JP5980466B2 - Method for treating type 2 diabetes including addition therapy to insulin glargine and metformin - Google Patents
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Description
本発明の主題は、インスリングラルギン及びメトホルミン投与に対する付加療法(add-on therapy)としての、AVE0010(リキシセナチド)による2型糖尿病の治療方法である。 The subject of the present invention is a method for the treatment of type 2 diabetes with AVE0010 (lixisenatide) as an add-on therapy for insulin glargine and metformin administration.
メトホルミンは食事の改善に反応しない2型糖尿病治療に用いられるビグアニド系血糖降下剤である。メトホルミンはインスリン感受性を改善することにより血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口投与される。 Metformin is a biguanide hypoglycemic agent used to treat type 2 diabetes that does not respond to dietary improvement. Metformin improves glycemic control by improving insulin sensitivity. Metformin is usually administered orally.
インスリンは51個のアミノ酸残基を有するポリペプチドである。インスリンは21個のアミノ酸残基を有するA鎖と、30個のアミノ酸残基を有するB鎖からなる。これらの鎖は、2個のジスルフィド架橋により結合されている。インスリン製剤は、長い間、タイプ1及びタイプ2の糖尿病の治療法に用いられてきた。最近では、インスリン誘導体及びインスリン類似体が用いられている。 Insulin is a polypeptide having 51 amino acid residues. Insulin consists of an A chain having 21 amino acid residues and a B chain having 30 amino acid residues. These chains are connected by two disulfide bridges. Insulin preparations have long been used to treat type 1 and type 2 diabetes. Recently, insulin derivatives and insulin analogues have been used.
しかし、メトホルミン及びインスリンによる2型糖尿病のコントロールは不十分なことがある。従って、これらの患者においては、2型糖尿病のコントロールのための追加的処置が必要であり得る。 However, control of type 2 diabetes with metformin and insulin may be inadequate. Therefore, in these patients, additional treatment for control of type 2 diabetes may be necessary.
本発明の第1の側面は、2型糖尿病の治療方法であって、
(a)デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩;
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩;及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩;
を、それを必要とする対象者に投与することを含む方法である。
A first aspect of the present invention is a method for treating type 2 diabetes,
(A) Death Pro 36 exendin -4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 or / and a pharmaceutically acceptable salt;
(B) insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) metformin or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Administering to a subject in need thereof.
(a)、(b)及び(c)の化合物は、それを必要とする対象者に、治療効果を生じさせるのに十分な量で投与することが出来る。 The compounds of (a), (b) and (c) can be administered to a subject in need thereof in an amount sufficient to produce a therapeutic effect.
本化合物、デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2(AVE0010、リキシセナチド)は、エキセンジン−4の誘導体である。AVE0010は、国際公開第01/04156号にSEQ ID NO:93として記載されている。
・SEQ ID NO:1 AVE0010(44AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2;
・SEQ ID NO:2 エキセンジン−4(39AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2。
This compound, DesPro 36 exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 (AVE0010, lixisenatide) is a derivative of exendin-4. AVE0010 is described as SEQ ID NO: 93 in International Publication No. 01/04156.
-SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-V-R-L-F-I-E-W- L-K-N-G-G-P-S-S-S-G-A-P-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH 2 ;
-SEQ ID NO: 2 Exendin-4 (39AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-V-R-L-F-I-E-W- L—K—N—G—G—P—S—S—G—A—P—P—P—S—NH 2 .
エキセンジン類は、血中グルコース濃度を低減することのできる1群のペプチドである。そのエキセンジン類似体であるAVE0010は、天然のエキセンジン−4の配列のC
末端の切断により特徴づけられている。AVE0010は、エキセンジン−4に存在しない6個のC末端のリジンを含む。
Exendins are a group of peptides that can reduce blood glucose levels. Its exendin analog AVE0010 is a C of the sequence of natural exendin-4.
Characterized by truncation at the ends. AVE0010 contains six C-terminal lysines that are not present in exendin-4.
本発明の文脈においては、AVE0010には薬学的に許容されるその塩が含まれる。AVE0010の薬学的に許容される塩は、当業者に知られている。本発明に使用される好ましいAVE0010の薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。 In the context of the present invention, AVE0010 includes pharmaceutically acceptable salts thereof. Pharmaceutically acceptable salts of AVE0010 are known to those skilled in the art. A preferred pharmaceutically acceptable salt of AVE0010 for use in the present invention is acetate.
AVE0010(デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2)又は/及び薬学的に許容されるその塩は、例えば皮下注射によって非経口的に投与することが出来る。好適な注射デバイスとしては、例えば活性成分を含むカートリッジと注射針を含む、いわゆる「ペン」が知られている。AVE0010又は/及び薬学的に許容されるその塩は、好適な量、例えば1日1回、投与当たり10〜15μg又は15〜20μg(10から15μg及び20μgまでの漸進漸増投与(progressive titration)、20μgが有効維持量)の範囲の量で投与することが出来る。 AVE0010 (Des Pro 36 Exendin-4 (1-39) -Lys 6 —NH 2 ) or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered parenterally, for example, by subcutaneous injection. As a suitable injection device, for example, a so-called “pen” including a cartridge containing an active ingredient and an injection needle is known. AVE0010 or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable amount, for example 10-15 μg or 15-20 μg per dose (10-15 μg and progressive titration to 20 μg progressive titration, 20 μg once a day). Is an effective maintenance dose).
本発明においては、AVE0010又は/及び薬学的に許容されるその塩は、1日1回、10〜15μg又は15〜20μg(10から15μg及び20μgまでの漸進漸増投与、20μgが有効維持量)の範囲の日用量で投与することが出来る。AVE0010又は/及び薬学的に許容されるその塩は、1日1回の注射で投与することが出来る。 In the present invention, AVE0010 or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 15 μg or 15 to 20 μg (incrementally increasing dose from 10 to 15 μg and 20 μg, 20 μg is an effective maintenance amount) once a day. A range of daily doses can be administered. AVE0010 or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered as a single daily injection.
インスリングラルギン(ランタス)は、Gly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)−ヒトインスリンである。本発明の文脈においては、インスリングラルギンは薬学的に許容されるその塩を含む。 Insulin glargine (Lantas) is Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32) -human insulin. In the context of the present invention, insulin glargine includes pharmaceutically acceptable salts thereof.
インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩は、注射により(皮下注射により)投与することが出来る。好適な注射デバイスとしては、例えば活性成分を含むカートリッジと注射針を含む、いわゆる「ペン」が知られている。インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩は、好適な量で、例えば少なくとも1日当たり10単位(開始用量は10単位であり、80単位はそのペンで1回の注射で可能な最大の用量である)の量で投与することが出来る。 Insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered by injection (by subcutaneous injection). As a suitable injection device, for example, a so-called “pen” including a cartridge containing an active ingredient and an injection needle is known. Insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable amount, eg at least 10 units per day (starting dose is 10 units, 80 units being the maximum possible with a single injection with the pen Dose).
本発明において、インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩は、少なくとも10単位の日用量で投与することが出来る。インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩は、1日当たり1回の注射で投与することが出来る。 In the present invention, insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered at a daily dose of at least 10 units. Insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered as a single injection per day.
本発明において、AVE0010又は/及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物で提供することが出来る。皮下投与に好適なAVE0010の液体組成物は、当業者に知られている。 In the present invention, AVE0010 or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be provided in a liquid composition. AVE0010 liquid compositions suitable for subcutaneous administration are known to those skilled in the art.
本発明において、インスリン・グラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物を提供することが出来る。皮下投与に好適なインスリン・グラルギンの液体組成物は、当業者に知られている。 In the present invention, insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof can provide a liquid composition. Liquid compositions of insulin glargine suitable for subcutaneous administration are known to those skilled in the art.
本発明で使用される液体組成物は、酸性の又は生理学的なpHを有してよい。酸性pHは、好ましくはpH1〜6.8、pH3.5〜6.8、又はpH3.5〜5の範囲である。生理学的pHは、好ましくはpH2.5〜8.5、pH4.0〜8.5、又はpH6.0〜8.5の範囲である。pHは薬学的に許容される希釈された酸(典型的にはHCl)又は薬学的に許容される希釈された塩基(典型的にはNaOH)により調整することが出来る。 The liquid composition used in the present invention may have an acidic or physiological pH. The acidic pH is preferably in the range of pH 1 to 6.8, pH 3.5 to 6.8, or pH 3.5 to 5. The physiological pH is preferably in the range of pH 2.5 to 8.5, pH 4.0 to 8.5, or pH 6.0 to 8.5. The pH can be adjusted with a pharmaceutically acceptable diluted acid (typically HCl) or a pharmaceutically acceptable diluted base (typically NaOH).
好ましいpHは、pH3.5〜から5.0の範囲である。 A preferred pH is in the range of pH 3.5 to 5.0.
液体組成物は、ホスフェート、シトレート、アセテートなどの緩衝液を含有することが出来る。好ましくは、5μg/mLまで、4μg/mLまで、又は2μg/mLまでの量の酢酸緩衝液を含むことが出来る。 The liquid composition can contain a buffer solution such as phosphate, citrate, and acetate. Preferably, it can contain acetate buffer in an amount of up to 5 μg / mL, up to 4 μg / mL, or up to 2 μg / mL.
本発明で使用される液体組成物は、好適な保存料を含むことが出来る。好適な保存料は、フェノール、m−クレゾール、ベンジルアルコール及びp−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択することが出来る。好ましい保存剤は、m−クレゾールである。しかしながら、好ましい液体組成物は、保存料を含有しない。 The liquid composition used in the present invention may contain a suitable preservative. Suitable preservatives can be selected from phenol, m-cresol, benzyl alcohol and p-hydroxybenzoate. A preferred preservative is m-cresol. However, preferred liquid compositions do not contain preservatives.
本発明で使用される液体組成物は、等張化剤を含むことが出来る。好適な等張化剤は、グリセリン、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カルシウムのようなカルシウム又はマグネシウム含有化合物から選択することが出来る。グリセリン、乳糖、ソルビトール、マンニトール及びブドウ糖の濃度は、100〜250mMの範囲でよい。塩化ナトリウムの濃度は150mMまででよい。好ましい等張化剤はグリセリンである。 The liquid composition used in the present invention may contain an isotonic agent. Suitable tonicity agents can be selected from calcium or magnesium containing compounds such as glycerin, lactose, sorbitol, mannitol, glucose, sodium chloride, calcium chloride. The concentration of glycerin, lactose, sorbitol, mannitol and glucose may be in the range of 100-250 mM. The concentration of sodium chloride may be up to 150 mM. A preferred tonicity agent is glycerin.
更に、液体組成物は、0.5μg/mLから20μg/mLまでの、好ましくは1μg/mLから5μg/mLまでのL−メチオニンを含有することが出来る。好ましくは、液体組成物はL−メチオニンを含有する。 Furthermore, the liquid composition may contain L-methionine from 0.5 μg / mL to 20 μg / mL, preferably from 1 μg / mL to 5 μg / mL. Preferably, the liquid composition contains L-methionine.
メトホルミンは、1、1−ジメチルビグアナイド(CAS番号657−24−9)の国際一般名である。本発明においては、用語「メトホルミン」には、またその薬学的に許容されるいずれの塩が含まれる。 Metformin is the international general name for 1,1-dimethylbiguanide (CAS number 657-24-9). In the present invention, the term “metformin” also includes any pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明において、メトホルミンは経口的に投与することが出来る。経口投与による2型糖尿病の治療に好適なメトホルミンの製剤は、当業者に知られている。メトホルミンは、少なくとも1.5g/日の用量で投与することが出来る。経口投与のためには、メトホルミンは、錠剤又は丸剤のような固形の剤形に製剤化することが出来る。 In the present invention, metformin can be administered orally. Metformin formulations suitable for the treatment of type 2 diabetes by oral administration are known to those skilled in the art. Metformin can be administered at a dose of at least 1.5 g / day. For oral administration, metformin can be formulated in solid dosage forms such as tablets or pills.
本発明において、デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容される塩は、メトホルミン及びインスリングラルギン投与の付加療法(add-on therapy)において投与される。 In the present invention, des Pro 36 exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 or / and a pharmaceutically acceptable salt is administered in an add-on therapy of metformin and insulin glargine administration. The
本発明において、用語「付加」、「付加治療(add-on treatment)」及び「追加療法」は、メトホルミン、インスリングラルギン及びAVE0010による2型糖尿病の治療に関係する。メトホルミン、インスリングラルギン及びAVE0010は、24時間の時間間隔内で投与することが出来る。メトホルミン、インスリングラルギン及びAVE0010は、それぞれ、1日1回の用量で投与することが出来る。メトホルミンは、インスリン・グラルギン及びAVE0010とは異なった投与経路で投与することが出来る。メトホルミンは経口で投与してもよく、一方AVE0010及びインスリングラルギンは皮下投与でもよい。 In the present invention, the terms “addition”, “add-on treatment” and “additional therapy” relate to the treatment of type 2 diabetes with metformin, insulin glargine and AVE0010. Metformin, insulin glargine and AVE0010 can be administered within a 24-hour time interval. Metformin, insulin glargine and AVE0010 can each be administered in a once daily dose. Metformin can be administered by a different route of administration than insulin glargine and AVE0010. Metformin may be administered orally, while AVE0010 and insulin glargine may be administered subcutaneously.
本発明の方法で治療しようとする対象者は、少なくとも7mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度又は/及び少なくとも11.1mmol/Lの食後2時間の血漿グルコース濃度を有することが出来る。対象者は、7%から10%の範囲のHbA1c値を有し得る。 A subject to be treated with the methods of the invention can have a fasting plasma glucose concentration of at least 7 mmol / L or / and a plasma glucose concentration of at least 11.1 mmol / L for 2 hours after a meal. Subjects can have HbA1c values in the range of 7% to 10%.
本発明の方法で治療しようとする対象者は、成人の対象者であり得る。対象者は、18〜50歳の範囲の年齢を有し得る。 A subject to be treated with the methods of the present invention can be an adult subject. The subject may have an age in the range of 18-50 years.
本発明の方法は、好ましくは2型糖尿病に罹患している対象者の治療方法であって、2型糖尿病がメトホルミン及びインスリンのみによる治療、例えば少なくとも1.0g/日の用量のメトホルミン及び少なくとも10単位、好ましくは15〜80単位/日の用量のインスリンによる3か月間の治療で適切にコントロールされない対象者の治療方法である。 The method of the present invention is preferably a method for treating a subject suffering from type 2 diabetes, wherein type 2 diabetes is treated with metformin and insulin alone, eg at least 1.0 g / day dose of metformin and at least 10 A method of treating a subject who is not adequately controlled by treatment for 3 months with insulin at a dose of units, preferably 15-80 units / day.
本発明の別の側面は、
(a)デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩;
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩;及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩;
を含む薬学的組み合わせ物である。
Another aspect of the present invention is:
(A) Death Pro 36 exendin -4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 or / and a pharmaceutically acceptable salt;
(B) insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) metformin or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof;
A pharmaceutical combination comprising
好ましくは、本発明の薬学的組み合わせ物は、2型糖尿病を治療するためのものである。 Preferably, the pharmaceutical combination of the present invention is for treating type 2 diabetes.
本発明の組み合わせ物は、本発明の方法の文脈の中で本明細書に記載されたように投与することが出来る。本発明の組み合わせ物の化合物(a)、(b)及び(c)は、本発明の方法の文脈の中で本明細書に記載されたように製剤化することが出来る。 The combinations of the invention can be administered as described herein in the context of the methods of the invention. The compounds (a), (b) and (c) of the combination of the present invention can be formulated as described herein in the context of the method of the present invention.
本発明の更に別の側面は、2型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、
(a)デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩;
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩;及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩;
を含む組み合わせの使用である。
Yet another aspect of the present invention provides a medicament for treating type 2 diabetes.
(A) Death Pro 36 exendin -4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 or / and a pharmaceutically acceptable salt;
(B) insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) metformin or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Use of a combination including
薬剤は、本明細書に記載したように、別々の製剤のデスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、インスリン・グラルギン及びメトホルミンを含む。 The drug comprises separate formulations of Des Pro 36 exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 , insulin glargine and metformin as described herein.
本発明を、以下の実施例により更に説明する。 The invention is further illustrated by the following examples.
〔実施例1〕
インスリングラルギン及びメトホルミンの付加療法としてのリキシセナチド(AVE0010)による2型糖尿病患者の24週間の治療
本実施例の主題は、インスリングラルギン及びメトホルミンで適切にコントロールされない2型糖尿病患者における、リキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、24週間の二重盲検治療期間の、無作為化、プラセボ対照、2治療群並行群間比較、多施設共同の研究である。
[Example 1]
Treatment of type 2 diabetic patients with lixisenatide (AVE0010) as an add-on therapy of insulin glargine and metformin for 24 weeks The subject of this example is the efficacy of lixisenatide Randomized, placebo-controlled, two-treatment group parallel group, multicenter study, 24-week double-blind treatment period to assess safety.
研究の第一目的
本研究の第一目的は、インスリングラルギン及びメトホルミンの付加治療としてのリキシセナチドの血糖コントロールに関する有効性を、24週間の期間に亘って、プラセボとの比較において評価することである。
The primary objective of the study The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of lixisenatide as an add-on treatment of insulin glargine and metformin in terms of glycemic control compared to placebo over a period of 24 weeks.
研究の第二目的
第二目的は:
・リキシセナチド(AVE0010)の、HbA1cが7%未満及び6.5%以下に達した患者のパーセンテージ、血漿グルコース(空腹時、標準食負荷試験の間の食後、7点の自己測定プロフィール)、体重、インスリングラルギン用量についての効果を評価すること;
・リキシセナチドの、インスリングラルギン及びメトホルミンの付加治療としての安全性と忍容性を評価すること;
・糖尿病治療満足度質問表(状態(state))(DTSQs)が承認されている参加国では、それを用いた治療満足度におけるリキシセナチドの影響を評価すること;
である。
Second purpose of research The second purpose is:
Lixisenatide (AVE0010), the percentage of patients with HbA1c less than 7% and less than 6.5%, plasma glucose (fasting, 7 meal self-measuring profile during the standard diet tolerance test), body weight, Assessing the effect on insulin glargine dose;
Assess the safety and tolerability of lixisenatide as an additional treatment with insulin glargine and metformin;
• assessing the impact of lixisenatide on treatment satisfaction in participating countries with approved diabetes treatment satisfaction questionnaires (states) (DTSQs);
It is.
研究のタイプ: 介入研究
研究計画: 治療、無作為化、二重盲検(被験者、介護人、治験責任医師、転帰解析者)、プラセボ対照、並行群間割り付け、有効性試験
Study Type: Intervention Research Plan: Treatment, Randomization, Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcome Analyst), Placebo Control, Parallel Intergroup Assignment, Efficacy Study
第一転帰測定項目:
・糖化ヘモグロビン(HbA1c)の変化量(治療期間:24週間、安全性問題としての指定:なし)
First outcome measures:
・ Change in glycated hemoglobin (HbA1c) (treatment period: 24 weeks, designation as safety issue: none)
第二転帰測定項目:
・HbA1cが7%未満及び6.5%以下であった患者のパーセンテージ(評価期間:24週間、安全性問題としての指定:なし);
・食後血漿グルコースの変化量(治療期間:24週間、安全性問題としての指定:なし);
・7点の血漿グルコース自己測定(SMPG)プロフィールの変化量(治療期間:24週間、安全性問題としての指定:なし);
・体重の変化量(治療期間:24週間、安全性問題としての指定:なし)
・インスリングラルギン用量の変化量(治療期間:24週間、安全性問題としての指定:なし);
・二重盲検期間中に救援療法を必要とした患者のパーセンテージ(期間:24週間、安全性問題としての指定:なし);
・治療満足度スコア(DTSQ質問表、治療期間:24週間、安全性問題としての指定:なし))の変化量。
Second outcome measures:
The percentage of patients with HbA1c less than 7% and 6.5% or less (evaluation period: 24 weeks, designated as safety issue: none);
-Postprandial plasma glucose change (treatment period: 24 weeks, designated as safety issue: none);
7 points of change in plasma glucose self-measurement (SMPG) profile (treatment period: 24 weeks, designated as safety issue: none);
-Change in body weight (treatment period: 24 weeks, designation as safety issue: none)
-Change in insulin glargine dose (treatment period: 24 weeks, designated as safety issue: none);
• Percentage of patients who needed relief therapy during the double-blind period (duration: 24 weeks, designated as safety issue: none);
The amount of change in the treatment satisfaction score (DTSQ questionnaire, treatment period: 24 weeks, designated as safety issue: none).
組み入れ予定 290名。
詳細説明
本研究は以下の3つの期間:
・14週までのスクリーニング期間であって、2週間までのスクリーニング相及び12週間のメトホルミン+/−TZDに追加するインスリングラルギンの用量決定を伴う導入期を含む期間;
・この導入期の終りに、HbA1c(中央集中検査による値)が7%以上及び9%以下であり、そして12ビジット(visit)(週1)前7日間の自己測定値から計算した平均の空腹時SMPGが126mg/dL(7.0mmol/L)以下である患者は、リキシセナチドをプラセボに対して比較する(インスリン・グラルギン+メトホルミン+/−TZD剤の追加として)ための、24週の二重盲検・無作為化治療期間に入る;
・3日の安全性追跡調査期間;
を含む。
最長の継続期間は39週±7日。
Detailed description The study has three periods:
A screening period of up to 14 weeks, including an introductory period with a screening phase of up to 2 weeks and a dose determination of insulin glargine in addition to 12 weeks of metformin +/− TZD;
• At the end of this introductory period, HbA1c (value from centralized intensive examination) is 7% or more and 9% or less, and average hunger calculated from self-measured values for 7 days before 12 visit (week 1) Patients with an hourly SMPG of 126 mg / dL (7.0 mmol / L) or less should be compared to placebo for lixisenatide (in addition to insulin glargine + metformin +/- TZD agent) Entering a blinded / randomized treatment period;
-3 days safety follow-up period;
including.
The longest duration is 39 weeks ± 7 days.
患者適性
研究に適格な年齢: 18歳以上
研究に適格な性別: 両方
健常者の受け入れ: 否
Patient eligibility Age eligible for the study: 18 years or older Gender eligible for the study: both Acceptance of healthy individuals: No
組み入れ基準:
スクリーニング時に、
・WHO(空腹時血漿グルコース7mmol/L(126mg/dL)以上又は食後血漿グルコース11.1mmol/L(200mg/dL)以上)で、スクリーニングビジットの少なくとも1年前に診断されているもの)により定義された2型糖尿病の患者;
・少なくとも3カ月間:メトホルミンの安定用量1.5g/日以上、又はメトホルミン1.5g/日以上及びスルホニル尿素剤(SU剤)(ビジット1で中止予定)及び/又はチアゾリジンジオン剤(TZD剤)の安定用量の組み合わせで治療を受けているもの;
・糖化ヘモグロビン(HbA1c)が7.0以上及び10%以下のもの;
Inclusion criteria:
During screening,
• Defined by WHO (fasting plasma glucose 7 mmol / L (126 mg / dL) or higher or postprandial plasma glucose 11.1 mmol / L (200 mg / dL) or higher) diagnosed at least one year before the screening visit) Patients with type 2 diabetes;
At least 3 months: Metformin stable dose of 1.5 g / day or more, or metformin 1.5 g / day or more and sulfonylurea (SU agent) (to be discontinued at Visit 1) and / or thiazolidinedione agent (TZD agent) Being treated with a combination of stable doses of
-Glycated hemoglobin (HbA1c) is 7.0 or more and 10% or less;
導入期終了時で無作為化前に、
・HbA1cが7.0以上及び9%以下;
・ビジット12(週1)前の7日間の自己測定値から計算した平均の自己測定空腹時血漿グルコース(SMPG)が126mg/dL(7.0mmol/L)以下;
であることである。
At the end of the introduction period, before randomization,
-HbA1c is 7.0 or more and 9% or less;
-Average self-measured fasting plasma glucose (SMPG) calculated from self-measured values for 7 days before Visit 12 (Week 1) is not more than 126 mg / dL (7.0 mmol / L);
It is to be.
除外基準:
スクリーニング時における、
・妊娠又は授乳;
・有効な避妊法を行っていない、妊娠の可能性がある女性;
・1型糖尿病;
・スクリーニングビジット前少なくとも3カ月間、メトホルミンが少なくとも1.5g/日の安定用量ではない;
・スクリーニング時の前3カ月以内のメトホルミン、スルホニル尿素剤及びチアゾリジンジオン剤以外の経口又は注射用抗糖尿病薬又は血糖降下剤の使用、スクリーニングビジット前少なくとも3カ月以内に安定用量ではない体重減少剤の使用;
・低血糖症の自覚がない既往;
・原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵臓摘出術、腹部/胃手術、炎症性腸疾患の既往;
・スクリーニング前1年以内の糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの既往;
・異常血色素症又は溶血性貧血、スクリーニング時の前3か月以内の血液又は血漿製剤の受容;
・スクリーニングの直前少なくとも6カ月以内の心筋梗塞、脳卒中、又は入院を要する心不全の既往;
・スクリーニング時の前6カ月以内の薬物又はアルコール乱用の明らかな既往;
・安静時の収縮期又は拡張期血圧が、それぞれ、180mmHgを超え又は110mmHgを超え、スクリーニング時にコントロールされていない、又はコントロールが適切でない高血圧;
・スクリーニング時の前3カ月以内の、1週間以上の糖質コルチコイドの全身使用(局所塗布又は吸入剤を除く);
・スクリーニング時の前3カ月以内の何らかの臨床治験薬の使用;
・血清クレアチニンが女性で1.4mg/dLを超える、男性で1.5mg/dLを超えることで定義される腎障害;
・インスリングラルギン又はその添加剤の何れかに対する過敏症の既往;
・スクリーニング時の前6カ月以内の、胃不全麻痺及び医学的治療を必要とする不安定な(即ち、増悪している)及びコントロール不良(即ち、遷延した吐き気及び嘔吐)の胃食道逆流症を含むがそれらに限定されない、遷延した吐き気及び嘔吐に関連した消化管疾患に臨床的に関連ある既往;
・リキシセナチドを用いた何れかの以前の治療(例えば、リキシセナチドを用いた以前の臨床研究への参加);
・過去における何れかのGLP−1受容体作動薬(例えば、エクセナチド、リラグルチド)又はメタクレゾールに対するアレルギー反応。
Exclusion criteria:
At the time of screening,
・ Pregnancy or breastfeeding;
・ Women who have not had effective contraceptives and are likely to become pregnant;
・ Type 1 diabetes;
• Metformin is not a stable dose of at least 1.5 g / day for at least 3 months before the screening visit;
-Use of oral or injectable antidiabetics or hypoglycemic agents other than metformin, sulfonylurea and thiazolidinedione within 3 months before screening, weight loss agents that are not stable doses within at least 3 months prior to screening visit use;
・ History without hypoglycemia awareness;
-History of unexplained pancreatitis, chronic pancreatitis, pancreatectomy, abdominal / gastric surgery, inflammatory bowel disease;
-History of metabolic acidosis including diabetic ketoacidosis within 1 year before screening;
-Abnormal hemochromatosis or hemolytic anemia, acceptance of blood or plasma products within 3 months prior to screening;
A history of myocardial infarction, stroke, or heart failure requiring hospitalization within at least 6 months prior to screening;
A clear history of drug or alcohol abuse within 6 months prior to screening;
• Hypertension with resting systolic or diastolic blood pressure exceeding 180 mmHg or exceeding 110 mmHg, respectively, not controlled at screening or inappropriately controlled;
-Systemic use of glucocorticoids for a week or more within 3 months before screening (excluding topical application or inhalation);
• Use of any clinical trial drug within 3 months prior to screening;
• Renal disorder defined by serum creatinine greater than 1.4 mg / dL in women and greater than 1.5 mg / dL in men;
A history of hypersensitivity to insulin glargine or any of its additives;
• Gastroesophageal reflux disease within 6 months prior to screening, with gastric failure and unstable (ie, exacerbated) and poorly controlled (ie, prolonged nausea and vomiting) requiring medical treatment A clinically relevant history of gastrointestinal disorders associated with prolonged nausea and vomiting, including but not limited to;
Any previous treatment with lixisenatide (eg, participation in previous clinical studies with lixisenatide);
An allergic reaction to any GLP-1 receptor agonist (eg exenatide, liraglutide) or metacresol in the past.
導入期の間又は終了時で無作為化前の追加の除外基準:
・インフォームド・コンセントの撤回(継続を望まない、又は再来院しない患者);
・ビジット12(週1)前7日間の自己測定値から計算した平均の自己測定空腹時血漿グルコース(SMPG)が、126mg/dL(7.0mmol/L)を超える;
・ビジット12(週1)時に測定したHbA1cが、7%未満又は9%を超える;
・ビジット12(週1)時のアミラーゼ及び/又はリパーゼが、正常臨床検査値範囲の上限の3倍を超える。
Additional exclusion criteria during the introductory period or at the end before randomization:
Withdrawal of informed consent (patients who do not wish to continue or do not return);
-Average self-measured fasting plasma glucose (SMPG) calculated from self-measurement values for 7 days before Visit 12 (Week 1) exceeds 126 mg / dL (7.0 mmol / L);
HbA1c measured at Visit 12 (Week 1) is less than 7% or greater than 9%;
-Amylase and / or lipase at Visit 12 (Week 1) exceeds 3 times the upper limit of normal laboratory values.
上記の情報は、臨床試験における患者の可能性がある参加に関する全ての考慮すべきことを含むことを意図するものではない。 The above information is not intended to include all considerations regarding the patient's potential participation in clinical trials.
Claims (9)
(a)デスPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩;
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩;及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩;
を含み、
ここで、治療しようとする対象者がメトホルミン及びインスリンのみの治療により7%〜9%の範囲のHbA1c値を有する者である、
上記組み合わせ物。 A combination for use in the treatment of type 2 diabetes, the combination comprising:
(A) Death Pro 36 exendin -4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 or / and a pharmaceutically acceptable salt;
(B) insulin glargine or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) metformin or / and a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Only including,
Here, the subject to be treated is a person who has a HbA1c value in the range of 7% to 9% by treatment with metformin and insulin alone,
The above combination.
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