CA1086730A - Procede de preparation de nouvelles oxadiazines - Google Patents

Procede de preparation de nouvelles oxadiazines

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CA1086730A
CA1086730A CA263,490A CA263490A CA1086730A CA 1086730 A CA1086730 A CA 1086730A CA 263490 A CA263490 A CA 263490A CA 1086730 A CA1086730 A CA 1086730A
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CA
Canada
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radical
formula
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phenyl
nitro
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CA263,490A
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Andre Teche
Jacques Perronnet
Claude Bonne
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C275/64Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
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Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles oxadiazines choisies dans le groupe constitué par: a) les oxadiazines de formule générale (Ia): (Ia) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, repréentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzyle ou un radical hydroxyméthyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicaux X ou Y représente un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R représente un radical benzyle ou hydroxyméthyle, et b) les oxadiazines de formule (Ia'): (Ia') dans laquelle lorsque R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical phényle substitué soit par des atomes de chlore en 2' et 4' ou en 3' et 5', soit par un radical trifluorométhyle en 3' et un radical nitro ou un atome de chlore en 4', soit par un radical nitro en 3', lorsque R2 représente un radical phényle, un atome d'hydrogène ou un radical n-pentyle, R3 représente un radical phényle substitué par des atomes de chlore en 3' et 4'. Les composés de l'invention sont doués d'une remarquable activité anti-androgène; plus particulièrement par voie locale.

Description

~L~8~736~

La presente invention a pour objet un procede de prépa-ration de nouvelles oxadiazines choisies dans le groupe constitué
par a) les oxadiazines de formule générale (Ia):

X;
N l_R
~ ~ (Ia) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou differents, repré-sentent un atome d'hydrogene, un atome d'halogène, un radical - nitro, un radical trifluorométhyle, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzyle ou un radical hydroxyméthyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicau~ X ou Y représente un radical alcoylthio ayant de 1 a 4 atomes de carbone, ou bien R représente un radical benzyle ou hydroxyméthyle, et b) les oxadiazines de ~ormule (Ia'):
'I ~
R3 ~ ~ 2 (Ia') . ' :
dans laquelle lorsque R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical phényle substitué
soi-t par des atomes de chlore en 2' et 4' ou en 3' et 5 solt par un radical tri~luorométhyle en 3' et un radical nitro ou un atome de chlore en 4', soit par un radical nitro en 3', lorsque R2 représente un radical phényle, un atome d'hydrogène ou .
un radical n-pentyle, R3 représente un radical phényle substitué par des atomes de chlore en 3' et 4'.

:: .. ... ,: .. , . , ,,, . , , . . : ~ :

98~i73~ ;
.`~. .
Parmi les halogenes que X et Y peuvent représenter, on peut citer notamment le chlore et le brome.
Parmi les radicaux alcoylthio que X et Y peuvent représenter, on peut citer notamment les radicaux methylthio, . ~ . . .
ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio.
Parmi les radicaux alcoyles que R peut représenter, on peut citer notamment les radicaux methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, tert-pentyle.
Parmi les oxadiazines, obtenues par le procedé de ;~
l'inventlon, on peut citer notamment celles décrites dans les ex~mples et plus particulièrement la 2~methyl 4-(3'-trifluoromethyl 4'-nitro phenyl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine.
Les nouvelles oxadiazines, obtenues par le procédé de l'invention, manifestent des propriétes pharmacolo~iques interessantes. Elles sont douees notamment d'une activite anti-androgène remarquable, plus particulièrement par voie locale.
Cette activite est illustree plus loin dans la partie ;; experimentale.
- 20 Les nouvelles oxadiazines, obtenues par le procede de l'invention, inhibent les e~fets des androgènes sur les récepteurs ... .
periph~riques sans porter atteinte au fonctionnement normal de l'hypophyse. De ce fait, elles peuvent être util:isëes comme médicaments chez les adolescents sans craindre un arret de la croissance et chez les adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique.
~ lles trouvent notamment leur emploi comme medicamen-ts pour le traitement des affections locales liees à une hyper-; androgenicité, telles que l'hirsutisme, l'acne, la séborrhée ou -: 30 l'hyperpilosité.
Elles peuvent également trouver leur application dans le domaine vétérinaire.

:.
'
- 2 -: ., . . ~ . ,, . .: ., ~ . ... .,............ ::

7~
"

Ainsi, les nouvelles oxadiazines, obtenues par le procede de l'invention, peuvent être employees pour preparer des compositions medicamenteuses anti-androgènes à action locale renfermant, a titre de principe actif, l'une au moins desdites oxadiazines.
I,es nouvelles oxadiazines, obtenues par le procede objet de l'invention, peuvent être utilisees par les voies habituelles, mais sont plus particulièrement destinees à l'administration par voie locale et pour cela se presenter sous forme de solutions, d'emulsions, de crèmes, pommades et de lotions.
lQ Les formes pharmaceutiques sont preparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à
des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels - que les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsi-fiants, les conservateurs.
` La dose usuelle, variable selon le sujet traite et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 3 applications par jour d'une pommade a 5 a 10% chez l'homme.
Les nouvelles oxadiazines, obtenues par le procede de ~ l'invention, peuvent aussi trouver leur application en cosmetologie.
:~ Ainsi, l'on peut employer ces oxadiazines pour preparer des compositions cosmetologiques renfermant l'une au moins desdites oxadiazines.
Le procede de preparation des nouvelles oxadiazines, telles que de~inies plus haut, objet de l'invention, est caracterise ,~ en ce ~ue pour préparer a) des oxadiazines de formule Ib):

~ ~ ~ R' (Ib) ~

, :.":
- 3 -- .: : ., . ., . : . . :~.

` ~ 3673~ ~:
''' :' dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, repre-sentent un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical tri-fluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoylthio ayant de 1 a 4 atomes de carbone, R' représente un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicaux X ou -Y représente un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R représente un radical benzyle, on traite un produit de .:~ :
- formule générale (IIb):

X~ / R' ~ ~ NH-I_N (IIb) par un di-halogéno-1,2-éthane, pour obtenir un produit de formule ~Ib), b) des oxadiazines de ormule ~c):

Y ~ ~-H (Ic) : dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, repré-sentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical tri-fluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit, on traite un produit de ormule (III):

''' ~3~=C=o ;.
(III) 30 dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, par la 0-(2-bromo éthyl) hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (IV):

.. . . . .. .

i73~

Y ~ ~CH CH2Br (IV) que l'on traite par une base, pour obtenir par cyclisation un produit de formule (Ic), soit, on effèctue l'hydrogénolyse d'un produit de formule (Id):
o ~N~C ~ CH ~

.- dans laquelle X et Y ont la signification ci~dessus, à l'aide d'un catalyseur d'hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule (Ic), :
c) des oxadiazines de formule (Ie):
. O
X ~ N ~ N-CH20H

~ (Ie) '' '.: :

dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, repré-sentent un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical tri~
-~ fluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite une oxadiazine de formule Ic, telle que d~finie ci-des~us, par l'aldéhyde formique~ pour obtenir ; un produit de formule ~Ie), :~

d) des oxadiazines de formule (If):

N ~ ~ Rl (If) ; 30 .: dans laquelle Xl et Yl, identiques ou différents, représentent un ~:
atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical trifluorométhyle :

: - 5 -: :
, . -.

6,73~;~

ou un radical nitro, Rl represente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phenyle, l'on fait reagir un .
di-halogéno 1,2-éthane sur un produit de formule (II):

~_H-C-N/R

: dans laquelle Xl, Yl et Rl ont la signification ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (If), 10 e) des oxadiazines de formule (Ia'l):

3 ~ ~-R'2 (Ia' !

dans laquelle lorsque R'2 représente un radical méthyle R3 représente un radical phényle substitué
soit, par des atomes de chlore en 2' et 4' ou en 3' et ; 5', soit, par un radical trifluorométhyle en 3' et un radical nitro ou un atome de chlore en 4', soit, par un radical nitro en 3', g~e R'2 représente un radical phényle ou un radical n-pentyle, R3 représente un radical phényle substitué par des atomes de chlore en 3' et 4', . l'on fait réagir un di-halogéno 1,2-ethane sur un pro- -duit de :Eormule (II'):

(II') .. .
dans laquelle R'2 et R~ ont la signification ci-dessus, pour obtenir .
le produit desire, .. .
-- 6 -- .

673(~

f) l'oxadia2ine de formule (Ia'2);

~ (Ia 2~

soit que l'on traite l'isocyanate de 3,4-dichloro phényle par la 0-(2-bromo éthyle) hydroxylamine, pout obtenir la N-2-bromoéthoxy N'-(3,4-dichloro phényl) urée, que l'on traite par une base pour obtenir par cyclisation le produit désiré, soit que l'on effectue l'hydrogénolyse de la 2-benzyl 4-(3',4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine à l'aide d'un catalyseur d'hydrogénolyse, pour obtenir le produit -desire.
~ ;
Dans un mode preférentiel d'exécution du procédé de préparation des produits de formule (Ib) et de formule (If), le ; di-halogéno 1,2-éthane est, de préférence, le dichloro 1,2-éthane, mais on peut également utiliser le dibromo 1,2-éthane.
La réaction a lieu préf~rentiellement dans un solvant ~; polaire, tel que le dimethylsulfoxyde, mais on peut également utiliser d'autres solvants polaires, tels que le diméthylformamide ; ou l'hexaméthylphosphorotriamide.
La réaction a lieu, de préférence, en présence d'un sel basique, tel que le carbonate de potassium, mais on peut é~alement ~ utiliser le carbonate de sodium ou une base aminée tertiaire, telle i que la triéthylamine.
Dans un mode préférentiel d'execution du procede de preparation des produits de formule (Ic):

_l'addition de la 0-(2-bromo ethyl) hydroxylamine est effectuee en ; presence d'une base. Cette base est, de préférence, la triéthyl-amine, mais on peut également utiliser dlautres bases, telles que le carbonate de sodium ou de potassium;
- la réaction a lieu, de préférence, dans un solvant polaire, tel que le diméthylformamide, mais on peut également 6~3~

- utiliser d'autres solvants polaires, tels que le dimethylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide;
: - la cyclisation du produit de formule (IV) obtenu a `. lieu en presence d'une base. Cette base est, de preference, le .. carbonate de potassium, mais on peut egalement utiliser le carbonate de sodium ou une base aminee tertiaire, telle que la triethylamine;
- la reaction de cyclisation a lieu, de preerence, dans un solvant polaire, tel que l'acetone, mais on peut egalement ;::
. 10 utiliser d'autres solvants, tels que la methyl ethyl cetone ou . l'acetate d'ethyle.
- le catalyseur d'hydrogenolyse est, de preference, le chlorure de palladium sur charbon dans l'acide acetique, mais on : peut eyalement utiliser d'autres catalyseurs, tels que le platine, d'autres supports, tels que le sul~ate de baryum et d'autres solvants, tels que le methanol ou l'ethanol.
Dans un mode préérentiel d'exécution du procédé de pr~paration des produits de formule (Ie), la réaction a lieu dans le dioxane en presence d'acetate de sodium, mais on peut egalement utiliser d'autres sels, tels que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium et d'autres solvants, tels que le tetrahy-drofuranne.
Les produits de ormule (IIb) peuvent être preparés par action de l'hydroxylamine R'-NHOH sur l'isocyanate de ormule ~ - N = C = o :
y (III) ~
.' , 30 Des exemples sont donnés dans la partie expérimentale.
L'isocyanate peut être préparé, lorsqu'il n'est pas connu, par action du phosgène sur l'aniline correspondante. Un exemple d'une .

telle préparation est donné dans la partie expérimentale.
Il est également donné un exemple de préparation d'une aniline portant un substituant alkylthio. Cette préparation qui permet de préparer les autres anilines portant ce substituant consiste à faire réagir le mercaptan correspondant sur le nitro benzène portant en bonne position un atome de chlore, puis à
réduire la fonction nitro.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
10 Exemple 1 : 2-méthyl 4-(2',4'-dichlor~_~hényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,Z,4-oxadiazine On agite 15 minutes à 20C, un mélange de 11 g de N~méthyl N-hydroxy N'-(2,4-dichloro phényl) urée et 55 g de carbonate de potassium dans 66 cm3 de diméthylsul~oxyde. On introduit 11 g de dichloréthane et agite 16 heures à 20 - 25C.
On verse dans de l'eau, essore le précipité obtenu, reprend à l'acétate dlethyle, sèche et distille à sec sous vide.
Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. On ~ ;
obtient 8 g de produit attendu. F _ 94 - 95C.

~nalyse : C H Cl N O

Calculé : C % 46.0 H % 3.86 Cl % 27.16 N % 10.73 Trouvé : 46.0 3.9 27.1 10.6 Exemple 2 : 2-methyl 4-(3',5'-dichloro phén~l) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine En opérant comme ~ l'exemple 1 à partir de 16 g de N-méthyl N-hydroxy N'-(3,5-dichloro phényl) urée, 80 g de carbonate de potassium, 100 cm3 de dim~thylsuloxyde et 16 g de dichlorethane, on obtient 20 g de produit que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange benzène-acétone (8-2).
On obtient 12 g de produit attendu. F = 105 - 106C.

Analyse : CloHloC12N2 2 Calculé : C % 46.0 H % 3.86 Cl % 27.16 N % 10.73 Trouvé : 45.8 3.9 27.0 10.5 _ g _ :

La N-méthy~ N-hydroxy N'-(3,5-dichloro phényl) urée, utilisée au départ de l'exemple 2, a été préparée comme suit:
On agite un melange de 10 g de chlorhydrate de N-methyl .
i hydroxylamine dans 100 cm3 de chloroforme et introduit OC, 18 cm3 de triéthylamine. On introduit ensuite entre 10 et 15C, 20 g d~isocyanate de 3,5-dichloro phényle dans 30 cm3 de chloroforme.
On agite 5 heures à 20C et distille sous vide. On reprend le - résidu à l'eau, sèche et obtient 22 g de produit attendu.
F. = 131 - 132 C.
10 Exemple 3 : 2-méthyl 4-(4'-nitro 3'-trifluoromethyl phenyl~ 3-oxo -. 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine .
On agite à 20C un melange de 15 g de N-methyl N-hydroxy N'-(3-trifluorométhyl 4-nitro phényl) urée, 75 g~de carbonate de potassium et 90 cm3 de diméthylsul~oxyde. On introduit 15 g de dichloréthane et agite 16 heures a 20C. On verse dans l'eau glacée, décante, reprend l'huile au chlorure de méthylène, lave à
l'eau, sèche et distille sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie avec un mélange benzène-acétone ;; (8 - 2).
; 20 On obtient 8 g de produit attendu. F = 104 - 105 C.
AnalySe CllH10F3N3~
Calculé : C % 43.28 H % 3.30 N~ 13.77 F ~ 18.67 Trouvé : 43.5 3.4 13.8 18.5 La N-hydroxy N-méthyl N'-~4-nitro 3-tri~luorométhyl phényl) uree, utilisée au départ de l'exemple 3, a été préparée comme suit:
' On agite un mélange de 15 g de chlorhydrate de N-methyl hydroxylamine dans 100 cm3 de chloro~orme, refroidit à OC et introduit 24 cm3 de triéthylamine en 5 minutes, puis a 20 - 25 C, 30 37.5 g d'isocyanate de 3-trifluorométhyl 4-nitro phenyle. On agite 16 heures à 20 C. On verse dans l'eau et essore les cristaux ~ormés et seche sous vide.

' ' ' ~

3~
:, :
.
Le produit brut obtenu est repris à chaud dans l'éther isopropylique. On traite au charbon actif, distille sous pression réduite et obtient 20 g de produit attendu. F = 129 - 130C.
Exemple 4 : 2-phényl 4-(3',4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dlhydro ; 1,2,4-oxadiazine En utilisant le même mode opératoire ~ue celui décrit a l'exemple 1, on obtient 28 g de produit attendu au départ de :::
40 g de N-(3',4'-dichloro phényl) N'-hydroxy N'-phényl urée.
; Le produit obtenu a un point de fusion de 112 - 113 C.

Analyse C15H12C12N22 Calculé : C ~ 55.74 H ~ 3O74 Cl % 21.94 N ~ 8.67 Trouvé : 55.7 3.7 21.7 8.6 i, :,.
Exemple 5 : 4-(3',4'-dichloro phenyl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine St_de A : N-2-br_m_éthoxy N'-(3,4-_ichlo_o_phé_yl) urée :
On mélange 25 g de bromhydrate de la 0-(2-bromoéthyl) hydroxylamine et 250 cm3 de diméthylformamide, ajoute, goutte à
goutte, 11 g de triéthylamine, agite a 20 - 25C, puis essore le `
bromhydrate de triéthylamine formé. On introduit, par petites fractions, 18.8 g d'isocyanate de 3,4-dichloro phényle. On agite 3 heures, verse dans l'eau extrait au chlorure de méthylene et amene ~a sec sous vide. On obtient 11 g de produit attendu.
F = 126C.
Stade B : 4-(3',4~-dichloro ~hén~l) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadia-zi_e :
On agite 16 heures à 20 - 25C, un mélange de 40 g de produit pr~paré au stade ~ ~t 27 g de carbonate de potassium dans 400 cm3 d'acétone, filtre et amene a sec sous vide. On obtient, . .
apres cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5 g de produit attendu.

F = 152C.

. . .

73~
;
Analyse ; C9H8C12N22 Calculé : C % 43.75 H % 3.26 N% 11.34 Cl % 28.70 Trouvé : ~3.8 3.3 11.3 2807 Exemple 6 : 2-méthyl 4-(3'-nltro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine En opérant comme à liexemple 1, on obtient, en partant de 30 g de N-méthyl N-hydroxy N~-(3~-nitro phényl) urée, 10 g de produit attendu après chromatographie avec un mélange benzène-acétone (7 ~ 3?o F = 107 - 108C.

10 Analyse : C H H O
- 1~ 11 3 4 Calculé : C ~ 50.63 H % 4.67 N ~ 17.71 - Trouvé : 50.6 4.6 17.8 - Exemple 7 : 2-méthyl 4-(4'-chloro 3'-trifluorométhyl phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine En opérant comme à llexernple 1, on obtien-t 23 g de produit attendu, F = 72 - 73C, en partant de 30 g de N-méthyl N-hydroxy N'-(4'-chloro 3'-trifluorométhyl phényl) urée.
Analy-se : CllHloClF3N22 Calculé : C % 44.~3 H ~ 3.42 F % 19.34 N ~ 9.51 Trouvé : 45.1 3.5 19.0 9.3 La N-méthyl N-hydroxy N'-(4-chloro 3-trifluorométhyl phényl) urée, utilisée au départ de l'exemple 7, est préparée comme suit:
On agite un mélange de 21 g de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine dans 200 cm3 de chloroorme et introduit 0C, 33 cm3 de triéthylamine, puis 44.3 g d'isocyanate de 4-chloro 3-trifluoro-méthyl phenylc dans 200 cm3 de chloroEorme. On agi~c 16 heures à 20C, lave à l'eau, distille sous vide jusqu'à un volume de 100 cm3, glace, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 37 g de produit attendu.
F = 114 - 115C.
Exemple 8 : 2-méthyl 4-(4'-méthylthio 3'-trifluorométhyle phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine 8673~

; En opérant comme ~ l'exemple 1, on obtient 0.9 g de produit attendu, en partant de 2.5 g de N-(3-trifluorométhyl 4-.~
méthylthio phényl) N'-méthyl N'-hydroxy urée et après purification .
par chromatoyraphie sur silice avec un mélange chlorure de ;~
méthylene-acétate d'éthyle (9 - 1). F = 60C. -~.
AnalYSe : C12H13F3N22 Calculé : C % 47.05 H % 4.27 N % 9.14 F % 18.60 S % 10.46 : Trouvé : 46.9 4.4 9.2 18.4 10.6 La N-(3-trifluorométhyl 4-méthylthio phényl) N'-méthyl 10 N'-hydroxy urée, utilisée au départ de l'exemple 8, a été préparée comme suit:
Stade A : 4-méthyl hlo_3-trifluo_ométh_l_nltro_benzene :
~: On introduit 12.5 g de sodium dans 500 cm3 d'éthanol, puis refroidit a 10C et introduit 30 g de méthyl mercaptan dans .. 50 cm3 d'éthanol. On introduit ensuite 63 g de 3-tri~luorométhyl
4-chloro nitro benzene. On laisse 17 heures a température ambiante, ..
essore le précipité obtenu, lave a l'eau, sèche et obtient 22 g de produit cherché. F = 158C.
tad B : 4-méth_lthlo 3-_rlflu romét_yl anllln_ On introduit 16.5 g de produi-t préparé au Stade A dans un mélange de 110 cm3 d'~thanol, 100 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique à 22Bé, puis 47 g de ~onte hématite. On porte 6 heures au refluxl filtre ~ chaud, lave au chlorure de méthylène, concentre SOU9 vide et obtient 6 g de produit attendu, n22 = 1.553.
St_d_ C : Is cyanate_d 4-méth~lthlo 3-trifluo_ométh l_phényle :
On introduit 6 g de produit préparé au stade B dans 60 cm3 de toluane et verse sur 150 cm3 de toluène saturé en ... ~ phosgane. On porte 4 heures au reflux sous courant de phosgene et abandonne 17 heures a température ambiante. On amene a sec 30 SOU5 pression réduite, reprend l'extrait sec avec de l'éther isopropylique, dissout a chaud, glace, essore, seche et obtient .

3 . 4 g de produit at-tendu. F = 40C. .

8~30 Stade D : N-(4-méthylthio 3-trifluorométhyl phényl) N'-méthyl _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- :
N'-h_dro_y_u é_:
On agite un mélange de 1.6 g de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine dans 16 cm3 de chloro~orme et 2.4 cm3 de triéthylamine, puis introduit à OC, 3.4 g d'isocyanate de 4-methylthio 3-trifluo-rométhyl phényle préparé au stade C dans 34 cm3 de chloroforme.
On laisse 48 heures a température ambiante, amene a sec sous vide, reprend à l'éther, filtre et obtient 2.5 g de produit attendu.

F = 125C.
Exemple 9 : 2-benzyl 4-(3',4'dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine .~ .
On mélange 15.5 g de N-hydroxy N-benzyl N'-~3',4'-dichloro phényl) urée et 77.5 g de carbonate de potassium dans 93 cm3 de diméthylsulfoxyde. On ayite une demi-heure, ajou-te 15.5 g de dichloréthane. On agite 16 heures a température ambiante, ~erse dans l'eau, on essore le produit précipité et le lave à l'eau.
On reprend par l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre à
sec. On récupère 18 y de produit cristallisé que l'on recristal-lise dans l'éther isopropyli~ue. On obtient 14.5 g de produit attendu F - 76C.
AnalySe : C16H14C12N22 Calculé : C % 56.99 H ~ 4.18 N % 8.30 Cl % 21.02 Trouvé : 56.7 4.3 8.3 21.0 La N-hydroxy N-benzyl N'-(3',4'~dichloro phényl) urée, utilisée au départ de l'exemple 9, a été préparée comme suit:
Dans une solution de 20.3 g d'isocyanate de 3,4-dichloro pherl~le dans 400 cm3 de benzène anhydre, on introduit 13.3 g de N-benzyl hydroxylamine dans 260 cm3 de benzène anhydre. On chauffe une demi-heure à reflux et laisse refroidir en agitant. Le produit cristallisé est essoré. On empâte au benzene et obtient 28.2 g de produit attendu. F = 157~.
Exemple 10 : 2-pentyl 4-(3',4^-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro .
~ 1,2,4-oxadiazine .

En operant co~me a l~exemple 1, on obtient 13 g de produit attendu en par-tant de 20 g de N-pentyl N-hydroxy N'-(3', 4'-dichloro phenyl) uree. Le produit final es-t obtenu par chromatographie sur alumine en éluant au melange cyclohexane-acetate d'ethyle (8 - 2).
F ~ 40C.

Analyse : C H Cl N O

Calcule : C % 53.01 H 5.72 Cl ~ 22.35 N % 8.83 Trouve : 52.7 5.7 22.6 8.7 La N-pentyl N-hydroxy N'-(3,4-dichloro phenyl~ uree, utilisee au depart de l'exemple 10, a ete preparee comme suit:
On place 29.2 g d'isocyanate de 3,4-dichloro phenyle dans 500 cm3 d'éther isopropylique, puis on introduit 16 g de N-pentyl hydroxylamine dans 80 cm3 d'ether isopropylique. On agite 16 heures, amène à sec, reprend à l'éther de pétrole et obtient 45 g de produit attendu. F = 88C.
Exemple 11 : 2-hydroxy methyl 4-(3',4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine ': .
Dans un melange de 30 g de 4-(3',4'-dichloro phenyl) 20 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine preparee à l'exemple S et 30 g , d'acetate de sodium anhydre dans 300 cm3 de dioxanne, on introduit ;; 300 cm3 de solution aqueuse d'aldéhyde ~ormique à 30 %. On agite 2 heures ~ 20 - 25C, acidifie, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amene à sec sous vide, reprend à l'éther isopropylique, essore et sèche. On obtient 30 g de produit attendu. F - 134 C. ;

Analyse : C H N Cl O
--~- 10 10 2 2 3 Calcule : C ~ 43.34 ~1 ~ 3.64 N % 10.11 Cl % 25.59 O ~ 17.32 Trouvé : 43.4 3.8 10.0 25.3 Exemple 12 : 4-(3',4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxa-diazine On mélange 3.37 g de 2-benzyl 4-(3',4'-dichloro phenyl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine preparé à l'exemple 9, 70 cm3 .'~ , .

~ 673~

d'acide acétique, 680 mg de noir animal et 0.6 cm3 de chlorure de palladium en solution à ?o ~ On hydrogène jusqu ' à ~in d'absorp-tion, filtre, rince à llacide acétique, verse dans l'eau glacee et extrait au chlorure de méthylène. On sèche et concentre à
sec. On reprend le produit cristallisé par de l'éther isopropyli- ';
que et obtient 2.37 g de produit attendu. F = 152C. ~ ;
Exemple 13 :
- On a préparé une pommade pour application topique " contenant:
-2-méthyl-4-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl') 3-oxo
5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine ~ 100 mg ;
- Excipient q. s. p .... ~............................................ 1 g.
Exemple 14: Composition dermatologique ' 2-methyl 4-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phenyl) . , .
3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine ............... 10 %

Carbonate de propylène ........................... 30 %

' Eutanol .......................................... 8 %

Ethanol ...... ~....................................................... 52 Etude pharmacologique - Le produit, dénommé ci-après produit A, est la 2-méthyl 4-(3', 4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine;
- le produit, dénommé ci-après produit B, est la 2-methyl 4-(4'-chloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine;
- le produit, denommé ci-après produit C, est la 2-éthyl 4-(3', 4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine.
A) Test d'inhibition de l'incor~oration ~rostati~ue de la radio-________________ ___________ ________ _______ _______________ activltc a~res iniectlon d'une dosc traceuse 31l-testosteronc chez le rat castré.
_____________ Des groupes de 3 rats mâles Sprague-Dawley SPF, pesant 70 ~10 g castres depuis vingt-~uatre heures reçoivent en injection intrapéritoneale 5 mg de produit à tester~ Seize heures après, les animaux reçoivent en injection intramusculaire 10~Ci/100 g de .

' .:

36~3~3 .
. ~.
1~3-H-testostérone t~6 Ci/mmol) en solution alcoolique. Le~
animaux sont 8acrifiés une heure après l'injection de l'hormone tritiée; la prostate ventrale est prélevéer rincée dans une solution isotonique d chlorure de sodium, pesée, puis solubi-lisée dans 1 ml de Soluène ~marque déposée de Packard): base organique forte dans le toluène). --La radioactivité des échantillons est mesuree après `~
addition de 15 ml de liquide scin~illant.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage 10 d'inhibition de l~incorporation de la testostérone: ~ ~
; . .
Groupes Incorporatlon PoUrceAt:9e .;
! __ _____ _______________ dpm/mg* d'lnhibition Témoins .................. 162.5 + 1.5 _ ________________________ ___________________ ______________ Pl ~uit- A................ O.9 + 4.8 ;.......... :; *dpm/mg = désintégration par minute par mg de tissu prostatique frais.
Pour les autres produits de formule I, les résultats exprimés en pourcentage d'inhibition ont été les suivants:
- produit B : 33 % d'inhibition ;
_________ , , .
- Produit C : 40 % d'inhibition;
_________ ::
~ ~LQ~ Q l'eX Qm~ 41 % d'inhibitlon;
- Produit de l'exemple 2 : 61 % d'inhibition;
________________ _ : ~
- Produit de l'exemple 3 : 68 % d'inhibition;
- Produit de l'exe~le 4 : 50 ~ d'inhibition;
- Produit de l'exemple 5 : 35 % d'inhibition; ~;
_________________ ___ .
- Produit de l'exem~le 6 : 37 % d'inhibition;
_ ____~_____ --_---------- ::, - Produit de liexemple 7 : 44 % d'inhibition;
______________________ B) Activité anti-androgène locale : test sur culture organo-_________________ ________~_____~_________________________ typique de prostate :
______~____________ ,.
Des rats castrés depuis 24 heures sont anesthésiés à

' " ~ ";, '' " ';
. . .

.~ I ::

l'éther. On prélève laprostate aseptiquement et la rince dans une solution de ~yrode (marque déposée) à 0 - 4. Le tissu prostatique est divisé en fragments mesurant environ 2 x 3 x 3 mm en coupant le stroma séparant les formations alvéolaires.
Les fragments sont ensuite mis en culture, selon la méthode de Lasnitæki ~J. Endocr. 1964, 30, 325), légèrement modifiée, dans 2 ml de milieu synthétique 199 modifié (Institut Pasteur~ contenant 100 UI/ml de penicilline G et 0.1 mg/ml de streptomycine.
Les explan~s ainsi obtenus sont cultivés d'une part dans un milieu sans hormone ~témoin), d'autre part, en présence d'hormone androgène ~androstanolone), enfin en présence de l'association = androstanolone et produit à tester.
Au moment de la mise en culture des explants prosta-tiques, 1~ Ci de 3H-Tbymidine ~26 Ci/mmole) est ajouté au milieu en solution aqueuse sous un volume de 0.1 ml.
Après 72 heures de culture, les explants sont rincés et homogénéisés à l'aide d'un homogénéiseur de Potter, dans une solution de saccharose 0.25 M contenant l.5 mM CaC12.
L'activité de la phosphatase alcaline est déterminée à pH 10.5, selon la méthode de Bessey et coll. ~J. ~iol. Chem.
164, 321), ~ur le surnageant de centri~ugation de l'homogénat de~ e~plant~.
Pour la mesure de l'incorporation de la 3H-Thymidine à l'acide désoxyribonucléique (ADN), le culot de centrifugation est repris par 1 ml de soude normale pendant une heure à 37C, puis lavé 3 fois par 4 ml d'acide trichloracétique à 5 %. La radioactivité du culot de centrifugation est mesurée après re-prise par 0O5 ml de Soluène R ~Packard).
Les resultats sont exprimés en dpm de 3H-Thymidine ; incorporée dans l'ADN par mg de tissu.

L'antagonisme des effets provoqués par l'androstanolone .
~., ', . . ~ .

3~

(augmentation de l'activite phosphatase alcaline et de l'incorporation de H-Thymidine à l'ADN) demontre l'activité anti-androgène locale du produit testé.
On obtient les résultats suivants:
.
concentration: Phosphatase : Incorporation) Groupes : : alcaline : 3 M m U/mg dedp ___ ____~_____ ___ ______ .~.
( Temoins ......... - 52 208 ~ ;:
( Androstanolone .. 5 . 10 108 724 ( Androstanolone : 5 . 10 8 l : : ) produit de l'exem. 10 6 ple 3 . . J 86 343 _ ( Temoins .... .... . - . 40 _ . 458 Androstanolone .... 5 . 10 8 90 874 -- 1 --------_----__ __~_______ ________~ .
( Androstanolone : 5. 10 ( ~ Produit A ---- 10 68 511 , ( ~ _ I : ')' :
` Le produit de l~exemple 3 provoque une inhibition de 74 %
de l'incorporation de l'hormone tritiee.
Le produit A provoque une inhibition de 87 ~ de l'incorpo-ration de l'hormone tritiee.
C) Activité anti-andro~ene par administration topi~ue sur l'or~ane ___________________ ____ ____________________ _ ___________ ___ .
sébace costovertebral du hamster - Le hamster syrien (Mesocricetus auratus) présente au niveau de la peau dorsale deux formations sébacées, de part et d'autre de la colonne vertébrale, dont le developpement est andro-genodépendant.
Le traikement local de cet organe par applications quoti-; diennes d'une lotion contenant un anti-androgene, inhibe l'augmen-tation ponderale de l'organe costovertebral de la femelle, provoquee par l'administration simultanée de propionate de testostérone par voie sous cutanée. -, .
. ~ , . . , , : .
, L'observation de l~organe controlatéral non traité perme-t d'évaluer l'effet anti-androgène "secondaire", c'es~-a-dire non local du produit.
Méthode On soumet des lots de 5 hamsters femelles pesant 110-130 g ` à un traitement quotidien pendant 14 jours.
Un lot reçoit du propionate de testostérone solubilise dans l'huile de Sésame ~5~ d'alcool benzylique, a raison de 0.2 ml/
hamster/jour (correspondant 125~ g de propionate de testostérone/
jour), par voie sous-cutanée;
Un autre lot recoit simultanement en plus du même traite-ment que ci-dessus, un traitement local de l'organe costovertébral droit au moyen de 0.02 ml d'une solution contenant 25~ en poids de produit de l'exemple 3, 30 % en poids de carbonate de propylène, 37 % en poids d'éthanol et 8 % d'Eutanol (c'est-à-dire 5 mg du produit de l'exemple 3/jour).
Mesure Les animaux sont sacrifies 24 heures après le dernier traitementr les organes costovertebraux sont prelevés et peses.
Résultats:

., ~ ~ 7 _ _ ~
Traitements Organes costovertébraux poids (en mg) ., Gauche Droite _~trait~e) Témoins ~ 9.6 ~ 1.1 9.2 ~ 1.2 ,Propionate de testost~rone 48~8 ~ 2.7 43.3 ~ 4.4 , Propionate de testostérone 30~Produit de l'ex. 341.~ ~ 3.3 25.4 + 2.4 . ~
, .. . .

6731~

L'application locale du prQduit de l'exemple 3 sur l'organe costovertébral droit entraine une variation non signifi-' cative de l'augmentation pondérale de l'organe costovertébral .
' yauche. Cette application locale sur l'organe costovertébral droit entraîne un pourcentage d~inhibition de l'augmentation pondérale . de cet organe de 52~.
Conclusion:
Le produit de l'exemple 3 antagonise localement le ~ -propionate de testostérone sans présenter d'effet anti-androgène "secondaire".

.~ -~' '. .
' ` ' ..

- 21 - ;
. . ~ . ' ' ' .

Claims (11)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droits exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des nouvelles oxadiazines choisies dans le groupe constitué par:
a) Les oxadiazines de formule générale (Ia):
(Ia) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydro-gène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzyle ou un radical hydroxyméthyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicaux X ou Y
représente un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de car-bone, ou bien R représente un radical benzyle ou hydroxyméthyle, et b) les oxadiazines de formule (Ia'):
(Ia') dans laquelle lorsque R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical phényle substitué
soit par des atomes de chlore en 2' et 4' ou en 3' et 5', soit par un radical trifluorométhyle en 3' et un radical nitro ou un atome de chlore en 4', soit par un radical nitro en 3', lorsque R2 représente un radical phényle, un atome d'hydrogène ou un radical n-pentyle, R3 représente un radical phényle substitué par des atomes de chlore en 3' et 4', caractérisé en ce que pour préparer a) Des oxadiazines de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicaux X ou Y représente un radical alcoylthio ayant de 1 à
4 atomes de carbone, ou bien R représente un radical benzyle, on traite un produit de formule générale (IIb):
(IIb) par un di-halogéno-1,2-éthane, pour obtenir un produit de formule (Ib), b) des oxadiazines de formule (Ic):
(Ic) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit, on traite un produit de formule (III):
(III) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, par la O-(2-bromo éthyl) hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) que l'on traite par une base, pour obtenir par cyclisation un produit de formule (Ic), soit, on effectue l'hydrogénolyse d'un produit de formule (Id):
(Id) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, à l'aide d'un catalyseur d'hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule (Ic), c) des oxadiazines de formule (Ie):
(Ie) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite une oxadiazine de formule (Ic), telle que définie ci-dessus, par l'aldéhyde formique, pour obtenir un produit de formule (Ie), d) des oxadiazines de formule (If):
(If) dans laquelle X1 et Y1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro- .
méthyle ou un radical nitro, R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, l'on fait réagir un di-halogéno 1,2-éthane sur un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X1, Y1 et R1 ont la signification ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (If), e) des oxadiazines de formule (Ia'1):
(Ia'1) dans laquelle lorsque R'2 représente un radical méthyle R3 représente un radical phényle substitué
soit, par des atomes de chlore en 2' et 4' ou en 3' et 5', soit, par un radical trifluorométhyle en 3' et un radical nitro ou un atome de chlore en 4', soit, par un radical nitro en 3', lorsque R'2 représente un radical phényle ou un radical n-pentyle, R3 représente un radical phényle substitué par des atomes de chlore en 3' et 4', l'on fait réagir un di-halogéno 1,2-éthane sur un produit de formule (II'):
(II') dans laquelle R'2 et R3 ont la signification ci-dessus, pour obtenir le produit désiré, f) l'oxadiazine de formule (Ia'2):
(Ia'2) soit que l'on traite l'isocyanate de 3,4-dichloro phényle par la O-(2-bromo éthyl) hydroxylamine, pour obtenir la N-2-bromoéthoxy N'-(3,4-dichloro phényl) urée, que l'on traite par une base pour obtenir par cyclisation le produit désiré, soit que l'on effectue l'hydrogénolyse de la 2-benzyl 4-(3',4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine à
l'aide d'un catalyseur d'hydrogénolyse, pour obtenir le produit désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des oxadiazines de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoyl-thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicaux X ou Y représente un radical alcoylthio ayant de l à

4 atomes de carbone, ou bien R représente un radical benzyle, on traite un produit de formule générale (IIb):
(IIb) par un di-halogéno-1,2-éthane, pour obtenir un produit de formule (Ib).
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des oxadiazines de formule (Ic):
(Ic) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoyl-thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit, oh traite un produit de formule (III):
(III) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, par la O-(2-bromo éthyl) hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) que l'on traite par une base, pour obtenir par cyclisation un produit de formule (Ic), soit, on effectue l'hydrogénolyse d'un produit de formule (Id):
(Id) dans laquelle X et Y ont la signification ci-dessus, à l'aide d'un catalyseur d'hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule (Ic).
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des oxadiazines de formule (Ie):
(Ie) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoyl-thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite une oxadiazine de formule (Ic), telle que définie ci-dessus, par l'aldéhyde formique, pour obtenir un produit de formule (Ie).
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des oxadiazines de formule (If):
(If) dans laquelle X1 et Y1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluoro-méthyle ou un radical nitro, R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, l'on fait réagir un di-halogéno 1,2-éthane sur un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X1, Y1 et R1 ont la signification ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (If).
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation des oxadiazines de formule (Ia'1):
(Ia'1) dans laquelle lorsque R'2 représente un radical méthyle R3 représente un radical phényle substitué
soit, par des atomes de chlore en 2' et 4' ou en 3' et 5', soit, par un radical trifluorométhyle en 3' et un radical nitro ou un atome de chlore en 4', soit, par un radical nitro en 3', lorsque R'2 représente un radical phényle ou un radical n-pentyle, R3 représente un radical phényle substitué par des atomes de chlore en 3' et 4', l'on fait réagir un di-halogéno 1,2-éthane sur un produit de formule (II'):
(II') dans laquelle R'2 et R3 ont la signification ci-dessus, pour obtenir le produit désiré.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation de l'oxadiazine de formule (Ia'2):
(Ia'2) soit que l'on traite l'isocyanate de 3,4-dichloro phényle par la O-(2-bromo éthyl) hydroxylamine, pour obtenir la N-2-bromoéthoxy N'-(3,4-dichloro phényl) urée, que l'on traite par une base pour obtenir par cyclisation le produit désiré, soit que l'on effectue l'hydrogénolyse de la 2-benzyl 4-(3',4'-dichloro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine à l'aide d'un catalyseur d'hydrogénolyse, pour obtenir le produit désiré.
8. Procédé selon la revendication 5, pour la prépa-ration de la 2-méthyl 4-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un di-halogéno 1,2-éthane sur la N-méthyl N-hydroxy N'-(3-trifluoro méthyl 4-nitro phényl) urée, pour obtenir l'oxadiazine désirée.
9. Les oxadiazines de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoyl-thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, étant entendu que ou bien l'un au moins des radicaux X ou Y représente un radical alcoylthio ayant de 1 à
4 atomes de carbone, ou bien R représente un radical benzyle, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Les oxadiazines de formule (Ie):
(Ie) dans laquelle les symboles X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, un radical alcoyl-thio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. La 2-méthyl 4-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 3-oxo 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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