La presente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques douees de proprietes psychotropes.
Plus particulierement l'invention se rapporte à des composi-tions pharmaceutiques ayant à la fo;s des proprietes nooanalep-tiques et thymoanaleptiques clnes notamment à un effet sur le nl~tabolisllle oxydatif cerebral.
Specifiquement la presente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques à effet nooanaleptique et thymo-analeptique contenant comme principe actif l'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque ou un de ses sels, en association avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
En fonction de la voie d'administration et de la presentation desiree, il peut etre avantageux d'utiliser soit l'acide heptanoïque lui-meme, soit un derive plus soluble dans l'eau comme par exemple du sel d'addition avec un acide ou avec ;
une base, de preference therapeutiquement compatibles.
Il est possible egalement d'avoir recours à un derive moins soluble dans l'eau ou meme pratiquement insoluble dans l'eau ou les liquides aqueux. A cette fin on utilisera comnie principe acti~ un sel d'addition avec une base minerale ou organique donnant des sels peu ou pas solubles comme par exem-ple un sel de calcium, un sel de strontium, un sel d'aluminium, un sel ferreux, un sel de phenylethylamine, un sel de benzyl-amine, un sel de tributylamine, un sel d'ethanolamine, un sel de morpholine, un sel de piperazine, un sel de N-methylpipera-zine, un sel de N-hydroxyethylpiperazine, un sel de N-acetoxy-ethylpiperazine, un sel de cyclopropylmethylamine, un sel d'ethylene diamine, un sel de dicyclohexylamine, un sel de 3-dimethylamino l-aminopropane ou de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-aminopropane.
~L~ 35~
Parmi les sels d'addition avec un acide on pourra citer comme sels hyclrosolubles, les sels avec un acide mineral comme l'acicle chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide iodique. Comme sels d'addition avec un acide, peu ou pas solu-bles dans l'eau ou les liquides aqueux, on pourra citer en particulier les sels avec les acides organiques comme par exem-ple l'acide acetique, l'acide valerique, l!acide capro9que, l'acide benzoïque, l'acide 3,5-dichlorobenzoïque, l'acide ~-naphtoïque, l'acide pyrrolidone carboxylique, l'acide 2-methyl-thiazole-5-carboxylique, l'acide 5-methylthiazolidinyl-4-carboxylique, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide benzene sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide embonique.
D'une maniere generale les compositions selon l'in-vention contiennent entre 50 et 400 mg de principe actif exprime en acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptene-5) amin ~ heptanoique. Le dosage unitaire prefere se situe entre 100 et 300 mg.
Les excipientsinertes non-toxiques pharmaceutiquement acceptables varient selon la voie ou le mode d'administration.
Ils doivent etre adaptes a l'administration par voie buccale ou parenterale ou sublinguale ou rectale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se presentent notamment sous forme de comprimes, comprimes enro-bes, dragees, capsules, gelules, de solutions, suspensions ou emulsions buvables ou de gouttes pour la voie orale; sous forme ~;
de solutions ou suspensions injectables pour la voie parente-rale, conditionnees en ampoules, flacons multidoses, flacons, seringues auto-injectables...; sous forme de comprimes sublin-guaux pour la voie sublinguale ou sous forme de suppositoires pour la voie rectale.
Parmi les differents excipients qui conviennent pour la realisation des compositions pharmaceutiques selon l'inven-tion, on pourra citer le stearate de magnesium, le talc, le carbonate de calcium, le phosphate de magnesium, le lactose, le sucre ou la silice; le beurre de cacao pour les suppositoires;
les liquides aqueux rendus isotoniques pour les formes injec-tables.
On peut en outre y ajouter un agent de remplissage ou un diluant ou un agent liant comme l'ethylcellulose, la di-hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante ou la gelatine.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre etre aromatisees, rendues colorees ou enrobees par une cire ou un agent plastifiant.
Le principe actif 7- ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque et ses sels, est un compose comme deja decrit dans le brevet Français 2,037,266.
Dans ce brevet français les composes ont ete men-tionnes comme possedant toute une gamme d'activites pharmacolo-giques telles qu'agent antidepressif, analgesique, antitussif, antihistaminique, et agent antis~cretoire gastrique.
Suite a la presente invention on a maintenant trouve que l'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptene-5) amin ~ heptanoïque, qu'on appellera dans la suite de ce texte sous sa designation commune d'amineptine, est le seul compose parmi ceux decrits dans le Brevet français 2,037,266 qul pos-sede des proprietes pharmacologiques specifiques telles que ce compose peut être considere comme faisant partie d'une classe distincte des composes au sein de la vaste classe des acides (dibenzocycloheptenylamino) alcanoïques.
Les etudes pharmacologiques et cliniques effectuees avec ces produits ont montre que l'amineptine pouvait être rangee dans la classe des psychoanaleptiques. Toutefois les proprietes de l'amineptine sont plus complexes et l'amineptine constitue un cha~non interm~diaire entre les nooanaleptiques et les thymoanaleptiques dont elle emprunte une partle des proprietes.
Comme les nooanaleptiques l'amineptine produit un effet de mise en eveil d'origine centrale chez les animaux de laboratoire, en augmentant le comportement d'activite explora-trice, la vitesse d'assimilation de l'apprentissage conditionne,et l'electroencephalogramme d'eveil.
Par contre elle ne manifeste pas certaines proprietes des nooanaleptiques classiques comme par exemple l'influence sur le temps de sommeil, la regularisation de la temperature, et la prise de nourriture. Elle n'entra~ne pas non plus le phenomene dit de "toxicite de groupe" et elle n'a pas d'effet sur la pression arterielle.
Comme les thymoanaleptiques l'amineptine antagonise l'effet depressif cause experimentalement par la reserpine, elle antagonise l'effet cataleptique cause par les neuro~
leptiques (chlorpromazine, prochlorperazine)i elle stimule le systeme catecholaminergique central.
Par contre, ~ la difference des agents anti- ~-depresseurs de structure tricyclique, l'amineptine n'a pas d'effet sedatif a doses eleveesi elle nla pas d'effet anti-cholinergique d'origine centrale ou peripherique.
Enfin l'amineptine se distingue des stimulants et des thymoanaleptiques par la nature des effets sur le sommeil, l'amineptine attenue les caracteristiques anormales du sommeil, elle induit le sommeil, chez des patients souffrant d'insomnie a la suite d'une hyperactivite du systeme catecholaminergique.
~3.8 ~ S~
L'amineptine a montre un effet favorable dans le traitement du somnambulisme. Enfin elle amène une augmentation du temps de sommeil paradoxal (REM phase).
Ces proprietes tr~s specifiques de l'amineptine et des compositions en renfermant on pu ~tre expliquees par son effet sur le metabolisme des neuro-med~ateurs du systeme nerveux central.
L'amineptine augmente la liberation de dopamine et inhibe sa reprise. L'effet sur la serotonine est faible et l'effet sur la liberation de noradrenaline est pratiquement inexistant.
On peut donc sur le plan biologique, differencier l'amineptine des composes anti-depresseurs:
- par rapport aux ant-i-depresseurs tricycliques puisque ceux-ci interviennent sur la reprise de la dopamine et de la serotonine.
- par rapport a la Nomifensine qui inhibe d'une maniere très sensible la reprise a la fois de dopamine et de noradrenaline.
- par rapport à l'amphetamine: celle-ci agit sur la liberation et la reprise ~ la fois de la noradrenaline, de la dopamine et de la serotonine.
Les effets de l'amineptine sur le systeme dopaminer-gique seul, rendent compte de ses effe-ts favorables thymo-analeptiques et nooanaleptiques ainsi que de son effet sur le sommeil paradoxal.
Les etudes cliniques effectuees avec les compositions renfermant comme principe actif l'acide 7- ~10,11-dihydro-dibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin~7 heptanoïque ou un de ses sels, ont montre leur interêt en therapeutique neuro-chirurgi-cale, en reanimation pour ameliorer ou faciliter le reveil des malades, pour faciliter le reveil psychique dans les etats comateux dûs à des etats post-traumat;ques ou post-chirurgi-caux.
Les compositions selon l'invention trouvent egalement un emploi dans le traitement des troubles psychiques consecu-tiFs a des maladies vasculoc~rebrales, dans les cas de reeduca-tion neurolog~que apres hemiplegie ou paraplegie, en neuro-psychiatrie dans les maladies graves a caractere psychiatrique telles que bradykinesie, ou bradypsychie, dans le traitement de la schizophrenie, des etats nevrotiques, de la psychastenie et surtout des etats depressifs.
En outre, en pediatrie, les compositions selon l'invention trouvent un emploi pour traiter les deficiences motrices d'origine cerebrale, la debilite mentale et les retards psychomoteurs.
D'une maniere plus generale, les compositions pharma-ceutiques selon l'invention~ trouvent un emploi comme medica- ~-ment nooanaleptique et thymoanaleptique ainsi que comme medica-ment equilibrant le psychisme.
Le principe actif de la presente invention est prepare selon la methode decrite dans le Brevet canadien 916,146.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont preparees selon les methodes habituelles de la pharmaco~
technie par melange des poudres, ou par mise en solution ou en suspension dans un solvant ou un vehicule aqueux, par incorpo-ration dans un excipient gras ou bien encore par compression apres melange avec un excipient et un lubrifiant.
; La posologie utile peut varier en fonction de l'âge, du poids du patient de l'indication therapeutique et de la voie d'administration. Chez l'homme la posologie journaliere .. ~. . . . . .. . .
. . .
- . , .
3~ ~
s'echelonne entre 50 et 400 mg et d'une maniere préféree entre 100 et 200 mg. Toutefois dans les cas de reanimation et en neurochirurgie la posologie unitaire peut ëtre considérablement plus elev~e, notalllnlent de lao a 300 mg de preference par voie parent~rale. Chez l'enfant la posologie s'echelonne entre 50 et 200 mg par jour.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinees ~ être administrees de une a trois fois par jour. En anesthesiologie et en neurochirurgie les injections parenterales peuvent être repetees de 2 a 12 fois par jour pendant 2 a 4 jours.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
Comprimes renfermant 50 mg d'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amino7 heptanoïque sous forme de chlorhydrate.
acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque (chlorhydrate) 11 Kg 08 amidon de maïs 8 Kg 90 gelatine O Kg 6 lactose 10 Kg stearate de magnesium O Kg 6 talc 1.8 Kg laque jaune 0.010 Kg pour 200,000 comprimes finis au poids moyen de Ogl6 environ.
EXEMPLE II
Comprimes renfermant 100 mg d'acide 7 - ~rlO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque sous forme de chlorhydrate.
35~2 acide 7 - ~lO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque sous forme de chlorhydrate ll Kg 08 amiclon de ma;s 8 Kg 95 ge1atine 0 Kg 6 lactose lO Kg stearate de magnesium O Kg 6 talc l Kg 8 colorant jaune orange 0.06 Kg pour lOO,OOO comprimes finis à un poids moyen d'envi-ron Og32.
Solution injectable renfermant 250 mg d'acide 7 -~lO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ hepta-noïque sous forme de sel de sodium.
7 - ~lO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoate de sodium 2662 g 5 glycine 750 g acide malique 30 g eau distillee qsp 30 litres ; 20 A repartir en lO,OOO ampoules de 3 ml que l'on lio-philise.
EXEMPLE IV
Etude toxicologique des compositions selon l'inven-tion.
La toxicite aiguë de l'acide 7 - ~lO,ll-dihydro- ~-dibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque et de ses sels a ete determinee sur plusieurs especes animales et par differentes voies d'administration.
Les composes en solution aqueuse ont ete administres par voie intraperitoneale, par voie intraveineuse ou par voie buccale a des lots de lO animaux a doses croissantes. Les 3~
animaux sont gardes en observation pendant 10 jours a tempera-ture constante et les morts s'il y en a sont denombrees.
La dose lethale moyenne a ete determinee par le calcul selon la méthode cle Litchfield e~ Wilcoxon.
Les résultats suivant ont ete obtenus:
~ ==== .= ~
Composés Voie d'administration Espèce DL50 m9 animale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Sel de sodium intraveineuse souris 161-203 __ _ _ _ _ __ __ _ __ _ _ __ ____ rats 118-125 intraperitonéale souris 279-324 rats 220-239 __ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ ___ _ __ Chlorhydrate de orale souris 833-1276 l'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) rats 716-765 cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque cobaye 1103-1412 EXEMPLE V
Etudes cliniques des compositions pharmaceutiques selon l'invention.
a) Etude de l'action protectrice des compositions pharmaceutiques a base d'amineptine vis-à~vis de l'effet neuro-depressif et de la diminution de la vigilance causeee par l'utilisation de certains agents therapeutiques.
Les proprietes nooanaleptiques des compositions phar-maceutiques a base d'amineptine ou d'un de ses sels ont ete -mises en evidence chez des malades recevant soit un agent anxiolytique comme le lorazepame, soit un agent orexigene comme le chlorhydrate de cyproheptadine, soit un agent anti-migrai-neux comme la dimetiotazine, soit un agent anti-histaminique comme le maleate de dexchlorphenitramine. Ces medicaments sont connus pour provoquer soit un etat de depression soit un etat d'asthenie psychique.
g ~ 35Z
L'efficacite des compositions pharmaceutiques a base d'amineptine ou d'un de ses sels a ~te demontree par des etudes en double aveugle comparativement à un placebo. Un groupe de malades recevait des comprillles renf`ermant de l'amineptine ou un de ses sels. Un autre groupe recevait des comprimes identiques dkpourvus de principe actif. Tous les malades recevaient en m~me temps un des medicaments cites ci-dessus.
L'experience a et~ effectuee sur 58 malades pendant une semaine. 14 de ceux-ci recevaient du lorazepame,l6 rece-vaient du chlorhydrate de cyproheptadine, 16 recevaient ladimetiotazine (60 mg) et 12 recevaient le maleate de dichlor-pheniramine (12 mg) chaque jour. 28 de ces malades ont reçu simultanement 2 comprimes a loo mg d'amineptine. Les autres malades recevaient 2 comprimes placebo par jour.
L'efficacite du traitement a ete verifiee a l'aide de critères cliniques et psychometriques pratiques avant et apres le traitement. Avant le d~but du traitement, des epreuves de personnalite ont ete appliquees afin de contrôler les facteurs individuels. L'ensemble des sujets a ete divise en 4 catego- ~
20 ries a partir de la double classification (stabilite, extra- ~; -version, nevrose, introversion) grace au test d'Eysenck. Le niveau intellectuel des malades a ete apprecie a l'aide du test de vocabulaire de Binois-Pichot. Ceci afin de tester l'homo-geneite de chacun des groupes avant traitement.
~ esultats au test de barrage: Les sujets ayant reçu le placebo sont plus lents a repondre que ceux ayant reçu l'amineptine. L'amineptine exerce un effet correcteur signifi-catif de la precision (p < 0.01) non retrouve sous placebo.
Ces effets benefiques sont plus evidents pour les groupes rece-vant du lorazepame, du maleate de dexchlorpheniramine et pourl'ensemble des sujets introvertis.
3S~2 Resultats au test de calcul: Pas d'effet global significatif dans le nombre de reponses donnees, mais pour tous les groupes, la moyenne du nombre d'operations effectuees est plus elevee pour les sujets ayant reçu de l'amineptine que pour ceux recevant le placebo.
Resultats au test de Stroo~: L'effet maximum sur le nombre de reponses est retrouve avec la cyproheptadine pour les sujets extravertis nevroses ainsi que pour les sujets intro-vertis stables. Pour les erreurs, tous les sujets tirent bene-fice de l'administration d'amineptine.
Resultats au test de memoire des chiffres: Un resul-tat positif a ete trouve en ordre direct. En ordre inverse, aucun effet statistiquement significatif n'a ete trouve. Ces essais ont permis d'etablir que les compositions pharmaceu-tiques contenant de l'amineptine exercent un effet protecteur vis-a-vis des effets secondaires de certains produits depri-mants la vigilance.
La rapidite d'execution et la precision a des epreuves de barrage, de calcul et de resistance aux conflits perceptifs sont augmentes par rapport au groupe ayant reçu un placebo. Cet effet favorable est plus constant pour les sujets presentant une personnalite de type introverti.
b) Effets des compositions pharmaceutiques contenant de l'amineptine ou un de ses sels sur les strategies d'appren-tissage.
L'action des compositions pharmaceutiques contenant de l'amineptine ou un de ses sels sur les strategies d'appren-tissage a ete testee: après traitement aigu, et semi-chroni-que, en comparaison avec un placebo et un produit de reference le piracetam selon les methodes du double aveugle.
Protocole: 60 jeunes adultes d'un niveau intellec-. . : ...... ..
1~3 835~
tuel normal, indemnes d'affections neurologiques et neuropsy-chiatriques sont répartis par tirage au sort, en ~uatre groupes de 15 : un groupe témoin ne recevant aucun produit, un groupe t~moin recevant du placebo, un groupe recevant de l'amineptine, un groupe recevant du piracetam.
Cr;teres objectifs: 3 tests psychometriques ont ete choisis a pr;ori parmi ceux utilises couramment, le BV8~ le BV16, le D48.
BV8: des series de 6 mots donnees parmi lesquelles cinq contiennent la même idee. Il faut cocher le mot qui ne contient pas cette idee.
BV16: sont donnees des pensees accompagnees de six phrases. Il faut cocher les deu~ phrases dont le sens para~t se rapprocher le plus de la pensee. -~
D48: test de dominos. Chaque dessin represente un groupe de dominos. Le nombre de points sur chaque moitie de domino peut varier de O à 6. Il faut, apres avoir regarde chaque groupe de dominos, chercher la valeur du domino qui manque.
Les deux premiers tests sont des tests verbaux avec une large composante en facteur G (intelligence gënerale). Le dernier est un test visuel, avec aussi une large composante en facteur G. Ces trois tests sont passes en un temps donne:
BV8 : 10 minutes, BV16 : 8 minutes, D48 : 20 minutes. Ces tests seront passes trois fois en quinze jours: ~1 : avant traitement; J8 : apres prise de traitement en aigu; J15 : apres 8 jours de traitement, soit en semi-chronique.
Posologie: On administre des compositions pharmaceu-tiques renfermant de l'amineptine a raison de 300 mg par jour ou du piracetam a raison de 2 g 700 par jour.
Les compositions renfermant soit l'amineptine soit le /
35;~
placebo ou le piracetam sont conditionnees en gelules absolu-ment identiques et un tirage au sort repartit les sujets dans un des groupes, selon les lois du hasard.
Resultats clu test BV : Les resultats sont exacte-_ _ - 16 ment superposables a ceux du test BV~. Tous les sujets sont capables d'un apprentissa~e entre le premier et le deuxieme passage. Mais seuls ceux recevant l'amineptine ameliorent encore leur score entre le deuxieme et le trosieme passage.
Resultat du test D48: Il est impossible de conclure pour ce test, car pour les trois groupes de malades il y a apprentissage signiFicatif entre premier et deuxiame passage, mais aussi entre deuxieme et troisième. Ce test nlest pas assez discriminant, les sujets n'ayant pas atteint le plateau de leurs possibilites d'apprentissage.
R~sultat au BV8: Il existe un apprentissage signifi-catif entre le premier et le deuxiame passage, visible avec le placebo, piracetam et l'amineptine. Mais entre le deuxi~me et le troisiame passage, seuZ Ze groupe traite par l'amineptine est capable d'un apprentissage suppZémentaire. Il n'y a plus 20 d'augmentation significative des scores dans les groupes rece- - -vant le placebo et le piracetam.
Calculs statistiques effectues: pour chacun des trois autres groupes de malades, pour chacun des trois tests et pour chacun des trois passages on calcule les moyennes (m) et l'ecart standard sur la moyenne (E.S.M.j; puis un test sur valeurs appari~es, les sujets etant leur propre temoin. Ceci a permis de calculer l'apprentissage entre: premier et deuxieme passage, deuxieme et troisième passage, premier et troisieme passage et rechercher si cet apprentissage est statistiquement significatif, en prenant comme seuil p = 0.05.
Resultats: des scores individuels de chacun des .
3~iZ
sujets~ pour les trois tests, pour les trois passations, per-mettent l'exploitation statistique des resultats. On teste d'abord la validite des donnees par un test d'analyse de variances qui montre: que les groupes sont bien comparables entre eux avant traitement, que la variabilite des resultats n'est pas trop grande, c'est-a-dire que la dispersion des resultats aux 2e et 3e passages permet le calcul de moyennes, (ce calcul etant fait sur le groupe ne recevant aucun produit).
_onclusion: Sur les trois tests psychometriques chosis, les compositions pharmaceutiques contenant de l'aminep-tine sont capables, contrairement au placebo et au piracetam, dlaugmenter de façon statistiquement significative (p < 0.05) les strategies d'apprentissage des sujets.
c) Traitement de l'asthenie physique et psychique ; Les essais ont ete effectues en determinant l'effica-cite de l'amineptine seule ou associee a d'autres mëdicaments d'action complementaire, le dosage optimal, l'acceptabilite clinique, l'efficacite a moyen et a long terme tout en evaluant d'une manière objective les indications therapeutiques prefe-r~es.
A) Choix des malades On a retenu pour cette experimentation 100 malades (61 hommes, 39 femmes) ayant de 16 ~ 75 ans. Sur ce groupe 97 malades etaient des malades ambulatoires, seulement 3 malades etaient hospitalises.
Ces 100 malades ont ete traites par des compositions pharmaceutiques a base d'amineptine; en outre 9 malades ont -; reçu simultanément un thymoanaleptique associe ~ un anxioly-tique, 15 ont reçu simultanement un anxiolytique et 9 ont reçu des sedatifs et des barbituriques.
':
~ 52 B) Po _logie ~ 9 malades ont recu soit 100 soit 150 mg par jour en comprim~s de 100 mg secables.
3~ malades ont reçu 200 mg par jour en comprimes de 100 m9 secables et 11 malades ont reçu 300 ou 400 mg par jour en comprilnes de 100 mg secables.
C) Duree du traitement 16 cas 2 à 3 semaines 36 cas 4 a 6 semaines 33 cas 7 semaines a 2 mois 15 cas 3 mois a 1 9 mois.
D) Indications therapeutiques Avant de retenir les 100 malades traites on a elimine à titre de precaution generale les malades atteints de cardio-paties, de troubles hepatiques ou renaux graves ou d'une maladie neurologique en evolution.
Les malades retenus etaient atteints des differents etats d'asthenie dans laquelle l'asthenie physique ou psychique est predominante, ou d'etats depressifs necessitant une restau-ration de l'humeur comme par exemple pessimisme, soucis moraux,auto-accusation9 anxiete, peur de l'action. On peut regrouper la plupart de ces malades en depressions nevrotiques, depres-sions reactionnelles, depressions endogenes et depressions psychotiques. Selon la nature de l'indication therapeutique le mode de traitement a ete different. -On a administre l'amineptine d'une maniere continue en association avec un thymoanaleptique et un anxiolytique dans les cas Oa les caracteristiques dystoniques ou astheniques etaient predominantes. On a ~galement administre l'amineptine d'une maniere discontinue en diminuant les doses d'anti-depres-seurs ou de neuroleptiques dans les cas de depressions nevro-.
.
3~Z
tiques ou endogenes.
E) Resultats Sur l'ensemble des 100 malades on a obtenu 30 resu'ltats excellents 28 resu'ltats bons et tras bons 15 resultats assez bons 21 resultats nuls 6 abandons par intolerance medicamenteuse ou aggravation de l'etat depressif.
Par consequent les compositions à base d'amineptine ont procure 73~ de resultats positifs dont 30% ont ete excel- ' ' lents.
La plupart des malades ont fait ~tat d'une reduction de l'asthenie physique et psychique, d'une augmentation de la vigilance, d'une meilleure comprehension de leurs problèmes, et d'une att~nuation de leur absence de decision. On constate egalement une augmentation de l'interêt pour le monde exte-rieur. La sensation pesante de fatigue, de vide intellectuel plus ou moins liee a un degoGt de la vie disparaft progressive-ment ainsi que les facteurs qui conditionnent polarite mat~inale de la maladie chez les sujets psychastheniques. `
On constate egalement que les efFets beneflques du `~
traitement persistent apres l'arret du traitement. L'effet remanent du produit permet des cures discontinues ou l'inter-ruption du traitement pendant une periode plus ou moins prolon-gee.
d) Essais comparatlfs en clinique avec un anti-depresseur usuel, la Maprotiline dans le traitement des etats depressifs.
I) les malades: on a retenu 70 malades d'un ~ge moyen de 47 ans repartis en 31 hommes et 39 femmes. Ce sont ~, `
, . . . : .
tous des malades ambulatoires.
II) les indications therapeutiques: sur les 70 malades, 46 etaient soignes pour des etats de depression exogè-nes (d~pression nëvrotique : 35 cas; depressions reactionnelles : 11 cas) et 24 etaient soign~s pour des ~tats de depression endogene (d~pressions ;nvolutives : 6 cas; depressions psycho-~iques : 2 cas; depressions endogènes : 16 cas).
III) traitement: le traitement a ete effectue en double aveugle. Chaque malade recoit alternativement l'un ou l'autre produit. Chaque suite de traitement a dure 6 semaines aux doses de:
pour l'amineptine 150 mg/jour (en 3 fois) pour la Maprotiline 75 mg/jour (en 3 fois) On a administre d'une maniere systematique un agent anxiolytique et un agent sedatif à tous les malades pendant la duree du traitement.
IV) resultats: une comparaison entre les effets de la Maprotiline et ceux de l'amineptine a pu être ef~ectue dans 69 cas car un malade a cesse son traitement apres la prerniere administration.
Sur ces 69 malades la comparaison a indique que - ~;
l'amineptine etait plus active que la Maprotiline dans 46 cas, - que l'amineptine etait egale ~ la Maprotiline dans 9 cas, que la Maprotiline etait plus active que l'amineptine dans 14 cas.
Ces resultats peuvent être repartis de la maniere suivante:
sz Indications therapeutiques Resultats -amineptine = Maprotiline 4 cas depressions n~vrotiques amineptine < Maprotiline 9 cas et reactionnelles (46 cas) amineptine > Maprotiline 33 cas significatif p < 0.0001 amineptine = Maprotiline 5 cas depress;ons endoganes amineptine < Maprotiline 5 cas psychotiques et involutives amineptine > Maprotiline 13 cas la comparaison n'a pas ete possible pour un cas.
La diFference entre les 2 produits n'est pas signifi-cative statistiquement.
amineptine = Maprotiline 9 cas total amineptine < Maprotiline 14 cas amineptine > Maprotiline 46 cas difference significative statistiquement p < 0.0001 V) Conclusion ~ :
La superiorite de l'amineptine sur l:a Maprotiline aux doses utilisees apparaft clairement dans le traitement des depressions nevrotiques et reactionnelles.
Dans les depressions endogenes on a pu mettre en evi-dence une action nette de l'amineptine, expliquee par sa double action:
- stimulation de la vigilance et de l'eveil - regulation de la dysphorie de base, effet que les autres depresseurs n'ont pas, a l'exception de l'effet stimu-lant sur l'humeur. En outre les effets sedatifs de la plupart des anti-depresseurs reduisent sans doute l'anxiete mais /
3~Z
reduisent aussi la possibilite de recuperation des fonctions psycho-motrices.
Par ailleurs les compositions pharmaceutiques à base d'amineptine tout en ayant une efficacite generalement supe-rieure a celles cle Maprotiline ont en outre un effet beaucoup plus rapide (entre 3 et 5 jours de traitement) et une meilleure acceptabilité par le malade pour un effet comparable sur 1'humeur.
e) essais comparatifs en clinique avec un anti-depresseur usuel : l'amitriptyline dans le traitement des etatsdepressifs severes.
I) Les malades:
On a experimente dans cette etude sur 51 malades (18 hommes et 33 femmes) dont 31 avaient déja reçu anterieurement un traitement par un thymoanaleptique ou avaient subi des seances de sismotherapie. Parmi ces 31 malades, le traitement anterieur avait ete un echec dans 16 cas soit pratiquement une fois sur deux.
Ces malades n'etaient pas hospitalises malgre la gravite de leur cas, en raison du contact solide et immediat avec l'equipe medicale traitante. -I I ) Le traitement:
Au fur et à mesure de leur entree en traitement les malades ont ete repartis en deux groupes et ont recu soit l'amineptine, soit l'amitriptyline pendant toute la duree du traitement.
Les critères d'appreciation de l'activite therapeu-tique sont ceux de l'echelle de depression d'Hamilton. L'eva-luation de leur intensite a ete realisee avant traitement puis au 15, 30 et 45~me jour.
En outre chaque malade en fin de traitement a fait 35~
l'objet d'une appreciation clinique globale. Tous les malades ont recJu en trois fois 200 mg d'amineptine soit 75 mg d'ami-tryptiline par jour.
Le traitement a ete poursuivi pendant 6 semaines sauf pour 9 malades qui ont arrêt~ leur traitement au 15eme ou au 30eme jour.
III) Resultats Les resultats obtenus ont ete determines par rafe-rence ~ l'echelle d'Hamilton.
a) score global moyen:
_ Avant Après 15 j. Après 30 j. Apres 45 J.
traitement traitement traitement ~raitement _ _ _ Amineptine S0, 92 ~ 1 ,18 49, 24 + 1 ,18 41, 62 ~1,12 36, 54-~1,25 ~ S p < 0,01 ~S p < 10-9 ~S p < 10-9 . _ Amitryp- 52,12-~1,4250,80-~1,55 43,00 +1,43 38,22 +1,48 tiline _ ~ S p <0,05 ~S p < 0,001 ~S p <10-6 Sous l'action de l'amineptine, il existe une diminu-tion statistiquement et hautement signiflcative du score global moyen des maladesi celle-ci apparaft des le premier bilan effectue (p < 0.013 se poursuit apres 30 j~ours de~traitement (p < 10 9) et apres 45 jours de traitement (~p < 10 9).
Les calculs complementaires realises entre:
. 15 et 30 jours de traitement (t ~ 8,652) puis entre . 30 et 45 jours de traitement (t ~ 8,284) montrent que l'efficacite croft encore de fa~on significative (p < 0.001) entre 15 et 30 jours de traitement, et egalement de facon significative (p < 0.001) entre 30 et 45 jours de traitement.
Ceci permet de conclure:
- a l'efficacite anti-depressive globale de l'amineptine, - a une action rapide, - à une action progressivement et regulierement croissante pendant toute la duree du traitement.
Sous amitriptyline, les me~mes calculs montrent une action globale statistiquement significative entre:
- avant et 15 jours de traitement p < 0.05 - avant et 30 jours de traitement p < 0.001 - avant et 45 jours de traitement p < 10 6 puis entre:
- 15 et 30 jours de traitement p < 0.001 et entre - 30 et 45 jours de traitement p < 0.001 Les compara;sons entre les deux produits (test t sur series non appariees) realises sur ces scores globaux ne mon-trent aucune difference entre les moyennes avant traitement dans les deux groupes; les groupes sont donc bien homogenes.
Il n'existe pas non plus de difference entre les 2 groupes à 15, 30 et 45 jours, l'intensite globale de l'action n'est donc pas differente entre les traitements.
b~ analyse detaillee des resultats Si l'on considere l'action en fonction du diagnostic, il est possible de constater que l'amineptine est active aussi bien dans des cas de depressions nevrotlques que reactionnelles ou melancoliques, et qulil semble pouvoir agir chez les malades n'ayant pas ou peu repondu a dlautres traitements anti-depres-seurs, administres anterieurement.
L'echelle de depression montre que l'amineptine agit de façon statistiquement significative, et plus ou moins rapi-dement sur l'humeur depressive, le sentiment de culpabilite,les idees suicidairesg l'insomnie, et le retentissement sur le /
~- :,..... . .
1~ Z
travail et les activites, aussi bien que sur le ralentissement intellectuel et moteur, l'agitation, l'anxiete psychique et somatique et l'hypochondrie.
De mênle disparaissent sous traitement les variations nycth~mérales, les syndromes obsessionnels et compulsionnels, le sentlment d'impuissance, d'être sans espoir et de devalori-sation.
Par contre, l'amineptine est sans effet sur la perte de poids (peu importante dans cette serie de malades), la prise de conscience, la depersonnalisation et derealisation, et sur les symptômes delirants. Au total le Survector agit sur les trois composantes de la depression : le trouble de l'humeur, l'inhibition psychomotrice et l'anxiete psychique et somatique (à traitement anxiolytiques constant).
Les resultats comparatifs montrent que seule l'ami-triptyline agit sur la prise de conscience, la depersonnalisa-tion et derealisation et agit plus vite que l'amineptine sur l'insomnie de milieu de nuit, l'agitation, les variations nycthemêrales et sur le sentiment d'impuissance.
Au contraire, seul l'amineptine agit sur les symp-tômes genitaux, l'hypochondrie et les sympt~mes obsessionnels et compulsionnels, et il agit plus vite que l'amitriptyline sur l'humeur depressive, le ralentissement intellectuel et moteur, l'anxiete psychique, les symptômes somatiques, gastrointesti-naux et le sentiment de devalorisation.
IV) Conclusions Les resultats cliniques globaux montrent pour l'amineptine:
. 23% d'excellents resultats, . 31% de bons resultats, . 27% d'assez bons resultats, . 15% de resultats nuls, . 4% d'arrêts de traitement pour intolerances.
Soit une action positive dans 81% des cas, avec une bonn~ et tras bonne activit~ dans 54% des cas.
Avec l'amitriptyline on a notë a la posologie utili-see 56% cle r~sultats positifs avec 40% de bons et de tres bons resultats et 24% de resultats nuls.
Sur le plan de l'acceptabilite clinique on a note egalement des differences importantes: :
Sur le plan g@neral, l'acceptabilite clinique de l'amineptine s'est revelee: ~ ~
. Excellente dans 77% des cas, ~ ~.
et . Moyenne dans 19% des cas, -~
. Seul un malade a arret~ son traitement (4%).
Sous amitriptyline, il a ete donne de constater une acceptabilite:
. Excellente dans 60% des cas, ;~
et . Moyenne dans 20% des cas, ~.
. 5 malades ont dû arrêter leur traitement (20%).
Au total, l'amineptine est beaucoup mieux toleree que ~ ~
l'amitriptyline et semble pratiquement denuee d'effet parallele ;-de type atropinique, contrairement au produit~de reference. De ~ ~:
plus, il ne provoque aucune variation significative de la fre-quence cardiaque alors que sous amitriptyline on enregistre une augmentation significative (p ~ 0.001) durant les quinze pre-miers jours de traitement.
L'evolution de la pression arterielle en orthosta-tisme sous traitements ne montre aucune variation significa--~ tive9 m~me si les deux produits tendent ~ agir en sens inverse. ~-~
Au total, cette etude controlee a double insu contre produit de reference permet d'affirmer l'activite anti-depres-.
83t-j2 sive de l'amineptine, sa rapidite d'action, son originalite par rapport à l'amitriptyline et la superiorite de son acceptabi-lite clinique globale avec en particulier absence d'eFfet atro-p;nique.
Action ana_~s~g~e Methode de la elague chauffante ___ __ _ _ _ __ _ La méthode utilisee est celle decrite par WOOLFE et DONALD (J. pharmacol. 1944 80, 300) modifiee par ADAMI et MARAZZI. Le dispositif utilise est constitue par une plaque chauffante maintenue ~ 56C. L'experimentation consiste a mesurer le temps de reaction: temps au bout duquel l'animal se lèche les pattes anterieures une fois qu'il a ete pose sur la plaque chauFfante. Cette etude a ete conduite chez des souris de souche NMR~ d'un poids moyen de 25 a 30 grammes, a jeun la veille de l'essai, et repartis en lots de 10 animaux. Avant toute administration du produit, tous les animaux sont testes.
Quatre mesures sont effectuees sur chaque animal a 15 minutes d'intervalle de façon a conna~tre le temps de reaction moyen de chaque animal. Les animaux presentant un temps de reaction superieur a lS secondes sont elimines. L'amineptine est admi-nistre par voie intraperitoneale aux doses de 0.5 - 1 et 2 mg/kg et les mesures faites, toutes les 30 minutes.
Les resultats obtenus sont consignes dans le tableau 36. Aux doses utilisees, il n'appara~t pas de modifications dans les temps de reaction des souris traitees par l'amineptine et ce produit est donc depourvu de proprietes antalgiques.
r ~835~2 ~ E _ _ O o` _ r r E r - lo __ ~ __ 2 ~:: O ., E ~Dr-- d oo 1_ C) ~ O ~ ~ ~ r~ ~Q
0~, . Q~ ~ Lnr~. a~ cn ~ 2 1:4 E X a) ~ _ u~ 0 c ~ a~ r r-- Ln ~ o O ~ E
r:~ o ~ oo co cn 1_ ~ ~ 4- 1~ f~ ~ 1_~ ~
a~ ~ o~ ~ vl _ . ~ ~;
E ~ 1~ \~ Q ~ cOc~l ` o~ O
E E ~ ~ ~
~ ~ t~ a) o o D r ~
,~ ,_ F~
O ~S ~ C~ _ _ _ _ ~ ~
C ~ ~1 ~ = __ ~ _ _ ~J
~ tO . _ _ _ _ V~
a~
O ~ r ~:: c~lC~l oo o~ P~
,-- a) Q~ ~ E ~ ~ ~ ~ ~;
n:S ~ ~ ELf~ oO o c~
~~ ~r~ ~ ~11 ~ ,_ . 1_~
cl: ~ 5 0~ ~ +~ _ _ LLJ _ ~ ~ ., ~ ~
o~~:: r-- ~t c~l ~ ~ ~;
~ ~ R, ~ E ~ ~ r ~
Cl O ~) ~ O O~ ~ O ~. ' ~ O
l_-1 ~J ~ ~) r- r~
~n r 1 l ~ ~ _ _ ~ n~ 0 S~ r 2 o ~ u~ 0~ ~ C ~ C~ r~ a~
v) r~ v) ~ ~ E ~ ..~ ~ ~1 s O ~sL~ ~ ~I~ I~ ~
a~ c ~ ~ u~ r- ~
u E r r-- u7 D N
a) E ~ ~ ~ ,.
~s v) ~ o ~ ~ L~ Ln ~ 'C
~ ~1 ~ E _ ,- ~.,, : : ~ r~
~ ~n ~
a~
n ~ X ~ ~n ~ ~Q
~L r ~ cr ~> v.
a~ E ~3 ~ ., E
-- aJ 5 E ~: ~ ~i O 1 a) ., o L~ E E l~
4- c ,-- .
v~ ~ as O O r~ C~J
~-, ., o a~ aJ
al s , ~ ,-: : - :
E ~ ~ c c . ~ ~ E C _ .
` 25 - ::
. . .
Action antalgique Methode de CHARPENTIER
..
(Methode de CHARPENTTER C.R. Soc. Biol., CLV, 1961, 727) MATERIEL ET METHODES
Les rats employ~s pour cette etude sont des rats males cle souche Long-Evans, d'un poids compris entre 275 et 300 9. Deux ~lectrodes de stimulation sont places à la base de ; la queue de l'animal, distantes l'une et l'autre de 1 cm, per-mettant ainsi de creer un choc electrique de duree et d'inten- ~;
site variable.
Les reactions aux differents voltages de stimulation sont estlmees selon 4 criteres fondamentaux:
- une reaction elementaire rapide : le sursaut S
- une reaction non specifique : la fuite F
- une reaction affective : le cri C
- une reaction finalisee et coordonn~e : la morsure des electrodes obtenue pour les voltages les plus eleves E
Toutes les reactions des animaux sont cotees selon leur intensite d'apres un barême pre-etabli. Des moyennes realisees sur les scores recueillis pour l'ensemble des animaux d'un lot, permettent de definir le comportement moyen de ce lot vis-a-vis de la douleur. Le dernier etalonnage representant le comportement normal des animaux remonte toujours ~ la semaine precedent l'essai. L'amineptine a ete administre par voie digestive apres mise en suspension dans une solution de gomme, les animaux etant mis a jeun la veille de l'essai. La stimula-tion electrique intervient toujours 60 minutes apres le gavage.
Les doses administrees ont ete de 259 50 et 100 mg/kg de poids corporel.
Resultats Dans le tableau 2 sont representees les valeurs des ~ 5 ~
scores obtenus avant et apres traitement, ainsi que la modifi-cation de chacun des 4 critères fondamentaux du comportement douloureux. Les modifications obtenues sont representees par le pourcentage de variation de la rëaction initiale, celle-ci ayant la valeur 100. Le tableau 2 r~sume les differentes modifications obtenues chez les animaux soumis a des doses diff~rentes de l'amineptine.
D'apres les resultats obtenus au cours des differents essais, on peut constater que l'amineptine modifie les re-actions à la douleur du rat dans les conditions suivantes:
- toutes les reactions de morsure des electrodes sont diminuees a partir de 25 mg/kg/P0.
- les reactions globales sont augmentees des 50 mg/kg/P0.
- la reaction de fuite est legerement augmentee a partir de 25 mg/kg/PO .
- 'les reactions de sursaut, fuite et cri sont augmentees a des degres divers pour les doses de 50 et 100 mg/kg/P0.
Les composantes les plus modifiees sont d'abord la fuite, puis le cri, enfin le sursaut.
Cette methode confirme que l'amineptine augmente la reactivite des animaux aux stimulis et qu'il est depourvu d'action antalgique. ' ~ 27 -.
35z ___ _ a ~ ,~ .
o ~ ,~
o . , .
_ _ ., ~ C ~
c- a~
., .......... V) U~ o ,`
E (~s c r~d-E o ,I
. ~ o ~ C ~
~ o _ E .,_ Pc; c- o ~ N
a) ~ .- .
E ~a~ c ~c~l r +> I
~, ~
' _ ~,~ t-L l ~ ~ O a~ ~~ C~l ~ ~ ~-- ~_~
a:~ ~ ,, CO O ~
t~ 3 ~ ) -- ~ V) t~LL +~ +
o ~
~ C- ~ _ E~l u) o E a~ ~ ~>d- ~
~ o~ ~ ,~~ ..
E-l ~ In ~~o 1~:; ~ c O v~ ~ ~5 I+
u ~0 c- a~
o .,c o OO o ~ ~:L a) ~ L
., ~
~ ~n ~cn ~n ., aJ v~, v o v~~n a~ EE E~
o L~ o o c~ ~ LO o _ L'effet anti-d~presseur non-sedatif de l'amineptine ne s'accom-pagne pas d'effets secondaires peripheriques ou centraux - Sur le systeme cardio-vasculaire, l'amineptine ne provoque aux doses de 5 et 10 m~/kg/IV aucune modification des para-mètres helnodynamitlues; pression arterielle moyenne, frequence cardiaqlle, debit cardiaque, travail cardiaque, r~sistance p~ripherique totale. De meme, il ne modifie pas les reponses hypertensives a l'adrenaline, noradrenaline, angiotensine, serotonine et DMPP, ni les reponses hypotensives à l'acetyl-choline, l'histamine et l'isoprenaline.
- Il n'entrafne aucune modif;cation des paramatres de l'Hemostase, même a très forte dose 100 mg/kg/P0.
- Vis-à-vis du systeme nerveux autonome, il est depourvu %n v%tro, d'activite anti-histaminique et anticholinergique mesurables.
- Par ailleurs, il est depourvu d'effets centraux de type anti-cholinergique.
- Sur le systeme digestif, il entrafne une certaine diminution de la secretion gastrique mais sans en modifier la composi-tion. Il n'a pas d'effet sur l'ulcere de contrainte ni surla motilite gastro-intestinale.
- L'exploration complementaire du syst~me nerveux central a montre que l'amineptine, ne modifie ni la thermoregulation, ni le comportement alimentaire. Il ne presente pas d'effet analgesique ou anticonvulsivant, et ne modifie pas les effets hypnotiques des barbituriques.
Au total, l'amineptine, manifeste des proprietes importantes des doses eloignees des doses toxiques, decoulan~ d'un meca-nisme d'action electivement dopaminergique. ~ -Ce mecanisme lui confère:
- des prnprietes anti-depressives, d'intensite egale a celle de la Maprotiline, mals aux~uelles s'ajou-tent - une action originale sur le sommeil (allongement du somllleil paradoxal) - une action desinhibitrice permettant une reprise precoce de l'activit~ psychomotrice - l'absence d'effets cardiovasculaire, analgesique, anticonvulsivant, anticholinergique et gastro-intestinaux.
. : The subject of the present invention is new pharmaceutical compositions with psychotropic properties.
More particularly, the invention relates to compounds pharmaceuticals with nooanalep- properties;
key ticks and thymoanaleptics including an effect on the nl ~ cerebral oxidative tabolisllle.
Specifically the present invention relates to pharmaceutical compositions with nooanaleptic and thymo- effect analeptic containing the active ingredient acid 7 - ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoic or a its salts, in combination with an inert non-excipient toxic pharmaceutically acceptable.
Depending on the route of administration and desired presentation, it may be advantageous to use either heptanoic acid itself, a derivative more soluble in water, for example addition salt with an acid or with;
a base, preferably therapeutically compatible.
It is also possible to use a drift less soluble in water or even practically insoluble in water or aqueous liquids. For this purpose we will use comnie acti principle ~ an addition salt with a mineral base or organic giving poorly or not soluble salts such as for example-ple a calcium salt, a strontium salt, an aluminum salt, a ferrous salt, a phenylethylamine salt, a benzyl salt amine, a tributylamine salt, an ethanolamine salt, a salt of morpholine, a piperazine salt, an N-methylpipera salt-zine, a salt of N-hydroxyethylpiperazine, a salt of N-acetoxy-ethylpiperazine, a cyclopropylmethylamine salt, a salt ethylene diamine, a dicyclohexylamine salt, a 3- salt dimethylamino l-aminopropane or 3-terbutylamino 2-hydroxy l-aminopropane.
~ L ~ 35 ~
Among the addition salts with an acid, it is possible mention as water-soluble salts, the salts with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, acid sulfuric, nitric acid, phosphoric acid or acid iodine. As addition salts with an acid, little or no solution in water or aqueous liquids, mention may be made of especially the salts with organic acids such as for example-ple acetic acid, valeric acid, caproic acid, benzoic acid, 3,5-dichlorobenzoic acid, acid ~ -naphthoic, pyrrolidone carboxylic acid, 2-methyl- acid thiazole-5-carboxylic, 5-methylthiazolidinyl-4-carboxylic, nicotinic acid, isonicotinic acid, benzene sulfonic acid, glucose-1-phosphoric acid or embonic acid.
Generally the compositions according to the vention contain between 50 and 400 mg of active ingredient expresses in acid 7 - ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene-5) amin ~ heptanoic. The preferred unit dosage is between 100 and 300 mg.
Pharmaceutically non-toxic inert excipients acceptable values vary by route or method of administration.
They must be suitable for oral administration or parenteral or sublingual or rectal.
The pharmaceutical compositions according to the invention are in particular in the form of tablets, coated tablets bes, dragees, capsules, capsules, solutions, suspensions or oral emulsions or drops for the oral route; in ~ form;
solutions or suspensions for injection for the parent route-rale, packaged in ampoules, multidose vials, vials, auto-injectable syringes ...; in the form of sublime tablets guaux for the sublingual route or in the form of suppositories for the rectal route.
Among the different excipients which are suitable for the production of pharmaceutical compositions according to the invention tion, we can cite magnesium stearate, talc, calcium carbonate, magnesium phosphate, lactose, sugar or silica; cocoa butter for suppositories;
aqueous liquids rendered isotonic for injected forms tables.
You can also add a filling agent or a diluent or a binding agent such as ethylcellulose, di-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, gum arabic, tragacanth or gelatin.
The pharmaceutical compositions according to the invention can also be flavored, colored or coated by a wax or a plasticizing agent.
The active ingredient 7- ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amine ~ heptanoic and its salts, is a compound as already described in French patent 2,037,266.
In this French patent the compounds were men-tional as having a whole range of pharmacolo-giques such as antidepressant, analgesic, antitussive agent, antihistamine, and antis ~ gastric cretoire agent.
Following the present invention we have now found as acid 7 - ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene-5) amin ~ heptanoic, which we will call in the rest of this text under its common designation of amineptine, is the only compound among those described in the French patent 2,037,266 qul pos-of specific pharmacological properties such as compound can be considered as part of a class distinct from compounds within the broad class of acids (dibenzocycloheptenylamino) alkanoic.
Pharmacological and clinical studies performed with these products have shown that amineptine could be classified in the class of psychoanaleptics. However the properties of amineptine are more complex and amineptine constitutes a non-intermediate chain between nooanaleptics and the thymoanaleptics from which it borrows a part of properties.
Like nooanaleptics amineptine produces a awakening effect of central origin in animals of laboratory, by increasing the behavior of exploratory activity the speed of assimilation of learning conditions, and the electroencephalogram of awakening.
By cons it does not manifest certain properties classic nooanaleptics like for example the influence sleep time, temperature regulation, and taking food. Neither did it phenomenon called "group toxicity" and it has no effect on the blood pressure.
Like thymoanaleptics amineptine antagonizes the depressive effect caused experimentally by reserpine, it antagonizes the cataleptic effect caused by the neuro ~
leptics (chlorpromazine, prochlorperazine) i it stimulates central catecholaminergic system.
On the other hand, ~ unlike anti-agents ~ -depressants of tricyclic structure, amineptine has no sedative effect at high doses if it has no anti-cholinergic of central or peripheral origin.
Finally amineptine differs from stimulants and thymoanaleptics by the nature of the effects on sleep, amineptine attenuates abnormal sleep characteristics, it induces sleep, in patients suffering from insomnia following hyperactivity of the catecholaminergic system.
~ 3.8 ~ S ~
Amineptine a shows a favorable effect in the treatment of somnambulism. Finally it brings an increase in the time of REM sleep (REM phase).
These very specific properties of amineptine and compositions containing it could be explained by its effect on the metabolism of neuro-med ~ ators of the system central nervous.
Amineptine increases the release of dopamine and inhibits its recovery. The effect on serotonin is weak and the effect on noradrenaline release is practically nonexistent.
So we can biologically differentiate the amineptine of anti-depressant compounds:
- compared to tricyclic antidepressants since these intervene on the resumption of dopamine and serotonin.
- compared to Nomifensine which inhibits very sensitive way the recovery of both dopamine and noradrenaline.
- compared to amphetamine: it acts on the release and resumption of both noradrenaline, dopamine and serotonin.
The effects of amineptine on the dopamine system gique alone, account for its favorable effects thymo-analeptics and nooanaleptics as well as its effect on the paradoxical sleep.
Clinical studies performed with the compositions containing 7- ~ 10,11-dihydro- as an active ingredient dibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ 7 heptanoic or one of its salts, have shown their interest in neurosurgical therapy hold, in resuscitation to improve or facilitate the awakening of patients, to facilitate psychic awakening in the states comatose due to post-trauma states; or post-surgical cals.
The compositions according to the invention also find a job in the treatment of consecu- tive mental disorders prone to vasculocrebral diseases, in cases of reeduca-tion neurolog ~ that after hemiplegia or paraplegia, in neuro-psychiatry in serious psychiatric illnesses such as bradykinesia, or bradypsychia, in the treatment of schizophrenia, neurotic states, psychastenia and especially depressive states.
In addition, in pediatrics, the compositions according to the invention find use to treat impairments motor of cerebral origin, mental debility and psychomotor delays.
More generally, the pharmaceutical compositions ceutiques according to the invention ~ find a job as medica- ~ -nooanaleptic and thymoanaleptic as well as medica-mentally balancing the psyche.
The active principle of the present invention is prepared according to the method described in the Canadian Patent 916.146.
The pharmaceutical compositions according to the invention are prepared according to the usual methods of pharmaco ~
technique by mixing powders, or by dissolving or suspension in a solvent or an aqueous vehicle, by incorporation ration in a fatty excipient or even by compression after mixing with an excipient and a lubricant.
; The useful dosage may vary according to age, the patient's weight of the therapeutic indication and the route of administration. In humans the daily dosage .. ~. . . . . ... .
. . .
-. , .
3 ~ ~
ranges from 50 to 400 mg and preferably between 100 and 200 mg. However in cases of resuscitation and neurosurgery unit dosage may be significantly higher ~ e, notalllnlent from Lao to 300 mg preferably by route parent. In children the dosage ranges from 50 and 200 mg per day.
The pharmaceutical compositions according to the invention are intended to be administered one to three times per day. In anesthesiology and neurosurgery injections parenterals can be repeated 2 to 12 times a day for 2 to 4 days.
The following examples illustrate the invention and do not illustrate it.
limit in any way.
EXAMPLE I
Tablets containing 50 mg of acid 7 - ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) heptanoic amino7 under form of hydrochloride.
acid 7 - ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoic (hydrochloride) 11 Kg 08 corn starch 8 Kg 90 gelatin O Kg 6 lactose 10 Kg magnesium stearate O Kg 6 talc 1.8 Kg yellow lacquer 0.010 Kg for 200,000 finished tablets at the average weight of Ogl6 about.
EXAMPLE II
Tablets containing 100 mg of acid 7 - ~ rlO, ll-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoic under form of hydrochloride.
35 ~ 2 acid 7 - ~ lO, ll-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoic in the form of hydrochloride ll Kg 08 amiclon of ma; s 8 Kg 95 ge1atine 0 Kg 6 lactose lO Kg magnesium stearate O Kg 6 talc l Kg 8 orange yellow dye 0.06 Kg for 100, OOO finished tablets at an average weight of approx.
Ron Og32.
Solution for injection containing 250 mg of acid 7 -~ lO, ll-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ hepta-noic in the form of sodium salt.
7 - ~ lO, ll-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ sodium heptanoate 2662 g 5 wisteria 750 g malic acid 30 g distilled water qs 30 liters ; 20 To start again in lO, OOO 3 ml ampoules which are Philise.
EXAMPLE IV
Toxicological study of the compositions according to the invention tion.
Acute acid toxicity 7 - ~ 10, ll-dihydro- ~ -dibenzo (a, d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoic and its salts has been determined on several animal species and by different routes of administration.
Compounds in aqueous solution have been administered intraperitoneally, intravenously or buccal to batches of animals in increasing doses. The 3 ~
animals are kept under observation for 10 days at tempera-constant ture and the dead if any are counted.
The average lethal dose was determined by the calculation according to the Litchfield e ~ Wilcoxon key method.
The following results were obtained:
~ ====. = ~
Compounds Route of administration Species LD50 m9 animal _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Mouse intravenous sodium salt 161-203 __ _ _ _ _ __ __ _ __ _ _ __ ____ rats 118-125 intraperitoneal mouse 279-324 rats 220-239 __ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ ___ _ __ Mouse oral hydrochloride 833-1276 acid 7 - ~ 10,11-dihydrodibenzo (a, d) rats 716-765 cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoic guinea pig 1103-1412 EXAMPLE V
Clinical studies of pharmaceutical compositions according to the invention.
a) Study of the protective action of the compositions pharmaceuticals based on amineptin vis ~ vis the neuro- effect depressed and decreased alertness caused by the use of certain therapeutic agents.
The nooanaleptic properties of pharmaceutical compositions maceuticals based on amineptine or one of its salts have been -highlighted in patients receiving either an agent anxiolytic like lorazepame, an orexigenic agent like cyproheptadine hydrochloride, an anti-migraine agent such as dimetiotazine, an antihistamine agent such as dexchlorphenitramine maleate. These drugs are known to cause either a state of depression or a state psychic asthenia.
g ~ 35Z
The efficacy of pharmaceutical compositions based of amineptine or a salt thereof has been demonstrated by studies double blind compared to placebo. A group of patients were receiving tablets containing amineptine or a of its salts. Another group received identical tablets dk lacking active ingredient. All the patients received same time one of the drugs mentioned above.
The experiment was carried out on 58 patients during one week. 14 of these received lorazepame, 16 received had cyproheptadine hydrochloride, 16 received ladimetiotazine (60 mg) and 12 received dichlor maleate pheniramine (12 mg) daily. 28 of these patients received simultaneously 2 tablets of loo mg of amineptine. Others patients received 2 placebo tablets per day.
The effectiveness of the treatment has been verified using practical clinical and psychometric criteria before and after the treatment. Before the start of the treatment, personalities have been applied in order to control the factors individual. The set of subjects has been divided into 4 categories -20 ries from the double classification (stability, extra- ~; -version, nevrose, introversion) thanks to the Eysenck test. The intellectual level of patients was assessed using the test of Binois-Pichot vocabulary. This is to test the homo-gene of each group before treatment.
~ results in the dam test: Subjects who received placebo are slower to respond than those who received amineptine. Amineptine exerts a significant corrective effect catif of precision (p <0.01) not found on placebo.
These beneficial effects are more evident for the receiving groups.
vor lorazepame, dexchlorpheniramine maleate and for all introverts.
3S ~ 2 Calculation test results: No overall effect significant in the number of responses given, but for all groups, the average number of operations performed is higher for subjects who received amineptine than for those receiving placebo.
Stroo test results ~: The maximum effect on the number of responses is found with cyproheptadine for extroverted neurotic subjects as well as for intro-stable vertis. For errors, all subjects draw bene-amineptine administration.
Numbers memory test results: A result positive status was found in direct order. In reverse order, no statistically significant effect was found. These tests have established that the pharmaceu-ticks containing amineptine have a protective effect vis-à-vis the side effects of certain depri-mants vigilance.
The speed of execution and precision have barrage, calculation and conflict resistance tests perceptual are increased compared to the group who received a placebo. This favorable effect is more constant for the subjects presenting an introverted type personality.
b) Effects of pharmaceutical compositions containing of amineptine or one of its salts on learning strategies weaving.
The action of pharmaceutical compositions containing of amineptine or one of its salts on learning strategies weaving has been tested: after acute treatment, and semi-chronic that in comparison with a placebo and a reference product piracetam using double blind methods.
Protocol: 60 young adults of an intellectual level . . : ...... ..
1 ~ 3,835 ~
normal, free from neurological and neuropsy-chiatrics are distributed by lot, in ~ four groups of 15: a control group receiving no product, a group witness receiving placebo, a group receiving amineptine, a group receiving piracetam.
Criteria objectives: 3 psychometric tests were chosen a pr; ori among those commonly used, the BV8 ~ the BV16, the D48.
BV8: series of 6 words given among which five contain the same idea. You have to tick the word that doesn't does not contain this idea.
BV16: are given thoughts accompanied by six sentences. You have to tick off the two sentences whose meaning appears to get as close as possible to the thought. - ~
D48: domino test. Each drawing represents a group of dominoes. The number of points on each half of domino can vary from O to 6. It is necessary, after having looked each group of dominoes, look for the value of the domino that lack.
The first two tests are verbal tests with a large component in factor G (general intelligence). The last one is a visual test, with also a large component in factor G. These three tests are passed in a given time:
BV8: 10 minutes, BV16: 8 minutes, D48: 20 minutes. These tests will be taken three times in a fortnight: ~ 1: before treatment; D8: after taking acute treatment; D15: after 8 days of treatment, either semi-chronic.
Dosage: Pharmaceutical compositions are administered ticks containing amineptine 300 mg per day or piracetam at the rate of 2 700 g per day.
The compositions containing either amineptine or /
35; ~
placebo or piracetam are packaged in absolute capsules identical and a draw distributed the subjects in one of the groups, according to the laws of chance.
BV test results: The results are exact-_ _ - 16 ment superimposable on those of the BV ~ test. All topics are capable of learning between the first and second passage. But only those receiving amineptine improve again their score between the second and the third pass.
D48 test result: Impossible to conclude for this test, because for the three groups of patients there is significant learning between first and second pass, but also between second and third. This test is not fairly discriminating, subjects not having reached the plateau of their learning possibilities.
Result at BV8: There is significant learning cative between the first and the second passage, visible with the placebo, piracetam and amineptine. But between the second and the third passage, only the group treated with amineptine is capable of additional learning. There is no more 20 significant increase in scores in the receiving groups - - -before placebo and piracetam.
Statistical calculations made: for each of the three other patient groups, for each of the three tests and for each of the three passages we calculate the means (m) and standard deviation from the mean (ESMj; then a test on matched values, the subjects being their own witness. This has allowed to calculate learning between: first and second passage, second and third passage, first and third passage and find out if this learning is statistically significant, taking as threshold p = 0.05.
Results: individual scores for each .
3 ~ iZ
subjects ~ for the three tests, for the three tests, per-put the statistical exploitation of the results. We test first the validity of the data by an analysis test of variances which show that the groups are well comparable between them before treatment, that the variability of the results is not too large, that is to say that the dispersion of results at the 2nd and 3rd passages allows the calculation of averages, (this calculation being made on the group not receiving any product).
_closure: Of the three psychometric tests chosis, pharmaceutical compositions containing aminep-tine are capable, unlike placebo and piracetam, increase statistically significantly (p <0.05) subject learning strategies.
c) Treatment of physical and mental asthenia ; The tests were carried out by determining the efficacy cites amineptine alone or in combination with other drugs of complementary action, optimal dosage, acceptability clinical, medium- and long-term efficacy while assessing objectively the preferred therapeutic indications r ~ es.
A) Choice of patients We retained for this experiment 100 patients (61 men, 39 women) aged 16 ~ 75. Out of this group 97 patients were ambulatory patients, only 3 patients were hospitalized.
These 100 patients were treated with compositions pharmaceuticals based on amineptine; in addition 9 patients have -; received simultaneously a thymoanaleptic combines ~ an anxiety tick, 15 simultaneously received an anxiolytic and 9 received sedatives and barbiturates.
':
~ 52 B) Po _logie ~ 9 patients received either 100 or 150 mg per day in 100 mg breakable tablets.
3 ~ patients received 200 mg daily in tablets 100 m9 shakes and 11 patients received 300 or 400 mg per day in breakable 100 mg tablets.
C) Duration of treatment 16 cases 2 to 3 weeks 36 cases 4 to 6 weeks 33 cases 7 weeks to 2 months 15 cases 3 months to 1 9 months.
D) Therapeutic indications Before retaining the 100 treated patients, we have eliminated as a general precaution patients with cardio-diseases, severe liver or kidney problems or evolving neurological disease.
The patients retained were affected by different states of asthenia in which physical or psychic asthenia is predominant, or depressed states requiring restor-mood ration such as pessimism, moral concerns, self-accusation9 anxiety, fear of action. We can group most of these patients with neurotic depression, reaction, endogenous depressions and depressions psychotic. Depending on the nature of the therapeutic indication, treatment mode was different. -Amineptine was administered continuously in combination with a thymoanaleptic and an anxiolytic in the cases Oa the dystonic or asthenic characteristics were predominant. We also administered amineptine discontinuously by reducing the doses of anti-depres-or neuroleptics in cases of neurotic depression .
.
3 ~ Z
ticks or endogenous.
E) Results Out of all 100 patients we obtained 30 excellent results 28 good and very good results 15 pretty good results 21 draws 6 dropouts due to drug intolerance or worsening of the depressed state.
Therefore amineptin-based compositions provided 73 ~ positive results, 30% of which were excellent '' slow.
Most patients reported a reduction physical and mental asthenia, increased vigilance, a better understanding of their problems, and attenuation of their lack of decision. We aknowledge also increased interest in the outside world laughing. The heavy feeling of fatigue, intellectual emptiness more or less linked to a progressive disgust of life-as well as the factors which condition morning polarity of the disease in psychasthenic subjects. ``
We also note that the benefits of `~
treatment persist after stopping treatment. The effect rework the product allows discontinuous cures or inter-discontinuation of treatment for a more or less prolonged period gee.
d) Comparative clinical trials with an anti usual depressant, Maprotiline in the treatment of conditions depressed.
I) the patients: we retained 70 patients of an age average of 47 years divided into 31 men and 39 women. Those are ~, `
,. . . :.
all ambulatory patients.
II) therapeutic indications: out of 70 sick, 46 were treated for exogenous depression nes (neurotic pressure: 35 cases; reaction depressions : 11 cases) and 24 were treated for depression endogenous (depression; evolutionary: 6 cases;
~ ics: 2 cases; endogenous depressions: 16 cases).
III) treatment: the treatment was carried out in double blind. Each patient alternately receives one or the other product. Each course of treatment lasted 6 weeks at doses of:
for amineptine 150 mg / day (3 times) for Maprotiline 75 mg / day (3 times) An agent has been systematically administered anxiolytic and sedative agent to all patients during duration of treatment.
IV) results: a comparison between the effects of Maprotiline and those of amineptine could be made in 69 cases because a patient stopped his treatment after the first administration.
On these 69 patients the comparison a indicates that - ~;
amineptine was more active than Maprotiline in 46 cases, - that amineptine was equal to Maprotiline in 9 cases, that Maprotiline was more active than amineptine in 14 cases.
These results can be distributed in the following way:
next:
sz Therapeutic indications Results -amineptine = Maprotiline 4 cases neurotic depressions amineptine <Maprotiline 9 cases and reaction (46 cases) amineptine> Maprotiline 33 cases significant p <0.0001 amineptine = Maprotiline 5 cases depressant;
amineptine <Maprotiline 5 cases psychotic and involutive amineptine> Maprotiline 13 cases the comparison was not possible for one case.
The diFference between the 2 products is not meant statistically.
amineptine = Maprotiline 9 cases total amineptine <Maprotiline 14 cases amineptine> Maprotiline 46 cases significant difference statistically p <0.0001 V) Conclusion ~:
The superiority of amineptine over l: a Maprotiline doses used appear clearly in the treatment of neurotic and reactional depressions.
In endogenous depressions we were able to highlight dence a clear action of amineptine, explained by its double action:
- stimulation of alertness and awakening - regulation of basic dysphoria, effect that other depressants do not have, except for the stimulating effect lant on the mood. Furthermore the sedative effects of most anti-depressants probably reduce anxiety but /
3 ~ Z
also reduce the possibility of recovering functions psychomotor.
Furthermore, pharmaceutical compositions based on amineptine while generally having higher efficacy higher than those of Maprotiline also have a very faster (between 3 and 5 days of treatment) and better patient acceptability for a comparable effect on Mood.
e) comparative clinical trials with an anti usual depressant: amitriptyline in the treatment of severe depressive states.
I) The sick:
We experimented in this study on 51 patients (18 men and 33 women) of which 31 had already received previously treatment with a thymoanaleptic or had undergone seismotherapy sessions. Among these 31 patients, the treatment previous failure in 16 cases was almost one half the time.
These patients were not hospitalized despite the severity of their case, due to solid and immediate contact with the treating medical team. -II) Treatment:
As they enter treatment, patients were divided into two groups and received either amineptine, i.e. amitriptyline for the entire duration of treatment.
The criteria for assessing therapeutic activity ticks are those of the Hamilton depression scale. The eva-their intensity was assessed before treatment and then 15, 30 and 45 ~ day.
In addition, each patient at the end of treatment 35 ~
subject to an overall clinical assessment. All the sick received 200 mg of amineptine three times, i.e. 75 mg of ami tryptilin daily.
The treatment was continued for 6 weeks except for 9 patients who stopped their treatment on the 15th or the 30th day.
III) Results The results obtained were determined by rafe-rence ~ the Hamilton scale.
a) average overall score:
_ Before After 15 d. After 30 d. After 45 J.
treatment treatment treatment ~ treatment _ _ _ Amineptine S0, 92 ~ 1, 18 49, 24 + 1, 18 41, 62 ~ 1.12 36, 54- ~ 1.25 ~ S p <0.01 ~ S p <10-9 ~ S p <10-9 . _ Amitryp- 52.12- ~ 1.4250.80- ~ 1.55 43.00 +1.43 38.22 +1.48 tiline _ ~ S p <0.05 ~ S p <0.001 ~ S p <10-6 Under the action of amineptine, there is a decrease statistically and highly significant of the overall score means of the patients if this appears from the first assessment performs (p <0.013 continues after 30 days of treatment (p <10 9) and after 45 days of treatment (~ p <10 9).
The additional calculations carried out between:
. 15 and 30 days of treatment (t ~ 8,652) then come in. 30 and 45 days of treatment (t ~ 8,284) show that the efficiency still croft so significant (p <0.001) between 15 and 30 days of treatment, and also significantly (p <0.001) between 30 and 45 processing days.
This allows to conclude:
- the overall anti-depressive efficacy of amineptine, - has a fast action, - to an action gradually and regularly increasing throughout the duration of treatment.
Under amitriptyline, the me ~ my calculations show a statistically significant overall action between:
- before and 15 days of treatment p <0.05 - before and 30 days of treatment p <0.001 - before and 45 days of treatment p <10 6 then enter:
- 15 and 30 days of treatment p <0.001 and between - 30 and 45 days of treatment p <0.001 The comparisons between the two products (t test on series not matched) performed on these global scores does not very little difference between the averages before treatment in both groups; the groups are therefore very homogeneous.
There is also no difference between the 2 groups at 15, 30 and 45 days, the overall intensity of the action is therefore no different between the treatments.
b ~ detailed analysis of results If we consider the action according to the diagnosis, it is possible to note that amineptine is also active well in cases of neurotic depression than reactional or melancholic, and that it seems to be able to act in patients having had little or no response to other anti-depres-sisters, previously administered.
The depression scale shows that amineptine works statistically significantly, and more or less quickly dementia about depressed mood, guilt, suicidal thoughts, insomnia, and repercussions on /
~ -:, ...... .
1 ~ Z
work and activities, as well as on slowing down intellectual and motor, restlessness, psychic anxiety and somatic and hypochondria.
In the same way, the variations disappear under treatment nycth ~ mérale, obsessive and compulsive syndromes, the feeling of helplessness, of being hopeless and devalued-station.
On the other hand, amineptine has no effect on the loss weight (not significant in this series of patients), taking of consciousness, depersonalization and derealization, and on delusional symptoms. In total, the Survector acts on the three components of depression: mood disorder, psychomotor inhibition and psychic and somatic anxiety (at constant anxiolytic treatment).
Comparative results show that only friend-triptyline acts on awareness, depersonalization tion and derealization and acts faster than amineptin on midnight insomnia, restlessness, variations nycthemêrales and on the feeling of helplessness.
On the contrary, only amineptine acts on the symp-genitals, hypochondria and obsessive symptoms and compulsive, and it acts faster than amitriptyline on depressed mood, intellectual and motor retardation, psychic anxiety, somatic symptoms, gastrointestinal and the feeling of devaluation.
IV) Conclusions The overall clinical results show for amineptine:
. 23% excellent results, . 31% good results, . 27% fairly good results, . 15% of zero results, . 4% of treatment stops for intolerance.
Either a positive action in 81% of cases, with a good and very good activity in 54% of cases.
With amitriptyline we noted the dosage used see 56% of positive results with 40% of good and very good results and 24% of null results.
In terms of clinical acceptability we noted also important differences::
At a general level, the clinical acceptability of amineptine is revealed: ~ ~
. Excellent in 77% of cases, ~ ~.
and. Average in 19% of cases, - ~
. Only one patient stopped treatment (4%).
Under amitriptyline, it has been noted that acceptability:
. Excellent in 60% of cases,; ~
and. Average in 20% of cases, ~.
. 5 patients had to stop their treatment (20%).
Overall, amineptine is much better tolerated than ~ ~
amitriptyline and appears to have practically no parallel effect; -atropinic type, unlike the reference product. From ~ ~:
more, it does not cause any significant variation in fre-heart rate while under amitriptyline we record a significant increase (p ~ 0.001) during the first fifteen last days of processing.
The development of blood pressure in orthosta-tism under treatment shows no significant variation - ~ tive9 even if the two products tend to act in opposite directions. ~ - ~
All in all, this double-blind controlled study against reference product makes it possible to assert anti-depres-.
83t-d2 sine of amineptine, its rapidity of action, its originality by relation to amitriptyline and the superiority of its acceptabi-global clinical lite with in particular absence of atrophic eFfet picnic.
Action ana_ ~ s ~ g ~ e Heating pruning method ___ __ _ _ _ __ _ The method used is that described by WOOLFE and DONALD (J. pharmacol. 1944 80, 300) modified by ADAMI and MARAZZI. The device used is constituted by a plate heating maintained ~ 56C. The experiment consists of measure the reaction time: time after which the animal licks the forelegs once it has been placed on the hotplate. This study was conducted in mice of NMR ~ strain with an average weight of 25 to 30 grams, on an empty stomach day before the test, and divided into lots of 10 animals. Before any administration of the product, all animals are tested.
Four measurements are made on each animal at 15 minutes interval so as to know the average reaction time of each animal. Animals with a reaction time greater than lS seconds are eliminated. Amineptine is administered administered intraperitoneally at doses of 0.5 - 1 and 2 mg / kg and the measurements made, every 30 minutes.
The results obtained are listed in the table 36. At the doses used, no changes appear in the reaction times of mice treated with amineptine and this product is therefore devoid of analgesic properties.
r ~ 835 ~ 2 ~ E _ _ O where _ rr E r - lo __ ~ __ 2 ~ :: O., E ~ Dr-- d oo 1_ C) ~ O ~ ~ ~ r ~ ~ Q
0 ~,. Q ~ ~ Lnr ~. a ~ cn ~ 2 1: 4 EX a) ~ _ u ~ 0 c ~ a ~ r r-- Ln ~ o O ~ E
r: ~ o ~ oo co cn 1_ ~ ~ 4- 1 ~ f ~ ~ 1_ ~ ~
a ~ ~ o ~ ~ vl _. ~ ~;
E ~ 1 ~ \ ~ Q ~ cOc ~ l `o ~ O
EE ~ ~ ~
~ ~ t ~ a) oo D r ~
, ~, _ F ~
O ~ S ~ C ~ _ _ _ _ ~ ~
C ~ ~ 1 ~ = __ ~ _ _ ~ J
~ tO. _ _ _ _ V ~
a ~
O ~ r ~ :: c ~ lC ~ l oo o ~ P ~
, - a) Q ~ ~ E ~ ~ ~ ~ ~;
n: S ~ ~ ELf ~ oO oc ~
~~ ~ r ~ ~ ~ 11 ~, _. 1_ ~
cl: ~ 5 0 ~ ~ + ~ _ _ LLJ _ ~ ~., ~ ~
o ~~ :: r-- ~ tc ~ l ~ ~ ~;
~ ~ R, ~ E ~ ~ r ~
Cl O ~) ~ OO ~ ~ O ~. '~ O
l_-1 ~ J ~ ~) r- r ~
~ nr 1 l ~ ~ _ _ ~ n ~ 0 S ~ r 2 o ~ u ~ 0 ~ ~ C ~ C ~ r ~ a ~
v) r ~ v) ~ ~ E ~ .. ~ ~ ~ 1 s O ~ sL ~ ~ ~ I ~ I ~ ~
a ~ c ~ ~ u ~ r- ~
u E r r-- u7 DN
a) E ~ ~ ~,.
~ sv) ~ o ~ ~ L ~ Ln ~ 'C
~ ~ 1 ~ E _ , - ~. ,,:: ~ r ~
~ ~ n ~
a ~
n ~ X ~ ~ n ~ ~ Q
~ L r ~ cr ~> c.
a ~ E ~ 3 ~., E
- aJ 5 E ~: ~ ~ i O 1 a)., o L ~ EE l ~
4- c, -.
v ~ ~ as OO r ~ C ~ J
~ -,., oa ~ aJ
al s, ~, -:: -:
E ~ ~ cc . ~ ~ EC _.
`25 - ::
. . .
Analgesic action CARPENTER method ..
(Method of CHARPENTTER CR Soc. Biol., CLV, 1961, 727) MATERIAL AND METHODS
The rats used for this study are rats Long-Evans strain males weighing between 275 and 300 9. Two ~ stimulation electrodes are placed at the base of ; the tail of the animal, both spaced 1 cm apart, thus creating an electric shock of duration and intensity;
variable site.
Reactions to different stimulation voltages are estimated according to 4 fundamental criteria:
- a quick elementary reaction: the start S
- a non-specific reaction: the leak F
- an affective reaction: the cry C
- a finalized and coordinated reaction: the bite of electrodes obtained for the highest voltages E
All animal reactions are rated according to their intensity according to a pre-established scale. Means performed on the scores collected for all the animals of a batch, allow to define the average behavior of this batch with regard to pain. The last calibration representing the normal behavior of animals always goes back ~ week preceding the test. Amineptine has been administered digestive after suspension in a gum solution, the animals being fasted the day before the test. The stimulation tion electrique always intervenes 60 minutes after the force-feeding.
The administered doses were 259 50 and 100 mg / kg of weight bodily.
Results In Table 2 are shown the values of ~ 5 ~
scores obtained before and after treatment, as well as the modification cation of each of the 4 fundamental behavioral criteria painful. The modifications obtained are represented by the percentage of variation of the initial reaction, this one having the value 100. Table 2 summarizes the different modifications obtained in animals subjected to doses different from amineptine.
According to the results obtained during the different tests, we can see that amineptine modifies the re-actions to rat pain in the following conditions:
- all electrode bite reactions are reduced from 25 mg / kg / P0.
- the overall reactions are increased by 50 mg / kg / P0.
- the leakage reaction is slightly increased from 25 mg / kg / PO.
- 'the startle, flight and cry reactions are increased to various degrees for the doses of 50 and 100 mg / kg / P0.
The most modified components are first the leak, then the cry, finally the start.
This method confirms that amineptine increases the reactivity of animals to stimuli and that it is lacking analgesic action. '' ~ 27 -.
35z ___ _ at ~, ~.
o ~, ~
o . , .
_ _ ., ~ C ~
c- a ~
., .......... V) U ~ o, `
E (~ scr ~ d-E o, I
. ~ o ~ C ~
~ o _ E., _ Pc; c- o ~ N
a) ~ .-.
E ~ a ~ c ~ c ~ l r +> I
~, ~
'_ ~, ~ t-L l ~ ~ O a ~ ~~ C ~ l ~ ~ ~ - ~ _ ~
a: ~ ~ ,, CO O ~
t ~ 3 ~) - ~ V) t ~ LL + ~ +
o ~
~ C- ~ _ E ~ lu) o E a ~ ~ ~> d- ~
~ o ~ ~, ~~ ..
El ~ In ~~ o 1 ~ :; ~ c O v ~ ~ ~ 5 I +
u ~ 0 c- a ~
o .,vs o oo o ~ ~: L a) ~ L
., ~
~ ~ n ~ cn ~ n ., aJ v ~, v ov ~~ n a ~ EE E ~
o L ~ oo c ~ ~ LO o _ The non-sedative anti-depressant effect of amineptine is not loincloth no peripheral or central side effects - On the cardiovascular system, amineptine does not cause at doses of 5 and 10 m ~ / kg / IV no modification of the para-helnodynamitlues meters; average blood pressure, frequency cardiac, cardiac output, cardiac work, resistance total device. Likewise, it does not modify the answers hypertensive to adrenaline, noradrenaline, angiotensin, serotonin and DMPP, nor the hypotensive responses to acetyl-choline, histamine and isoprenaline.
- It does not entail any modification; cation of the parameters of Hemostasis, even at very high doses 100 mg / kg / P0.
- With respect to the autonomic nervous system, it lacks% n v% tro, anti-histamine and anticholinergic activity measurable.
- In addition, it has no anti-central effects cholinergic.
- On the digestive system, it causes a certain decrease gastric secretion but without modifying its composition tion. It has no effect on restraint ulcer or on gastrointestinal motility.
- Complementary exploration of the central nervous system at shows that amineptine does not modify or thermoregulate, nor eating behavior. It has no effect analgesic or anticonvulsant, and does not affect the effects hypnotics of barbiturates.
In total, amineptine, manifests important properties doses far away from toxic doses, resulting from a meca-electively dopaminergic action. ~ -This mechanism gives it:
- anti-depressive properties, of equal intensity to that of Maprotiline, which is badly added tent - an original action on sleep (lengthening of the paradoxical sleep) - a disinhibiting action allowing a resumption early psychomotor activity - the absence of cardiovascular, analgesic effects, anticonvulsant, anticholinergic and gastrointestinal intestinal.
. :