CA1181069A - Process for preparing 1-(trialkoxybenzyl) piperazines - Google Patents
Process for preparing 1-(trialkoxybenzyl) piperazinesInfo
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Abstract
L'invention concerne la préparation de (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines et notamment de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine. le procédé consiste à préparer, dans une première phase, la pipérazinone-2 correspondant à ladite pipérazine, puis à réduire, dans une deuxième phase, ladite pipérazinone. Plus particulièrement, dans la première phase, on fait réagir, dans un premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 pour obtenir une trialcoxy benzyl-4 pipérazinone-2 et, dans la deuxième phase, on réduit ce dernier composé, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure. de préférence le premier solvant est le toluène, le second solvant le tétrahydrofurane et ledit hydrure AlLiH4 ou B2H6. (pas de dessin)The invention relates to the preparation of (trialkoxy benzyl) -1 piperazines and in particular of (2,3,4-trimethoxy benzyl) -1 piperazine. the method consists in preparing, in a first phase, the piperazinone-2 corresponding to said piperazine, then in reducing, in a second phase, said piperazinone. More particularly, in the first phase, a mole of a trialkyl benzyl chloride is reacted in a first solvent with two moles of piperazinone-2 to obtain a trialkyl benzyl-4 piperazinone-2 and, in the second phase, the latter compound is reduced, in a second solvent, by means of a hydride. preferably the first solvent is toluene, the second solvent tetrahydrofuran and said hydride AlLiH4 or B2H6. (no drawing)
Description
0~9 L'invention concerne un procédé pour préparer des (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines de formule générale :
~R
R2 /=¦=\ /--\
R30 C~2-~ ~ WH (I) dans laquelle R1, R2, R3 sont des radicaux alcoyls identi-5 ques ou non jusqu'en c4 9 et notamment la (triméthoxybsnzyl)-1 pipérazine de formule OCH\3 OCH3 3 ~ CH2 N ~ H
dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de médicament M 805 M déposé le 30 juin 1960.
Le procédé de préparation de la ~triméthoxy- 2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, préconisé dans le BSM n 805 M
précité consiste à obtenir ce composé en condensant, avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de trimé-thoxy-2,3,4 benzyle obtenu par chlorométhylation de tri-15 méthoxy-192,3 benzène, après quoi le produit de condensation est hydrolysé pour obtenir la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1-pipérazine que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux.
On a décrit par ailleurs dans le brevet français n 201.302.958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la préparation des composés de la formule (I), caractérisé
en ce que l'un des produits de départ appartient à la catégorie des dérivés du triacoxy benzène répondant à
la formule générale ~
0 6 g ~ 2 --ORl 0' ~ 3 dans laquelle R1, R2, R3 ont les spécifications indiquées plus haut, l'éventuel second produit étant, soit un corps de la famille des pipérazines (pipérazine ou pipérazine 5 N-monosubstituée ou leurs composés d'addition avec un acide minéral), soit l'ammoniac, un de ses dérivés ou le produit d1addition de ce dernier avec un acide.
Suivant un mode particulier de mise en oeuvre de ce procédé antérieur (appelé troisième mode ou schéma 3 10 dans ledit brevet 1.3020958 et faisant l'objet de l'exemple 3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l'acide tri-alcoxy-benzoique correspondant sur la pipérazine et on réduisait l'amide obtenue par un hydrure double alcalin en excès~ de préférence en atmosphère inerte, dans un 15 éther aliphatique ou hétérocyclique, comme, par exemple, le tétrah~drofurane, ce dernier étant plus avan-tageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de son point d'ébullition élevé.
Le procédé selon l'invention consiste à préparer 20 la pipérazinone-2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)--1 pipérazine que l'on veut obtenir, puis à réduire la-dite pipérazinone.
De préférence, le procédé consiste :
dans une première phase, à faire réagir, dans un 25 premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl de formule générale :
6 ~
~`2 ~ ~H2Cl R30 (II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations dé-finies pré¢édemment, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
,~,0 ~ H (III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale :
R2 ~ CH2 - N ~ NH (IV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédem-10 ment définis, puis dans une deuxième phase à réduire ce composé
de formule générale IV dans un second solvant, au moyen d'un hydrure, pour obtenir les composés de structure (I).
On notera que dans la première phase on utilise un excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quan-tité stoechiométriquement nécessaire (1 mole) ; ceci ac-cro;t le rendement ; la mole supplémentaire de pipérazi-none-2 est récupérée.
Avantageusement, le premier solvant est le toluène, le second solvant est l'éther, ou de pré~érence le a ~ ~
tétrahydrofurane, et l'hydrure est AlLiH4 ou B2~6.
Le procédé selon l'invention s'applique particu-lièrement à la préparation de la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy 5 2~L3~4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2.
On va donner maintenant deux exemples de mise en oeu-vre du procédé selon l'invention pour la préparation de la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-l pipérazine.
Dans une première phase, on ~ait réagir une mole de chlorure de triméthoxy-2, 3, 4 benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient ainsi la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2, 15 qui fond à 112C.
Dans une deuxisme phase, on réduit ce dernier com-posé pour obtenir la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipé-razine comme suit.
A une suspension de 2 g de All.i~4 dans 100 ml de té-20 trahydrofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azoteet à une température ne dépassant pas 10 C, une solu-tion de 1l1 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150 ml de tétrahydrofurane.
Lorsque l'addition de ladite solution est terminée, on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on re-froidit et on ajoute à la suspension successivement 2 i ~8~69 ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroidissant.
Ensuite on ~iltre l'alumine3 on rince au tétrahydrofurane et on évapore sous pression réduite.
On obtient finalement un résidu huileux qui est 5 rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (triméthoxy 2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhydrate fond à 235-238C (méthode de Kofler).
On répète la première phase de l'exemple 1.
Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter, à 100 ml d'une solution molaire de B2H6 dans du tétrahy-drofurane, une solution de 14 g (0,05 mole) de (trimétho-15 xy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la pre-mière phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère d'azote et à une température ne dépascant pas 5C.
Ensuite on laisse reposer une heure à température 20 ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au bout de cette période de temps on ajoute en refroidissant à 0C, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pres-sion réduite.
On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml 25 d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chlo-roformique est lavée avec une slution à 10 % de C03HNa, puis séchée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu huileux est rectifié sous vide et on ob-tient 10 g de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine -30 dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous ~ 1810B9 pression réduite de 2mm de mercure~ et dont le dichlorhy-drate fond à 235-238C (méthode de Kofler~.
Le meme procédé, a~ec les opérations détaillées dans les exemples 1 et 2, s'~pplique pour la préparation 5 d'autres (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines.
Les composés obtenus selon l'invention, et notamment la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine, ont des pro-priétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur les vaisseaux de la circulation générale, en particulier 10 sur les cororaires. Ils présentent également, d'après le BSM 805 M précité, une action adrénolytique et noradré-nolytique.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nulle-15 ment à ceux de ses modes d'application et de réalisationqui ont été plus spécialement envisagés ; elle en em-brasse, au contraire, toutes les variantes. 0 ~ 9 The invention relates to a method for preparing (trialcoxy benzyl) -1 piperazines of general formula:
~ R
R2 / = ¦ = \ / - \
R30 C ~ 2- ~ ~ WH (I) in which R1, R2, R3 are identical alkyl radicals 5 ques or not until c4 9 and in particular the (trimethoxybsnzyl) -1 piperazine of formula OCH \ 3 OCH3 3 ~ CH2 N ~ H
whose dihydrochloride is the subject of the special patent of drug M 805 M filed June 30, 1960.
The process for preparing ~ trimethoxy- 2,3,4 benzyl) -1 piperazine, recommended in BSM n 805 M
mentioned above consists in obtaining this compound by condensing, with monoformylpiperazine, trimeric chloride 2,3,4 thoxy benzyl obtained by chloromethylation of tri-15-methoxy-192.3 benzene, after which the product of condensation is hydrolyzed to obtain the (2,3,4-trimethoxy benzyl) -1-piperazine which is treated by gaseous hydrochloric acid.
We have also described in French patent n 201,302,958, filed March 21, 1961, a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that one of the starting materials belongs to the category of triacoxy benzene derivatives corresponding to the general formula ~
0 6 g ~ 2 -ORl 0 '~ 3 in which R1, R2, R3 have the indicated specifications above, the possible second product being either a body of the piperazine family (piperazine or piperazine 5 N-monosubstituted or their addition compounds with a mineral acid), either ammonia, one of its derivatives or the addition product of the latter with an acid.
According to a particular mode of implementation of this previous process (called third mode or diagram 3 10 in said patent 1.3020958 and forming the subject of the example 3 of this patent), the chloride of the tri-acid was condensed corresponding alkoxy benzoic on piperazine and on reduced the amide obtained by a double alkaline hydride in excess ~ preferably in an inert atmosphere, in a 15 aliphatic or heterocyclic ether, such as, for example, tetrah ~ drofuran, the latter being more sticky due to its better dissolving power and its high boiling point.
The method according to the invention consists in preparing 20 piperazinone-2 corresponding to (trialkoxy benzyl) --1 piperazine that we want to obtain, then reduce the-called piperazinone.
Preferably, the method consists of:
in a first phase, to react, in a First solvent, one mole of a trialkoxy benzyl chloride of general formula:
6 ~
~ `2 ~ ~ H2Cl R30 (II) in which R1, R2 and R3 have the meanings previously finished, on two moles of piperazinone-2 of formula:
, ~, 0 ~ H (III) to obtain a (trialcoxybenzyl) -4 piperazinone-2 of general formula:
R2 ~ CH2 - N ~ NH (IV) in which R1, R2 and R3 are as above 10 defined, then in a second phase to reduce this compound of general formula IV in a second solvent, using of a hydride, to obtain the compounds of structure (I).
Note that in the first phase we use a excess piperazinone-2 (2 moles) over the amount stoichiometrically necessary amount (1 mole); this ac-increases the yield; the additional mole of piperazi-none-2 is retrieved.
Advantageously, the first solvent is toluene, the second solvent is ether, or pre ~ erence the a ~ ~
tetrahydrofuran, and the hydride is AlLiH4 or B2 ~ 6.
The process according to the invention is particularly applicable in connection with the preparation of (trimethoxy-29 3, 4 benzyl) -1 piperazine starting from trimethoxy chloride 5 2 ~ L3 ~ 4 benzyl, the intermediate piperazinone being the (2,3,4-trimethoxy benzyl) -4 piperazinone-2.
We will now give two examples of implementation vre of the process according to the invention for the preparation of (trimethoxy-2, 3, 4 benzyl) -1 piperazine.
In a first phase, we ~ react a mole of 2, 3, 4 trimethoxy benzyl chloride on two moles of piperazinone-2 in toluene at reflux and we obtain thus the (trimethoxy-2, 3, 4 benzyl) -4 piperazinone-2, 15 which melts at 112C.
In a second phase, we reduce the latter posed to obtain the (trimethoxy-2, 3, 4 benzyl) -1 pipé
razine as follows.
To a suspension of 2 g of All.i ~ 4 in 100 ml of tea 20 anhydrous trahydrofuran is added, under a nitrogen atmosphere and at a temperature not exceeding 10 C, a solution 111 g (0.05 mole) of (trimethoxy-2, 3, 4 benzyl) -4 piperazinone-2 (obtained in the first phase) in 150 ml of tetrahydrofuran.
When the addition of said solution is complete, it is heated under reflux for twelve hours. Then we re-cools and we add to the suspension successively 2 i ~ 8 ~ 69 ml of water, 2 ml of 2N NaOH and 6 ml of water, cooling.
Then we ~ iltre alumina3 rinsed with tetrahydrofuran and evaporated under reduced pressure.
We finally obtain an oily residue which is 5 rectified under vacuum. 9 g of (trimethoxy 2, 3, 4 benzyl) -1 piperazine with a boiling point from 200 to 205C (under pressure reduced by 2 mm of mercury) and whose dihydrochloride melts at 235-238C (method of Kofler).
The first phase of Example 1 is repeated.
As for the second phase, it consists in adding, to 100 ml of a molar solution of B2H6 in tetrahy-drofuran, a solution of 14 g (0.05 mole) of (trimetho-15 xy-2, 3, 4 benzyl) -4 piperazinone-2 (obtained in the pre-first phase) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, this addition taking place in one hour under atmosphere of nitrogen and at a temperature not exceeding 5C.
Then let stand for one hour at temperature 20 ambient, then heated for one hour at reflux. At after this period of time is added while cooling at 0C, 100 ml of water and the solvent is evaporated under pressure reduced sion.
A residue is thus obtained which is treated with 50 ml.
25 of water and which is extracted with chloroform. The chlo- solution roformique is washed with a 10% slution of C03HNa, then dried and evaporated under reduced pressure.
The oily residue is rectified under vacuum and one obtains holds 10 g of (trimethoxy-2, 3, 4 benzyl) -1 piperazine -30 with a boiling point of 200 to 205C (under ~ 1810B9 pressure reduced by 2mm of mercury ~ and including dichlorhy-drate melts at 235-238C (Kofler method ~.
The same process, with detailed operations in examples 1 and 2, apply for the preparation 5 others (trialcoxy benzyl) -1 piperazines.
The compounds obtained according to the invention, and in particular (trimethoxy-29 3,4 benzyl) -1 piperazine, have pro-pharmacological properties, especially vasodilators on general circulation vessels, especially 10 on cororaries. They also present, from the BSM 805 M mentioned above, an adrenolytic and noradra-nolytic.
As it goes without saying and as it results from elsewhere already from the above, the invention is not limited to 15 ment to those of its modes of application and embodiments which have been more especially envisaged; she takes it brews, on the contrary, all variants.
Claims (3)
(I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont des radicaux alcoyles identiques ou non jusqu'en C4 caractérisé en ce que l'on prépare dans une première phase la pipérazinone-2 correspondant à la dite pipérazine, puis que l'on réduit, dans une deuxième phase cette dite pipérazinone. 1 °) Process for the preparation of a (trialcoxyben-zyl) -1 piperazine of general formula:
(I) in which R1, R2 and R3 are alkyl radicals identical or not until C4 characterized in that one prepares piperazinone-2 in a first phase corresponding to the so-called piperazine, and then we reduced, in a second phase this so-called piperazinone.
par le fait que, dans la première phase on fait réagir, dans un premier solvant, une mole de chorure de trialcoxy-benzyle de formule générale (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
(III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale :
(IV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, - et dans une deuxième phase on réduit ce dernier compo-sé de formule générale IV, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure.
3°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que le premier solvant est le toluène.
4°) Procédé selon la revendication 2 ou 3, caracté-risé par le fait que le second solvant est le tétrahydro-furane.
5°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit hydrure est AlLiH4.
6°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit hydrure est B2H6.
7°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que l'on prépare la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2, 2 °) Method according to claim 1, characterized by the fact that in the first phase we react, in a first solvent, one mole of trialcoxy choride-benzyl of general formula (II) in which R1, R2 and R3 are as defined in the claim 1, on two moles of piperazinone-2 of formula:
(III) to obtain a (trialcoxybenzyl) -4 piperazinone-2 from general formula:
(IV) in which R1, R2 and R3 are as defined in the claim 1, - and in a second phase we reduce this latter component sé of general formula IV, in a second solvent, by means of a hydride.
3 °) Method according to claim 2, characterized by the fact that the first solvent is toluene.
4 °) Method according to claim 2 or 3, character-laughed at by the fact that the second solvent is tetrahydro-furan.
5 °) Method according to claim 2, characterized by the fact that said hydride is AlLiH4.
6 °) Method according to claim 2, characterized by the fact that said hydride is B2H6.
7 °) Method according to claim 2, characterized by the fact that we prepare the (trimethoxy-2, 3, 4 benzyl) -1 piperazine starting from 2-trimethoxy chloride,
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