BRPI0904430A2 - Type 2 diabetes treatment method comprising adjunctive therapy to metformin - Google Patents
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Abstract
MéTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIA ADJUVANTE à METFORMINA. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes melittus do tipo 2 compreendendo administração de: (a) desPro^ 36^Exendina-4(1-39)-Lys~ 6~-NH~ 2~ e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indivíduo que precisa do mesmo.TYPE 2 DIABETES TREATMENT METHOD UNDERSTANDING METHORMALLY ADJUVANT THERAPY. The present invention relates to a method for the treatment of type 2 diabetes melittus comprising administering: (a) desPro ^ 36 ^ Exendin-4 (1-39) -Lys ~ 6 ~ -NH ~ 2 ~ and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (b) metformin and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual who needs it.
Description
Relatório Descrito da Patente de Invenção para "MÉTODO DETRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIAADJUVANTE À METFORMINA".Described Report of the Invention Patent for "TYPE 2 DIABETES METHOD DEVELOPMENT UNDERSTANDING METHORMINE ADJUSTABLE THERAPY".
DESCRIÇÃODESCRIPTION
A presente invenção refere-se a um método para tratamento dediabetes do tipo 2 com AVE0010 (Iixisenatida) como terapia add-on à admi-nistração de metformina.The present invention relates to a method for treating type 2 diabetes mellitus with AVE0010 (Iixisenatide) as an add-on therapy for metformin administration.
A metformina é um agente hipoglicêmico de biguanida usado notratamento de diabetes mellitus do Tipo 2 que não responde à modificaçãoda dieta. A metformina melhora o controle glicêmico aprimorando a sensibili-dade à insulina. A metformina é usualmente administrada oralmente. Contu-do, o controle de diabetes mellitus do tipo 2 em pacientes obesos pela met-formina pode ser insuficiente. Assim, nesses pacientes, medidas adicionaispara controle de diabetes mellitus podem ser requeridas.Metformin is a biguanide hypoglycemic agent used in the treatment of Type 2 diabetes mellitus that does not respond to dietary modification. Metformin improves glycemic control by improving insulin sensitivity. Metformin is usually administered orally. However, the control of type 2 diabetes mellitus in metformin obese patients may be insufficient. Thus, in these patients, additional measures to control diabetes mellitus may be required.
Um primeiro aspecto da presente invenção é um método para otratamento de diabetes mellitus do tipo 2 compreendendo administração de:A first aspect of the present invention is a method for treating type 2 diabetes mellitus comprising administering:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida)e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatide) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and
(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,(b) metformin and / or a pharmaceutically acceptable salt of damesma,
a um indivíduo que necessite dos mesmos.to an individual who needs them.
Os compostos de (a) e (b) podem ser administrados a um indiví-duo que precisa dos mesmos em uma quantidade suficiente para produzirum efeito terapêutico.The compounds of (a) and (b) may be administered to an individual who needs them in an amount sufficient to produce a therapeutic effect.
O composto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixi-senatida) é um derivado de Exendina-4. AVE0010 é descrito como SEQ IDNO: 93 no WO 01/04156:DesPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010, lixisatide) is a derivative of Exendin-4. AVE0010 is described as SEQ IDNO: 93 in WO 01/04156:
• SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2• SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44 AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-V-R-L-F-I-W-K-N-G-P-S-G-K-K-K-K-K-K-K-K-K-K-K
• SEQ ID NO: 2 Exendina-4 (39 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2• SEQ ID NO: 2 Exendina-4 (39 AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-A-V-R-F-I-W-L-K-G-P-S-S-P-S-NH2
Exendinas são um grupo de peptídeos os quais podem diminuira concentração de glicose no sangue. O análogo de Exendina AVE0010 écaracterizado por truncamento C-terminal da seqüência de Exendina-4 nati-va. AVE0010 compreende seis resíduos de Iisina C-terminais não presentesna Exendina-4.Exendins are a group of peptides which can lower blood glucose concentration. The Exendin AVE0010 analog is characterized by C-terminal truncation of the native Exendin-4 sequence. AVE0010 comprises six C-terminal lysine residues not present in Exendin-4.
No contexto da presente invenção, AVE0010 inclui sais farma-ceuticamente aceitáveis da mesma. Os versados na técnica conhecem saisfarmaceuticamente aceitáveis de AVE0010. Um sal farmaceuticamente acei-tável preferido de AVE0010 empregado na presente invenção é acetato.In the context of the present invention, AVE0010 includes pharmaceutically acceptable salts thereof. Those skilled in the art know pharmaceutically acceptable salts of AVE0010. A preferred pharmaceutically acceptable salt of AVE0010 employed in the present invention is acetate.
AVEO010 (desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2) e/ou um sal far-maceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada parenteralmen-te, por exemplo, através de injeção subcutânea. Dispositivos de injeção ade-quados, por exemplo, as assim denominadas "canetas" compreendendo umcartucho compreendendo o ingrediente ativo e uma agulha de injeção, são co-nhecidos. AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável pode ser adminis-trada em uma quantidade adequada, por exemplo, em uma quantidade na fai-xa de 10 a 15 μg por dose ou 15 a 20 μg por dose uma vez ao dia (titulaçãoprogressiva de 10 a 15 e 20 μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz).AVEO010 (desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered parenterally, for example by subcutaneous injection. Suitable injection devices, for example, the so-called "pens" comprising a cartridge comprising the active ingredient and an injection needle, are known. AVE0010 and / or a pharmaceutically acceptable salt may be administered in an appropriate amount, for example in an amount of from 10 to 15 μg per dose or 15 to 20 μg per dose once daily (progressive titration of 10 15 and 20 μg / day (20 μg is the effective maintenance dose).
Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser administrada em uma dose diária na faixa de10 a 15 μg ou na faixa de 15 a 20 μg (titulação progressiva de 10 a 15 e 20μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz). AVE0010 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada através de umainjeção por dia.In the present invention, AVE0010 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in a daily dose in the range of 10 to 15 μg or in the range of 15 to 20 μg (progressive titration from 10 to 15 and 20μg / day. effective maintenance dose). AVE0010 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by one injection per day.
Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser proporcionada em uma composição líquida.Os versados na técnica conhecem composições líquidas de AVE0010 ade-quadas para administração subcutânea.In the present invention, AVE0010 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be provided in a liquid composition. Those skilled in the art are aware of liquid compositions of AVE0010 suitable for subcutaneous administration.
Na presente invenção, uma composição líquida compreendendodesPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel da mesma pode ser empregada. Os versados conhecem composiçõeslíquidas de AVE0010 adequadas para administração parenteral. Uma com-posição líquida da presente invenção pode ter um pH ácido ou fisiológico.Um pH ácido está, de preferência, na faixa de pH de 1-6,8, pH de 3,5 - 6,8ou pH de 3,5 - 5. Um pH fisiológico está, de preferência, na faixa de pH de2,5 -8,5, pH de 4,0 a 8,5 ou pH de 6,0 a 8,5. O pH pode ser ajustado atravésde um ácido farmaceuticamente aceitável diluído (tipicamente HCI) ou umabase farmaceuticamente aceitável diluída (tipicamente NaOH).In the present invention, a liquid composition comprising Pro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be employed. Those skilled in the art know AVE0010 liquid compositions suitable for parenteral administration. A liquid composition of the present invention may have an acidic or physiological pH. An acidic pH is preferably in the pH range 1-6.8, pH 3.5-6.8 or pH 3.5- 5. A physiological pH is preferably in the pH range from 2.5 to 8.5, pH from 4.0 to 8.5 or pH from 6.0 to 8.5. The pH may be adjusted by a dilute pharmaceutically acceptable acid (typically HCl) or a dilute pharmaceutically acceptable base (typically NaOH).
O pH preferido está na faixa de pH de 3,5 a 5,0.Preferred pH is in the pH range from 3.5 to 5.0.
A composição líquida pode conter um tampão, tal como um fos-fato, um citrato, um acetato. De preferência, ela contém um tampão de ace-tato, em quantidades de até 5 μg/mL, até 4 μg/mL ou até 2 μg/mL.The liquid composition may contain a buffer, such as a phosphate, a citrate, an acetate. Preferably, it contains an acetate buffer in amounts of up to 5 μg / mL, up to 4 μg / mL or up to 2 μg / mL.
A composição líquida da presente invenção pode compreenderum conservante adequado. Um conservante adequado pode ser selecionadode fenol, m-cresol, álcool benzílico e éster de ácido p-hidroxibenzóico. Umconservante preferido é m-cresol.The liquid composition of the present invention may comprise a suitable preservative. A suitable preservative may be selected from phenol, m-cresol, benzyl alcohol and p-hydroxybenzoic acid ester. A preferred preservative is m-cresol.
A composição líquida da presente invenção pode compreenderum agente de tonicidade. Um agente de tonicidade adequado pode ser sele-cionado de glicerol, lactose, sorbitol, manitol, glicose, NaCI, compostos con-tendo cálcio ou magnésio, tal como CaCl2. A concentração de glicerol, Iacto-se, sorbitol, manitol e glicose pode estar na faixa de 100 - 250 mM. A con-centração de NaCI pode ser de até 150 mM. Um agente de tonicidade prefe-rido é glicerol.The liquid composition of the present invention may comprise a tonicity agent. A suitable tonicity agent may be selected from glycerol, lactose, sorbitol, mannitol, glucose, NaCl, compounds containing calcium or magnesium, such as CaCl 2. The concentration of glycerol, lactate, sorbitol, mannitol and glucose may be in the range 100 - 250 mM. NaCI concentration can be up to 150 mM. A preferred tonicity agent is glycerol.
Além disso, a composição líquida pode conter L-metionina de0,5 μg/mL a 20 μg/mL, de preferência de 1 μg/mL a 5 μg/mL De preferência,ela contém L-metionina.In addition, the liquid composition may contain L-methionine from 0.5 μg / mL to 20 μg / mL, preferably from 1 μg / mL to 5 μg / mL Preferably, it contains L-methionine.
Metformina é o nome não proprietário internacional de 1,1-dimetilbiguanida (Número CAS 657-24-9). Na presente invenção, o termo"metformina" inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável da mesma.Metformin is the international non-proprietary name of 1,1-dimethylbiguanide (CAS Number 657-24-9). In the present invention, the term "metformin" includes any pharmaceutically acceptable salt thereof.
Na presente invenção, metformina pode ser administrada oral-mente. Os versados na técnica conhecem formulações de metformina ade-quadas para tratamento de diabetes do tipo 2 através de administração oral.Metformina pode ser administrada em uma dose de pelo menos 1,5 g/dia.Para administração oral, a metformina pode ser formulada em uma forma dedosagem sólida, tal como um comprimido ou pílula.In the present invention, metformin may be administered orally. Those skilled in the art are aware of metformin formulations suitable for the treatment of type 2 diabetes by oral administration. Metformin may be administered at a dose of at least 1.5 g / day. For oral administration, metformin may be formulated in a solid finger form, such as a tablet or pill.
Na presente invenção, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ouum sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado em terapiaadd-on à administração de metformina.In the present invention, desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in add-on therapy to metformin administration.
Na presente invenção, os termos adjuvantes, tratamento adju-vantes e "terapia adjuvantes" se referem ao tratamento de diabetes mellitusdo tipo 2 com metformina e AVE0010. Metformina e AVE0010 podem seradministradas dentro de um intervalo de tempo de 24 h. As metformina, insu-lina glargina e AVE0010 podem, cada uma, ser administradas em uma do-sagem uma vez ao dia. Metformina e AVE0010 podem ser administradasatravés de diferentes vias de administração. Metformina pode ser adminis-tradas oralmente e AVE0010 pode ser administrada subcutaneamente.In the present invention, the terms adjuvant, adjuvant treatment and "adjuvant therapy" refer to the treatment of type 2 diabetes mellitus with metformin and AVE0010. Metformin and AVE0010 may be administered within a 24-hour time interval. Metformin, Insulin Glargine, and AVE0010 can each be administered once daily. Metformin and AVE0010 may be administered through different administration routes. Metformin may be administered orally and AVE0010 may be administered subcutaneously.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode sofrendo de diabetes do tipo 2 pode ser um indivíduo obeso. Napresente invenção, um indivíduo obeso pode ter um índice de massa corpo-ral de pelo menos 30.The subject to be treated by the method of the present invention may suffer from type 2 diabetes may be an obese subject. In the present invention, an obese individual may have a body mass index of at least 30.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7% a 10%.The subject to be treated by the method of the present invention may have an HbAIc value in the range of 7% to 10%.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente invençãopode ser um adulto. O indivíduo pode ter uma idade na faixa de 18 a 50 anos.The subject to be treated by the method of the present invention may be an adult. The individual may have an age in the range of 18 to 50 years.
O método da presente invenção é, de preferência, um métodode tratamento de um indivíduo sofrendo de diabetes do tipo 2, em que o dia-betes do tipo 2 não é adequadamente controlado através de tratamento commetformina apenas, por exemplo, com uma dose de pelo menos 1,0 g/dia demetformina ou pelo menos 1,5 g/dia de metformina durante 3 meses. Napresente invenção, um indivíduo com diabetes do tipo 2 o qual não é ade-quadamente controlado pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7% a 10%.The method of the present invention is preferably a method of treating an individual suffering from type 2 diabetes, wherein type 2 diabetes is not adequately controlled by treatment with metformin alone, for example with a dose of at least at least 1.0 g / day demetformin or at least 1.5 g / day of metformin for 3 months. In the present invention, an individual with type 2 diabetes who is not adequately controlled may have an HbAIc value in the range of 7% to 10%.
Outro aspecto da presente invenção é uma combinação farma-cêutica compreendendo:Another aspect of the present invention is a pharmaceutical combination comprising:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) metformin and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
De preferência, a combinação da presente invenção é para otratamento de diabetes mellitus do tipo 2.Preferably, the combination of the present invention is for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
A combinação da presente invenção pode ser administrada con-forme descrito no contexto do método da presente invenção. Os compostos(a) e (b) da combinação da presente invenção podem ser formulados con-forme descrito aqui no contexto do método da presente invenção.The combination of the present invention may be administered as described in the context of the method of the present invention. The compounds (a) and (b) of the combination of the present invention may be formulated as described herein in the context of the method of the present invention.
Ainda outro aspecto da presente invenção é o uso de uma com-binação compreendendo:Still another aspect of the present invention is the use of a combination comprising:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e(a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, para a produção de um medicamento para o tratamento de diabetesmellitus do tipo 2.(b) metformin and / or a pharmaceutically acceptable salt of damesma for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
O medicamento compreende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2e metformina em formulações distintas, conforme descrito aqui.The medicament comprises desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 and metformin in separate formulations as described herein.
A invenção é ainda ilustrada por meio do exemplo a seguir.The invention is further illustrated by the following example.
ExemploExample
Estudo de 24 semanas comparando Iixisenatida (AVE0010) comsitagliptina como adjuvantes à metformina em pacientes com diabetes dotipo 2, obesos com menos de 50 anos de idade.A 24-week study comparing Iixisenatide (AVE0010) with sitagliptin as an adjunct to metformin in obese under 50-year-old patients with type 2 diabetes.
O objeto do exemplo é um estudo de 24 semanas, multicêntrico,randomizado, duplo cego, "double dummy", com grupo paralelo com 2 rami-ficações que compara a eficácia e segurança de Iixisenatida (AVE0010) comsitagliptina (número CAS 486460-32-6) como adjuvantes à metformina empacientes com diabetes do tipo 2, obesos com menos de 50 anos de idade eque não são adequadamente controlado com metformina. A sitagliptina é umfármaco antidiabético que atua como um inibidor de dipeptidil peptidase 4(DPP4), resultando em um nível intensificado de Peptídeo 1 Semelhante aoGlucagon, desse modo reduzindo os níveis de glicose no sangue em pacien-tes diabéticos.Objetivos Primários do EstudoThe object of the example is a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, 2-group parallel study comparing the efficacy and safety of Iixisenatide (AVE0010) comsitagliptin (CAS No 486460-32- 6) as adjuncts to metformin in type 2 diabetes patients, obese under 50 years of age and not adequately controlled on metformin. Sitagliptin is an antidiabetic drug that acts as a dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitor, resulting in an enhanced level of Glucagon-like Peptide 1, thereby reducing blood glucose levels in diabetic patients. Primary Study Objectives
O objetivo primário desse estudo é avaliar a eficácia de Iixisena-tida sobre um endpoint composto de controle glicêmico (HbAIc) e peso cor-poral em comparação com a sitagliptina como um tratamento adjuvante àmetformina durante um período de 24 semanas em pacientes com diabetedo tipo 2 obesos com menos de 50 anos de idade.The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of Iixisene-tida on a glycemic control composite endpoint (HbAIc) and body weight compared to sitagliptin as an adjunctive treatment to metformin over a 24-week period in patients with type 2 diabetes mellitus. obese under 50 years old.
Objetivos Secundários do EstudoSecondary Objectives of the Study
São avaliados os efeitos da Iixisenatida sobre:The effects of Iixisenatide on:
• Alterações absolutas em HbAIc e peso corporal.• Absolute changes in HbAIc and body weight.
Glicose em jejum no plasma.Fasting plasma glucose.
• Glicose em jejum, insulina, peptídeo C, glucagon e pró-insulinadurante um teste com refeição padronizado de 2 horas.• Fasting glucose, insulin, C-peptide, glucagon and pro-insulin during a standard 2-hour meal test.
• Resistência à insulina avaliado pelo HOMA-IR.• Insulin resistance assessed by HOMA-IR.
• Função de células beta avaliada pelo HOMA-beta.• Beta cell function assessed by HOMA-beta.
Avaliar a segurança e tolerabilidade da lixisenatida.Evaluate the safety and tolerability of lixisenatide.
• Avaliar a PK de lixisenatida usando a abordagem de PKpopulacional e avaliar o desenvolvimento de anticorpo antilixisenatida.Populações Vulneráveis Específicas• Evaluate lixisenatide PK using the PKpopulation approach and evaluate the development of antilixisenatide antibody. Specific Vulnerable Populations
Mulheres com potencial para engravidar usando contracepção.Women of childbearing potential using contraception.
Critérios de InclusãoInclusion criteria
Pacientes (homens e mulheres) com diabetes mellitus do tipo 2,conforme definido pela OMS (21), diagnosticados durante pelo menos 1 anosno momento da visita de triagem, insuficientemente controlado com metforminaem uma dose estável de pelo menos 1,5 g/dia, durante pelo menos 3 meses an-tes da visita de triagem. Pacientes com obesidade (BMI > 30 kg/m2) e idade de18 a menos de 50 anos de idade.Critérios de ExclusãoPatients (men and women) with type 2 diabetes mellitus, as defined by WHO (21), diagnosed for at least 1 year at the time of the screening visit, poorly controlled with metformin at a stable dose of at least 1.5 g / day, for at least 3 months prior to the screening visit. Obese patients (BMI> 30 kg / m2) and age from 18 to under 50 years. Exclusion Criteria
• HbAIc <7,0% ou HbAIc >10% na triagem.• HbAIc <7.0% or HbAIc> 10% at screening.
• Diabetes mellitus do tipo 1.• Type 1 diabetes mellitus.
Gravidez ou lactação.Pregnancy or lactation.
• Mulheres com potencial para engravidar sem nenhum métodode contracepção eficaz.• Glicose em jejum no plasma na triagem >250 mg/dL (>13,9mmols/L).• Women of childbearing potential without any effective method of contraception • Screening plasma fasting glucose> 250 mg / dL (> 13.9mmols / L).
• Alteração de peso de mais de 5 kg durante os 3 meses queprecedem a visita de triagem.• Weight change of more than 5 kg during the 3 months prior to the screening visit.
· História de pancreatite inexplicada, pancreatite crônica, pan-createctomia, cirurgia de estômago/gástrica, doença inflamatória do intestino.· History of unexplained pancreatitis, chronic pancreatitis, pan-createctomy, stomach / gastric surgery, inflammatory bowel disease.
• História de acidose metabólica, incluindo cetoacidose diabéticadentro de 1 ano antes de triagem.• History of metabolic acidosis, including diabetic ketoacidosis within 1 year prior to screening.
• Hemoglobinopatia ou anemia hemolítica, transfusão com produ-tos de sangue ou plasma dentro de 3 meses antes do momento de triagem.• Hemoglobinopathy or hemolytic anemia, transfusion with blood or plasma products within 3 months prior to screening.
• Dentro dos últimos 6 meses antes de triagem: história de enfartedo miocárdio, derrame ou insuficiência cardíaca requerendo hospitalização.• Within the last 6 months prior to screening: a history of myocardial infarction, stroke, or heart failure requiring hospitalization.
• História conhecida de abuso de droga ou álcool dentro de 6meses antes do momento de triagem.• Known history of drug or alcohol abuse within 6 months prior to screening.
· Qualquer anormalidade clinicamente significativa identificadaquando de exame físico, testes laboratoriais, ECG ou sinais vitais no mo-mento de triagem que, a julgamento do investigador ou qualquer subinvesti-gador, excluiria término com segurança do estudo ou restringiria a avaliaçãode eficácia, tais como grandes doenças sistêmicas, presença de retinopatiadiabética clinicamente significativa ou presença de edema macular, que pro-vavelmente requer tratamento a laser dentro do período de estudo.· Any clinically significant abnormality identified upon physical examination, laboratory testing, ECG, or vital signs at the time of screening which, at the discretion of the investigator or any subinvestigator, would safely exclude termination of the study or restrict evaluation of efficacy such as major systemic diseases, presence of clinically significant diabetic retinopathy, or presence of macular edema, which probably requires laser treatment within the study period.
• Hipertensão descontrolada ou inadequadamente controlada nomomento de triagem com uma pressão sangüínea sistólica ou diastólica emrepouso >180 mmHg ou > 110 mmHg, respectivamente.• Uncontrolled or inadequately controlled hypertension at the time of screening with a resting systolic or diastolic blood pressure> 180 mmHg or> 110 mmHg, respectively.
· Achados laboratoriais no momento de triagem:· Laboratory findings at the time of screening:
- Amilase e/ou Iipase >3 vezes o limite máximo da faixa laborato-rial normal.- Amylase and / or Iipase> 3 times the upper limit of the normal laboratory range.
- Bilirubina total:> 1,5 vezes o limite máximo da faixa laboratorialnormal (exceto no caso de síndrome de Gilbert).- Total bilirubin:> 1.5 times the upper limit of normal laboratory range (except for Gilbert's syndrome).
- Hemoglobina < 11 d/dL e/ou neutrófilos < 1.500/mm3 e/ou pla-quetas <100.000/mm3.- Hemoglobin <11 d / dL and / or neutrophils <1,500 / mm3 and / or platelets <100,000 / mm3.
- Teste positivo para antígeno na superfície de Hepatite B e/ouanticorpo à Hepatite C.- Positive test for Hepatitis B surface antigen and / or Hepatitis C antibody.
- Teste de gravidez positivo no soro em mulheres com potencialpara engravidar.- Positive serum pregnancy test in women of childbearing potential.
• Uso de outros agentes anti-diabéticos ou hipoglicêmicos injetá-veis que não metformina (por exemplo, sulfonilureia, inibidor de alfa glicosi-dase, tiazolidinadiona, exenatida, inibidores de DPP-IV, insulina, etc.) dentrode 3 meses antes do momento de triagem.• Use of injectable anti-diabetic or hypoglycemic agents other than metformin (eg sulfonylurea, alpha glycosidase inhibitor, thiazolidinedione, exenatide, DPP-IV inhibitors, insulin, etc.) within 3 months of the time. sorting
• Dieta instável ou tratamento antiobesidade instável dentro de 3meses antes da visita de triagem.• Unstable diet or unstable anti-obesity treatment within 3 months prior to screening visit.
· Uso de glicocorticoides sistêmicos (excluindo aplicação tópicaou formas inaladas) durante uma semana ou mais dentro de 3 meses antesdo momento de triagem.· Use of systemic glucocorticoids (excluding topical or inhaled forms) for one week or more within 3 months prior to screening.
• Uso de qualquer fármaco investigacional dentro de 3 mesesantes de triagem.• Use of any investigational drug within 3 months before screening.
· História clinicamente relevante de doença gastrintestinal asso-ciada à náusea e vômito prolongados incluindo, mas não limitado a, gastro-parese e doença de refluxo gastroesofageal requerendo tratamento médicodentro de 6 meses antes do momento de triagem.· Clinically relevant history of gastrointestinal disease associated with prolonged nausea and vomiting including, but not limited to, gastro-paresis and gastroesophageal reflux disease requiring medical treatment within 6 months prior to screening.
• Qualquer tratamento anterior com Iixisenatida (por exemplo,participação em um estudo anterior com lixisenatida).• Any previous treatment with lixisenatide (eg participation in a previous lixisenatide study).
• História de reação de hipersensibilidade grave à sitagliptina.• History of severe hypersensitivity reaction to sitagliptin.
• Deficiência renal moderada ou grave (clearance de creatininainferior a 50 mg/min).• Moderate or severe renal impairment (creatinine clearance below 50 mg / min).
Duração do Período de Estudo por IndivíduoDuration of Study Period by Individual
Duração máxima de 27 semanas ± 7 dias (triagem de 3 sema-nas + tratamento duplamente cego, "double-dummy", ativo-controlado de 24semanas + acompanhamento de 3 dias)Maximum duration 27 weeks ± 7 days (3-week screening + double-blind, double-dummy, 24-week active-controlled treatment + 3-day follow-up)
PRODUTOS INVESTIGACIONAISRESEARCH PRODUCTS
<table>table see original document page 9</column></row><table>GRUPOS DE ESTUDO<table> table see original document page 9 </column> </row> <table> STUDY GROUPS
Número de grupos: 2Number of groups: 2
<table>table see original document page 10</column></row><table><table> table see original document page 10 </column> </row> <table>
ENDPOINTSENDPOINTS
<table>table see original document page 10</column></row><table>LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA<table> table see original document page 10 </column> </row> <table> SEQUENCE LIST
<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
<120> MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDOTERAPIA ADJUVANTE À METFORMINA<120> TYPE 2 DIABETES TREATMENT METHOD UNDERSTANDING ADJUSTIVE METHODORM THERAPY
<130> DE2009/199<130> DE2009 / 199
<160> 2<160> 2
<170> PatentIn version 3.3<170> PatentIn version 3.3
<210> 1<210> 1
<211> 44<211> 44
<212> PRT<212> PRT
<213> Artificial<213> Artificial
<220><220>
<223> AVEOO10 (44 AS)Posição 4 4 (Lys) é amidada<4 00> 1<223> AVEOO10 (44 AS) Position 4 4 (Lys) is amidated <4 00> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Be Asp Read Be Lys Gln Met Glu Glu15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30Glu Wing Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30
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<210> 2<210> 2
<211> 39<211> 39
<212> PRT<212> PRT
<213> Artificial<213> Artificial
<220><220>
<223> Heloderma SuspectumPosição 39 (Ser) é amidada<4 00> 2<223> Heloderma SuspectumPosition 39 (Ser) is amidated <4 00> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Be Asp Read Be Lys Gln Met Glu Glu15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30Glu Wing Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35Ser Gly Pro Pro Pro Ser35
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2009
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
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