CA2143249C

CA2143249C - Substituted sulfonamides; process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: CA2143249C
Application number: CA002143249A
Authority: CA
Inventors: Jean-Louis Peglion; Jean-Paul Vilaine; Nicole Villeneuve; Jean-Pierre Iliou; Jean-Pierre Bidouard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1994-02-25
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 2002-02-26
Anticipated expiration: 2015-02-23
Also published as: FI110364B; JPH07258217A; ATE184597T1; FI950818A; ES2139156T3; FR2716679A1; EP0669322B1; DE69512104T2; EP0669322A1; AU1344995A; NO950716D0; CN1120537A; ZA951577B; FR2716679B1; CA2143249A1; US5565457A; NO950716L; AU682428B2; DK0669322T3; GR3031256T3

Abstract

Sulphonamides of formula (I) and their non-toxic salts are new. A = a gp. of formula; R1 = H, 1-7C alkyl, (opt. substd. by one or more methyl, phenyl, pyridyl, or thienyl gps., themselves opt. substd. by one or more halogens or hydroxy), alkenyl or alkynyl of 3-7C; D = satd. hydrocarbon of 2-6C interrupted by one or more O or S atoms or cyclopropane, or substd. by gem dimethyl, or a gp.. of formula (viii) - (x).

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Elle concerne plus particulièrement - les sulfonamides substituées de formule I

A-S- N-D- ~ -CHZ ~ ~ OCH3 (I) dans laquelle - A représente un radical de formule w ô N, w N~~,, / > N / > S N..~ / >
w CHZ
I O
O O. / > >
t:H2- -OH CHZ
ou OH
CHZ-COOH
- Rl représente lo a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle linéaire de 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle, phényle, pyridyle~~ ou thiényle, eux-mêmes éventuellement substitués soit pâr un ou plusieurs atomes d'halogène, soit par un 15 radical hydroxy, c) un radical alkényle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exe~r~ple -CH2-CH=CH2), ou The present invention relates to new substituted sulfonamides, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them.
It relates more particularly - the substituted sulfonamides of formula I

AS- ND- ~ -CHZ ~ ~ OCH3 (I) in which - A represents a radical of formula w ô N, w N ~~ ,, /> N /> S N .. ~ />
w CHZ
IO
O O. />>
t: H2- -OH CHZ
or oh CHZ-COOH
- Rl represents lo a) a hydrogen atom, b) a linear alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or more methyl radicals, phenyl, pyridyle ~~ or thienyl, themselves possibly substituted either by one or more halogen atoms, or by a 15 hydroxy radical, c) an alkenyl radical of 3 to 7 carbon atoms (as for exe ~ r ~ ple -CH2-CH = CH2), or

2 d) un radical alkynyle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple CH ) ; et - D représente a) une chaîne hydrocarbonée linéaire saturée contenant de 2 à 6 atomes de carbone interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygéne, de soufre ou un cycle cyelopropane ou substituée par un ge;m-diméthyle, ou b) un groupement de formule CHZ-~cH -~ ~ ou -l3zC N
' ' - ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des acides appropriés.
L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré par la de~r~ande de brevet européen, publiée sous le n° 0 330 065 A, qui concerne des sulfi~namides de formule ..
s02-N-(Cli2)n ~ Rs c'est à dire des composés dans lesquels la fonction sulfonamide est toujours liée à un cycle benzénique lui-méme éventuellement substitué mais qui n'inclut ni ne 2o suggère nullement les radicaux bicycliques de formule A tels que définis pour la formule I précédemment décrite.
En conséquence;, la référence EP 0 330 065 A ne saurait influencer la brevetabilité de lav présente demande. 2 d) an alkynyl radical of 3 to 7 carbon atoms (as for example CH); and - D represents a) a saturated linear hydrocarbon chain containing from 2 to 6 carbon atoms interrupted by one or more atoms of oxygen, sulfur or a cyelopropane ring or substituted by a ge; m-dimethyl, or b) a grouping of formula CHZ-~ cH -~ ~ or -l3zC N
'' - as well as their physiologically tolerable addition salts with acids appropriate.
The prior art closest to the present invention is illustrated by the de ~ r ~ ande of European patent, published under n ° 0 330 065 A, which relates to sulfi ~ namides of formula ..
s02-N- (Cli2) n ~ Rs i.e. compounds in which the sulfonamide function is always related to a benzene ring which is itself possibly substituted but which does not include or born 2o in no way suggests the bicyclic radicals of formula A as defined for the formula I previously described.
Consequently, the reference EP 0 330 065 A cannot influence the patentability of the present application.

3 La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfochlorure de formule II
A-S02 Cl (II) dans laquelle A prend la signification précédemment définie, avec une amine de formule III

HN-D- ~ -CHZ / \ OCH~ (III) dans laquelle R1 et D ont les significations précédemment définies. Si on le lo désire, on transforme les composés obtenus en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquennent acceptable.
D'autre part, les composés de formule I dans laquelle R1 prend les valeurs énoncées précédemment à l'exception de la valeur hydrogène, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I' R. OCH3 OCH3 i A-SOZ -N-D-N N-CHZ / ~ OCH3 (I') dans laquelle A et D ont les significations précédemment définies et R' 1 représente à) un radical alkyle linéaire de 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle, 2o phényle, pyridyle ou thiényle, eux-mêmes éventuellement substitués soit par un ou plusieurs atomes d'halogène, soit par un radical hydroxy, , (3) un radical alkényle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple -CH2-CH=CH2), ou 3 The present invention also relates to the process for the preparation of compounds of formula I characterized in that a sulfochloride is reacted of formula II
A-S02 Cl (II) in which A takes the previously defined meaning, with an amine of formula III

HN-D- ~ -CHZ / \ OCH ~ (III) in which R1 and D have the meanings previously defined. If we if desired, the compounds obtained are transformed into their addition salts with a acid pharmaceutically acceptable.
On the other hand, the compounds of formula I in which R1 takes the values previously stated with the exception of the hydrogen value, i.e.
compounds corresponding to formula I ' R. OCH3 OCH3 i A-SOZ -NDN N-CHZ / ~ OCH3 (I ') in which A and D have the meanings previously defined and R '1 represents a) a linear alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or more methyl radicals, 2o phenyl, pyridyl or thienyl, themselves optionally substituted either by one or more halogen atoms, or by a hydroxy radical,, (3) an alkenyl radical of 3 to 7 carbon atoms (as for example -CH2-CH = CH2), or

4 1 x) un radical alkynyle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple --CH2 C-CH ) peuvent également être préparés en faisant réagir les composés de formule I
dans laquelle R1 est uniquement ûn atome d'hydrogène, c'est-à-dire en faisant réagir les composés de formule I"

A-SOZ N-D-N N-CHZ ~ ~ OCH3 ( ) dans laquelle A e:t D ont les significations précédemment définies, avec de l'hydrure de sodium puis un halogénure de formule If 1o R'1 X (If) dans laquelle R:' 1 prend la signification énoncée précédemmment et X
représente un atome d'halogène, en opérant dans un solvant approprié tel que le N,N-diméthyl.acétamide. Si on le désire, on transforme les composés obtenus en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition avec des acides physiologiquement tolérables, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléfique, fumarique, tartrique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique et iséthionique.
Tous les sulfochl.orures de départ de formule II sont décrits dans la littérature.
Les matières premières de formule III ont été préparées à partir de produits connus par des méthodes diverses selon les significations de D et R1 comme mentionné dans les exemples ci-après.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiquc;s et thérapeutiques intéressantes. En particulier pour ces 3o composés, ont été mis en évidence ,, 4 1 x) an alkynyl radical of 3 to 7 carbon atoms (as for example --CH2 C-CH) can also be prepared by reacting the compounds of formula I
in which R1 is only a hydrogen atom, that is to say by making react the compounds of formula I "

A-SOZ NDN N-CHZ ~ ~ OCH3 () in which A e: t D have the meanings previously defined, with sodium hydride then a halide of formula If 1o R'1 X (If) in which R: '1 takes the meaning stated above and X
represents a halogen atom, operating in an appropriate solvent such as N, N-dimethyl.acetamide. If desired, transform the compounds obtained in their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid.
The compounds of formula I can be converted into addition salts with physiologically tolerable acids, salts which are, as such, part of the invention. As acids which can be used for the formation of these salts, it is possible to cite, for example, in the mineral series, hydrochloric acids, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric and in the organic series, acetic, propionic, malefic, fumaric, tartaric, oxalic acids, benzoic, methanesulfonic and isethionic.
All the starting sulfides of formula II are described in the literature.
The raw materials of formula III were prepared from products known by various methods according to the meanings of D and R1 as mentioned in the examples below.
The compounds of the present invention have properties pharmacological and therapeutic interesting. Especially for these 3o compounds, have been highlighted ,,

5 IN VITRO
- d'une part : leur activité antihypoxique prévenant la dysfonctian de coeurs isolés de rat au cours de protocoles d'hypoxie réoxygénation et limitant la nécrose de cellules cardiaques 5 induite par une hypoxie - d'autre pa~~t : leur capacité protectrice vis-à-vis d'un modèle de surcharge calcique intra-cellulaire : la nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium ;
1o et IN VIVO : leur activité anti-ischémique au cours de protocoles d'ischémie myocardique induite par sténose coronaire chez le porc.
Ces propriétés pf;rmettent l'utilisation des composés de la présente invention 15 comme médicament dans le traitement préventif ou curatif des pathologies ischémiques notaanment dans le domaine cardiovasculaire : angine de poitrine, infarctus du myocarde et les conséquences des cardiopathies ischémiques (trouble du rythme, insui~sance cardiaque} et de la pathologie vasculaire périphérique.
2o Les dérivés de la présente invention peuvent également être utilisés dans le domaine cérébra. , notamment poux le traitement de l'accident vasculaire cérébral et des manifestations déficitaires liés aux troubles circulatoires cérébraux chroniques ; dans le domaine ophtalmologique : notamment pour le traitement des troubles rétiniens d'origine vasculaire ; et dans les manifestations 25 neurosensorielles d'origine ischémique.
La posologie peut varier notablement selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 1 a 200 mg de principe actif, 1 à 3 fois par jour.
La présente invention a également pour objet les compositions 3o pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.

. 5 IN VITRO
- on the one hand: their antihypoxic activity preventing dysfunction of isolated rat hearts during hypoxia protocols reoxygenation and limiting necrosis of heart cells 5 induced by hypoxia - other pa ~~ t: their protective capacity vis-à-vis a model of intra-cellular calcium overload: cell necrosis rat cardiac induced calcium paradox;
1o and IN VIVO: their anti-ischemic activity during protocols myocardial ischemia induced by coronary stenosis in pork.
These properties pf; rmm use the compounds of the present invention 15 as a drug in the preventive or curative treatment of pathologies ischemic in particular in the cardiovascular field: angina pectoris, myocardial infarction and the consequences of ischemic heart disease (rhythm disturbance, cardiac insufficiency) and vascular pathology peripheral.
2o The derivatives of the present invention can also be used in the cerebral domain. , especially for the treatment of stroke cerebral and deficit manifestations linked to circulatory disorders chronic cerebral; in the ophthalmological field: especially for the treatment of retinal disorders of vascular origin; and in the events 25 neurosensory from ischemic origin.
The dosage can vary significantly depending on the age and weight of the patient, the way administration, the nature of the disease and the associated treatments and ranges from 1 to 200 mg of active ingredient, 1 to 3 times a day.
The present invention also relates to the compositions 3o pharmaceuticals containing as active ingredient a compound of formula I or one of its physiologically tolerable salts, mixed or associated with one or several suitable pharmaceutical excipients.

.

6 Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée renfermant de 1 à 200 mg de principe actif. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées selon les cas par voie s orale, rectale ou parentérale.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les points de fusion sont, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler.
Ezemple 1 N-éthyl N-X3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl] butyle 10 (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide ocH3 ocH3 o=s-rr-cHz cH2 C-CHz ~ -cH2 ~ ~ ocH3 I
N ~, 1) On ajoute goutte à goutte 0,1 mole de chlorure de l'acide 3-chloro 2,2-diméthyl propionique sous agitation au mélange de 0,1 mole de N-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, 0,1 mole de triéthylamine dans 250 ml 15 de benzène. Aprés une nuit de contact sous agitation, on transvase en ampoule et lave à l'eau. On sépare le produit attendu de formule 3~C n Cl-CHZ C-ë- ~ -CHz ~ ~ OCH3 O
sous forme d'huile avec un rendement de 54 %. 6 The pharmaceutical compositions thus obtained are generally presented in dosage form containing from 1 to 200 mg of active principle. They can by example take the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, injectable or oral solutions and be administered as appropriate by route s oral, rectal or parenteral.
The following examples illustrate the present invention. Melting points are, unless otherwise stated, determined on the Kofler heating plate.
Ezample 1 N-ethyl N-X3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl 10 (isoquinoline-5-yl) sulfonamide ocH3 ocH3 o = s-rr-cHz cH2 C-CHz ~ -cH2 ~ ~ ocH3 I
N ~, 1) 0.1 mol of 3-chloro acid chloride is added dropwise 2,2-dimethyl propionic with stirring with the mixture of 0.1 mole of N- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, 0.1 mole of triethylamine in 250 ml 15 of benzene. After one night of contact with stirring, we transfer to bulb and washes with water. The expected product of formula is separated 3 ~ C n Cl-CHZ C-ë- ~ -CHz ~ ~ OCH3 O
in the form of an oil with a yield of 54%.

7 2) 0,053 mole du produit ainsi obtenu et 0,063 mole d'iodure de sodium dans 600 ml de méthyléthylcétone sont portés à reflux pendant 24 heures.
Après contrôle pax HPLC, on rajoute 0,063 mole d'iodure de sodium suivi d'un reflux de 24 heures. On ramène l'ensemble à température ambiante, évapore, s reprend à l'éther, lave au thiosulfate de sodium normal. On obtient le produit attendu de formule s ~ CH3 I-t:H2 C- ~-N N-CHZ ~ \ OCH3 O
sous forme d'huile; avec un rendement de 95 %.
3) Le dérivé iodé ci-dessus obtenu est porté à 100 °C sous agitation avec deux équivalents de cyanure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide pendant 6 heures. On évapore ensuite le diméthylformarnide, reprend à l'eau et extrait à l'éther. Le nitrile ainsi obtenu, sous forme d'huile, avec un rendement de 54 % est utilisé tel quel sans autre purification.
4) Le nûtrile obtenu ci-dessus est dissout dans 250 ml de tétrahydrofurane et la solution ainsi obtenue est soumise à l'action de 10 équivalents de borane diméthyl sulfure. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures.
Après solvolyse avec 25 ml de méthanal puis évaporation et hydrolyse par 40 2o ml d'HCl concentré dans 80 ml de méthanol, on évapore, reprend à l'eau, extrait à l'éther, ~ basifie la phase aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle.
On obtient l'amine attendue sous forme d'huile, avec un rendement de 90 %.
5) A 0,017 mole de l'amine ci-dessus obtenue et 0,034 mole de triethylamine dans 65 ml de chlorure de méthylène, on ajoute par fractions, à
tempërature ambiante, 0,017 mole de chlorhydrate d'(isoquinolein-5-yl) sulfochlorure. On laisse en contact sous agitation durant la nuit, puis transvase en ampoule, lave par 100 ml de soude normale et sèche la phase organique.
Ensuite, on chromatographie dans un système CH2Cl2-CH30H (95-5) sur colonne de silice ~et recueille 6,3 g de produit attendu, sous forme d'huile 7 2) 0.053 mole of the product thus obtained and 0.063 mole of sodium iodide in 600 ml of methyl ethyl ketone are brought to reflux for 24 hours.
After pax HPLC control, 0.063 mol of sodium iodide is added followed by a 24 hour reflux. We bring the whole to room temperature, evaporate, s taken up in ether, washed with normal sodium thiosulfate. We get the product expected from formula s ~ CH3 It: H2 C- ~ -N N-CHZ ~ \ OCH3 O
in the form of oil; with a yield of 95%.
3) The iodized derivative above obtained is brought to 100 ° C. with stirring with two equivalents of sodium cyanide in 100 ml of dimethylformamide for 6 hours. We then evaporate the dimethylformarnide, take up in water and extract with ether. Nitrile as well got, in the form of an oil, with a yield of 54% is used as is without further purification.
4) The nutri obtained above is dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and the solution thus obtained is subjected to the action of 10 borane dimethyl sulfide equivalents. The reaction mixture is brought to reflux for 6 hours.
After solvolysis with 25 ml of methanal then evaporation and hydrolysis by 40 20 ml of concentrated HCl in 80 ml of methanol, evaporated, taken up in water, extracted with ether, ~ basifies the aqueous phase and extracted with ethyl acetate.
We obtains the expected amine in the form of an oil, with a yield of 90%.
5) 0.017 mole of the above amine obtained and 0.034 mole of triethylamine in 65 ml of methylene chloride, is added in portions to room temperature, 0.017 mole of (isoquinolein-5-yl) hydrochloride sulfochloride. It is left in contact with stirring overnight, then decanted in an ampoule, washed with 100 ml of normal sodium hydroxide and dried the organic phase.
Then, chromatography in a CH2Cl2-CH30H system (95-5) on silica column ~ and collects 6.3 g of expected product, in the form of an oil

8 6) 2,8 g (0,005 mole) du sulfonamide préparé à l'étape précédente, dissout dans 30 ml de diméthyl acétamide, sont sodés avec la quantité
stoechiométrique d'hydrure de sodium à 60 %. Aprés la fin du dégagement gazeux, on ajoute 0,005 mole d'iodure d'éthyle et laisse le mélange réactionnel 5 sous agitation durant la nuit. Puis on dilue abondamment à l'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. On obtient alors le produit titre de l'exemple 1, sous forme d'huile avec un rendement de 64 %. Le difixmarate du N-éthyl N-X3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl] butyl]
(isoquinoléin-5-yl)sulfonamide fond à 143-146 °C.
1o Exemples 2 - 5 En opérant par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 1, ont été
préparés les composés objet des exemples suivants 2) Le N-t>enzyl N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du 2,5 fixmarate 15 correspondant : 174-176 °C.
3) Le (1R) N-éthyl N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl]bui:yl] 10-camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate corres-pondant : 243-24:î °C.
20 4) Le (1S) N-éthyl N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl]buiyl] 10-camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate corres-pondant : 243-24:> °C.
5) Le (1R) N-benzyl N-X3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl]bulyl] 10-camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate corres 25 pondant : 188-191 °C. 8 6) 2.8 g (0.005 mole) of the sulfonamide prepared in the previous step, dissolved in 30 ml of dimethyl acetamide, are soda with the quantity stoichiometric sodium hydride 60%. After the end of the clearance gaseous, add 0.005 mole of ethyl iodide and leave the mixture reaction 5 with stirring overnight. Then dilute abundantly with water and extract at ethyl acetate, dries and evaporates. We then obtain the title product of Example 1, in the form of an oil with a yield of 64%. The difixmarate of N-ethyl N-X3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl]
(isoquinoline-5-yl) sulfonamide melts at 143-146 ° C.
1o Examples 2 - 5 By operating by analogy with the method described in Example 1, were prepared the compounds object of the following examples 2) Nt> enzyl N- {3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonamide, PF of 2.5 fixmarate Correspondent: 174-176 ° C.
3) (1R) N-ethyl N- {3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) pipérazin-1-yl] bui: yl] 10-camphosulfonamide, PF of the dihydrochloride corres-laying: 243-24: î ° C.
4) (1S) N-ethyl N- {3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] buiyl] 10-camphosulfonamide, PF of the corresponding dihydrochloride laying: 243-24:> ° C.
5) (1R) N-benzyl N-X3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] bulyl] 10-camphosulfonamide, PF of the dihydrochloride corres 25 laying: 188-191 ° C.

9 Ezemple 6 N-benzyl N-~[4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]phényl]méthyl}
(isoquinoléin -5-yL)sulfonamide O CHZ /!~ - OCH3 OCH3 - C~ I
I
/ \
N~ /
1) On porte à 100 °C sous agitation pendant 8 heures 0,2 mole de fluorobenzonitrile, 0,2 mole de carbonate de potassium et 0,2 mole de N-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine. Puis on dilue à l'eau, extrait à
l'éther, épuise la phase organique à l'acide chlorhydrique normal, basifie les phases aqueuses réunies;, à froid, par de la soude concentrée et extrait à l'acétate 1o d'éthyle. On obtient le nitrite attendu, sous farme d'huile, avec un rendement de 40 %.
2) Le nitriile ainsi obtenu est réduit par un équivalent d'aluminohydrure de lithium dans 150 ml de tétrahydrofurane. Après décomposition, on obtient une huile que l'on soumet à une chromatoflash en éluant avec CH2C12/CH30HANHq.OH (95/5/0,5).On obtient l'amine attendue, sous forme d'une huile, avec un rendement de 37 %.
3) Le couplage de l'amine ci-dessus obtenue avec l'(isoquinoléin-5-yl)sulfochlorure est réalisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe 5). La N-alkylation est réalisée par la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe 6) mais en utilisant le bromure de benzyle à la place de l'iodure cféthyle. On obtient ainsi le produit titre de l'exemple 6 dont le chlorhydrate fondL à 152-155 °C.

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Exemple 7 Le cis N-éthyll N- f 2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl méthyl]-cyclopropylméthyl} (isoquinoléin-5-yl)sulîonamide.
_ OCH3 OCH3 t~ C~ /~
O=S-N~-CH2-~CHz N N-CHZ ~ ~ OCH3 N w I /' 5 1) Préparation du mélange cis-trans de 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylate de mE;thyle H3C00 ~~CN
On coule sur unE; suspension de 50 ml de toluène et 0,5 mole d'hydrure de sodium, le mélanl;e de 0,5 mole d'acrylonitrile et de 0,5 mole de chloroacétate 1o de méthyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit, puis on décompose trés lentement par 150 ml d'éther contenant 16 ml de méthanol. On transvase en ampoule, dilue à l'éther, lave par une solution saturée de chlonu-e de sodium, sèche et évapore.
Par distillation o:n recueille le mélange cis-trans, Eb/15 ~ = 120-140 °C
(Rendement : 20 %).
2) Préparation du mélange cis-trans d'acide 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylique HOO ~~CN
On saponifie 11,'7 g (0,093 mole) du 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylate de 2o méthyle précédemment obtenu avec 100 ml de soude normale et 50 ml d'éthanol, sous agitation durant une nuit. On évapore l'alcool, ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique normal, évapore à sec à poids constant.
On reprend le précipité par 100 ml d'acétonitrile, filtre le chlorure de sodium et évapore. On obtient le mélange cis-trans d'acide 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylique, PF : 80-90 °C (Rendement : 81 %).
m _ ~... r_x~..~. re_ .~~«~~~.r ~.~ .~_ ~.._ _ ..~_~_ . ~ ~ . .. _~._.G ~~ -.
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3) Préparation de 1-cyano- f 2-[4-{2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl] carbonyle cyclopropane sous formes séparées d'isoméres cis et trans ocH3 ocH3 rrc-~~-~ ~ -cH2 ~ ~ ocH3 On ajoute en une fois 12,2 g (0,075 mole) de carbonyl dümidazole à la suspension de 8,~E g (0,075 mole) d'acide 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylique et de 50 ml de C:H2Cl2 et laisse l'ensemble sous agitation durant deux heures après la fin du dél;agement gazeux. On coule goutte à goutte 20 g (0,075 mole) de 4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine dans 100 ml de CH2Cl2 et laisse l'ensemble sous agitation durant la nuit. Puis on transvase en ampoule, lave à
lo l'eau, sèche et évapore. Après chromatoflash, on obtient 8,3 g (35 %) de l'isomère trans (huile) et 11,1 g {47 %) de l'isomère cis, PF : 108-110 °C.
4) Préparation de la cis-2- f [4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]
méthylj cyclopro~p-1-yl rnéthylamine.

H H
H3C0 ~ ~ CH2 -N N-CHZ~ CH2 -NH2 On coule goutte .à goutte 22,7 g {0,3 mole) de borane diméthyl sulfure sur la solution agitée d~e 8,3 g du cis nitrite préalablement obtenu dans 315 ml de tétrahydrofurane. On porte l'ensemble à reflux durant 6 heures. On ramène à
température ambiante, décompose lentement par 20 ml de méthanol et maintient à reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Puis on évapore, 2o reprend par 50 nnl de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et porte à reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux.
On évapore ensuite le méthanol, basifie à froid la phase aqueuse, extrait à
l'éther, sèche et évapore. Rendement : 2,3 g (29 %).

5) Préparation du composé cis de formule O IS-N-CHZ-~CHZ N N-CIE ~ ~ OCH3 _ 1 N
On ajoute par fractions 1,1 g (0,004 mole) de chlorhydrate d'(isoquinoléin-5-yl)sulfochlorure; à une solution de 2,3 g (0,008 mole) de cis-{~2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) piperazin-1-yl]méthyl~cycloprop-1-yl~ méthylamine et 0,8 g de triéthylamine dans 25 ml de CH2C12. On laisse en contact durant une nuit puis transvase en ampoule, lave à la soude normale, puis à l'eau et évapore.
Après chromatoflash en éluant avec CH2Cl2/CH30H (95/5), on obtient 1,2 g 1o du produit attendu avec un rendement de 57 %.
6) Préparation du composé titre de l'exemple 7 1,2 g (0,0024 mole) du sulfonamide obtenu en 5) dans 15 ml de diméthylacétamide est sodé avec 0,1 g d'hydrure de sodium à 60 %. Puis on ajoute 0,4 g d'iodure d'éthyle et laisse le mélange sous agitation à
température 1s ambiante durant la nuit. On dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.
Après chromatoflash eri éluant avec CH2Cl2/CH30H (95/5), on obtient lg de substance désirée (Rendement : 80 %). La salification est réalisée par dissolution dans _'> ml d'acétate d'éthyle auxquels on ajoute 3 équivalents d'HCl N dans l'éther.On filtre, séche, et cristallise le produit dans 5 ml de cyanure de 2o méthyle. On obtient ainsi le trichlorhydrate de cis-N-éthyl N-{2-[4-(2,3,4-trfméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl méthyl] cyclopropylméthyl~
(isoquinaléin-5-yl)sulfonamide, PF : 175 °C.

Exemple 8 Le trans-N-éthyl N-{2-[4-{2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl méthyl]
cyclopropylméthyl'~ (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide _ OCH3 OCH3 II III ~~ H
O=S-N-CH~CHZ N N-CHZ ~ ~ OCH3 H
N ~.. !
a été préparé par' analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 7 mais en remplaçant à pa~~tir du paragraphe 4} le composé cis par le dérivé trans correspondant. L,e trichlorhydrate du produit titre de l'exemple 8 fond à
162-165 °C.
Exemple 9 Le cis-N-benzyl N-~2-[4-{2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl méthyl]
cyclopropyl méthyl] {isoquiraoléin-5-yl)sulfonamide I ( I ~~ / \ ocH3 ocH3 O=S-N-CHz CIE ~ -CHZ ~ ~ OCH3 e ! I ~ H H
N~
a été préparé comme indiqué dans l'exemple 7 mais en remplaçant dans le paragraphe 6) l'iodure d'éthyle par le bromure de benzyle.
On obtient ainsi le trichlorhydrate de cis-N-benzyl N-{2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl}pipérazin-1-yl méthyl] cyclopropylméthyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, P:E : 202-204 °C.

Exemple 10 N-{pyrid-3-yl méthyl) N-{3,3-diméthyl 4-(4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide C
O-s-N--CHZ CHx~~C ~CHZ N N-CHZ ~ ~ OCH3 / ~ CI-L, \ ~
N ' N
1) Préparation de 1°amine de formule H3 \ J CH3 H-N-CHz -CH2 C-- C~ ~ -CHz ~ ~ OCH3 CHZ ~ ~~) W--N
7,3 g (0,02 mole) de l'amine obtenue au paragraphe 4) de l'exemple 1 sont portés au reflux, dans 80 ml d'éthanol, avec 2,14 g (0,02 mole) de 3-pyridine 1o carbonaldéhyde.
Après retour à tc;mpérature ambiante, on ajoute par portions, 0,8 g de borohydrure de sodium. On laisse en contact pendant 4 heures après la fin du dégagement gazeux. Puis on dilue à l'eau et extrait à l'éther. Après séchage et évaporation, on obtient 695 g d'une huile dont les caractéristiques correspondent au produit attendu et que l'on utilise tel quel, sans autre purification.
2) Préparation du composé titre de l'exemple 10 L'amine ci-dessus obtenue est condensée avec le chlorhydrate d'(isoquinoléin 5-yl)sulfochlorure, selon la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe 5) 2o pour conduire au camposé titre de l'exemple 10 dont le tétrachlorhydrate fond à une température supérieure à 260 °C.

Exemples 11-14 En opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 10, ont été préparés les composés objet des exemples suivants 11) le N-(pyrid-:2-yl méthyl) N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl] butyle {isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, en remplaçant, au paragraphe 1) de l'exemple 10, le 3-pyridinecarbonaldéhyde par le 2-pyridinecarbonald~éhyde.
La base libre obtenue fond à 110-113 °C.
12) Le N-(pyrid-4-yl méthyl) N-X3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl] butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfona.mide, en remplaçant, au paragraphe 1) de l'exemple 10, le 3-pyridine carbonaldéhyde pax le 4-pyridine carbonaldéhyde. Le tétramëthanesulfonate du produit titre fond à
143-146°C
13) Le N-(thién-2-yl méthyl) N-X3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipéra.zin-1-yl] butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonan~ide, en remplaçant, au p~~ragraphe 1 de l'exemple 10, le 3-pyridinecarbonaldéhyde par le 2-thiophènecarbonaldéhyde. Le trichlorhydrate du produit titre fond à 188-190 °C.
14) Le N-(thién-3-yl méthyl) N-X3,3-diméthyl 4-[4-{2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl] butyl] {isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, en remplaçant, au paragraphe 1) de l'exemple 10, le 3-pyridinecarbonaldéhyde par le 3-thiophèneca~bonaldéhyde.
Le trichlorhydrate du produit titre fond à 158-160 °C.

~~.4~

Exemple 15 N-éthyl N-{{4-[4~-(2,3,4-triméthaxybenzyl)pipérazin-1-yl]méthyl}bénzyl,~ (iso-quinoléin-5-yl)sulfonamide i Hr' CH3 OCH3 OCH3 O-s-N_-CHz ~ ~ CHz ~ -CHz ~ ~ OCH3 / \
N\
1) Préparation du nitrite de formule N-C- ~~~ C N N CHZ ~ ~ OCH3 O
lo A une suspension. de 25 g (0,17 mole) d'acide p-cyanobenzoique, dans 250 ml de chlorure de mÉithylène, on ajoute 27,6 g .(0,17 mole) de carbonyldümidazole.
A la fin du dégagement gazeux, on laïsse encore deux heures en contact. A la solution formée, on ajoute alors par un goutte à goutte rapide une solution de 45,3 g (0,17 mole) de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine en solution dans 15 100 ml de chlorure de méthylène. Après avoir laissé le mélange réactionnel à
température ambiante pendant la nuit, on lave à Peau puis à la soude, puis de nouveau à Peau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore pour obtenir 65,8 g de produit attendu, sous forme d'huile.
2) Préparation de famine de formule HZN-H2C _ ~-~ CH2 ~ -CHz ~ ~ OCH3 zi~~~~9 A 10 g (0,0278 mole) du produit obtenu à l'étape précédente dissout dans 280 ml de tétrahydro~rarane, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ 21 ml de borane diméthyl sulfure.
s On maintient à reflux pendant une nuit. On laisse refroidir puis solvolyse par 43,7 ml de méthanol contenant quelques gouttes d'acide sulfurique. Après un reflux de 4 heures, on évapore à sec, reprend par du chlorure de méthyléne, lave à l'eau et sèche sur Mg~04. On obtient après évaporation 5 g du produit attendu, sous forme d'huile. 9 Ezample 6 N-benzyl N- ~ [4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] phenyl] methyl}
(isoquinoline -5-yL) sulfonamide O CHZ /! ~ - OCH3 OCH3 - C ~ I
I
/ \
N ~ /
1) 0.2 mole of is brought to 100 ° C. with stirring for 8 hours.
fluorobenzonitrile, 0.2 mole of potassium carbonate and 0.2 mole of N- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine. Then dilute with water, extract to ether, depletes the organic phase with normal hydrochloric acid, lowers the phases aqueous solutions; cold, with concentrated sodium hydroxide and acetate extract 1o ethyl. The expected nitrite is obtained, in an oil mixture, with a yield of 40%.
2) The nitriile thus obtained is reduced by an equivalent of aluminohydride of lithium in 150 ml of tetrahydrofuran. After decomposition, we obtain an oil which is subjected to a chromatoflash, eluting with CH2C12 / CH30HANHq.OH (95/5 / 0.5). The expected amine is obtained, in the form of an oil, with a yield of 37%.
3) The coupling of the above amine obtained with (isoquinoline-5-yl) sulfochloride is produced according to the method described in example 1 paragraph 5). N-alkylation is carried out by the method described in example 1 paragraph 6) but using benzyl bromide at the instead of ethyl iodide. The title product of example 6 is thus obtained.
whose hydrochloride fondL at 152-155 ° C.

: ~ 43 ~~~
Example 7 Cis N-ethyll N- f 2- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl methyl] -cyclopropylmethyl} (isoquinoline-5-yl) suliononamide.
_ OCH3 OCH3 t ~ C ~ / ~
O = SN ~ -CH2- ~ CHz N N-CHZ ~ ~ OCH3 N w I / ' 5 1) Preparation of the cis-trans mixture of 2-cyanocycloprop-1-yl mE carboxylate; thyle H3C00 ~~ CN
We sink on an E; suspension of 50 ml of toluene and 0.5 mole of hydride sodium, the melanl; e of 0.5 mole of acrylonitrile and 0.5 mole of chloroacetate 1o of methyl. The reaction mixture is left under stirring for one night, then we decompose very slowly with 150 ml of ether containing 16 ml of methanol. Transfer to an ampoule, dilute with ether, wash with a solution saturated with sodium chlonu-e, dries and evaporates.
By distillation o: n collects the cis-trans mixture, Eb / 15 ~ = 120-140 ° C
(Yield: 20%).
2) Preparation of the cis-trans mixture of 2-cyanocycloprop-1-yl acid carboxylic HOO ~~ CN
11.7 g (0.093 mole) of 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylate are saponified.
2o methyl previously obtained with 100 ml of normal sodium hydroxide and 50 ml ethanol, with stirring overnight. Evaporate the alcohol, add 100 ml normal hydrochloric acid, evaporated to dry weight at constant weight.
The precipitate is taken up in 100 ml of acetonitrile, filtered the chloride sodium and evaporates. We obtain the cis-trans mixture of 2-cyanocycloprop-1-yl acid carboxylic, mp: 80-90 ° C (yield: 81%).
m _ ~ ... r_x ~ .. ~. re_. ~~ "~~~ .r ~. ~. ~ _ ~ .._ _ .. ~ _ ~ _. ~ ~. .. _ ~ ._. G ~~ -.
7 _ ... s. ~ ~ _Rv _wM .... ~, ~~ .. ~ ~~~ _.

3) Preparation of 1-cyano- 2- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] cyclopropane carbonyl in separate forms of cis and trans isomers ocH3 ocH3 rrc- ~~ - ~ ~ -cH2 ~ ~ ocH3 12.2 g (0.075 mol) of carbonyl dümidazole are added at once to the suspension of 8, ~ E g (0.075 mole) of 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylic acid and 50 ml of C: H2Cl2 and leaves the whole under agitation for two hours after the end of the gas release. 20 g (0.075 mole) are poured in dropwise of 4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in 100 ml of CH2Cl2 and leaves the whole under agitation during the night. Then we transfer to an ampoule, wash at lo the water, dry and evaporate. After chromatoflash, 8.3 g (35%) of the trans isomer (oil) and 11.1 g (47%) of the cis isomer, PF: 108-110 ° C.
4) Preparation of cis-2- f [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl]
methylj cyclopro ~ p-1-yl rnethylamine.

HH
H3C0 ~ ~ CH2 -N N-CHZ ~ CH2 -NH2 22.7 g (0.3 mol) of borane dimethyl sulfide are poured dropwise onto the stirred solution of ~ 8.3 g of the nitrite cis previously obtained in 315 ml of tetrahydrofuran. The whole is brought to reflux for 6 hours. We bring back to room temperature, decomposes slowly with 20 ml of methanol and maintains at reflux until the end of gas evolution. Then we evaporate, 2o takes up in 50 nnl of methanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid and reflux until the end of gas evolution.
The methanol is then evaporated, the aqueous phase is basified cold, extracted with ether, dry and evaporate. Yield: 2.3 g (29%).

5) Preparation of the cis compound of formula O IS-N-CHZ- ~ CHZ N N-CIE ~ ~ OCH3 _ 1 NOT
1.1 g (0.004 mole) of isoquinoline hydrochloride are added in portions.
5-yl) sulfochloride; to a solution of 2.3 g (0.008 mole) of cis- {~ 2- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] methyl ~ cycloprop-1-yl ~ methylamine and 0.8 g of triethylamine in 25 ml of CH2Cl2. We leave in contact overnight then transfer to an ampoule, wash with normal soda, then with water and evaporate.
After chromatoflash, eluting with CH2Cl2 / CH30H (95/5), 1.2 g are obtained 1o of the expected product with a yield of 57%.
6) Preparation of the title compound of Example 7 1.2 g (0.0024 mole) of the sulfonamide obtained in 5) in 15 ml of dimethylacetamide is soda with 0.1 g of 60% sodium hydride. Then we add 0.4 g of ethyl iodide and leave the mixture to stir temperature 1s ambient during the night. Diluted with water and extracted with ethyl acetate.
After chromatoflash eri eluting with CH2Cl2 / CH30H (95/5), lg of desired substance (Yield: 80%). Salification is carried out by dissolution in _ '> ml of ethyl acetate to which 3 equivalents are added HCl N in ether. Filter, dry, and crystallize the product in 5 ml of cyanide 2o methyl. This gives cis-N-ethyl trihydrochloride N- {2- [4- (2,3,4-trfmethoxybenzyl) piperazin-1-yl methyl] cyclopropylmethyl ~
(isoquinalin-5-yl) sulfonamide, mp: 175 ° C.

Example 8 Trans-N-ethyl N- {2- [4- {2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl methyl]
cyclopropylmethyl '~ (isoquinoline-5-yl) sulfonamide _ OCH3 OCH3 II III ~~ H
O = SN-CH ~ CHZ N N-CHZ ~ ~ OCH3 H
N ~ ..!
was prepared by analogy with the method described in Example 7 but in replacing pa ~~ from paragraph 4} the cis compound by the trans derivative corresponding. The hydrochloride of the title product of Example 8 melts at 162-165 ° C.
Example 9 Cis-N-benzyl N- ~ 2- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl methyl]
cyclopropyl methyl] (isoquiraolin-5-yl) sulfonamide I (I ~~ / \ ocH3 ocH3 O = SN-CHz CIE ~ -CHZ ~ ~ OCH3 e ! I ~ HH
N ~
was prepared as indicated in Example 7 but replacing in the paragraph 6) ethyl iodide by benzyl bromide.
This gives cis-N-benzyl N- {2- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl} piperazin-1-yl methyl] cyclopropylmethyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonamide, P: E: 202-204 ° C.

Example 10 N- {pyrid-3-yl methyl) N- {3,3-dimethyl 4- (4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonamide VS
OsN - CHZ CHx ~~ C ~ CHZ N N-CHZ ~ ~ OCH3 / ~ CI-L, NOT ' NOT
1) Preparation of the 1st amine of formula H3 \ J CH3 HN-CHz -CH2 C-- C ~ ~ -CHz ~ ~ OCH3 CHZ ~ ~~) W--NOT
7.3 g (0.02 mole) of the amine obtained in paragraph 4) of Example 1 are brought to reflux, in 80 ml of ethanol, with 2.14 g (0.02 mole) of 3-pyridine 1o carbonaldehyde.
After returning to room temperature, 0.8 g of sodium borohydride. It is left in contact for 4 hours after the end of the gassing. Then diluted with water and extracted with ether. After drying and evaporation, 695 g of an oil are obtained, the characteristics of which correspond to the expected product and which is used as is, without further purification.
2) Preparation of the title compound of Example 10 The above amine obtained is condensed with hydrochloride (isoquinoline 5-yl) sulfochloride, according to the method described in example 1 paragraph 5) 2o to lead to the base campose of Example 10 including the tetrachlorhydrate background at a temperature above 260 ° C.

Examples 11-14 By operating according to the method described in Example 10, the preparations were prepared compounds subject of the following examples 11) N- (pyrid-: 2-yl methyl) N- {3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl (isoquinoline-5-yl) sulfonamide, replacing, with paragraph 1) of Example 10, 3-pyridinecarbonaldehyde by 2-pyridinecarbonald ~ éhyde.
The free base obtained melts at 110-113 ° C.
12) N- (pyrid-4-yl methyl) N-X3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl} (isoquinoline-5-yl) sulfona.mide, in replacing, in paragraph 1) of Example 10, 3-pyridine carbonaldehyde pax 4-pyridine carbonaldehyde. The tetramethanesulfonate in the title product melts at 143-146 ° C
13) N- (thien-2-yl methyl) N-X3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) pipéra.zin-1-yl] butyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonan ~ ide, en replacing, in p ~~ paragraph 1 of Example 10, 3-pyridinecarbonaldehyde by 2-thiophenecarbonaldehyde. The title product hydrochloride melts at 188-190 ° C.
14) N- (thien-3-yl methyl) N-X3,3-dimethyl 4- [4- {2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl] {isoquinoline-5-yl) sulfonamide, in replacing, in paragraph 1) of Example 10, 3-pyridinecarbonaldehyde by 3-thiophèneca ~ bonaldehyde.
The title product hydrochloride melts at 158-160 ° C.

.4 ~~ ~

Example 15 N-ethyl N - {{4- [4 ~ - (2,3,4-trimethaxybenzyl) piperazin-1-yl] methyl} benzyl, ~ (iso-quinolin-5-yl) sulfonamide i Hr 'CH3 OCH3 OCH3 Os-N_-CHz ~ ~ CHz ~ -CHz ~ ~ OCH3 / \
NOT\
1) Preparation of the nitrite of formula NC- ~~~ CNN CHZ ~ ~ OCH3 O
lo Has a suspension. 25 g (0.17 mole) p-cyanobenzoic acid, in 250 ml of Meithylene chloride, 27.6 g (0.17 mole) of carbonyldümidazole.
At the end of the evolution of gas, it is left for another two hours in contact. To the solution formed, then a solution of 45.3 g (0.17 mole) of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in solution in 15 100 ml of methylene chloride. After leaving the reaction mixture at room temperature overnight, wash with water then with soda, then new to Skin. It is dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain 65.8 g of expected product, in the form of an oil.
2) Formula famine preparation HZN-H2C _ ~ - ~ CH2 ~ -CHz ~ ~ OCH3 zi ~~~~ 9 10 g (0.0278 mole) of the product obtained in the previous step dissolved in 280 ml of tetrahydro ~ rarane, dropwise added in 15 minutes about 21 ml of borane dimethyl sulfide.
s Maintain at reflux overnight. Let cool then solvolysis through 43.7 ml of methanol containing a few drops of sulfuric acid. After a reflux for 4 hours, evaporated to dryness, taken up in methylene chloride, wash with water and dry on Mg ~ 04. 5 g of the product are obtained after evaporation expected, as an oil.

10 3) Préparation du composé de formule O=IS-NH:-CHz ~ ~ CH2 N N-CH2 ~ ~ OCH3 N~
L'amine ci-dessus obtenue [15 g (0,014 mole)] est condensée avec le chlorhydrate d'(is,oquinoléin-5-yl)sulfochlorure selon la méthode décrite dans 15 l'exemple 1 paragraphe 5) pour conduire au composé attendu, après purification par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec CH2C121CH30H (95/5), et obtenir 2,4 g de composé pur.
4) Prëparation du composé titre 2,4 g (0,0041 mole) du composë ci-dessus obtenu sont traités selon le mode 20 opératoire décrit dans l'exemple 1 paragraphe 6). On obtient, après purification par chromatographie flash sur silice en éluant avec CH2C12/CH30H (95/5), 2,1 g de base libre qui traitée par 3,5 ml d'éther chlorhydrique 3,5 N conduit au trichlorhydrate du composé titre, PF : 220-222 °C.

Eaemple 16 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
L'activité protectrice cardiaque des produits de la présente invention a été
démontrée 5 In vitro d'une part sur coeurs isolés de rats soumis à un cycle d'hypoxie réoxygénation ainsi que sur des cellules cardiaques de rat soumises à une nécrose hypoxique, d'autre part sur un modèle de surcharge calcique intracellulaire: la 1o nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium, et In vivo au cours d'épisodes d'ischémie myocardique induite par sténose coronaire chez le porc.

1.1. - Hvpoaie réoavgénation sur coeur isolé de rat Les coeurs de rats mâles Wistar (325 - 375g - élevage Charles River) anesthésiés par voie intrapéritonéale au pentobarbital sodique (30mg/kg IP) 2o sont prélevés après injection d'héparine IV (lmllkg) et rapidement perfusés selon la technique de Langendorff à une pression constante de 76mmHg et stimulés électriquement à 5Hz par l'intermédiaire d'électrodes de platine. Les contractions isovolumétriques sont enregistrées par l'intermédiaire d'un ballonnet en polyéthylène relié à un capteur de pression (P23- Gould) introduit 25 dans le ventricule gauche de manière à obtenir une pression diastolique d'environ lOmmHg.
La solution physiologique utilisée, thermostatée à 37°C, a la composition suivante (mlVl): NaCI, 118; KCI, 4,7; KH2P04, 1,2; MgCl2, 1,2; CaCl2, 1,3;
NaIiC03, 25; Glucose, 8; pH: 7,4; 95% 02 + 5% C02.
* Marque de co~mierce ~~4~2~

Après une période de stabilisation de 20 à 30 minutes, le coeur est soumis à
une hypoxie de ti0 minutes (réalisée par 95% de N2 + 5% C02; P02<60 mmHg) suivie par une réoxygénation de 30 minutes, le composé à tester est mis en incubation 15 minutes avant et pendant la durée de l'hypoxie. Pour les expériences ex-vivo, le composé est administré par voie orale {1m1/kg) 3 heures avant le sacrifice de l'animal.
1.2. - EtudE~s sur cellules cardiaques de rat Les cultures primaires de cardiomyocytes sont réalisées à partir de coeur de rats nouveau-nés. Les cellules cardiaques sont utilisées entre les quatrième et 1o sixième jours apré;s la mise en culture.
1.2.1. Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par hypozie.
Les cellules soumises à l'hypoxie sont incubées 3 ou 4 heures sous azote dans une chambre de pression thermostatée à 37°C. Les cellules sont traitées avec les molécules testées uniquement au moment de la mise en hypoxie. La nécrose cellulaire induite par l'hypoxie est évaluée en mesurant spectrophotométriquement le pourcentage cellulaire de lactate dehydrogénase libéré dans le surnageant après 3 ou 4 heures d'incubation.
1.2.2. Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium 2o Les cellules cardiaques sont tout d'abord incubées 30 minutes dans un tampon sans calcium ni magnésium, mais supplémenté avec 1mM en EDTA. Après élimination du surnageant, les cellules sont ensuite incubées 4 heures dans un tampon 3.8 mM en calcium. Les cellules sont traitées deux fois avec les molécules testée:;: au moment du passage en tampon EDTA puis lors de transfert en tampon Ca2+ 3.8mM.

2.1. Effets sur coeurs isolés de rats soumis à une hy,~~ozie réogv~énation Le tableau 1 montre que les composés de l'invention, aux concentrations utilisées:
10-6M, 3 x 10-~M ou 5 x 10-7M, réduisent la contracture se développant après 60 minutes d'hypoxie de 20% à 63% et de 35% à 95% après 30 minutes de réoxygénatior~. Ils permettent par ailleurs une meilleure récupération fonctionnelle des coeurs au cours de la réoxygénation: la pression ventriculaire des coeurs traités atteint en effet 48% à 89,7% de sa valeur initiale avant 1o hypoxie alors que celle des coeurs contrôles reste limitée de 22.5% à 33,5%
de sa valeur initiale.
Le tableau 2 monl:re que les coeurs provenant de rats traités par le composé
de l'exemple 2 par voie orale sont protégés par rapport aux coeurs provenant d'animaux contrôles vis-à-vis des modifications induites par une hypoxie réoxygénation réalisée ex vivo:
l.réduction de la contracture développée après 60 minutes d'hypoxie et 30 minutes de réoxy~;énation respectivement de 50% et de 37% par rapport à
celle développée par les coeurs des animaux contrôles;
2. récupération ~ de la pression ventriculaire (56% de sa valeur initiale) 2o supérieure à celle des coeurs des animaux contrôles (33,5% de sa valeur initiale).

Tableau 1 : Effét des composés de l'invention sur la contracture et la récupération font;tionnelle de coeurs isolés de rat soumis à une hypoxie réoxygénation.
Composs Coxicentrationn Contracture Pression (M) (rnmHg) ventriculaire gauche % dela valeur initiale avant h oxie Hypoxie RoxygnationRoxygnation 60 min 30 min 30 min Contrle 7 48,07,1 29,38,0 33,58,2 Exemple 10-6 8 32,31,6 7,83,4 72,49,4 Contrle 12 50,24,6 27,74,6 22,56,2 Exemple 5x10-7 3 18,75,8 1,31,3 89,711,8 Exemple 3x10-7 5 40,06,2 18,07,2 48,14~9 2~.4~24 Tableau 2 : Effét du composé de l'exemple 2 administré par voie orale chez le rat sur la contracture et la récupération fonctionnelle de coeurs isolés soumis ex vivo à une hypoxie réoxygénation.
Compos n Contracture Pression (mmHg) ventriculaire gauche de la valeur initiale avant h oxie Hypoxie Roxygnatian Roxygnation 60 min 3 0 min 3 0 min Contrle 5 47,62,4 19,24,8 33,58,2 Exemple 7 23,76,1 12,.06,6 56,67,6 l Omg/kg PO

2.2. - Etude~s sur cellules cardiaques 2.2.1 - Effets sur la nécrose de cellules cardiaques de rat induite par hypo~de Le tableau 3 montre que les composés de l'invention réduisent la nécrose 1o hypoxique de façon concentration dépendante, dès la cancentration de 10-6M.
La protection ma~smale varie de 49,4 à 76,4% selon les composés.

Tableau 3 : Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par hypoxie Concentration 0 10-6 10-5 10-4 {M) Composs Exemple 2 100 56,8 23,6 47,1 Exemple 10 100 83,2 91,6 46,5 Exemple 15 100 75,7 67,7 50,6 Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport à la nécrose des cellules induites par l'hypoxie seule (index de nécrose 100).
2.2.2 - Effets sur la nécrose de cellules cardiaques de rat induite par calcium paradoxe Le tableau 4 montre que les composés limitent la nécrose induite par paradoxe du calcium. La protection maximale atteint 70 à 93% aux concentrations de 10-6M ou 10-SM.
lo Tableau 4 : Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe au calcium Concentration 0 10-7 10-6 10-5 (M}
Composs Exemple 2 100 70,8 30,1 35,3 Exemple 15 100 103,7 15,7 6,8 Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport à la nécrose des cellules induites par calcium paradoxe seul (index de nécrose 100):

B - ETUDE IN VIVO

L'étude est réalisée sur des porcs "Large White" des deux sexes âgés de 3 mois et pesant 18 à 23 kg.
5 Les animaux sont anesthésiés au Zoletil~ (l5mg/kg I1VI). L'anesthésie est maintenue par une perfusion de 6 à 8 mg/kg/h de thiopental sodique.
Ils sont immédiatement intubés et ventilés avec un mélange air + 02.
Une thoracotomie en "T" est réalisée par section longitudinale du sternum et incision entre la 4ëme et Sème côte.
1o Le coeur est suspendu dans un berceau péricardique réalisé par section et fixation du péricarde en quatre points aux muscles thoraciques.
Une bague de débit électromagnétique est placée au niveau de la branche interventriculaire antérieure de la coronaire gauche, un ballonnet pneumatique est placé immédiatement en aval de cette bague. Cet ensemble étant destiné à
la 15 réalisation de sténose coronaire sous contrôle de débit. Des cristaux piézo-électriques reliés à un sonomicromètre Triton sont implantés dans le sous endocarde de la paroi ventriculaire gauche selon un plan circonférentiel perpendiculaire à l'axe cardiaque. Ces cristaux sont destinés à
l'enregistrement d'ECG endocardiques dans la zone irriguée par l'artère coronaire sténosée.

L'ischémie myocardique est réalisée par inflation du ballonet induisant une réduction du débit coronaire de 50 à 60%.
Deux sténoses identiques de 3 minutes aux effets reproductibles et réversibles sont réalisées, séparées par un intervalle de récupération de 55 minutes.
25 Le traitement est administré par voie veineuse 10 minutes avant la sténose en perfusion de 5 minutes:
perfusion de solvant avant la première sténose perfusion du produit ou solvant avant la deuxième sténose.
* Marque de co~anerce as ~
3 - PAR~~TRE ETUDIE
La modification d:es ECG endocardiques en zone ischémique consiste en une surrélévation du segment ST mesurée en millivolt (mV).

4 - RESifLTATS
Les deux sténoses coronaires réalisées dans le groupe contrôle induisent les mêmes modificatüons électrocardiographiques. Les composés de l'invention administrés par voie intraveineuse aux doses de 1 ou 3mg/kg avant la seconde 1o sténose coronaire réduisent de 48% à 66% la surrélévation du segment ST des électrocardiogrammes endocardiques par rapport à l'effet de la première sténose coronaire.
Composs. Surrlvation ST
endocardique (mV) Stnose 1 Stnose 2 contrle 1,9 1,9 Exemple 2 lnng/kg 1,5 0,&

Contrle 2,8 2,9 Exemple 10 3~mg/kg2,5 1,3 Exemple 15 3 ~mglkgl, 5 0, 5 3) Preparation of the compound of formula O = IS-NH: -CHz ~ ~ CH2 N N-CH2 ~ ~ OCH3 N ~
The above amine obtained [15 g (0.014 mole)] is condensed with the (is, oquinoline-5-yl) sulfochloride hydrochloride according to the method described in Example 1 (5) to lead to the expected compound, after purification by chromatography on a silica column, eluting with CH2C121CH30H (95/5), and obtain 2.4 g of pure compound.
4) Preparation of the title compound 2.4 g (0.0041 mole) of the above compound obtained are treated according to the 20 procedure described in Example 1 paragraph 6). We get, after purification by flash chromatography on silica, eluting with CH2C12 / CH30H (95/5), 2.1 g of free base which, treated with 3.5 ml of 3.5 N hydrochloric ether, leads at title compound hydrochloride, mp: 220-222 ° C.

Example 16 PHARMACOLOGICAL STUDY
The cardiac protective activity of the products of the present invention has been demonstrated 5 In vitro on the one hand on isolated hearts of rats subjected to a cycle of hypoxia reoxygenation as well as on rat heart cells subjected to a hypoxic necrosis, on the other hand on a model of intracellular calcium overload: the 1o necrosis of rat heart cells induced by calcium paradox, and In vivo during episodes of myocardial ischemia induced by coronary stenosis in pork.

1.1. - Hvpoaie reoavgenation on isolated rat heart Wistar male rat hearts (325 - 375g - Charles River farm) intraperitoneally anesthetized with sodium pentobarbital (30mg / kg PI) 2o are taken after injection of heparin IV (lmllkg) and rapidly infused according to Langendorff's technique at a constant pressure of 76mmHg and electrically stimulated at 5Hz via platinum electrodes. The isovolumetric contractions are recorded via a polyethylene balloon connected to a pressure sensor (P23- Gould) introduced 25 in the left ventricle so as to obtain a diastolic pressure about lOmmHg.
The physiological solution used, thermostatically controlled at 37 ° C., has the composition next (mlVl): NaCl, 118; KCI, 4.7; KH2PO4, 1.2; MgCl2, 1.2; CaCl2, 1.3;
NaICO3, 25; Glucose, 8; pH: 7.4; 95% 02 + 5% C02.
* Trade mark ~~ 4 ~ 2 ~

After a stabilization period of 20 to 30 minutes, the heart is subjected to ti0 minutes hypoxia (achieved by 95% of N2 + 5% C02; P02 <60 mmHg) followed by reoxygenation for 30 minutes, the compound to be tested is incubated 15 minutes before and for the duration of hypoxia. For the ex-vivo experiments, the compound is administered orally (1m1 / kg) 3 hours before the animal is sacrificed.
1.2. - Studies on rat heart cells The primary cultures of cardiomyocytes are produced from the heart of newborn rats. Heart cells are used between the fourth and 1o sixth day after cultivation.
1.2.1. Hypozia-induced rat heart cell necrosis.
The cells subjected to hypoxia are incubated for 3 or 4 hours under nitrogen in a pressure chamber thermostatically controlled at 37 ° C. The cells are treated with the molecules tested only at the time of hypoxia. Necrosis induced hypoxia is assessed by measuring spectrophotometrically the cell percentage of lactate dehydrogenase released into the supernatant after 3 or 4 hours of incubation.
1.2.2. Paradoxically induced rat cardiac cell necrosis calcium 2o The heart cells are first incubated for 30 minutes in a buffer free of calcium and magnesium, but supplemented with 1mM EDTA. After removal of the supernatant, the cells are then incubated for 4 hours in a 3.8 mM calcium buffer. The cells are treated twice with the molecules tested:;: at the time of passage in EDTA buffer then during transfer in Ca2 + 3.8mM buffer.

2.1. Effects on isolated hearts of rats subjected to hy, ~~ ozie réogv ~ enation Table 1 shows that the compounds of the invention, at the concentrations used:
10-6M, 3 x 10- ~ M or 5 x 10-7M, reduce developing contracture after 60 minutes of hypoxia from 20% to 63% and from 35% to 95% after 30 minutes of reoxygenatior ~. They also allow better recovery function of hearts during reoxygenation: pressure ventricular of the treated hearts reaches 48% to 89.7% of its initial value before 1o hypoxia while that of the control hearts remains limited from 22.5% to 33.5%
of its initial value.
Table 2 shows that hearts from rats treated with the compound of example 2 orally are protected from hearts from of animal controls for changes induced by hypoxia reoxygenation carried out ex vivo:
l. reduction of contracture developed after 60 minutes of hypoxia and 30 reoxy minutes ~; respectively 50% and 37% enation compared to that developed by the hearts of the control animals;
2. recovery ~ of ventricular pressure (56% of its initial value) 2o higher than that of the hearts of the control animals (33.5% of its value initial).

Table 1: Effect of the compounds of the invention on contracture and functional recovery of isolated rat hearts subjected to hypoxia reoxygenation.
Composs Coxicentrationn Contracture Pressure (M) (rnmHg) ventricular left% dela initial value before h oxie Hypoxia RoxygnationRoxygnation 60 min 30 min 30 min Control 7 48.07.1 29.38.0 33.58.2 Example 10-6 8 32.31.6 7.83.4 72.49.4 Control 12 50.24.6 27.74.6 22.56.2 Example 5x10-7 3 18.75.8 1.31.3 89,711.8 Example 3x10-7 5 40.06.2 18.07.2 48.14 ~ 9 2 ~ .4 ~ 24 TABLE 2 Effect of the compound of Example 2 administered orally to the rat on contracture and functional recovery of isolated hearts submitted ex vivo to hypoxia reoxygenation.
Comp n Pressure Contract (mmHg) ventricular left value initial before h oxia Hypoxia Roxygnatian Roxygnation 60 min 3 0 min 3 0 min Control 5 47.62.4 19.24.8 33.58.2 Example 7 23.76.1 12, .06.6 56.67.6 l Omg / kg PO

2.2. - Study ~ s on heart cells 2.2.1 - Effects on necrosis of rat heart cells induced by of hypo ~
Table 3 shows that the compounds of the invention reduce necrosis 1o hypoxic in a dependent concentration way, from the 10-6M cancentration.
Ma ~ smale protection varies from 49.4 to 76.4% depending on the compounds.

Table 3: Hypoxia-induced rat heart cell necrosis Concentration 0 10-6 10-5 10-4 {M) Composs Example 2 100 56.8 23.6 47.1 Example 10 100 83.2 91.6 46.5 Example 15 100 75.7 67.7 50.6 The results are expressed as a percentage relative to the necrosis of the cell induced by hypoxia alone (necrosis index 100).
2.2.2 - Effects on necrosis of rat heart cells induced by calcium paradox Table 4 shows that the compounds limit the paradoxically induced necrosis calcium. Maximum protection reaches 70 to 93% at concentrations of 10-6M or 10-SM.
lo Table 4: Necrosis of rat heart cells paradoxically induced calcium Concentration 0 10-7 10-6 10-5 (M}
Composs Example 2 100 70.8 30.1 35.3 Example 15 100 103.7 15.7 6.8 The results are expressed as a percentage relative to the necrosis of the cell induced by calcium paradox alone (necrosis index 100):

B - IN VIVO STUDY

The study is carried out on Large White pigs of both sexes aged 3 months and weighing 18 to 23 kg.
5 The animals are anesthetized with Zoletil ~ (l5mg / kg I1VI). Anesthesia is maintained by an infusion of 6 to 8 mg / kg / h of thiopental sodium.
They are immediately intubated and ventilated with an air + 02 mixture.
A "T" thoracotomy is performed by longitudinal section of the sternum and incision between the 4th and 5th rib.
1o The heart is suspended in a pericardial cradle produced by section and fixation of the pericardium at four points to the thoracic muscles.
An electromagnetic flow ring is placed at the branch anterior interventricular of the left coronary, a pneumatic balloon is placed immediately downstream of this ring. This set being intended for the 15 realization of coronary stenosis under flow control. Piezo crystals electrical devices connected to a Triton sound level micrometer are installed in the endocardium of the left ventricular wall in a circumferential plane perpendicular to the cardiac axis. These crystals are intended for the record endocardial ECG in the area supplied by the stenosed coronary artery.

Myocardial ischemia is achieved by inflation of the balloon inducing a reduction in coronary flow from 50 to 60%.
Two identical 3-minute strictures with reproducible and reversible effects are performed, separated by a 55 minute recovery interval.
25 Treatment is administered intravenously 10 minutes before stenosis in 5 minute infusion:
solvent infusion before first stenosis product or solvent infusion before the second stenosis.
* Co ~ anerce brand as ~
3 - BY ~~ TRE STUDY
The modification of endocardial ECGs in ischemic areas consists of ST segment elevation measured in millivolt (mV).

4 - RESifLTATS
The two coronary stenoses performed in the control group induce same electrocardiographic changes. The compounds of the invention administered intravenously at doses of 1 or 3mg / kg before the second 1o coronary stenosis reduce from 48% to 66% the elevation of the ST segment of endocardial electrocardiograms compared to the effect of the first coronary stenosis.
Composs. Surrlvation ST
endocardial (mV) Stnose 1 Stnose 2 control 1.9 1.9 Example 2 lnng / kg 1.5 0, &

Control 2.8 2.9 Example 10 3 ~ mg / kg 2.5 1.3 Example 15 3 ~ mglkgl, 5 0, 5

Claims

1) The substituted sulfonamides of formula I:

in which:
- A represents a radical of formula:

- R1 represents:
a) a hydrogen atom;
b) a linear alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or more methyl radicals, phenyl, pyridyl or thienyl, themselves optionally substituted either by one or more halogen atoms, or by a hydroxy radical, c) an alkenyl radical of 3 to 7 carbon atoms, or d) an alkynyl radical of 3 to 7 carbon atoms; and - D represents:
a) a saturated linear hydrocarbon chain containing from 2 to 6 carbon atoms interrupted by one or more atoms oxygen, sulfur or a cyclopropane ring or substituted by gem-dimethyl, or b) a group of formula:
- as well as their physiologically tolerable addition salts with acids appropriate.

2) A compound of claim 1 which is N-benzyl N- {3,3-dimethyl 4- [4-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonamide and its fumarate.

3) A compound of claim 1 which is N- (pyrid-3-yl methyl) N- {3,3-dimethyl 4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] butyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonamide and its tetrachlorhydrate.

4) A compound of claim 1 which is N-ethyl N - {{4- [4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin-1-yl] methyl} benzyl} (isoquinoline-5-yl) sulfonamide and its hydrochloride.

5) The process for preparing the compounds of claim 1, characterized in that a sulfochloride of formula II is reacted:
A-SO2 CL (II) in which A has the meaning defined in claim 1, with an amine of formula III:
wherein R1 and D have the meanings defined in claim 1.

6) Method according to claim 5, characterized in that the said compounds in their addition salts with a pharmaceutically acid acceptable.

7) The process for preparing the compounds of claim 1 corresponding to formula I ':
in which :
A and D have the meanings defined in claim 1 and R'1 represented :
_.alpha.) a linear alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or more methyl radicals, phenyl, pyridyl or thienyl, themselves optionally substituted either by one or more halogen atoms, or by a hydroxy radical, _.beta.) an alkenyl radical of 3 to 7 carbon atoms or _.delta.) an alkynyl radical of 3 to 7 carbon atoms characterized in that the compounds of formula I "are reacted:
in which A and D have the meanings defined in claim 1, with sodium hydride then a halide of formula II ':
R'1 X (II ') in which R'1 takes the meaning given above and X
represents a halogen atom, operating in an appropriate solvent.

8) Method according to claim 7, characterized in that the said compounds in their addition salts with a pharmaceutically acid acceptable.

9) As a medicament, a compound according to any one of claims 1 to 4.

10) Pharmaceutical compositions which can be used in the treatment of myocardial ischemic pathologies, stroke and deficit manifestations linked to cerebral circulatory disorders chronic, containing as active ingredient one of the compounds according to one any of claims 1 to 4, in combination with one or more suitable pharmaceutical excipients.