BRPI0902681A2

BRPI0902681A2 - preparation, use and application of hemostatic membranes of chitosan and collagen derivatives

Info

Publication number: BRPI0902681A2
Authority: BR
Inventors: Afranio Aragao Craveiro; Alexandre Cabral Craveiro
Original assignee: Polymar Ind E Com Imp Acao E Exportacao Ltda
Priority date: 2009-07-23
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2011-04-12

Abstract

O PREPARO, O USO E A APLICAçãO DE MEMBRANAS HEMOSTáTICAS DE DERIVADOS DE QUITOSANA E COLáGENO A presente invenção relata a preparação e utilização de bandagens de derivados de Quitosana e colágeno, com ou sem aditivos, utilizando materiais de baixo custo e fácil obtenção em aplicações farmacêuticas e correlatas, especialmente nos tratamentos de hemorragias, ferimentos, sangramentos e procedimentos cirúrgicos e pós-cirúrgicos levando a um produto de boa eficiência e durabilidade a um custo acessível e visando redução do tempo de coagulação, proteção contra agentes externos, aceleração do processo decicatrização e diminuição do tempo de internação. A presente invenção também inclui a utilização dos produtos de derivados de Quitosana e colágeno, citados, nos mais variados setores e meios, tais como; clínicas, hospitais, consultórios, postos de saúde e demais estabelecimentos da área de saúde.PREPARATION, USE AND APPLICATION OF HEMOSTATIC MEMBRANES OF CHITOSAN AND COLLAGEN DERIVATIVES The present invention reports the preparation and use of bandages of Chitosan and collagen derivatives, with or without additives, using low cost materials and easy to obtain in pharmaceutical applications and related, especially in the treatment of bleeding, wounds, bleeding and surgical and post-surgical procedures leading to a product of good efficiency and durability at an affordable cost and aimed at reducing clotting time, protection against external agents, accelerating the decicatrization process and decrease in hospital stay. The present invention also includes the use of the products of Chitosan and collagen derivatives, mentioned, in the most varied sectors and means, such as; clinics, hospitals, clinics, health posts and other establishments in the health area.

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção "O PREPARO, O USOE A APLICAÇÃO DE MEMBRANAS HEMOSTÁTICAS DE DERIVADOS DEQUITOSANA E COLÁGENO".Report of the Invention Patent "PREPARATION, USE AND APPLICATION OF HEMOSTATIC MEMBRANES OF DEQUITOSAN AND COLLAGEN DERIVATIVES".

A presente invenção relata a preparação e utilização de bandagens dederivados de Quitosana e colágeno, com ou sem aditivos, em aplicaçõesfarmacêuticas, utilizando materiais de baixo custo e fácil obtenção,especialmente nos tratamentos de sangramentos hemorrágicos ou não,visando rápido controle externo de hemorragias brandas e severas, redução dotempo de coagulação e de internação hospitalar e proteção contra agentesexternos (fungos e bactérias).The present invention relates to the preparation and use of chitosan and collagen derivative bandages, with or without additives, in pharmaceutical applications, using low cost and easily obtainable materials, especially in the treatment of hemorrhagic bleeding or not, aiming at the rapid external control of mild and moderate bleeding. severe, reduced coagulation and hospitalization time and protection against foreign agents (fungi and bacteria).

Nos últimos anos, vêm se observando um crescente uso numerososmateriais para realizar hemostase em procedimentos cirúrgicos. Esponjas,hemostáticos de uso tópico, trombina, colas de fibrina e outros tipos deselantes cirúrgicos. Esses produtos possuem diversos graus de eficácia nacontenção ou estancamento de sangramentos cirúrgicos. Entretanto, cadaproduto apresenta certas limitações que podem limitar uma ação hemostáticarápida e/ou eficaz.In recent years, there has been a growing use of numerous materials to perform hemostasis in surgical procedures. Sponges, topical hemostatics, thrombin, fibrin glues and other types of surgical deselantes. These products have varying degrees of effectiveness in containing or stopping surgical bleeding. However, each product has certain limitations that may limit rapid and / or effective hemostatic action.

Os hemostáticos de uso tópico nem sempre se adaptam ao local dosangramento, o que pode impedir o início da hemóstase. Muitos deles podemser incômodos de usar ou difíceis de colocar no local de forma precisa. Osagentes hemostáticos de uso tópico são utilizados para estancar sangramentose hemorragias em uma gama de procedimentos cirúrgicos. Muitos dos produtosdisponíveis atualmente não são efetivos no controle de sangramentos severosou não de forma rápida e efetiva, de forma que tem sido muito comum aimersão desses agentes hemostáticos com a trombina, a enzima que catalisa aconverte o fibrinogênio em fibrina. A preparação da trombina requer um tempode preparo adicional e expõe o paciente a reações adversas potencialmenteperigosas. O uso tópico de preparações contendo trombina bovina tem sidoocasionalmente associado à formação de anticorpos contra a trombina e/oufator V, o qual em alguns casos pode reagir de forma cruzada com o fator Vhumano, resultando em uma deficiência de fator V. Pacientes com anticorposcontra preparações com trombina bovina não devem ser expostos a essesprodutos para evitar anormalidades na hemostase.Topical haemostatics do not always adapt to the bleeding site, which may prevent the onset of haemostasis. Many of them can be cumbersome to use or difficult to place accurately. Topical hemostatic agents are used to stop bleeding and bleeding in a range of surgical procedures. Many of the products currently available are not effective in controlling severe bleeding or not quickly and effectively, so it has been very common for these hemostatic agents to be thrombin, the enzyme that catalyzes fibrinogen to fibrin. Thrombin preparation requires additional preparation time and exposes the patient to potentially hazardous adverse reactions. Topical use of bovine thrombin-containing preparations has occasionally been associated with the formation of antibodies against thrombin and / or V-factor, which in some cases may cross-react with Vhuman factor, resulting in a factor-V deficiency. bovine thrombin should not be exposed to these products to prevent abnormalities in haemostasis.

Desde a década de 50, os policátions (polímeros catiônicos) sãoconhecidos por sua habilidade de se ligar as células vermelhas do sangue eestão relacionados a efeitos hemostáticos. Muitos estudos mostram que ospolicátions são agentes aglutinantes celulares efetivos. A Quitosana, pelo fatode ser um policátion, tem sido considerada um agente hemostático, o que temsido comprovado por diversos estudos. A aglutinação das células vermelhaspor policátions depende da estrutura e do peso molecular dos policátions. Entreos diversos policátions testados, a Quitosana foi o único policátion que mostroucapacidade efetiva para iniciar a formação de gel em sangue heparinizado.Since the 1950s, polycations (cationic polymers) have been known for their ability to bind red blood cells and are related to hemostatic effects. Many studies show that pololications are effective cell binding agents. Chitosan, because it is a polycation, has been considered a hemostatic agent, which has been proven by several studies. Red cell agglutination by polycations depends on the structure and molecular weight of the polycations. Among several polycations tested, Chitosan was the only polycation that showed effective ability to initiate gel formation in heparinized blood.

As bandagens normalmente são preparadas sob a forma de fibrasfrouxas compactadas e em forma de tecido não entrelaçado. Na suafabricação, utiliza-se colágeno que auxilia na maleabilidade e possui açãohemostática complementar. A esterilização por calor seco pode causaralgumas ligações cruzadas as quais são evidenciadas pela redução daspropriedades hidratantes desses produtos e a diminuição do peso molecular, oque implica em degradação de algumas moléculas de colágeno. No entanto,são preservadas as características do colágeno que são essenciais para o seuefeito sobre o mecanismo de coagulação sangüínea.Bandages are usually prepared in the form of loose compacted fibers and nonwoven fabric. In its manufacture, collagen is used which helps in malleability and has complementary hemostatic action. Dry heat sterilization can cause some crosslinking which is evidenced by the reduction in the hydrating properties of these products and the decrease in molecular weight, which implies the degradation of some collagen molecules. However, the characteristics of collagen that are essential for its effect on the mechanism of blood coagulation are preserved.

A atividade hemostática da Quitosana foi inicialmente relatada porMalette e Quigley. Pouco tempo depois, Olsen e colaboradores, completaramos estudos pré-clínicos de segurança e eficácia de vários sais de Quitosanautilizando rígidos parâmetros médicos e também através de elegantesexperimentos nos quais foram definidos os possíveis mecanismos para aformação dos coágulos. Baseado neste trabalho acredita-se que a interaçãoiônica entre a cadeia polimérica carregada positivamente da Quitosana e asmembranas celulares, carregadas negativamente, das células vermelhas dosangue seja responsável pela formação do coágulo. Esse mecanismo podeoperar independentemente da cascata de eventos que ocorre na coagulaçãonormal, a qual resulta na formação da fibrina. Desta forma, a Quitosana e seusderivados podem formar um coágulo sangüíneo estável na ausência de fibrina.Experimentos in vitro mostraram que o tratamento do sangue com heparina,que inibe a formação da fibrina, forma coágulos estáveis na presença desoluções de sais de Quitosana. A adição de sais de Quitosana na forma sólidanão causam efeitos em sangue heparinizado sob as mesmas condições. Aobservação do fato de que coágulos estáveis podem ser formados comsoluções de sais de Quitosana em sangue heparinizado gera um acentuadointeresse na possibilidade da utilização da Quitosana como um agentehemostático clínico.Chitosan hemostatic activity was initially reported by Malette and Quigley. Shortly thereafter, Olsen and colleagues completed pre-clinical safety and efficacy studies of various Chitosan salts using strict medical parameters and also through elegant experiments in which possible mechanisms for clot formation were defined. Based on this work it is believed that the ionic interaction between the positively charged polymer chain of Chitosan and the negatively charged cell membranes of red blood cells is responsible for clot formation. This mechanism can operate independently of the cascade of events that occurs in normal coagulation, which results in fibrin formation. Thus, Chitosan and its derivatives may form a stable blood clot in the absence of fibrin. In vitro experiments have shown that heparin treatment of blood, which inhibits fibrin formation, forms stable clots in the presence of Chitosan salt desolutions. The addition of chitosan salts in solid form does not cause effects on heparinized blood under the same conditions. Observing the fact that stable clots can be formed with chitosan salt solutions in heparinized blood generates a strong interest in the possibility of using chitosan as a clinical hemostatic agent.

Uma vez que, agentes hemostáticos comercialmente disponíveisdependem principalmente da formação de fibrina, a quirosana oferece umaoportunidade de se disponibilizar um produto realmente diferenciado. Umagente hemostático que funcione de forma independente ou dentro da cascatade eventos do processo normal de coagulação sangüínea pode ser muito útilnos casos em que a formação da fibrina foi farmaceuticamente inibida (porheparina ou terapia anticoagulante) ou em alguns casos, devido a doenças queafetem o processo normal de coagulação.Since commercially available hemostatic agents depend primarily on fibrin formation, chirosan offers the opportunity to provide a truly differentiated product. A hemostatic function that works independently or within the cascade of events of the normal blood coagulation process can be very useful in cases where fibrin formation has been pharmaceutically inhibited (porheparin or anticoagulant therapy) or in some cases due to diseases that follow the normal process. coagulation

A biocompatibilidade de Quitosana, por administração oral, foi avaliadaem animais. Além de não ser tóxica e ser biocompatível e biodegradável, aQuitosana é também citada na literatura científica como possuindo atividadehemostática e propriedades antimicrobianas, antifúngicas e outraspropriedades biomédicas desejáveis.Chitosan biocompatibility by oral administration was evaluated in animals. In addition to being non-toxic and biocompatible and biodegradable, Quanasana is also cited in the scientific literature as having hemostatic activity and antimicrobial, antifungal and other desirable biomedical properties.

Dentre as características de um agente hemostático, é desejável que omesmo seja no mínimo parcialmente solúvel em água para facilitar o manuseioe a cobertura do agente hemostático sobre a área afetada. Como vantagemadicional, o aumento da solubilidade em água do agente hemostático, aumentaa sua habilidade de se dissolver em contato com os fluidos corporais reduzindoo sangramento com maior rapidez e eficiência. Os sais de Quitosana comácidos carboxílicos, outros ácidos orgânicos e alguns derivados preenchem deforma bastante satisfatória essas condições.A Quitosana ilustrada na figura 1, um aminopolissacarídeo formado porunidades repetidas de β-(1->4) 2-amino-2-deoxi-D-glucose (ou D-glucosamina)derivado da quitina ilustrada na figura 2, é um polímero de ocorrência naturalencontrado nas paredes celulares dos fungos, leveduras, insetos eprincipalmente nas carapaças dos crustáceos, notadamente camarão, lagostae caranguejo, constituindo cerca de 30% do exoesqueleto destes últimos.Quimicamente, a quitina é formada por unidades repetidas de β-(1—>4) 2-acetoamido-2-deoxi-D-glucose (ou N-acetilglucosamina) cuja estrutura ébastante semelhante a fibra vegetal denominada celulose ilustrada na figura 3.A quitina é um homopolissacarídio composto por unidades de N-acetil-D-glicosamina que possui como única diferença em relação a celulose asubstituição de um grupo hidroxila em C-2 por um grupo aminoacetilado.Among the characteristics of a hemostatic agent, it is desirable that it be at least partially water soluble to facilitate handling and coverage of the hemostatic agent over the affected area. Advantageously, the increased water solubility of the hemostatic agent increases its ability to dissolve in contact with body fluids, reducing bleeding more quickly and efficiently. Chitosan salts, carboxylic acids, other organic acids, and some derivatives quite satisfactorily meet these conditions. Chitosan illustrated in Figure 1, an aminopolysaccharide formed by repeated units of β- (1-> 4) 2-amino-2-deoxy-D Glucose (or D-glucosamine) derived from the chitin shown in Figure 2, is a naturally occurring polymer found in the cell walls of fungi, yeasts, insects, and mainly shellfish crustaceans, notably shrimp, lobster and crab, making up about 30% of the exoskeleton. Chemically, chitin is formed by repeated units of β- (1-4) 2-acetoamido-2-deoxy-D-glucose (or N-acetylglucosamine) whose very plant-fiber-like structure is shown in the figure. 3. Chitin is a homopolysaccharide composed of N-acetyl-D-glycosamine units that has as its only difference with cellulose the substitution of a hydroxyl group in C- 2 by an aminoacetylated group.

Biopolímeros como a Quitina, a Quitosana e seus derivados já sãoutilizados como materiais biocompatíveis e absorvíveis em tecidos animais evegetais.Biopolymers such as chitin, chitosan and their derivatives are already used as biocompatible and absorbable materials in animal and plant tissues.

A quitinase e suas formas isoméricas estão distribuídas de formaabundante em tecidos, órgãos e fluidos de plantas, animais, microrganismos einsetos. As células animais e vegetais produzem quitinase ou Iisozima emresposta a presença de quitina, Quitosana ou seus derivados. Essas enzimasatuam degradando esses polissacarídeos.Chitinase and its isomeric forms are abundantly distributed in tissues, organs and fluids of plants, animals, microorganisms and insects. Animal and plant cells produce chitinase or isozyme in response to the presence of chitin, chitosan or derivatives thereof. These enzymes work by degrading these polysaccharides.

A quitina e a Quitosana são produzidas a uma taxa estimada de 100bilhões de toneladas a cada ano. Toda essa produção é biologicamentedegradada ao mesmo tempo sem que ocorra acúmulo excessivo. Esse ciclonatural de produção e degradação resulta na conservação do ecossistema emeio ambiente, sendo comumente denominado "ciclo da quitina".Chitin and Chitosan are produced at an estimated rate of 100 billion tons each year. All this production is biologically degraded at the same time without excessive accumulation. This cyclonatural production and degradation results in the conservation of the ecosystem and the environment and is commonly referred to as the "chitin cycle".

A crescente demanda de consumidores e especialistas por alimentossem conservantes químicos tem levado a pesquisa e a descoberta de novosagentes antimicrobianos naturais. Nesse contexto, a atividade antimicrobianaincomum da Quitosana e derivados contra diferentes grupos demicrorganismos, tais como, bactérias, fungos e leveduras têm recebido umaatenção especial nos últimos anos.Em virtude de suas cargas positivas, a Quitosana e seus derivadossolúveis possuem uma maior atividade antimicrobiana do que a quitina. Osmecanismos exatos pelos quais a Quitosana e seus derivados exercem essaatividade ainda permanecem desconhecidos. Entretanto, diferentesmecanismos têm sido propostos por pesquisadores. A interação entre aQuitosana e seus derivados, positivamente carregados e as membranascelulares dos microrganismos negativamente carregadas, leva ao vazamentode conteúdo protéico e outros componentes intracelulares. A Quitosanatambém age como agente quelante que se liga seletivamente a traços demetais e inibe dessa forma a produção de toxinas e o crescimento microbiano.Growing demand from consumers and experts for food in chemical preservatives has led to research and discovery of new natural antimicrobial agents. In this context, the unusual antimicrobial activity of Chitosan and derivatives against different groups of microorganisms such as bacteria, fungi and yeasts has received special attention in recent years. Due to its positive charges, Chitosan and its soluble derivatives have a higher antimicrobial activity than the chitin. The exact mechanisms by which Chitosan and its derivatives exert this activity remain unknown. However, different mechanisms have been proposed by researchers. The interaction between Quansana and its positively charged derivatives and the cell membranes of negatively charged microorganisms leads to the leakage of protein content and other intracellular components. Chitosan also acts as a chelating agent that selectively binds to demetal traits and thus inhibits toxin production and microbial growth.

O biopolímero possui ainda capacidade de ativar diversos mecanismosde defesa nos tecidos hospedeiros, atua como um agente sequestrante deágua e inibe várias enzimas. A ligação da Quitosana com DNA e a inibição dasíntese do mRNA ocorre via penetração da Quitosana no núcleo dosmicrorganismos e interferência na síntese do mRNA e proteínas.The biopolymer also has the ability to activate various defense mechanisms in host tissues, acts as a water sequestering agent and inhibits various enzymes. Chitosan binding to DNA and inhibition of mRNA synthesis occurs via penetration of Chitosan into the nucleus of microorganisms and interference with mRNA and protein synthesis.

Alguns estudos mostram que a inibição completa do Staphylococcusaureus requer a utilização de Quitosana em concentrações maiores (1-1,5%)por 2 dias de incubação a pH 5.5 ou 6.5. Outros estudos mostraram que aQuitosana em concentrações menores do que 0.005 mostrou-se suficiente paraa completa inativação do S. aureus.Some studies show that complete inhibition of Staphylococcusaureus requires the use of Chitosan at higher concentrations (1-1.5%) for 2 days incubation at pH 5.5 or 6.5. Other studies have shown that Quasana at concentrations below 0.005 was sufficient for complete inactivation of S. aureus.

Numerosos estudos mostram a inibição da E coli pela Quitosana. Umdesses estudos relata a completa inativação após 1 dia de incubação, se aconcentração da solução de Quitosana for maior do que 1% no meio. Outrospesquisadores publicaram que solução de Quitosana em concentrações de0,0075-0,01% inibem o crescimento da E coli. A variação dos resultadosobtidos é atribuída a diferenças no grau de desacetilação da Quitosanautilizada.Numerous studies show inhibition of E coli by Chitosan. One of these studies reports complete inactivation after 1 day of incubation if the concentration of Chitosan solution is greater than 1% in the medium. Other researchers have reported that Chitosan solution at concentrations of 0.0075-0.01% inhibit the growth of E. coli. The variation of the results obtained is attributed to differences in the degree of deacetylation of the used Chitosan.

Alguns derivados solúveis em água apresentam atividadeantimicrobiana contra bactérias gram-negativo e gram-positivo em uma faixa de1 a 5 ciclos de redução em uma hora. No mesmo estudo, os pesquisadoresrelataram que a Quitosana não apresenta atividade bactericida em pH 7 devidoa duas razões principais: a presença significativa de grupos amino sem carga ea baixa solubilidade da Quitosana nesse pH. Outro grupo de estudo mostrouque o glutamato de Quitosana foi também efetivo contra culturas de levedurastais como Saccharomyces cerevisiae e Rhodotorula glutensis com um tempode inativação rápido e completo em 17 minutos quando exposto a uma soluçãode Iactato de Quitosana a uma concentração de 1mg/mL. Os resultadossugerem que a ação da Quitosana sobre as bactérias pode estar centrada nasuperfície celular. Em baixas concentrações, o policátion provavelmente se ligaa superfície negativamente carregada das bactérias levando a umaaglutinação.Some water-soluble derivatives exhibit antimicrobial activity against gram-negative and gram-positive bacteria within a range of 1 to 5 reduction cycles in one hour. In the same study, the researchers reported that Chitosan has no bactericidal activity at pH 7 due to two main reasons: the significant presence of uncharged amino groups and the low solubility of Chitosan at this pH. Another study group showed that Chitosan glutamate was also effective against yeast cultures such as Saccharomyces cerevisiae and Rhodotorula glutensis with a rapid and complete inactivation time within 17 minutes when exposed to a Chitosan Iactate solution at a concentration of 1mg / mL. The results suggest that the action of chitosan on bacteria may be centered on the cell surface. At low concentrations, polycation probably binds to the negatively charged surface of bacteria leading to agglutination.

O colágeno, por sua vez, já é um composto bastante utilizado comoagente hemostático em diversos estudos e produtos comerciais. Suaassociação inédita com os derivados da Quitosana permite um sinergismo nasatividades hemostáticas das duas substâncias associado a uma maiorsuavidade e flexibilidade da bandagem.Collagen, in turn, is already a widely used compound as a hemostatic agent in several studies and commercial products. Its unprecedented association with Chitosan derivatives allows a synergism in hemostatic activities of the two substances associated with greater softness and flexibility of the bandage.

Já existe no mercado uma bandagem de quitosana patenteada pelaempresa Hemcom nos EUA. Entretanto, no invento patenteado pela empresaamericana, a bandagem é feita utilizando somente quitosana. No presenteinvento, foi feita uma combinação inédita de derivados da Quitosana comcolágeno levando a produção de uma bandagem inovadora com um efeitohemostático sinérgico das duas substâncias, associando ainda maleabilidade emaciez ao produto.There is already a chitosan bandage patented by Hemcom in the US. However, in the invention patented by the American company, the bandage is made using only chitosan. In the present invention, an unprecedented combination of Chitosan derivatives with collagen has been made leading to the production of an innovative bandage with a synergistic hemostatic effect of the two substances, as well as associating malleability and softness to the product.

O principal objeto da presente invenção é a produção e aplicação debandagens de derivados de Quitosana e colágeno, com e sem aditivos,utilizando materiais de baixo custo e fácil obtenção e ácidos orgânicos, bemcomo a aplicação desses produtos na área de saúde, hospitais, clínicas,consultórios e distribuidores, levando a um produto de boa eficiência edurabilidade a um custo mais acessível que viabilizará tratamentos deprocedimentos cirúrgicos, pós-cirúrgicos, ferimentos hemorrágicos, dentreoutras aplicações, visando redução do tempo de coagulação, proteção contraagentes externos, e diminuição do tempo de internação.Constitui ainda objeto desse invento, a utilização de composições parabandagens, formuladas utilizando uma mistura de Quitosana polimérica e seusderivados, colágeno associados ou não com outros materiais hemostáticos oucomponentes antifúngicos e bactericidas, como as Quitosanas com pesosmoleculares menores do que 10.000 Dalton, especialmente as com pesosnuma faixa entre 4.000 e 10.000 Daltons. Os materiais antifúngicos, tambémpodem incluir oligômeros derivados da quitina, com pesos moleculares entre500 e 2.000 Daltons. A Quitosana polimérica deve possuir graus dedesacetilação que variam dentro de uma faixa de 70 a 100%. A mistura podeincluir o uso de solventes, que podem ser preparados com o uso de solventesorgânicos ou adquiridos prontos de modo a dar à composição uma faixa de pHideal. Também faz parte do invento os métodos pelos quais a quitina e aQuitosana se tornam solúveis em água.The main object of the present invention is the production and application of stamping of chitosan and collagen derivatives, with and without additives, using low cost and easily obtainable materials and organic acids, as well as the application of these products in healthcare, hospitals, clinics, offices and distributors, leading to a product of good efficiency and affordability at a more affordable cost that will enable surgical treatments, postoperative procedures, hemorrhagic injuries, among other applications, aiming at reducing clotting time, protection against external agents and reducing the length of stay. It is a further object of this invention to use paraband compositions, formulated using a mixture of polymeric Chitosan and its derivatives, collagen, whether or not associated with other hemostatic materials or antifungal and bactericidal components, such as Chitosans with molecular weights less than 10,000 Dalton, and especially those with weights ranging from 4,000 to 10,000 Daltons. Antifungal materials may also include chitin-derived oligomers with molecular weights between 500 and 2,000 Daltons. Polymeric chitosan should have degrees of acetylation which vary within a range of 70 to 100%. The mixture may include the use of solvents, which may be prepared using organic solvents or ready-made to give the composition a pH range. Also part of the invention are the methods by which chitin and Quansana become water soluble.

Ainda é objeto deste invento o uso dos produtos de Quitosana comcolágeno citados, nos mais variados setores da saúde, tais como; hospitais,clínicas, consultórios, postos de saúde, ambulâncias, centrais de distribuição edemais estabelecimentos do setor.It is still an object of this invention to use the mentioned collagen chitosan products in various health sectors, such as; hospitals, clinics, clinics, clinics, ambulances, distribution centers, and establishments in the sector.

Os métodos da presente invenção estão relacionados à preparação eas aplicações das bandagens hemostáticas de derivados de Quitosana ecolágeno, com e sem o uso de aditivos, utilizando ácidos orgânicos e materiaisde baixo custo, especialmente para utilização em procedimentos cirúrgicos,pós-cirúrgicos, ferimentos hemorrágicos, dentre outras aplicações, visandoredução do tempo de coagulação, proteção contra agentes externos ediminuição do tempo de internação.The methods of the present invention relate to the preparation and applications of hemostatic bandages of echolagenic Chitosan derivatives, with and without the use of additives, using low cost organic acids and materials, especially for use in surgical, post-surgical procedures, hemorrhagic wounds, among other applications, reducing coagulation time, protecting against external agents and reducing hospitalization time.

Os produtos da presente invenção compreendem bandagens deQuitosana, sais de Quitosana e derivados com colágeno, em diversasconcentrações, utilizando ácidos orgânicos também em diferentesconcentrações, com ou sem a presença de outros aditivos.The products of the present invention comprise Quanasana bandages, Chitosan salts and collagen derivatives, in various concentrations, using organic acids also in different concentrations, with or without the presence of other additives.

Fazem parte ainda do alcance deste invento combinaçõesefetivas dos produtos descritos acima com o uso combinado de um ou maisdesses produtos, incluindo a quitina, a Quitosana, derivados e outros aditivos.Para os tratamentos cirúrgicos e pós-cirúrgicos, as bandagens dederivados de Quitosana e colágeno podem ser utilizadas por meio decompressão direta sobre os ferimentos ou incisões (uso tópico), ou através daaplicação das bandagens na contenção de sangramentos internos ou emprocedimentos odontológicos.Effective combinations of the products described above with the combined use of one or more of these products, including chitin, chitosan, derivatives and other additives, are further within the scope of this invention. For surgical and post-surgical treatments, the chitosan and collagen derivative bandages they can be used by direct decompression over wounds or incisions (topical use), or by applying bandages to contain internal bleeding or dental procedures.

Nos tratamentos odontológicos as bandagens descritas podemser utilizadas na aplicação direta sobre os ferimentos ou dissolvidas eaplicadas sobre as regiões afetadas.In dental treatments the bandages described can be used in direct application to the wound or dissolved and applied to the affected regions.

As bandagens de derivados de Quitosana e colágeno podemincluir nas suas formulações a incorporação de substâncias bactericidas oufungicidas naturais ou sintéticos, para serem utilizadas como agenteshemostáticos, aumentando a eficácia contra agentes externos.The bandages of chitosan and collagen derivatives may include in their formulations the incorporation of natural or synthetic bactericidal or fungicidal substances for use as hemostatic agents, increasing the efficacy against external agents.

A quantidade considerada efetiva para os compostos presentesnesta invenção e demais aditivos pode variar de acordo com a aplicação, o tipode procedimento ou ferimento.The amount considered effective for the compounds present in this invention and other additives may vary depending on the application, type of procedure or injury.

As concentrações de derivados de Quitosana efetivas, suficientespara exercer as atividades hemostática e protetora, podem variar em uma largafaixa de teores para o substrato e aditivos nos produtos citados neste invento.Effective concentrations of Chitosan derivatives sufficient to exert hemostatic and protective activities may vary over a wide range of substrate contents and additives in the products cited in this invention.

A duração dos tratamentos utilizando as composições propostasneste invento irá depender de fatores tais como o tipo de procedimento,tamanho da incisão ou ferimento e local e gravidade do sangramento.The duration of treatments using the compositions proposed in this invention will depend on factors such as the type of procedure, size of incision or wound and location and severity of bleeding.

Os materiais utilizados nesse invento, utilizando derivados deQuitosana de diversos pesos moleculares e colágeno, podem ser empregadosutilizando solventes aquosos ou não.The materials used in this invention, utilizing Quasana derivatives of various molecular weights and collagen, may be employed using aqueous or non-aqueous solvents.

A seguir serão ilustrados alguns exemplos não Iimitantes dapreparação e utilização de bandagens de derivados de Quitosana e colágeno,com e sem aditivos, levando a um produto de boa eficiência e durabilidade aum custo mais acessível que viabilizará controle de sangramentoshemorrágicos ou não em procedimentos cirúrgicos, pós-cirúrgicos, ferimentoshemorrágicos, dentre outras aplicações, visando redução do tempo decoagulação, proteção contra agentes externos e diminuição do tempo deinternação.The following will illustrate some non-limiting examples of the preparation and use of chitosan and collagen derivative bandages, with and without additives, leading to a product of good efficiency and durability at a more affordable cost that will make it possible to control bleeding or not in surgical procedures after -surgical, hemorrhagic injuries, among other applications, aiming at reducing the time of coagulation, protection against external agents and reducing the time of hospitalization.

Exemplo 1: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivado de Quitosana em diversas concentrações,preparadas em ácidos orgânicos diluídos a 1 e 2% utilizando secagem à vácuo.Neste experimento, o derivado de Quitosana é dissolvido sob agitaçãoconstante durante 2 horas e então colocada em repouso durante 12 horas.Após o período de repouso, adiciona-se o colágeno sob agitação constante e asolução é colocada para congelar e desidratada por um período de 72 horas.Ao final do processo, o material é tratado com nova solução de Quitosana,congelado e novamente desidratado por mais 72 horas. Após esse período, omaterial é prensado, cortado, embalado e esterilizado. O produto pode seraplicado diretamente sobre ferimentos hemorrágicos ou em procedimentosinvasivos como agente hemostático de uso tópico.Example 1: This example evaluates the preparation and application of chitosan derivative haemostatization in various concentrations prepared in 1 and 2% diluted organic acids using vacuum drying. In this experiment, the chitosan derivative is dissolved under constant stirring for 2 hours and After the rest period, the collagen is added under constant stirring and the solution is frozen and dehydrated for a period of 72 hours. At the end of the process, the material is treated with fresh solution. Chitosan, frozen and again dehydrated for another 72 hours. After this period, the material is pressed, cut, packaged and sterilized. The product can be applied directly to hemorrhagic injuries or in invasive procedures as a topical hemostatic agent.

Exemplo 2: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivados de Quitosana e colágeno em diversasconcentrações, utilizando aditivos hemostáticos complementares, preparadasem ácidos orgânicos diluídos a 1 ou 2% utilizando o processo de desidrataçãoà vácuo. Neste experimento, o derivado de Quitosana é dissolvida sob agitaçãoconstante na concentração desejada durante 2 horas e então colocada emrepouso durante 12 horas. Após o período de repouso, adiciona-se, sobagitação constante o colágeno e a solução é colocada para congelar edesidratada por um período de 72 horas. Ao final do processo, o material étratado com nova solução contendo o agente hemostático complementar,congelado e novamente desidratado por mais 72 horas. Após esse período, omaterial é prensado, cortado, embalado e esterilizado. O produto pode seraplicado diretamente sobre ferimentos hemorrágicos ou em procedimentosinvasivos como agente hemostático de uso tópico.Example 2: This example evaluates the preparation and application of hemostatic staining of chitosan and collagen derivatives at various concentrations using complementary hemostatic additives prepared in 1% or 2% diluted organic acids using the vacuum dehydration process. In this experiment, the Chitosan derivative is dissolved under constant stirring at the desired concentration for 2 hours and then allowed to stand for 12 hours. After the rest period, under constant agitation the collagen is added and the solution is placed to freeze and dehydrated for a period of 72 hours. At the end of the process, the material is treated with a new solution containing the complementary hemostatic agent, frozen and dehydrated for a further 72 hours. After this period, the material is pressed, cut, packaged and sterilized. The product can be applied directly to hemorrhagic injuries or in invasive procedures as a topical hemostatic agent.

Exemplo 3: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivados de Quitosana e colágeno em diversasconcentrações, utilizando aditivos hemostáticos complementares, preparadasem ácidos orgânicos a 1 e 2% utilizando o processo de desidratação à vácuo.Neste experimento, o derivado de Quitosana é dissolvido sob agitaçãoconstante na concentração desejada durante 2 horas. Após esse período,adiciona-se o agente hemostático complementar (colágeno) e então coloca-sea solução em repouso durante 12 horas. Após o período de repouso, a soluçãoé colocada para congelar e desidratada por um período de 72 horas. Ao finaldo processo, o material é tratado com nova solução contendo o agentehemostático complementar, congelado e novamente desidratado por mais 72horas. Após esse período, o material é prensado, cortado, embalado eesterilizado. O produto pode ser aplicado diretamente sobre ferimentoshemorrágicos ou em procedimentos invasivos como agente hemostático de usotópico.Example 3: This example evaluates the preparation and application of haemostatic staining of chitosan and collagen derivatives at various concentrations using complementary hemostatic additives prepared in 1 and 2% organic acids using the vacuum dehydration process. In this experiment, the chitosan derivative is dissolved under constant stirring at the desired concentration for 2 hours. After this period, the complementary hemostatic agent (collagen) is added and then the solution is allowed to stand for 12 hours. After the rest period, the solution is frozen and dehydrated for a period of 72 hours. At the end of the process, the material is treated with a new solution containing the complementary hemostatic agent, frozen and dehydrated for a further 72 hours. After this period, the material is pressed, cut, packed and sterilized. The product can be applied directly to hemorrhagic wounds or in invasive procedures as a usotopic hemostatic agent.

Exemplo 4: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivados de Quitosana e colágeno em diversasconcentrações, preparadas em ácidos orgânicos a 1 e 2% utilizando oprocesso de spray dry. Neste experimento, o derivado de Quitosana édissolvido juntamente com o colágeno sob agitação constante na concentraçãodesejada durante 2 horas e então colocada em repouso durante 12 horas.Após o período de repouso, a solução é colocada no spray dry e processada.Ao final do processo, o material é comprimido na forma de bandagem, cortado,embalado e esterilizado. O produto pode ser aplicado diretamente sobreferimentos hemorrágicos ou em procedimentos invasivos como agentehemostático de uso tópico.Example 4: This example evaluates the preparation and application of hemostatic dabbing of Chitosan and collagen derivatives in various concentrations prepared in 1 and 2% organic acids using the spray dry process. In this experiment, the Chitosan derivative is dissolved together with the collagen under constant agitation at the desired concentration for 2 hours and then put to rest for 12 hours. After the rest period, the solution is placed in the spray dry and processed. The material is compressed into bandage, cut, packaged and sterilized. The product may be applied directly to bleeding hemorrhages or in invasive procedures as a topical haemostatic agent.

REFERENCIAS:REFERENCES:

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Claims

1. "PREPARATION, USE AND APPLICATION OF HEMOSTATIC ECOLOGICAL CHITOSAN DERIVATIVE HEMOSTATIC MEMBRANES" characterized by the production of chitosan and collagen derived hemostatic bandages, with or without additives, using organic acids.

2. "PREPARATION, USE AND APPLICATION OF HEMOSTATIC ECOLOGICAL CHITOSAN DERIVATIVE MEMBRANES" characterized by the use of bandages of chitosan and collagen derivatives, with or without additives, in pharmaceutical applications, especially in the treatment of haemorrhagic bleeding or not, for rapid external control. severe and severe bleeding, reduced coagulation time and hospitalization and protection of the affected area against external agents (fungi and bacteria).

3. "THE PREPARATION, USE AND APPLICATION OF HEMOSTATIC ECOLOGICAL CHITOSANA DERIVATIVE DEMANDS" characterized by the use of the products mentioned in the most varied health sectors and means such as; clinics, hospitals, offices, distribution centers, pharmacies, health centers, ambulances and other establishments in the sector.

4. "THE PREPARATION, USE AND APPLICATION OF HEMOSTATIC ECOLOGICAL CHITOSAN DERIVATIVES" characterized by the combined use of Chitosan and its collagen derivatives and other additives in the preparation of hemostatic and healing bandages.