin, de préférence, l'hydrogénocarbonate ou le carbonate de potassium ou de sodium.Use is preferably made, in the process of the invention, of an alkali metal hydroxide, preferably potassium or sodium hydroxide or else a hydrogen carbonate or an alkali metal carbonate, preferably hydrogen carbonate or potassium or sodium.
Il est également possible de faire appel à un hydroxyde d'ammonium quaternaire.It is also possible to use a quaternary ammonium hydroxide.
Comme exemples d'hydroxyde d'ammonium quaternaire, on met en oeuvre préférentiellement, les hydroxydes de tétralkylammonium ou de trialkylbenzyl- ammonium dont les radicaux alkyle identiques ou différents représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone.As examples of quaternary ammonium hydroxide, use is preferably made of tetralkylammonium or trialkylbenzylammonium hydroxides in which the identical or different alkyl radicals represent a linear or branched alkyl chain having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms.
On choisit préférentiellement l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium ou l'hydroxyde de tétrabutylammonium. Il est également possible selon l'invention d'avoir recours à des hydroxydes de trialkylbenzylammonium et notamment à l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium.Tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide or tetrabutylammonium hydroxide is preferably chosen. It is also possible according to the invention to use trialkylbenzylammonium hydroxides and in particular trimethylbenzylammonium hydroxide.
On peut également faire appel, selon l'invention, à des aminés monofonctionnelles ou difonctionnelles, primaires, secondaires ou tertiaires aliphatiques, carbocycliques ou hétérocycliques aromatiques ou non.It is also possible, according to the invention, to use monofunctional or difunctional, primary, secondary or tertiary aliphatic, carbocyclic or heterocyclic aromatic or non-amines.
Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner la tri-n-butylamine, la di-n-butylamine, l'hexaméthylènediamine, la cyclohexylamine, la N- méthylpyrrolidine, la 4-diméthylaminopyridine, la morpholine, la quinoléïne, la pyridine, la 3-picoline, la 5-picoline.As more specific examples, there may be mentioned tri-n-butylamine, di-n-butylamine, hexamethylenediamine, cyclohexylamine, N-methylpyrrolidine, 4-dimethylaminopyridine, morpholine, quinoline, pyridine, 3 -picoline, 5-picoline.
Pour des considérations économiques et pratiques, on choisit parmi toutes les bases, préférentiellement l'hydroxyde de potassium ou de sodium.For economic and practical considerations, one chooses from all the bases, preferably potassium or sodium hydroxide.
La base est avantageusement mise en oeuvre sous forme de solution aqueuse. La concentration de la solution basique est de préférence, comprise entre 2 et 45 % en poids, et encore plus préférentiellement entre 5 et 30 %.The base is advantageously used in the form of an aqueous solution. The concentration of the basic solution is preferably between 2 and 45% by weight, and even more preferably between 5 and 30%.
La quantité de base mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de base (ou d'équivalents de base) et le nombre de moles de composé quinoléïque varie de préférence, entre 1 et 6, et plus préférentiellement entre 1 ,5 et 3,5.The amount of base used, expressed by the molar ratio between the number of moles of base (or of base equivalents) and the number of moles of quinoleic compound preferably varies between 1 and 6, and more preferably between 1, 5 and 3.5.
La réaction de décarboxylation mise en oeuvre dans le procédé de l'invention est conduite de préférence en présence d'eau qui peut être sous forme liquide et/ou vapeur.The decarboxylation reaction carried out in the process of the invention is preferably carried out in the presence of water which can be in liquid and / or vapor form.
La quantité de composé quinoléïque mise en oeuvre représente de préférence, de 2 à 50 %, et encore plus préférentiellement de 5 à 35 % du poids d'eau.The amount of quinoleic compound used preferably represents from 2 to 50%, and even more preferably from 5 to 35% by weight of water.
D'une manière préférentielle, l'eau est apportée par la solution basique.Preferably, the water is provided by the basic solution.
On peut conduire le procédé de l'invention selon plusieurs modes de réalisation. Une première variante consiste à effectuer la décarboxylation par chauffage du mélange réactionnel comprenant le composé quinoléïque, la base et l'eau.The process of the invention can be carried out according to several embodiments. A first variant consists in carrying out the decarboxylation by heating the reaction mixture comprising the quinoleic compound, the base and the water.
Selon une deuxième variante de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut procéder au mélange du composé quinoléïque et de la base, en solution aqueuse, évaporer l'eau puis conduire l'opération de décarboxylation par chauffage, en milieu uniquement solide.According to a second implementation variant of the process of the invention, it is possible to mix the quinoleic compound and the base, in aqueous solution, evaporate the water and then carry out the decarboxylation operation by heating, in only solid medium. .
Enfin, une troisième variante de mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste à ajouter dans le milieu réactionnel comprenant le composé quinoléïque, la base, l'eau, un solvant organique qui peut être un solvant miscible ou non miscible à l'eau.Finally, a third implementation variant of the process of the invention consists in adding to the reaction medium comprising the compound quinoleic, base, water, an organic solvent which can be a water-miscible or immiscible solvent.
Il n'est pas nécessaire que le solvant organique solubilise le composé quinoléïque. D'une manière préférée, on choisit un solvant organique, non miscible à l'eau et à haut point d'ébullition.The organic solvent need not dissolve the quinoleic compound. Preferably, an organic solvent, immiscible with water and with a high boiling point, is chosen.
Un solvant préféré pour ce type de réaction est le mélange eutectique d'oxyde de biphényle et de biphényle référencé par les appellations commerciales de Therminol VP1 , Dowtherm ou Gilotherm DO. Lors de sa mise en oeuvre, la température de décarboxylation est choisie avantageusement dans la zone de température préférée.A preferred solvent for this type of reaction is the eutectic mixture of biphenyl oxide and biphenyl referenced by the trade names of Therminol VP1, Dowtherm or Gilotherm DO. During its implementation, the decarboxylation temperature is advantageously chosen in the preferred temperature zone.
On peut également envisager de mettre en oeuvre d'autres solvants tels que par exemple, le triphénylméthane, le sulfolane, le benzylbenzène, le 1,4- dibenzylbenzène, une huile silicone ou les coupes pétrolières de température d'ébullition élevée supérieure à la température de réaction choisie.It is also possible to envisage using other solvents such as, for example, triphenylmethane, sulfolane, benzylbenzene, 1,4-dibenzylbenzene, a silicone oil or petroleum fractions with a high boiling point above the temperature. of reaction chosen.
Conviennent également des solvants organiques tels que le diméthylformamide ou le N,N'-diacétamide.Organic solvents such as dimethylformamide or N, N'-diacetamide are also suitable.
On peut également faire appel à un solvant de type alcool et plus particulièrement au propanol, à l'isopropanol ou au n-butanol. La concentration du composé quinoléïque dans le solvant organique est telle que le rapport pondéral entre le solvant organique et le composé quinoléïque varie de préférence, entre 1 et 30, et encore plus préférentiellement entre 1 et 10.It is also possible to use an alcohol type solvent and more particularly propanol, isopropanol or n-butanol. The concentration of the quinoleic compound in the organic solvent is such that the weight ratio between the organic solvent and the quinoleic compound preferably varies between 1 and 30, and even more preferably between 1 and 10.
Si la base utilisée est liquide, par exemple une aminé, il est possible en plus de mettre en oeuvre une autre variante qui consiste à effectuer la décarboxylation par chauffage du mélange réactionnel comprenant le composé quinoléïque et la base, en l'absence d'eau.If the base used is liquid, for example an amine, it is possible in addition to use another variant which consists in carrying out the decarboxylation by heating the reaction mixture comprising the quinoleic compound and the base, in the absence of water .
Ainsi, selon les modes de mise en oeuvre de l'invention, le milieu peut être liquide, solide ou biphasique (liquide/liquide ou liquide/solide) ou triphasique (liquide/liquide/solide). Ainsi, le choix du réacteur sera adapté en conséquence.Thus, according to the embodiments of the invention, the medium can be liquid, solid or two-phase (liquid / liquid or liquid / solid) or three-phase (liquid / liquid / solid). Thus, the choice of reactor will be adapted accordingly.
On travaille sous pression autogène des réactifs.The reagents are worked under autogenous pressure.
En ce qui concerne l'opération de décarboxylation à proprement parler, on la conduit en chauffant le milieu réactionnel. La température de décarboxylation est au plus égale à 200°C, de préférence, comprise entre 90°C et 190°C, et encore plus préférentiellement comprise entre 95°C et 180°C.As regards the decarboxylation operation proper, it is carried out by heating the reaction medium. The decarboxylation temperature is at most equal to 200 ° C, preferably between 90 ° C and 190 ° C, and even more preferably between 95 ° C and 180 ° C.
La durée du chauffage doit être suffisante pour que la réaction soit suffisamment complète. Il est à noter que le procédé est particulièrement intéressant dans le cas de la mise en oeuvre du composé quinoléïque sous la forme d'un ester, car en raison de la présence de la base, l'hydrolyse de l'ester se fait au cours de l'étape de décarboxylation, simultanément et/ou successivement.The duration of the heating must be sufficient for the reaction to be sufficiently complete. It should be noted that the process is particularly advantageous in the case of the use of the quinoleic compound in the form of an ester, because due to the presence of the base, the hydrolysis of the ester takes place during of the decarboxylation step, simultaneously and / or successively.
En fin d'opération, on obtient selon la quantité de base utilisée, un produit sous forme libre (acide) ou salifiée comprenant essentiellement le composé quinoléïque recherché (B) en équilibre avec sa forme tautomère (A) et qui répondent aux formules suivantes :At the end of the operation, a product in free (acid) or salified form, essentially comprising the desired quinoleic compound (B), in equilibrium with its tautomeric form (A), which corresponds to the following formulas, is obtained according to the quantity of base used:
(A) (B) dans ladite formule Ri et n ont la signification donnée précédemment et M représente un atome d'hydrogène ou le cation de la base introduite au départ. Ce cation sera de préférence, un métal alcalin, si la base utilisée au départ est un hydroxyde de métal alcalin, comme précédemment indiqué. En fin de réaction, on traite le milieu réactionnel d'une manière classique.(A) (B) in said formula Ri and n have the meaning given above and M represents a hydrogen atom or the cation of the base introduced at the start. This cation will preferably be an alkali metal, if the base used at the start is an alkali metal hydroxide, as previously indicated. At the end of the reaction, the reaction medium is treated in a conventional manner.
Ainsi, lorsqu'il y a présence d'une phase organique et lorsque la base est mise en oeuvre en excès, le produit obtenu se trouve sous forme salifiée dans la phase aqueuse qui est séparée de la phase organique, par exemple par décantation. Dans les cas où il y a un excès de base, on effectue un traitement acide afin de récupérer le produit libre souhaité sous la forme d'un précipité.Thus, when an organic phase is present and when the base is used in excess, the product obtained is found in salified form in the aqueous phase which is separated from the organic phase, for example by decantation. In cases where there is an excess of base, an acid treatment is carried out in order to recover the desired free product in the form of a precipitate.
A cet effet, on ajoute un acide de préférence, l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, en une quantité telle que la 4-hydroxyquinoléïne fabriquée soit sous forme libre. La concentration de l'acide de départ est indifférente comprenant de 10 àTo this end, an acid is preferably added, hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid, in an amount such that the 4-hydroxyquinoline produced is in free form. The concentration of the starting acid is indifferent comprising from 10 to
90 % en poids d'acide mais l'on préfère faire appel à une solution acide de concentration diluée, de préférence, de 20 à 50 % en poids.90% by weight of acid but it is preferred to use an acid solution of dilute concentration, preferably from 20 to 50% by weight.
Le précipité est séparé selon les techniques classiques de séparation solide-liquide, de préférence, par filtration. II peut être opportun de laver le précipité afin d'éliminer l'éventuel excès d'acide utilisé et les traces de solvant lourd. A cet effet, on peut utiliser l'eau et/ou un solvant ayant un bas point d'ébullition, par exemple inférieur à 150°C et de préférence compris entre 60°C et 120°C. Comme exemples particuliers de solvants convenant tout à fait bien, on peut mentionner : l'o-dichlorobenzène, le méthylcyclohexane, le benzène, le toluène, le chlorobenzène, le méthanol ou l'éthanol.The precipitate is separated according to conventional solid-liquid separation techniques, preferably by filtration. It may be appropriate to wash the precipitate in order to remove any excess acid used and traces of heavy solvent. For this purpose, water and / or a solvent having a low boiling point, for example less than 150 ° C and preferably between 60 ° C and 120 ° C, can be used. As particular examples of very suitable solvents, mention may be made of: o-dichlorobenzene, methylcyclohexane, benzene, toluene, chlorobenzene, methanol or ethanol.
On obtient ainsi avec un très bon rendement, le produit décarboxylé.The decarboxylated product is thus obtained with very good yield.
Dans le cas où la base n'est pas mise en oeuvre en excès, l'ajout d'un acide n'est pas nécessaire. On obtient directement le composé quinoléïque libre sous forme d'un précipité qu'il suffit de séparer, par exemple par filtration.In the case where the base is not used in excess, the addition of an acid is not necessary. The free quinoleic compound is obtained directly in the form of a precipitate which suffices to separate, for example by filtration.
Le filtrat qui contient la base est éventuellement recyclable dans d'autres opérations de décarboxylation.The filtrate which contains the base is optionally recyclable in other decarboxylation operations.
L'invention s'applique tout particulièrement à la préparation de 4-hydroxy- 7-halogénoquinoléïnes, de préférence, de 4-hydroxy-7-chloroquinoléïne et de son isomère, la 4-hydroxy-5-halogénoquinoléïne, de préférence, la 4-hydroxy-5- chloroquinoléïne. Il est tout à fait bien adapté à la préparation de 5,7-dichloro-4- hydroxyquinoléïne.The invention applies very particularly to the preparation of 4-hydroxy-7-halo-quinolines, preferably of 4-hydroxy-7-chloro-quinoline and its isomer, 4-hydroxy-5-halo-quinoline, preferably 4 -hydroxy-5-chloroquinoline. It is quite well suited for the preparation of 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline.
On donne des exemples de réalisation de l'invention qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter.Examples of embodiment of the invention are given which illustrate the invention without, however, limiting it.
Dans les exemples, les pourcentages donnés sont exprimés en poids. Les abréviations ont la signification suivante :In the examples, the percentages given are expressed by weight. The abbreviations have the following meaning:
- DCHQ = 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléïne, - ODCQA = acide 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoléïne-3-carboxylique.- DCHQ = 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline, - ODCQA = 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylic acid.
- le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de moles de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.- the transformation rate (TT) corresponds to the ratio between the number of moles of substrate transformed and the number of moles of substrate used.
- le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.- the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
E em le 1E em 1
Dans un autoclave , on charge 1 ,55 g (6 mmol) d'acide 4-hydroxy-5,7- dichloroquinoléïne-3-carboxylique (ODCQA), 5,6 g d'une solution aqueuse de potasse aqueuse à 12 % ( 12 mmol de KOH), puis l'on agite à 150°C.1.55 g (6 mmol) of 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylic acid (ODCQA), 5.6 g of an aqueous 12% aqueous potassium hydroxide solution are charged into an autoclave. 12 mmol KOH), then stirred at 150 ° C.
Au bout de 5 heures de réaction, on effectue le dosage par chromatographie liquide haute performance: Les résultats obtenus sont les suivants : - taux de transformation (TT) de l'ODCQA > 99% - rendement en DCHQ = 99% Exemples 2 à 13After 5 hours of reaction, the assay is carried out by high performance liquid chromatography: The results obtained are as follows: - transformation rate (TT) of ODCQA> 99% - yield in DCHQ = 99% Examples 2 to 13
On opère de la même manière que l'exemple 1, mais en changeant certains paramètres en particulier on met en oeuvre un solvant organique dans les exemples 7 à 10, Therminol VP1 qui est un mélange eutectique de diphényle et d'oxyde de diphényle.The procedure is the same as in Example 1, but by changing certain parameters in particular, an organic solvent is used in Examples 7 to 10, Therminol VP1 which is a eutectic mixture of diphenyl and diphenyl oxide.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (I).The results obtained are recorded in table (I).
Exemple 14Example 14
On opère comme dans les exemples précédents en travaillant en l'absence d'un solvant organique avec un rapport molaire KOH/ODCQA de 2 : l'eau présente est apportée par la solution de KOH.The procedure is as in the previous examples, working in the absence of an organic solvent with a KOH / ODCQA molar ratio of 2: the water present is provided by the KOH solution.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant :The results obtained are recorded in the following table:
Exemple 15 Example 15
Dans un autoclave , on charge 1 ,55 g (6 mmol) d'acide 4-hydroxy-5,7- dichloroquinoléïne-3-carboxylique (ODCQA), 9,8 g d'une solution aqueuse de potasse aqueuse à 12 % ( 21 mmol de KOH), puis l'on agite à 150°C . Au bout de 5 heures de réaction, on arrête, on prélève un échantillon pour analyse par chromatographie liquide haute performance.1.55 g (6 mmol) of 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylic acid (ODCQA), 9.8 g of an aqueous 12% aqueous potassium hydroxide solution are charged into an autoclave. 21 mmol KOH), then stirred at 150 ° C. After 5 hours of reaction, it is stopped, a sample is taken for analysis by high performance liquid chromatography.
Les résultats obtenus sont les suivants :The results obtained are as follows:
- taux de transformation (TT) de l'ODCQA = 77 %- ODCQA transformation rate (TT) = 77%
- rendement en DCHQ = 77 %. Sur le mélange brut (10,45 g correspondant à 92 % de la masse totale initiale) restant après prélèvement pour analyse, on ajoute 11 ,56 g d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 % (11 ,9 mmol).- yield in DCHQ = 77%. To the crude mixture (10.45 g corresponding to 92% of the initial total mass) remaining after sampling for analysis, 11.56 g of a 10% aqueous sulfuric acid solution (11.9 mmol) are added.
On maintient le milieu réactionnel sous agitation à 70°C pendant 50 min, on lave le précipité obtenu par de l'eau puis on le sèche sous pression réduite (10 mm de mercure) à 70°C.The reaction medium is kept under stirring at 70 ° C for 50 min, the precipitate obtained is washed with water and then dried under reduced pressure (10 mm of mercury) at 70 ° C.
On obtient 1 ,24 g de produit.1.24 g of product are obtained.
Par analyse chromatographique liquide haute performance de ce produit, on détermine qu'il contient 75 % de DCHQ et 25 % de ODCQA.By high performance liquid chromatographic analysis of this product, it is determined that it contains 75% DCHQ and 25% ODCQA.
Exemple 16Example 16
Dans un autoclave , on charge 1 ,72 g (6 mmol) de 4-hydroxy-5,7- dichloroquinoléïne-3-carboxylate d'éthyle (ODCQE), 2,69 g d'une solution aqueuse de potasse à 25 % (12 mmol de KOH) et 6,45 g de Therminol VPIet l'on chauffe sous agitation à 150°C . Au bout de 15 heures de réaction, on effectue le dosage par chromatographie liquide haute performance avec un éluant légèrement acide :1.72 g (6 mmol) of ethyl 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylate (ODCQE) are charged into an autoclave, 2.69 g of a 25% aqueous potassium hydroxide solution ( 12 mmol KOH) and 6.45 g Therminol VPI and heated with stirring to 150 ° C. After 15 hours of reaction, the assay is carried out by high performance liquid chromatography with a slightly acid eluent:
- taux de transformation de l'ODCQE > 99%- ODCQE transformation rate> 99%
- taux de transformation (TT) de l'ODCQA > 99%- ODCQA transformation rate (TT)> 99%
- rendement en DCHQ = 86 %- yield in DCHQ = 86%
Exemples 17 à 22Examples 17 to 22
On opère de la même manière que l'exemple 16 , mais en changeant certains paramètres.The procedure is the same as in example 16, but by changing certain parameters.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (III). The results obtained are listed in Table (III).
Exemple 23 a - Préparation du 4-hvdroxv-5.7-dichloroαuinoléïne-3-carboxvlate d'éthvle : Dans un réacteur agité muni d'une colonne à distiller, on introduit 266 g deExample 23 a - Preparation of 4-hvdroxv-5.7-dichloroαuinoléïne-3-carboxvlate of ethvle: In a stirred reactor provided with a distillation column, 266 g of
Therminol VP1 , 56,8 g (0,263 mol) d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle, 41 ,3 g (0,255 mol) de 3,5-dichloroaniline.Therminol VP1, 56.8 g (0.263 mol) ethyl ethoxymethylenemalonate, 41.3 g (0.255 mol) 3,5-dichloroaniline.
On chauffe le mélange de la température ambiante à 248°C en 3 h 30, on maintient à 248°C pendant 3 h ; l'éthanol formé étant distillé au fur et à mesure. b - Hvdrolvse - décarboxylation du 4-hvdroxv-5.7-αuinoléïne-3-carboxv,ate d'éthvle obtenu :The mixture is heated from room temperature to 248 ° C in 3 h 30 min, maintained at 248 ° C for 3 h; the ethanol formed being distilled progressively. b - Hvdrolvse - decarboxylation of 4-hvdroxv-5.7-αuinoléïne-3-carboxv, ate of ethvle obtained:
On baisse la température du mélange réactionnel obtenu ci-dessus à 95°C et l'on additionne 142,3 g d'une solution aqueuse de potasse à 25 % (0,638 mol). On chauffe à 95°C-100°C pendant 9 heures puis l'on ajoute 28,6 g de la solution aqueuse de potasse à 25 % (0,128 mol).The temperature of the reaction mixture obtained above is lowered to 95 ° C. and 142.3 g of a 25% aqueous potassium solution (0.638 mol) are added. The mixture is heated to 95 ° C-100 ° C for 9 hours and then 28.6 g of the 25% aqueous potassium solution (0.128 mol) are added.
On laisse décanter à 85°C pendant 2 heures puis l'on sépare la phase aqueuse potassique de la phase Therminol VP1.The mixture is left to settle at 85 ° C. for 2 hours and then the aqueous potassium phase is separated from the Therminol VP1 phase.
Cette phase aqueuse est acidifiée par 412 g d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10,5 % (0,437 mol).This aqueous phase is acidified with 412 g of a 10.5% aqueous sulfuric acid solution (0.437 mol).
Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché.The precipitate obtained is filtered, washed with water and dried.
On obtient 48,8 g de produit contenant 66 % d'ODCQA et 33 % de produit décarboxylé DCQH.48.8 g of product are obtained containing 66% of ODCQA and 33% of DCQH decarboxylated product.
Exemples 24 à 26Examples 24 to 26
Dans les exemples qui suivent, on met en oeuvre la soude à la place de la potasse.In the following examples, soda is used in place of potash.
Les conditions et résultats obtenus sont consignés dans le tableau (IV). The conditions and results obtained are listed in Table (IV).
Exemple 27 Dans un réacteur LIST discotherme B®, de 1 ,5 litres, on charge :Example 27 In a LIST discotherm B® reactor, of 1.5 liters, is charged:
- 1 litre d'eau- 1 liter of water
- 50,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium (0,6 mol) - 154,8 g d'ODCQA (0,6 mol)- 50.4 g of sodium hydrogen carbonate (0.6 mol) - 154.8 g of ODCQA (0.6 mol)
On agite à 30 tours/min On obtient une suspension et l'on observe un dégagement gazeuxThe mixture is stirred at 30 rpm. A suspension is obtained and a gas evolution is observed.
On ferme l'autoclave et l'on chauffe pendant 45 min jusqu'à 120°C : la pression est de 4,87 Bar.The autoclave is closed and heated for 45 min to 120 ° C: the pressure is 4.87 Bar.
On dégaze jusqu'à 3 Bar.We degas up to 3 Bar.
On remet l'étanchéité et l'on chauffe pendant 2 heures 15 min, jusqu'à 150°C en décomprimant de temps en temps (2 fois).The seal is put back on and heated for 2 hours 15 min, up to 150 ° C. by decompressing from time to time (2 times).
En fin de réaction, la pression est de 6,86 Bar.At the end of the reaction, the pressure is 6.86 Bar.
On refroidit et l'on revient à pression atmosphérique.It is cooled and returned to atmospheric pressure.
On obtient une suspension que l'on dilue par 1 litre d'eau.A suspension is obtained which is diluted with 1 liter of water.
On récupère 1920 g de suspension. On filtre la suspension et l'on obtient 315 g de gâteau humide et 1698 g de jus-mères.1920 g of suspension are recovered. The suspension is filtered and 315 g of wet cake and 1698 g of mother liquors are obtained.
Après séchage du gâteau humide, on obtient 138,6 g de produit sec dont la composition est la suivante :After drying the wet cake, 138.6 g of dry product is obtained, the composition of which is as follows:
- ODCQ = 98 % - ODCQA = 0,83 %- ODCQ = 98% - ODCQA = 0.83%
La base introduite au départ est présente dans les jus-mères qui peuvent donc être ainsi recyclés dans une nouvelle étape de décarboxylation ce qui permet d'éviter le rejet d'effluents. The base introduced at the start is present in the mother liquors which can therefore be recycled in a new decarboxylation step which avoids the rejection of effluents.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'une 4-hydroxyquinoléïne et/ou formes tautomères, à partir d'un acide 4-hydroxyquinoléïnecarboxylique, ses dérivés ou précurseurs caractérisé par le fait qu'il consiste à chauffer ledit composé, à une température au plus égale à 200°C et en présence d'une base.1 - Process for the preparation of a 4-hydroxyquinolein and / or tautomeric forms, from a 4-hydroxyquinoleinecarboxylic acid, its derivatives or precursors, characterized in that it consists in heating said compound, to a temperature at most equal at 200 ° C and in the presence of a base.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre un acide 4-hyroxyquinoléinecarboxylique, son précurseur, nitrile ou ses dérivés, ester ou amide.2 - Process according to claim 1 characterized in that one uses a 4-hydroxyquinoline linecarboxylic acid, its precursor, nitrile or its derivatives, ester or amide.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le composé quinoléïque de départ répond à la formule générale suivante :3 - Method according to one of claims 1 and 2 characterized in that the starting quinoleic compound corresponds to the following general formula:
dans ladite formule (I), in said formula (I),
- R] identiques ou différents, représentent :- R] identical or different, represent:
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alkyle, porteur d'un ou plusieurs atomes d'halogène, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle,. an alkyl group, linear or branched, having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,. an alkyl group carrying one or more halogen atoms, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,. a linear or branched alkenyl group having from 2 to 12 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl,
. un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle,. a cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
. un groupe alkoxy ou thioéther, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,. a linear or branched alkoxy or thioether group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy radicals,
. un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, . un groupe nitro,. an acyl group having from 2 to 6 carbon atoms,. a nitro group,
. un groupe amino éventuellement substitué par des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou de brome, . an amino group optionally substituted by alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms,. a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom,
. un groupe triflurométhyle,. a trifluromethyl group,
. un groupe alcénylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone susceptible de former un cycle avec les atomes de carbone adjacents au cycle phényle,. an alkenylene group having 3 or 4 carbon atoms capable of forming a ring with the carbon atoms adjacent to the phenyl ring,
- Y représente l'un des groupes suivants : . un groupe CN, un groupe COOR2- . un groupe CO NR3R . dans lesquels groupes, R2, R3 ou R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclohexyle, phényle ou benzyle,- Y represents one of the following groups:. a CN group, a COOR2- group. a CO NR 3 R group. in which groups, R2, R3 or R 4 , identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
- n est un nombre compris entre 1 et 4, de préférence, égal à 1 ou 2.- n is a number between 1 and 4, preferably equal to 1 or 2.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que les groupes R-|, identiques ou différents, représentent un atome de chlore, un radical méthyle ou méthoxy.4 - Method according to claim 3 characterized in that the groups R- | , identical or different, represent a chlorine atom, a methyl or methoxy radical.
5 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que les groupes R2- R3 ou R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.5 - Process according to claim 3 characterized in that the groups R2- R3 or R 4 , identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms and preferably an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
6 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le composé quinoléïque de formule (I) est sous forme tautomère (II) :6 - Process according to claim 3 characterized in that the quinoleic compound of formula (I) is in tautomeric form (II):
dans ladite formule (II), R-|, Y et n ont les significations données précédemment pour la formule (I). in said formula (II), R- | , Y and n have the meanings given above for formula (I).
7 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé quinoléïque, son précurseur ou dérivé est choisi parmi : - l'acide 4-hydroxy-7-chloroquinoléïne-3- carboxylique,7 - Process according to claim 1 characterized in that the quinoleic compound, its precursor or derivative is chosen from: - 4-hydroxy-7-chloroquinolein-3-carboxylic acid,
- l'acide 4-hydroxy-5-chloroquinoléïne-3-carboxylique,- 4-hydroxy-5-chloroquinoline-3-carboxylic acid,
- l'acide 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoléïne-3-carboxylique, 8 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé quinoléïque est l'acide 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoléïne-3-carboxylique, le 4- hydroxy-5,7-dichloroquinoléïne-3-carboxylate de méthyle ou d'éthyle.- 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylic acid, 8 - Process according to claim 1 characterized in that the quinoleic compound is 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylic acid, methyl 4-hydroxy-5,7-dichloroquinoline-3-carboxylate or ethyl.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que la base mise en oeuvre est une base alcaline.9 - Method according to one of claims 1 to 8 characterized in that the base used is an alkaline base.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que la base mise en oeuvre est un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium ou de sodium ou bien un hydrogénocarbonate ou un carbonate de métal alcalin, de préférence, l'hydrogénocarbonate ou le carbonate de potassium ou de sodium.10 - Process according to claim 9 characterized in that the base used is an alkali metal hydroxide, preferably potassium or sodium hydroxide or else a hydrogen carbonate or an alkali metal carbonate, preferably the hydrogen carbonate or potassium or sodium carbonate.
11 - Procédé selon l'une des revendications 9 et 10 caractérisé par le fait que la quantité de base mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles base (ou d'équivalents de base) et le nombre de moles de composé quinoléïque varie entre 1 et 6, et de préférence, entre 1 ,5 et 3,5.11 - Method according to one of claims 9 and 10 characterized in that the amount of base used expressed by the molar ratio between the number of moles base (or base equivalents) and the number of moles of compound quinoleic varies between 1 and 6, and preferably between 1, 5 and 3.5.
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait la décarboxylation est effectuée en présence d'eau sous forme liquide et/ou vapeur.12 - Method according to one of claims 1 to 11 characterized in that the decarboxylation is carried out in the presence of water in liquid and / or vapor form.
13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que la quantité de composé quinoléïque mise en oeuvre représente de 2 à 50 %, et de préférence, de 5 à 35 % du poids d'eau.13 - Method according to claim 12 characterized in that the amount of quinoleic compound used represents from 2 to 50%, and preferably from 5 to 35% by weight of water.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la température de décarboxylation est comprise entre 90°C et 190°C, et de préférence, comprise entre 95°C et 180°C.14 - Method according to one of claims 1 to 13 characterized in that the decarboxylation temperature is between 90 ° C and 190 ° C, and preferably between 95 ° C and 180 ° C.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on effectue la décarboxylation par chauffage du mélange réactionnel comprenant le composé quinoléïque, la base et l'eau.15 - Method according to one of claims 1 to 14 characterized in that one carries out the decarboxylation by heating the reaction mixture comprising the quinoleic compound, the base and water.
16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on procède au mélange du composé quinoléïque et de la base, en solution aqueuse, que l'on évapore l'eau puis l'on opère la décarboxylation par chauffage, en milieu uniquement solide. 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence d'un solvant organique.16 - Method according to one of claims 1 to 14 characterized in that one proceeds to the mixture of the quinoleic compound and the base, in aqueous solution, that the water is evaporated and then decarboxylation is carried out by heating, in only solid medium. 17 - Method according to one of claims 1 to 14 characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic solvent.
18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le solvant organique est un huile paraffinique, un mélange eutectique d'oxyde de biphényle et de biphényle, le triphénylméthane, le sulfolane, le benzylbenzène, le 1 ,4-dibenzylbenzène, une huile silicone ou les coupes pétrolières de température d'ébullition élevée ; le diméthylformamide ou le N,N'-diacétamide ; un alcool, de préférence, le propanol, l'isopropanol ou le n-butanol.18 - Process according to claim 17 characterized in that the organic solvent is a paraffinic oil, an eutectic mixture of biphenyl oxide and biphenyl, triphenylmethane, sulfolane, benzylbenzene, 1, 4-dibenzylbenzene, an oil silicone or petroleum cuts of high boiling temperature; dimethylformamide or N, N'-diacetamide; an alcohol, preferably propanol, isopropanol or n-butanol.
19 - Procédé selon l'une des revendications 17 et 18 caractérisé par le fait que la concentration du composé quinoléïque dans le solvant organique est telle que le rapport pondéral entre le solvant organique et le composé quinoléïque varie entre 1 et 30, et de préférence, entre 1 et 10.19 - Method according to one of claims 17 and 18 characterized in that the concentration of the quinoleic compound in the organic solvent is such that the weight ratio between the organic solvent and the quinoleic compound varies between 1 and 30, and preferably, between 1 and 10.
20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 et 14 caractérisé par le fait que l'on effectue la décarboxylation par chauffage du mélange réactionnel comprenant le composé quinoléïque et la base20 - Method according to one of claims 1 to 11 and 14 characterized in that one carries out the decarboxylation by heating the reaction mixture comprising the quinoleic compound and the base
21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé par le fait que l'on récupère le produit formé à partir du milieu réactionnel par séparation solide-liquide, de préférence, par filtration, éventuellement après un traitement acide. 21 - Method according to one of claims 1 to 20 characterized in that the product formed is recovered from the reaction medium by solid-liquid separation, preferably by filtration, optionally after an acid treatment.
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