CA2008158A1

CA2008158A1 - Benzopyranne derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: CA2008158A1
Application number: CA002008158A
Authority: CA
Inventors: Michel Barreau; Jean-Claude Hardy; Christian Renault
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1990-07-20
Also published as: PT92915A; NZ232157A; FR2642068B1; US4994470A; EP0379440A1; AU4858390A; ZA90357B; NO900275D0; IE900218L; NO900275L; FR2642068A1; FI900312A0; HU900207D0; HUT58079A; JPH02229188A

Abstract

BREVET D'INVENTION NOUVEAUX DERIVES DU BENZOPYRANNE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT RHONE-POULENC SANTE Nouveaux dérivés du benzopyranne de formule générale (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyloxy, nitro, amino, alcoylsulfonamido, bis(alcoylsulfonyl) amino ou acylamino, - R représente un radical de formule générale : dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical méthylène et R2 et R3 identiques ou différents. représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, nitro, amino, alcoylsulfonamido, bis(alcoylsulfonyl)amino, acylamino, sulfamoyle ou cyano, ou forment ensemble, lorsqu'ils sont adjacents, un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy, ou bien R représente 2H-benzimidazolone-2 yle, - R' et R" sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, leurs formes isomères et leur préparation. Ces nouveaux produits sont utiles comme agents antiarythmiques et antifibrillants. (I)INVENTION PATENT NEW BENZOPYRAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM RHONE-POULENC SANTE New benzopyran derivatives of general formula (I) in which: - R1 represents a hydrogen or halogen atom or a radical hydroxy, alkyloxy, nitro, amino, alkylsulfonamido, bis (alkylsulfonyl) amino or acylamino, - R represents a radical of general formula: in which A represents a single bond or a methylene radical and R2 and R3 are identical or different. represent a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkyl, alkyloxy, nitro, amino, alkylsulfonamido, bis (alkylsulfonyl) amino, acylamino, sulfamoyl or cyano radical, or together form, when adjacent, a methylenedioxy radical or ethylenedioxy, or else R represents 2H-benzimidazolone-2 yl, - R 'and R "are identical and represent hydrogen atoms or alkyl radicals, their isomeric forms and their preparation. These new products are useful as antiarrhythmic agents and anti-fibrants. (I)

Description

zn~ls~

La presente invention concerne de nouveaux dérivés du ben-zopyranne de formule générale :

CH2CH2 - N: 3 R

R1 ~ R' (I) leur p~éparation et les ~ompositions pharmaceutiques qui les con-tiennent.
Dans la demande de brevet allemand 3 300 004 ont été dé-crits des dérivés de l'aminométhyl-4 ben~opyranne actifs comm~
hypotenseurs et relaxants musculaires, et répondant à }a formule :
R7 R8 R10 R12 R~3 ~ ' , R4 ~ t i ~R14 ~ ~ ~1 Rg Rl1 R16 R15 dans laquelle - A représente notamment une liaison simple, - R1~ R2, R8, Rg, R10 et R11 peuvent représenter des atomes d'hydrogène, - R3, R4, Rs et ~6 peuvent atre des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyloxy, ~ R12 ~ R16 peuvent être entre autres des atomes d'hy- : :
drogène, des radicaux alcoyloxy ou 2 de ces radicaux adjacents peuvent former un radical méthylènedioxy, .
et -NR7-CR8R9-CR10R11-X- peut représenter un radical pipéra~inyle.
Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) :~00~31S~

dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyloxy, nitro, amino, alcoylsulfonamido, bis(al-coylsulfonyl~amino, ou acylamino, - R représente un radical de formule générale :

_ A ~ (II~

dans laquelle A représente une liaison simple, un radical méthylene et R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydro-gène ou d'halogène, ou un radical hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, nitro, amino, alcoyIsulfonamido, bis(alcoylsulfonyl)amino, acyla-mino, sulfamoyle, ou cyano, ou forment ensemble lorsqu'ils sont adjacents, un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy, ou bien R represente un radica1 2H-benzimidazolone-2 yle, - R' et R" identiql~es représentent des atomes d'hydrogène ou des radicau~ alcoyle, ainsi que leurs sels, entraînent une augmentation des periodes ré-fractaires particulièrement intéressante qui ~orrespond aux effets antifibrillants des produits antiarythmiques de la classe ~II selon la classification de VAUGHAN WILLIAMS.
Dans là formule générale (I), lorsque R1 et, ~ et R3 (dans le symbole R), représentent un atome d'halogène, celui-ci peut être choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; lorsque R1, R2 ou R3 représentent ou contiennent des radicaux alcoyle ou acyle, ces derniers peuvent être droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Il est entendu que les produits de formule générale (I) présentent des ~ormes isomères, et que ces isomères et leurs mélan-ges entrent dans le cadre de la présente invention.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par oxydation du dérivé du benzopyranne de formule générale : zn ~ ls ~

The present invention relates to new derivatives of ben-zopyran of general formula:

CH2CH2 - N: 3 R

R1 ~ R '(I) their separation and the pharmaceutical ompositions which cons stand.
In the German patent application 3,300,004 were disclosed 4-aminomethyl derivatives ben ~ opyran active comm ~
hypotensive and muscle relaxants, and responding to the formula:
R7 R8 R10 R12 R ~ 3 ~ ', R4 ~ ti ~ R14 ~ ~ ~ 1 Rg Rl1 R16 R15 in which - A represents in particular a single bond, - R1 ~ R2, R8, Rg, R10 and R11 can represent hydrogen atoms, - R3, R4, Rs and ~ 6 can be hydrogen atoms or alkyloxy radicals, ~ R12 ~ R16 can be among others atoms of hy-::
drogen, alkyloxy radicals or 2 of these adjacent radicals can form a methylenedioxy radical,.
and -NR7-CR8R9-CR10R11-X- may represent a radical pipera ~ inyle.
It has been found that the products of general formula (I) : ~ 00 ~ 31S ~

in which - R1 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy radical, alkyloxy, nitro, amino, alkylsulfonamido, bis (al-coylsulfonyl ~ amino, or acylamino, - R represents a radical of general formula:

_ A ~ (II ~

in which A represents a single bond, a methylene radical and R2 and R3, which are identical or different, represent a hydro-gene or halogen, or hydroxy, alkyl, alkyloxy, nitro, amino, alkylIsulfonamido, bis (alkylsulfonyl) amino, acyla-mino, sulfamoyl, or cyano, or form together when they are adjacent, a methylenedioxy or ethylenedioxy radical, or R represents a 2H-benzimidazolone-2 yle radica1, - R 'and R "identiql ~ es represent hydrogen atoms or radicau ~ alkyl, as well as their salts, lead to an increase in the periods particularly interesting fractals which ~ corresponds to the effects anti-fibrants of anti-arrhythmic products of class ~ II according to the classification of VAUGHAN WILLIAMS.
In the general formula (I), when R1 and, ~ and R3 (in the symbol R), represent a halogen atom, this can be chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine; when R1, R2 or R3 represent or contain alkyl radicals or acyle, these can be straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms.
It is understood that the products of general formula (I) have ~ isomers elms, and that these isomers and their mixtures ges are within the scope of the present invention.
According to the invention, the products of general formula (I) can be prepared by oxidation of the benzopyran derivative of general formula:

2~)0~58 CH2CH2 - N ~ R

R' (III) R"
dans laquelle ~, R1, R' et R" sont définis comme précédemment par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule.
La réaction s'effectue au moyen d'un agent oxy~ant tel qu'un péracide organique, pa~ exemple l'aeide péracétique ou l'acide monoperphtalique, dans un solvant organique tel qu'un ether (éther ethylique, tétrahydrofuranne par exemple) ou un solvant chlore tchloroforme, dichIorométhane par exemple) à une température eomprl-se entre 0 et 25C. L'oxydation peut également etre effectuée au moyen de l'eau ox~génée en opérant en mi}ieu aqueux ou dans l'aeide aeétique ou 1'anhydride acétique à une températurs compFise entre -S~ et 2goc.
Il est entendu que, dans les ea~ ou ~a moleeule porte des substituants aminol ~es substituants sont protégés préalablement à
la réaction. La proteetion et l~é~imination des radicaux protecteu}s s'effectuent selon les méthodes citées ci-après.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale :

HN\ ~ R (IV) ou de son sel, dans laquelle R est défini comme precédemment, sur un dérivé de benzopyranne de formule générale :

~' (V) '' ~ ''' ' ,, '' ' ' . ', ~.,, , . .. ' u~

dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment et Y
représente un atome d'halogène ou un radical alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.
On opère avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide. Il est également possible d'opérer sans accepteur d'acide, en présence de 2 équivalents du produit de formule générale (IV).
Lorsque Y représente un atome d'halogène, il peut être choisi parmi les atomes de chlore ou de brome.
Lorsque Y représente un radical alcoylsulfonyloxy, il représente notamment Ie radical méthylsulfonyloxy et lorsqu'il représente un radical arylsulfonyloxy, il peut etre entre autres le radical p.toluènesulfonyloxy.
A titre d'acceptsur d'acids, on utilise avantageusemen~ un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinotereux tsoud~ ou potasse par exemple), un carbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium par exemple), ~u une base organique azotée telle que la triéthylamine par exemple.
La réaction s'e~eetue ~ans un sol~ant ineFte tel qu'une cétone tacétone, butanone pa~ exemple~, un éther (té~Ea~y~ uEanne 2a ou ~ioxanne par exemple~, un alecol (méthanol ou éthanol par exem-ple), un hydrocarbure (hexane ou toluène par exemple), ltacstoni-trile, le diméthyl~ormamide ou 1~ diméthylsul~o~y~e~ o~ dans un mélange ~e tels solvants, a une tem~eEatuEe eom~Eis~ ent~e 20C et la température de reflu~ du mélange réactionnel.
Il est entendu que dans les cas où R1, R2 et/ou R3 (dans R) représentent un radical amino, ce dernier est préalablement proté~é. De même, lorsque R2 et/ou R3 représentent un radical hydroxy, il est préférable de protéger ce radical préalablement à la réaction.
La protection s'effectue par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'é}imination n'altèrent pas le reste de la molécule. Motamment on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protect~ive Groups in Organic Synthesis, A. Wiley -Interscience Publication (19B1), ou par Mc Omie, ~rotectiYs Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Les produits de formule générale (III) pour lesquels les : - .; . .

.., , , , :... .

.: . ; . i . . , : :

~OOa315~
s radicaux R1, R2 ettou R3 représentent un radical hydroxy peuvent également etre obtenus à partir du produit de formule générale ~I) correspondant pour lequel le radical R1, R2 et/ou R3 à transformer représente un radical alcoylGxy, par traitement en milieu acide concentré.
La réaction s'effectue généralement par traitement par l'acide bromhydrique, ou un mélange d'acides, par exemple par traitement par un mélange acide bromhydrique ~ acide acétique, à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (III) pour lesquels les symboles R1, R2 et/ou R3 représentent un radical amino, alcoylsul-onamido, bis(alcoylsulfonyl)amino, ou acylamino peuvent également etre obtenus par hydrogénation catalytique e~ milieu acide du dérivé-du benzopyEanne de formule générale (I) pour lequel }e radical R1, R2 et/ou R3 à transformeE représente un radical nitro, puis lorsque l'on veut obtenir un pro~uit de formule générale ~I) pOUF lequel ~1, R2 etlou R~ représentent un Ea~ical aleoylsulf~namid~ s~al~o,~-sulfonyl)amino ou acylamino, on transforme le dérivé am~né obten~, respe¢tivement par sulfonylation ou par a¢ylation.
L'hy~rogénation s'effe¢tue avantageuseme~t 3 une tem~éra-ture comprise entre 20` et S0~, ~a~ u~ a~ide eomme ~a~ e~em~le 1'acide acétique ou 1'acide chlorhydrique, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol par exemple) dans un mélange de solvants, ou en milieu hydroorganique (alcool - eau par exemple). Il est également possible d'opérer dire¢tement dans l'acide, sans addition supplémentaire d'un solvant.
A titre de catalyseur, on utilise généralement le palla-dium, l'oxyde de platine ou le nickel de Raney.
Eventuellement, on opere sous pression.
La sulfonylation ou l'acylation s'effectuent respective-ment par action d'une forme activée d'un acide alkSO3H ou alk'COOH
(alk et alk' étant des radicaux alcoyle), notamment l'halogénure d'acide (chlorure d'acide par exemple) ou l'anhydride, et l'on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) ou comme la pyridine, dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant chloré

.~ . . . .: . . : . . : . . , , . . . .: ~ ' . , . , j, ~ . , ,, ~ ; ,, ~nsJs~s~

(dichlorométhane, chloroforme par ~xemple), un éther (éther éthy-lique, tétrahydrofuranne par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -70 et l40C.
Eventuellement, on opère sous azote.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (III) pour lequel R1, R2 et/ou R3 représentent un radical bis (alcoylsulfonyl)amino, on opère en présence de 2 équivalents du derivé de l'acide sulfonique correspondant.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être prépa-rés selon les méthodes décrites par :
- V. NACCI et coll., Farmaco Ed. Sci., 328(5), 399 (1973), - P.C. JAIN et coll., J. Med. Chem., 10, 813 (1967), - J. CRAIG et coll., Org. Synth., 5, 88 (1973), - demande de brevet néerlandais NE 65 10 107 - brevet américain US 4 421 753 décrites ci-après dans les exemples, ou par analogie avec ces métho-des.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un agent d'halogénation ou ~'une forme activée d'un acide alcoylsulfonique ou arylsulfonique sur un dérivé de l'hydroxy-alcoyl-4 benzopyranne de formule générale :

R1 ~ (VI) dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (V) pour lequel Y est un atome d'halogène, les agents d'halogénation peuvent être choisis parmi le chlorure de thionyle ou les dérivés halogénés du phosphore, tels que l'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore. Il est également possible de faire réagir le bromure d'allyle en présence de NN'-carbonyldiimidazole.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale ~oo~s~

(v) dans laquelle Y est al~oylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, on fait avantageusement réagir l'anhydride ou l'halogénure de l'acide correspondant.
La réaction s'effectue généralement en présence d'une base organique azotée telle que la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), en opérant à une température comprise entre 0C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (v) dans laquelle R~ est un radical nitro peuvent être obtenus par nitration d'un dérivé de formule générale (V) pour lequel R1 est un atome d'hydrogène.
On opère avantageusement au moyen du mélange acide nitri-que - acide acétique à une température comprise entre 0 et 20C.
Le dérivé de l'hydroxyaIcoyl-4 benzopyranne de formule générale ~VI) peut être préparé par réduction de l'ester correspon-dant de formule générale :

~j:H2COOEt (VII) dans laquelle R1, R'et R" sont définis comme précédemment.
On opère généralement au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre 0 et 30C.
L'ester de formule générale (VII) peut être obtenu par réduction du dérivé du benzopyranne de formule générale :
COOEt ~R'' R' (VIII) , '~ ',', , ;, , ' ",, ''' ' ' . ' " ' ', '' ' , ' ' ":

_ ~2()08~

dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment.
On opère par hydrogénation catalytiquP en présence de palladium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 10 et 50c.
Le dérivé du benzopyranne de formule générale (VIII) peut être préparé par réaction de WITTIG, à partir d'un dérivé de la chromannone-4 de formule générale :

( IX ) dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme pré~edemment.
On opère avantageussment au moyen de diéthylphosphonoacé-tate d'éthyle en présence d'hydFure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un éther ~tétrahydro~uranne ou diméthoxyéthane par exemple) à une température eomprise entre 0C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Le dérivé de la chromannone-4 de formule génerale ~IX1 dans laquelle R1 est autre que l'hydrogene, peut etre p~éparé par application de la méthode déc~ite par PFEIFFER et coll., Chem. ~er., 58 (1954), ou selon les méthodes décrites par G.P. Ellis, Hetero-cyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, John Wiley and Sons (1977).
Le dérivé de la chromannone-4 de formule générale (IX) dans laquelle R1 est un atome de fluor, peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 588 860.
Les dérivés de la chromannone-4 de formule générale (IX) dans laquelle R1 est un radical amino, alcoylsulfonamido, bis(al-coylsulfonyl)amino ou acylamino, peuvent etre obtenus à partir du dérivé de la chromannone-4 de formule générale (IX) pour lequel R1 est un radical nitro, par analogie avec les méthodes décrites pour la préparation des produits de formule générale (III) pour lesquels le radical R1 est défini comme ci-dessus.

.. , , : . ~ ,:

.

La diméthyl-2,2 chromannone-4 peut être obtenue selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 943.
Les énantiomères des produits selon l'invention peuvent être séparés selon les méthodes connues.
On opère notamment par préparation de 1'énantiomère du dérivé de l'hydroxyéthylben~opyranne de fsrmule générale (VI) qui est transformé en produit de formule générale (I) selon le procédé
décrit précédemment.
Le dérivé optiquement actif de formule générale (Vl) est obtenu par préparation d'un amide optiquement actif de ~ormuIe géné-rale :

~H2CONH - ~ H ~
R1 --~ ~H20H (X) dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment, sépara-tion des isomères par chromatographie, hydrolyse de l'isomère recherché puis réduction de l'acide obtenu.
L'hydrolyse de }'isomère du produit de ~ormule générale (x) peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altere pas le reste de la molécule, on opère avantageusement en milieu acide (acide acétique, acide chlorhydrique en mélanges) à la température ~e reflux du mélange réactionnel.
La réduction de l'acide en alcool est mise en oeuvre selon les méthodes habituelles. Notamment on utilise le diboranne à titre d'agent réducteur et l'on opère avantageusement dans un éther tel que le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre 0 et 30C.
Le produit de formule générale (X) peut être préparé à
partir de l'acide de formule genérale :

~: , ;' . ' ' . ' ' . ' ,' ", " ' .,, ' ','', .' :'' ' '.' ', (XI) R"
dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour préparer un amide à partir d'un acide.
On opère avantageusement au moyen du chlorure de l'acide de formule générale (XI) (qui peu~ etre préparé in situ) dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple~ en présence d'un agent accepteur d'acide comme une base organique azotée (triéthylamine par exemple), à une températurs comprise entre 0 et 30~.
L'acide de formule générale (xI) peut etre obtenu à partiE
de 1'ester co~respondant, par toute méth~de ~onnue pou~ ~bte~ir un a~ide à partir d'un esteE sans ~oue~er au reste d~ la molecule.
~n eeectue notammen~ 1a saponieicat~n de ~'ester de ~o~mule générale (VII ) paF la p~tassep d`ans 1~ méthanol a la tempé-rature ~e reflu~ du mélange réactionnel.
~e chlorure d'acide est prépar~ par traitement de ~'aeide correspondant par le chlorure ~e thionyle à~ la température de Ee~lu~
du mélange réactionnel.
Les nouveaux dérivés du benzopyranne selon l'invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits selon l'invention manifestent des propriétés antiarythmiques et antifibrillantes paticulièrement intéressantes, caractéristiques de la classe III de VAUG~AN WILLIAMS, se traduisant par un allongement des périodes réfractaires.
Ils provoquent notamment, in vitro sur muscle papillaire de cobaye, une augmentation comprise entre 5~ et des valeurs supé-rieures à 50 ~, de la durée du potentiel d'action initial, selon la technique des mesures d'enregistrement du potentiel d'action intra-cellulaire décrite par E. CORA~OEUF et S. WEIDMANN, C.R. Soc. Biol., 143, 1329 ~1949).

' , '' ~ '', : ' .' " ', ' ' ' ' . ' ';., ". :

.
"

)()8158 Par ailleurs, les dérivés du benzopyranne selon l'inven-tion manifestent une faible toxicité. Ils se sont généralement montrés atoxiques à 300 mg/kg par voie orale che~ la souris.
L'exemple suivant illustre la présente invention :

EXEMPLE
une solution de 2,6 g d'acide m-chloroperbenroïque dans 40 ~m3 de dichlorométhane est additionnée, goutte ~ goutte, à une solution refroidie entre 0 et 5C de [(dihydro-3,4 2H-~enzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéridine dan~ 30 cm3 de dichlorométhane. (Solution préparée à partir de 5 g de chlorhydrate par neutralisation par 15 cm3 d7une solution 1N de soude.) Après 1 heuEe et 30 minutes à température ambiante, on rajoute 1 g d'acide m-chloroperbenzoïque et laisse encore 1 heure à
température ambiante.
Le mélange réactionnel est ensuite lave par 100 cm3 d'une solution t5 M) de carbonate de potassium puis pa~ 50 cm3 ~'eau. ~a phase chlorométhylénique est separée puis séchée sur sulfate de magneslum.
Après filtration et concentration sous pression réduite (5,2 kPa), on obtient une huile qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de 2,5 cm de diamètre c~ntenant 50 ~ de gel de silice (32-63 ~) en utilisant comme éluant un mélan~e di¢hlorométhaneiso-propanol (80-20 en volumes) jusqu'aux 45 premières fractions (de 30 cm3) et un mélange de dichlorométhane-isopropanol (60-40 en volumes) pour les 15 dernières fractions.
Les fractions comprises entre 300 cm3 et 1,8 litres sont recueillies et concentrées à sec. L'huile obtenue est solubilisée à
chaud dans l'acétate d'isopropyle. La solution est filtrée puis additionnée d'éther éthylique jusqu'à formation d'un trouble persis-tant. Après qrattage, on obtient 3,22 g de [(dihydro-3,4 2H-benzo~
pyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéridine ~-oxyde sous forme d'un sGlide blanc fondant à 97C.
Le chlorhydrate de ~(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-1 tdiméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéridine peut être préparé de ~a manière suivante :

~0~18~X~
.

On chauffe à reflux pendant 3 heures, 1,5 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyran~e, 1,5 g de dichlorhydrate de (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéridine, 1,61 g de carbonate de potas-sium sec et 1 g d'iodure de potassium dans 50 cm3 de butanone-2.
On filtre le mélange réactionnel sur verre fritté puis on évapore le solvant sous pression réduite (5,2 kPa). On extrait l'huile obtenue par B0 cm3 de dichlorométhane puis on lave par 10 cm3 d'une solution 1N de soude, lave à l'eau puis sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.
ln Après évaporation, on reprend l'huile obtenue par 15 cm3 d'éthanol et ajoute 2,7 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol.
On obtient ainsi 1,6 g de chlorhydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéridine sous forme d'un solide blanc fondant à 237C.
La (diméthoxy-3~4 phényl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode dé~rite par V. NACCI et coll., Farmaco Ed. Sci., 328(5), 399-410 (1973).
Le bromo-2 éthyl-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne peut être préparé de la manière suivante :
A 115 cm3 d'acétonitrile on ajoute, sous agitation, 13,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol, puis 91,2 g de bromure d'allyle et enfin 12,6 g de NN'-carbonyldiimidazole.
On agite 3 heures 10 minutes à 20C environ puis 2 heures à reflux.
Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5,2 kPa) et le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice en éluant par 550 cm3 de dichlorométhane et en recueillant des frac-tions de 100 cm3. Les fractions comprises entre 3S0 et 5S0 cm3 sont concentrées à sec.
On obtient ainsi 17,7 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne sous forme d'une huile brun clair.
Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDC13, ~ en ppm) :
6,8 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 4,21 (mt, -O-CH2-) :

~n~)slss 2 ~) 0 ~ 58 CH2CH2 - N ~ R

R '(III) R "
in which ~, R1, R 'and R "are defined as above by any known method which does not alter the rest of the molecule.
The reaction is carried out using an oxy ~ ant agent such than an organic peracid, pa ~ example peracetic aid or acid monoperphthalic, in an organic solvent such as an ether (ether ethyl, tetrahydrofuran for example) or a chlorine solvent chloroform, dichIoromethane for example) at a temperature eomprl-between 0 and 25C. Oxidation can also be carried out by means of ox ~ water generated by operating in aqueous medium or in aid aetic or acetic anhydride at a temperature between -S ~ and 2goc.
It is understood that, in the ea ~ or ~ a moleeule wears substituents aminol ~ es substituents are protected before the reaction. The protection and elimination of protective radicals are carried out according to the methods mentioned below.
The products of general formula (III) can be obtained by the action of a product of general formula:

HN R (IV) or its salt, in which R is defined as above, on a benzopyran derivative of general formula:

~ '(V) '' ~ '''' ,, ''''.', ~. ,,,. .. ' u ~

in which R1, R 'and R "are defined as above and Y
represents a halogen atom or an alkylsulfonyloxy radical or arylsulfonyloxy.
It is advantageously operated in the presence of an accepting agent acid. It is also possible to operate without an acid acceptor, in the presence of 2 equivalents of the product of general formula (IV).
When Y represents a halogen atom, it can be chosen from chlorine or bromine atoms.
When Y represents an alkylsulfonyloxy radical, it represents in particular the methylsulfonyloxy radical and when represents an arylsulfonyloxy radical, it can be inter alia the p.toluenesulfonyloxy radical.
As acceptsur of acids, we advantageously use a alkali or alkaline earth metal hydroxide tsoud ~ or potash by example), an alkali metal carbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate for example), ~ u an organic nitrogen base such as triethylamine for example.
The reaction is extinguished in an ineffective soil such as ketone tacetone, butanone pa ~ example ~, an ether (tee ~ Ea ~ y ~ uEanne 2a or ~ ioxanne for example ~, an alecol (methanol or ethanol for example-ple), a hydrocarbon (hexane or toluene for example), ltacstoni-trile, dimethyl ~ ormamide or 1 ~ dimethylsul ~ o ~ y ~ e ~ o ~ in a mixture ~ e such solvents, has a tem ~ eEatuEe eom ~ Eis ~ ent ~ e 20C and the reflux temperature of the reaction mixture.
It is understood that in the cases where R1, R2 and / or R3 (in R) represent an amino radical, the latter is previously protected. Similarly, when R2 and / or R3 represent a radical hydroxy, it is preferable to protect this radical before the reaction.
Protection is carried out by any compatible group and whose implementation and elimination do not alter the rest of the molecule. In particular, we operate according to the methods described by TW Greene, Protect ~ ive Groups in Organic Synthesis, A. Wiley -Interscience Publication (19B1), or by Mc Omie, ~ rotectiYs Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
The products of general formula (III) for which the : -.; . .

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~ OOa315 ~
s radicals R1, R2 and all R3 represent a hydroxy radical can also be obtained from the product of general formula ~ I) correspondent for which the radical R1, R2 and / or R3 to be transformed represents an alkylGxy radical, by treatment in an acid medium concentrated.
The reaction is generally carried out by treatment with hydrobromic acid, or a mixture of acids, for example by treatment with a hydrobromic acid ~ acetic acid mixture, with reflux temperature of the reaction mixture.
The products of general formula (III) for which the symbols R1, R2 and / or R3 represent an amino radical, alkylsul-onamido, bis (alkylsulfonyl) amino, or acylamino can also be obtained by catalytic hydrogenation e ~ acid medium of the derivative-benzopyEanne of general formula (I) for which} e radical R1, R2 and / or R3 to transformE represents a nitro radical, then when we want to obtain a pro ~ uit of general formula ~ I) POUF which ~ 1, R2 etlou R ~ represent an Ea ~ ical aleoylsulf ~ namid ~ s ~ al ~ o, ~ -sulfonyl) amino or acylamino, we transform the derivative am ~ born obtained ~, respectively by sulfonylation or by alation.
The hy ~ rogenation is done advantageously ~ t 3 a tem ~ éra-ture between 20` and S0 ~, ~ a ~ u ~ a ~ ide eomme ~ a ~ e ~ em ~ the Acetic acid or hydrochloric acid, in an organic solvent such as an alcohol (methanol, ethanol, isopropanol for example) in a mixture of solvents, or in a hydroorganic medium (alcohol - water for example). It is also possible to operate directly in acid, without additional addition of a solvent.
Palladium is generally used as a catalyst.
dium, platinum oxide or Raney nickel.
Optionally, it operates under pressure.
The sulfonylation or the acylation take place respectively-ment by the action of an activated form of an alkSO3H or alk'COOH acid (alk and alk 'being alkyl radicals), in particular the halide acid (acid chloride for example) or anhydride, and we operate in the presence of an acid acceptor such as a nitrogenous organic base like a trialkylamine (triethylamine for example) or like the pyridine, in an inert organic solvent such as a chlorinated solvent . ~. . . .:. . :. . :. . ,,. . . .: ~ ' . ,. , j, ~. , ,, ~; ,, ~ nsJs ~ s ~

(dichloromethane, chloroform by ~ xample), an ether (ethyl ether-lique, tetrahydrofuran for example) or in a mixture of these solvents, at a temperature between -70 and 140C.
Optionally, one operates under nitrogen.
When we want to obtain the product of general formula (III) for which R1, R2 and / or R3 represent a bis radical (alkylsulfonyl) amino, one operates in the presence of 2 equivalents of derived from the corresponding sulfonic acid.
The products of general formula (IV) can be prepared Res according to the methods described by:
- V. NACCI et al., Farmaco Ed. Sci., 328 (5), 399 (1973), - PC JAIN et al., J. Med. Chem., 10, 813 (1967), - J. CRAIG et al., Org. Synth., 5, 88 (1973), - Dutch patent application NE 65 10 107 - US patent US 4,421,753 described below in the examples, or by analogy with these methods of.
The products of general formula (V) can be obtained by the action of a halogenating agent or ~ 'an activated form of a alkylsulfonic or arylsulfonic acid on a hydroxy- derivative 4-alkyl benzopyran of general formula:

R1 ~ (VI) in which R1, R 'and R "are defined as above.
When you want to prepare a product of general formula (V) for which Y is a halogen atom, the halogenating agents can be chosen from thionyl chloride or derivatives halogenated phosphorus, such as phosphorus oxychloride or phosphorus tribromide. It is also possible to react allyl bromide in the presence of NN'-carbonyldiimidazole.
When you want to prepare a product of general formula ~ oo ~ s ~

(v) in which Y is al ~ oylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, we advantageously reacts the anhydride or the halide of the acid corresponding.
The reaction is generally carried out in the presence of a base organic nitrogen, such as triethylamine or pyridine, in a organic solvent such as a chlorinated solvent (methylene chloride for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), operating at a temperature between 0C and the temperature of reflux of the reaction mixture.
The products of general formula (v) in which R ~ is a nitro radical can be obtained by nitration of a derivative of general formula (V) for which R1 is a hydrogen atom.
Advantageously, the nitric acid mixture is used.
que - acetic acid at a temperature between 0 and 20C.
The hydroxyaIcoyl-4 benzopyran derivative of formula general ~ VI) can be prepared by reduction of the corresponding ester dant of general formula:

~ d: H2COOEt (VII) in which R1, R'and R "are defined as above.
We generally operate by means of aluminum hydride and lithium in an organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 0 and 30C.
The ester of general formula (VII) can be obtained by reduction of the benzopyran derivative of general formula:
Cost ~ R '' R '(VIII) , '~', ',,;,,'",,'''''.'"'',''',''":

_ ~ 2 () 08 ~

in which R1, R 'and R "are defined as above.
It is operated by catalytic hydrogenation in the presence of palladium, in an organic solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), at a temperature between 10 and 50c.
The benzopyran derivative of general formula (VIII) can be prepared by reaction of WITTIG, from a derivative of chromannone-4 of general formula:

(IX) in which R1, R 'and R "are defined as previously.
One operates advantageously by means of diethylphosphonoaceous-ethyl tate in the presence of sodium hydFide, in a solvent organic such as ether ~ tetrahydro ~ uranium or dimethoxyethane by example) at a temperature between 0C and the temperature of reflux of the reaction mixture.
The chromannone-4 derivative of the general formula ~ IX1 in which R1 is other than hydrogen, can be p ~ separated by application of the method dec ~ ite by PFEIFFER et al., Chem. ~ er., 58 (1954), or according to the methods described by GP Ellis, Hetero-cyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, John Wiley and Sons (1977).
The chromannone-4 derivative of general formula (IX) in which R1 is a fluorine atom, can be prepared according to the method described in French patent application 2,588,860.
The chromannone-4 derivatives of general formula (IX) in which R1 is an amino radical, alkylsulfonamido, bis (al-coylsulfonyl) amino or acylamino, can be obtained from derivative of chromannone-4 of general formula (IX) for which R1 is a nitro radical, by analogy with the methods described for the preparation of the products of general formula (III) for which the radical R1 is defined as above.

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.

Dimethyl-2,2 chromannone-4 can be obtained according to the method described in Belgian patent 844,943.
The enantiomers of the products according to the invention can be separated according to known methods.
One operates in particular by preparation of the enantiomer of derived from hydroxyethylben ~ opyran of general formula (VI) which is transformed into a product of general formula (I) according to the process described previously.
The optically active derivative of general formula (Vl) is obtained by preparation of an optically active amide of ~ ormuIe genera-rale:

~ H2CONH - ~ H ~
R1 - ~ ~ H20H (X) in which R1, R 'and R "are defined as above, separately tion of the isomers by chromatography, hydrolysis of the isomer sought then reduction of the acid obtained.
Hydrolysis of the isomer of the product of general formula (x) can be carried out by any known method which does not alter the rest of the molecule, it is advantageous to operate in an acid medium (acetic acid, hydrochloric acid in mixtures) at temperature ~ e reflux of the reaction mixture.
The reduction of the acid to alcohol is carried out according to the usual methods. In particular, diborane is used as of reducing agent and one advantageously operates in an ether such than tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 30C.
The product of general formula (X) can be prepared at from the acid of general formula:

~:,; ' . ''''','","'.,,'','',.' : ''''.'', (XI) R "
in which R1, R 'and R "are defined as above, by any known method for preparing an amide from an acid.
Advantageously, the acid chloride is used.
of general formula (XI) (which can be prepared in situ) in a inert organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example ~ in the presence of an acid acceptor as a base organic nitrogenous (triethylamine for example), at a temperature between 0 and 30 ~.
The acid of general formula (xI) can be obtained from of the ester co ~ respondant, by any meth ~ de ~ onnue pou ~ ~ bte ~ ir un a ~ ide from an esteE without ~ oue ~ er to the rest of ~ the molecule.
~ n eeectue notammen ~ 1a saponieicat ~ n de ~ 'ester de ~ o ~ general mule (VII) paF la p ~ cupp ans` 1 ~ methanol at temperature-rature ~ e reflu ~ of the reaction mixture.
~ e acid chloride is prepared ~ by treatment of ~ 'aeide corresponding by chloride ~ e thionyle at ~ the temperature of Ee ~ lu ~
of the reaction mixture.
The new benzopyran derivatives according to the invention can be purified if necessary, by physical methods such as crystallization or chromatography.
The products according to the invention exhibit properties particularly interesting antiarrhythmics and anti-fibrillants, characteristics of class III of VAUG ~ AN WILLIAMS, resulting by an extension of the refractory periods.
They cause in particular, in vitro on papillary muscle guinea pig, an increase between 5 ~ and higher values less than 50 ~, the duration of the initial action potential, depending on the technique of measures to record the potential for intra-cell described by E. CORA ~ OEUF and S. WEIDMANN, CR Soc. Biol., 143, 1329 ~ 1949).

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) () 8158 Furthermore, the benzopyran derivatives according to the invention tion show low toxicity. They generally shown to be non-toxic at 300 mg / kg orally in the mouse.
The following example illustrates the present invention:

EXAMPLE
a solution of 2.6 g of m-chloroperbenroic acid in 40 ~ m3 of dichloromethane is added, drop ~ drop, to a solution cooled between 0 and 5C of [(dihydro-3,4 2H- ~ enzopyran-1 yl-4) -2 ethyll-1 (3,4-dimethoxyphenyl) -4 piperidine dan ~ 30 cm3 dichloromethane. (Solution prepared from 5 g of hydrochloride by neutralization with 15 cm3 of a 1N sodium hydroxide solution.) After 1 hour and 30 minutes at room temperature, add 1 g of m-chloroperbenzoic acid and leave for another 1 hour ambient temperature.
The reaction mixture is then washed with 100 cm3 of a solution t5 M) of potassium carbonate then pa ~ 50 cm3 ~ 'water. ~ a chloromethylenic phase is separated and then dried over sulphate magneslum.
After filtration and concentration under reduced pressure (5.2 kPa), an oil is obtained which is then chromatographed on a 2.5 cm diameter column c ~ now 50 ~ silica gel (32-63 ~) using as eluent a melan ~ e ¢ hlorométhaneiso-propanol (80-20 by volume) up to the first 45 fractions (from 30 cm3) and a mixture of dichloromethane-isopropanol (60-40 in volumes) for the last 15 fractions.
The fractions between 300 cm3 and 1.8 liters are collected and concentrated to dryness. The oil obtained is dissolved in hot in isopropyl acetate. The solution is filtered and then added with ethyl ether until a persistent cloudiness forms so much. After qrattage, 3.22 g of [(dihydro-3,4 2H-benzo ~) are obtained.
pyran-1 yl-4) -2 ethyl] -1 (3,4-dimethoxyphenyl) -4 piperidine ~ -oxide in the form of a white sGlide melting at 97C.
~ (3,4-dihydro-2H-benzopyran-1 yl-4) -2 hydrochloride 1-ethyll-3,4-dimethoxy-phenyl) -4 piperidine can be prepared from ~ a as follows:

~ 0 ~ 18 ~ X ~
.

1.5 g of (bromo-2) are heated at reflux for 3 hours.
ethyl) -4 dihydro-3,4 2H-benzopyran ~ e, 1.5 g of dihydrochloride (3,4-dimethoxyphenyl) -4 piperidine, 1.61 g of potassium carbonate-dry sium and 1 g of potassium iodide in 50 cm3 of butanone-2.
The reaction mixture is filtered on sintered glass and then evaporates the solvent under reduced pressure (5.2 kPa). We extract the oil obtained with B0 cm3 of dichloromethane and then washed with 10 cm3 of a 1N sodium hydroxide solution, wash with water and then dry the phase organic on magnesium sulfate.
ln After evaporation, the oil obtained is taken up in 15 cm3 ethanol and add 2.7 cm3 of a 2N hydrochloric acid solution in ethanol.
1.6 g of [(dihydro-3,4) hydrochloride are thus obtained.
2H-benzopyran-1 yl-4) -2 ethyl] -1 (3,4-dimethoxyphenyl) -4 piperidine as a white solid melting at 237C.
Piperidine (3 ~ 4 phenyl) -4 piperidine can be prepared according to the method described by V. NACCI et al., Farmaco Ed. Sci., 328 (5), 399-410 (1973).
2-Bromo-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran can be prepared as follows:
To 115 cm3 of acetonitrile is added, with stirring, 13.8 g of (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) -2 ethanol, then 91.2 g of allyl bromide and finally 12.6 g of NN'-carbonyldiimidazole.
Agitation is carried out for 3 hours 10 minutes at approximately 20C and then 2 hours at reflux.
The reaction mixture is then concentrated under pressure reduced (5.2 kPa) and the residue obtained is chromatographed on a 5.5 cm diameter column containing 200 g of silica gel eluting with 550 cm3 of dichloromethane and collecting frac-100 cm3. The fractions between 3S0 and 5S0 cm3 are dry concentrated.
17.7 g of (2-bromo-ethyl) -4 dihydro-3,4 are thus obtained 2H-benzopyran as a light brown oil.
Proton NMR spectrum (250 MHz, CDC13, ~ in ppm):
6.8 to 7.2 (mt, 4H aromatic) 4.21 (mt, -O-CH2-) :

~ n ~) slss

3,55 (~t, -CH2-Br) 3,08 (mt,_ CH-) 1,92 et 2,92 (mt, -CH2- en -3) 2,08 et 2,34 (mt, -CH2CH2~r) S Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante :
A 5,96 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute 500 cm3 de tétrahydrofuranne et refroidit à 0C. On ajoute alors, sous agitation, 17,25 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4~-2 éthanoate d'éthyl~ dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne.
Après 1 heure d'agitation à 20C, on hydrolyse sous agi-tation par addition de sulfate de sodium hydraté (10 H2O) jusqu'à
précipitation puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 15 heures.
Après filtration du précipité forme et évaporation du solvant sous pression réduite, on isole 13,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol SOU9 forme d'une huile brune.
Spectre de RMN ~250 MH~, ~DEl3, B en ppm) :
6,8 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 3.55 (~ t, -CH2-Br) 3.08 (mt, _ CH-) 1.92 and 2.92 (mt, -CH2- in -3) 2.08 and 2.34 (mt, -CH2CH2 ~ r) S The (3,4-dihydro-2H-benzopyran-1 yl-4) -2 ethanol can be prepared as follows:
5.96 g of lithium aluminum hydride are added 500 cm3 of tetrahydrofuran and cools to 0C. We then add, with stirring, 17.25 g of (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4 ~ -2 ethyl ethanoate ~ in 60 cm3 of tetrahydrofuran.
After 1 hour of stirring at 20C, hydrolysis is carried out with tation by addition of hydrated sodium sulfate (10 H2O) up to precipitation then the reaction mixture is allowed to stand for 15 hours.
After filtration of the precipitate forms and evaporation of the solvent under reduced pressure, 13.8 g of (3,4-dihydro 2H-benzopyran-1 yl-4) -2 ethanol SOU9 forms a brown oil.
NMR spectrum ~ 250 MH ~, ~ DE13, B in ppm):
6.8 to 7.2 (mt, 4H aromatic)

4,22 (mt, -O-CH2-) 3,83 (mt, -CH2-OH) 3,04 (mt, CH-) 1,83 et 2,90 (mt, -CH2- en -3 et -CH2-CH2OH) 1,62 (s, -OH) Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
50,6 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4) acétate d'éthyle (E,Z) dans 1 litre de méthanol, sont hydrogénés à 20C sous pression atmosphérique, en présence de 5,06 g de palladium sur charbon (10 ~).
Après filtration sur Kieselguhr et concentration à sec sous pression réduite (5,2 kPa), on obtient 48,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle.
Spectre de RMN (250 MHz, CDC13, o en ppm) :
6,75 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) Z()O~lS~

4,98 (q + mt, -O-CH2- ~ -CO-OCH2-CH3) 3,37 (mt, -CH-) 2,53 et 2,82 (dd, -CH2-CO-) 1,87 et 2,18 (mt, -CH2- en -3) 1,30 (t, -COO-CH2-CH3) Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylldène-4) acétate d'éthy-le (E, Z) peut être préparé de la manière suivante :
A 1 litre de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agitation, 20,4 g d'hydrure de scdium (80 ~ puis par petites portions 153 g de diéthylphosphonoa~étate d'éthyle tout en mainte-nant la température du mélange reactionnel aux environs de 20C.
Puis la solution jaune claire ainsi obtenue est additionnée de 45 g de chromannone-4 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre en maintenant la température en dessous de 0C. Après 22 heures à 20C, on concentre sous pFession réduite le mélange réactionnel puis extrait l'huile obtenue par ~ fois 700 cm3 de dichlorométhane.
La phase organique est lavée a lieau puis séchée SUF sulfate de magn~ium et con~ent~ée a see~ 50US pFessiOn réduite. Le résidu d~'evaporation est chromatographié sur une colonne de 9 cm de dia-mètre, contenant 1,6 kg de gel de silice, en éluant par 6,3 litres d'u~ mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) et en re~ueillant des fractions de 250 cm3. Les fra~tions comprises entre 2,~3 et 6,3 litres sont concentrees à sec.
On obtient ainsi 50,6 g d'un mélange d'isomères E et Z du (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4) acétate d'éthyIe sous forme d'une huile jaune pâle.
Spectre de RMN ~400 MHz, CDCl3, o en ppm) :
Isomère E (75 %) :
6,~ à 7,61 (mt, 4H aromatiques) 6,36 (s, =CH-CO-) 4,23 (mt, -0-CH2-) 4,23 (mt, -CO-OCH2-CH3) 3,41 (mt, -CH2- en -3) 1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3) Isomere Z (25 %) :
6,8 a 7,83 (mt, 4H aromatiques) ' .: ' .' ' ' ~ ,' ~ ' ' . . , ' ';

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'.. : ~ : , ', .' , ": ' ~`~ znosls~
1s 4.22 (mt, -O-CH2-) 3.83 (mt, -CH2-OH) 3.04 (mt, CH-) 1.83 and 2.90 (mt, -CH2- in -3 and -CH2-CH2OH) 1.62 (s, -OH) Ethyl (3,4-dihydro-2H-benzopyran-1 yl-4) ethanoate can be prepared as follows:
50.6 g of (3,4-dihydro-2H-benzopyran-1-ylidene-4) acetate of ethyl (E, Z) in 1 liter of methanol, are hydrogenated at 20C under atmospheric pressure, in the presence of 5.06 g of palladium on charcoal (10 ~).
After filtration on Kieselguhr and dry concentration under reduced pressure (5.2 kPa), 48.8 g of (dihydro-3,4) are obtained 2H-benzopyran-1 yl-4) ethyl ethanoate in the form of an oil pale yellow.
NMR spectrum (250 MHz, CDC13, o in ppm):
6.75 to 7.2 (mt, 4H aromatic) Z () O ~ lS ~

4.98 (q + mt, -O-CH2- ~ -CO-OCH2-CH3) 3.37 (mt, -CH-) 2.53 and 2.82 (dd, -CH2-CO-) 1.87 and 2.18 (mt, -CH2- in -3) 1.30 (t, -COO-CH2-CH3) (3,4-dihydro-2H-benzopyran-1-ylldene-4) ethyl acetate (E, Z) can be prepared as follows:
To 1 liter of anhydrous tetrahydrofuran is added, under stirring, 20.4 g of scdium hydride (80 ~ then by small 153 g portions of diethylphosphonoa ~ ethyl etate while maintaining nant the temperature of the reaction mixture around 20C.
Then the light yellow solution thus obtained is added with 45 g of chromannone-4 in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran in now the temperature below 0C. After 10 p.m. at 8C, the reaction mixture is concentrated under reduced pFession and then extract the oil obtained by ~ times 700 cm3 of dichloromethane.
The organic phase is washed with water and then dried SUF sulphate magn ~ ium and con ~ ent ~ ée a see ~ 50US reduced pFessiOn. The residue of evaporation is chromatographed on a column 9 cm in diameter meter, containing 1.6 kg of silica gel, eluting with 6.3 liters u ~ cyclohexane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume) and re ~ ueillant fractions of 250 cm3. The fra ~ tions between 2, ~ 3 and 6.3 liters are concentrated to dryness.
50.6 g of a mixture of E and Z isomers of (3,4-dihydro-2H-benzopyran-1-ylidene-4) ethyl acetate in the form of a pale yellow oil.
NMR spectrum ~ 400 MHz, CDCl3, o in ppm):
Isomer E (75%):
6, ~ to 7.61 (mt, 4H aromatic) 6.36 (s, = CH-CO-) 4.23 (mt, -0-CH2-) 4.23 (mt, -CO-OCH2-CH3) 3.41 (mt, -CH2- in -3) 1.32 (mt, -CO-OCH2-CH3) Isomer Z (25%):
6.8 to 7.83 (mt, 4H aromatic) '' .: '.''' ~, '~''. . , '';

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5,61 (s, =CH-CO-) 4,38 (t, -0-CH2-) 4,23 (mt, -CO-OCH2-CH3) 2,65 (t, -CH2- en -3) 1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3) La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formul~ générale (I) à
l'état pu~ ou sous forme d'une association avec tout autre produit pharma~eutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologique-ment actif. Les compositions sielon l'invention peuvent etre utilisés par voie orale ou parentérale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ~es comp~sitions, Ie produit actif selon l'invention (eventue~lement associé à un autr~ produit pharmaceutiquement compa-tible~ est mélangé 3 un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saceharose, lactose ou amidon. ~es eompositions peuvent également comp~endre de5 substan~e~i autrei~ que les diluants, par exemple un lubrifiant te} que le steaEate de magnésium.
Comme compositions liquides pOUE administration o~ale, on peut utiliser les émulsions pha~maceutiquement aeee~tables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraf~ine. Ces compo-sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aroma-tisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent etre de préérence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organi-ques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuven~ également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se 8~58 faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra-diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent etre dissou-tes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine. Elles permettent de réduire les troubles du rythme cardiaque dus à des phénomènes de ré-entrée, traités ou non, dans les traitements consécutifs à
l'infarctus du myocarde ainsi que dans les états angineux chroniques et les cardiopathies de type ischémique.
D'une façon géne~ale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des autres facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement les doses sont comprises entre 0,25 et 1,5 g par jour, de produit actif par voie orale ou intraveineuse pour un adulte.
L'e~emple suivant donne a titFe non limitati~, tllust~e une composi~ion selon l'invention.
.
Exem~le On prépare des comprimés ayant la composition auivante :
- [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéridine N-oxyde ........... 130 mg - lactose ............................................... 50 mg - excipient ................................ q.s.p. 250 mg.

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' . , ', ": ~ '. . ' ,'; : , . . ; , . . 5.61 (s, = CH-CO-) 4.38 (t, -0-CH2-) 4.23 (mt, -CO-OCH2-CH3) 2.65 (t, -CH2- in -3) 1.32 (mt, -CO-OCH2-CH3) The present invention also relates to the compositions pharmaceuticals constituted by a product of general formul (I) to the pu state ~ or in the form of an association with any other product pharma ~ eutically compatible, can be inert or physiological-active. The compositions according to the invention can be used orally or parenterally.
As solid compositions for oral administration tablets, pills, powders or granules. In ~ es comp ~ sitions, Ie active product according to the invention (eventual ~ lement associated with another ~ pharmaceutical product compa-tible ~ is mixed 3 one or more diluents or inert adjuvants, such as saceharose, lactose or starch. ~ es epositions can also comp ~ endre de5 substan ~ e ~ i otheri ~ than diluents, for example of a lubricant such as magnesium steaEate.
As liquid compositions for administration o ~ ale, can use pha ~ emulsions maceutically aeee ~ tables, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These components sitions may also include substances other than thinners, for example wetting, sweetening or flavoring products tisants.
Sterile compositions for parenteral administration may be preferably aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, use water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, organic esters injectables, for example ethyl oleate or other solvents organic suitable. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be 8 ~ 58 do this in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irra-diation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.
The pharmaceutical compositions according to the invention are particularly useful in human therapy. They allow reduce heart rhythm disturbances caused by re-entry, treated or not, in the treatments following myocardial infarction as well as in chronic angina and ischemic heart disease.
Generally, the doctor will determine the dosage which he considers most appropriate based on age, weight and other factors specific to the subject at hand.
Generally the doses are between 0.25 and 1.5 g per day, of active product orally or intravenously for a adult.
The following example gives titFe non limitati ~, tllust ~ e a composi ~ ion according to the invention.
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Example Tablets having the following composition are prepared:
- [(3,4-dihydro-2H-benzopyran-1 yl-4) -2 ethyl] -1 (3,4-dimethoxy phenyl) -4 piperidine N-oxide ........... 130 mg - lactose ............................................... 50 mg - excipient ................................ qs 250 mg.

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Claims

1. Benzopyran derivative characterized in that it meets the general formula:

in which:
- R1 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkyloxy, nitro, amino radical, alkylsulfonamido, bis (alkylsulfonyl) amino, or acylamino, - R represents a radical of general formula:

in which A represents a single bond, a radical identical or different methylene and R2 and R3 represent a hydrogen or halogen atom or a hydroxy radical, alkyl, alkyloxy, nitro, amino, alkylsulfonamido, bis (alkylsulfonyl) amino, acylamino, sulfamoyl, or cyano, or together form, when they are adjacent, a radical methylenedioxy or ethylenedioxy, or else R represents a 2H-benzimidazolone-2 yl radical, R 'and R "are identical and represent hydrogen atoms or alkyl radicals, it being understood that the alkyl and acyl radicals mentioned above above contain 1 to 4 carbon atoms in a straight chain or branched, as well as its isomeric forms and their mixtures.

2. Derivative according to claim 1, characterized in that R1 and / or R2 and / or R3 represents a chosen halogen in the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

3. [(3,4-dihydro-2H-benzopyran-1 yl-4) -2 ethyl] -1 (3,4-dimethoxy phenyl) -4 piperidine N-oxide as well than its isomeric forms and their mixtures.

4. Process for the preparation of a new derivative of benzopyran according to claim 1, characterized in that a product of general formula is oxidized:

in which R, R ', R "and R1 are defined as in the claim 1, and of which, where appropriate, the amino radicals are previously protected by any known method which does not alter the rest of the molecule, then releases, if necessary if applicable the protective radical (s).

5. Pharmaceutical composition characterized in that it includes a benzopyran derivative according to the claim 1, 2 or 3, in pure form or in the form of a combination with any compatible diluent or adjuvant and pharmaceutically acceptable.