BRPI1002298A2

BRPI1002298A2 - pharmaceutical composition for dairy animals

Info

Publication number: BRPI1002298A2
Application number: BRPI1002298-8A
Authority: BR
Inventors: Marcio Liboni; De Queiroz Elbi Bernades Jr; Soares Juliana Johansson; Souza Moura Edson De
Original assignee: Vallee S A
Priority date: 2009-06-23
Filing date: 2010-07-05
Publication date: 2012-06-05
Also published as: BRPI1002298A8; AR072925A1; BRPI1002298B1

Abstract

COMPOSIçáO FARMACEUTICA PARA ANIMAIS PRODUTORES DE LEITE. A presente invenção se refere a composições sinérgicas de moléculas bioativas. Mais particularmente, a invenção se refere a composições injetáveis contendo beta-glucanas e vitaminas, em diferentes concentrações, que quando administradas a animais levam a melhoria do balanço energético e do sistema imune, resultando em um aumento na produtividade de leite.PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ANIMAL MILK PRODUCERS. The present invention relates to synergistic compositions of bioactive molecules. More particularly, the invention relates to injectable compositions containing beta-glucans and vitamins, in different concentrations, which when administered to animals lead to an improvement in the energy balance and the immune system, resulting in an increase in milk productivity.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ANIMAIS PRODUTORES DE LEITE""PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR MILK PRODUCERS"

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A presente invenção refere-se a composições sinérgicas de moléculas bioativas. Mais particularmente, a invenção refere-se a composições injetáveis contendo beta-glucanas e vitaminas, em diferentes concentrações, que quando administradas a animais levam a melhoria do balanço energético e do sistema imune, resultando em um aumento na produtividade de leite.The present invention relates to synergistic compositions of bioactive molecules. More particularly, the invention relates to injectable compositions containing beta-glucans and vitamins at different concentrations which when administered to animals lead to improved energy balance and immune system resulting in an increase in milk productivity.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

O período próximo ao parto de animais produtores de leite, como por exemplo, o da vaca de leite moderna, ou período de transição, é considerado como o mais crítico de todo o ciclo produtivo composto pelo parto - lactação associada a uma gestação - parto. A sua importância se dá ao fato de que durante a fase pré-parto do período de transição (que no caso das vacas inicia-se no 21° dia antes do parto) há uma diminuição gradual e constante na quantidade de alimento ingerida, associada ao aumento gradual e constante na quantidade de nutrientes requeridos pelas diversas atividades fisiológicas. Dentre as atividades há a manutenção da vida e do desenvolvimento final do feto, o remodelamento e re-população da glândula mamária com as células epiteliais produtoras de leite (CAPUCO et al., 1997), a produção de colostro (OLIVER & SORDILLO,1989) e a manutenção das funções vitais (mantença). Durante a fase pós- parto do período de transição (se inicia no parto e vai até o 21° dia de lactação), há uma diminuição considerável da atividade imunológica causada pelas mudanças hormonais que desencadeiam o parto (MALLARD et al., 1998), e a quantidade de alimento ingerida não é suficiente para atender os requerimentos nutricionais da produção de leite e mantença. Essa deficiência nutricional causa um déficit de energia, ou balanço energético negativo que persiste até a vaca de leite completar 4 a 8 semanas de lactação (BELL, 1995; GERLOFF, 1988; GRUMMER, 1995).The period near the delivery of milk-producing animals, such as the modern dairy cow, or the transitional period, is considered to be the most critical of the entire production cycle of parturition - lactation associated with pregnancy - parturition. Its importance is due to the fact that during the pre-partum phase of the transition period (which in the case of cows begins on the 21st day before calving) there is a gradual and constant decrease in the amount of food ingested, associated with gradual and steady increase in the amount of nutrients required by the various physiological activities. Among the activities are the maintenance of life and final development of the fetus, remodeling and re-population of the mammary gland with milk-producing epithelial cells (CAPUCO et al., 1997), colostrum production (OLIVER & SORDILLO, 1989). ) and the maintenance of vital functions (maintenance). During the postpartum phase of the transitional period (beginning at birth and until the 21st day of lactation), there is a considerable decrease in immunological activity caused by hormonal changes that trigger labor (MALLARD et al., 1998), and the amount of food eaten is not sufficient to meet the nutritional requirements of milk production and maintenance. This nutritional deficiency causes an energy deficit or negative energy balance that persists until the dairy cow completes 4 to 8 weeks of lactation (Bell, 1995; Gerloff, 1988; Grummer, 1995).

Para que os animais produtores de leite possam executar todas as atividades fisiológicas durante o período de transição e início de lactação, adaptações metabólicas ocorrem em vários tecidos e órgãos do organismo. Parte dessas adaptações se resume na mobilização e liberação de nutrientes das reservas do organismo para atender as demandas. Por exemplo, há a liberação de ácidos graxos (gorduras) pelo tecido adiposo (McNAMARA, 1991), há a liberação de Iactato e aminoácidos pelo tecido muscular (BAUMAN & ELLIOT, 1983), e há a liberação de cálcio pelos ossos (KRONFELD, 1971). As outras adaptações se referem a alterações fisiológicas no fígado que irá processar os nutrientes liberados, e alterações fisiológicas nos demais tecidos do organismo que irão utilizar os nutrientes liberados pelo fígado e pelos tecidos de armazenamento. Por exemplo, no fígado há o aumento da capacidade de síntese de glicose (gliconeogênse) e de quebra do glicogênio (glicogenólise) para obtenção de energia (GREENFIELD et al., 2000), e na maioria dos tecidos do organismo há a substituição do uso da glicose necessária para a produção de leite por corpos cetônicos produzidos pelo fígado e por gorduras liberadas pelo tecido adiposo (DRACKLEY et al., 1999). Essas mudanças são causadas por alterações nas concentrações sangüíneas dos hormônios insulina, glucagon, estrógeno, progesterona, paratormônio, vitamina D3, prolactina, lactogênio placentário, hormônio do crescimento e corticosteróides (TUCKER, 1985; KNICKERBOCKERet al., 1986; CHILLIARD, 1999; INGVARTSEN & ANDERSEN, 2000.In order for dairy producing animals to perform all physiological activities during the transition period and early lactation, metabolic adaptations occur in various tissues and organs of the body. Part of these adaptations comes down to mobilizing and releasing nutrients from the body's reserves to meet the demands. For example, fatty acids (fats) are released by adipose tissue (McNAMARA, 1991), there is release of Iactate and amino acids through muscle tissue (BAUMAN & ELLIOT, 1983), and there is calcium release from bones (KRONFELD, 1971). The other adaptations refer to physiological changes in the liver that will process the released nutrients, and physiological changes in other body tissues that will utilize the nutrients released by the liver and storage tissues. For example, in the liver there is an increased capacity for glucose synthesis (gluconeogenesis) and breakdown of glycogen (glycogenolysis) to obtain energy (GREENFIELD et al., 2000), and in most body tissues there is a substitution for use. of glucose required for milk production by ketone bodies produced by the liver and fat released by adipose tissue (DRACKLEY et al., 1999). These changes are caused by changes in blood concentrations of the hormones insulin, glucagon, estrogen, progesterone, parathyroid hormone, vitamin D3, prolactin, placental lactogen, growth hormone and corticosteroids (TUCKER, 1985; KNICKERBOCKERet al., 1986; CHILLIARD, 1999; INGVARTSEN & Anderson, 2000.

Essas mudanças metabólicas que ocorrem durante o período de transição e que persistem ao longo dos primeiros meses de lactação podem ser severas o bastante até para causar doenças de origem metabólica, e com isso limitar a produção de leite. Dentre as doenças destaca-se a cetose do pós-parto, doença ligada diretamente a uma disfunção no metabolismo de energia. A cetose é causada pela associação entre três eventos fisiológicos: 1) grande acúmulo, com conseqüente excesso de liberação de gordura pelo tecido adiposo; 2) a inerente incapacidade do fígado de limitar a absorção da gordura liberada; e 3) a limitação do fígado de oxidar completamente e excretar a gordura acumulada. Esse excesso de gordura acumulada no fígado causa a patologia conhecida como fígado gordo, e resulta na disfunção do órgão, refletida na diminuição da gliconeogênese e na acetonemia ou aumento demasiado da concentração sangüínea dos corpos cetônicos, ácido aceto-acético, acetona e ácido beta-hidroxibutírico produzidos pelo fígado gordo (DRACKLEY et al., 2005). A acetonemia causa diminuição do apetite e perda de peso que, associada à diminuição da gliconeogênese, piora o quadro de balanço energético negativo e afeta negativamente a produção de leite.These metabolic changes that occur during the transitional period and persist throughout the first months of lactation can be severe enough to cause metabolic diseases, and thereby limit milk production. Among the diseases, postpartum ketosis stands out, a disease directly linked to a dysfunction in energy metabolism. Ketosis is caused by the association between three physiological events: 1) large accumulation, with consequent excess fat release by adipose tissue; 2) the inherent inability of the liver to limit absorption of released fat; and 3) the limitation of the liver from completely oxidizing and excreting accumulated fat. This excess liver fat accumulation causes the pathology known as fatty liver, and results in organ dysfunction, reflected in decreased gluconeogenesis and acetonemia or too much increase in blood concentration of ketone bodies, acetoacetic acid, acetone and beta-acid. hydroxybutyric acid produced by the fatty liver (DRACKLEY et al., 2005). Acetonemia causes decreased appetite and weight loss which, associated with decreased gluconeogenesis, worsens the negative energy balance and negatively affects milk production.

Estima-se que vacas de leite de alta produção com cetose deixam de produzir até 2 kg por dia durante os primeiros 120 dias de lactação (DELUYKER et al., 1991).High-yielding ketosis dairy cows are estimated to cease to produce up to 2 kg per day during the first 120 days of lactation (DELUYKER et al., 1991).

É também durante a fase pós-parto do período de transição que ocorre a diminuição fisiológica da atividade do sistema imune (imunossupressão). A imunossupressão, caracterizada pela diminuição e/ou disfunção da resposta imunológica, é primariamente causada pelo aumento na produção e secreção fetal de corticosteróides durante o último mês de gestação, que por sua vez são necessários para desencadear as alterações hormonais uterinas que resultam na expulsão do feto, ou parto (KNICKERBOCKER et al., 1986; GRIFFIN, 1989). Os sinais de imunossupressão são: a diminuição da resposta celular e humoral, reflexos da diminuição da capacidade de fagocitose e de destruição de antígenos pela queima oxidativa ("oxidative burst") dos leucócitos neutrófilos polimorfonucleares, diminuição da proliferação (mitogênese) de linfócitos circulantes e diminuição da resposta de anticorpos frente a imunizações (MALLARD et al., 1998). Coincidentemente é durante o pós-parto que há a maior ocorrência (incidência) de doenças de natureza infecciosa. Tais doenças são as infecções do útero (metrites) e da glândula mamária (mastites), cuja ocorrência também limita a produção de leite. Relatos são de que vacas de alta produção que apresentem metrite ou mastite clínica durante o período pós-parto deixam de produzir 2,2 e 2,3 kg de leite por dia durante os primeiros 120 dias de lactação, respectivamente (DELUYKER et al., 1991). Ademais, há relatos da associação entre a disfunção do metabolismo de energia durante o pós-parto com o estado de imunossupressão. Alguns investigadores observaram que o balanço energético negativo e a ocorrência do fígado gordo agravam a imunossupressão do parto, propiciando as vacas de leite a apresentarem metrites (BOBE et al., 2004; WENSING et al., 1997; WENTINK et al., 1997; ZERBE et al., 2000 e HAMMON et al. 2006). Outros pesquisadores observaram que a ocorrência de mastites clínicas acontece mais freqüentemente em vacas que possuem uma maior concentração de ácidos graxos livres no plasma (indicador do balanço energético negativo) durante as três primeiras semanas pós-parto (HOLTENIUS et al., 2004).It is also during the postpartum phase of the transition period that the physiological decrease of immune system activity (immunosuppression) occurs. Immunosuppression, characterized by decreased and / or impaired immune response, is primarily caused by increased fetal corticosteroid production and secretion during the last month of gestation, which in turn are required to trigger uterine hormonal changes that result in expulsion of the corticosteroid. fetus, or childbirth (KNICKERBOCKER et al., 1986; GRIFFIN, 1989). Signs of immunosuppression include decreased cellular and humoral response, decreased phagocytosis and antigen destruction by oxidative burst of polymorphonuclear neutrophil leukocytes, decreased proliferation (mitogenesis) of circulating lymphocytes and decreased antibody response to immunizations (MALLARD et al., 1998). Coincidentally, it is during postpartum that there is the highest occurrence (incidence) of infectious diseases. Such diseases are infections of the uterus (metritis) and mammary gland (mastitis), whose occurrence also limits milk production. Reports are that high-yielding cows that have metritis or clinical mastitis during the postpartum period fail to produce 2.2 and 2.3 kg of milk per day during the first 120 days of lactation, respectively (DELUYKER et al. 1991). In addition, there are reports of the association between postpartum energy metabolism dysfunction and immunosuppression status. Some investigators have observed that negative energy balance and fatty liver occurrence aggravate immunosuppression of calving, providing milk cows with metritis (BOBE et al., 2004; WENSING et al., 1997; WENTINK et al., 1997; ZERBE et al., 2000 and HAMMON et al., 2006). Other researchers have observed that clinical mastitis occurs more frequently in cows that have a higher plasma free fatty acid concentration (negative energy balance indicator) during the first three weeks postpartum (HOLTENIUS et al., 2004).

Além da deficiência de energia, outras deficiências nutricionais, como as de vitaminas têm sido constantemente associadas ao estado de imunossupressão com suas conseqüências já mencionadas (GOFF, 2006). Observações são de que a suplementação com vitaminas lipossolúveis, como por exemplo, as vitaminas AeE, durante o período próximo ao parto da vaca de leite melhora as repostas imunológicas durante o período, com reflexo na diminuição na ocorrência de mastite clínica. Isso acontece porque as vitaminas têm um papel importante na função do sistema imunológico, e há uma carência dessas vitaminas durante o período de transição (GOFF & HORST, 1997). Em humanos, é sabido que essas e outras vitaminas, como as vitaminas B9 (ácido fólico) e B12 também trabalham em sinergia para auxiliar nas atividades protetoras das células imunológicas, e deficiências propiciam o aparecimento de doenças com o envolvimento do sistema imunológico (MAGGINI et al., 2007). Ademais, sabe-se que o sistema imune de humanos e outros animais, principalmente a resposta imune inespecífica ou celular, é sensível a atividade moduladora de outros nutrientes como polissacarídeos beta-gtucanas (VOLMAN et al., 2008).In addition to energy deficiency, other nutritional deficiencies, such as vitamin deficiencies, have been constantly associated with immunosuppression status with their aforementioned consequences (GOFF, 2006). Observations are that supplementation with fat-soluble vitamins, such as vitamins AeE, during the period near the milk cow calving improves the immune responses during the period, reflecting the decrease in the occurrence of clinical mastitis. This is because vitamins play an important role in immune system function, and there is a shortage of these vitamins during the transition period (GOFF & HORST, 1997). In humans, it is well known that these and other vitamins, such as vitamins B9 (folic acid) and B12 also work in synergy to aid in the protective activities of immune cells, and deficiencies lead to the onset of diseases with immune system involvement (MAGGINI et al. al., 2007). Moreover, it is known that the immune system of humans and other animals, especially the non-specific or cellular immune response, is sensitive to modulating activity of other nutrients such as beta-gtucan polysaccharides (VOLMAN et al., 2008).

Nos ruminantes o ácido fólico, ou vitamina B9, é produzido por microorganismos do rúmen. No organismo, o derivado do ácido fólico, o ácido 5,6,7,8- tetraidrofólico é responsável por doar grupos de carbono único (metil) em diversas vias metabólicas importantes. No desempenho dessa função, o derivado do ácido fólico é essencial para a síntese de purinas e pirimidinas que compõem o ácido deoxiribonucléico e ribonucléico (DNA e RNA), na interconversão de serina e glicina, na degradação da histidina, na transferência de grupos metil para a homocisteína, resultando na formação do aminoácido essencial metionina, e na doação do grupo metil para a etanolamina formar colina. A formação da metionina ocorre pela atividade de uma enzima dependente de vitamina B12, a metionina síntase (EC 2.1.1.14). Por isso, quando o suprimento de vitamina B12 é baixo, o ciclo de metilação é comprometido (GIRARD & MATTE, 2005). Dado a seu importantíssimo papel na síntese de ácidos nucléicos, o ácido fólico é essencial para a divisão celular de tecidos de rápido crescimento, como a mucosa intestinal e a medula óssea. Por isso, a deficiência de ácido fólico tem sido ligada à disfunção do sistema imune e à anemia (FETTMAN, 2001).In ruminants folic acid, or vitamin B9, is produced by rumen microorganisms. In the body, the folic acid derivative, 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid is responsible for donating single carbon (methyl) groups in several important metabolic pathways. In performing this function, the folic acid derivative is essential for the synthesis of purines and pyrimidines that make up deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid (DNA and RNA), serine and glycine interconversion, histidine degradation, methyl group transfer to homocysteine, resulting in the formation of the essential amino acid methionine, and the donation of the methyl group to ethanolamine to form choline. Methionine formation occurs through the activity of a vitamin B12-dependent enzyme, methionine synthase (EC 2.1.1.14). Therefore, when vitamin B12 supply is low, the methylation cycle is compromised (GIRARD & MATTE, 2005). Given its important role in the synthesis of nucleic acids, folic acid is essential for the cell division of rapidly growing tissues such as the intestinal mucosa and bone marrow. Therefore, folic acid deficiency has been linked to immune system dysfunction and anemia (FETTMAN, 2001).

A vitamina B12 também é produzida por microorganismos do rúmen. No organismo dos ruminantes, a vitamina B12 absorvida se transforma em metilcobalamina, uma co-enzima essencial que, em conjunto com o ácido fólico, participa na síntese de metionina e colina e na produção de purinas e pirimidinas (DNA e RNA). A deficiência de vitamina B12 dificulta a remoção dos grupos metil do ácido 5,6,7,8-tetraidrofólico (derivado do ácido fólico), resultando na deficiência de ácido fólico dado ao acúmulo da sua forma não biodisponível. A vitamina B12 também é necessária para a incorporação de serina, metionina e fenilalanina nas proteínas. Uma outra função da vitamina B12 é executada pela 5-deoxiadenosilcobalamina, uma co-enzima da enzima metilmalonil CoA mutase (EC 5.4.99.2), responsável pela conversão hepática do ácido graxo volátil propionato para succinil CoA. O resultado final dessa reação é a produção de glicose. Por isso, a deficiência de vitamina B12 resulta na diminuição da utilização de propionato e na produção de glicose, afetando negativamente o metabolismo energético. Outro sinal de deficiência de vitamina B12, como a anemia, é similar aos sinais de deficiência de ácido fólico, uma vez que a vitamina B12 complementa a ação do ácido fólico em tecidos com rápida taxa de divisão celular (FETTMAN, 2001). Portanto, a vitamina B12 e o ácido fólico participam de funções metabólicas e celulares de extrema importância e que estão afetadas negativamente durante a fase de período de transição e início de lactação de vacas de leite.Vitamin B12 is also produced by rumen microorganisms. In the body of ruminants, absorbed vitamin B12 becomes methylcobalamin, an essential co-enzyme that, together with folic acid, participates in the synthesis of methionine and choline and in the production of purines and pyrimidines (DNA and RNA). Vitamin B12 deficiency makes it difficult to remove the methyl groups from 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid (derived from folic acid), resulting in the deficiency of folic acid due to the accumulation of its non-bioavailable form. Vitamin B12 is also required for the incorporation of serine, methionine and phenylalanine into proteins. Another function of vitamin B12 is performed by 5-deoxyadenosylcobalamin, a co-enzyme of the enzyme methylmalonyl CoA mutase (EC 5.4.99.2), responsible for the hepatic conversion of volatile fatty acid propionate to succinyl CoA. The end result of this reaction is glucose production. Therefore, vitamin B12 deficiency results in decreased propionate use and glucose production, negatively affecting energy metabolism. Another sign of vitamin B12 deficiency, such as anemia, is similar to signs of folic acid deficiency, as vitamin B12 supplements the action of folic acid in tissues with rapid cell division rate (FETTMAN, 2001). Therefore, vitamin B12 and folic acid participate in extremely important metabolic and cellular functions that are negatively affected during the transition period and early lactation of dairy cows.

O NATIONAL RESEARCH COUNCIL (2001) afirma que são raras as deficiências de vitaminas B9 (ácido fólico) e B12 em vacas de leite, uma vez que essas vitaminas são produzidas pelos microorganismos que habitam o rúmen com função estabelecida, conforme já mencionado. Entretanto, um estudo realizado com o objetivo de avaliar a concentração de ácido fólico no soro sangüíneo de vacas de leite observou que há variações significativas durante a gestação e lactação. O período de menor concentração foi entre 60 dias pré-parto e o parto (GIRARD et al., 1989). Em outro estudo, observou-se que a concentração de vitamina B12 no soro sangüíneo de vacas leiteiras durante os dois primeiros meses de lactação era a mais baixa quando comparada às outras fases de lactação (GIRARD & MATTE1 1999). Essas observações mostram que o uso corporal da vitamina B9 e B12 durante esses períodos são maiores que a capacidade do rúmen de supri-las. Isso, por sua vez, pode estar limitando as vias metabólicas ligadas ao metabolismo de energia, a produção de aminoácidos essenciais, e a multiplicação das células imunológicas, hematopoiéticas e da glândula mamária. Isso pode estar contribuindo para a ineficiência do metabolismo de energia, da atividade imunológica, e da glândula mamária, refletidos na ocorrência de doenças e na diminuição da produção de leite ao longo da lactação.The NATIONAL RESEARCH COUNCIL (2001) states that vitamin B9 (folic acid) and B12 deficiencies in dairy cows are rare, as these vitamins are produced by the rumen-dwelling microorganisms with established function, as already mentioned. However, a study aimed at evaluating folic acid concentration in the blood serum of dairy cows observed that there are significant variations during pregnancy and lactation. The period of lowest concentration was between 60 days before delivery and delivery (GIRARD et al., 1989). In another study, it was observed that the concentration of vitamin B12 in the blood serum of dairy cows during the first two months of lactation was the lowest when compared to the other stages of lactation (GIRARD & MATTE1 1999). These observations show that the body use of vitamin B9 and B12 during these periods is greater than the rumen's ability to supply them. This, in turn, may be limiting the metabolic pathways linked to energy metabolism, the production of essential amino acids, and the multiplication of immune, hematopoietic and mammary gland cells. This may be contributing to the inefficiency of energy metabolism, immune activity, and mammary gland, which are reflected in disease occurrence and decreased milk production throughout lactation.

As beta-glucanas são polissacarídeos (carboidratos) constituídos por moléculas de glicose. A beta-glucana é um dos principais componentes da parede celular de leveduras, fungos e bactérias e vegetais. Dependendo da fonte, há claras diferenças na estrutura macromolecular das beta-glucanas. Em leveduras e fungos, as beta-glucanas são constituídas por polissacarídeos lineares de glicose unidas entre si por ligações do tipo beta-1,3, com ramificações (braços) de moléculas de glicose unidas entre si por ligações do tipo beta-1,6. Já as beta-glucanas de bactérias são somente polissacarídeos lineares unidos entre si por ligações do tipo beta-1,3. Além dessa diferença entre os tipos de ligações, as beta-glucanas podem variar em relação à solubilidade, massa molecular, estrutura terciária, grau de ramificação, carga eletrostática do polímero e conformação na solução (hélice simples, tripla, ou ao acaso). Dentre os vários tipos de beta-glucana estudadas, tem-se observado que as derivadas de parede de levedura Saccharomyces cerevisiae são capazes de aumentar a resposta e função do sistema imune (VOLMAN et al., 2008).Beta-glucans are polysaccharides (carbohydrates) made up of glucose molecules. Beta-glucan is one of the major cell wall components of yeast, fungi and bacteria and vegetables. Depending on the source, there are clear differences in the macromolecular structure of beta-glucans. In yeast and fungi, beta-glucans consist of linear glucose polysaccharides joined together by beta-1,3 bonds, with branches (arms) of glucose molecules joined together by beta-1,6 bonds. . Bacteria beta-glucans are just linear polysaccharides joined together by beta-1,3 bonds. In addition to this difference between bond types, beta-glucans may vary with respect to solubility, molecular mass, tertiary structure, degree of branching, polymer electrostatic charge, and solution conformation (single, triple, or random helix). Among the various types of beta-glucan studied, it has been observed that Saccharomyces cerevisiae yeast wall derivatives are capable of enhancing immune system response and function (VOLMAN et al., 2008).

Do ponto de vista da aplicação, as glucanas têm sido utilizadas em grande escala como componentes de alimentos funcionais e a indústria farmacêutica tem reivindicado suas propriedades hipocolesteromiante e hipoglicemiante. MITIAZI (2009) por sua vez, avaliou a capacidade de aumentar a resistência imunológica assim como sua ação anti-mutagênica. Experimentos em animais de laboratório demonstraram a correlação entre a utilização da beta-glucana solúvel e a viabilidade fetal, assim como a melhoria da reprodução de fêmeas de ratos.From the application point of view, glucans have been used on a large scale as functional food components and the pharmaceutical industry has claimed their hypocholesteromizing and hypoglycemic properties. MITIAZI (2009), in turn, evaluated the ability to increase immune resistance as well as its anti-mutagenic action. Experiments on laboratory animals have shown the correlation between the use of soluble beta-glucan and fetal viability, as well as improved reproduction of female rats.

A propriedade imunoestimulante das beta-glucanas também já foi demonstrada por JAMAS et al (U.S. Patent N0 5,849,720). As beta-glucanas estimulam a imunidade não específica (celular), refletida no aumento da resistência do organismo a infecções. Uma vez disponibilizada aos organismos de mamíferos, pela via oral ou parenteral, as beta-glucanas são fagocitadas pelos macrófagos, transportadas para os lifonodos, baço e medula óssea. Nesses tecidos, as moléculas de beta-glucana são degradadas pelos macrófagos, que por sua vez liberam as partículas degradas no meio. As beta-glucanas degradadas se ligam a receptores específicos (dectina-1) presente em células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos e monócitos (macrófagos circulantes no organismo), ativando-os. O resultado dessa ativação é o aumento da produção de citocinas (interleucina 1, 2 e inteferon gama), da fagocitose e da capacidade de queima oxidativa ("oxidative burst"). O resultado final dessa ativação é o aumento da capacidade de sobrevivência e resistência a infecções (VOLMAN et al., 2008). SORGENTE et al., (WO 2008/051862) propôs uma formulação de beta-glucana associada à vitamina D e zinco, com o propósito de melhorar as condições gerais de saúde de animais, assim como sua imunocompetência.The immunostimulatory property of beta-glucans has also been demonstrated by JAMAS et al (U.S. Patent No. 5,849,720). Beta-glucans stimulate nonspecific (cellular) immunity, reflected in the body's increased resistance to infections. Once made available to mammalian organisms either orally or parenterally, beta-glucans are phagocytized by macrophages, transported to the lifonodes, spleen and bone marrow. In these tissues, beta-glucan molecules are degraded by macrophages, which in turn release the degraded particles in the medium. Degraded beta-glucans bind to specific receptors (dectin-1) present in dendritic cells, neutrophils, eosinophils and monocytes (circulating macrophages in the body), activating them. The result of this activation is increased cytokine production (interleukin 1, 2 and inteferon gamma), phagocytosis, and oxidative burst capability. The end result of this activation is increased survivability and resistance to infections (VOLMAN et al., 2008). SORGENTE et al. (WO 2008/051862) proposed a formulation of beta-glucan associated with vitamin D and zinc, with the purpose of improving the general health conditions of animals, as well as their immunocompetence.

As práticas atuais de prevenção dos distúrbios do metabolismo de energia são focadas no fornecimento de fontes alternativas de energia, como a glicose. Essas fontes de energia, uma vez absorvidas, estimulam a liberação de insulina pelo pâncreas, fazendo com que menos gordura seja liberada pelo tecido adiposo (evento causador da síndrome do fígado gordo). Isso é feito através do fornecimento diário por via oral de precursores de energia como o propilenoglicol ou do antibiótico ionóforo monensina sódica. No rúmen esse antibiótico seletivo causa um aumento de produção do ácido graxo volátil propionato, que por sua vez é utilizado pelo fígado como fonte de glicose.Current practices for preventing energy metabolism disorders are focused on providing alternative sources of energy such as glucose. These energy sources, once absorbed, stimulate the release of insulin by the pancreas, causing less fat to be released by the fatty tissue (an event that causes fatty liver syndrome). This is accomplished by daily oral supply of energy precursors such as propylene glycol or the sodium monensin ionophore antibiotic. In the rumen, this selective antibiotic causes increased production of volatile fatty acid propionate, which in turn is used by the liver as a source of glucose.

Além do uso de moléculas por via oral, também é prática adotada no mercado a aplicação de injeções de glicocorticóides. Esses hormônios estimulam a produção de glicose no fígado. No entanto, apesar de usual, é de conhecimento que a aplicação desses hormônios resulta numa atividade imunossupressora, efeito colateral indesejável (BOBE et al., 2004). Para minimizar os efeitos da imunossupressão, os produtores de leite adotam medidas como a suplementação oral de vitaminas AeE, por vezes acima das recomendadas pelo National Research Council (NCR, 2001).In addition to the use of oral molecules, it is also a practice in the market to apply glucocorticoid injections. These hormones stimulate the production of glucose in the liver. However, although usual, it is known that the application of these hormones results in an immunosuppressive activity, undesirable side effect (BOBE et al., 2004). To minimize the effects of immunosuppression, dairy farmers take measures such as oral supplementation of AeE vitamins, sometimes above those recommended by the National Research Council (NCR, 2001).

Uma outra maneira de se aumentar a produção de leite é com o uso de moléculas bioativas comprovadamente capazes de causar de causar esse efeito, como é o hormônio de crescimento bovino, ou somatrotropina bovina (bST). O aumento na produtividade leiteira observado com o uso do bST, a partir de 60 dias de lactação é superior a 9%. Esse aumento de produção é causado por uma estimulação favorável e específica do hormônio bST nos diversos sistemas fisiológicos envolvidos na produção de leite e no metabolismo de vários tipos de nutrientes (BAUMAN, 1999).Another way to increase milk production is by using bioactive molecules proven to cause this effect, such as bovine growth hormone, or bovine somatrotropin (bST). The increase in milk yield observed with the use of bST after 60 days of lactation is greater than 9%. This increase in production is caused by a favorable and specific stimulation of the bST hormone in the various physiological systems involved in milk production and metabolism of various nutrient types (BAUMAN, 1999).

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

A presente invenção além de contemplar a beta-glucana como agente potencializador de imunocompetência, constitui-se de outras moléculas bioativas, como por exemplo, o ácido fólico e a vitamina B12, que quando administradas simultaneamente atuam sinergicamente no aumento da produtividade de leite.In addition to contemplating beta-glucan as an immunocompetence enhancing agent, the present invention comprises other bioactive molecules, such as folic acid and vitamin B12, which when administered simultaneously act synergistically in increasing milk productivity.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOSDESCRIPTION OF DRAWINGS

As características, aspectos, e vantagens da presente invenção tornar-se-ão melhor entendidos à luz da seguinte descrição, reivindicações apostas e desenho acompanhante, onde:The features, aspects, and advantages of the present invention will become better understood in light of the following description, claims and accompanying design, where:

A Fig. 1 é um gráfico que descreve o incremento (%) na produção de leite de vacas leiteiras tratadas com a composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta- glucanas, em concentrações de 100, 10 e 2 mg por dose, respectivamente durante o período de transição e ao longo da lactação.Fig. 1 is a graph depicting the increase (%) in milk yield of dairy cows treated with the composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucans at concentrations of 100, 10 and 2 mg per dose, respectively. the transition period and throughout lactation.

A Fig. 2 é um gráfico que descreve a experimentação em 32 vacas leiteiras que foram submetidas à aplicação intramuscular da composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta-glucanas, em concentrações de 50, 5 e 1 mg por dose, respectivamente.Fig. 2 is a graph depicting the experimentation on 32 dairy cows that were subjected to intramuscular application of the composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucans at concentrations of 50, 5 and 1 mg per dose, respectively.

A Fig. 3 é um gráfico que descreve a experimentação em 33 vacas leiteiras que foram submetidas à aplicação intramuscular da composição contendo ácido fólico, biotina e beta-glucanas, em concentrações de 100, 0,5 e 2 mg por dose, respectivamente.Fig. 3 is a graph depicting the experimentation on 33 dairy cows that were subjected to intramuscular application of the composition containing folic acid, biotin and beta-glucans at concentrations of 100, 0.5 and 2 mg per dose, respectively.

A Fig. 4 é um gráfico que revela um estudo que teve o objetivo de avaliar o uso concomintante de somatotropina bovina (bST) com uma composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta-glucanas.Fig. 4 is a graph revealing a study that aimed to evaluate the concomitant use of bovine somatotropin (bST) with a composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucans.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

As formulações propostas pela invenção, como, por exemplo, beta-glucana, vitamina B12 e ácido fólico, visam o uso concomitante de três elementos bioativos fundamentais no restabelecimento energético e na boa atuação do sistema imune. A aplicação concomitante e por via parenteral, maximiza os efeitos esperados, tanto pela sua composição, quanto pela a disponibilização das concentrações adequadas para o organismo, resultando na melhora do quadro de saúde e produtividade dos animais.The formulations proposed by the invention, such as beta-glucan, vitamin B12 and folic acid, aim at the concomitant use of three fundamental bioactive elements in energy restoration and good immune system performance. Concomitant and parenteral application maximizes the expected effects, both due to its composition and the availability of adequate concentrations to the organism, resulting in improved health and productivity of animals.

Uma demonstração do sinergismo obtido com a invenção pode ser observada na Figura 1. Em experimentação animal, 31 vacas leiteiras foram submetidas à aplicação intramuscular da composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta- glucanas, em concentrações de 100, 10 e 2 mg por dose, respectivamente. A composição foi administrada durante o período de transição e durante os primeiros três meses de lactação e resultou em um aumento de produtividade leiteira entre 5 e 22%, quando comparado ao grupo controle também composto por 31 (trinta e uma) vacas leiteiras. No mesmo experimento observou-se a diminuição da incidência de mastite clínica. O número de novos casos observados durante os primeiros 90 dias de lactação foi de 14 e 5 casos no grupo de 31 vacas do grupo controle e de 31 vacas do grupo tratado com a composição, respectivamente. Comparado ao grupo controle, houve uma redução de 64% na ocorrência de novos casos de mastite clínica. Nas amostras de sangue coletadas das vacas tratadas e não tratadas com a composição durante os períodos de utilização da composição, foi observado nas vacas tratadas com a composição uma monocitose ou aumento do número dos monócitos ou macrófagos circulantes durante o período de transição, e um aumento do número de neutrófilos do tipo bastonetes entre o 14° a 56° dia de lactação, ambos eventos indicando imunoestimulação. Assim sendo, a diminuição da ocorrência dos quadros de mastite associada às alterações positivas nas populações de alguns tipos de células imunológicas comprovam a melhoria da imunocompetência, quando comparado a animais não tratados com a composição.A demonstration of the synergism obtained with the invention can be seen in Figure 1. In animal experiments, 31 dairy cows were subjected to intramuscular application of the composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucans at concentrations of 100, 10 and 2 mg per dose, respectively. The composition was administered during the transition period and during the first three months of lactation and resulted in an increase of milk productivity between 5 and 22%, when compared to the control group also composed of 31 (thirty-one) dairy cows. In the same experiment, the incidence of clinical mastitis decreased. The number of new cases observed during the first 90 days of lactation was 14 and 5 cases in the group of 31 cows in the control group and 31 cows in the composition treated group, respectively. Compared to the control group, there was a 64% reduction in the occurrence of new cases of clinical mastitis. In blood samples collected from composition-treated and untreated cows during the composition use periods, monocytosis or an increase in the number of circulating monocytes or macrophages during the transition period, and an increase in the composition-treated cows were observed. number of rod-like neutrophils between the 14th and 56th day of lactation, both events indicating immunostimulation. Thus, the reduction in the occurrence of mastitis associated with positive changes in the populations of some types of immune cells proves to improve immunocompetence when compared to animals not treated with the composition.

Uma segunda demonstração do sinergismo obtido com a invenção pode ser observada na Figura 2. Em experimentação animal, 32 vacas leiteiras foram submetidas à aplicação intramuscular da composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta- glucanas, em concentrações de 50, 5 e 1 mg por dose, respectivamente. A composição foi administrada durante o período de transição e durante os três primeiros meses de lactação e resultou em um aumento de produtividade leiteira entre 1 e 13%, quando comparada ao grupo controle composto por 31 vacas leiteiras. No mesmo experimento observou-se a tendência para a diminuição de mastite clínica. O número de novos casos de mastite observados durante os primeiros 90 dias de lactação foi de 14 e no grupo controle e 9 casos no grupo de animais tratados com a composição. Comparado ao grupo controle houve uma redução de 35% na ocorrência de novos casos de mastite clínica, o que pode ser considerado resultado das propriedades imunoestimulante da composição.A second demonstration of the synergism obtained with the invention can be seen in Figure 2. In animal experiments, 32 dairy cows were subjected to intramuscular application of the composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucans at concentrations of 50, 5 and 1 mg. per dose, respectively. The composition was administered during the transition period and during the first three months of lactation and resulted in an increase of milk productivity between 1 and 13% when compared to the control group composed of 31 dairy cows. In the same experiment, the tendency to decrease clinical mastitis was observed. The number of new cases of mastitis observed during the first 90 days of lactation was 14 in the control group and 9 cases in the group of animals treated with the composition. Compared to the control group, there was a 35% reduction in the occurrence of new cases of clinical mastitis, which can be considered as a result of the immunostimulant properties of the composition.

Uma terceira demonstração do sinergismo obtido com a invenção pode ser observada na Figura 3. Em experimentação animal, 33 vacas leiteiras foram submetidas à aplicação intramuscular da composição contendo ácido fólico, biotina e beta-glucanas, em concentrações de 100, 0,5 e 2 mg por dose, respectivamente. A composição administrada durante o período de transição e durante os três meses de lactação resultou em um aumento de produtividade leiteira entre 2,6 e 10,6%, quando comparado ao grupo controle constituído por 29 vacas leiteiras.A third demonstration of the synergism obtained with the invention can be seen in Figure 3. In animal experiments, 33 dairy cows were subjected to intramuscular application of the composition containing folic acid, biotin and beta-glucans at concentrations of 100, 0.5 and 2. mg per dose respectively. The composition administered during the transition period and during the three months of lactation resulted in an increase of dairy productivity between 2.6 and 10.6% when compared to the control group consisting of 29 dairy cows.

Uma quarta demonstração de sinergismo com a invenção pode ser observada na Figura 4. Esse estudo teve o objetivo de avaliar o uso concomintante de somatotropina bovina (bST) com uma composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta-glucanas. A lógica adotada na utilização do hormônio e a composição baseou-se no fato de que hormônio e a composição causarem estímulos específicos e favoráveis em vias metabólicas diferentes, porém igualmente estimuladoras da produção de leite O uso concomitante do bST e a composição proposta levou a um aumento ainda maior da produção de leite, do que quanto hormônio bST e a composição proposta foram utilizadas separadamente. Nessa quarta demonstração, a composição foi utilizada durante o período de transição e durante os três primeiros meses de lactação, enquanto que a somatotropina bovina foi utilizada apenas a partir dos 60 dias de lactação. Nessa experimentação animal, um grupo de 32 vacas foi submetido á aplicação intramuscular de composição contendo ácido fólico, vitamina B12 e beta-glucana em concentrações de 100, 10 e 2 mg por dose,respectivamente, um grupo de 31 vacas foi submetido apenas à aplicação de 500mg de somatotropina bovina e um terceiro grupo de 33 vacas foi submetido à aplicação de ácido fólico, vitamina B12 e beta-glucanas nas concentrações de 100, 10 e 2 mg por dose, respectivamente e a 500 mg de somatotropina bovina. Um quarto grupo de 30 vacas, grupo controle, não foi submetido a nenhum tratamento. Quando comparado ao grupo controle, os animais do grupo tratado apenas com a composição tiveram um aumento de 5 a 22% de produtividade de leite. No grupo de vacas submetidas apenas a aplicação do bST, o incremento na produção de leite foi de 7 a 10%. No grupo de vacas tratadas com a composição e o bST, o incremento na produção. Demonstrou-se com essa experimentação animal o sinergismo das formulações e ao mesmo tempo a inexistência de efeitos colaterais.A fourth demonstration of synergism with the invention can be seen in Figure 4. This study aimed to evaluate the concomitant use of bovine somatotropin (bST) with a composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucans. The logic adopted in the use of hormone and composition was based on the fact that hormone and composition cause specific and favorable stimuli in different but equally stimulating metabolic pathways of milk production. The concomitant use of bST and the proposed composition led to a even greater increase in milk yield than bST hormone and the proposed composition were used separately. In this fourth demonstration, the composition was used during the transition period and during the first three months of lactation, while bovine somatotropin was used only after 60 days of lactation. In this animal experiment, a group of 32 cows underwent intramuscular application of a composition containing folic acid, vitamin B12 and beta-glucan at concentrations of 100, 10 and 2 mg per dose, respectively. A group of 31 cows underwent application only. 500 mg of bovine somatotropin and a third group of 33 cows were submitted to the application of folic acid, vitamin B12 and beta-glucans at concentrations of 100, 10 and 2 mg per dose, respectively and 500 mg of bovine somatotropin. A fourth group of 30 cows, control group, did not undergo any treatment. When compared to the control group, animals in the composition-treated group alone had a 5 to 22% increase in milk yield. In the group of cows subjected only to bST application, the increase in milk yield was 7 to 10%. In the group of cows treated with composition and bST, the increase in production. This animal experimentation demonstrated the synergism of the formulations and at the same time the absence of side effects.

Uma primeira modalidade preferida da composição, com três elementos bioativos fundamentais no restabelecimento energético e boa atuação do sistema imune, é a formulação pronto uso com moléculas bioativas XYZ acrescida de concentrações adequadas de veículos, solventes e/ou co-solventes, conservantes microbiológicos, antioxidantes, quelantes, tensoativos, agentes suspensores, isotonizantes, tampões e corretores de concentração hidrogeniônica (pH), todos em concentrações compatíveis com um produto de aplicação parenteral.A first preferred embodiment of the composition, with three fundamental bioactive elements in energy restoration and good immune system performance, is the ready-to-use formulation with XYZ bioactive molecules plus adequate concentrations of vehicles, solvents and / or co-solvents, microbiological preservatives, antioxidants. , chelators, surfactants, suspending agents, isotonizers, buffers, and hydrogen concentration (pH) correctors, all in concentrations compatible with a parenteral product.

Uma segunda modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a primeira modalidade preferida onde X pode ser beta-glucana, beta- glucana 1,3, beta-glucana 1,3 associada a beta-glucana 1,4, beta-glucana 1,3 associada a beta-glucana 1,6 em concentrações variando de 0,006 a 6% p/v ou misturas das formas de beta-glucana citadas em proporções farmacológicamente aceitas.A second preferred embodiment of the composition is a formulation according to the first preferred embodiment wherein X may be beta-glucan 1,3, beta-glucan 1,3 associated with beta-glucan 1,4, beta-glucan 1 1.3 associated with beta-glucan 1.6 at concentrations ranging from 0.006 to 6% w / v or mixtures of the beta-glucan forms cited in pharmacologically acceptable proportions.

Uma terceira modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a segunda modalidade preferida , onde Y pode ser vitamina B12 em concentrações variando de 0,02 a 2,0% p/v, tiamina em concentrações variando de 0,035 a 3,5% p/v, riboflavina em concentrações variando de 0,08 a 4,0 % p/v, niacina em concentrações variando de 0,04 a 4,4 % p/v, biotina em concentrações variando de 0,04 a 4,0% p/v, ácido pantotênico em concentrações variando de 0,28 a 3,0 % p/v,vitamina A em concentrações variando de 0,03 a 3,7% p/v, vitamina D em concentrações variando de 0,008 a 0,8% p/v, vitamina E em concentrações de 0,69 a 6,9% p/v ou misturas das vitaminas citadas, em concentrações farmacológicamente aceitas.A third preferred embodiment of the composition is a formulation according to the second preferred embodiment, wherein Y may be vitamin B12 in concentrations ranging from 0.02 to 2.0% w / v, thiamine in concentrations ranging from 0.035 to 3.5%. w / v, riboflavin at concentrations ranging from 0.08 to 4.0% w / v, niacin at concentrations ranging from 0.04 to 4.4% w / v, biotin at concentrations ranging from 0.04 to 4.0 % w / v, pantothenic acid at concentrations ranging from 0.28 to 3.0% w / v, vitamin A at concentrations ranging from 0.03 to 3.7% w / v, vitamin D at concentrations ranging from 0.008 to 0 , 8% w / v, vitamin E at concentrations of 0.69 to 6.9% w / v or mixtures of the vitamins cited at pharmacologically acceptable concentrations.

Uma quarta modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a terceira modalidade preferida, onde o componente Z é o ácido fólico em concentrações variando de 0,02 a 4,0% p/v ou os metabólitos intermediários de sua síntese, em concentrações farmacologicamente aceitáveis.A fourth preferred embodiment of the composition is a formulation according to the third preferred embodiment, wherein component Z is folic acid at concentrations ranging from 0.02 to 4.0% w / v or intermediate metabolites of its synthesis at concentrations pharmacologically acceptable.

Uma quinta modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a quarta modalidade preferida, onde o veículo, pode ser água em concentrações variando de 1 a 99% p/v, propilenoglicol em concentrações variando de 10 a 80% p/v, glicerina variando de 50 a 60% p/v, polietilenoglicois em concentrações variando de 30 a 40% p/v, álcool etílico em concentrações variando de 0,1 a 80% p/v, glicofurol em concentrações variando de 50 a 60% p/v, meglumina em concentrações variando de 0,1 a 60% p/v, eglumina em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, dimetilacetamida em concentrações variando de 0,01 a 70% p/v, DMSO em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, 2-pirrolidona ou N-metil pirrolidona em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, sorbitol em concentrações variando de 10 a 35% p/v, ácido benzílico em concentrações variando de 0,1 a 10% p/v, ou misturas de veículos citados, em concentrações farmacológica e farmacotecnicamente aceitáveis.A fifth preferred embodiment of the composition is a formulation according to the fourth preferred embodiment, wherein the carrier may be water in concentrations ranging from 1 to 99% w / v, propylene glycol in concentrations ranging from 10 to 80% w / v, glycerin ranging from 50 to 60% w / v, polyethylene glycols in concentrations ranging from 30 to 40% w / v, ethyl alcohol in concentrations ranging from 0.1 to 80% w / v, glycofurol in concentrations ranging from 50 to 60% w / v v, meglumine in concentrations ranging from 0.1 to 60% w / v, eglumine in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, dimethylacetamide in concentrations ranging from 0.01 to 70% w / v, DMSO in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, 2-pyrrolidone or N-methyl pyrrolidone at concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, sorbitol at concentrations ranging from 10 to 35% w / v, benzylic acid at concentrations ranging from 0.1 to 10% w / v, or mixtures of vehicles cited, at pharmacologically and pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma sexta modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a quinta modalidade preferida, onde os antioxidantes podem ser timol, ácido ascóbico nas forma D ou L, ascorbato de sódio ou potássio, ácido málico, ácido cítrico monohidratado, ácido cítrico anidro, bissulfito de sódio, bissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, sulfito de potássio, sulfito de sódio heptahidratado, tiossulfito de sódio, tiossulfito de sódio pentahidratado, cisteína, cloridrato de cisteína, acetilcisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático, tiouréia, ditiotreitol, glutationa, propilgalato, octilgalato, docedilgalato, butilhidroxianisol, butilhroxitolueno, palmitato de ascorbila ou uma mistura de dois ou mais antioxidantes citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A preferred sixth embodiment of the composition is a formulation according to the fifth preferred embodiment, wherein the antioxidants may be thymol, ascorbic acid in the D or L form, sodium or potassium ascorbate, malic acid, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid, bisulfite sodium, potassium bisulphite, sodium metabisulphite, potassium metabisulphite, sodium sulphite, potassium sulphite, sodium heptahydrate, sodium thiosulphite, sodium thiosulphite pentahydrate, cysteine, cysteine hydrochloride, acetylcysteine, thioglycerol, thioglycolic acid thiolactic acid, thiourea, dithiothreitol, glutathione, propylgalate, octylgalate, docedylgalate, butylhydroxyanisole, butylthroxytoluene, ascorbyl palmitate or a mixture of two or more of the above antioxidants in pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma sétima modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a sexta modalidade preferida, onde os quelantes podem ser citrato de sódio dihidratado, ácido cítrico monohidratado, ácido cítrico anidro, ácido málico, ácido acético ou uma mistura de dois ou mais quelantes em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A seventh preferred embodiment of the composition is a formulation according to the sixth preferred embodiment, wherein the chelators may be sodium citrate dihydrate, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid, malic acid, acetic acid or a mixture of two or more chelators in concentrations. pharmaceutically acceptable.

Uma oitava modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a sétima modalidade preferida, onde os tensoativos podem ser ésteres graxos de sorbitano polietoxilados, ésteres graxos de sorbitano, poloxamers, lecitina, éteres alquílicos de polioxietileno, colesterol ou uma mistura de dois ou mais tensoativos citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A preferred eighth embodiment of the composition is a formulation according to the seventh preferred embodiment, wherein the surfactants may be polyethoxylated sorbitan fatty esters, sorbitan fatty esters, poloxamers, lecithin, polyoxyethylene alkyl ethers, cholesterol or a mixture of two or more. surfactants at pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma nona modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a oitava modalidade preferida, onde os agentes suspensores podem ser carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, metílcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, gelatina, sorbitol, hidróxido de alumínio ou uma mistura de dois ou mais suspensores citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A ninth preferred embodiment of the composition is a formulation according to the eighth preferred embodiment wherein the suspending agents may be sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, sorbitol, aluminum hydroxide or a mixture of aluminum hydroxide. two or more suspensions cited at pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma décima modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a nona modalidade preferida, onde os corretores de pH podem ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, dióxido de magnésio, dióxido de cálcio, trietanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, citrato de potássio, citrato de magnésio, citrato de magnésio dibásico, citrato de magnésio tribásico, citrato de sódio dihidratado, acetato de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, lactato de cálcio, lactato de magnésio, lactato de sódio ou uma mistura de dois ou mais corretores de pH citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis e que propiciem o acerto de pH na faixa de maior ou igual a 7 menor ou igual a 10.A tenth preferred embodiment of the composition is a formulation according to the ninth preferred embodiment wherein the pH correctors may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium dioxide, calcium dioxide, triethanolamine, monoethanolamine, diethanolamine, potassium citrate, magnesium citrate, dibasic magnesium citrate, tribasic magnesium citrate, sodium citrate dihydrate, potassium acetate, sodium bicarbonate, sodium borate, calcium lactate, magnesium lactate, sodium lactate or a mixture of two or more correctors cited at a pharmaceutically acceptable concentration and providing a pH adjustment of greater than or equal to 7 less than or equal to 10.

Uma décima primeiro modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a décima modalidade preferida, onde os tampões podem ser uma solução de ácido fosfórico e fosfatos, carbonatos, ácido bórico e cloreto de potássio, ácido bórico e borato, citratos e ácido cítrico, ácido ascórbico e ascorbato, Iactatos ou uma mistura de dois ou mais tampões citados, farmacotecnicamente aceitáveis e que propiciem a manutenção do pH na faixa de maior ou igual a 7 e menor ou igual a 10.A eleventh preferred embodiment of the composition is a formulation according to the preferred embodiment wherein the buffers may be a solution of phosphoric acid and phosphates, carbonates, boric acid and potassium chloride, boric acid and borate, citrates and citric acid, ascorbic acid and ascorbate, lactates or a mixture of two or more of the aforesaid, pharmaceutically acceptable buffers which maintain the pH in the range of greater than or equal to 7 and less than or equal to 10.

Uma décima segunda modalidade preferida da composição refere-se a formulações parenterais extemporâneas que quando aplicadas simultaneamente propiciam um efeito sinérgico dos seus elementos bioativos restabelecendo o equilíbrio energético e a boa atuação do sistema imune. A composição contempla um frasco ampola contendo molécula bioativa Y, e um fraco reconstituinte contendo moléculas bioativas X e Z, sendo que a completam as composições dos dois os frascos concentrações adequadas de veículos, solvente ou co-solventes, conservantes microbiológicos, antioxidantes, quelantes, tensoativos, agentes suspensores, isotonizantes, tampões e corretores de concentração hidrogeniônica (pH), todos em concentrações compatíveis com um produto de aplicação parenteral.A twelfth preferred embodiment of the composition relates to extemporaneous parenteral formulations which when applied simultaneously provide a synergistic effect of their bioactive elements restoring energy balance and the good performance of the immune system. The composition comprises a vial containing bioactive molecule Y and a reconstituting moiety containing bioactive molecules X and Z, the compositions of which are suitable for vehicle concentrations, solvent or co-solvents, microbiological preservatives, antioxidants, chelators, surfactants, suspending agents, isotonizers, buffers and hydrogen concentration (pH) correctors, all in concentrations compatible with a parenteral product.

Uma décima terceira modalidade preferida da composição refere-se às formulações de acordo com a décima segunda modalidade preferida, onde Y pode ser vitamina B12 em concentrações variando de 0,02 a 2,0% p/v, tiamina em concentrações variando de 0,035 a 3,5% p/v, riboflavina em concentrações variando de 0,08 a 4,0% p/v, niacina em concentrações variando de 0,04 a 4,4% p/v, biotina em concentrações variando de 0,04 a 4,0% p/v, ácido pantotênico em concentrações variando de 0,28 a 2,9% p/v, vitamina A em concentrações variando de 0,03 a 3,7% p/v, vitamina D em concentrações variando de 0,000075 a 0,75% p/v, vitamina E em concentrações de 0,69 a 6,9% p/v ou misturas das vitaminas citadas, em concentrações farmacológica e farmacotecnicamente aceitáveis.A thirteenth preferred embodiment of the composition relates to formulations according to the twelfth preferred embodiment, wherein Y may be vitamin B12 in concentrations ranging from 0.02 to 2.0% w / v, thiamine in concentrations ranging from 0.035 to 3.5% w / v, riboflavin in concentrations ranging from 0.08 to 4.0% w / v, niacin in concentrations ranging from 0.04 to 4.4% w / v, biotin in concentrations ranging from 0.04 at 4.0% w / v, pantothenic acid at concentrations ranging from 0.28 to 2.9% w / v, vitamin A at concentrations ranging from 0.03 to 3.7% w / v, vitamin D at concentrations ranging from from 0.000075 to 0.75% w / v, vitamin E at concentrations of 0.69 to 6.9% w / v or mixtures of the vitamins cited at pharmacologically and pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma décima quarta modalidade preferida da composição refere-se a formulações de acordo com a décima terceira modalidade preferida, onde o X pode ser beta-glucana, beta-glucana 1,3, beta-glucana 1,3 assosciada a beta-glucana 1,4, beta- glucana 1,3 associada a beta-glucana 1,6 em concentrações variando de 0,006 a 6% p/v ou misturas das formas de beta-glucana citadas em proporções farmacológica e farmacotecnicamente aceitáveis.A fourteenth preferred embodiment of the composition relates to formulations according to the thirteenth preferred embodiment, wherein X may be beta-glucan 1,3, beta-glucan 1,3, beta-glucan 1,3 combined with beta-glucan 1, 4, beta-glucan 1,3 associated with beta-glucan 1,6 in concentrations ranging from 0.006 to 6% w / v or mixtures of the beta-glucan forms cited in pharmacologically and pharmaceutically acceptable proportions.

Uma décima quinta modalidade preferida da composição refere-se a formulações de acordo com a décima quarta modalidade preferida, onde o Z é o ácido fólico em concentrações variando de 0,02 a 40% p/v ou os metabólitos intermediários de sua síntese,em concentrações farmacologicamente aceitáveis.A fifteenth preferred embodiment of the composition relates to formulations according to the fourteenth preferred embodiment, wherein Z is folic acid in concentrations ranging from 0.02 to 40% w / v or the intermediate metabolites of its synthesis, in pharmacologically acceptable concentrations.

Uma décima sexta modalidade preferida da composição refere-se a formulações de acordo com a décimo quinta modalidade preferida, onde os veículos podem ser água em concentrações variando de 1 a 99% p/v, propilenoglicol em concentrações variando de 10 a 80% p/v, glicerina variando de 50 a 60% p/v, polietilenoglicois em concentrações variando de 30 a 40% p/v, álcool etílico em concentrações variando de 0,1 a 80% p/v, glicofurol em concentrações variando de 50 a 60% p/v, meglumina em concentrações variando de 0,1 a 60% p/v, eglumina em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, dimetilacetamida em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, DMSO em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, 2-pirrolidona ou N-metil pirrolidona em concentrações variando de 0,1 a 70% p/v, sorbitol em concentrações variando de 10 a 35% p/v, ácido benzílico em concentrações variando de 0,1 a 10% p/v, ou misturas de veículos citados, em concentrações farmacológica e farmacotecnicamente aceitáveis.A sixteenth preferred embodiment of the composition relates to formulations according to the fifteenth preferred embodiment, wherein the carriers may be water in concentrations ranging from 1 to 99% w / v, propylene glycol in concentrations ranging from 10 to 80% w / v. v, glycerin ranging from 50 to 60% w / v, polyethylene glycols in concentrations ranging from 30 to 40% w / v, ethyl alcohol in concentrations ranging from 0.1 to 80% w / v, glycofurol in concentrations ranging from 50 to 60 % w / v, meglumine in concentrations ranging from 0.1 to 60% w / v, eglumine in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, dimethylacetamide in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, DMSO at concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, 2-pyrrolidone or N-methyl pyrrolidone at concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, sorbitol at concentrations ranging from 10 to 35% w / v, benzylic acid at concentrations ranging from 0.1 to 10% w / v, or mixtures of cited vehicles, at pharmacological and pharmaceutical concentrations acceptable.

Uma décima sétima modalidade preferida da composição refere-se a formulações de acordo com a décima sexta modalidade preferida, onde os antioxidantes podem ser timol, ácido ascóbico nas forma D ou L, ascorbato de sódio ou potássio, ácido málico, ácido cítrico monohidratado, ácido cítrico anidro, bissulfito de sódio, bissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, sulfito de potássio, sulfito de sódio heptahidratado, tiossulfito de sódio, tiossulfito de sódio pentahidratado, cisteína, cloridrato de cisteína, acetilcisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tiolático, tiouréia, ditiotreitol, glutationa, propilgalato, octilgalato, docedilgalato, butilhidroxianisol, butilhroxitolueno, palmitato de ascorbila ou uma mistura de dois ou mais antioxidantes citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A seventeenth preferred embodiment of the composition relates to formulations according to the sixteenth preferred embodiment, wherein the antioxidants may be thymol, D or L form ascorbic acid, sodium or potassium ascorbate, malic acid, citric acid monohydrate, acid anhydrous citrus, sodium bisulfite, potassium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium metabisulfite, sodium sulfite, potassium sulfite, sodium heptahydrate, sodium thiosulfite, sodium thiosulfite pentahydrate, cysteine, cysteine hydrochloride, acetylglycerine, acetylglycerine, thioglycolic acid, thiolactic acid, thiourea, dithiothreitol, glutathione, propylgalate, octylgalate, butylhydroxyanisole, butylthroxytoluene, ascorbyl palmitate or a mixture of two or more of the above antioxidants at pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma décima oitava modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a décima sétima modalidade preferida, onde os quelantes podem ser citrato de sódio dihidratado, ácido cítrico monohidratado, ácido cítrico anidro, ácido málico, ácido acético ou uma mistura de dois ou mais quelantes citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A preferred eighteenth embodiment of the composition is a formulation according to the seventeenth preferred embodiment, wherein the chelators may be sodium citrate dihydrate, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid, malic acid, acetic acid or a mixture of two or more chelators. cited at pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma décima nona modalidade preferida da composição e uma formulação de acordo com a décima oitava modalidade preferida, onde os tensoativos podem ser ésteres graxos de sorbitano polietoxilados, ésteres graxos de sorbitano, poloxamers, lecitina, éteres alquílicos de polioxietileno, colesterol ou uma mistura de dois ou mais tensoativos citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A nineteenth preferred embodiment of the composition and a formulation according to the eighteenth preferred embodiment, wherein the surfactants may be polyethoxylated sorbitan fatty esters, sorbitan fatty esters, poloxamers, lecithin, polyoxyethylene alkyl ethers, cholesterol or a mixture of two or more surfactants cited at pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma vigésima modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a décima nona modalidade preferida, onde os agentes suspensores podem ser carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, gelatina, sorbitol, hidróxido de alumínio ou uma mistura de dois ou mais suspensores em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis.A twentieth preferred embodiment of the composition is a formulation according to the nineteenth preferred embodiment, wherein the suspending agents may be sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, sorbitol, aluminum hydroxide or mixture two or more suspensions at pharmaceutically acceptable concentrations.

Uma vigésima primeira modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a vigésima modalidade preferida, onde os corretores de pH podem ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, dióxido de magnésio, dióxido de cálcio, trietanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, citrato de potássio, citrato de magnésio, citrato de magnésio dibásico, citrato de magnésio tribásico, citrato de sódio dihidratado, acetato de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, Iactato de cálcio, Iactato de magnésio, Iactato de sódio ou uma mistura de dois ou mais corretores de pH citados, em concentrações farmacotecnicamente aceitáveis e que propiciem o acerto de pH na faixa de maior ou igual a 7 menor ou igual a 10.A twenty-first preferred embodiment of the composition is a formulation according to the twenty-preferred embodiment wherein the pH correctors may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium dioxide, calcium dioxide, triethanolamine, monoethanolamine, diethanolamine, potassium citrate. , magnesium citrate, dibasic magnesium citrate, tribasic magnesium citrate, sodium citrate dihydrate, potassium acetate, sodium bicarbonate, sodium borate, calcium lactate, magnesium lactate, sodium lactate or a mixture of two or more cited pH correctors at pharmaceutically acceptable concentrations and which provide a pH adjustment in the range of greater than or equal to 7 less than or equal to 10.

Uma vigésima segundo modalidade preferida da composição é uma formulação de acordo com a vigésima primeira modalidade preferida onde os tampões podem ser uma solução de ácido fosfórico e fosfatos, carbonatos, ácido bórico e cloreto de potássio, ácido bórico e borato, citratos e ácido cítrico, áscido ascórbico e ascorbato, lactatos ou uma mistura de dois ou mais tampões farmacotecnicamente aceitáveis e que propiciem a manutenção do pH na faixa de maior ou igual a 7 e menor ou igual a 10.A twenty-second preferred embodiment of the composition is a formulation according to the twenty-first preferred embodiment wherein the buffers may be a solution of phosphoric acid and phosphates, carbonates, boric acid and potassium chloride, boric acid and borate, citrates and citric acid, ascorbic acid and ascorbate, lactates or a mixture of two or more pharmaceutically acceptable buffers which maintain the pH in the range of greater than or equal to 7 and less than or equal to 10.

Uma vigésima terceira modalidade preferida é a aplicação das formulações citadas nas primeira a vigésima segunda modalidades preferidas, em animais produtores de leite, em doses variando de 0,4 a 40 microgramas do componente Y por quilograma de peso vivo, 0,2 a 200 microgramas do componente X por quilograma de peso vivo e de 20 a 2000 microgramas do componente Z por quilograma de peso vivo.A preferred twenty-third embodiment is the application of the formulations cited in the first to twenty-second preferred embodiments in dairy animals at doses ranging from 0.4 to 40 micrograms of component Y per kilogram bodyweight, 0.2 to 200 micrograms. of component X per kilogram live weight and from 20 to 2000 micrograms of component Z per kilogram live weight.

Portanto, a presente invenção que trata de composições para aplicações parenterais, pronto uso ou extemporâneas, ou extemporâneas com aplicação simultâneas, contendo de ácido fólico, vitaminas, beta-glucanas, agentes solubilizantes e estabilizantes, em concentrações compatíveis com os processos de produção de leite de diferentes espécies de mamíferos, melhoram o metabolismo energético e a resposta imune, desses animais, levando ao aumento da resistência a doenças e ao aumento da produtividade leiteira.Therefore, the present invention which relates to compositions for parenteral, ready-to-use or extemporaneous, or extemporaneous applications with simultaneous application, containing folic acid, vitamins, beta-glucans, solubilising and stabilizing agents, in concentrations compatible with milk production processes. from different mammalian species, improve the energy metabolism and immune response of these animals, leading to increased disease resistance and increased milk productivity.

Será evidente a um versado na técnica que a presente invenção não está limitada aos exemplos ilustrativos precedentes e que pode ser concretizada em outras formas específicas, sem fugir dos atributos essenciais da mesma. É, portanto, desejado que os exemplos sejam considerados em todos os aspectos, como ilustrativos e não restritivos, sendo feita referência às reivindicações anexas e todas as alterações que possam encontrar-se dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações e, portanto, destinadas a serem incluídas aqui.It will be apparent to one skilled in the art that the present invention is not limited to the foregoing illustrative examples and may be embodied in other specific forms without departing from the essential attributes thereof. It is therefore desired that the examples be considered in all respects as illustrative and not restrictive, with reference to the appended claims and to any changes that may fall within the meaning and equivalence range of the claims and therefore intended to to include here.

Claims

1. Pharmaceutical composition for dairy animals, characterized in that it comprises three XYZ bioactive molecules plus adequate concentrations of carriers, solvents and / or co-solvents, microbiological preservatives, antioxidants, chelators, surfactants, suspending agents, isotonizers, buffers and correctors. hydrogen concentration (pH), all in concentrations compatible with a parenteral product.

Composition according to Claim 1, characterized in that X is selected from the group consisting of beta-glucan, beta-glucan 1,3, beta-glucan 1,3 associated with beta-glucan 1,4, beta beta-glucan-1,3 associated with beta-glucan -1,6 in concentrations ranging from 0.006 to 6% w / v or mixtures of the beta-glucan forms cited in pharmacologically accepted proportions.

Composition according to Claim 1, characterized in that Y is selected from the group consisting of vitamin B12 in concentrations ranging from 0.02 to 2.0% w / v, thiamine in concentrations ranging from 0.035 to 3, 5% w / v, riboflavin in concentrations ranging from 0.08 to 4.0% w / v, niacin in concentrations ranging from 0.04 to 4.4% w / v, biotin in concentrations ranging from 0.04 to 4 , 0% w / v, pantothenic acid at concentrations ranging from 0.28 to 3.0% w / v, vitamin A at concentrations ranging from 0.03 to 3.7% w / v, vitamin D at concentrations ranging from - 0.008 to 0.8% w / v, vitamin E at concentrations of 0.69 to 6.9% w / v or mixtures of the vitamins cited at pharmacologically acceptable concentrations.

Composition according to Claim 1, characterized in that Z is selected from the group consisting of folic acid at concentrations ranging from 0.02 to 4.0% w / v or intermediate metabolites of its synthesis at pharmacologically concentrated concentrations. acceptable.

Composition according to Claim 1, characterized in that the vehicle is selected from the group consisting of water in concentrations ranging from 1 to 99% w / v, propylene glycol in concentrations ranging from 10 to 80% w / v, glycerin ranging from 50 to 60% w / v, polyethylene glycols in concentrations ranging from 30 to -40% w / v, ethyl alcohol in concentrations ranging from 0.1 to 80% w / v, glycofurol in concentrations ranging from 50 to 60% w / v, meglumine in concentrations ranging from 0.1 to 60% w / v, eglumine in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, dimethylacetamide in concentrations ranging from 0.0.1 to 70% w / v , DMSO at concentrations ranging from 0.1 to -70% w / v, 2-pyrrolidone or N-methyl pyrrolidone at concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, sorbitol at concentrations ranging from 10 to 35% w / v v, benzylic acid at concentrations ranging from 0.1 to 10% w / v, or mixtures of vehicles cited, at pharmacologically and pharmaceutically acceptable concentrations.

Composition according to Claim 1, characterized in that the antioxidants are selected from the group consisting of thymol, D or L-form ascorbic acid, sodium or potassium ascorbate, malic acid, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid. , sodium bisulphite, potassium bisulphite, sodium metabisulphite, potassium metabisulphite, sodium sulphite, potassium sulphite, sodium heptahydrate, sodium thiosulphite, sodium thiosulphite pentahydrate, cysteine, cysteine hydrochloride, acetylcysteol, acid thioglyceride, thioglycolic acid, thiolactic acid, thiourea, dithiothreitol, glutathione, propylgalate, octylgalate, docedylgalate, butylhydroxyanisole, butylthroxytoluene, ascorbyl palmitate or a mixture of two or more of the aforementioned antioxidants at pharmaceutically acceptable concentrations.

Composition according to Claim 1, characterized in that the chelators are selected from the group consisting of sodium citrate dihydrate, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid, malic acid, acetic acid or a mixture of two or more chelators. at pharmaceutically acceptable concentrations.

Composition according to Claim 1, characterized in that the surfactants are polyethoxylated sorbitan fatty esters, sorbitan fatty esters, poloxamers, lecithin, polyoxyethylene alkyl ethers, cholesterol or a mixture of two or more of the above mentioned surfactants, at pharmaceutically acceptable concentrations.

Composition according to Claim 1, characterized in that the suspending agents are selected from the group consisting of sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, sorbitol, aluminum hydroxide or a mixing two or more of the said suspensions at pharmaceutically acceptable concentrations.

Composition according to Claim 1, characterized in that the pH correctors are selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium dioxide, calcium dioxide, triethanolamine, monoethanolamine, diethanolamine, potassium, magnesium citrate, dibasic magnesium citrate, tribasic magnesium citrate, sodium citrate dihydrate, potassium acetate, sodium bicarbonate, sodium borate, calcium lactate, magnesium lactate, sodium lactate or a mixture of two or more cited pH correctors, at pharmaceutically acceptable concentrations and providing a pH adjustment in the range of greater than or equal to 7 less than or equal to 10.

Composition according to Claim 1, characterized in that the buffers are selected from the group consisting of a solution of phosphoric acid and phosphates, carbonates, boric acid and potassium chloride, boric acid and borate, citrates and citric acid. , ascorbic acid and ascorbate, lactates or a mixture of two or more of the aforesaid, pharmaceutically acceptable buffers which maintain the pH in the range of greater than or equal to 7 and less than or equal to 10.

12. Dairy animal pharmaceutical product, characterized in that it comprises a vial containing bioactive molecule Y and a reconstituting moiety containing bioactive molecules X and Z1, the compositions of which are suitable for vehicle, solvent or co-concentration. solvents, microbiological preservatives, antioxidants, chelators, surfactants, suspending agents, isotonizers, buffers and pH correctors, all in concentrations compatible with a parenteral product.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that Y is selected from the group consisting of vitamin B12 in concentrations ranging from 0.02 to 2.0% w / v, thiamine in concentrations ranging from 0.035 to 3, 5% w / v, riboflavin in concentrations ranging from 0.08 to 4.0% w / v, niacin in concentrations ranging from 0.04 to 4.4% w / v, biotin in concentrations ranging from 0.04 to 4 , 0% w / v, pantothenic acid at concentrations ranging from 0.28 to -2.9% w / v, vitamin A at concentrations ranging from 0.03 to 3.7% w / v, vitamin D at concentrations ranging from 0.000075 to 0.75% w / v, vitamin E at concentrations of from -0.69 to 6.9% w / v or mixtures of the vitamins cited at pharmacologically and pharmaceutically acceptable concentrations.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that X is selected from the group consisting of beta-glucan, beta-glucan 1,3, beta-glucan 1,3 and beta-glucan 1,4, beta-glucan 1,3 combined with beta-glucan 1,6 in concentrations ranging from 0.006 to 6% w / v or mixtures of the beta-glucan forms cited in pharmacologically and pharmaceutically acceptable proportions.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that Z is selected from the group consisting of folic acid in concentrations ranging from 0.02 to 40% w / v or intermediate metabolites of its synthesis at pharmacologically acceptable concentrations. .

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that the vehicles are selected from the group consisting of water in concentrations ranging from 1 to 99% w / v, propylene glycol in concentrations ranging from 10 to 80% w / v , glycerin ranging from 50 to 60% w / v, polyethylene glycols in concentrations ranging from 30 to 40% w / v, ethyl alcohol in concentrations ranging from -0.1 to 80% w / v, glycofurol in concentrations ranging from 50 to 60 % w / v, meglumine in concentrations ranging from 0.1 to 60% w / v, eglumine in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, dimethylacetamide in concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, DMSO at concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, 2-pyrrolidone or N-methyl pyrrolidone at concentrations ranging from 0.1 to 70% w / v, sorbitol at concentrations ranging from 10 to -35% w / v , benzylic acid at concentrations ranging from 0.1 to 10% w / v, or mixtures of vehicles cited at pharmacologically and pharmacotechnically acceptable.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that the antioxidants are selected from the group consisting of thymol, ascorbic acid in the form of D or L, sodium or potassium ascorbate, malic acid, citric acid monohydrate, citric acid. anhydrous, sodium bisulfite, potassium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium metabisulfite, sodium sulfite, potassium sulfite, sodium heptahydrate sodium, sodium thiosulfite, sodium thiosulfite pentahydrate, cysteine, cysteine hydrochloride, acetylcysteine, thioglyceride thioglycolic acid, thiolactic acid, thiourea, dithiothreitol, glutathione, propylgalate, octylgalate, butylhydroxyanisole, butylthroxytoluene, ascorbyl palmitate or a mixture of two or more of the above antioxidants at pharmaceutically acceptable concentrations.

Pharmaceutical product according to Claim 12, characterized in that the chelators are selected from the group consisting of sodium citrate dihydrate, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid, malic acid, acetic acid or a mixture of two or more. quoted chelators at pharmaceutically acceptable concentrations.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that the surfactants are selected from the group consisting of polyethoxylated sorbitan fatty esters, sorbitan fatty esters, poloxamers, lecithin, polyoxyethylene alkyl ethers, cholesterol or a mixture of two or more surfactants cited at pharmaceutically acceptable concentrations.

A pharmaceutical according to claim 12, characterized in that the suspending agents are selected from the group consisting of sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, sorbitol, aluminum hydroxide or a mixture of two or more suspensions at pharmaceutically acceptable concentrations.

Pharmaceutical product according to Claim 12, characterized in that the pH correctors are selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium dioxide, calcium dioxide, triethanolamine, monoethanolamine, diethanolamine, citrate. potassium, magnesium citrate, dibasic magnesium citrate, tribasic magnesium citrate, sodium citrate dihydrate, potassium acetate, sodium bicarbonate, sodium borate, calcium lactate, magnesium lactate, sodium lactate or a mixture of two or more cited pH correctors, at pharmaceutically acceptable concentrations and providing the pH adjustment in the range of greater than or equal to 7 less than or equal to 10.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that the buffers are selected from the group consisting of a solution of phosphoric acid and phosphates, carbonates, boric acid and potassium chloride, boric acid and borate, citrates and acid. citric acid, ascorbic acid and ascorbate, lactates or a mixture of two or more pharmaceutically acceptable buffers which maintain a pH of greater than or equal to 7 and less than or equal to -10.

Pharmaceutical product according to claim 12, characterized in that the dose ranges from 0.4 to 40 micrograms of component Y per kilogram bodyweight, 0.2 to 200 micrograms of component X per kilogram bodyweight. and from 20 to 2000 micrograms of component Z per kilogram live weight.

Composition according to Claim 1, characterized in that the dose ranges from 0.4 to 40 micrograms of component Y per kilogram bodyweight, 0.2 to 200 micrograms of component X per kilogram bodyweight and from -20 to 2000 micrograms of component Z per kilogram live weight.