BRPI0923004B1

BRPI0923004B1 - PROCESS FOR PREPARATION OF ETHYL ESTERS OF TRANS 4-AMINO-CYCLOHEXYL ACETIC ACID

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Publication number: BRPI0923004B1
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Publication date: 2017-10-03

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HCL DE ESTER ETÍLICO DE ÁCIDO TRANS 4-AMINO-CICLOHEXIL ACÉTICOPROCESS FOR PREPARING TRANS 4-AMINO-CYCLOHEXYL ACID ETHYL ESTER ESCL

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo novo para a preparação de HC1 de éster etílico de ácido trans 4-amino-ciclohexil acético.Field of the Invention The present invention relates to a novel process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester HCl.

Antecedentes da invenção O ácido trans 4-amino-ciclohexil acético e seus derivados são materiais de partida excelentes para a síntese de agentes farmacêuticos ativos, portanto, é importante fornecer um processo econômico por meio do qual o ácido trans 4-amino-ciclohexil acético e seus derivados podem ser preparados de maneira fácil na pureza de droga exigida e com bons rendimentos. Para a síntese de agentes farmacêuticos ativos, somente a forma óptica de isômero trans puro (estereomericamente) pode ser aplicável.Background of the invention Trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid and its derivatives are excellent starting materials for the synthesis of active pharmaceutical agents, therefore, it is important to provide an economical process whereby trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid and Its derivatives can be prepared easily in the required drug purity and in good yields. For the synthesis of active pharmaceutical agents, only the optical form of pure (stereomerically) trans isomer may be applicable.

Izvesztiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (10) , 2374-9 (Rússia) 1980 revela um processo para a preparação de isômeros cis e trans de ácido acético de 4-amino-ciclohexil acético e seus derivados. Consequentemente, os isômeros cis e trans de ácido acético de 4-amino-ciclohexil acético são obtidos iniciando a partir de sal de sódio de ácido 4-nitrofenilacético por meio de uma reação de hidrogenação a 130 °C e 150 em pressões na presença do catalisador Raney-Ni. Os produtos obtidos são isolados na forma de sais de cloreto de hidrogênio.Izvesztiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (10), 2374-9 (Russia) 1980 discloses a process for the preparation of cis and trans isomers of 4-amino-cyclohexyl acetic acid and its derivatives. Consequently, the 4-amino-cyclohexyl acetic acid cis and trans isomers are obtained by starting from the sodium salt of 4-nitrophenylacetic acid by a hydrogenation reaction at 130 ° C and 150 at pressures in the presence of the catalyst. Raney-Ni. The products obtained are isolated as hydrogen chloride salts.

De acordo com Wustrow at al (Journal of Medicinal Chemistry, 1998 vol. 41 No. 5 768.), o sal de cloreto de hidrogênio de éster etílico de ácido trans 4-amino-ciclohexil acético é obtido a partir de ácido 4-nitrofenil acético por meio de hidrogenação. A hidrogenação de um sal de sódio é realizada primeiramente em um meio aquoso na presença de catalisador Raney-Ni a 49°C e sob 130 em pressões, então, adicionalmente a 130°C e sob 172 em pressões. O ácido 4-amino-ciclohexil-acético obtido consiste em cerca de 81% de isômeros trans e 19% de isômeros cis. O isolamento do isômero trans exigido é difícil de administrar, na medida em que a mistura do ácido acético 4-amino-ciclohexil acético trans isolado é dissolvido em etanol e saturado com gás de ácido clorídrico anidro e aquecido para refluir. Após resfriamento, a mistura é filtrada, o filtrado obtido é concentrado e o produto trans é precipitado por meio de éter.According to Wustrow et al (Journal of Medicinal Chemistry, 1998 vol. 41 No. 5,768), the trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hydrogen chloride salt is obtained from 4-nitrophenyl acid. acetic acid by hydrogenation. Hydrogenation of a sodium salt is performed first in an aqueous medium in the presence of Raney-Ni catalyst at 49 ° C and under 130 at pressures, then additionally at 130 ° C and under 172 at pressures. The 4-amino-cyclohexyl acetic acid obtained consists of about 81% trans isomers and 19% cis isomers. Isolation of the required trans isomer is difficult to administer as the mixture of the isolated trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid acetic acid is dissolved in ethanol and saturated with anhydrous hydrochloric acid gas and heated to reflux. After cooling, the mixture is filtered, the obtained filtrate is concentrated and the trans product precipitated by ether.

As desvantagens comuns dos procedimentos conhecidos acima são, por exemplo, que os processos podem ser realizados somente em temperaturas muito altas e pressões na presença de catalisador Raney-Ni pirofórico, portanto, os procedimentos industriais são perigosos e não econômicos e exigem equipamentos extras e condições extremas. A desvantagem adicional é que um sal de sódio é hidrogenado, portanto, as etapas de recuperação e fabrico são difíceis de administrar. A saber, o sal de ácido clorídrico de éster etílico de ácido trans 4-amino-ciclohexil acético é produzido em condições de anidro em etanol, saturado com ácido clorídrico além da mistura de a reação ser aquecida para refluir e o produto ser precipitado com éter. 0 procedimento é desvantajoso a partir do ponto de vista ambiental devido ao uso do ácido clorídrico muito corrosivo e éter inflamável. O objetivo é apresentar um processo de fácil manuseio e seguro para a preparação de ácido trans 4-amino-ciclohexil acético ou derivados bem isoláveis do mesmo em escala industrial por meio do qual o produto pode ser preparado via etapas de reação simples e além daquelas ditas etapas não exigir solventes que sejam altamente inflamáveis e/ou corrosivos nem equipamentos extras.Common disadvantages of the above known procedures are, for example, that the processes can be performed only at very high temperatures and pressures in the presence of a pyrophoric Raney-Ni catalyst, so industrial procedures are hazardous and uneconomical and require extra equipment and conditions. extreme. The additional disadvantage is that a sodium salt is hydrogenated, so the recovery and manufacturing steps are difficult to administer. Namely, the trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hydrochloric acid salt is produced under anhydrous conditions in ethanol, saturated with hydrochloric acid and the reaction mixture is heated to reflux and the product precipitated with ether. . The procedure is disadvantageous from an environmental point of view due to the use of very corrosive hydrochloric acid and flammable ether. The goal is to present an easy-to-handle and safe process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid or well-isolated derivatives of the same industrial scale whereby the product can be prepared via simple reaction steps and beyond. These steps do not require solvents that are highly flammable and / or corrosive or extra equipment.

Descrição detalhada da invenção Surpreendentemente foi encontrado que quando o ácido 4-nitrofenil acético é hidrogenado em um meio aquoso na presença de Pd/C, em 3 a 4 bar de sobrepressão - que pode ser produzido facilmente em uma autoclave - uma mistura de ácidos 4-amino-ciclohexil acético cis/trans é obtida sendo que a razão de produto cis para trans é de aproximadamente 70%%. Nossas investigações que aumentam a seletividade trans mostraram surpreendentemente que quando a hidrogenação é desempenhada na presença de Pd/C, em duas etapas de reação - a saber, quando a reação do grupo nitro e a saturação do anel fenila são realizadas em etapas separadas - a seletividade trans é aumentada. Quando a redução do grupo nitro é desempenhada a uma temperatura entre 40 a 50°, preferencialmente, em 44 a 46°C e pelo menos 0,6 bar de sobrepressão, o grupo fenila permanece não reagido, então, o ácido 4-aminofenil acético obtido in situ é hidrogenado adicionalmente a uma temperatura entre 50 a 60°C em 55 a 58°C a pelo menos 4 bar de sobrepressão. Nesse caso a razão trans para cis se toma mais vantajosa e a conversão de isômero trans atinge 60 a 70%%. Além disso, foi encontrado que a realização da hidrogenação de ácido 4-nitrofenil acético em forma de ácido livre, em um solvente prótico, por exemplo, em água, metanol, etanol, propanol, ou em uma mistura dos mesmos, preferencialmente em água, todas as duas etapas de hidrogenação podem ser processadas. O uso dos ditos procedimentos convencionais de separação e purificação de ácidos ciclohexil acéticos trans e cis pode ser realizado somente com eficiência de lei e de maneira difícil de fazer. Mas, foi encontrado surpreendentemente que, quando os derivados de éster alquílico de ácido ciclohexil acético, por exemplo, derivados de éter propilico, etílico, metílico são preparados, a mistura de ácidos clorídricos de éster etílico cis/trans pode ser separada para produtos cis e trans com bom rendimento trans. Um método geral conhecido para a esterificação de aminoácidos é dissolver os aminoácidos em um álcool de esterificação e adicionar o cloreto de tionila, sendo que os ésteres de aminoácido são obtidos sem os produtos secundários. De acordo com os processos conhecidos acima, o sal de HC1 de éster etílico é produzido no meio anidro saturado com gás clorídrico e o solvente de éter muito inflamável é adicionado para precipitar o produto final.Detailed Description of the Invention It has surprisingly been found that when 4-nitrophenyl acetic acid is hydrogenated in an aqueous medium in the presence of Pd / C, at 3 to 4 bar of overpressure - which can easily be produced in an autoclave - a mixture of 4 -amino-cyclohexyl acetic cis / trans is obtained and the ratio of cis to trans product is approximately 70%. Our investigations that increase trans selectivity have surprisingly shown that when hydrogenation is performed in the presence of Pd / C in two reaction steps - namely, when the nitro group reaction and phenyl ring saturation are performed in separate steps - trans selectivity is increased. When reduction of the nitro group is performed at a temperature of 40 to 50 °, preferably at 44 to 46 ° C and at least 0.6 bar of overpressure, the phenyl group remains unreacted, then 4-aminophenyl acetic acid obtained in situ is further hydrogenated at a temperature of 50 to 60 ° C at 55 to 58 ° C to at least 4 bar of overpressure. In this case the trans to cis ratio becomes more advantageous and the trans isomer conversion reaches 60 to 70%. Furthermore, it has been found that hydrogenation of 4-nitrophenyl acetic acid in free acid form, in a protic solvent, for example, in water, methanol, ethanol, propanol, or a mixture thereof, preferably in water, All two hydrogenation steps can be processed. The use of said conventional trans and cis cyclohexyl acetic acid separation and purification procedures can only be performed with law efficiency and in a difficult manner. But it has been surprisingly found that when cyclohexyl acetic acid alkyl ester derivatives, for example propyl, ethyl, methyl ether derivatives are prepared, the mixture of cis / trans ethyl ester hydrochloric acids can be separated into cis and trans with good yield trans. A general known method for esterification of amino acids is to dissolve amino acids in an esterification alcohol and add thionyl chloride, with amino acid esters being obtained without by-products. According to the above known processes, the ethyl ester HCl salt is produced in the anhydrous medium saturated with hydrochloric gas and the highly flammable ether solvent is added to precipitate the final product.

Foi encontrado surpreendentemente que quando a preparação de éster etílico de ácido trans 4-amino-ciclohexil acético é desempenhada em meio etanólico usando ácido clorídrico em excesso de 10 a 30, preferencialmente 20% em mol, o produto final é formado em quantidade equimolar sem formar produtos secundários. Outra vantagem do processo de acordo com a invenção é que não existe nenhuma necessidade para condições de reação anidro, portanto, o teor de água do meio pode atingir 15% em volume do volume de partida do ácido 4-nitrofenil acético.It has been surprisingly found that when the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester is performed in ethanolic medium using excess hydrochloric acid from 10 to 30, preferably 20 mol%, the final product is formed in equimolar amount without forming secondary products. Another advantage of the process according to the invention is that there is no need for anhydrous reaction conditions, so the water content of the medium can reach 15% by volume of the starting volume of 4-nitrophenyl acetic acid.

Além disso, foi encontrado surpreendentemente que quando a mistura cis/trans de sal de HC1 de éster etílico de ácido acético de 4-amino ciclohexil preparado de acordo com a invenção ê tratado com acetonitrila, o produto trans pode ser isolado em pureza extremamente alta e bom rendimento. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de HC1 de éster etílico de ácido trans 4-amino-ciclohexil acético sendo que o processo compreende as seguintes etapas: etapa 1: o ácido 4-nitrofenil acético é hidrogenado em um solvente prótico na presença de Pd/C, a uma temperatura entre 40 a 50°C e sob 0,1 a 0,6 bar de sobrepressão; etapa 2: o ácido 4-amino-nitrofenil acético obtido in situ na etapa 1 é hidrogenado adicionalmente a uma temperatura entre 50 a 60°C e sob 1 a 4 bar de sobrepressão; etapa 3: o ácido 4-amino-ciclohexil acético obtido na etapa 2 é aquecido para refluir em etanol clorídrico por 1 a 3 horas e após remover o solvente por meio de destilação em vácuo a acetonitrila é adicionada ao resíduo obtido e é removida por destilação. O ácido 4-amino-ciclohexil acético obtido na etapa 2 é aquecido para refluir em etanol clorídrico por 1 a 3 horas e após remover o solvente por meio de destilação em vácuo a acetonitrila é adicionada ao resíduo obtido e é removida por destilação. O destilado é resfriado a uma temperatura entre -5 a 0°C e os cristais precipitados são lavados com acetonitrila. A invenção é ilustrada por meio do seguinte Exemplo não limitador.Furthermore, it has been surprisingly found that when the cis / trans mixture of 4-amino cyclohexyl acetic acid ethyl ester HCl salt prepared according to the invention is treated with acetonitrile, the trans product can be isolated in extremely high purity and good yield. The present invention relates to a process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester HCl wherein the process comprises the following steps: step 1: 4-nitrophenyl acetic acid is hydrogenated in a protic solvent in the presence of Pd / C at a temperature of 40 to 50 ° C and under 0,1 to 0,6 bar of overpressure; step 2: the 4-amino-nitrophenyl acetic acid obtained in situ in step 1 is further hydrogenated at a temperature between 50 to 60 ° C and under 1 to 4 bar of overpressure; Step 3: The 4-amino-cyclohexyl acetic acid obtained in Step 2 is heated to reflux in hydrochloric ethanol for 1 to 3 hours and after removing the solvent by vacuum distillation, acetonitrile is added to the obtained residue and distilled off. . The 4-amino-cyclohexyl acetic acid obtained in step 2 is heated to reflux in hydrochloric ethanol for 1 to 3 hours and after removing the solvent by vacuum distillation acetonitrile is added to the obtained residue and distilled off. The distillate is cooled to a temperature between -5 to 0 ° C and the precipitated crystals are washed with acetonitrile. The invention is illustrated by the following non-limiting example.

Exemplo Preparação de HC1 de éster etílico de ácido trans 4-amino-ciclohexil-acético Um autoclave esmaltado de 2.500 1 é carregado com 1.000 kg de água desionizada e 210 kg (1,16 kM) de ácido 4-nitrofenil-acético em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após inertização por nitrogênio para a mistura obtida, uma suspensão de 21 kg de Pd/C a 10% em 20 kg de água desionizada é adicionada e o indicador de medição de catalisador é enxaguado por 20 kg adicionais de água desionizada. Após enxaguar o recipiente de reação por meio de gás hidrogênio, a hidrogenação é realizada a uma temperatura entre 44 a 46°C até 0,6 bar de sobrepressão até que a absorção de hidrogênio seja diminuída. Após reduzir o grupo nitro, a temperatura é trazida para 55 a 58 °C e a hidrogenação prossegue mantendo a pressão de hidrogênio no máximo de 4,0 bar de sobrepressão. Após o término da absorção de hidrogênio, a mistura é resfriada para uma temperatura entre 25 a 30°C, é purgada com nitrogênio e o catalisador é filtrado em um filtro Spakler sob nitrogênio pressurizado. O recipiente de reação, o filtro e as linhas são lavados com 200 g adicionais de água desionizada. Os filtrados são combinados e, em um duplicador esmaltado de 2.500 1, 1.200 kg de destilado são destilados até 80°C de temperatura interna em vácuo. O resíduo obtido é resfriado até uma temperatura abaixo de 30 °C e 430 kg de álcool etílico são adicionados, então, 500 1 de destilado são coletados em até 80°C sob vácuo.Example Preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester HCl A 2,500 l enamelled autoclave is loaded with 1,000 kg of deionized water and 210 kg (1.16 kM) of 4-nitrophenyl acetic acid at room temperature. under nitrogen atmosphere. After nitrogen inertization to the obtained mixture, a suspension of 21 kg 10% Pd / C in 20 kg deionized water is added and the catalyst measurement indicator is rinsed with an additional 20 kg deionized water. After rinsing the reaction vessel by hydrogen gas, hydrogenation is performed at a temperature of 44 to 46 ° C to 0.6 bar of overpressure until hydrogen absorption is decreased. After reducing the nitro group, the temperature is brought to 55 to 58 ° C and hydrogenation proceeds maintaining the hydrogen pressure at a maximum of 4.0 bar of overpressure. Upon completion of hydrogen absorption, the mixture is cooled to 25 to 30 ° C, purged with nitrogen and the catalyst is filtered on a Spakler filter under pressurized nitrogen. The reaction vessel, filter and lines are washed with an additional 200 g of deionized water. The filtrates are combined and, in an enameled doubler of 2,500 1,200 kg of distillate is distilled to 80 ° C internal temperature in vacuo. The obtained residue is cooled to a temperature below 30 ° C and 430 kg of ethyl alcohol is added, then 500 l of distillate is collected at up to 80 ° C under vacuum.

Após o término da destilação, a mistura é resfriada até uma temperatura entre 25 a 30°C, (o teor de água máximo de 10% em peso, em termos de valor absoluto é de cerca de 32 kg) , e 550 kg de álcool etílico, então, 170 kg de álcool etílico clorídrico a 30% são adicionados e a mistura de reação é aquecida para refluir por aproximadamente 2 horas. Quando a esterificação está completa, 800 1 de solvente são removidos por destilação em até 80°C, sob vácuo. 800 1 adicionais de álcool etílico são adicionados e, adicionalmente, 750 a 800 1 de solvente são removidos por destilação em até 80°C, sob vácuo. Para o resíduo obtido, 700 kg de acetonitrila são adicionados e 140 1 de destilado são coletados em até 80°C sob vácuo. O vácuo é interrompido por meio da introdução de nitrogênio e a solução é resfriada até uma temperatura entre 0 a -5°C. Os cristais obtidos são centrifugados, são lavados com 100 kg de acetonitrila em duas porções, período esse em que a temperatura é mantida em 0 a -5°C. O sólido obtido é seco a um peso constante em até 60°C.Upon completion of distillation, the mixture is cooled to a temperature of 25 to 30 ° C (maximum water content of 10% by weight in absolute terms is about 32 kg) and 550 kg of alcohol. Then 170 kg of 30% hydrochloric ethyl alcohol is added and the reaction mixture is heated to reflux for approximately 2 hours. When esterification is complete, 800 l of solvent are distilled off to 80 ° C under vacuum. An additional 800 l of ethyl alcohol is added and additionally 750 to 800 l of solvent are distilled off at up to 80 ° C under vacuum. For the obtained residue, 700 kg of acetonitrile is added and 140 l of distillate is collected at up to 80 ° C under vacuum. The vacuum is interrupted by the introduction of nitrogen and the solution is cooled to a temperature between 0 to -5 ° C. The crystals obtained are centrifuged, washed with 100 kg of acetonitrile in two portions during which the temperature is kept at 0 to -5 ° C. The obtained solid is dried at a constant weight up to 60 ° C.

Dessa maneira, 90 kg de produto principal são obtidos.In this way 90 kg of main product is obtained.

Rendimento: 4 0 % Ponto de fusão: 173 a 176°C.Yield: 40% Melting point: 173 to 176 ° C.

REIVINDICAÇÕES

Claims

Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl ethyl acetate HCl characterized in that: a) hydrogenates 4-nitrophenyl acetic acid in a protic solvent at a temperature between 40 to 50 ° C in the presence of Pd / C under 0.1 to 0.6 bar overpressure, and b) further hydrogenate the 4-aminophenyl acetic acid obtained in situ in step a) at a temperature between 50 to 60 ° C under 1 to 4 bar overpressure and then c) heating the 4-amino cyclohexyl acetic acid obtained in step b) to reflux for 1 to 3 hours in hydrochloric ethanol, and, if desired, after removing the solvent, acetonitrile is added to the obtained residue and then removed by distillation.

Process according to Claim 1, characterized in that water is employed as a solvent.

Process according to Claim 1, characterized in that in step a) the hydrogenation is carried out at a temperature between 44 and 46 ° C.

Process according to Claim 1, characterized in that in step b) the hydrogenation is carried out at a temperature of 55 to 58 ° C.