CA2121690A1

CA2121690A1 - Process for the preparation of a racemic 2-aminonaphthyridine derivative

Info

Publication number: CA2121690A1
Application number: CA 2121690
Authority: CA
Inventors: Marie-Therese David-Comte
Original assignee: Individual
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1991-12-04
Filing date: 1992-12-02
Publication date: 1993-06-10
Also published as: EP0625152A1; FR2684673A1; FR2684673B1; JPH07501535A; WO1993011125A1

Abstract

2121690 9311125 Procédé de préparation d'un dérivé de l'amino-2 naphtyridine racémique de formule (I) par ouverture racémisante en milieu basique d'un dérivé de l'isoindolinone lévogyre de formule (II).2121690 9311125 Process for the preparation of a derivative of the racemic 2-amino-naphthyridine of formula (I) by racemizing opening in basic medium of a derivative of the levorotatory isoindolinone of formula (II).

Description

WO 93/11125 PCT/FR9~/01122 212169() .
~RC)~ED~; DE Pl~R~O~ 12~'AMINO-2 La presen~e inven~ion concerne un procédé de préparation d'un dérivé de l'amino-2 naphtyridine racemique de formule:
COOH ~ :~

~,NH J~ ,!1~ ~CI (I) o par ouverture ~acémisante en milieu basique de l'isomere I~Yogyre du produit de formule:
o O~c~

~.."~

......
Dans le br~vet américain US 4 960 779 ont été decrits le produit de formule 10~ ~ (Il) ainsi: que des~ produits :analo~ues~ qui presentènt des p~opriétés ~olytiques, hypnotiques, anticonvulsi~antes, antiépileptiques et myorelaxantes Femarquables.Il a ~té mo~ que, ~: particulier pour le produit de fo~nule (II1, l'entité ~ .
activeou~utomèreest:llisomèrede~drogy~. :: ~ ~.~.
Se~on le brevet~am~cain ~JS 4 960 779, la separation des isomer~s op~liques :15: :~u produit de ~ormule (I~ être effectuee par chromato~phie sur ~hase chi~ale. ~:
ependant, l'~ica~:on~indus~;ielle de ce ~cédé n'est pas tO~jQurS c~mmode.
L'isomère dex~ogyre du~produit de forrnule (Il) peut sussi ê~e obtenu p~
~clisa~ion de l'isornère dextrogyte du produit de ~nule ~I) au m~yen de chlor~e `~
de thion~le en opérant é~ ntuel~ement en présence d'un agent de conde3lsation tel que 2û : I'imid~ole ou la pyridi~e dans wl solvant orgaI~ique tel: que le chlorure de mé~yl~e.
L'isomère dextrogye ~u produit de forTnule (I) peut ~e obtenu par ::
d~d~ublement du sacemiq~e ~ ndant au moyen d'une base chirale. A ~t efPet, pa~ti~ièrernent av~ntag~ d'effectuer la suecesslon des operatit~s suivantes: '.',',''''.''t:~S,', ' ''`,' '' ' ~ '.~ ' ';

.'.' ",'`.

Wo 93/11125 2 1 2 1 ~ 3 Q pcr/FRs2/~l 122 ' ~. ,.:
1) formation d'un sel avec une base chirale ou un adde chiral, WO 93/11125 PCT / FR9 ~ / 01122 212169 () .
~ RC) ~ ED ~; DE Pl ~ R ~ O ~ 12 ~ 'AMINO-2 The presen ~ e inven ~ ion relates to a process for the preparation of a derivative of racemic 2-amino-naphthyridine of formula:
COOH ~: ~

~, NH J ~,! 1 ~ ~ CI (I) o by opening ~ acémisante in basic medium of the isomer I ~ Yogyre of the product of formula:
o O ~ c ~

~ .. "~

......
In the US patent US 4,960,779 have been described the product of formula 10 ~ ~ (It) as well as: ~ products: analo ~ ues ~ which have p ~ opioties ~ olytics, hypnotics, anticonvulsants ~ antes, antiepileptics and muscle relaxants Femarquables.Il ~ té mo ~ que, ~: particular for the product of fo ~ nule (II1, the entity ~.
active or ~ utomer is: llisomer of ~ drogy ~. :: ~ ~. ~.
Se ~ on the patent ~ am ~ cain ~ JS 4 960 779, the separation of isomer ~ s op ~ liques : 15:: ~ u product of ~ ormule (I ~ be carried out by chromatography ~ on ~ hase chi ~ ale. ~:
meanwhile, the ~ ica ~: on ~ indus ~; ielle of this ~ ceded is not tO ~ jQurS c ~ mmode.
The dex ~ ogyre isomer of ~ formula product (Il) can also be obtained ~ clisa ~ ion of the dextrogyte isornere of the product of ~ nule ~ I) to m ~ yen of chlor ~ e `~
of thion ~ le by operating é ~ ntuel ~ ement in the presence of a conde3lsation agent such as 2û: I'imid ~ ole or pyridi ~ e in wl orgaI ~ ique solvent such as: chloride of me ~ yl ~ e.
The dextrogye isomer ~ u product of forTnule (I) can ~ e obtained by:
dubbing of the saciem ~ e ~ ndant by means of a chiral base. Was effective, pa ~ ti ~ ièrernent av ~ ntag ~ to perform the suecesslon of the following operatit ~ s: '.', ',''''.''t: ~ S,', '''',''' '~'. ~ '';

. '.'",'`.

Wo 93/11125 2 1 2 1 ~ 3 Q pcr / FRs2 / ~ l 122 '~. ,.:
1) formation of a salt with a chiral base or a chiral adde,

2) précipitation d'un des i~omères optiques, puis 2) precipitation of one of the optical i ~ omers, then

3) libération de l'isomcre dex~rogyre du produit de formule (I~, soit à partir du sel précipité, soit à pa~tir des eaux-mères de filtràtion du sel précipité après formation 5 éventuelle d'un au~e sel avec une base chirale ou un acide chiral approprié.
Ainsi, il est possible de former tm sel du produit de formule (I) racémique avec la (~)-éphédrine en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'éthanol à 95 %. Le sel du produit de formule (I) dextrogyre est déplacé de son sel au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Il est également poss;ble de preparer un sel du produit de formule (I) avec la cinchonine dans un sc71vant approprié tel que l'éthanol à 95 %. Le sel du procluit cle fo~nule (I) lévogyre avec la cinchonine precipite. Après deplacernent de son sel avec la cinchonille, l'isomère de~rogyre du prod~it de formule tI), qui se trouve majoritairement dans les ea~-mères de filtration du sel lévogyre, est transformé en 15 sel insoluble avec la cinchonidine. L'isomère dextrogyre du produit de fonnule (I) est d~placé de son sel au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhyd~ique.
Le produit de formule (I) racémique peut etre obtenu par ouverture du cycle pyrrolidinone d'un pr~duit de formule ~II) racémi~ue en milieu basique Généralement l'ouverture du cycle pyrrolidinorle est ef~ectuée au moyen d'une base 20 minérale à une temperature comprise entre 0 e~ 50C et, de préférence, comprise entre 0 et 30C.
Il a maintenant été ~rouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'isomère levogyre du produit de fo~ le (II), qui est quasiment inac~if, peut 8tre trans~ormé en pr~uit de forrnule (I) racemique qui~ à son tour, peut etre transformé
25 en isomère dextrogyre du prodlut de formule (II) selon les procedés décrits precédemment.
Selon l'mvention, I'~somère lévo~re du produit de formule ~II) esl~
transfozmé en pr~duit de for~mlle (I) racémique pa~ action d'une base minérale telle que la soude dans un solvant organique basique tel que la pyndine à une ~emperature ~0 eomprise ~ntre 0 et 50C et de preférence voisirle de 20~C.
L'isomère lévogyre du produit de forrnule (II) peut e~re obtenu par cyelisa~on de l'is~mère lévogyre du pr~duit de fonnule ~I) au m~yen de chlorure d~
~ionyle en presence d'~n agent de condensadon tel que l'imidazole ou la pyridine en operant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

';, WO 93/11125 2 ~ 2 1 6 ~ ~ pcr/FR92/ol 122 , ..::, L'isomère lévogyre du produit de forrnule (I~ peut être ob~enu, par exemple, à partir des eaux-mères de cristallisation du sel de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) avec la (~)-éphédrine. L'isomère lévogyre du produit de fo~nule (I) est obtenu par déplacement de son ~sel selon les méthode~s habituelles après concentration 5 des eaux-meres éthanoliques de cristallisation. La base chirale utilisee ~(*)-éphé~rine]
peut aus~si être récupéree.
Les exemples suivants, donné~s à titre non limitatif, montrent comment I'invention peut être mise en pratique.

Dans un réacteur de 2 litres, on introduit, a ~e température voisine de 20C, 75 g de l'îsomère lévogyre de la [(chloro-7 naphtyr;dine-1,8 yl)-2]-2 (rnéthyl-5 ox~2 hexyl)-3 isoindoliJlone-1 dont le titre énantiomérique est de 92,3 %, 1500 cm3 de pyridine et 225 cm3 de soude aqueuse 2N. On agite ~ndant 23 heures puis distille la pyridine sous pression reduite (15 mm de mercure; 2 kPa) e~ maintenant la 15 tempéra~e du mélange reactionnel inferie1lre à 20C. On ajoute alors 1875 ~m3d'eau distillée et separ: par fil~ation l'insoluble obtenu. La phase aqueuse es~acidiffee jusqu'à pH - 3,8 par addition ~e 150 cm3 d'acide chlorhydlique 4N. ~a susp~nsion obtenue est filtrée. Le precipité est lavé a~rec 5 fois 525 cm3 d'eau clistillée puis séché SO11S pression reduite (15 mm de melcure; 2 kPa) pendant 16 heures à
~0 6~~
On o~tient ainsi 73,8 g d'acide {l(chloro-7 naphtyriL;ne-198 y~-2) amino]-2 mé~yl-6 ox~3 hepty~}-2 b~nzo~que sous ~or ne ~d'un produit beige don~ le pouvoirrotatoire~est nul.;
L'isom~re lé~ogy~e de la [(chloro 7 slaph~ridine-1,8 yl)-2]-2 (méthyl-5 ox~
25 2 hexyl)-3 isoindolinone-1 peut ~ obtenu de la manière su~Yan~e:
; ~176~ crn 3 (15~0 gi~de;filtrat éthano~ique de salifica~ion de 362,6 g d'acide[(chlor~7~naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-2 mét~yl-6 sx~3 hepty1~-2 benzc)ique avec 141 g de (~3~e~ sont concentrés soùs p~ession atmosphérique jusqu'à un volume de 460 cm3. Au eonc~n~a~ ~risqueux, on ajoute 5ao cm3 de~chlorure de 30 ~ mé~ylène. La solution orgaD~que~est:layee avec 2 fois 80Q cm3 dleau ~still~e p~
diluee par addi~ion; de 3500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase org~que est la~ ec 1~0 cm3 d'acide chlorhyd~ique 0,5N pui~ avec 1000 cm3 dleau dé~x~inéralisee. La~ phase organique est concentr~ ous pression atmos~hérique jusqu'à un volum~ d'environ 2200 c~3. ..~

: ~
, ;

:. .

2121fi90 :~ 3) release of the isomer of dex ~ rotor of the product of formula (I ~, either from the salt precipitated, ie from the mother liquors for the filtration of the precipitated salt after formation 5 optionally an au ~ e salt with a chiral base or an appropriate chiral acid.
Thus, it is possible to form tm salt of the product of racemic formula (I) with (~) -ephedrine by operating in an appropriate organic solvent such as ethanol 95%. The salt of the product of formula (I) dextrorotatory is displaced from its salt by means a strong acid such as hydrochloric acid.
It is also possible to prepare a salt of the product of formula (I) with the cinchonine in a suitable sc71vant such as 95% ethanol. The salt of the key product fo ~ nule (I) levorotatory with precipitated cinchonine. After moving salt with the cinchonille, the isomer of ~ rogyre of the prod ~ it of formula tI), which is found mainly in the ea ~ -mothers of filtration of the levorotatory salt, is transformed into 15 salt insoluble with cinchonidine. The dextrorotatory isomer of the formula product (I) is d ~ placed its salt using a strong acid such as hydrochloric acid.
The product of racemic formula (I) can be obtained by opening the cycle pyrrolidinone of a pr ~ product of formula ~ II) racémi ~ eu in basic medium Generally the opening of the pyrrolidinorle cycle is carried out by means of a base 20 mineral at a temperature between 0 e ~ 50C and preferably between between 0 and 30C.
It has now been found, and this is what is the subject of the present invention, that the levorotatory isomer of the product of fo ~ le (II), which is almost inac ~ if, can 8tre trans ~ ormé en pr ~ uit of racemic forrnule (I) which ~ in turn can be transformed 25 as a dextrorotatory isomer of the product of formula (II) according to the methods described previously.
According to the invention, I ~ somère levo ~ re of the product of formula ~ II) esl ~
transfozmé en pr ~ duuit de for ~ miss (I) racemic pa ~ action of a mineral base such than sodium hydroxide in a basic organic solvent such as pyndine at ~ emperature ~ 0 included ~ between 0 and 50C and preferably see 20 ~ C.
The levorotatory isomer of the product of formula (II) can be obtained by cyelisa ~ on isis ~ levorotatory mother of pr ~ formula formula ~ I) with chloride yen ~
~ ionyl in the presence of ~ n condensadon agent such as imidazole or pyridine in operating in an organic solvent such as methylene chloride.

';, WO 93/11125 2 ~ 2 1 6 ~ ~ pcr / FR92 / ol 122 , .. ::, The levorotatory isomer of the product of formula (I ~ can be ob ~ enu, for example, from the mother liquors of crystallization of the salt of the dextrorotatory isomer of the product of formula (I) with (~) -ephedrine. The levorotatory isomer of the product of formula (I) is obtained by displacement of its ~ salt according to the usual methods after concentration 5 ethanolic ethereal crystallization waters. The chiral base used ~ (*) - ephé ~ rine]
can also ~ if be retrieved.
The following examples, given without limitation, show how The invention can be put into practice.

In a 2 liter reactor, at ~ e temperature close to 20C, are introduced, 75 g of the levorotatory isomer of [(chloro-7 naphthyr; dine-1.8 yl) -2] -2 (rnethyl-5 ox ~ 2 hexyl) -3 isoindoliJlone-1 with an enantiomeric titer of 92.3%, 1500 cm3 of pyridine and 225 cm3 of 2N aqueous sodium hydroxide. Shake for 23 hours then distill the pyridine under reduced pressure (15 mm of mercury; 2 kPa) e ~ now the 15 tempera ~ e of the reaction mixture inferie1lre at 20C. 1875 ~ m3 of distilled water are then added and separated: by wire ~ ation the insoluble material obtained. The aqueous phase is ~ acidified to pH - 3.8 by addition ~ e 150 cm3 of 4N hydrochloric acid. ~ a susp ~ nsion obtained is filtered. The precipitate is washed with ~ rec 5 times 525 cm3 of clistilled water then dried SO11S reduced pressure (15 mm of melcure; 2 kPa) for 16 hours at ~ 0 6 ~~
We thus hold 73.8 g of acid {l (chloro-7 naphthyriL; ne-198 y ~ -2) amino] -2 me ~ yl-6 ox ~ 3 hepty ~} -2 b ~ nzo ~ that under ~ or ne ~ a beige product don ~ the power rotation ~ is zero .;
The isom ~ re lé ~ ogy ~ e of [(chloro 7 slaph ~ ridine-1,8 yl) -2] -2 (methyl-5 ox ~
25 2 hexyl) -3 isoindolinone-1 can ~ obtained in the manner su ~ Yan ~ e:
; ~ 176 ~ crn 3 (15 ~ 0 gi ~ of; ethano filtrate ~ salic acid ~ ion of 362.6 g of acid [(chlor ~ 7 ~ naphthyridine-1,8 yl-2) amino] -2 met ~ yl-6 sx ~ 3 hepty1 ~ -2 benzc) ique with 141 g of (~ 3 ~ e ~ are concentrated so at atmospheric ession to a volume of 460 cm3. To eonc ~ n ~ a ~ ~ risky, we add 5ao cm3 of ~ chloride 30 ~ me ~ ylene. The orgaD solution ~ that ~ is: layed with 2 times 80Q cm3 of water ~ still ~ ep ~
diluted by addi ~ ion; 3,500 cm3 of methylene chloride. The org ~ que phase is la ~ ec 1 ~ 0 cm3 of hydrochloric acid ~ ique 0,5N pui ~ with 1000 cm3 of water die ~ x ~ ineralized. The ~ organic phase is concentrated ~ or atmospheric pressure ~ heric up to a volume ~ of around 2200 c ~ 3. .. ~

: ~
,;

:. .

2121fi90: ~

4 ; ;;~

Le produit obtenu est transformé en isomère lévogyre de la [(chloro-7 : .;
naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 au moyen de chlorure de thionyle ~96,9 g) en présence d'imidazole (222,8 g). On obtient ainsi 159,4 g d'isomère lé~ogyre de la [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-]-2 (méthyl-5 ox~
2 hexyl~3 isoindolinone sous forrne d'un produit blanc dont le titre énantiomé~ique ~:
est de 92,3 %. ~

",, :. , ' ''"
~ ;;:
. . . ~".'` ;

, . ., F~ll.LlE ~ l~PLAt~ r ~: 4; ;; ~

The product obtained is transformed into the levorotatory isomer of [(chloro-7:.;
naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (5-methyl-2-oxo-hexyl) -3 isoindolinone-1 by means of thionyl chloride ~ 96.9 g) in the presence of imidazole (222.8 g). We thus obtain 159.4 g of isomer lé ~ ogyre of [(chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -] - 2 (methyl-5 ox ~
2 hexyl ~ 3 isoindolinone in the form of a white product whose enantiomic title ~ ic ~:
is 92.3%. ~

",, :. , '''"
~ ;;:
. . . ~ ". '`;

, . ., F ~ ll.LlE ~ l ~ PLAt ~ r ~:

Claims

1 - Process for the preparation of a racemic 2-amino naphthyridine derivative of formula:

characterized in that the levorotatory isomer of the product of formula is treated:

in the presence of an inorganic base in a basic organic solvent at a temperature between 0 and 50°C.

2 - Process according to claim 1 characterized in that the mineral base is soda.

3 - Process according to claim 1 characterized in that the solvent basic organic is pyridine.

4 - Method according to one of claims 1 to 3 characterized in that one operates at a temperature of around 20°C.