BRPI0721151A2 - COMPOUND OR AN ACCEPTABLE SALT, SOLVATE OR DERIVED PHARMACEUTICAL THEREOF, PROCESS FOR PREPARATION OF A COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF A COMPOUND, AND METHODS FOR PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF A DISEASE OR CONDITION OF THE CONDITION ) FOR A FGFR KINASE AND FOR PROPHYLAXY OR CANCER TREATMENT - Google Patents

COMPOUND OR AN ACCEPTABLE SALT, SOLVATE OR DERIVED PHARMACEUTICAL THEREOF, PROCESS FOR PREPARATION OF A COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF A COMPOUND, AND METHODS FOR PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF A DISEASE OR CONDITION OF THE CONDITION ) FOR A FGFR KINASE AND FOR PROPHYLAXY OR CANCER TREATMENT Download PDF

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BRPI0721151A2
BRPI0721151A2 BRPI0721151-1A BRPI0721151A BRPI0721151A2 BR PI0721151 A2 BRPI0721151 A2 BR PI0721151A2 BR PI0721151 A BRPI0721151 A BR PI0721151A BR PI0721151 A2 BRPI0721151 A2 BR PI0721151A2
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groups
phenyl
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BRPI0721151-1A
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Portuguese (pt)
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Valerio Berdini
Gilbert Ebai Besong
Owen Callaghan
Maria Grazia Carr
Miles Stuart Congreve
Adrian Liam Gill
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Andrew Madin
Christopher William Murray
Rajdeep Kaur Nijjar
Michael Alistair O'brien
Andrew Pike
Gordon Saxty
Richard David Taylor
Emma Vickerstaffe
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Astex Therapeutics Ltd
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Description

“COMPOSTO OU UM SAL, SOLV ATO OU DERIVADO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE UM ESTADO DOENTIO OU DE UMA CONDIÇÃO DOENTIA MEDIADO(A) POR UMA QUINASE FGFR E PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE CÂNCER”“COMPOUND OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, SOLV ACT OR DERIVATIVE THEREOF, PROCESS FOR PREPARATION OF A COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF A COMPOUND, AND METHODS FOR PROPHYLAXY OR TREATMENT OF A CONDITION OF A DISEASE OR CONDITION (A) FOR FGFR KINASE AND FOR PROPHYLAXY OR CANCER TREATMENT ”

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A invenção refere-se aos novos compostos derivados heterocíclicos bicíclicos, às composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e ao uso de ditos compostos no tratamento de doenças, e.g. câncer. SUMÁRIO DA INVENÇÃOThe invention relates to novel bicyclic heterocyclic derivative compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds and the use of said compounds in the treatment of diseases, e.g. cancer. SUMMARY OF THE INVENTION

De acordo com um primeiro aspecto da invenção é produzido um composto de fórmula (I):According to a first aspect of the invention a compound of formula (I) is produced:

HH

sendo quebeing that

Xi, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de X1-X3 represente nitrogênio;Xi, X2 and X3 are each independently selected from carbon or nitrogen, such that at least one of X1-X3 represents nitrogen;

3 Λ ·3 Λ ·

X4 representa CR ou nitrogênio;X4 represents CR or nitrogen;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=zO;X5 represents CR6, nitrogen or C = zO;

desde que não mais do que três de X1-X5 representem nitrogênio;provided no more than three of X1-X5 represent nitrogen;

------representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo------ represents a single or double bond, such that

que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla;that a bond within the 5-membered ring system is a double bond;

R3 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C2_6R3 represents hydrogen, halogen, C1-6 alkyl, C2-6

alquenila, C2_6 alquinila, C^ alcóxi, C3_6 ciclo-alquila, C3_6 ciclo-alquenila, ciano, haloCi-6 alquila, haloCj.6 alcóxi ou =O;alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, cyano, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy or = O;

A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;A represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

B representa um grupo -V-carbocíclico ou um grupo -W- heterociclila sendo que ditos grupos carbocíclico e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;B represents a -V-carbocyclic group or a -W-heterocyclyl group wherein said carbocyclic and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

R2 e R6 independentemente representam halogênio, 15 hidrogênio, C\.6 alquila, CV6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2^alquinila, -C=N, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio; 20 Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou CwR 2 and R 6 independently represent halogen, hydrogen, C 1-6 alkyl, CV 6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C = N, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -NHSO 2 Rw, -CH = N-ORw, an aryl or heterocyclyl group wherein said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more Rb groups provided that both R2 and R6 do not represent hydrogen; Re, Rf and Rw independently represent hydrogen or Cw

alquila;alkyl;

Ra representa grupos halogênio, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.Ra represents halogen, C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2 groups.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3„8 ciclo-alquenila, -ORx, -(CH 2)n-0-Ci_6 alquila, -0-(CH 2)n-0Rx, haloCi-6 alquila, halo C^6 alcóxi, Q „6 alcanol, =O, 25 =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx5 -CORx, -(CRxRy)s- COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s- NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O- (CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz ou -(CH2)s-SO2NRxRy;6 alkynyl, C3.8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, -ORx, - (CH 2) n -0-C 1-6 alkyl, -0- (CH 2) n -0Rx, haloC 1-6 alkyl, halo C 6 alkoxy, Q6 alkanol, = 0.25 = S, nitro, Si (Rx) 4, - (CH2) sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx5 -CORx, - (CRxRy ) s- COORz, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) s-NRxCory, - (CH2) s-NRxSO2-Ry, - (CH2) s-NH-SO2-NRxRy , -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-ORz or - (CH2) s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci„6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C)_6 alcanol, hidroxila, Ci_6 alcóxi, halo C]_6 alquila, -CO-(CH 2)n-C]_6 alcóxi, C3.b ciclo-alquila ou C3.8 ciclo-alquenila;R 1, R 2 and R 2 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkanol, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, -CO- (CH 2) n C 1-6 alkoxy, C 3. b cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-carbociclila ou Z-heterociclila sendo que ditos grupos carbociclila eR1 and Rb independently represent a Ra group or a -Y-carbocyclyl or Z-heterocyclyl group wherein said carbocyclyl and

heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g.heterocyclyl may optionally be substituted with one or more (e.g.

1,2 ou 3) grupos Ra;1,2 or 3) Ra groups;

VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRf)n-;VeW independently represent a bond or a group - (CReRf) n-;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)s-, - (CH2)sO-, -S-,-SO- ou -(CH2)s-SO2-;YeZ independently represent a bond, -CO- (CH2) s-, -COO-, - (CH2) n-, -NRX- (CH2) n-, - (CH2) n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O- (CH2) s-, - (CH2) sO-, -S -, - SO- or - (CH2) s- SO2-;

n representa um número inteiro de 1-4;n represents an integer from 1-4;

s e t independentemente representam um número inteiro de 0-s and t independently represent an integer from 0-

4;4;

q representa um número inteiro de 0-2;q represents an integer from 0-2;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável door a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof.

mesmo,same,

desde que o composto de fórmula (!) não seja:provided that the compound of formula (!) is not:

6-cloro-4-[3-(7-metil~imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-6-chloro-4- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -benzamide

piridina-3-il-amina; oupyridin-3-yl-amine; or

N-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro-N- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -N- (2-nitro)

fenil)-amina.phenyl) -amine.

WO 01/38326 (Merck), WO 2003/048132 (Merck), WO 25 02/080914 (Gruenenthal), WO 01/14375 (Astra Zeneca), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2005/075470 (SmithKline Beecham), WO 2005/054230 (Cytopia), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 01/66098 (Aventis), WO 97/12613 (Warner Lambert), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals) e US 2006/0035921 (OSI Pharmaceuticals), EP 1790650 (Banyu), US 2005/021531 (OSI Pharmaceuticals), WO 02/066481 (Astra Zeneca), WO 01/00214 (Merck) WO 01/00213 (Merck), WO 01/00207 (Merck), FR 2851248 (Aventis) e Clark et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 1250-1253 cada uma revela uma série de derivados heterocíclicosWO 01/38326 (Merck), WO 2003/048132 (Merck), WO 25 02/080914 (Gruenenthal), WO 01/14375 (Astra Zeneca), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2005/075470 (SmithKline Beecham), WO 2005/054230 (Cytopia), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 01/66098 (Aventis), WO 97/12613 (Warner Lambert) , WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals) and US 2006/0035921 (OSI Pharmaceuticals), EP 1790650 (Banyu), US 2005/021531 (OSI Pharmaceuticals), WO 02/066481 (Astra Zeneca), WO 01/00214 (Merck) WO 01/00213 (Merck), WO 01/00207 (Merck), FR 2851248 (Aventis) and Clark et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 1250-1253 each discloses a series of heterocyclic derivatives

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO De acordo com um primeiro aspecto da invenção é produzido um composto de fórmula (I):DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION According to a first aspect of the invention a compound of formula (I) is produced:

O)THE)

sendo quebeing that

X1, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados deX1, X2 and X3 are each independently selected from

carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xi-X3 represente nitrogênio;carbon or nitrogen, such that at least one of Xi-X3 represents nitrogen;

3 · *3 · *

X4 representa CR ou nitrogênio;X4 represents CR or nitrogen;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O;X5 represents CR6, nitrogen or C = O;

desde que não mais do que três de XpX5 representemprovided no more than three of XpX5 represent

nitrogênio;nitrogen;

— representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla;- represents a single or double bond such that a bond within the 5-membered ring system is a double bond;

R3 representa hidrogênio, halogênio, C].6 alquila, C2.6R3 represents hydrogen, halogen, C1-6 alkyl, C2.6

alquenila, C2.6 alquinila, Cj.6 alcóxi, C3.6 ciclo-alquila, C3.6 ciclo-alquenila, ciano, haloCi_6 alquila, haloC].6 alcóxi ou =O; A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, cyano, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy or = O; A represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

B representa um grupo -V-carbocíclico ou um grupo -W- heterociclila sendo que ditos grupos carbocíclico e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;B represents a -V-carbocyclic group or a -W-heterocyclyl group wherein said carbocyclic and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

R2 e R6 independentemente representam halogênio, hidrogênio, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, -C=N, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila 10 ou heterociclila sendo que ditos grupos C^6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio;R2 and R6 independently represent halogen, hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, -C = N, C3.8 cycloalkyl, C3.8 cycloalkenyl, -NHSO2 Rw, - CH = N-ORw, an aryl 10 or heterocyclyl group wherein said C 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more R b groups provided that both R 2 and R 6 do not represent hydrogen;

Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou Ci.6Re, Rf and Rw independently represent hydrogen or C1.6.

alquila;alkyl;

Ra representa grupos halogênio, C].6 alquila, C2.6 alquenila, C2.Ra represents halogen, C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2 groups.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -OR", -(CH 2)n-0-Ci.6 alquila, -0-(CH 2)n-0Rx, haloQ.6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s- COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s- 20 NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O- (CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz ou -(CH2)s-SO2NRxRy;6 alkynyl, C3.8 cycloalkyl, C3.8 cycloalkenyl, -OR ", - (CH 2) n -0-C 1-6 alkyl, -0- (CH 2) n-0Rx, haloQ.6 alkyl haloC 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanol, = O, = S, nitro, Si (Rx) 4, - (CH 2) sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO 2 -Rx, -CORx, - (CRxRy ) s- COORz, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) s-NRxCory, - (CH2) s-20 NRxSO2-Ry, - (CH2) s-NH-SO2- NRxRy, -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-ORz or - (CH2) s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cj.6 alcanol, hidroxila, C ].6alcóxi, haloCj.6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci.6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila;Rx, Ry and Rz independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkanol, hydroxyl, C1-6 alkoxy, halo C1-6 alkyl, -CO- (CH2) n- C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-carbociclila ou Z-heterociclila sendo que ditos grupos carbociclila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g.R1 and Rb independently represent a Ra group or a -Y-carbocyclyl or Z-heterocyclyl group wherein said carbocyclyl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g.

1,2 ou 3) grupos Ra; VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRt)n-;1,2 or 3) Ra groups; VeW independently represent a bond or a group - (CReRt) n-;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-YeZ independently represent a bond, -CO- (CH2) s-, -COO-, - (CH 2) n-, -NRX- (CH 2) n-, - (CH 2) n-NRx-, -CONRx- , -NRxCO-

, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)sO-, -, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy -O- (CH2) s-, - (CH2) sO-, -

S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;S-, -SO- or - (CH 2) s -SO 2 -;

n representa um número inteiro de 1-4;n represents an integer from 1-4;

s e t independentemente representam um número inteiro de O-s and t independently represent an integer of O-

4;4;

q representa um número inteiro de 0-2;q represents an integer from 0-2;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável door a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof.

mesmo,same,

desde que o composto de fórmula (I) não seja: 6-cloro-4-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- piridina-3-il-amina; ouprovided that the compound of formula (I) is not: 6-chloro-4- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -pyridin-3-yl the mine; or

N-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro-N- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -N- (2-nitro)

fenil)-amina.phenyl) -amine.

Em uma modalidade, é produzido um composto de fórmula (I):In one embodiment, a compound of formula (I) is produced:

HH

(!)(!)

sendo quebeing that

X1, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados deX1, X2 and X3 are each independently selected from

carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xj-X3 represente nitrogênio; οcarbon or nitrogen such that at least one of Xj-X3 represents nitrogen; ο

X4 representa CR ou nitrogênio;X4 represents CR or nitrogen;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O;X5 represents CR6, nitrogen or C = O;

desde que não mais do que três de Xi-X5 representemprovided no more than three of Xi-X5 represent

nitrogênio;nitrogen;

— representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo que quando X5 representa C=O, X4 e X5 são unidos por uma ligação simples e de tal modo que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla;- represents a single or double bond such that when X5 represents C = O, X4 and X5 are joined by a single bond and such that a bond within the 5-membered ring system is a double bond;

R3 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C i_6alcóxi, C3.8 ciclo-alquila, C3_<s ciclo-alquenila, ciano, haloCi-6 alquila, haloCi_6 alcóxi ou =O;R 3 represents hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, cyano, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy or = O;

A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;A represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

B representa um grupo -V-carbocíclico ou um grupo -W- heterociclila sendo que ditos grupos carbocíclico e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;B represents a -V-carbocyclic group or a -W-heterocyclyl group wherein said carbocyclic and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

R2 e R6 independentemente representam halogênio, hidrogênio, Ci_6 alquila, C^6 alcóxi, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, -C=N, C3_8 ciclo-alquila, C3-8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2„6 alquenila, C2.6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio;R 2 and R 6 independently represent halogen, hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C = N, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -NHSO 2 Rw, -CH = N-ORw, an aryl or heterocyclyl group wherein said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl, aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more Rb groups provided that both R2 and R6 do not represent hydrogen;

Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou C}_6Re, Rf and Rw independently represent hydrogen or C} _6

alquila;alkyl;

Ra representa grupos halogênio, C|_6 alquila, C2_6 alquenila, C2.Ra represents halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 groups.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH 2)n-ORx, haloCi_6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, - (CH2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s- CONRxRy, -(CH2)s-NRxRv, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s- NH-SOrNRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s. NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)r OR7 ou -(CH2)s-SO2NRxRy;6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -ORx, -0- (CH 2) n -ORx, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanol, = O, = S, nitro, Si (Rx) 4, - (CH2) sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, - (CRxRy) s-COORz, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRv, - (CH2) s-NRxCORy, - (CH2) s-NRxSO2-Ry, - (CH2) s-NH-SOrNRxRy, -OCONRxRy, - (CH2) s. NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) r OR7 or - (CH2) s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, C 1.5 alquila, C2-e alquenila, C2.6 alquinila, C^6 alcanol, hidroxila, Ci_6 alcóxi, IialoC1 _6 alquila, -CO-(CH 2)n-C1.6 alcóxi, C3_8 ciclo-alquila ou C3_b ciclo- alquenila;Rx, Ry and Rz independently represent hydrogen, C1.5 alkyl, C2- and alkenyl, C2.6 alkynyl, C1-6 alkanol, hydroxyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, -CO- (CH2) n-C1.6 alkoxy C3-8 cycloalkyl or C3-3 cycloalkenyl;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;R 1 and R b independently represent a Ra group or a -Y-aryl or -Z-heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRf)n-;VeW independently represent a bond or a group - (CReRf) n-;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO- , -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-,-SO-ou -(CH2)s-SO2-;YeZ independently represent a bond, -CO- (CH2) s-, -COO-, - (CH 2) n-, -NRX- (CH 2) n-, - (CH 2) n-NRx-, -CONRx- , -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy -O- (CH2) s-, - (CH2) sO-, S-, -SO- or - (CH2) s-SO2 -;

n representa um número inteiro de 1-4;n represents an integer from 1-4;

s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4;s and t independently represent an integer from 0-4;

q representa um número inteiro de 0-2;q represents an integer from 0-2;

arila representa um anel carbocíclico;aryl represents a carbocyclic ring;

heterociclila representa um anel heterocíclico;heterocyclyl represents a heterocyclic ring;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável door a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof.

mesmo,same,

desde que o composto de fórmula (!) não seja:provided that the compound of formula (!) is not:

6-cloro-4-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- piridina-3-il~amina; ou6-chloro-4- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -pyridin-3-yl-amine; or

N-[3-(7-metil-imidazo[l,2~a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro- fenil)-amina.N- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -N- (2-nitro-phenyl) -amine.

(I):(I):

sendo quebeing that

Xi, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados deXi, X2 and X3 are each independently selected from

carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xi-X3 represente nitrogênio;carbon or nitrogen, such that at least one of Xi-X3 represents nitrogen;

ΊΊ

X4 representa CR ou nitrogênio;X4 represents CR or nitrogen;

X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O;X5 represents CR6, nitrogen or C = O;

desde que não mais do que três de Xi-X5 representemprovided no more than three of Xi-X5 represent

nitrogênio;nitrogen;

------representa uma ligação simples ou dupla; R representa------ represents a single or double bond; R represents

hidrogênio, halogênio, Cw alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, Cw alcóxi, Cw ciclo-alquila, C3.6 ciclo-alquenila, ciano, haloCw alquila, haloCw alcóxi ou =O;hydrogen, halogen, C6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Cw alkoxy, Cw cycloalkyl, C3.6 cycloalkenyl, cyano, haloCw alkyl, haloCw alkoxy or = O;

A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;A represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

B representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático;B represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group;

R2 e R6 independentemente representam hidrogênio, Cw alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C3_8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila,R 2 and R 6 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl,

Em uma modalidade, é produzido um composto de fórmulaIn one embodiment, a compound of formula is produced.

0) um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que quando R6 representa um grupo heterociclila, dito grupo heterociclila não seja pirazolila;0) an aryl or heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more Rb groups provided that when R6 represents a heterocyclyl group, said heterocyclyl group is not pyrazolyl;

Ra representa grupos halogênio, Q _6 alquila, C2.e alquenila, C2-Ra represents halogen, C1-6 alkyl, C2.e alkenyl, C2-

8 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3.8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH ?)n-ORx, IialoC^6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci_6 alcanol, =O, =S, nitro, -(CH2)sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)sNRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz ou -(CH2)s-SO2NRxRy;8 alkynyl, C3.8 cycloalkyl, C3.8 cycloalkenyl, -ORx, -0- (CH2) n -ORx, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkoxy, C1-6 alkanol, = O, = S, nitro, - (CH2) sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, - (CRxRy) s-COORz, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - ( CH2) sNRxCORy, - (CH2) s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t-ORz or - (CH2) s-SO2NRxRy;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, Cj.6 alcanol, hidroxila, Ci_6 alcóxi, haloC,_6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci_6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila;Rx, Ry and Rz independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkanol, hydroxyl, C1-6 alkoxy, halo C1-6 alkyl, -CO- (CH2) n-C1-6 alkoxy, C3.8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl;

R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou umR1 and Rb independently represent a group Ra or a

grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;-Y-aryl or -Z-heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

desde que quando R2 representa um grupo diferente de hidrogênio, X5 representa CH ou C=O e quando R2 representa hidrogênio, R6 representa um grupo diferente de hidrogênio;provided that when R2 represents a different hydrogen group, X5 represents CH or C = O and when R2 represents hydrogen, R6 represents a different hydrogen group;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)„-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO- , -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;YeZ independently represent a bond, -CO- (CH2) s-, -COO-, - (CH 2) n -, -NRX- (CH 2) n-, - (CH 2) n-NRx-, -CONRx- , -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O- (CH2) s-, - (CH2) sO-, S-, -SO- or - (CH2) s- SO2-;

m e n independentemente representam um número inteiro de 1-4; s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4; q representa um número inteiro de 0-2; arila representa um anel carbocíclico; heterociclila representa um anel heterocíclico;m and n independently represent an integer from 1-4; s and t independently represent an integer from 0-4; q represents an integer from 0-2; aryl represents a carbocyclic ring; heterocyclyl represents a heterocyclic ring;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável door a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof.

mesmo.same.

O termo 'Cl.6 alquila' como aqui usado como um grupo ou parte do grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e semelhantes.The term 'C1-6 alkyl' as used herein as a group or part of the group refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl and the like.

O termo ’Ci_6 alcóxi' como aqui usado refere-se a um grupo -0-Ci_6 alquila sendo que Ci_6 alquila é como aqui definido. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou hexóxi e semelhantes.The term 'C 1-6 alkoxy' as used herein refers to a -O-C 1-6 alkyl group wherein C 1-6 alkyl is as defined herein. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy or hexoxy and the like.

O termo 'Ci_6 alcanol' como aqui usado refere-se a um grupo Ci_6 alquila substituído com um ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila e semelhantes.The term 'C1-6 alkanol' as used herein refers to a C1-6 alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups. Examples of such groups include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and the like.

O termo 'C3-S ciclo-alquila' como aqui usado refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila e semelhantes.The term 'C3-S cycloalkyl' as used herein refers to a monocyclic hydrocarbon ring of 3 to 8 carbon atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl and the like.

O termo 'C3_6 ciclo-alquila' como aqui usado refere-se a umThe term 'C 3-6 cycloalkyl' as used herein refers to a

anel hidrocarboneto monocíclico de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, e semelhantes.monocyclic hydrocarbon ring of 3 to 6 carbon atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.

O termo 'halogênio' como aqui usado refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.The term 'halogen' as used herein refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

O termo 'haloCi_6 alquila' como aqui usado refere-se um grupo Ci.6 alquila como aqui definido sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio. Exemplos de tais grupos incluem fluoro-etila, trifluoro-metila ou trifluoro-etila e semelhantes. O termo 'haloC^ alcóxi' como aqui usado refere-se a um grupo C].6 alcóxi como aqui definido sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio. Exemplos de tais grupos incluem difluoro-metóxi ou trifluoro-metóxi e semelhantes.The term 'haloC 1-6 alkyl' as used herein refers to a C 1-6 alkyl group as defined herein wherein at least one hydrogen atom is substituted by halogen. Examples of such groups include fluoroethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl and the like. The term haloC3 alkoxy as used herein refers to a C1-6 alkoxy group as defined herein wherein at least one hydrogen atom is substituted by halogen. Examples of such groups include difluoro methoxy or trifluoro methoxy and the like.

Referências aos grupos "carbocíclicos" e "heterocíclicos" como aqui usados devem, a não ser que o contexto indique de outra maneira, incluem ambos sistemas de anéis aromático e não-aromático. Assim, por exemplo, o termo "grupos carbocíclicos e heterocíclicos" inclui dentro de seu escopo sistemas de anel carbocíclico e heterocíclico aromático, não- aromático, insaturado, parcialmente saturado e totalmente saturado. Em geral, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros de anel, mais costumeiramente 5 a 10 membros de anel. Exemplos de grupos monocíclicos são grupos contendo 3, 4, 5, 6, 7, e 8 membros de anel, mais costumeiramente 3 a 7, e preferivelmente 5 ou 6 membros de anel. Exemplos de grupos bicíclicos são aqueles contendo 8, 9, 10, 11 e 12 membros de anel, e mais costumeiramente 9 ou 10 membros de anel. Quando é feita aqui referência aos grupos carbocíclicos e heterocíclicos, o anel carbocíclico ou heterocíclico pode, a não ser que o contexto indique de outra maneira, estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes por exemplo fragmentos moleculares, estruturas moleculares quer grupos funcionais como aqui discutidos. Será reconhecido que referências aos grupos "carbocíclicos" e "heterocíclicos" incluem referência aos grupos carbocíclicos e heterocíclicos que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra ou Rb.References to the "carbocyclic" and "heterocyclic" groups as used herein should, unless the context otherwise indicates, include both aromatic and nonaromatic ring systems. Thus, for example, the term "carbocyclic and heterocyclic groups" includes within its scope aromatic, nonaromatic, unsaturated, partially saturated, and fully saturated heterocyclic ring systems. In general, such groups may be monocyclic or bicyclic and may contain, for example, 3 to 12 ring members, more usually 5 to 10 ring members. Examples of monocyclic groups are groups containing 3, 4, 5, 6, 7, and 8 ring members, more usually 3 to 7, and preferably 5 or 6 ring members. Examples of bicyclic groups are those containing 8, 9, 10, 11 and 12 ring members, and more commonly 9 or 10 ring members. Where reference is made herein to carbocyclic and heterocyclic groups, the carbocyclic or heterocyclic ring may, unless the context otherwise indicates, be unsubstituted or substituted with one or more substituents e.g. molecular fragments, molecular structures or functional groups such as discussed here. It will be recognized that references to "carbocyclic" and "heterocyclic" groups include reference to carbocyclic and heterocyclic groups which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra or Rb groups.

Os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos podem ser grupos arila ou heteroarila tendo de 5 a 12 membros de anel, mais costumeiramente de 5 a 10 membros de anel. O termo "arila" como aqui usado refere-se a um grupo carbocíclico tendo caráter aromático e o termo "heteroarila" é aqui usado para denotar um grupo heterocíclico tendo caráter aromático. O termos "arila" e "heteroarila" incluem sistemas de anel policíclico (e.g. bicíclico) sendo que um ou mais anéis são não-aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode estar ligado pelo anel aromático, ou por um anel não-aromático.Carbocyclic or heterocyclic groups may be aryl or heteroaryl groups having from 5 to 12 ring members, more usually from 5 to 10 ring members. The term "aryl" as used herein refers to a carbocyclic group having aromatic character and the term "heteroaryl" is used herein to denote a heterocyclic group having aromatic character. The terms "aryl" and "heteroaryl" include polycyclic (e.g. bicyclic) ring systems wherein one or more rings are non-aromatic, provided that at least one ring is aromatic. In such polycyclic systems, the group may be attached by the aromatic ring, or by a non-aromatic ring.

5 O termo "grupo não-aromático" inclui sistemas de anel5 The term "non-aromatic group" includes ring systems

insaturado sem caráter aromático, sistemas de anel carbocíclico e heterocíclico parcialmente saturado e totalmente saturado. O termos "saturado" e "parcialmente saturado" referem-se aos anéis sendo que a(s) estrutura(s) de anel contém átomos compartilhando ligação de mais do que 10 uma valência i.e. o anel contém pelo menos uma ligação múltipla e.g. uma ligação a C=C, C=C ou N=C. O termo "totalmente saturado" refere-se aos anéis onde não há ligações múltiplas entre os átomos de anel. Grupos carbocíclicos saturados incluem grupos ciclo-alquila como definidos abaixo. Grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluem grupos ciclo-alquenila 15 como definidos abaixo, por exemplo ciclo-pentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila e ciclo-octenila. Grupos heterocíclicos saturados incluem piperidina, morfolina, tio-morfolina. Grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo 2-pirazolina e 3-pirazolina.unsaturated unsaturated, partially saturated and fully saturated carbocyclic and heterocyclic ring systems. The terms "saturated" and "partially saturated" refer to the rings wherein the ring structure (s) contain atoms sharing bond of more than 10 valence ie the ring contains at least one multiple bond eg one bond a C = C, C = C or N = C. The term "fully saturated" refers to rings where there are no multiple bonds between ring atoms. Saturated carbocyclic groups include cycloalkyl groups as defined below. Partially saturated carbocyclic groups include cycloalkenyl groups as defined below, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl. Saturated heterocyclic groups include piperidine, morpholine, thio morpholine. Partially saturated heterocyclic groups include pyrazolines, for example 2-pyrazoline and 3-pyrazoline.

Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e 20 bicíclicos contendo de cinco a doze membros de anel, e mais costumeiramente de cinco a dez membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de dois anéis de cinco e seis membros fusionados ou dois anéis de seis membros fusionados, ou dois anéis de cinco 25 membros fusionados. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais costumeiramente até 2, por exemplo um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um nitrogênio de imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básico como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo 5 heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.Examples of heteroaryl groups are monocyclic and bicyclic groups containing from five to twelve ring members, and more usually from five to ten ring members. The heteroaryl group may be, for example, a five-membered six-membered monocyclic ring or a bicyclic structure formed of two fused five- and six-membered rings or two fused six-membered rings, or two fused five-membered 25 rings. Each ring can contain up to about four typically selected nitrogen, sulfur and oxygen heteroatoms. Typically the heteroaryl ring will contain up to 4 heteroatoms, more typically up to 3 heteroatoms, more usually up to 2, for example a single heteroatom. In one embodiment, the heteroaryl ring contains at least one ring nitrogen atom. Nitrogen atoms in heteroaryl rings may be basic, as in the case of an imidazole or pyridine nitrogen, or essentially nonbasic as in the case of an indole or pyrrol nitrogen. In general the number of basic nitrogen atoms present in the heteroaryl group 5, including any ring amino group substituents, will be less than five.

Exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem mas não são limitados aos grupos a pirrol, furano, tiofeno, imidazol, fúrazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol. Um outro exemplo de um grupo heteroarila de cinco membros inclui tiadiazol.Examples of five membered heteroaryl groups include but are not limited to pyrrol, furan, thiophene, imidazole, furrazane, oxazole, oxadiazole, oxatriazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, triazole and tetrazole. Another example of a five membered heteroaryl group includes thiadiazole.

Exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem mas não são limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.Examples of six membered heteroaryl groups include but are not limited to pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine and triazine.

Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de:A bicyclic heteroaryl group may be, for example, a group selected from:

a) um anel benzeno fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;a) a benzene ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

b) um anel piridina fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;b) a pyridine ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

c) um anel pirimidina fusionado em um anel de 5 ou 6c) a pyrimidine ring fused to a ring of 5 or 6

membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;members containing 1 or 2 ring heteroatoms;

d) um anel pirrol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;d) a pyrrole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

e) um anel pirazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;e) a pyrazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

f) um anel imidazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;f) an imidazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

g) um anel oxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel; h) um anel isoxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;g) an oxazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms; h) an isoxazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

i) um anel tiazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;i) a thiazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

j) um anel isotiazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membrosj) an isothiazole ring fused to a 5- or 6-membered ring

contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;containing 1 or 2 ring heteroatoms;

k) um anel tiofeno fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;k) a thiophene ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

1) um anel furano fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel;1) a 5 or 6 membered ring fused furan ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

m) um anel oxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;m) an oxazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

n) um anel isoxazol fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel;n) an isoxazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

o) um anel ciclo-hexila fusionado em um anel de 5 ou 6o) a cyclohexyl ring fused to a ring of 5 or 6

membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; emembers containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms; and

p) um anel ciclo-pentila fusionado em um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel.p) a cyclopentyl ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms.

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de cinco membros fusionado em outro anel de cinco membros incluem mas não são limitados a imidazotiazol (e.g. imidazo[2,l- bjtiazol) e imidazoimidazol (e.g. imidazo[l,2-a]imidazol).Particular examples of bicyclic heteroaryl groups containing a five membered ring fused to another five membered ring include but are not limited to imidazothiazole (eg imidazo [2,1-b] thiazole) and imidazoimidazole (eg imidazo [1,2-a] imidazole) .

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de seis membros fusionado em um anel de cinco membros 25 incluem mas não são limitados aos grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (e.g., adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (e.g. pirazolo[l,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (e.g. [l,2,4]triazolo[l,5- ajpirimidina), benzodioxol e pirazolopiridina (e.g. pirazolo[ 1,5-a]piridina). Um outro exemplo de um grupo heteroarila bicíclico contendo um anel de seis membros fusionado em um anel de cinco membros inclui imidazopiridina.Particular examples of bicyclic heteroaryl groups containing a six-membered ring fused to a five-membered ring 25 include but are not limited to benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzoxazole, isobenzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, isobenzofuran, indole, isoindole, indolizine , indoline, isoindoline, purine (eg adenine, guanine), indazole, pyrazolopyrimidine (eg pyrazolo [1,5-a] pyrimidine), triazolopyrimidine (eg [1,2,4] triazolo [1,5-ajpyrimidine), benzodioxol and pyrazolopyridine (eg pyrazolo [1,5-a] pyridine). Another example of a bicyclic heteroaryl group containing a six membered ring fused to a five membered ring includes imidazopyridine.

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fusionados incluem mas não são limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tio-cromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, fitalazina, naftiridina e pteridina.Particular examples of bicyclic heteroaryl groups containing two fused six membered rings include, but are not limited to, quinoline, isoquinoline, chroman, thio-chroman, chromene, isochromene, chroman, isochroman, benzodioxane, quinolizine, benzoxazine, benzodiazine, pyridopyridine, quinoxaline, groups. quinazoline, cinolin, phitalazine, naphthyridine and pteridine.

Exemplos de grupos arila e heteroarila policíclicos contendo um anel aromático e um anel não-aromático incluem grupos tetra-hidro- naftaleno, tetra-hidro-isoquinolina, tetra-hidro-quinolina, di-hidro- benzotiofeno, di-hidro-benzofurano, 2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxina, benzoila,3]dioxol, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzofurano, indolina e indano. Um outro exemplo de um grupo heteroarila policíclico contendo um anel aromático e um anel não-aromático inclui tetra-hidro-triazolopirazina (e.g. 5,6,7,8-tetra-hidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina).Examples of polycyclic aryl and heteroaryl groups containing an aromatic ring and a nonaromatic ring include tetrahydro-naphthalene, tetrahydro-isoquinoline, tetrahydro-quinoline, dihydro-benzothiophene, dihydro-benzofuran, 2 , 3-dihydro-benzo [1,4] dioxin, benzoyl, 3] dioxol, 4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran, indoline and indane. Another example of a polycyclic heteroaryl group containing an aromatic ring and a nonaromatic ring includes tetrahydro-triazolopyrazine (eg 5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [4,3] -a] pyrazine).

Um anel heteroarila contendo nitrogênio precisa conter pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Cada anel pode, em adição, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo 1,2 ou 3, mais costumeiramente até 2 nitrogênios, por exemplo um único nitrogênio. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um nitrogênio de imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básico como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.A nitrogen-containing heteroaryl ring must contain at least one ring nitrogen atom. Each ring may, in addition, contain up to about four other typically selected nitrogen, sulfur and oxygen heteroatoms. Typically the heteroaryl ring will contain up to 3 heteroatoms, for example 1,2 or 3, more usually up to 2 nitrogen, for example a single nitrogen. Nitrogen atoms in heteroaryl rings may be basic, as in the case of an imidazole or pyridine nitrogen, or essentially nonbasic as in the case of an indole or pyrrol nitrogen. In general the number of basic nitrogen atoms present in the heteroaryl group, including any ring amino group substituents, will be less than five.

Exemplos de grupos heteroarila contendo nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (e.g., 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, 5 benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benzotiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (e.g., adenina [6-amino-purina], guanina [2-amino-6-hidróxi-purina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.Examples of nitrogen-containing heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, oxatriazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazole, benzothiazolyl and benzisothiazole, indolyl, 3H-indolyl, isoindolyl, indolizinyl, isoindolinyl, purinyl (eg, adenine [6-amino-purine], guanine [2-amino-6-hydroxy-purine]), indazolyl, quinolizinyl, benzoxazinyl, benzodiazinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl and pteridinyl.

Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendoExamples of polycyclic heteroaryl groups containing

nitrogênio contendo um anel aromático e um anel não-aromático incluem tetra-hidro-isoquinolinila, tetra-hidro-quinolinila, e indolinila.Nitrogen containing an aromatic ring and a nonaromatic ring include tetrahydro-isoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, and indolinyl.

Exemplos de grupos arila carbocíclicos incluem grupos fenila, naftila, indenila, e tetra-hidro-naftila.Examples of carbocyclic aryl groups include phenyl, naphthyl, indenyl, and tetrahydro-naphthyl groups.

Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos são gruposExamples of nonaromatic heterocyclic groups are groups

tendo de 3 a 12 membros de anel, mais costumeiramente 5 a 10 membros de anel. Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente têm de membros heteroatômicos de anel (mais costumeiramente 1,2, 3 ou 4 membros heteroatômicos de anel), costumeiramente selecionados 20 de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, grupos éter cíclico (e.g. como em tetra-hidro-fiirano e dioxano), grupos tio-éter cíclicos (e.g. como em tetra-hidro-furano e ditiano), grupos amina cíclica (e.g. como em pirrolidina), grupos amida cíclica (e.g. como em pirrolidona), tio-amidas cíclicas, tio-ésteres cíclicos, uréias cíclicas (e.g. como 25 em imidazolidin-2-ona) grupos éster cíclico (e.g. como em butirolactona), sulfonas cíclicas (e.g. como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e suas combinações (e.g. tio-morfolina).having from 3 to 12 ring members, more usually 5 to 10 ring members. Such groups may be monocyclic or bicyclic, for example, and typically have heteroatomic ring members (more commonly 1,2, 3 or 4 heteroatomic ring members), usually selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Heterocyclic groups may contain, for example, cyclic ether groups (eg as in tetrahydro-fiane and dioxane), cyclic thioether groups (eg as in tetrahydro-furan and dithian), cyclic amine groups (eg as in pyrrolidine), cyclic amide groups (eg as in pyrrolidone), cyclic thioamides, cyclic thioesters, cyclic ureas (eg as in imidazolidin-2-one) cyclic ester groups (eg as in butyrolactone), cyclic sulfones (eg as in sulfolane and sulfolene), cyclic sulfoxides, cyclic sulfonamides and combinations thereof (eg thio-morpholine).

Exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (e.g. 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidona, pirrolidina (e.g. l-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di-hidro-tiofeno, di-hidro-pirano, di-hidro-furano, di-hidro-tiazol, tetra-hidro-furano, tetra-hidro-tiofeno, dioxano, tetra-hidro-pirano (e.g. 4-tetra-hidro-piranila), imidazolina, 5 imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, e N-alquil-piperazinas tal como N-metil-piperazina. Em geral, grupos heterocíclicos não-aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquil-piperazinas.Particular examples include morpholine, piperidine (eg 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl and 4-piperidinyl), piperidone, pyrrolidine (eg 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), pyrrolidone, azetidine, 2H -pyran or 4H-pyran), dihydro-thiophene, dihydro-pyran, dihydro-furan, dihydro-thiazole, tetrahydro-furan, tetrahydro-thiophene, dioxane, tetrahydro- pyran (eg 4-tetrahydro-pyranyl), imidazoline, 5-imidazolidinone, oxazoline, thiazoline, 2-pyrazoline, pyrazolidine, piperazone, piperazine, and N-alkyl piperazine such as N-methyl piperazine. In general, preferred non-aromatic heterocyclic groups include saturated groups such as piperidine, pyrrolidine, azetidine, morpholine, piperazine and N-alkyl piperazine.

Em um anel heterocíclicos não-aromático contendo nitrogênio 10 o anel precisa conter pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo grupos amina cíclica (e.g. como em pirrolidina), amidas cíclicas (tal como uma pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tal como um isotiazolidina 1,1-dióxido, [l,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [l,2]tiazepano 1,1-dióxido) e suas combinações. 15 Exemplos particulares de grupos heterocíclicos não-aromáticosIn a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring 10 the ring must contain at least one ring nitrogen atom. Heterocyclic groups may contain, for example cyclic amine groups (eg as in pyrrolidine), cyclic amides (such as pyrrolidinone, piperidone or caprolactam), cyclic sulfonamides (such as isothiazolidine 1,1-dioxide, [1,2] thiazinane 1,1-dioxide or [1,2] thiazepane 1,1-dioxide) and combinations thereof. Particular examples of non-aromatic heterocyclic groups

contendo nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tio-morfolina, piperidina (e.g. 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (e.g. l-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, di-hidro- tiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-l,2,5-tiadiazina, 20 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil-piperazinas tal como N-metil-piperazina.Nitrogen-containing compounds include aziridine, morpholine, thio-morpholine, piperidine (eg 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl and 4-piperidinyl), pyrrolidine (eg 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), pyrrolidone, -hydro-thiazole, imidazoline, imidazolidinone, oxazoline, thiazoline, 6H-1,2,5-thiadiazine, 2-pyrazoline, 3-pyrazoline, pyrazolidine, piperazine, and N-alkyl piperazine such as N-methyl piperazine.

Os grupos heterocíclicos podem ser sistemas de anéis policíclicos fusionados ou sistemas de anéis ligados por ponto tais como biciclo-alcanos, triciclo-alcanos e seus oxa- e aza-análogos (e.g. adamantano e 25 oxa-adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anéis fusionados e de anéis ligados por ponte, veja "Advanced Organic Chemistry", por Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.Heterocyclic groups may be fused polycyclic ring systems or point-linked ring systems such as bicycloalkanes, tricycloalkanes and their oxa- and aza-analogs (e.g. adamantane and oxa-adamantane). For an explanation of the distinction between fused ring and bridged ring systems, see "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Exemplos de grupos carbocíclicos não-aromáticos incluem grupos ciclo-alcanos tais como ciclo-hexila e ciclo-pentila, grupos ciclo-alquenila tais como ciclo-pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila, bem como ciclo-hexadienila, ciclo-octatetraeno, tetra-hidro-naftenila e decalinila.Examples of non-aromatic carbocyclic groups include cycloalkane groups such as cyclohexyl and cyclopentyl, cycloalkenyl groups such as cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, as well as cyclohexadienyl, cyclooctatetraene, tetrahydro-naphthenyl and decalinyl.

Os grupos heterocíclicos podem estar cada um não- substituídos ou substituídos com um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterocíclicos podem estar não-substituídos ou substituídos comi,2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo heterocíclico é monocíclico ou bicíclico, ele tipicamente está não-substituído ou tem 1,2 ou 3 substituintes.Heterocyclic groups may each be unsubstituted or substituted by one or more substituent groups. For example, heterocyclic groups may be unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents. Where the heterocyclic group is monocyclic or bicyclic, it is typically unsubstituted or has 1,2 or 3 substituents.

Como mencionado acima,-----representa uma ligação simplesAs mentioned above, ----- represents a simple bond

ou dupla. Será claro para a pessoa experiente na técnica que quando X5 representa C=O ou R3 representa =O, X4 e X5 são unidos por uma ligação simples.or double. It will be clear to the person skilled in the art that when X5 represents C = O or R3 represents = O, X4 and X5 are joined by a single bond.

MODALIDADES PARTICULARES DA INVENÇÃOParticular Modes of the Invention

Exemplos de sistemas de anel incluídos pelas definições de Xi-X5 são mostrados nas seguintes fórmulas (I)a-(I)t: Outros exemplos de sistemas de anel incluídos pelas definições de X1-X5 são mostrados nas seguintes fórmulas (I)u-(I)v: Em uma modalidade, duas ligações dentro do sistema de anel de 5 membros são ligações duplas.Examples of ring systems included by the definitions of Xi-X5 are shown in the following formulas (I) to - (I) t: Other examples of ring systems included by the definitions of X1-X5 are shown in the following formulas (I) (I) v: In one embodiment, two bonds within the 5-membered ring system are double bonds.

Em uma modalidade, Xi representa C.In one embodiment, Xi represents C.

Em uma modalidade, Xi, X3 e X5 representam C e X2 e X4 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)a).In one embodiment, X1, X3 and X5 represent C and X2 and X4 represent nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) a).

Em uma modalidade alternativa, Xi, X3, X4 e X5 representam C e X2 representa nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)e).In an alternative embodiment, X1, X3, X4 and X5 represent C and X2 represents nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) e).

Em uma modalidade alternativa, Xi, X3 e X4 representam C e X2 e X5 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)f).In an alternative embodiment, X1, X3 and X4 represent C and X2 and X5 represent nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) f).

Em uma modalidade alternativa, Xi e X2 representam C, X3 representa nitrogênio, X4 representa CR3 (e.g. CH) e X5 representa CR6 (e.g. C-Me) (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)h).In an alternative embodiment, X1 and X2 represent C, X3 represents nitrogen, X4 represents CR3 (e.g. CH) and X5 represents CR6 (e.g. C-Me) (i.e. a ring system of formula (I) h).

Em uma modalidade alternativa, Xi, X2, X4 e X5 representam C e X3 representa nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)j).In an alternative embodiment, X1, X2, X4 and X5 represent C and X3 represents nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) j).

Em uma modalidade alternativa, X], X2 e X4 representam C e X3 e X5 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)k).In an alternative embodiment, X1, X2 and X4 represent C and X3 and X5 represent nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) k).

Em uma modalidade alternativa, X2, X3, X4 e X5 representam C e Xi representa nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)q).In an alternative embodiment, X 2, X 3, X 4 and X 5 represent C and X 1 represents nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) q).

Em uma modalidade alternativa, X2, X3 e X5 representam C e Xi, e X4 representam nitrogênio (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)r).In an alternative embodiment, X 2, X 3 and X 5 represent C and X 1, and X 4 represent nitrogen (i.e. a ring system of formula (I) r).

Em uma modalidade, XrX5 representam um sistema de anel de fórmulas (I)a, (I)e, (I)j ou (I)q. Em uma outra modalidade, Xi-X5 representam um sistema de anel de fórmula (I)a ou (I)j. Em uma outra modalidade, Xi -X5 representam um sistema de anel de fórmula (I)j.In one embodiment, XrX5 represents a ring system of formulas (I) a, (I) and, (I) j or (I) q. In another embodiment, X1-X5 represents a ring system of formula (I) a or (I) j. In another embodiment, X1 -X5 represents a ring system of formula (I) j.

Em uma modalidade, quando Xi, X2 e X5 representa C, X3 representa nitrogênio e A representa fenila, B é um grupo diferente de um grupo heterocíclico.In one embodiment, when X1, X2 and X5 represent C, X3 represents nitrogen and A represents phenyl, B is a different group than a heterocyclic group.

Em uma modalidade, quando Xh X2, X4 e X5 representa C, X3 representa nitrogênio e A representa pirimidinila, B representa um grupo diferente de um grupo heterocíclico.In one embodiment, when Xh represents X2, X4 and X5 represents C, X3 represents nitrogen and A represents pyrimidinyl, B represents a different group than a heterocyclic group.

Em uma modalidade, quando Xi, X3, X4 e X5 representa C, X2 representa nitrogênio e A representa pirimidinila, B representa um grupo diferente de um grupo heterocíclico.In one embodiment, when X 1, X 3, X 4 and X 5 represent C, X 2 represents nitrogen and A represents pyrimidinyl, B represents a different group than a heterocyclic group.

Em uma modalidade, quando Xj, X3 e X5 representam C e X2 e X4 representam nitrogênio, Rd é um grupo diferente de =O.In one embodiment, when Xj, X3 and X5 represent C and X2 and X4 represent nitrogen, Rd is a different group from = O.

Em uma modalidade, quando X2, X3, X4 e X5 representam C, X, representa nitrogênio, A representa tiazolila, Ra representa um grupo diferente de -CONRxRy.In one embodiment, when X2, X3, X4 and X5 represent C, X represents nitrogen, A represents thiazolyl, Ra represents a different group from -CONRxRy.

Em uma modalidade, quando X2 e X3 representa C e Xi representa nitrogênio, A representa um grupo diferente de pirazinila.In one embodiment, when X 2 and X 3 represent C and X 1 represents nitrogen, A represents a different group of pyrazinyl.

Em uma modalidade, quando X2, X3, X4 e X5 representam C e X, representa nitrogênio, B representa um grupo diferente de fenila.In one embodiment, when X2, X3, X4 and X5 represent C and X represents nitrogen, B represents a different group of phenyl.

Em uma modalidade, quando X4 representa nitrogênio, X, representa um grupo diferente de nitrogênio.In one embodiment, when X4 represents nitrogen, X represents a different group of nitrogen.

Em uma modalidade, quando X5 representa CR6 e R6 representa um grupo heterociclila, dito grupo heterociclila é diferente de pirazol (e.g. pirazol opcionalmente substituído).In one embodiment, when X 5 represents CR 6 and R 6 represents a heterocyclyl group, said heterocyclyl group is different from pyrazole (e.g. optionally substituted pyrazole).

Em uma modalidade, quando Xi e X2 representam carbono e X3 representa nitrogênio, A representa um grupo diferente de piridinila ou pirimidinila.In one embodiment, when X1 and X2 represent carbon and X3 represents nitrogen, A represents a different group of pyridinyl or pyrimidinyl.

Em uma modalidade, quando Xi representa carbono, pelo menos um de X2, X3, X4 e X5 é diferente de carbono. Em uma modalidade, quando X1 representa carbono e A representa pirimidinila, B representa um grupo diferente de fenila.In one embodiment, when X 1 represents carbon, at least one of X 2, X 3, X 4 and X 5 is different from carbon. In one embodiment, when X 1 represents carbon and A represents pyrimidinyl, B represents a different group of phenyl.

Em uma modalidade, quando X, representa nitrogênio, A representa pirimidinila, V representa -(CReRf)-, B representa um grupo diferente de piperazinila, morfolinila, tio-morfolinila, tioxo-morfolinila ou tio- dioxo-morfolinila.In one embodiment, when X represents nitrogen, A represents pyrimidinyl, V represents - (CReRf) -, B represents a different group of piperazinyl, morpholinyl, thio-morpholinyl, thioxo-morpholinyl or thio-dioxo-morpholinyl.

Em uma modalidade, quando Xj representa nitrogênio, A representa pirimindinila, V representa -(CReRf)-, B representa um sistema de anel não-aromático.In one embodiment, when Xj represents nitrogen, A represents pyrimindinyl, V represents - (CReRf) -, B represents a nonaromatic ring system.

Em uma modalidade, quando Xj representa nitrogênio, X2 e X3In one embodiment, when Xj represents nitrogen, X2 and X3

representam carbono, A representa pirimindinila, V representa -(CReRf)-, B representa um sistema de anel aromático.represent carbon, A represents pyrimindinyl, V represents - (CReRf) -, B represents an aromatic ring system.

Em uma modalidade, quando X1 representa nitrogênio, A representa um grupo diferente de purin-2-ila.In one embodiment, when X1 represents nitrogen, A represents a different group of purin-2-yl.

Exemplos de sistemas de anel incluídos pela definição A sãoExamples of ring systems included by definition A are

mostrados nas seguintes fórmulas (I)A-(I)O:shown in the following formulas (I) A- (I) O:

çr (I)B Cr" rV (I)A (I)C (I)D ^Rl ^_^Rl R1 R1 Il ] (I)F (I)G ■ÇÍ t (I)H i I I I (I)E R1 R1 (I)K R1 r( T-( r~( 4Vnh (I)J mVh (I)I (I)L (I)M T qr H1 (I)N (I)O ri nV^nh 0)L2 O grupo (I)L pode ser um tautômero de imidazol e.g. (I)L2.(I) B Cr "rV (I) A (I) C (I) D ^ R1 ^ _ ^ R1 R1 R1 Il] (I) F (I) G (I) H (III) (I) E R1 R1 (I) K R1 r (T- (r- (4Vnh (I) J mVh (I) I (I) L (I) MT qr H1 (I) N (I) O ri nV ^ nh 0) L2 Group (I) L may be an imidazole tautomer eg (I) L2.

Em uma modalidade, A representa um grupo selecionado de qualquer uma das fórmulas (I)A a (I)J e (I)L a (1)0.In one embodiment, A represents a group selected from any of formulas (I) A to (I) J and (I) L to (1) 0.

Em uma modalidade, A é um grupo diferente de pirazolila.In one embodiment, A is a different group of pyrazolyl.

Em uma modalidade, A é selecionado de (I)B, (I)N, (1)0.In one embodiment, A is selected from (I) B, (I) N, (1) 0.

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico tendo por exemplo um anel de 5, 6 ou 7 membros. Em uma outra modalidade, A representa um anel carbocíclico de 6 membros. Em ainda outra modalidade, A representa um 10 grupo fenila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)a) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra. Em uma modalidade, A representa fenila não-substituída ou substituída com um grupo - (CH2)sCONRxRy (e.g. -CONH2), -(CH2)sCN (e.g. -CN), C,.6 alquila (e.g. metila) ou Ci_6 alcóxi (e.g. metóxi).In one embodiment, A represents a monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system having for example a 5-, 6- or 7-membered ring. In another embodiment, A represents a 6-membered carbocyclic ring. In yet another embodiment, A represents a phenyl group (i.e. a ring system of formula (I) a) optionally substituted with one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups. In one embodiment, A represents phenyl unsubstituted or substituted with a group - (CH2) sCONRxRy (eg -CONH2), - (CH2) sCN (eg -CN), C1-6 alkyl (eg methyl) or C1-6 alkoxy ( eg methoxy).

Em uma modalidade, A representa um sistema de anelIn one embodiment, A represents a ring system.

carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico tendo por exemplo um anel de 5, 6 ou 7 membros. Em uma outra modalidade, A representa um anel carbocíclico de 6 membros. Em ainda outra modalidade, A representa um grupo fenila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)A) ou um grupo piridila (i.e. um sistema de anel de fórmula (IB) ou (IC)) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra. Em uma modalidade, A representa fenila não-substituída ou substituída com um grupo -(CH2)s-CONRxRy (e.g. - CONH2), -(CH2)sCN (e.g. -CN), halogênio (e.g. flúor), Ci_6 alquila (e.g. metila), C]_6 alcanol (e.g. -CH2OH) ou -ORx (e.g. metóxi ou -OCH(Me)2).monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic having for example a 5-, 6- or 7-membered ring. In another embodiment, A represents a 6-membered carbocyclic ring. In yet another embodiment, A represents a phenyl group (ie a ring system of formula (I) A) or a pyridyl group (ie a ring system of formula (IB) or (IC)) optionally substituted with one or more ( eg 1,2 or 3) Ra groups. In one embodiment, A represents phenyl unsubstituted or substituted with a group - (CH2) s-CONRxRy (eg - CONH2), - (CH2) sCN (eg -CN), halogen (eg fluorine), C1-6 alkyl (eg methyl) ), C 1-6 alkanol (eg -CH 2 OH) or -ORx (eg methoxy or -OCH (Me) 2).

Será apreciado que na modalidade na qual X] representaIt will be appreciated that in the embodiment in which X] represents

nitrogênio, anel A estará ligado em dito grupo X1 via um átomo de carbono.nitrogen ring A will be attached to said group X1 via a carbon atom.

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico de 6 membros (e.g. fenila ou piridila), substituído com NH-B na posição-3 ou posição-5. Quando A representa fenila, em uma modalidade NH-B está presente na posição-3 da fenila com respeito à posição de ligação em X1.In one embodiment, A represents a 6-membered monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system (e.g. phenyl or pyridyl) substituted with NH-B at the 3-position or the 5-position. When A represents phenyl, in one embodiment NH-B is present at the phenyl position-3 with respect to the binding position at X 1.

Em uma modalidade, A representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico de 6 membros (e.g. fenila ou piridila), substituído com NH-B na posição-5 e adicionalmente opcionalmente substituído com um único grupo Ra na posição-3.In one embodiment, A represents a 6-membered monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system (e.g. phenyl or pyridyl), substituted with NH-B at the 5-position and optionally further substituted with a single Ra group at the 3-position.

Em uma outra modalidade, A representa fenila não-substituída.In another embodiment, A represents unsubstituted phenyl.

Quando VeW representam uma ligação, exemplos de sistemas de anel aromático incluídos pela definição de B-NH- são mostrados nas seguintes fórmulas B1-B47, em particular B1-B45:When VeW represents a bond, examples of aromatic ring systems included by the definition of B-NH- are shown in the following formulas B1-B47, in particular B1-B45:

O O 0 0 HN ", ■ HN ΗΓ| \ B2 \ B4 B1 B3 a N---, V ,N O HN -0 /=H HN \ HN HN \ 85 \ \ B8 B6 B7 N---, .0-°» OH OH HN HN 0 HN \ \ HN Y B9 B10 \ B12 B11 £>· ί>0 ΗΝ^\^ ί$ HN HN W/^0 ΗΝ\ \ \ HN Β16 BI 3 Β14 \ Β15 V%0 ί> / N HN HN H \ BI 7 Β18 S^n s"Xi HN O . Vn \ / N Β19 HN Β21 HN • \ \ Β20 Β22 "Q Pnh HN^w hO HN HN HN HN Ν \ \ \ \ Β23 Β24 Β25 Β26 hO Λ χ > HN^w HN Hl^ . ./~Ν "I \ Β2Θ HN Β30 Β27 \ Β29 ΗΝ^\. ,Gn 1/ O0 k: ' HN HN / N /~~Ν • \ \ HN HN Β32 Β33 \ ■ \ Β34 Β31 O X) M Ο¬ A“N HN HN χ 'N HN \ ' \ HN \ Β36 Β37 Y Β35 Β38 X> HN & JQ- HN \ HN HN \ B40 \ \ B39 B41 842 HN Ü η Λ \ HN B45 HN B43 i ■ \ B44 B46 Ú HN \ B47 Quando VeW representam uma ligação, exemplos particulares de anéis B incluem BI, B4 e B9. Outros exemplos particulares de anéis B incluem B19-21, B22, B24, B25, B27-36, B38-40, B42 e B44.OO 0 0 HN ", ■ HN ΗΓ | \ B2 \ B4 B1 B3 to N ---, V, NO HN -0 / = H HN \ HN HN \ 85 \ B8 B6 B7 N ---, .0- ° »OH OH HN HN 0 HN \ \ HN Y B9 B10 \ B12 B11 £> · ί> 0 ΗΝ ^ \ ^ ί $ HN HN W / ^ 0 ΗΝ \ \ \ HN Β16 BI 3 Β14 \ Β15 V% 0 ί > / N HN HN H \ BI 7 Β18 S ^ ns "Xi HN O. Vn \ / NΒ19 HN Β21 HN • \ \ Β20 Β22 "Q Pnh HN ^ w hO HN HN HN HN Ν \ \ \ \ Β23 Β25 Β26 hO χ> HN ^ w HN Hl ^. ./~Ν" I \ Β2Θ HN Β30 Β27 \ Β29 ΗΝ ^ \. , Gn 1 / O0 k: 'HN HN / N / ~~ Ν • \ \ HN HN Β32 Β33 \ ■ \ Β34 Β31 OX) M Ο¬ A “N HN HN χ' N HN \ '\ HN \ Β36 Β37 Y Β35 Β38 X> HN & JQ- HN \ HN HN \ B40 \ \ B39 B41 842 HN Ü η H \ HN B45 HN B43 i ■ \ B44 B46 Ú HN \ B47 When VeW represent a bond, particular examples of B-rings include BI , B4 and B9. Other particular examples of B rings include B19-21, B22, B24, B25, B27-36, B38-40, B42 and B44.

Quando V representa -(CReRt)n- (e.g. CH2), um exemplo de um sistema de anel aromático incluído pela definição de B-NH- é mostrado na seguinte fórmula B48:When V represents - (CReRt) n- (e.g. CH2), an example of an aromatic ring system included by the definition of B-NH- is shown in the following formula B48:

Quando VeW representam uma ligação, exemplos de sistemas de anel aromático saturado ou parcialmente saturado incluídos pela definição de B-NH- são mostrados na seguinte Tabela 1:When VeW represents a bond, examples of saturated or partially saturated aromatic ring systems included by the definition of B-NH- are shown in the following Table 1:

Tabela 1 H g^N H ..... 1 I >=° HN^N xr O / N \ HN X HN H \ \ Λ Λ /^N f>° Z=^s HN HI^ / N Z-" \ HN I I \ JL hn>n \ \ Em uma modalidade, B representa -V-arila. Em uma modalidade, V representa uma ligação ou CH2. Em uma outra modalidade, V representa uma ligação. Em uma modalidade, o grupo arila de B representa um grupo fenila.Table 1 H g ^ NH ..... 1 I> = ° HN ^ N xr O / N \ HN X HN H \ \ Λ ^ / ^ N f> ° Z = ^ s HN HI ^ / N Z- " In one embodiment, B represents -V-aryl. In one embodiment, V represents a bond or CH2. In another embodiment, V represents a bond. In one embodiment, the aryl group of B represents a phenyl group.

Em uma modalidade, B representa -W-heterociclila.In one embodiment, B represents -W-heterocyclyl.

Em uma modalidade, W representa uma ligação.In one embodiment, W represents a bond.

Em uma modalidade, B representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não-aromático ou aromático.In one embodiment, B represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group.

Em uma modalidade, o grupo arila ou heterociclila de B 10 representa um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático monocíclico tendo por exemplo um anel de 5, 6 ou 7 membros (e.g. fenila, piridila, pirazinila, triazolila ou tiadiazolila). Em uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros (e.g. piridila, pirazinila, triazolila ou tiadiazolila). Em uma outra modalidade, 15 o grupo heterociclila de B representa um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros (e.g. piridila, pirazinila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila ou tiadiazolila). Em ainda outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa um grupo de anel heterocíclico de 5 membros selecionado de compostos de fórmula Ba, Bb e Bc:In one embodiment, the aryl or heterocyclyl group of B 10 represents a monocyclic aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system having for example a 5-, 6- or 7-membered ring (e.g. phenyl, pyridyl, pyrazinyl, triazolyl or thiadiazolyl). In another embodiment, the heterocyclyl group of B represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring (e.g. pyridyl, pyrazinyl, triazolyl or thiadiazolyl). In another embodiment, the heterocyclyl group of B represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring (e.g. pyridyl, pyrazinyl, triazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl or thiadiazolyl). In yet another embodiment, the heterocyclyl group of B represents a 5-membered heterocyclic ring group selected from compounds of formula Ba, Bb and Bc:

XaWXaW

XcXc

XbXb

IO)IO)

X XdX Xd

**

Ba sendo que Xa é selecionado de NH, CH, e S; Xb é selecionado de C, N, O, e S; Xc é selecionado de N, e O; Xd é selecionado de C, N, O, e S; Xe é selecionado de C e N eBa where Xa is selected from NH, CH, and S; Xb is selected from C, N, O, and S; Xc is selected from N, and O; Xd is selected from C, N, O, and S; Xe is selected from C and N and

' representa o ponto de ligação em NH;'represents the point of attachment in NH;

^Xb^ Xb

Xa- '\Xa- '\

Ϊ* V _V * V _

J Xc=O1S *■ >/J Xc = O1S * ■> /

Xe^ //Xe ^ //

X XdX Xd

**

BbBb

sendo que a linha tracejada-----pode representar uma ligaçãowhere the dashed line ----- can represent a bond

simples, ou dupla;single or double;

Xa é selecionado de NH, CH, e S; Xb é selecionado de C, N,Xa is selected from NH, CH, and S; Xb is selected from C, N,

O, e S; Xc é selecionado de C, S e N; Xd é selecionado de C, N, O, e S; Xe é selecionado de C e N; eO, and S; Xc is selected from C, S and N; Xd is selected from C, N, O, and S; Xe is selected from C and N; and

; representa o ponto de ligação em NH;; represents the point of attachment in NH;

--Xb Xa^' A I* Λ--Xb Xa ^ 'A I * Λ

: ;xc:; xc

11 Sf11 Sf

S ^XdS ^ Xd

**

sendo que a linha tracejada-----pode representar uma ligaçãowhere the dashed line ----- can represent a bond

simples, ou dupla;single or double;

Xa é selecionado de NH, CH, e S; Xb é selecionado de C, N, O, e S; Xc é selecionado de C, N, O, e S; Xd é selecionado de C, N, O, e S; Xe é selecionado de C e N; eXa is selected from NH, CH, and S; Xb is selected from C, N, O, and S; Xc is selected from C, N, O, and S; Xd is selected from C, N, O, and S; Xe is selected from C and N; and

ΛΛ

4*4 *

representa o ponto de ligação em NH Em ainda uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou tiadiazolila. Em uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa triazolila ou tiadiazolila. Em ainda uma outra modalidade, o grupo heterociclila de B representa tiadiazolila.represents the NH binding point. In yet another embodiment, the heterocyclyl group of B represents oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl or thiadiazolyl. In another embodiment, the heterocyclyl group of B represents triazolyl or thiadiazolyl. In yet another embodiment, the heterocyclyl group of B represents thiadiazolyl.

Em uma modalidade, quando B representa -NH-C(Me)-fenila ou -NH-CH2-fenila, A representa um grupo monocíclico.In one embodiment, when B represents -NH-C (Me) -phenyl or -NH-CH 2 -phenyl, A represents a monocyclic group.

Em uma modalidade, q representa O ou 1. Quando q representaIn one embodiment, q represents O or 1. When q represents

1, em uma modalidade, R1 representa C^6 alquila (e.g. metila). Quando q representa 1, em uma modalidade alternativa, R1 representa ou -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2). Em uma outra modalidade, q representa 0.1, in one embodiment, R 1 represents C 1-6 alkyl (e.g. methyl). When q represents 1, in an alternative embodiment, R1 represents or - (CH2) s-NRxRy (e.g. -NH2). In another embodiment, q represents 0.

Em uma modalidade, R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra.In one embodiment, R 1 and R b independently represent a Ra group or a -Y-aryl or -Z-heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups.

Em uma modalidade, quando R2 representa hidrogênio, X5 representa CR6 sendo que R6 representa um grupo diferente de hidrogênio.In one embodiment, when R2 represents hydrogen, X5 represents CR6 wherein R6 represents a different group of hydrogen.

Em uma modalidade, quando X5 representa CH ou nitrogênio, R representa um grupo diferente de hidrogênio.In one embodiment, when X 5 represents CH or nitrogen, R represents a different group of hydrogen.

Em uma modalidade, quando R2 representa um grupo diferente de hidrogênio, X5 representa CH, nitrogênio ou C=O.In one embodiment, when R2 represents a group other than hydrogen, X5 represents CH, nitrogen or C = O.

Em uma modalidade, quando X5 representa CR6 sendo que R6 representa um grupo diferente de hidrogênio, R2 representa hidrogênio.In one embodiment, when X5 represents CR6 where R6 represents a different hydrogen group, R2 represents hydrogen.

Quando R2 ou R6 representa um grupo heterociclila, em uma modalidade o grupo heterociclila é diferente de pirazolila (e.g. pirazolila opcionalmente substituída).When R2 or R6 represents a heterocyclyl group, in one embodiment the heterocyclyl group is different from pyrazolyl (e.g. optionally substituted pyrazolyl).

Em uma modalidade, R2 representa Ci_6 alquila (e.g. metila).In one embodiment, R 2 represents C 1-6 alkyl (e.g. methyl).

Em uma modalidade, R2 representa halogênio (e.g. cloro).In one embodiment, R 2 represents halogen (e.g. chlorine).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.In one embodiment, R 2 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one or more Ra groups.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb.In one embodiment, R2 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more Rb groups.

Em uma modalidade, R2 representa fenila opcionalmente substituída com um grupo Rb.In one embodiment, R 2 represents phenyl optionally substituted by an Rb group.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos R selecionados de halogênio (e.g. flúor), haloC ^alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou -OCHsOHCHzOH), C,.6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COORz IO (e.g. -COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), -(CH2)s, CN (e.g. -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g.-NMe2, -(CH2)2-NH2, - (CH2)2-NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi) ou -0-(CH 2)n-ORx (e.g. -O-(CH2)2- etóxi).In one embodiment, R 2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted by one or more (eg 1,2 or 3) R groups selected from halogen (eg fluorine), haloC 4 alkoxy (eg -OCF 3), -ORx (eg methoxy or -OCH 2 OHCH 2 OH), C 1-6 alkanol (eg -CH 2 OH), - (CR x R y) s -COORZ 10 (eg -COOH, -COOMe, -C (Me) 2-COOH, -CH 2 -COOH or -C ( Me) 2-COOMe), - (CH2) s, CN (eg -CH2CN), - (CH2) s-NRxRy (eg-NMe2, - (CH2) 2-NH2, - (CH2) 2-NMe2 or -NH -CO-CH 2 -methoxy) or -0- (CH 2) n -ORx (eg -O- (CH 2) 2 -ethoxy).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) 15 opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de halogênio (e.g. flúor), haloC]_6 alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou -OCH2OHCH2OH), C1^ alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), -(CH2)sCN (e.g. -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2, -NMe2, -(CH2)2-NH2, - 20 (CH2)2-NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi), -(CH2)s-CONRxRy (e.g. -CONHMe ou -CH2-CONHMe), -(CH2)s-NRxSO2-Ry (e.g. -CH2-NHSO2Me) ou -0-(CHIn one embodiment, R 2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) Rb groups selected from halogen (eg fluorine), haloC 1-6 alkoxy (eg -OCF 3), -ORx (eg methoxy or -OCH2OHCH2OH), C1-4 alkanol (eg -CH2OH), - (CRxRy) s -COORz (eg -COOH, -COOMe, -C (Me) 2-COOH, -CH2-COOH or -C (Me ) 2-COOMe), - (CH2) sCN (eg -CH2CN), - (CH2) s-NRxRy (eg -NH2, -NMe2, - (CH2) 2-NH2, -20 (CH2) 2-NMe2 or - NH-CO-CH2-methoxy), - (CH2) s -CONRxRy (eg -CONHMe or -CH2-CONHMe), - (CH2) s-NRxSO2-Ry (eg -CH2-NHSO2Me) or -0- (CH

2)n-ORx (e.g. -0-(CH2)2-etóxi).2) n-ORx (e.g. -O- (CH 2) 2-ethoxy).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb 25 selecionados de halogênio (e.g. flúor), Ci_6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -CH2-COOH), -(CH2)s-CONRxRy (e.g. -CONHMe ou -CH2-CONHMe), -(CH2)s-NRxSO2-Ry (e.g. -CH2- NHSO2Me).In another embodiment, R 2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) Rb 25 groups selected from halogen (eg fluorine), C 1-6 alkanol (eg -CH 2 OH), - (CH 2 ) s- NRxRy (eg -NH2), - (CRxRy) s-COORz (eg -CH2-COOH), - (CH2) s-CONRxRy (eg -CONHMe or -CH2-CONHMe), - (CH2) s-NRxSO2 -Ry (eg -CH 2 -NHSO 2 Me).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um grupo -Y-arila (e.g. -Y-fenila).In one embodiment, R 2 represents an aryl (e.g. phenyl) group optionally substituted with a -Y-aryl (e.g. -Y-phenyl) group.

Em uma modalidade, Y representa -O-(CH2)s- (e.g. -O-CH2-).In one embodiment, Y represents -O- (CH 2) s- (e.g. -O-CH 2 -).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, 5 -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z-tetrazolila, -Z-piperidinila, -Z-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de grupos Ci_6 alquila (e.g. metila) ou -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH, -COOMe ou -COOtBu).In one embodiment, R 2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (eg -Z-morpholinyl, 5-Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, Z-piperazinyl) wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted by one or more (eg 1,2 or 3) Ra groups selected from C 1-6 alkyl (eg methyl) or - (CRxRy) s-COORz (eg -COOH, -COOMe or -COOtBu).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) 10 opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z-tetrazolila, -Z-piperidinila, -Z-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de C].6 alquila (e.g. metila), =O (e.g. piperazin-2-ona) ou -(CRxRy)s-COOR7 (e.g. -COOH, - 15 COOMe ou -COOtBu).In one embodiment, R 2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (eg -Z-morpholinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, Z-piperazinyl) wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted by one or more groups (eg 1,2 or 3) Ra groups selected from C 1-6 alkyl (eg methyl), = O (eg piperazin-2-one ) or - (CRxRy) s -COOR7 (eg -COOH, -COOMe or -COOtBu).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um halogênio (e.g. flúor), grupo -Z- heterociclila (e.g. -CH2-morfolinila, -CH2-piperazinila, -CH2-piperidinila, - CH2-azetidinila), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH ou -C(Me)2-COOH), sendo 20 que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um grupo Ci_6 alquila (e.g. metila), ou -(CRxRy)s-COOR2 (e.g. -COOH).In another embodiment, R2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted by a halogen (eg fluorine), -Z-heterocyclyl (eg -CH2-morpholinyl, -CH2-piperazinyl, -CH2-piperidinyl, -CH2-azetidinyl group) ), - (CRxRy) s -COORz (eg -COOH or -C (Me) 2-COOH), wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted by a C1-6 alkyl (eg methyl) group, or - (CRxRy) s -COOR 2 (eg -COOH).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um halogênio (e.g. flúor), grupo -Z- heterociclila (e.g. -CH2-morfolinila, -CO-morfolinila, -CH2-piperazinila, - 25 CH2-piperidinila, -CH2-azetidinila), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH ou - C(Me)2-COOH), sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um grupo Ci_6 alquila (e.g. metila), ou -(CRxRj)s-COORz (e.g. -COOH).In another embodiment, R2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with a halogen (eg fluorine), -Z-heterocyclyl (eg -CH2-morpholinyl, -CO-morpholinyl, -CH2-piperazinyl, -25 CH2- piperidinyl, -CH 2 -azetidinyl), - (CRxRy) s -COORz (eg -COOH or -C (Me) 2-COOH), wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted by a C1-6 alkyl (eg methyl) group, or - (CRxRj) s -COORz (eg -COOH).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -CH2- morfolinila, -CO-morfolinila, -CH2-piperidinila ou -CH2-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de C]_6 alquila (e.g. metila) ou =O (e.g. piperazin-2-ona).In one embodiment, R2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (eg -CH2-morpholinyl, -CO-morpholinyl, -CH2-piperidinyl or -CH2-piperazinyl) wherein said heterocyclyl group may be substituted. optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) Ra groups selected from C 1-6 alkyl (eg methyl) or = O (eg piperazin-2-one).

22

Em ainda outra modalidade, R representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor) ou um grupo -Z-heterociclila (e.g. -CH2-morfolÍnila ou -CH2-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um grupo C).6 alquila (e.g. metila).In yet another embodiment, R represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with a halogen atom (eg fluorine) or a -Z-heterocyclyl group (eg -CH2-morpholinyl or -CH2-piperazinyl) wherein said heterocyclyl group may optionally substituted with a C1-6 alkyl (eg methyl) group.

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor).In yet another embodiment, R 2 represents an aryl (e.g. phenyl) group optionally substituted with a halogen (e.g. fluorine) atom.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila de membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.In one embodiment, R 2 represents a membered heterocyclyl group optionally substituted by one or more Ra groups.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.In one embodiment, R 2 represents a 5 membered heteroaryl group optionally substituted with one or more Ra groups.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila opcionalmente substituído com um grupo Rb.In one embodiment, R 2 represents a heterocyclyl group optionally substituted with an Rb group.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila ou -(CH2)s-NRxRy.In one embodiment, R 2 represents a heterocyclyl group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group or - (CH 2) s -NR x R y.

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, benzotienila, furanila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de grupos =O (e.g. piridinona), Ci_6 alquila (e.g. metila), -(CH2)s NRxRy (e.g. -NH2), -ORx (e.g. metóxi), -CORx (e.g. -COMe) ou Ci_6 alcanol (e.g. -CH2OH).In one embodiment, R 2 represents a heterocyclyl group (eg morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, benzothienyl, furanyl or pyrimidinyl) optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) Rb groups selected from = O groups (eg pyridinone), C1-6 alkyl (eg methyl), - (CH2) s NRxRy (eg -NH2), -ORx (eg methoxy), -CORx (eg -COMe) or C1-6 alkanol (eg -CH2OH).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, benzotienila, furanila, imidazolila, pirazolila, benzodioxolila, pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, isoxazolila, benzodioxolila, tetra-hidro-triazolopirazinila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de grupos =O (e.g. piridinona ou 5-oxo-4,5-di-hidro- 5 [l,3,4]oxadiazolila), =S (e.g. tioxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazol), halogênio (e.g. flúor), Ci_6 alquila (e.g. metila, etila, propila, i-Pr ou t-Bu), haloCw alquila (e.g. -CH2-F, -CF3 ou -CH2CF3), C3_8 ciclo-alquila (e.g. ciclo-propila), -(CH2)s-NRxRy (e:g. -NH2), -ORx (e.g. hidroxila, metóxi ou -O-i-Pr), -(CH 2)n-In one embodiment, R2 represents a heterocyclyl group (eg morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, benzothienyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, benzodioxolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazole, , isoxazolyl, benzodioxolyl, tetrahydro-triazolopyrazinyl or pyrimidinyl) optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) Rb groups selected from groups = O (eg pyridinone or 5-oxo-4,5-dihydro 5 [1,2,4] oxadiazolyl) = S (eg thioxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazole), halogen (eg fluorine), C 1-6 alkyl (eg methyl, ethyl, propyl , i-Pr or t-Bu), haloCw alkyl (eg -CH2-F, -CF3 or -CH2CF3), C3-8 cycloalkyl (eg cyclopropyl), - (CH2) s-NRxRy (e: g. NH 2), -ORx (eg hydroxyl, methoxy or -Oi-Pr), - (CH 2) n-

O-Ci-e alquila (e.g. -CH2-O-Me), -CORx (e.g. -COMe), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOH, -COOEt ou -COOt-Bu), -S-Rx (e.g. -S-Me), -SO2-Rx (e.g. -SO2- Et), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2), -(CH2)3-SO2NRxRy (e.g. -SO2-NMe2) ou Cu6 alcanol (e.g. -C(OH)(Me)2 ou -CH2OH).O-C1-6 alkyl (eg -CH2-O-Me), -CORx (eg -COMe), - (CRxRy) s-COORz (eg -COOH, -COOEt or -COOt-Bu), -S-Rx ( eg -S-Me), -SO2-Rx (eg -SO2-Et), - (CH2) s-NRxRy (eg -NH2), - (CH2) 3-SO2NRxRy (eg -SO2-NMe2) or Cu6 alkanol ( eg -C (OH) (Me) 2 or -CH 2 OH).

Em uma modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, pirazolila, 15 piperidinila, benzodioxolila, benzotienila, furanila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de grupos =O (e.g. piridinona), Cj.6 alquila (e.g. metila), - (CH2)s-NRxRy (e.g. -NH2), -ORx (e.g. metóxi), -CORx (e.g. -COMe), - (CRxRy)s-COORz (e.g. -COOEt), -SO2-Rx (e.g. -SO2Et) ou Cu6 alcanol (e.g. - 20 CH2OH).In one embodiment, R 2 represents a heterocyclyl group (eg morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, pyrazolyl, piperidinyl, benzodioxolyl, benzothienyl, furanyl or pyrimidinyl) optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) Rb groups. selected from groups = O (eg pyridinone), C1-6 alkyl (eg methyl), - (CH2) s-NRxRy (eg -NH2), -ORx (eg methoxy), -CORx (eg -COMe), - (CRxRy ) s-COORz (eg -COOEt), -SO2-Rx (eg -SO2Et) or Cu6 alkanol (eg -20 CH2OH).

2 · ·2 · ·

Em uma modalidade, R representa um grupo heterociclilaIn one embodiment, R represents a heterocyclyl group.

(e.g. morfolinila, piperazinila, piridila, pirazinila, pirazolila, piperidinila, benzodioxolila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rb selecionados de Cu6 alquila (e.g. metila), -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2), -CORx (e.g. -COMe), -(CRxRy)s-COORz (e.g. -COOEt) ou -SO2-Rx (e.g. -SO2Et).(eg morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, piperidinyl, benzodioxolyl or pyrimidinyl) optionally substituted with one or more (eg 1,2 or 3) R 6 groups selected from Cu 6 alkyl (eg methyl), - (CH 2) s-NRxRy (eg -NH2), -CORx (eg -COMe), - (CRxRy) s-COORz (eg -COOEt) or -SO2-Rx (eg -SO2Et).

Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila ou -Z-piperidinila). Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila, -Z-tetra-hidro-piranila ou - Z-piperidinila).In another embodiment, R represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (e.g. -Z-piperazinyl, -Z-morpholinyl or -Z-piperidinyl). In another embodiment, R represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (e.g. -Z-piperazinyl, -Z-morpholinyl, -Z-tetrahydro-pyranyl or -Z-piperidinyl).

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -O-tetra-hidro-piranila).In yet another embodiment, R 2 represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (e.g. -O-tetrahydro-pyranyl).

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2).In yet another embodiment, R 2 represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a - (CH 2) s -NRxR y (e.g. -NH 2) group.

Em uma outra modalidade, R representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, pirazol, tiadiazol, tiazol, imidazol ou oxatiadiazolIn another embodiment, R represents oxazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, pyrazole, thiadiazole, thiazole, imidazole or oxathiazole

opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.optionally substituted with one or more groups Ra.

• 2 ·• 2 ·

Em uma outra modalidade, R representa oxazol, oxadiazol,In another embodiment, R represents oxazole, oxadiazole,

triazol, tetrazol, tiadiazol ou oxatiadiazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.triazole, tetrazole, thiadiazole or oxathiadiazole optionally substituted with one or more Ra groups.

Em uma outra modalidade, R representa tiadiazol, tiazol, ou imidazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.In another embodiment, R represents thiadiazole, thiazole, or imidazole optionally substituted with one or more Ra groups.

'y'y

Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila de 5 membros (e.g. oxazol, oxadiazol, triazol (e.g., 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol), tetrazol, tiadiazol ou oxatiadiazol) opcionalmente substituído com um grupo C^6 alquila (e.g. metila ou metila) ou -S-Rx (e.g. - S-Me).In another embodiment, R represents a 5-membered heterocyclyl group (eg oxazole, oxadiazole, triazole (eg 1,2,3-triazole or 1,2,4-triazole), tetrazole, thiadiazole or oxathiadiazole) optionally substituted with a C1-6 alkyl (eg methyl or methyl) or -S-Rx (eg -S-Me) group.

2 .2 .

Em uma outra modalidade, R representa oxadiazol (e.g. 1,3,4-In another embodiment, R represents oxadiazole (e.g. 1,3,4-

oxadiazol), tetrazol ou tiadiazol (e.g. 1,3,4-tiadiazol) opcionalmente substituído com um grupo C]_6 alquila (e.g. metila ou metila) ou -S-Rx (e.g. - S-Me).oxadiazole), tetrazole or thiadiazole (e.g. 1,3,4-thiadiazole) optionally substituted with a C 1-6 alkyl (e.g. methyl or methyl) or -S-Rx (e.g.-S-Me) group.

Em uma outra modalidade, R representa pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra, por exemplo um ou dois grupos Ci_6 alquila opcionalmente substituídos (e.g. CH3, CH2OH, (CH2)2OH ou (CH2)2NH2).In another embodiment, R represents pyrazol optionally substituted with one or more Ra groups, for example one or two optionally substituted C1-6 alkyl groups (e.g. CH3, CH2OH, (CH2) 2OH or (CH2) 2NH2).

Em uma outra modalidade, R2 representa pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra, por exemplo um ou dois grupos Cm alquila (e.g. grupos metila).In another embodiment, R 2 represents pyrazol optionally substituted with one or more Ra groups, for example one or two C 1-4 alkyl groups (e.g. methyl groups).

Em uma outra modalidade, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, imidazol, tiadiazol ou oxatiadiazol substituído com um ou dois grupos Cm alquila opcionalmente substituídos (e.g. CH3, CH2OH) ou um grupo =O.In another embodiment, R 2 represents oxazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, imidazole, thiadiazole or oxathiadiazole substituted with one or two optionally substituted C 1-4 alkyl groups (e.g. CH 3, CH 2 OH) or a = O group.

Em uma outra modalidade, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol ou oxatiadiazol substituído com um ou dois grupos C[.6 alquila opcionalmente substituídos (e.g. CH3, CH2OH).In another embodiment, R 2 represents oxazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole or oxathiazole substituted with one or two optionally substituted C 1-6 alkyl groups (e.g. CH 3, CH 2 OH).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor) ou Rz representa um grupo heterociclila de 5 membros (e.g. oxadiazol, tetrazol ou tiadiazol) opcionalmente substituído com um grupo Cj.6 alquila (e.g. metila ou metila) ou -S-Rx (e.g. -S-Me).In another embodiment, R2 represents an aryl (eg phenyl) group optionally substituted with a halogen atom (eg fluorine) or Rz represents a 5-membered heterocyclyl group (eg oxadiazole, tetrazol or thiadiazole) optionally substituted with a C1-6 group. alkyl (eg methyl or methyl) or -S-Rx (eg -S-Me).

Em uma outra modalidade, R representa um grupo heterociclila (e.g. piridila ou pirimidinila) opcionalmente substituído com um grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-azetidinila, -Z-piperazinila, -Z-morfolinila ou - Z-piperidinila).In another embodiment, R represents a heterocyclyl group (e.g. pyridyl or pyrimidinyl) optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (e.g. -Z-azetidinyl, -Z-piperazinyl, -Z-morpholinyl or -Z-piperidinyl).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila ou -Z-piperidinila).In another embodiment, R 2 represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (e.g. -Z-piperazinyl, -Z-morpholinyl or -Z-piperidinyl).

Em uma outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -Z- heterociclila (e.g. -Z-piperazinila, -Z-morfolinila, Z-tetra-hidro-piranila ou -Z- piperidinila).In another embodiment, R 2 represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a -Z-heterocyclyl group (e.g. -Z-piperazinyl, -Z-morpholinyl, Z-tetrahydro-pyranyl or -Z-piperidinyl).

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo heterociclila (e.g. piridila) opcionalmente substituído com um grupo -(CH2)s- NRxRy (e.g. -NH2).In yet another embodiment, R 2 represents a heterocyclyl (e.g. pyridyl) group optionally substituted with a - (CH 2) s -NRxR y (e.g. -NH 2) group.

Em uma modalidade, R2 representa halogênio (e.g. flúor ou cloro). Em uma outra modalidade, R2 representa halogênio (e.g. cloro).In one embodiment, R 2 represents halogen (e.g. fluorine or chlorine). In another embodiment, R2 represents halogen (e.g. chlorine).

Em uma modalidade, R2 representa Ci_6 alquila (e.g. metila ouIn one embodiment, R2 represents C1-6 alkyl (e.g. methyl or

metila) opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rb (e.g.-CH2OH, - C(OH)(Me)2 ou -CF3).methyl) optionally substituted with one or more Rb groups (e.g. -CH 2 OH, -C (OH) (Me) 2 or -CF 3).

Em uma modalidade, R2 representa C3_8 ciclo-alquila (e.g.In one embodiment, R 2 represents C 3-8 cycloalkyl (e.g.

ciclo-propila).cyclopropyl).

Em uma modalidade, R2 representa -CH=N-ORw (e.g. -CH=N-In one embodiment, R 2 represents -CH = N-ORw (e.g. -CH = N-

OH ou -CH=N-OMe).OH or -CH = N-OMe).

Em uma modalidade, R2 representa -NHSO2Rw (e.g. -In one embodiment, R2 represents -NHSO2Rw (e.g. -

NHSO2Me).NHSO 2 Me).

Em uma modalidade, R2 representa Ci„6 alcóxi (e.g. metóxi ouIn one embodiment, R2 represents C1-6 alkoxy (e.g. methoxy or

etóxi).ethoxy).

Em uma modalidade, R2 representa C2.6 alquinila (e.g. etinilaIn one embodiment, R2 represents C2.6 alkynyl (e.g. ethinyl

• · b• · B

ou propinila) opcionalmente substituído com um grupo R (e.g. -C=C-or propynyl) optionally substituted with an R group (e.g. -C = C-

Si(Me)4). Em uma outra modalidade, R2 representa C2.6 alquinila (e.g. etinila) opcionalmente substituído com um grupo Rb (e.g. -C^C-Si(Me)4). Em uma outra modalidade, R representa C2.6 alquinila (e.g. etinila) opcionalmente substituído com um grupo Rb (e.g. ciclo-propila).Si (Me) 4). In another embodiment, R 2 represents C 2-6 alkynyl (e.g. ethinyl) optionally substituted with an Rb group (e.g. -C 2 -C-Si (Me) 4). In another embodiment, R represents C 2-6 alkynyl (e.g. ethinyl) optionally substituted with an Rb (e.g. cyclopropyl) group.

Em uma modalidade, R representa -C=N.In one embodiment, R represents -C = N.

Em uma modalidade, R2 representa C2.6 alquenila opcionalmente substituído com um grupo Rb (e.g. -CH=CH-COOEt ou - CH=CHCONHMe).In one embodiment, R 2 represents C 2-6 alkenyl optionally substituted with a group R b (e.g. -CH = CH-COOEt or -CH = CHCONHMe).

Em uma modalidade R6 representa halogênio, hidrogênio, C]_6 alquila, C]_6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, -C=N, C3_8 ciclo-alquila, C3„8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, ou um grupo heterociclila monocíclico de 3-6 membros sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Ra.In one embodiment R 6 represents halogen, hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2,6 alkenyl, C 2,6 alkynyl, -C = N, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -NHSO 2 Rw, -. CH = N-ORw, or a 3-6 membered monocyclic heterocyclyl group wherein said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more Ra groups.

2 62 6

Em uma modalidade ReR podem estar opcionalmente substituídos com um grupo Rb. Em uma outra modalidade Rb inclui um grupo Ra ou -Y-arila ou -Z-heterociclila.In a ReR embodiment they may be optionally substituted by an Rb group. In another embodiment R b includes a group Ra or -Y-aryl or -Z-heterocyclyl.

Em uma modalidade, YeZ independentemente representam - CO-, -O-(CH2)s- ou -NH-(CH 2)n-.In one embodiment, YeZ independently represent -CO-, -O- (CH2) s- or -NH- (CH2) n-.

Em uma modalidade, Z representa uma ligação, CO, -(CH 2)n- (e.g. -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3) ou -O-. Em uma outra modalidade, Z representa -O-, CO ou -(CH 2)n- (e.g. -CH2-). Em ainda outra modalidade, Z representa -(CH 2)n- (e.g. -CH2-).In one embodiment, Z represents a bond, CO, - (CH 2) n - (e.g. -CH 2 -, - (CH 2) 2 or - (CH 2) 3) or -O-. In another embodiment, Z represents -O-, CO or - (CH 2) n- (e.g. -CH 2 -). In yet another embodiment, Z represents - (CH 2) n - (e.g. -CH 2 -).

Em uma modalidade, YeZ independentemente representam uma ligação, CO, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3 ou -O-.In one embodiment, YeZ independently represent a bond, CO, -CH 2 -, - (CH 2) 2, - (CH 2) 3 or -O-.

Em uma modalidade, Z representa uma ligação, CO, -(CH 2)n- (e.g. -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3) ou -O-. Em uma outra modalidade, Z representa -(CH 2)n- (e.g. -CH2-).In one embodiment, Z represents a bond, CO, - (CH 2) n - (e.g. -CH 2 -, - (CH 2) 2 or - (CH 2) 3) or -O-. In another embodiment, Z represents - (CH 2) n - (e.g. -CH 2 -).

Em uma modalidade, Z representa uma ligação, CO, -(CH 2)n- (e.g. -CH2-, -(CH2)2 ou -(CH2)3) ou -O-.In one embodiment, Z represents a bond, CO, - (CH 2) n - (e.g. -CH 2 -, - (CH 2) 2 or - (CH 2) 3) or -O-.

Em uma modalidade, Z representa uma ligação ou -CH2-.In one embodiment, Z represents a bond or -CH 2 -.

Em uma modalidade, Rb representa um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra.In one embodiment, R b represents a Ra group or a -Y-aryl or -Z-heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups.

Em uma modalidade, Re, R1 e Rw independentemente representam hidrogênio ou metila. Em uma outra modalidade, Re, Rf e Rw representam hidrogênio.In one embodiment, Re, R1 and Rw independently represent hydrogen or methyl. In another embodiment, Re, Rf and Rw represent hydrogen.

Em uma modalidade, n representa 1.In one embodiment, n represents 1.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib): (Ia) (Ib)In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) or (Ib): (Ia) (Ib)

sendo quebeing that

A representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;A represents an aromatic carbocyclic or heterocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

B representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não-B represents a non-heterocyclic or carbocyclic group.

aromático ou aromático;aromatic or aromatic;

R4 e R5 independentemente representam hidrogênio, Ci.6 alquila, C2-6 alquenila, Ci-β alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, Cj-6 alcanol, haloC,_6 alquila, -(CH 2)n-NRxRy, -(CH2)s-COORz, -(CH 2)n-0- (CH2)m-OH, -(CH 2)n-arila, -(CH 2)n-0-arila, -(CH 2)n-heterociclila ou -(CHR4 and R5 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, C3.8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, C1-6 alkanol, haloC6-6 alkyl, - (CH2) n -NRxRy, - (CH 2) s -COORz, - (CH 2) n -0- (CH 2) m -OH, - (CH 2) n -aryl, - (CH 2) n-0-aryl, - (CH 2) n-heterocyclyl or - (CH

2)n-0-heterociclila sendo que ditos grupos C^6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;2) n-O-heterocyclyl wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (eg 1 , 2 or 3) Ra groups;

Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C].6 alcanol, hidroxila, Cj_6 alcóxi, haloCi_6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci_6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila;Rx, Ry and Rz independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkanol, hydroxyl, C1-6 alkoxy, halo C1-6 alkyl, -CO- (CH2) n-C1-6 alkoxy, C3.8 cycloalkyl or C3.8 cycloalkenyl;

R2 independentemente representam hidrogênio, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb;R 2 independently represent hydrogen, an aryl or heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more Rb groups;

Rd representa grupos halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.R d represents halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 groups.

6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH 2)n-ORx, haloC]_6 alquila, haloCw alcóxi, Ci_6 alcanol, =O, =S, nitro, -(CH2)sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COOR2, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)l-ORzOu -(CH2)s-SO2NRxRy;6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -ORx, -0- (CH 2) n -ORx, haloC 1-6 alkyl, haloCw alkoxy, C 1-6 alkanol, = O, = S, nitro, - ( CH2) sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, - (CRxRy) s-COOR2, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) s-NRxCORy, - (CH2) s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) 1-ORzO- (CH2) s-SO2NRxRy;

R1 e Rb representa um grupo Ra ou um grupo -Y-arila ou -Z-R1 and Rb represent a group Ra or a group -Y-aryl or -Z-

heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra;heterocyclyl wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups;

YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO- , -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;YeZ independently represent a bond, -CO- (CH2) s-, -COO-, - (CH 2) n-, -NRX- (CH 2) n-, - (CH 2) n-NRx-, -CONRx- , -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy -O- (CH2) s-, - (CH2) sO-, S-, -SO- or - (CH2) s-SO2 -;

m e n independentemente representam um número inteiro dem and n independently represent an integer of

1-4;1-4;

4;4;

s e t independentemente representam um número inteiro de O-s and t independently represent an integer of O-

q representa um número inteiro de 0-2;q represents an integer from 0-2;

arila representa um anel carbocíclico;aryl represents a carbocyclic ring;

heterociclila representa um anel heterocíclico;heterocyclyl represents a heterocyclic ring;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável door a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof.

mesmo.same.

• 12 Será apreciado que modalidades específicas de A, B, R , q e R• 12 It will be appreciated that specific modalities of A, B, R, q and R

grupos em fórmulas (Ia) e (Ib) acima são como esboçados aqui acima paragroups in formulas (Ia) and (Ib) above are as outlined here above for

fórmula (I).formula (I).

Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) como anteriormente aqui definido.In one embodiment the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) as hereinbefore defined.

Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) sendo que:In one embodiment the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) or (Ib) wherein:

A é fenila ou piridina (e.g. piridin-4-ila);A is phenyl or pyridine (e.g. pyridin-4-yl);

B é benzila, tiadiazol (e.g [l,2,4]tiadiazol-5-ila ou [1.3.4]tiadiazol-2-ila), [l,2,4]triazol-3-amina, l-metil-lH-imidazol-2-ila ou [1.3.4]oxadiazol-2-ila;B is benzyl, thiadiazol (eg [1,2,4] thiadiazol-5-yl or [1,3,4] thiadiazol-2-yl), [1,2,4] triazol-3-amine, 1-methyl-1H -imidazol-2-yl or [1.3.4] oxadiazol-2-yl;

R2 é um anel de 6 membros opcionalmente substituído tal como fenila, ou piridina, ou um heterociclo de 5 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído tal como pirazol ou tetrazol, sendo que os substituintes opcionais são selecionados de halogênio e.g. flúor, amino e Ci_4 alquila e.g. metila.R 2 is an optionally substituted 6-membered ring such as phenyl, or pyridine, or an optionally substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycle such as pyrazole or tetrazole, with optional substituents being selected from halogen eg fluorine, amino and C 1-4 alkyl eg methyl .

Em uma outra modalidade o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) sendo queIn another embodiment the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) or (Ib) wherein

A é fenila ou piridina (e.g. piridin-4-ila);A is phenyl or pyridine (e.g. pyridin-4-yl);

B é benzila, tiadiazol (e.g [l,2,4]tiadiazol-5-ila ouB is benzyl, thiadiazol (e.g. [1,2,4] thiadiazol-5-yl or

[1.3.4]tiadiazol-2-ila), [ 1,2,4]triazol-3-amina, I -metil-1 H-imidazol-2-ila ou[l ,3,4]oxadiazol-2-ila;[1.3.4] thiadiazol-2-yl), [1,2,4] triazol-3-amine, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl or [1,2,4] oxadiazol-2-yl ;

R2 é fenila opcionalmente substituída com halogênio e.g. flúor (tal como 4-fluoro-fenila), piridina opcionalmente substituída com amino (tal como 4-amino-piridin-2-ila), pirazol opcionalmente substituído com metila (tal como 1 -metil-lH-pirazol-4-ila) ou tetrazol opcionalmente substituído com metila (tal como 2-metil-2H-tetrazol-5-ila).R 2 is optionally halogen-substituted phenyl eg fluorine (such as 4-fluoro-phenyl), optionally amino-substituted pyridine (such as 4-amino-pyridin-2-yl), optionally methyl-substituted pyrazole (such as 1-methyl). 1H-pyrazol-4-yl) or tetrazol optionally substituted with methyl (such as 2-methyl-2H-tetrazol-5-yl).

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é uma sub- fórmula de (Ia) e é definido por um composto de fórmula (Ic):In one embodiment, the compound of formula (I) is a sub-formula of (Ia) and is defined by a compound of formula (Ic):

(Ic)(Ic)

sendo que Ra, R1, R2, B e q são como aqui definidos, n representa um número inteiro de 0 a 3 e L representa um átomo de carbono ou nitrogênio.wherein Ra, R1, R2, B and q are as defined herein, n represents an integer from 0 to 3 and L represents a carbon or nitrogen atom.

Preferências particulares de variáveis Ra, R1, R2, Beq são aquiParticular preferences of variables Ra, R1, R2, Beq are here

definidas.defined.

Em particular R2 é fenila opcionalmente substituída ou um heterociclo monocíclico de 5-6 membros. Preferências particulares de R são como esboçadas acima.In particular R 2 is optionally substituted phenyl or a 5-6 membered monocyclic heterocycle. Particular preferences of R are as outlined above.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é uma sub- fórmula de (Ia) e é definido por um composto de fórmula (Id):In one embodiment, the compound of formula (I) is a sub-formula of (Ia) and is defined by a compound of formula (Id):

(Id)(Id)

sendo que Ra, R1, R2, B, L, n e q são como aqui definidos.wherein Ra, R1, R2, B, L, n and q are as defined herein.

Preferências particulares de variáveis Ra, R1, R2, Beq são aquiParticular preferences of variables Ra, R1, R2, Beq are here

definidas.defined.

Em particular, em uma modalidade R2 é fenila opcionalmente substituída com Rb. Em outra modalidade R2 é fenila opcionalmente substituída com Ra. Em uma modalidade o grupo Ra ou Rb está na posição-3 ou na posição-4 do anel fenila. Em uma modalidade onde o anel fenila está substituído com Ra, o grupo Ra está na posição-4 do anel fenila. Em uma modalidade onde o anel fenila está substituído com Rb, onde grupo Rb é grupo -Y-carbociclo (e.g. Y-arila) ou grupo -Z-heterociclila o grupo Rb está na posição-3 do anel fenila..In particular, in one embodiment R2 is phenyl optionally substituted with Rb. In another embodiment R2 is phenyl optionally substituted with Ra. In one embodiment the group Ra or Rb is at position 3 or position 4 of the phenyl ring. In one embodiment where the phenyl ring is substituted with Ra, the Ra group is at the 4-position of the phenyl ring. In one embodiment where the phenyl ring is substituted with Rb, where Rb group is -Y-carbocycle group (e.g. Y-aryl) or -Z-heterocyclyl group the Rb group is at the 3-position of the phenyl ring.

Em uma modalidade os grupos Rb são selecionados de halogênio (e.g. flúor ou cloro), deutério (e.g. D5), haloCi-f, alquila (e.g. -CF3), haloCN6 alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou -OCH2OHCH2OH), Cn6 alquila (e.g. i-Pr), C,.6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COOR7' (e.g. - COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), - (CH2)sCN (e.g. -CN ou -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NMe2, -(CH2)2-NH2, - 5 (CH2)2-NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi), -0-(CH 2)n-0Rx (e.g. -O-(CH2)2- etóxi), -(CH2)s-CONRxRy (e.g. -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH-iPr, -CH2-CONHMe, -CONH-(CH2)2-OMe ou -CONH-(CH2)2-NH2), -SO2-Rx (e.g. -SO2Me), -(CH2)s-SOzNRxRy (e.g. -SO2NH2), -(CH2)s-NRx-SO2-Ry (e.g. - NHSO2Me ou -CH2-NHSO2Me), -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy (e.g. -NH-SO2- 10 NMe2).In one embodiment Rb groups are selected from halogen (eg fluorine or chlorine), deuterium (eg D5), haloC1-f, alkyl (eg -CF3), haloCN6 alkoxy (eg -OCF3), -ORx (eg methoxy or -OCH2OHCH2OH ), C 1-6 alkyl (eg i-Pr), C 1-6 alkanol (eg -CH 2 OH), - (CR x R y) s -COOR 7 '(eg - COOH, -COOMe, -C (Me) 2-COOH, -CH 2 - COOH or -C (Me) 2-COOMe), - (CH2) sCN (eg -CN or -CH2CN), - (CH2) s-NRxRy (eg -NMe2, - (CH2) 2-NH2, -5 (CH2 ) 2-NMe2 or -NH-CO-CH2-methoxy), -0- (CH2) n-ORx (eg -O- (CH2) 2-ethoxy), - (CH2) s-CONRxRy (eg -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH-iPr, -CH2-CONHMe, -CONH- (CH2) 2-OMe or -CONH- (CH2) 2-NH2), -SO2-Rx (eg -SO2Me), - (CH2 ) s-SOzNRxRy (eg -SO2NH2), - (CH2) s-NRx-SO2-Ry (eg -NHSO2Me or -CH2-NHSO2Me), - (CH2) s-NH-SO2-NRxRy (eg -NH-SO2- 10 NMe2).

Em uma modalidade os grupos R são selecionados de halogênio (e.g. flúor), haloCN6 alcóxi (e.g. -OCF3), -ORx (e.g. metóxi ou - OCH2OHCH2OH), Cn6 alcanol (e.g. -CH2OH), -(CRxRy)s-COOR2 (e.g. - COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH ou -C(Me)2-COOMe), - 15 (CH2)sCN (e.g -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (e.g. -NMe2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)2- NMe2 ou -NH-CO-CH2-metóxi) ou -0-(CH 2)n-ORx (e.g. -0-(CH2)2-etóxi).In one embodiment R groups are selected from halogen (eg fluorine), haloCN6 alkoxy (eg -OCF3), -ORx (eg methoxy or -OCH2OHCH2OH), Cn6 alkanol (eg -CH2OH), - (CRxRy) s-COOR2 (eg -COOH, -COOMe, -C (Me) 2-COOH, -CH2-COOH or -C (Me) 2-COOMe), -15 (CH2) sCN (eg -CH2CN), - (CH2) s-NRxRy ( eg -NMe2, - (CH2) 2-NH2, - (CH2) 2-NMe2 or -NH-CO-CH2-methoxy) or -0- (CH2) n-ORx (eg -0- (CH2) 2- ethoxy).

Em uma modalidade os grupos Rb são selecionados de halogênio (e.g. flúor), grupo -Y-arila (e.g. -Y-fenila) ou grupo -Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z-tetrazolila, -Z- 20 piperidinila, -Z-piperazinila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de grupos CN6 alquila (e.g. metila) ou -(CRxRy)s-COORz (e.g. - COOH, -COOMe ou -COOtBu) e onde Z é CO, CH2 ou uma ligação.In one embodiment Rb groups are selected from halogen (eg fluorine), -Y-aryl group (eg -Y-phenyl) or -Z-heterocyclyl group (eg -Z-morpholinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, -Z-piperazinyl) wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted by one or more (eg 1,2 or 3) Ra groups selected from CN 6 alkyl (eg methyl) groups or - (CRxRy) s -COORz (eg -COOH, -COOMe or -COOtBu) and where Z is CO, CH2 or a bond.

Em uma modalidade os grupos Rb são selecionados de grupo - 25 Z-heterociclila (e.g. -Z-morfolinila, -Z-azetidinila, -Z-pirrolidinila, -Z- pirazolila, -Z-tetrazolila, -Z-piperidinila, -Z-piperazinila, -Z-diazepanila ou - Z-tetra-hidro-piranila) sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra selecionados de grupos CN6 alquila (e.g. metila ou metila), =O, -CORx (e.g. - COMe) ou -(CRxRy)s-COOR2 (e.g. -COOH, -COOMe ou -COOtBu) e onde Z é CH2 ou uma ligação.In one embodiment Rb groups are selected from the group -25 Z-heterocyclyl (eg -Z-morpholinyl, -Z-azetidinyl, -Z-pyrrolidinyl, -Z-pyrazolyl, -Z-tetrazolyl, -Z-piperidinyl, -Z- piperazinyl, -Z-diazepanyl or -Z-tetrahydro-pyranyl) wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted by one or more (eg 1,2 or 3) Ra groups selected from CN 6 alkyl groups (eg methyl or methyl) , = O, -CORx (eg - COMe) or - (CRxRy) s-COOR2 (eg -COOH, -COOMe or -COOtBu) and where Z is CH2 or a bond.

Em ainda outra modalidade, R2 representa um grupo arila (e.g. fenila) opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (e.g. flúor). Em ainda uma outra modalidade, R2 representa 4-fluoro-fenila.In yet another embodiment, R 2 represents an aryl (e.g. phenyl) group optionally substituted with a halogen (e.g. fluorine) atom. In yet another embodiment, R 2 represents 4-fluoro-phenyl.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é uma sub- fórmula de (Ib) e é definido por um composto de fórmula (Ie):In one embodiment, the compound of formula (I) is a sub-formula of (Ib) and is defined by a compound of formula (Ie):

(Ie)(Ie)

sendo que Ra, R1, R2, B, L, n e q são como aqui definidos.wherein Ra, R1, R2, B, L, n and q are as defined herein.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (If):In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (If):

(If)(If)

sendo que Ra, R1, R2, B, L, n e q são como aqui definidos.wherein Ra, R1, R2, B, L, n and q are as defined herein.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1-43, o produto de Procedimento F8 [Benzil-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], o material inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound selected from Examples 1-43, the product of Procedure F8 [Benzyl- [3- (7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl). ) -phenyl] -amine], the starting material of Procedure A4c [3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -

[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina] e o produto de Procedimento Gl [[3-(7-Cloro- imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[ 1,2,3]triazol-4-il)-amina]). Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1-42.[1,3,4] thiadiazol-2-yl-amine] and the product of Procedure Gl [[3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - (3H - [1,2,3] triazol-4-yl) -amine]). In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound selected from Examples 1-42.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1-13.In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound selected from Examples 1-13.

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 1,2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o produto de Procedimento F8 [Benzil-[3-(7-cloro- imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], o material inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina] e o produto de Procedimento Gl [[3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)- fenil]-(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina]).In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound selected from Examples 1,2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19. , 20, 21.22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o Procedure F8 [Benzyl- [3- (7-chloroimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -amine], the starting material of Procedure A4c [3- (7-Chloro] imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine] and the procedure product Gl [[3- (7-Chloro-imidazo [ 1,2-a] pyridin-3-yl) phenyl] - (3H- [1,2,3] triazol-4-yl) -amine]).

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12,13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 43 e o material inicial de Procedimento A4c [3-(7- Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina]).In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound selected from Examples 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12.13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26. , 28, 30, 32, 43 and the starting material of Procedure A4c [3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - [1,2,4] thiadiazole 2-yl-amine]).

Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado de Exemplos 7, 10, 11, 14, 27, 29, 31, 34, 37, 39 e 43.In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound selected from Examples 7, 10, 11, 14, 27, 29, 31, 34, 37, 39 and 43.

Métodos para a preparação de compostos de fórmula (!)Methods for preparing compounds of formula (!)

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido a não ser que o contexto indique de outra maneira, referências à fórmula (I) também incluem todos os seus outros sub-grupos e exemplos como aqui definidos.In this section, as in all other sections of this application unless the context otherwise indicates, references to formula (I) also include all of its other subgroups and examples as defined herein.

Compostos de fórmula (1) podem ser preparados de acordo com métodos de síntese bem conhecidos pela pessoa experiente. Em particular compostos de fórmula (I) são prontamente preparados por químicas de copulação mediada por paládio entre cloro, bromo, iodo, ou pseudo- halogênios aromáticos tais como um trifluoro-metano-sulfonato (triflato) ou compostos de tosilato, e ácidos borônicos aromáticos ou derivados de estanano. Em particular, química de copulação de Suzuki é amplamente aplicável para síntese destes compostos. A reação de Suzuki pode ser realizada sob condições típicas na presença de um catalisador de paládio tal 5 como bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio, tetraquis-(trifenil-fosfma)-paládio(0) ou um catalisador de paladaciclo (e.g. o catalisador de paladaciclo descrito em Bedford, R. B. e Cazin, C.S.J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541) e uma base (e.g. um carbonato tal como carbonato de potássio) como discutido com mais detalhe abaixo. A reação pode ser realizada em um solvente polar, por 10 exemplo um sistema de solvente aquoso, incluindo etanol aquoso, ou um éter tal como dimetóxi-etano ou dioxano, e a mistura reacional é tipicamente submetida ao aquecimento, por exemplo para uma temperatura de 80°C ou maior, e.g. uma temperatura acima de 100°C.Compounds of formula (1) may be prepared according to synthesis methods well known to the skilled person. In particular compounds of formula (I) are readily prepared by palladium-mediated copulation chemicals between chlorine, bromine, iodine, or aromatic pseudohalogens such as trifluoromethanesulfonate (triflate) or tosylate compounds, and aromatic boronic acids or stanane derivatives. In particular, Suzuki copulation chemistry is widely applicable for synthesis of these compounds. The Suzuki reaction may be carried out under typical conditions in the presence of a palladium catalyst such as bis (tri-t-butylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosph) palladium (0) or a paladacyclic catalyst. (eg the paladacyclic catalyst described in Bedford, RB and Cazin, CSJ (2001) Chem. Commun., 1540-1541) and a base (eg a carbonate such as potassium carbonate) as discussed in more detail below. The reaction may be carried out in a polar solvent, for example an aqueous solvent system, including aqueous ethanol, or an ether such as dimethoxyethane or dioxane, and the reaction mixture is typically subjected to heating, for example to a temperature of 10 ° C. 80 ° C or higher, eg a temperature above 100 ° C.

Como ilustrado em Esquema 1, o núcleo imidazo[l,2- a]piridina pode ser sintetizado de materiais iniciais comercialmente disponíveis usando Rota A (para dar um anel 3,7-dissubstituído) ou C (para dar um anel 3,6-dissubstituído).As illustrated in Scheme 1, the imidazo [1,2-a] pyridine nucleus can be synthesized from commercially available starting materials using Route A (to give a 3,7-disubstituted ring) or C (to give a 3,6-ring). disubstituted).

4-Cloro-piridin-2-il-amina ou 4-bromo-piridin-2-il-amina em um solvente e em uma base apropriados podem ser ciclizadas sob refluxo com cloro-acetaldeído para dar o anel imidazopiridina. A 7-cloro-imidazo[l,2- a]piridina em um solvente apropriado pode ser então iodada por exemplo usando N-iodo-succinimida na RT.4-Chloro-pyridin-2-yl-amine or 4-bromo-pyridin-2-yl-amine in an appropriate solvent and base may be cyclized under reflux with chloro-acetaldehyde to give the imidazopyridine ring. 7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridine in an appropriate solvent can then be iodinated for example using N-iodo succinimide at RT.

Funcionalidade apropriada então pode ser adicionada nas posições halogenadas, por exemplo usando uma variedade de reações 25 catalisadas por metal. Em particular, ácidos borônicos apropriadamente funcionalizados ou seus ésteres de boronano podem reagir com o haleto de arila. Esta transformação, comumente conhecida como a reação de Suzuki, tem sido revista por Rossi et al. (2004), Synthesis 15, 2419).Appropriate functionality may then be added at the halogenated positions, for example using a variety of metal catalyzed reactions. In particular, suitably functionalized boronic acids or their boronane esters may react with aryl halide. This transformation, commonly known as the Suzuki reaction, has been reviewed by Rossi et al. (2004), Synthesis 15, 2419).

A reação de Suzuki é freqüentemente realizada em misturas de água e solventes orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem tolueno, tetra-hidro-furano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxi-etano, acetonitrila, N-metil-pirrolidinona, etanol, metanol e dimetil-formamida. A mistura reacional é tipicamente submetida ao aquecimento, por exemplo para 5 uma temperatura acima de IOO0C. A reação é realizada na presença de uma base. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Exemplos de catalisadores adequados incluem bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio(0), tris(dibenzilideno- acetona)-dipaládío(O), cloreto de bis(trifenil-fosfma)-paládio(II), acetato de 10 paládio(II), tetraquis(trifenil-fosfma)-paládio(0), bis (triciclo-hexil-fosfma)- paládio(O), [1,1 '-bis(difenil-fosfmo)-ferroceno]-dicloro-paládio(II), dicloro- bis(tri-o-tolil-fosfina)-paládio(II), complexo de cloreto de 2'-(dimetil-amino)- 2-bifenilil-paládio(II) / dinorbonil-uréia e complexo de cloreto de 2-(dimetil- amino)-fenOcen-l-il-paládio(II) / dinorbonil-uréia. Em alguns casos podem 15 ser adicionados ligantes adicionais para facilitar a reação de copulação. Exemplos de ligantes adequados incluem tri-t-butil-fosfina, 2,2-bis(difenil- fosfino)-1,1-binaftila, trifenil-fosfma, l,2-bis(difenil-fosfino)-etano, 1,1'- bis(difenil-fosfino)-ferroceno, triciclo-hexil-fosfma, 9,9-dimetil-4,5- bis(difenil-fosfmo)-xanteno, 1,3-bis(difenil-fosfmo)-propano, 2-(di-t-butil- 20 fosfmo)-bifenila, 2-diciclo-hexil-fosfino-2'-(n,n-dimetil-amino)-bifenila, tri-o- tolil-fosfma, 2-(diciclo-hexil-fosfino)-bifenila, 2-diciclo-hexil-fosfino-2',4’,6'- triiso-propil-bifenila, tri(2-furil)-fosflna, 2-diciclo-hexil-fosfmo-2',6'- dimetóxi-bifenila e 2-di-terc-butil-fosfino-2',4',6'-triiso-propil-bifenila. Rota Geral ASuzuki's reaction is often performed in mixtures of water and organic solvents. Examples of suitable organic solvents include toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, N-methylpyrrolidinone, ethanol, methanol and dimethylformamide. The reaction mixture is typically subjected to heating, for example to a temperature above 100 ° C. The reaction is performed in the presence of a base. Examples of suitable bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and potassium phosphate. Examples of suitable catalysts include bis (tri-t-butylphosphine) palladium (O), tris (dibenzylidene acetone) diaipaladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 10% acetate. palladium (II), tetrakis (triphenylphosph) palladium (0), bis (tricyclohexylphosph) palladium (O), [1,1'-bis (diphenylphosph) ferrocene] dichloro palladium (II), dichloro-bis (tri-o-tolyl-phosphine) -palladium (II), 2 '- (dimethyl-amino) -2-biphenylyl-palladium (II) / dinorbonyl urea chloride complex and 2- (dimethylamino) -phenOcen-1-yl-palladium (II) chloride / dinorbonyl urea chloride. In some cases additional binders may be added to facilitate the copulation reaction. Examples of suitable binders include tri-t-butylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-bisphenyl, triphenylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,1 '- bis (diphenylphosphino) ferrocene, tricyclohexyl phosphine, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosph) xanthene, 1,3-bis (diphenylphosph) propane, 2 - (di-t-butylphospho) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (n, n-dimethylamino) biphenyl, tri-o-tolylphosphine, 2- (dicyclo hexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl biphenyl, tri (2-furyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosph-2 ', 6'-dimethoxy-biphenyl and 2-di-tert-butyl-phosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl. General Route A

Rota Geral BGeneral Route B

Ar/CYCAir / CYC

Ar/CYCAir / CYC

RotaRoute

GeralCGeneralC

,B(OH)., B (OH).

Ar/CYCAir / CYC

Esquema 1Scheme 1

Outros exemplos de possíveis funcionalizações catalisadas por metal são reações com reagentes de organo-estanho (a reação de Stille), com reagentes de Grignard e reação com nucleófllos de nitrogênio. Uma visão geral, e outras referências principais, destas transformações são apresentadas 5 em 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032- 9] e Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].Other examples of possible metal catalyzed functionalizations are reactions with organotin reagents (Stille reaction), Grignard reagents and reaction with nitrogen nucleophiles. An overview, and other key references, of these transformations are given 5 in 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] and Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Hey-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].

Em particular, uma reação que pode ser utilizada é a reação do tipo Buchwald-Hartwig (veja Revisão: J. F. Hartwig (1998), Angew. Chem.In particular, one reaction that can be used is the Buchwald-Hartwig type reaction (see Revision: J. F. Hartwig (1998), Angew. Chem.

Int. Ed. 37, 2046-2067) que proporciona um meio para síntese de aril-aminas catalisada por paládio. Os materiais iniciais são haletos ou pseudo-haletos de arila (por exemplo triflatos) e aminas primárias ou secundárias, na presença de uma base forte tal como terc-butóxido de sódio e um catalisador de paládio tal como tris-(dibenzilideno-acetona)-di-paládio (Pd2(dba)3), ou 2,2'- bis(difenil-fosfmo)-1'I-binaftil (BINAP).Int. Ed. 37, 2046-2067) which provides a palladium catalyzed aryl amine synthesis medium. The starting materials are aryl halides or pseudohalides (e.g. triflates) and primary or secondary amines in the presence of a strong base such as sodium tert-butoxide and a palladium catalyst such as tris- (dibenzylidene acetone) -. di-palladium (Pd 2 (dba) 3), or 2,2'-bis (diphenylphosph) -1'-bisphenyl (BINAP).

Em particular, para síntese de compostos de fórmula (I) o haleto de arila pode ser reagido com ácido 3-amino-benzeno-borônico usando um catalisador de metal apropriado e.g. cloreto de bis(trifenil-fosfína)- paládio(II) para formar o precursor aminado para formações de ligação de amina secundária.In particular, for synthesis of compounds of formula (I) aryl halide may be reacted with 3-amino-benzene boronic acid using a suitable metal catalyst eg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride to form the amino precursor for secondary amine binding formations.

Esta seqüência de reações esboçada em Rota A pode ser alternada como esboçada em Rota B. Alternativamente a funcionalidade halogênio na posição-7 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser convertida em um 10 éster ou ácido borônico e usada para sintetizar motivos alternativos como esboçado em Esquema 2. Isto pode ser então usado diretamente em qualquer uma das reações catalisadas por metal aqui esboçadas. Por exemplo, para conversão de um haleto em um boronato, o haleto é reagido com um catalisador de paládio e um ligante fosfma em um solvente apropriado e.g. 15 dioxano, e base e.g. KOAc, e o composto de boro substituído apropriado.This reaction sequence outlined in Route A can be alternated as outlined in Route B. Alternatively the halogen functionality at the 7-position of imidazo [1,2-a] pyridine can be converted to a 10 ester or boronic acid and used to synthesize motifs. alternatives as outlined in Scheme 2. This can then be used directly in any of the metal catalyzed reactions outlined herein. For example, for conversion of a halide to a boronate, the halide is reacted with a palladium catalyst and a phosphine binder in an appropriate solvent e.g. dioxane, and base e.g. KOAc, and the appropriate substituted boron compound.

Rota GeraI E,General Route E,

ArAir

“-Q“-Q

aThe

Esquema 2Scheme 2

Uma vez sintetizada, uma variedade de conversões de grupo funcional pode ser empregada em compostos de imidazopiridina di-aril- substituídos para produzir outros compostos de fórmula (I). Por exemplo, algumas das reações que podem ser usadas são hidrogenação e.g. usando catalisador níquel de Raney, hidrólise, desproteção, e oxidação. Ar/CYCOnce synthesized, a variety of functional group conversions may be employed in di-aryl-substituted imidazopyridine compounds to produce other compounds of formula (I). For example, some of the reactions that may be used are hydrogenation e.g. using Raney nickel catalyst, hydrolysis, deprotection, and oxidation. Air / CYC

Esquema 3Scheme 3

Em particular, como esboçado em Esquema 3, a funcionalidade amina introduzida pode ser usada para sintetizar compostos cíclicos aminados.In particular, as outlined in Scheme 3, the introduced amine functionality can be used to synthesize amino cyclic compounds.

Aminas podem ser preparadas por redução dos nitro- 5 compostos correspondentes sob condições padrão. A redução pode ser realizada, por exemplo por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono em um solvente polar tal como etanol ou dimetil-formamida na temperatura ambiente.Amines may be prepared by reducing the corresponding nitro-compounds under standard conditions. The reduction may be accomplished, for example by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a polar solvent such as ethanol or dimethyl formamide at room temperature.

Compostos de fórmula (I) contendo um grupo amina 10 secundária, podem ser preparados a partir de amino-compostos por numerosos métodos. Aminação redutiva com um aldeído ou uma cetona apropriadamente substituído(a) pode ser realizada na presença de uma variedade de agentes redutores (veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900). Por exemplo, aminação redutiva pode 15 ser realizada na presença de triacetóxi-boro-hidreto de sódio na presença de um solvente aprótico, tal como dicloro-metano, nas ou próximo das temperaturas ambientes. Também podem ser preparados pela reação do composto aminado em reação de deslocamento nucleofílico, onde o reagente contém um grupo de saída tal como um halogênio.Compounds of formula (I) containing a secondary amine group may be prepared from amino compounds by numerous methods. Reductive termination with an appropriately substituted aldehyde or ketone (a) may be performed in the presence of a variety of reducing agents (see "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900). For example, reductive amination may be carried out in the presence of sodium triacetoxy borohydride in the presence of an aprotic solvent, such as dichloromethane, at or near ambient temperatures. They may also be prepared by reacting the amino compound in nucleophilic displacement reaction, wherein the reagent contains a leaving group such as a halogen.

Em adição o tiadiazolil-amino-composto pode ser sintetizadoIn addition thiadiazolyl amino compound can be synthesized

pelo uso do ácido borônico substituído apropriado na reação de Suzuki e.g. pinacol-éster de ácido 3-([l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico ou pinacol-éster de ácido 3-(5-metil-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico. Estes podem ser sintetizados como aqui descrito. Alternativamente a amina secundária pode ser formada por ciclização de um grupo apropriado para formar um anel. Amino-tiadiazol- compostos podem ser sintetizados como descrito em Esquema 4.by the use of appropriate substituted boronic acid in the Suzuki reaction eg 3 - ([1,2,4] thiadiazol-2-yl-amino) phenyl boronic acid pinacol-ester or 3- (5- methyl- [1,2,3,4-thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl boronic acid. These can be synthesized as described herein. Alternatively the secondary amine may be formed by cyclizing an appropriate group to form a ring. Amino thiadiazole compounds can be synthesized as described in Scheme 4.

ηη

Esquema 4Scheme 4

Este envolve reação do amino-composto em solvente anidro 5 e.g. tolueno, com l,r-tio-carbonil-di-2(lH)-piridona. Condições de reação típicas são aquecimento por 1 hora, processamento e então tratamento com hidrato de hidrazina para formar a tio-semicarbazida. Esta é então ciclizada sob condições, tais como através da adição de cloro-fosfato de dietila em gotas. Isto também pode gerar o produto de ciclização alternativo e como 10 conseqüência separação pode ser exigida.This involves reaction of the amino compound in anhydrous solvent 5 e.g. toluene with 1,1-thiocarbonyl-di-2 (1H) -pyridone. Typical reaction conditions are heating for 1 hour, processing and then treatment with hydrazine hydrate to form thiosemicarbazide. It is then cyclized under conditions such as by the addition of diethyl chlorophosphate droplets. This can also generate the alternative cyclization product and as a consequence separation may be required.

Grupos heterocíclicos alternativos podem ser formados por reações de formação de anel heterocíclico conhecidas. Por exemplo o amino- triazol (e.g. 3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina) pode ser formado pela reação de nitrito de sódio em H2O com a amina em ácido e.g. HCl 2 N, seguido por 15 adição de hidrogeno-sulfato de amino-acetonitrila em H2O. Após um período de tempo apropriado NaOAc é adicionado e rearranjo para o heterociclo desejado é realizado por aquecimento em solvente e.g. etanol, por 16 horas.Alternative heterocyclic groups may be formed by known heterocyclic ring formation reactions. For example amino-triazole (eg 3H- [1,2,3] triazol-4-yl) -amine) may be formed by the reaction of sodium nitrite in H 2 O with the amine in acid eg 2 H HCl, followed by 15 addition of amino acetonitrile hydrogen sulfate in H2O. After an appropriate period of time NaOAc is added and rearrangement to the desired heterocycle is performed by heating in solvent e.g. ethanol for 16 hours.

Reagentes e materiais iniciais apropriados para estas reações podem ser obtidos comercialmente ou por qualquer um de numerosos métodos de síntese padrão bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, por exemplo veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, e veja também os métodos descritos na seção experimental abaixo. Por exemplo uma variedade de materiais iniciais de amino-piridina e anilina funcionalizados, e catalisadores de metal está comercialmente disponível.Suitable reagents and starting materials for these reactions may be obtained commercially or by any of numerous standard synthesis methods well known to those skilled in the art, for example see "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons , 1992, and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, and see also the methods described in the experimental section below. For example a variety of functionalized amino-pyridine and aniline starting materials, and metal catalysts are commercially available.

5 Muitos boronatos, por exemplo ácidos borônicos ou ésteres5 Many boronates, eg boronic acids or esters

borônicos ou trifluoro-boratos, adequados para uso na preparação de compostos da invenção estão comercialmente disponíveis, por exemplo na Boro Molecular Limited of Noble Park, Austrália, ou na Combi-Blocks Inc. de San Diego, USA. Onde o boronato apropriadamente substituído não estiver IO comercialmente disponível, eles podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descrito no artigo de revisão por Miyaura, N. e Suzuki, A. (1995) Chem. Rev,95, 2457. Assim, boronatos podem ser preparados pela reação do bromo-composto correspondente com um alquil-lítio tal como butil-lítio e então reação com um éster borato e.g. 15 (1PrO)3B. A reação é tipicamente realizada em um solvente polar seco tal como tetra-hidro-furano em uma temperatura reduzida (por exemplo -78°C). Ésteres de boronato (por exemplo um pinacolatoboronato) também podem ser preparados a partir de um bromo-composto pela reação com um éster de diboronato tal como tris(pinacolato)diboro na presença de uma fosfma tal 20 como triciclo-hexil-fosfma e um reagente de paládio(O) tal como tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0). A formação do éster de boronato é tipicamente realizada em um solvente aprótico polar seco tal como dioxano ou DMSO com aquecimento para uma temperatura de até cerca de IOO0C, por exemplo ao redor de 80°C. O derivado de éster de boronato resultante pode, 25 se desejado, ser hidrolisado para dar o ácido borônico correspondente ou convertido no trifluoro-borato.Suitable boronic or trifluoro borates for use in the preparation of compounds of the invention are commercially available, for example from Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, or Combi-Blocks Inc. of San Diego, USA. Where the appropriately substituted boronate is not commercially available, they may be prepared by methods known in the art, for example as described in the review article by Miyaura, N. and Suzuki, A. (1995) Chem. Rev, 95, 2457. Thus, boronates may be prepared by reaction of the corresponding bromine compound with an alkyl lithium such as butyllithium and then reaction with a borate ester e.g. 15 (1PrO) 3B. The reaction is typically carried out in a dry polar solvent such as tetrahydrofuran at a reduced temperature (e.g. -78 ° C). Boronate esters (for example a pinacolatoboronate) may also be prepared from a bromine compound by reaction with a diboronate ester such as tris (pinacolate) diboron in the presence of a phosphine such as tricyclohexyl phosphine and a reagent. of palladium (O) such as tris (dibenzylidene acetone) -dipaladium (0). Formation of the boronate ester is typically performed in a dry polar aprotic solvent such as dioxane or DMSO with heating to a temperature of up to about 100 ° C, for example around 80 ° C. The resulting boronate ester derivative may, if desired, be hydrolyzed to give the corresponding boronic acid or converted to trifluoro borate.

Todas as reações descritas acima podem ser usadas para funcionalizar modelos heterocíclicos alternativos de fórmula (I), cuja síntese é esboçada abaixo. PirazoloT 1,5-alpirimidinasAll of the reactions described above can be used to functionalize alternative heterocyclic models of formula (I), the synthesis of which is outlined below. PyrazoloT 1,5-alpyrimidines

O modelo pirazolo[l,5-a]pirimidina pode ser sintetizado aThe pyrazolo [1,5-a] pyrimidine model can be synthesized to

partir do amino-pirazol (VI) apropriadamente substituído e dos fragmentos (VII) como mostrado em Esquema 5A, onde Ra pode ser hidrogênio ou Rj.from the appropriately substituted amino pyrazole (VI) and fragments (VII) as shown in Scheme 5A, where Ra may be hydrogen or R1.

Isto pode ocorrer por um processo de uma etapa ou de duas etapas, onde Xi e X2 são carbonos eletrofílicos (i.e. carbonila, carbonila mascarada i.e. acetal, enamina, alquinos ou alquenos conjugados) (Perkin I, J.C.S. (1979), 3085- 3094). X3 é um substituinte apropriado que um grupo R2 quer grupos tal como halogênio ou pseudo-halogênios que permitirão reação para introduzir R2 10 como aqui descrito. Ciclização do pirazol (VI) com um 1,3-carbonil-derivado mascarado ou livre apropriadamente substituído pode ser usada para preparar pirazolo[l,5-a]pirimidinas substituídas. Ciclização ocorre tipicamente em um solvente álcool ou em tolueno ou em ácido acético, e pode ter aditivos presentes tais como piperidina, etóxido de sódio, HCl, AcOH, pTsOH, ouThis can occur by a one-step or two-step process, where Xi and X2 are electrophilic carbons (ie carbonyl, masked carbonyl ie acetal, enamine, conjugated alkynes or alkenes) (Perkin I, JCS (1979), 3085-3094). . X 3 is a suitable substituent that a group R 2 either groups such as halogen or pseudohalogens which will allow reaction to introduce R2 10 as described herein. Cyclization of pyrazole (VI) with an appropriately substituted masked or free 1,3-carbonyl derivative may be used to prepare substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidines. Cyclization typically occurs in an alcohol or toluene or acetic acid solvent, and may have additives present such as piperidine, sodium ethoxide, HCl, AcOH, pTsOH, or

ZnCl2 (J. Med. Chem. (2001), 44 (3), 350-361; Buli. Korean Chem. Soc. (2002), 23 (4), 610-612; Australian Journal de Chemistry (1985), 38(1), 221- 30).ZnCl 2 (J. Med. Chem. (2001), 44 (3), 350-361; Buli. Korean Chem. Soc. (2002), 23 (4), 610-612; Australian Journal of Chemistry (1985), 38 (1), 221-30).

Esquema 5AScheme 5A

Um esquema de síntese particular para a preparação de pirazolo[l,5-a]pirimidinas 3,7-dissubstituídas é esboçado em Esquema 5B. OA particular synthesis scheme for the preparation of 3,7-disubstituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidines is outlined in Scheme 5B. THE

substituído como fragmento VII com amino-pirazol. O malonaldeído substituído pode estar substituído com a funcionalidade cíclica desejada e.g.replaced as fragment VII with amino pyrazole. The substituted malonaldehyde may be substituted with the desired cyclic functionality e.g.

2-(4-fluoro-fenil)-malonaldeído, ou com uma funcionalidade latente e.g. um halogênio como em 2-bromo-malonaldeído, que permite derivação adicional2- (4-fluoro-phenyl) -malonaldehyde, or with a latent functionality e.g. a halogen as in 2-bromo-malonaldehyde, which allows additional derivation

X »

(Vil)(Vile)

(VI)(SAW)

anel pirazolopirimidina é formado pela reação de um malonaldeído nesta posição como no esquema mostrado abaixo usando as reações aqui esboçadas.Pyrazolopyrimidine ring is formed by the reaction of a malonaldehyde at this position as in the scheme shown below using the reactions outlined here.

Os reagentes são então ciclizados sob aquecimento sob refluxo. O composto de fórmula (I) pode então ser sintetizado usando as reações de halogenação e catalisadas por metal aqui esboçadas.The reactants are then cyclized under heating under reflux. The compound of formula (I) can then be synthesized using the halogenation and metal catalyzed reactions outlined herein.

ou podem ser preparados por analogia a métodos conhecidos. Muitos pirazóis 10 de fórmula (VI) estão comercialmente disponíveis. Alternativamente podem ser obtidos por métodos conhecidos e.g. a partir de cetonas em um processo descrito em EP308020 (Merck), ou por métodos discutidos por Schmidt em Helv. Chim. Acta. (1956), 39, 986-991 e Helv. Chim. Acta. (1958), 41, 1052- 1060 ou por conversão dos pirazóis de fórmula (VI) ou do composto de 15 fórmula (I) onde Ra é hidrogênio, halogênio, nitro, éster, ou amida na funcionalidade R1 desejada por métodos padrão conhecidos por uma pessoaor they may be prepared by analogy to known methods. Many pyrazoles of formula (VI) are commercially available. Alternatively they may be obtained by known methods e.g. from ketones in a process described in EP308020 (Merck), or by methods discussed by Schmidt in Helv. Chim. Minutes (1956), 39, 986-991 and Helv. Chim. Minutes (1958), 41, 1052-1060 or by converting the pyrazoles of formula (VI) or the compound of formula (I) wherein Ra is hydrogen, halogen, nitro, ester, or amide to the desired R1 functionality by standard methods known as "R". A person

OTHE

HH

BrBr

.0.0

ArAir

OTHE

ArAir

ArAir

Esquema 5BScheme 5B

Na reação de ciclização, o malonaldeído em solvente é adicionado em 3-amino-pirazol seguido por ácido e.g. ácido acético glacial.In the cyclization reaction, malonaldehyde in solvent is added in 3-amino-pyrazole followed by acid e.g. glacial acetic acid.

Compostos de fórmula (VI) e (VII) são compostos conhecidos experiente na técnica. Por exemplo, onde R1 é halogênio, reações de copulação com química de estanho ou paládio poderiam ser realizadas como aqui descrito.Compounds of formula (VI) and (VII) are compounds known to those skilled in the art. For example, where R1 is halogen, copulation reactions with tin or palladium chemistry could be performed as described herein.

PirazoloT 1,5-alpirazinasPyrazoloT 1,5-Alpyrazines

Esquema 6Scheme 6

Reação de uma mistura de 2-bromo-5-iodo-pirazina e iodetoReaction of a mixture of 2-bromo-5-iodo-pyrazine and iodide

de cobre (I) sob condições inertes em um solvente e em uma base apropriados e.g. DMF/Et3N com etinil-trimetil-silano usando um catalisador de paládio e.g. Pd(PPh3)4 na temperatura ambiente dá 2-Bromo-5-trimetil-silanil-etinil- pirazina. Este material pode ser usado sem purificação adicional e reagido 10 para formar 6-bromo-2-trimetil-silanil-pirazolo[l,5-a]pirazina usando O- (Mesitileno-sulfonil)-hidroxil-amina para formar o N-amino-aduto. Este então pode ser ciclizado pela reação com base e.g. K2CO3 para formar o núcleo pirazolopirazina (Esquema 6).of copper (I) under inert conditions in a suitable solvent and base eg DMF / Et3N with ethinyl trimethyl silane using a palladium catalyst eg Pd (PPh3) 4 at room temperature gives 2-Bromo-5-trimethyl silanyl ethynyl pyrazine. This material can be used without further purification and reacted to form 6-bromo-2-trimethylsilanyl-pyrazolo [1,5-a] pyrazine using O- (Mesitylene-sulfonyl) -hydroxyl-amine to form N-amino. -aduct. This can then be cyclized by reaction based e.g. on K 2 CO 3 to form the pyrazolopyrazine nucleus (Scheme 6).

Grupos apropriados em posições 3 e 7 podem então ser introduzidos por halogenação e reação da funcionalidade latente nas posições 3 e 7 nas reações catalisadas por metal aqui esboçadas.Appropriate groups at positions 3 and 7 may then be introduced by halogenation and reaction of the latent functionality at positions 3 and 7 in the metal catalyzed reactions outlined herein.

Pirazolo [ 1,5-alpiridinasPyrazolo [1,5-alpyridines

3-Bromo-piridina é reagida com o ácido borônico apropriadamente substituído em um solvente tal como em DME sob condições inertes com base (Na2CO3) e um catalisador de paládio para formar piridina 3-substituída (Esquema 7). 0-(Mesitileno-sulfonil)-hidroxil-amina é 103-Bromo-pyridine is reacted with the appropriately substituted boronic acid in a solvent such as in DME under inert conditions based (Na 2 CO 3) and a palladium catalyst to form 3-substituted pyridine (Scheme 7). 0- (Mesitylene sulfonyl) hydroxy amine is 10

1515

então reagida com piridina 3-substituída sob condições inertes para formar a N-amino-piridina que pode ser usada sem purificação adicional. Ciclização do N-aduto usando base (K2CO3) e metil-éster de ácido 2-benzeno-sulfonil-3- dimetil-amino-acrílico em uma atmosfera inerte dá o pirazolo[l,5-a]piridina de éster de ácido 3-carboxílico. O éster carboxílico pode ser removido por exemplo por saponificação usando hidróxido de sódio para formar o ácido e então descarboxilação em ácido polifosfórico.It is then reacted with 3-substituted pyridine under inert conditions to form the N-amino pyridine which may be used without further purification. Cyclization of the N-adduct using base (K2CO3) and 2-benzenesulfonyl-3-dimethylamino acrylic acid methyl ester in an inert atmosphere gives the 3- acid ester pyrazolo [1,5-a] pyridine carboxylic acid. The carboxylic ester may be removed for example by saponification using sodium hydroxide to form the acid and then decarboxylation to polyphosphoric acid.

Esquema 7Scheme 7

Iodação com N-iodo-succinimida e reação catalisada por metal de haletos de arila, pode ser usada para introduzir a funcionalidade exigida na posição 3 como aqui esboçado.N-iodine succinimide iodation and metal-catalyzed reaction of aryl halides can be used to introduce the required functionality at position 3 as outlined herein.

Imidazo T4,5-bl piridinasImidazo T4,5-bl pyridines

Um sistema de anel imidazo[4,5-b]piridina pode ser construído pela reação de uma anilina com 2-cloro-3-amino piridina como descrito em J. Heterocyclic Chemistry (1983), 20(5), 1339 (Esquema 8).An imidazo [4,5-b] pyridine ring system can be constructed by reacting an aniline with 2-chloro-3-amino pyridine as described in J. Heterocyclic Chemistry (1983), 20 (5), 1339 (Scheme 8 ).

^ci^ ci

GCGC

N NHPhN NHPh

CC,.CC.

Ph \ NPh \ N

COCO

Esquema 8Scheme 8

Uma síntese alternativa de um intermediário funcionalizado tem sido descrita em US 06723735 (Esquema 9).An alternative synthesis of a functionalized intermediate has been described in US 06723735 (Scheme 9).

mais 1010 more

NN

NH,NH,

NaNO,NaNO,

c HCIc HCI

AfNHjAfNHj

EtjN1 NMPEtjN1 NMP

100“C100 “C

XXXX

NHPhNHPh

ArAir

Ai-B(OH)3.Ai-B (OH) 3.

v€lv € l

HCOjHHCOjH

SO0CSO0C

Na2SNa2S

NH4ClNH4Cl

MeOHMeOH

l.A,over there,

NHPhNHPh

Ac* Pd(PPfij)4Ac * Pd (PPfij) 4

1,3-propanodiol1,3-propanediol

NaiCO3 (aqyNaiCO3 (aqy

DMeDMe

Esquema 9Scheme 9

Como aqui descrito os haletos de arila similares àquele mostrado acima podem sofrer uma variedade de reações catalisadas por metal para gerar os compostos de fórmula (I) exigidos.As described herein aryl halides similar to that shown above may undergo a variety of metal catalyzed reactions to generate the required compounds of formula (I).

Imidazor4,5-clpiridinasImidazor4,5-clpyridines

Um sistema de anel 3-aril-3H-imidazo[4,5-c]piridina pode ser construído pela reação de 3H-imidazo[4,5-c]piridina com um iodeto de arila como discutido em Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263 (Esquema 10).A 3-aryl-3H-imidazo [4,5-c] pyridine ring system can be constructed by reacting 3 H-imidazo [4,5-c] pyridine with an aryl iodide as discussed in Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263 (Scheme 10).

Cul1 KiCOsCul1 KiCOs

1,10-fenantrolina1,10-phenanthroline

CHWlF 110*0CHWlF 110 * 0

ArAir

\\

COCO

Esquema 10Figure 10

E relatado que os produtos regioisoméricos podem ser separados por cromatografia. Uma maneira possível para adicionalmente elaborar este material para dar o padrão de substituição desejado é ilustrado abaixo (Esquema 11). R' = arila, NR1R2 χ = Halogênio, ORIt is reported that regioisomeric products may be separated by chromatography. A possible way to further elaborate this material to give the desired substitution pattern is illustrated below (Scheme 11). R '= aryl, NR1R2 χ = Halogen, OR

Esquema 11Scheme 11

Reação com um agente oxidante, tal como ácido 3-cloro- perbenzóico, poderia ser usada para preparar o N-óxido que pode ser rearranjado para a 3H-imidazo[4,5-c]piridina com vários reagentes e.g. POCl3, SOCl2. Os produtos regioisoméricos poderiam então ser separados por 5 cromatografía. Deslocamento de X para dar produtos aril- e amino- substituídos poderia ser realizado pela reação de um nucleófilo adequado na presença de um catalisador de metal e.g. paládio.Reaction with an oxidizing agent, such as 3-chloroperbenzoic acid, could be used to prepare N-oxide that can be rearranged to 3 H -imidazo [4,5-c] pyridine with various reagents e.g. POCl 3, SOCl 2. The regioisomeric products could then be separated by chromatography. Displacement of X to give aryl- and amino-substituted products could be accomplished by reacting a suitable nucleophile in the presence of a metal catalyst e.g. palladium.

Uma estratégia alternativa é mostrada em Esquema 12. A síntese de 6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina é descrita em J. Heterocyclic 10 Chem (1965), 2(2), 196-201. O grupo cloro pode ser deslocado com um nucleófilo na presença de um catalisador de metal (e.g. paládio) para dar produtos aril- e amino-substituídos. Um grupo protetor pode ser usado na conversão tal como um grupo carbamato ou benzila. Elaboração subseqüente para os N-aril compostos poderia ser então realizada de acordo com as 15 condições mostradas em Esquema 10.An alternative strategy is shown in Scheme 12. The synthesis of 6-chloro-3H-imidazo [4,5-c] pyridine is described in J. Heterocyclic 10 Chem (1965), 2 (2), 196-201. The chlorine group may be displaced with a nucleophile in the presence of a metal catalyst (e.g. palladium) to give aryl- and amino-substituted products. A protecting group may be used in conversion such as a carbamate or benzyl group. Subsequent elaboration for the N-aryl compounds could then be performed according to the 15 conditions shown in Scheme 10.

Esquema 12 1,5-Diaril-lH-benzoimidazol Uma síntese de 1,5-diaril-lH-benzoimidazóis é relatada em Biorg. Med. Chem. Lett (2003), 13, 2485-2488 (Esquema 13).1,5-Diaryl-1H-benzoimidazole A synthesis of 1,5-diaryl-1H-benzoimidazoles is reported in Biorg. Med. Chem. Lett (2003), 13, 2485-2488 (Scheme 13).

I. AfNH2 NMP HOaC -:—I. AfNH2 NMP HOaC -: -

Br Z ZfiíÂcOH. 60 eCBr Z Zinc OH. 60 eC

3. HG(OEt)j, IOO °C3. HG (OEt) j, 100 ° C

Ar ÒAr Ò

BrBr

Ar1B(OH)1Ar1B (OH) 1

---J».--- J ».

P(HPPhj)4 NaiCps Dioxano /HjO eo acP (HPPhj) 4 NaiCps Dioxane / HjO oil

Ar \ NAr \ N

i Hih

NN

Ai1Ouch1

Esquema 13Figure 13

Deslocamento de flúor de 4-bromo-l-fluoro-2-nitro-benzeno com uma anilina apropriada seguido por redução e ciclização com ortoformiato de trietila dá o bromo-benzoimidazol com o padrão de substituição desejado. O produto pode ser adicionalmente elaborado por reação catalisada por metal do brometo para dar benzoimidazóis 1,5-dissubstituídos.Displacement of 4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzene fluorine with an appropriate aniline followed by reduction and cyclization with triethyl orthoformate gives bromo-benzoimidazole with the desired substitution pattern. The product may be further elaborated by metal catalyzed reaction of bromide to give 1,5-disubstituted benzoimidazoles.

Imidazof 1,2-clpirimidinasImidazof 1,2-clpyrimidines

Imidazo[l,2-c]pirimidinas dis substituídas podem ser preparadas como esboçado em Esquema 14.Disubstituted imidazo [1,2-c] pyrimidines may be prepared as outlined in Scheme 14.

J ArJ Ar

____ /Kn^n _^ h^h____ / Kn ^ n _ ^ h ^ h

'Cl NiNAcl'Cl NiNAcl

Ar/C VCAir / C VC

HH

■N■ N

Ar/CYCAir / CYC

Ar N'Ar N '

-N-N

Ar/CYC Esquema 14Air / CYC Figure 14

Este inicia a partir de 7-cloro-imidazo[l,2-c]pirimidina, cuja síntese tem sido descrita em Yanai et al., Heterocyclic Compounds. XVIII. Synthesis of imidazo[l,2-c]- and pyrimido[l,2-c]pyrimidine derivatives, Yakugaku Zasshi (1974), 94(12), 1503-14. Este material então pode ser adicionalmente elaborado usando qualquer uma das reações descritas acima.It starts from 7-chloro-imidazo [1,2-c] pyrimidine, the synthesis of which has been described in Yanai et al., Heterocyclic Compounds. XVIII. Synthesis of imidazo [1,2-c] - and pyrimido [1,2-c] pyrimidine derivatives, Yakugaku Zasshi (1974), 94 (12), 1503-14. This material can then be further elaborated using any of the reactions described above.

Alternativamente, onde a posição-7 é um heterociclo saturado N-ligado, por exemplo morfolina, uma reação SNAr (para exemplos de reação SNAr veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4th edition, páginas 641-644) poderia ser realizada, por exemplo como descrito em US4503050 (Esquema 15).Alternatively, where the 7-position is an N-linked saturated heterocycle, for example morpholine, an SNAr reaction (for examples of SNAr reaction see "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th edition, pages 641-644) could be performed, for example as described in US4503050 (Scheme 15).

N-^=NN - ^ = N

OTHE

ArAir

NN

OTHE

oThe

Esquema 15Figure 15

Onde a posição-7 é um grupo arila ou heteroarila o grupo S1^Ar pode ser substituído com uma reação de copulação cruzada de paládio padrão usando químicas similares como aqui descrito (Esquema 16).Where the 7-position is an aryl or heteroaryl group the S1 Ar group may be substituted with a standard palladium cross-coupling reaction using similar chemicals as described herein (Scheme 16).

Ν'^'Ν^ '^' Ν

H2N Cl H2N ^ ArH2N Cl H2N ^ Ar

I. ArI. Air

NN

Esquema 16 ImidazoT 1,2-clpirimidin-5-onaImidazoT 1,2-clpyrimidin-5-one

Ar Imidazo[l,2-c]pirimidin-5-onas 3,7-dissubstituídas podem ser preparadas a partir da 7-Cloro-6H-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-ona (número CAS 56817-09-5) cuja síntese é descrita em Maggiali et al. (1982), Acta Naturalia de IAteneo Parmense, 18(3), 93-101 e Bartholomew et al. (1975) 5 Journal of Organic Chemistry, 40(25), 3708-13.3,7-Disubstituted Ar Imidazo [1,2-c] pyrimidin-5-ones can be prepared from 7-Chloro-6H-imidazo [1,2-c] pyrimidin-5-one (CAS number 56817-09 -5) whose synthesis is described in Maggiali et al. (1982), Acta Naturalia de IAteneo Parmense, 18 (3), 93-101 and Bartholomew et al. (1975) 5 Journal of Organic Chemistry, 40 (25), 3708-13.

7-Cloro-6H-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-onas podem ser derivadas usando reações de substituição nucleofílica tal como SNAr ou submetida a uma reação de Suzuki para adicionar funcionalidade na posição 7 (Esquema 17). Este composto pode ser então iodado como descrito acima antes de funcionalização adicional usando a reação de Suzuki.7-Chloro-6H-imidazo [1,2-c] pyrimidin-5-ones can be derived using nucleophilic substitution reactions such as SNAr or subjected to a Suzuki reaction to add functionality at position 7 (Scheme 17). This compound can then be iodinated as described above prior to further functionalization using the Suzuki reaction.

iodaçãoiodation

SwArSwAr

I °I °

iodação L.A.iodination L.A.

NHNH

'CYC N CYC'CYC N CYC

Esquema 17Scheme 17

Alternativamente 7-Cloro-6H-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-ona poderia ser diretamente iodada ao intermediário abaixo para uso nas reações aqui descritas (Esquema 18).Alternatively 7-Chloro-6H-imidazo [1,2-c] pyrimidin-5-one could be directly iodinated to the intermediate below for use in the reactions described herein (Scheme 18).

! i? k. A! i? k. THE

iodação “N NHiNation “N NH

Esquema 18Figure 18

Em adição, outros oxo-heterociclos poderiam ser sintetizados a partir do cloro-derivado apropriado por hidrólise. O composto protegido seria submetido à hidrólise básica para dar a piridona. Esta poderia ser realizada com NaOH (ou NaOH/ H2O2) em H20/Me0H ou H2OAdioxano seguindo H2N'In addition, other oxoheterocycles could be synthesized from the appropriate chloro-derivative by hydrolysis. The protected compound would be subjected to basic hydrolysis to give the pyridone. This could be performed with NaOH (or NaOH / H2O2) in H20 / Me0H or H2OAdioxane following H2N '

ArAir

'Ar'Air

ArAir

ArAir

ArAir

Esquema 19Scheme 19

A síntese do núcleo Imidazo[l,2-b]piridazina pode serThe synthesis of the Imidazo [1,2-b] pyridazine nucleus can be

realizada como descrito em Esquema 19 usando um derivado de piridazin-3- il-amina como relatado em J. Heterocyclic Chem. (2002), 39(4), p737-742. Introdução de substituintes na posição 3 é exemplificada em J. Med. Chem (2006), 49(4), pl235-1238 para dar os compostos 3,7-substituídos.performed as described in Scheme 19 using a pyridazin-3-ylamine derivative as reported in J. Heterocyclic Chem. (2002), 39 (4), p737-742. Introduction of substituents at position 3 is exemplified in J. Med. Chem (2006), 49 (4), p2335-1238 to give 3,7-substituted compounds.

bem conhecidas, por exemplo como descrito em Comprehensive Heterocyclic Chemistry I (Editado por Katritzky, A.R. e Rees, C.W. (1982) Elsevier) e Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Editado por Katritzky, A.R., Rees, C. W. e E.F.V. Scriven, E.F.V. (1996) Elsevier, ISBN 0-08-042072-9).well known, for example as described in Comprehensive Heterocyclic Chemistry I (Edited by Katritzky, AR and Rees, CW (1982) Elsevier) and Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Edited by Katritzky, AR, Rees, CW and EFV Scriven, EFV (1996) Elsevier, ISBN 0-08-042072-9).

proteger um ou mais grupos para prevenir ocorrência de reação em uma localização indesejável na molécula. Exemplos de grupos protetores, e métodos de proteger e desproteger grupos funcionais, podem ser encontradosprotect one or more groups to prevent reaction from occurring at an undesirable location in the molecule. Examples of protecting groups, and methods of protecting and unprotecting functional groups, can be found.

rdrd

em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Green, T. e Wuts, P. (1999); 3 Edition; John Wiley and Sons).in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Green, T. and Wuts, P. (1999); 3 Edition; John Wiley and Sons).

Um grupo hidroxila pode ser protegido, por exemplo, comoA hydroxyl group may be protected, for example, as

um éter (-OR) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um t-butil-éter;an (-OR) ether or (-OC (= O) R) ester, for example as: a t-butyl ether;

Outros heterociclos podem ser sintetizados usando reaçõesOther heterocycles may be synthesized using reactions

Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário um benzil-, benzidril- (difenil-metila), ou tritil- (trifenil-metila) éter; um trimetil-silil- ou t-butil-dimetil-silil-éter; ou um acetil-éter (-0C(=0)CH3, - OAc). Um grupo aldeído ou acetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, no qual o 5 grupo carbonila (>C=0) é convertido em um diéter (>C(OR)2), pela reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrólise usando um excesso grande de água na presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: 10 uma metil-amida (-NHCO-CH3); uma benzil-óxi-amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi-amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2- bifenil-2-propóxi-amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4CeH5, -NH-Bpoc),como uma 9-fluorenil-metoxil-amida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitro-veratrilóxi- amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetil-silil-metil-óxi-amida (-NH-Teoc), 15 como uma 2,2,2-tricloro-metil-óxi-amida (-NH-Troc), como uma alil-óxi- amida (-NH-Alloc), ou como uma 2-(fenil-sulfonil)-metil-óxi-amida (-NH- Psec). Outros grupos protetores para aminas, tais como aminas cíclicas e grupos N-H heterocíclicos, incluem grupo tolueno-sulfonil (tosila) e grupos metanol-sulfonila (mesila) e benzila tal como um grupo para-metóxi-benzila 20 (PMB). Um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster por exemplo, como: um Ci_7 alquil-éster (e.g., um metil-éster; um t-butil-éster); um Ci.7halo-alquil-éster (e.g., a Ci_7 tri-halo-alquil-éster); a triCi_7 alquil-silil- Ci_7alquil-éster; ou um C5_20 aril-Ci_7 alquil-éster (e.g., um benzil-éster; um nitro-benzil-éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil- 25 amida. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tio-éter (- SR), por exemplo, como: um benzil-tio-éter; um acetamido-metil-éter (-S- CH2NHC(^O)CH3).In many of the reactions described above, a benzyl, benzhydryl (diphenyl methyl), or trityl (triphenyl methyl) ether may be required; a trimethyl silyl or t-butyl dimethyl silyl ether; or an acetyl ether (-O C (= O) CH 3, -OAc). An aldehyde or acetone group may be protected, for example, as an acetal (R-CH (OR) 2) or ketal (R2C (OR) 2), respectively, in which the carbonyl group (> C = 0) is converted in a diether (> C (OR) 2), by reaction with, for example, a primary alcohol. The aldehyde or ketone group is readily regenerated by hydrolysis using a large excess of water in the presence of acid. An amino group may be protected, for example, as an amide (-NRCO-R) or a urethane (-NRCO-OR), for example as: a methyl amide (-NHCO-CH3); a benzyloxy amide (-NHCO-OCH 2 C 6 H 5, -NH-Cbz); as a t-butoxy amide (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc); a 2-biphenyl-2-propoxy amide (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4CeH5, -NH-Bpoc), such as a 9-fluorenyl methoxy-amide (-NH-Fmoc), such as a 6-nitro-veratryloxy- (-NH-Nvoc) amide as a 2-trimethylsilyl methyl oxide amide (-NH-Teoc), 15 as a 2,2,2-trichloro methyl oxide amide (-NH-Troc) as an allyl oxyamide (-NH-Alloc) or as a 2- (phenylsulfonyl) methyloxy amide (-NH-Psec). Other amine protecting groups, such as cyclic amines and heterocyclic N-H groups, include toluenesulfonyl (tosyl) group and methanol sulfonyl (mesyl) and benzyl groups such as a para-methoxy benzyl 20 (PMB) group. A carboxylic acid group may be protected as an ester for example as: a C1-7 alkyl ester (e.g., a methyl ester; a t-butyl ester); a C1-7 alkyl ester (e.g., C1-7 trihaloalkyl ester); tri C1-7 alkyl silyl-C1-7 alkyl ester; or a C 5-20 aryl-C 1-7 alkyl ester (e.g., a benzyl ester; a nitro-benzyl ester); or as an amide, for example as a methyl amide. A thiol group may be protected, for example, as a thioether (- SR), for example as: a benzylthioether; an acetamido methyl ether (-S-CH 2 NHC (4 O) CH 3).

Intermediários chave na preparação dos compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (XX). Novos intermediários químicos de fórmula (XX) formam um outro aspecto da invenção.Key intermediates in the preparation of the compounds of formula (I) are the compounds of formula (XX). Novel chemical intermediates of formula (XX) form another aspect of the invention.

Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como aqui definido, cujo processo compreende:Another aspect of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) as defined herein, which process comprises:

(i) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI):(i) the reaction of a compound of formula (XX) or (XXI):

H2N-AH2N-A

YY

H2N-AH2N-A

X1-X1-

<f f3 ><f f3>

R2R2

R2R2

(XX) <xxd(XX) <xxd

ou uma sua forma protegida, com um aldeído ou uma cetona apropriadamente substituído(a); ouor a protected form thereof with an appropriately substituted aldehyde or ketone (a); or

(ii) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI):(ii) the reaction of a compound of formula (XX) or (XXI):

H2N-AH2N-A

X yX y

40χ40χ

</ I3 I5</ I3 I5

R2R2

(XX) (XXi)(XX) (XXi)

ou uma sua forma protegida, com hidrato de hidrazina e então ciclização; e depois remoção de qualquer grupo protetor presente; ou sendo que X1, A e R2 são como aqui definidos; e opcionalmente depois conversão de um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I).or a protected form thereof with hydrazine hydrate and then cyclization; and then removal of any protecting groups present; or wherein X1, A and R2 are as defined herein; and optionally thereafter converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I).

Seus ais, solvatos ou derivados farmaceuticamentePharmaceutical salts, solvates or derivatives thereof

aceitáveisacceptable

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, aIn this section, as in all other sections of this application, the

não ser que o contexto indique de outra maneira, referências à fórmula (I) incluem referências a todos os seus outros sub-grupos, preferências e exemplos como aqui definidos.Unless the context otherwise indicates, references to formula (I) include references to all of its other subgroups, preferences and examples as defined herein.

A não ser que seja especificado de outra maneira, uma referência a um composto particular também inclui suas formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas, por exemplo, como discutido abaixo; preferivelmente, suas formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou formas protegidas dos mesmos. Muitos compostos de fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânicas e inorgânicas tal como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos tais sais estão dentro do escopo da invenção, e referências aos compostos de fórmula (I) incluem as formas de sal dos compostos.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound also includes its ionic forms, salts, solvates, isomers, tautomers, N-oxides, esters, prodrugs, isotopes and protected forms, for example, as discussed. below, down, beneath, underneath, downwards, downhill; preferably their ionic forms, or salts or tautomers or isomers or N-oxides or solvates; and more preferably ionic forms, or salts or tautomers or solvates or protected forms thereof. Many compounds of formula (I) may exist in the form of salts, for example acid addition salts or, in certain cases salts of organic and inorganic bases such as carboxylate, sulfonate and phosphate salts. All such salts are within the scope of the invention, and references to the compounds of formula (I) include salt forms of the compounds.

Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém um grupo básico ou ácido por métodos químicos convencionais tais como métodos descritos em "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, August 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de base ou ácido livre destes compostos com o ácido ou a base apropriado(a) em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto orgânicos quanto inorgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo consistindo de ácidos acético, 2,2-dicloro-acético, adípico, algínico, ascórbico (e.g. L-ascórbico), L-aspártico, benzeno-sulfônico, benzóico, 4- acetamido-benzóico, butanóico, (+)-canfórico, canforo-sulfônico, (+)-(lS)- canforo-10-sulfônico, cáprioco, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecil-sulfúrico, etano-l,2-dissulfônico, etano-sulfônico, 2- hidróxi-etano-sulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glico- heptenóico, D-glicurônico (e.g. D-glicurônico), glutâmico (e.g. L-glutâmico), α-oxo-glutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, lático (e.g. (+)-L-lático, (±)-DL-lático), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metano-sulfônico, naftaleno-sulfônico (e.g.naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-l,5-dissulfônico, 1- hidróxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tio- ciânico, tolueno-sulfônico (e.g. p-tolueno-sulfônico), undecilênico e valérico, bem como aminoácidos acetilados e resinas de troca catiônica.Salts of the present invention may be synthesized from the parent compound containing a basic or acidic group by conventional chemical methods such as methods described in "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generally, such salts may be prepared by reacting the free base or acid forms of these compounds with the appropriate acid or base. (a) in water or an organic solvent, or a mixture of both; Generally, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are used. Acid addition salts can be formed with a wide variety of both organic and inorganic acids. Examples of acid addition salts include salts formed with an acid selected from the group consisting of acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (eg L-ascorbic), L-aspartic, benzene sulfonic, benzoic acids , 4-acetamido-benzoic, butanoic, (+) - camphoric, camphor sulfonic, (+) - (lS) - camphor-10-sulfonic, caprioco, caprylic, caprylic, cinnamic, cyclic, dodecyl sulfuric, ethane -1,2-disulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxy-ethanesulfonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glycoheptenoic, D-glucuronic (eg D-glucuronic), glutamic (eg L-glutamic), α -oxo-glutaric, glycolic, hyperuric, hydrobromic, hydrochloric, hydroiodic, isethionic, lactic (eg (+) - L-lactic, (±) -L-lactic), lactobionic, maleic, malic, (-) - L-malic , malonic, (±) -DL-mandelic, methanesulfonic, naphthalene sulfonic (egnaphthalene-2-sulfonic), naphthalene-1,5-disulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, ni cotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamic, phosphoric, propionic, L-pyroglutamic, salicylic, 4-amino-salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, (+) - L-tartaric, thio- cyanic, toluene sulfonic (eg p-toluenesulfonic), undecylenic and valeric, as well as acetylated amino acids and cation exchange resins.

Um grupo particular de sais consiste de sais formado dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, cítrico, lático, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzeno-sulfônico, tolueno-sulfônico, metano-sulfônico (mesilato), etano-sulfônico, naftaleno- sulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico.A particular group of salts consists of salts formed of the acetic, hydrochloric, hydroiodic, phosphoric, nitric, sulfuric, citric, lactic, succinic, maleic, malic, isethionic, fumaric, benzene sulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic acids (mesylate ), ethanesulfonic, naphthalenesulfonic, valeric, acetic, propanoic, butanoic, malonic, glucuronic and lactobionic.

Outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Lático, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metano-sulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.Another group of acid addition salts includes salts formed from the acetic, adipic, ascorbic, aspartic, citric, DL-Lactic, fumaric, glyconic, glucuronic, hyperuric, glutamic, DL-malic, methanesulfonic, sebacic acids. , stearic, succinic and tartaric.

Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di- sais dependendo do pKa do ácido do qual o sal é formado.The compounds of the invention may exist as mono- or salts depending on the pKa of the acid from which the salt is formed.

Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (e.g., -COOH pode ser -COO’), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alcalino-terroso tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions tal como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amônio (i.e., NH4+) e íons amônio substituídos (e.g., NH3R+, NH2R2+, NHR3+ NR4+).If the compound is anionic, or has a functional group which may be anionic (e.g., -COOH may be -COO '), then a salt may be formed with a suitable cation. Examples of suitable inorganic cations include, but are not limited to, alkali metal ions such as Na + and K +, alkaline earth metal cations such as Ca2 + and Mg2 +, and other cations such as Al3 +. Examples of suitable organic cations include, but are not limited to, ammonium ion (i.e., NH4 +) and substituted ammonium ions (e.g., NH3R +, NH2R2 +, NHR3 + NR4 +).

Exemplos de alguns íons amônio substituído adequados são aqueles derivados de: metil-amina, dimetil-amina, diciclo-hexil-amina, trimetil-amina, butil-amina, metileno-diamina, etanol-amina, dietanol-amina, 5 piperazina, benzil-amina, fenil-benzil-amina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário comum é N(CH3)4+.Examples of some suitable substituted ammonium ions are those derived from: methyl amine, dimethyl amine, dicyclohexyl amine, trimethyl amine, butyl amine, methylene diamine, ethanol amine, diethanol amine, 5 piperazine, benzyl -amine, phenyl benzyl amine, choline, meglumine, and tromethamine as well as amino acids such as lysine and arginine. An example of a common quaternary ammonium ion is N (CH3) 4+.

Onde os compostos de fórmula (I) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa experiente. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I).Where the compounds of formula (I) contain an amine function, they may form quaternary ammonium salts, for example by reaction with an alkylating agent according to methods well known to the skilled person. Such quaternary ammonium compounds are within the scope of formula (I).

As formas de sal dos compostos da invenção são sais tipicamente farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais 15 farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Contudo, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não-farmaceuticamente 20 aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.Salt forms of the compounds of the invention are typically pharmaceutically acceptable salts, and examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. However, salts that are not pharmaceutically acceptable may also be prepared as intermediate forms which may then be converted to pharmaceutically acceptable salts. Such non-pharmaceutically acceptable salt forms, which may be useful, for example, in purifying or separating the compounds of the invention, also form part of the invention.

Compostos de fórmula (!) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto de fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N-óxido.Compounds of formula (!) Containing an amino function may also form N-oxides. A reference herein to a compound of formula (I) which contains an amino function also includes N-oxide.

Onde um composto contém várias funções amina, um ou maisWhere a compound contains several amine functions, one or more

do que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou de um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.than a nitrogen atom can be oxidized to form an N-oxide. Particular examples of N-oxides are the N-oxides of a tertiary amine or nitrogen atom of a nitrogen-containing heterocycle.

N-Oxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um perácido (e.g. um ácido peróxi-carboxílico), veja por exemplo "Advanced Organic Chemistry", por Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas [sic]. Mais particularmente, N-óxidos podem ser preparados pelo 5 procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) no qual o composto aminado é reagido com ácido m-cloro-peróxi-benzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como dicloro-metano. Exemplos particulares de N-óxidos incluem morfolina-N-óxidos e piridina-N-óxidos.N-Oxides may be formed by treating the corresponding amine with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a peracid (eg a peroxy carboxylic acid), see for example "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience , pages [sic]. More particularly, N-oxides may be prepared by the LW Deady procedure (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) in which the amino compound is reacted with m-chloro peroxy benzoic acid (MCPBA), for example in an inert solvent such as dichloromethane. Particular examples of N-oxides include morpholine-N-oxides and pyridine-N-oxides.

Compostos de fórmula (I) podem existir em numerosas formas 10 tautoméricas, e isométricas geométricas diferentes e referências aos compostos de fórmula (I) incluem todas tais formas. Para a evitação de dúvida, onde um composto pode existir em uma de várias formas isoméricas geométricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são todavia incluídas pela fórmula (I).Compounds of formula (I) may exist in numerous tautomeric, and different geometric isometric forms, and references to compounds of formula (I) include all such forms. For the avoidance of doubt, where a compound may exist in one of several geometric or tautomeric isomeric forms and only one is specifically described or shown, all others are however included by formula (I).

Outros exemplos de formas tautoméricas incluem, porOther examples of tautomeric forms include, for example,

exemplo, formas ceto, enol, e enolato, como em, por exemplo,os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tio-cetona/enetiol, e nitro/aci-nitro.keto, enol, and enolate forms, as in, for example, the following tautomeric pairs: keto / enol (shown below), imine / enamine, amide / imino alcohol, amidine / amidine, nitrous / oxime, thio ketone / enetiol, and nitro / aci-nitro.

01 OH01 OH

cetoketo

enol enolatoenol enolate

Onde compostos de fórmula (I) contêm um ou mais centros 20 quirais, e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências aos compostos de fórmula (I) incluem todas as suas formas isoméricas ópticas (e.g. enanciômeros, epímeros e diastereoisômeros), quer como isômeros ópticos individuais, quer como misturas (e.g. misturas racêmicas) quer como dois ou mais isômeros ópticos, a não ser que o contexto 25 exija de outro modo.Where compounds of formula (I) contain one or more chiral centers, and may exist in the form of two or more optical isomers, references to compounds of formula (I) include all their optical isomeric forms (eg, enantiomers, epimers and diastereoisomers) either as individual optical isomers, as mixtures (eg racemic mixtures) or as two or more optical isomers, unless context 25 requires otherwise.

Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (i.e. + e - isômeros, ou d e 1 isômeros) ou podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura "R" e "S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, veja "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, 4lh Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, e veja também Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.Optical isomers can be characterized and identified by their optical activity (ie + and - isomers, or 1 isomers) or can be characterized in terms of their absolute stereochemistry using the "R" and "S" nomenclature developed by Cahn, Ingold and Prelog, see "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and also see Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.

Isômeros ópticos podem ser separados por numerosas técnicas incluindo cromatografia quiral (cromatografia sobre um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa experiente na técnica.Optical isomers may be separated by numerous techniques including chiral chromatography (chromatography on a chiral support) and such techniques are well known to the person skilled in the art.

Como uma alternativa à cromatografia quiral, isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di- toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e ácido (-)-canforo- sulfônico, separação dos diastereoisômeros por cristalização preferencial, e então dissociação dos sais para dar o enanciômero individual da base livre.As an alternative to chiral chromatography, optical isomers may be separated by the formation of diastereoisomeric salts with chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - pyroglutamic acid, (-) - di-toluoyl-L-tartaric acid, (+) - Mandelic, (-) - malic acid, and (-) - camphorsulfonic acid, separation of diastereoisomers by preferential crystallization, and then dissociation of salts to give the individual free base enantiomer.

Onde compostos de fórmula (I) existem como uma ou mais formas isoméricas ópticas, um enanciômero em um par de enanciômeros pode exibir vantagens sobre o outro enanciômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enanciômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Conformemente, a invenção proporciona composições contendo um composto de fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, sendo que pelo menos 55% (e.g. pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%), 90% ou 95%) do composto de fórmula (I) está presente como um único isômero óptico (e.g. enanciômero ou diastereoisômero). Em uma modalidade geral, 99% ou mais (e.g. substancialmente toda) da quantidade total do composto de fórmula (I) pode estar presente como um único isômero óptico (e.g. enanciômero ou diastereoisômero). Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui dentro de seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, umaWhere compounds of formula (I) exist as one or more optical isomeric forms, one enantiomer in one pair of enantiomers may exhibit advantages over the other enantiomer, for example in terms of biological activity. Thus, in certain circumstances, it may be desirable to use as a therapeutic agent only one of a pair of enantiomers, or only one of a plurality of diastereoisomers. Accordingly, the invention provides compositions containing a compound of formula (I) having one or more chiral centers, at least 55% (eg at least 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%), 90% or 95%) of the compound of formula (I) is present as a single optical isomer (eg enantiomer or diastereoisomer). In a general embodiment, 99% or more (e.g. substantially all) of the total amount of the compound of formula (I) may be present as a single optical isomer (e.g. enantiomer or diastereoisomer). The compounds of the invention include compounds with one or more isotopic substitutions, and a reference to a particular element includes within its scope all isotopes of the element. For example, a

12 312 3

referência ao hidrogênio inclui dentro de seu escopo H, H (D), e H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro de seu escopo respectivamente 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.Reference to hydrogen includes within its scope H, H (D), and H (T). Similarly, references to carbon and oxygen include within their scope 12C, 13C and 14C and 16O and 18O respectively.

Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Em uma modalidade da invenção, os compostos não contêm isótopos radioativos. Tais compostos são preparados para uso terapêutico. Em outra modalidade, contudo, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto diagnóstico.Isotopes can be radioactive or non-radioactive. In one embodiment of the invention, the compounds do not contain radioactive isotopes. Such compounds are prepared for therapeutic use. In another embodiment, however, the compound may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful in a diagnostic context.

Ésteres tais como ésteres de ácido carboxílico e acil-óxi- ésteres dos compostos de fórmula (!) possuindo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são incluídos pela fórmula (I). Em uma modalidade da invenção, fórmula (I) inclui dentro de seu escopo ésteres de compostos de fórmula (I) possuindo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em outra modalidade da invenção, fórmula (I) não incluem dentro de seu escopo ésteres de compostos de fórmula (I) possuindo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo -C(=0)0R, sendo que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3.20 heterociclila, ou um grupo C5_ arila, preferivelmente um grupo Ci_7 alquila. Exemplos particulares de éster grupos incluem, mas não são limitados a, -C(^O)OCH3, -C(=0)0CH2CH3, - C(^O)OC(CH3)3, e -C(=0)0Ph. Exemplos de grupos acil-oxila (éster inverso) são representados por -OC(zO)R, sendo que R é um substituinte acil-oxila, por exemplo, um grupo Ci_7 alquila, um grupo C3_20 heterociclila, ou um grupo C5.20 arila, preferivelmente um grupo Ci.7 alquila. Exemplos particulares de grupos acil-oxila incluem, mas não são limitados a, - OC(=<))CH3 (acetóxi), -OC(^O)CH2CH3, -0C(=0)C(CH3)3, -0C(=0)Ph, e - 0C(=0)CH2Ph. Também incluídas pela fórmula (I) estão as formas polimórficas dos compostos, solvatos (e.g. hidratos), complexos (e.g. clatratos ou complexos de inclusão com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos, e pró-drogas dos compostos. "Pró- drogas" tem o significado por exemplo de qualquer composto que é convertido in vivo em um composto de fórmula (I) biologicamente ativo.Esters such as carboxylic acid and acyloxy esters of the compounds of formula (I) having a carboxylic acid group or a hydroxyl group are also included by formula (I). In one embodiment of the invention, formula (I) includes within its scope esters of compounds of formula (I) having a carboxylic acid group or a hydroxyl group. In another embodiment of the invention, formula (I) does not include within its scope esters of compounds of formula (I) having a carboxylic acid group or a hydroxyl group. Examples of esters are compounds containing the group -C (= O) 0R, wherein R is an ester substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3.20 heterocyclyl group, or a C5-aryl group, preferably a C1-7 alkyl group . Particular examples of ester groups include, but are not limited to, -C (= O) OCH 3, -C (= O) OCH 2 CH 3, -C (= O) OC (CH 3) 3, and -C (= O) 0Ph. Examples of acyl oxyl (inverse ester) groups are represented by -OC (zO) R, where R is an acyl oxyl substituent, for example a C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclyl group, or a C5.20 aryl group preferably a C1-7 alkyl group. Particular examples of acyloxy groups include, but are not limited to, -OC (= <)) CH 3 (acetoxy), -OC (^ O) CH 2 CH 3, -0 C (= 0) C (CH 3) 3, -0C ( = 0) Ph, and - 0C (= 0) CH 2 Ph. Also included by formula (I) are polymorphic forms of the compounds, solvates (e.g. hydrates), complexes (e.g. clathrates or inclusion complexes with compounds such as cyclodextrins, or metal complexes) of the compounds, and prodrugs of the compounds. "Prodrugs" has for example the meaning of any compound which is converted in vivo to a biologically active compound of formula (I).

Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres dos compostos ativos (e.g., um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante metabolismo, o grupo éster (-C(=0)0R) é clivado para dar a droga ativa. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=0)0H) no composto parental, com, onde apropriado, antes da proteção de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parental, seguida por desproteção se exigida.For example, some prodrugs are esters of the active compounds (e.g., a physiologically acceptable metabolically labile ester). During metabolism, the ester group (-C (= 0) 0R) is cleaved to give the active drug. Such esters may be formed by esterification, for example, of any of the carboxylic acid (-C (= O) OH) groups in the parent compound, with, where appropriate, prior to the protection of any other reactive groups present in the parent compound, followed by by unprotection if required.

Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem aqueles de fórmula -C(=0)0R sendo que R é:Examples of such metabolically labile esters include those of formula -C (= 0) 0R where R is:

C 1.7 alquila (e.g., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);C 1.7 alkyl (e.g., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C]_7 amino-alquila (e.g., amino-metila; 2-(N,N-dimetil-amino)- metila; 2-(4-morfolino)-metila); eC 1-7 aminoalkyl (e.g., amino methyl; 2- (N, N-dimethylamino) methyl; 2- (4-morpholino) methyl); and

acil-óxi-Ci_7alquila (e.g., acil-óxi-metila; acil-óxi-metila; pivaloil-óxi-metila; acetóxi-metila; 1-acetóxi-metila; I-(1 -metóxi- 1-metil)- metil-carbony lóxi-metila; -(benzoil-óxi)-metila; isopropóxi-carbonil-óxi- metila;acyl-C 1-7 alkyl (eg, acyl-oxymethyl; acyl-oxymethyl; pivaloyl-oxymethyl; acetoxy-methyl; 1-acetoxy-methyl; 1- (1-methoxy-1-methyl) methyl-methyl carbonyoxymethyl; - (benzoyloxy) methyl; isopropoxycarbonyloxymethyl;

1 -isopropóxi-carbonil-óxi-metila; ciclo-hexil-carbonil-óxi-1-isopropoxycarbonyloxyoxymethyl; cyclohexylcarbonyloxy-

metila;methyl;

1-ciclo-hexil-carbonil-óxi-metila;1-cyclohexylcarbonyloxymethyl;

ciclo-hexil-óxi-carbonil-óxi-metila;cyclohexyloxycarbonyloxyoxymethyl;

1 -ciclo-hexil-óxi-carbonil-óxi-metila; (4-tetra-hidro-piranil- óxi) carbonil-óxi-metila; l-(4-tetra-hidro-piranil-óxi)-carbonil-óxi-metila;1-cyclohexyloxycarbonyloxyoxymethyl; (4-tetrahydro-pyranyloxy) carbonyloxymethyl; 1- (4-Tetrahydro-pyranyloxy) -carbonyloxy-methyl;

(4-tetra-hidro-piranil)-carbonil-óxi-metila; e 1 -(4-tetra-hidro- piranil)-carbonil-óxi-etila).(4-tetrahydro-pyranyl) carbonyl-oxymethyl; and 1- (4-tetrahydropyranyl) carbonyloxyethyl).

Também, algumas pró-drogas são enzimaticamente ativadas 5 para dar o composto ativo, o um composto que, sob outra reação química, dá o composto ativo (por exemplo como uma terapia de pró-droga enzima antígeno-direcionada (ADEPT), terapia de pró-droga enzima gene- direcionada (GDEPT) e terapia de pró-droga enzima ligante-direcionada (LIDEPT) etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou 10 outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.Also, some prodrugs are enzymatically activated 5 to give the active compound, a compound that, under another chemical reaction, gives the active compound (for example as an antigen-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)). gene-directed enzyme prodrug (GDEPT) and ligand-directed enzyme prodrug therapy (LIDEPT), etc.). For example, the prodrug may be a sugar derivative or other glycoside conjugate, or may be an amino acid ester derivative.

Será apreciado que referências aos "derivados" incluem as referências às suas formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N- óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas.It will be appreciated that references to "derivatives" include references to their ionic forms, salts, solvates, isomers, tautomers, N-oxides, esters, prodrugs, isotopes and protected forms.

De acordo com um aspecto da invenção é produzido umAccording to one aspect of the invention a

composto como aqui definido ou um seu sal, tautômero, N-óxido ou solvato.compound as defined herein or a salt, tautomer, N-oxide or solvate thereof.

De acordo com um outro aspecto da invenção é produzido um composto como aqui definido ou um seu sal ou solvato.According to another aspect of the invention a compound as defined herein or a salt or solvate thereof is produced.

Referências aos compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e (If) e seus sub-grupos como aqui definidos incluem dentro de seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos. Proteína tirosina quinases (PTK)References to the compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) and (If) and their subgroups as defined herein include within their scope salts or solvates or tautomers or N-oxides of the compounds. Protein Tyrosine Kinases (PTK)

Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosina quinases, e assim os compostos serão úteis no tratamento ou na profilaxia de condições ou estados doentios mediados por aquelas tirosina quinases em particular FGFR.The compounds of the invention described herein inhibit or modulate the activity of certain tyrosine kinases, and thus the compounds will be useful in the treatment or prophylaxis of disease conditions or conditions mediated by those particular tyrosine kinases FGFR.

FGFRFGFR

A família de fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores proteína tirosina quinase (PTK) regula uma variedade diversa de funções fisiológicas incluindo mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação celular e angiogênese, e desenvolvimento. Tanto crescimento quanto proliferação de células normais e malignas são afetados por mudanças em concentração local de FGFs, moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos bem como parácrinos. Sinalização de FRF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteróide para um estado independente de hormônio (Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).The protein tyrosine kinase receptor (PTK) fibroblast growth factor (FGF) family regulates a diverse variety of physiological functions including mitogenesis, wound healing, cell differentiation and angiogenesis, and development. Both growth and proliferation of normal and malignant cells are affected by changes in local concentration of FGFs, extracellular signaling molecules that act as autocrine as well as paracrine factors. Autocrine FRF signaling may be particularly important in the progression of hormone-dependent cancers to a hormone-independent state (Powers, et al. (2000) Endocr. Cancer Report, 7, 165-197).

FGFs e seus receptores são expressados em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens celulares e acredita-se que sobre-expressão contribui para o fenótipo maligno. Ademais, numerosos oncogenes são homólogos de genes codificadores de receptores de fator de crescimento, e há um potencial para ativação aberrante de sinalização dependente de FGF em câncer pancreático de humano (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21,27-44).FGFs and their receptors are expressed at increased levels in various tissues and cell lines and overexpression is believed to contribute to the malignant phenotype. In addition, numerous oncogenes are homologous to growth factor receptor coding genes, and there is potential for aberrant FGF-dependent signaling activation in human pancreatic cancer (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21,27-44).

Os dois membros prototípicos são fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2), e até o presente momento, pelo menos pelo menos vinte membros de família de FGF distintos têm sido identificados. A resposta celular aos FGFs é transmitida via quatro tipos de receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) proteína tirosina quinase de transmembrana de afinidade alta numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4). Sob ligação de ligante, os receptores dimerizam e auto- ou trans-fosforilam resíduos de tirosina citoplásmicos específicos para transmitir um sinal intracelular que finalmente regula efetores de fator de transcrição nuclear.The two prototypic members are acid fibroblast growth factor (aFGF or FGF1) and basic fibroblast growth factor (bFGF or FGF2), and to date at least twenty distinct FGF family members have been identified. The cellular response to FGFs is transmitted via four types of fibroblast growth factor (FGFR) receptor tyrosine high affinity transmembrane protein tyrosine numbered 1 through 4 (FGFR1 to FGFR4). Under ligand binding, the receptors dimerize and auto- or trans-phosphorylate specific cytoplasmic tyrosine residues to transmit an intracellular signal that ultimately regulates nuclear transcription factor effectors.

Disrupção da rota de FGFRl deve afetar a proliferação de célula de tumor porque este quinase é ativada em muitos tipos de tumor em adição a proliferação de células endoteliais. A sobre-expressão e ativação de FGFRl em vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas em angiogênese de tumor.FGFR1 pathway disruption should affect tumor cell proliferation because this kinase is activated in many tumor types in addition to endothelial cell proliferation. Overexpression and activation of FGFR1 in tumor-associated vasculature has suggested a role for these molecules in tumor angiogenesis.

Receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto tem afinidade alta por fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, bem como os ligantes de fator de crescimento de queratinócito. Receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante diferenciação e crescimento de osteoblasto. Mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto, foi mostrado que mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto, levando a alterações funcionais complexas, induzem ossificação anormal de suturas craniais (craniossinostose), implicando um papel maior de sinalização de FGFR em formação de osso intramembranoso. Por exemplo, em síndrome de Apert (AP), caracterizada por ossificação de sutura cranial prematura, os casos em sua maioria estão associados com mutações pontuais engendrando ganho-de-função em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Em adição, triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses sindrômicas indica que numerosas mutações de FGFR2 recorrentes são responsáveis por formas severas de síndrome de Pfeiffer (Lajeunie et al, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.Fibroblast Growth Factor Receptor 2 has high affinity for acidic and / or basic fibroblast growth factors as well as keratinocyte growth factor ligands. Fibroblast Growth Factor Receptor 2 also propagates the potent osteogenic effects of FGFs during osteoblast differentiation and growth. Fibroblast growth factor receptor 2 mutations, it has been shown that fibroblast growth factor receptor 2 mutations, leading to complex functional changes, induce abnormal ossification of cranial sutures (craniosynostosis), implying a greater role of FGFR signaling in intramembranous bone formation. For example, in Apert syndrome (AP), characterized by premature cranial suture ossification, most cases are associated with point mutations engendering gain-of-function in fibroblast growth factor receptor 2 (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). In addition, mutation screening in patients with syndromic craniosynostosis indicates that numerous recurrent FGFR2 mutations are responsible for severe forms of Pfeiffer's syndrome (Lajeunie et al, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Particular mutations of FGFR2 include W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R in FGFR2.

Várias anormalidades severas em desenvolvimento esquelético de humano, incluindo síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata, e Pfeiffer estão associadas com a ocorrência de 25 mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto. Os casos, em sua maioria, se não todos, de Síndrome de Pfeiffer (PS) também são causados pela mutação de novo do gene de receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto (Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498; Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), e foi recentemente mostrado que mutações em receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto quebram uma das regras cardinais governando especificidade de ligante. A saber, duas formas de editoração de mutante de receptor de fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, têm adquirido a capacidade para se ligarem em e serem ativadas por ligantes FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligante leva à sinalização aberrante e sugere que os vários fenótipos destas síndromes de doença resultam de ativação dependente de ligante ectópico de receptor 2 de fator de crescimento de fibroblasto (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 97,14536-14541).Several severe abnormalities in human skeletal development, including Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis gyrata, and Pfeiffer syndromes, are associated with the occurrence of 25 fibroblast growth factor receptor 2 mutations. Most, if not all, Pfeiffer's Syndrome (PS) cases are also caused by de novo mutation of the fibroblast growth factor receptor 2 gene (Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum Genet., 58, 491-498; Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), and it has recently been shown that fibroblast growth factor receptor 2 mutations break down. one of the cardinal rules governing ligand specificity. Namely, two forms of fibroblast growth factor receptor mutant publishing, FGFR2c and FGFR2b, have acquired the ability to bind to and be activated by atypical FGF ligands. This loss of ligand specificity leads to aberrant signaling and suggests that the various phenotypes of these disease syndromes result from fibroblast growth factor receptor 2 ectopic ligand-dependent activation (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad Sci USA 97,14536-14541).

Aberrações genéticas da tirosina quinase receptora FGFR3 tais como mutações pontuais ou translocações cromossômicas resultam em receptores FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos. Tais anormalidades estão ligadas a um subconjunto de múltiplos mielomas e em carcinomas de bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e cervicais (Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rei. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). Conformemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de múltiplos carcinomas cervicais, de bexiga, e mieloma. FGFR3 também é sobre-expressado em câncer de bexiga, em particular câncer de bexiga invasivo. FGFR3 é freqüentemente ativado por mutação em carcinoma urotelial (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). Expressão aumentada estava associada com mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de nível alto) mas também 42% dos tumores sem mutação detectável mostraram sobre-expressão, incluindo muitos tumores músculo-invasivos.Genetic aberrations of FGFR3 receptor tyrosine kinase such as point mutations or chromosomal translocations result in constitutively active ectopically expressed or dysregulated FGFR3 receptors. Such abnormalities are linked to a subset of multiple myelomas and in oral, squamous cell, hepatocellular, and bladder carcinomas (Powers, CJ (2000), et al., Endocr. King. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et al (2005), World Journal Gastroenterol, 11 (34)). Accordingly, FGFR3 inhibitors would be useful in the treatment of multiple cervical, bladder, and myeloma carcinomas. FGFR3 is also overexpressed in bladder cancer, particularly invasive bladder cancer. FGFR3 is often activated by mutation in urothelial carcinoma (UC) (Journal of Pathology (2007), 213 (1), 91-98). Increased expression was associated with mutation (85% of mutant tumors showed high level expression) but also 42% of tumors without detectable mutation showed overexpression, including many muscle-invasive tumors.

Como tais, os compostos que inibem FGFR serão úteis no fornecimento de meios de prevenção de crescimento ou indução de apoptose em tumores, particularmente pela inibição de angiogênese. Portanto é esperado que os compostos se mostrem úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes ativadores de tirosina quinases receptoras ou supra-regulação de tirosina quinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes ativadores de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui discutidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéfico.As such, FGFR inhibiting compounds will be useful in providing means of preventing growth or inducing apoptosis in tumors, particularly by inhibiting angiogenesis. Therefore the compounds are expected to prove useful in treating or preventing proliferative disorders such as cancers. In particular tumors with receptor tyrosine kinase activating mutants or receptor tyrosine kinase over-regulation may be particularly sensitive to inhibitors. Patients with activating mutants of any of the specific RTK isoforms discussed herein may also find treatment with RTK inhibitors particularly beneficial.

Sobre-expressão de FGFR4 tem estado ligada ao prognóstico insatisfatório em ambos carcinomas de tireóide e de próstata (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinicai Investigation, 109, I; Wang et al. (2004) Clinicai Cancer Research, 10). Em adição um polimorfismo de linhagem germinativa (Gly388Arg) está associado com incidência crescente de cânceres de pulmão, de mama, de cólon e de próstata (Wang et al. (2004) Clinicai Cancer Research, 10). Em adição, uma forma truncada de FGFR4 (incluindo o domínio de quinase) também tem sido encontrada presente em 40% de tumores de pituitária mas não presente em tecido normal.FGFR4 overexpression has been linked to poor prognosis in both thyroid and prostate carcinomas (Ezzat, S., et al. (2002). The Journal of Clinical Investigation, 109, I; Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). In addition a germline polymorphism (Gly388Arg) is associated with an increasing incidence of lung, breast, colon and prostate cancers (Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). In addition, a truncated form of FGFR4 (including the kinase domain) has also been found present in 40% of pituitary tumors but not present in normal tissue.

Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre expressão de FGFRl e tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs respondem por 10-15% de todos os cânceres de mama e, em geral, são faltantes de expressão de p53 e FIer2 enquanto que mantêm expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8pl2-pll.2 foi demonstrada em -50% de casos de CLC e foi mostrado que isto está ligado a uma expressão aumentada de FGFRl. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFRl, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que linhagens celulares hospedando esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição desta rota de sinalização (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662.A recent study has shown a link between FGFR1 expression and tumorigenicity in Classical Lobular Carcinomas (CLC). CLCs account for 10-15% of all breast cancers and are generally lacking p53 and FIer2 expression while maintaining estrogen receptor expression. 8pl2-pll.2 gene amplification has been demonstrated in -50% of CLC cases and has been shown to be linked to increased expression of FGFR1. Preliminary studies with siRNA directed against FGFR1, or a small molecule receptor inhibitor, have shown that cell lines hosting this amplification are particularly sensitive to inhibition of this signaling pathway (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12 (22 ): 6652-6662.

Rabdomiossarcoma (RMS), o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta de proliferação e diferenciação anormais durante mitogênese esquelética. FGFRl é sobre-expressado em tumores de rabdomiossarcoma primários e está associado com hipo-metilação de uma ilha 5' CpG e expressão anormal dos genes AKTl, NOG, e BMP4 (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038).Rhabdomyosarcoma (RMS), the most common pediatric soft tissue sarcoma probably results from abnormal proliferation and differentiation during skeletal mitogenesis. FGFR1 is overexpressed in primary rhabdomyosarcoma tumors and is associated with 5'CpG island hypomethylation and abnormal expression of the AKT1, NOG, and BMP4 genes (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46 (11), 1028 -1038).

Condições fibróticas são um problema médico maior resultante de deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, bem como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não estão totalmente entendidos mas são considerados como resultado das ações de várias citocinas (incluindo fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformante. (TGFP) envolvido na proliferação de fibroblastos e na deposição de proteínas de matriz celular (incluindo colágeno e fibronectina). Isto resulta em alteração de função e estrutura de tecido e patologia subseqüente.Fibrotic conditions are a major medical problem resulting from abnormal or excessive deposition of fibrous tissue. This occurs in many diseases, including liver cirrhosis, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, systemic fibrosis, rheumatoid arthritis, as well as the natural wound healing process. The mechanisms of pathological fibrosis are not fully understood but are considered as a result of the actions of various cytokines (including tumor necrosis factor (TNF), fibroblast growth factors (FGFs), platelet derived growth factor (PDGF) and Transforming Growth Beta (TGFP) involved in fibroblast proliferation and deposition of cell matrix proteins (including collagen and fibronectin) This results in altered tissue function and structure and subsequent pathology.

Numerosos estudos pré-clínicos têm demonstrado a supra- regulação de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré-clínicos de fibrose de pulmão (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). Tem sido relatado que TGFpi e PDGF estão envolvidos no processo fibrogenético (revisto por Atamas & White, 2003) e outro estudo publicado sugere que a elevação de FGF's e conseqüente aumento na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta a TGFpi elevado (Khalila, et al., 2005). A relevância terapêutica potencial desta rota em condições fibróticas é sugerida pelo efeito clínico relatado de Pirfenidona (Arata, et al., 2005) em fibrose pulmonar idiopática (IPF).Numerous preclinical studies have shown the over-regulation of fibroblast growth factors in preclinical models of lung fibrosis (Inoue, et al. (1997 &2002); Barrios, et al. (1997)). TGFpi and PDGF have been reported to be involved in the fibrogenetic process (reviewed by Atamas & White, 2003) and another published study suggests that elevation of FGF's and consequent increase in fibroblast proliferation may be in response to elevated TGFpi (Khalila, et al. al., 2005). The potential therapeutic relevance of this route in fibrotic conditions is suggested by the reported clinical effect of Pirfenidone (Arata, et al., 2005) on idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).

Fibrose pulmonar idiopática (também chamada de alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva envolvendo cicatrização do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões se tomam substituídos por tecido fibrótico, que se toma mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade de tecido em transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem respiração curta, tosse seca crônica, fadiga, dor torácica e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente série com aproximadamente 50% de mortalidade após 5 anos.Idiopathic pulmonary fibrosis (also called cryptogenic fibrous alveolitis) is a progressive condition involving lung healing. Gradually, the air sacs in the lungs become replaced by thicker fibrotic tissue, causing an irreversible loss of tissue capacity to transfer oxygen into the bloodstream. Symptoms of the condition include shortness of breath, chronic dry cough, fatigue, chest pain and loss of appetite resulting in rapid weight loss. The condition is extremely series with approximately 50% mortality after 5 years.

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFR)

Doenças proliferativas crônicas são freqüentemente acompanhadas por angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva à destruição de tecido através de proliferação invasiva de vasos de sangue. (Folkman (1997), 79, 1- 81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1,27-31; Folkman e Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).Chronic proliferative diseases are often accompanied by profound angiogenesis, which may contribute to or maintain an inflammatory and / or proliferative state, or that leads to tissue destruction through invasive proliferation of blood vessels. (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1.27-31; Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).

Angiogênese é geralmente usada para descrever o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos ou substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularização. E um processo fisiológico normal e necessário pelo qual vasculatura é estabelecida no embrião. Angiogênese não ocorre, em geral, na maioria dos tecidos adultos normais, exceção sendo sítios de ovulação, fluxo menstruai e cicatrização de ferimento. Muitas doenças, contudo, são caracterizadas por angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, em artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem a articulação e destroem a cartilagem (Colville-Nash e Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). Em diabete (e em muitas doenças oculares diferentes (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). O processo de aterosclerose tem estado ligado à angiogênese (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Tem sido verificado que crescimento e metástase de tumor são dependentes de angiogênese (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad, 66,181; Fidler e Ellis (1994), Cell, 79,185).Angiogenesis is generally used to describe the development of new blood vessels or replacement of blood vessels, or neovascularization. It is a normal and necessary physiological process by which vasculature is established in the embryo. Angiogenesis does not generally occur in most normal adult tissues, except for sites of ovulation, menstrual flow, and wound healing. Many diseases, however, are characterized by persistent and unregulated angiogenesis. For example, in arthritis, new capillary blood vessels invade the joint and destroy cartilage (Colville-Nash and Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). In diabetes (and in many different eye diseases (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). The process of atherosclerosis has been linked to angiogenesis (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60) Tumor growth and metastasis have been found to be dependent on angiogenesis (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad, 66,181; Fidler and Ellis (1994) Cell 79,185).

O reconhecimento do envolvimento de angiogênese em doenças maiores tem sido acompanhado por pesquisa para identificar e desenvolver inibidores de angiogênese. Estes inibidores são geralmente classificados em resposta aos alvos discretos na cascata de angiogênese, tal como ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradadoras; migração de célula endotelial;Recognition of angiogenesis involvement in major diseases has been accompanied by research to identify and develop angiogenesis inhibitors. These inhibitors are generally classified in response to discrete targets in the angiogenesis cascade, such as endothelial cell activation by an angiogenic signal; synthesis and release of degrading enzymes; endothelial cell migration;

5 proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, angiogênese ocorre em muitos estágios e tentativas estão em andamento para descobrir e desenvolver compostos que funcionam para bloquear angiogênese nestes vários estágios.5 endothelial cell proliferation; and formation of capillary tubules. Therefore, angiogenesis occurs at many stages and attempts are underway to discover and develop compounds that work to block angiogenesis at these various stages.

Há publicações que ensinam que inibidores de angiogênese, 10 funcionando por mecanismos diversos, são benéficos em doenças tais como câncer e metástase (0'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), doenças oculares (Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500), artrite (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med, 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160,178) e hemangioma (Taraboletti, et al. (1995) J. 15 Natl. Cancer Inst, 87, 293).There are publications that teach that angiogenesis inhibitors, operating by various mechanisms, are beneficial in diseases such as cancer and metastasis (O'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature , 348, 555), eye diseases (Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500), arthritis (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med, 175, 1135; Peacock et al. ( 1995), Cell. Immun., 160,178) and hemangioma (Taraboletti, et al. (1995) J. 15 Natl. Cancer Inst, 87, 293).

Tirosina quinases receptoras (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática de células. Estas moléculas de transmembrana caracteristicamente consistem de um domínio de ligação de ligante extracelular conectado através de um segmento 20 na membrana plasmática em um domínio de tirosina quinase intracelular. Ligação de ligante no receptor resulta em estimulação da atividade de tirosina quinase receptor-associada que acarreta a fosforilação de resíduos de tirosina em ambos o receptor e as outras proteínas intracelulares, levando a uma variedade de respostas celulares. Até o presente momento, pelo menos 25 dezenove subfamílias de RTK distintas, definidas por homologia de seqüência de aminoácidos, têm sido identificadas.Receptor tyrosine kinases (RTKs) are important in the transmission of biochemical signals across the plasma membrane of cells. These transmembrane molecules characteristically consist of an extracellular ligand binding domain connected through a segment 20 in the plasma membrane into an intracellular tyrosine kinase domain. Binding of receptor at the receptor results in stimulation of receptor-associated tyrosine kinase activity that results in the phosphorylation of tyrosine residues on both the receptor and the other intracellular proteins, leading to a variety of cellular responses. To date, at least 25 nineteen distinct RTK subfamilies, defined by amino acid sequence homology, have been identified.

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também tem estado ligado à angiogênese inapropriada (Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). VEGFR(s) são proteína tirosina quinases (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos em proteínas envolvidas em função celular regulando assim crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares. (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.l, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin.Immunol., 8(3), 394- 401).Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), a polypeptide, is mitogenic to in vitro endothelial cells and stimulates angiogenic responses in vivo. VEGF has also been linked to inappropriate angiogenesis (Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5 (90001), 1-2). VEGFR (s) are protein tyrosine kinases (PTKs). PTKs catalyze the phosphorylation of specific tyrosine residues on proteins involved in cell function thereby regulating cell growth, survival and differentiation. (Wilks, AF (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, SA (1993) Dev. Supp.l, 57-64; Cooper, JA (1994), Semin. Cell Biol., 5 (6), 377-387; Paulson, RF (1995), Semin. Immunol., 7 (4), 267-277; Chan, AC (1996), Curr. Opin. Immunol., 8 (3), 394- 401).

Têm sido identificados três receptores de PTK para VEGF: VEGFR-I (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos em angiogênese e participam em transdução de sinal (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).Three PTK receptors for VEGF have been identified: VEGFR-I (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 or KDR) and VEGFR-3 (Flt-4). These receptors are involved in angiogenesis and participate in signal transduction (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).

De interesse particular é VEGFR-2, PTK receptora de transmembrana expressada primariamente em células endoteliais. Ativação de VEGFR-2 por VEGF é uma etapa crítica na rota de transdução de sinal que inicia angiogênese de tumor. Expressão de VEGF pode ser constitutiva para células de tumor e também pode ser supra-regulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é hipoxia, onde expressão de VEGF é supra- regulada em ambos tecidos de tumor e tecidos de hospedeiro associados. O ligante de VEGF ativa VEGFR-2 por ligação com seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e auto- fosforilação de resíduos de tirosina no domínio de quinase extracelular de VEGFR- 2. O domínio de quinase opera para transferir um fosfato do ATP para os resíduos de tirosina, produzindo assim sítios de ligação para sinalização de proteínas a jusante de VEGFR-2 levando finalmente à iniciação de angiogênese (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10).Of particular interest is VEGFR-2, transmembrane receptor PTK expressed primarily in endothelial cells. VEGFR-2 activation by VEGF is a critical step in the signal transduction pathway that initiates tumor angiogenesis. VEGF expression may be constitutive for tumor cells and may also be up-regulated in response to certain stimuli. One such stimulus is hypoxia, where VEGF expression is overregulated in both tumor tissues and associated host tissues. VEGF ligand activates VEGFR-2 by binding to its extracellular VEGF binding site. This leads to VEGFRs receptor dimerization and auto-phosphorylation of tyrosine residues in the VEGFR-2 extracellular kinase domain. The kinase domain operates to transfer an ATP phosphate to the tyrosine residues, thereby producing binding sites for signaling. of proteins downstream of VEGFR-2 finally leading to initiation of angiogenesis (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5 (90001), 3-10).

Inibição no sítio de ligação de domínio de quinase de VEGFR-Inhibition at VEGFR-Kinase domain binding site

2 bloquearia fosforilação de resíduos de tirosina e serviria para interromper a iniciação de angiogênese. Angiogênese é um processo fisiológico de formação de vasos sanguíneos novos mediada por várias citocinas chamadas de fatores angiogênicos. Embora seu papel patofisiológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais de 3 décadas, intensificação de angiogênese em leucemia linfocítica crônica (CLL) e outros distúrbios hematológicos malignos têm sido reconhecidos mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese tem sido documentado por vários métodos experimentais ambos em linfonodos e medula óssea de pacientes com CLL. Embora o papel de angiogênese na patofisiologia desta doença permaneça para ser totalmente elucidado, dados experimentais sugerem que vários fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Também foi mostrado que marcadores biológicos de angiogênese são de relevância prognostica em CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser benéficos para pacientes com leucemias tal como CLL.2 would block tyrosine residue phosphorylation and serve to disrupt the initiation of angiogenesis. Angiogenesis is a physiological process of new blood vessel formation mediated by various cytokines called angiogenic factors. Although its potential pathophysiological role in solid tumors has been extensively studied for over 3 decades, intensification of angiogenesis in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other malignant haematological disorders has been recognized more recently. An increased level of angiogenesis has been documented by several experimental methods in both lymph nodes and bone marrow of CLL patients. Although the role of angiogenesis in the pathophysiology of this disease remains to be fully elucidated, experimental data suggest that several angiogenic factors play a role in disease progression. It has also been shown that biological markers of angiogenesis are of prognostic relevance in CLL. This indicates that VEGFR inhibitors may also be beneficial for patients with leukemias such as CLL.

Com o objeto de uma massa de tumor ir além de um tamanho crítico, ela precisa desenvolver uma vasculatura associada. Tem sido proposto que seleção de uma vasculatura de tumor limitaria a expressão de tumor e poderia ser uma terapia de câncer útil. Observações de crescimento de tumor têm indicado que massas de tumor pequenas podem persistir em um tecido sem qualquer vasculatura tumor-específica. A parada de crescimento de tumores não-vascularizados tem sido atribuída aos efeitos de hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró- angiogênicos e antiangiogênicos tem sido identificada e tem levado ao conceito de "mudança angiogênica", um processo no qual disrupção da razão normal de estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite vascularização autônoma. A mudança angiogênica parece ser governada pelas mesmas alterações genéticas que conduzem a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos de angiogênese. Principais destes são fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF), e angiogenina. Proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina, e endostatina funcionam como reguladores negativos de angiogênese.With the object of a tumor mass going beyond a critical size, it needs to develop an associated vasculature. Selection of a tumor vasculature has been proposed to limit tumor expression and could be a useful cancer therapy. Tumor growth observations have indicated that small tumor masses may persist in a tissue without any tumor-specific vasculature. Growth arrest of non-vascularized tumors has been attributed to the effects of hypoxia in the center of the tumor. More recently, a variety of proangiogenic and antiangiogenic factors have been identified and have led to the concept of "angiogenic change", a process in which disruption of the normal ratio of angiogenic stimuli and inhibitors in a tumor mass allows for autonomous vascularization. Angiogenic change appears to be governed by the same genetic changes that lead to malignant conversion: oncogen activation and loss of tumor suppressor genes. Several growth factors act as positive regulators of angiogenesis. Chief among these are vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and angiogenin. Proteins such as thrombospondin (Tsp-1), angiostatin, and endostatin function as negative regulators of angiogenesis.

Inibição de VEGFR2 mas não de VEGFRl notadamente interrompe a mudança angiogênica, angiogênese persistente, e crescimento de tumor inicial em um modelo de camundongo. Em tumores de último estágio, resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, porque tumores cresceram novamente durante tratamento após um período inicial de supressão de crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve reativação de angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com indução hipoxia-mediada de outros fatores pró-angiogênicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e no recrescimento de tumores na fase de evasão, porque bloqueio de FGF prejudica progressão diante de inibição de VEGF. Inibição de VEGFR2 mas não de VEGFRl notavelmente interrompeu mudança angiogênica, angiogênese persistente, e crescimento de tumor inicial. Em tumores de estágio final, resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, porque os tumores recresceram durante o tratamento após um período inicial de supressão de crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve reativação de angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com indução hipoxia-mediada de outros fatores pró-angiogênicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e no recrescimento de tumores na fase de evasão, porque bloqueio de FGF prejudica progressão diante de inibição de VEGF.Inhibition of VEGFR2 but not VEGFR1 markedly disrupts angiogenic change, persistent angiogenesis, and early tumor growth in a mouse model. In late-stage tumors, phenotypic resistance to VEGFR2 blockade emerged because tumors grew back during treatment after an initial period of growth suppression. This resistance to VEGF blockade involves reactivation of tumor angiogenesis, independent of VEGF and associated with hypoxia-mediated induction of other proangiogenic factors, including members of the FGF family. These other proangiogenic signs are functionally implicated in revascularization and tumor regrowth in the evasion phase, because FGF blockade impairs progression upon VEGF inhibition. Inhibition of VEGFR2 but not VEGFR1 notably disrupted angiogenic change, persistent angiogenesis, and early tumor growth. In end-stage tumors, phenotypic resistance to VEGFR2 blockade emerged because the tumors recurred during treatment after an initial period of growth suppression. This resistance to VEGF blockade involves reactivation of tumor angiogenesis, independent of VEGF and associated with hypoxia-mediated induction of other proangiogenic factors, including members of the FGF family. These other proangiogenic signs are functionally implicated in revascularization and tumor regrowth in the evasion phase, because FGF blockade impairs progression upon VEGF inhibition.

Tem sido previamente relatado que um adenovírus FGF-trap se liga em e bloqueia vários ligantes da família FGF, incluindo FGFl, FGF3, FGF7, e FGF10, efetivamente inibindo deste modo angiogênese in vitro e in vivo. De fato, adição do tratamento de FGF-trap na fase de recrescimento de um modelo de camundongo produziu um decréscimo significativo em crescimento de tumor comparado com anti-VEGFR2 sozinho. Este decréscimo em carga de tumor esteve acompanhado por um decréscimo em angiogênese que foi observado como densidade de vaso intratumoral diminuída.It has been previously reported that an FGF-trap adenovirus binds on and blocks several FGF family ligands, including FGFl, FGF3, FGF7, and FGF10, thereby effectively inhibiting angiogenesis in vitro and in vivo. In fact, addition of FGF-trap treatment in the growth phase of a mouse model produced a significant decrease in tumor growth compared with anti-VEGFR2 alone. This decrease in tumor burden was accompanied by a decrease in angiogenesis that was observed as decreased intratumoral vessel density.

Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 83- 95) proporcionou evidência para normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma em pacientes tratados com um inibidor de tirosina quinase receptora de pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A razão lógica do uso de AZD2171 foi baseada parcialmente nos resultados mostrando um decréscimo em perfusão e densidade de vaso em um modelo de câncer de mama in vivo (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281-288). Ademais, com o uso de um modelo de glioma ortotrópico, havia sido previamente identificada a janela de tempo ótima para liberar anticorpo anti-VEGFR2 para alcançar um efeito sinérgico com radiação. Durante a janela de normalização, houve oxigenação melhorada, cobertura de pericito aumentada, e supra- regulação de angiotensina-1 levando a um decréscimo em pressão intersticial e permeabilidade dentro do tumor (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553- 563). A janela de normalização pode ser quantificada usando imagem por ressonância magnética (MRI) usando MRI gradiente-eco, spin-eco, e intensificação de contraste para medir volume de sangue, tamanho relativo de vaso, e permeabilidade vascular.Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11 (1), 83-95) provided evidence for normalization of glioblastoma blood vessels in patients treated with a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, AZD2171, in a study of phase 2. The logical reason for the use of AZD2171 was partially based on results showing a decrease in perfusion and vessel density in an in vivo breast cancer model (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281- 288). Furthermore, with the use of an orthotropic glioma model, the optimal time window for releasing anti-VEGFR2 antibody to achieve a synergistic effect with radiation had previously been identified. During the normalization window, there was improved oxygenation, increased pericyte coverage, and angiotensin-1 over-regulation leading to a decrease in interstitial pressure and permeability within the tumor (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553-563 ). The normalization window can be quantified using magnetic resonance imaging (MRI) using gradient-echo, spin-echo, and contrast enhancement to measure blood volume, relative vessel size, and vascular permeability.

Os autores mostraram que progressão sobre o tratamento com AZD2171 estava associada com um aumento em CECs, SDF1, e FGF2, enquanto que progressão após interrupções de droga correlacionou-se com aumentos em níveis plásmicos de FGF2 e de células progenitoras circulantes (CPCs). O aumento em níveis plásmicos de SDFl e FGF2 correlacionados com medições por MRI, demonstraram um aumento no tamanho e na densidade de vaso relativo(a).assim, determinação por MRI de normalização de vaso em combinação com biomarcadores circulantes proporciona um meio eficaz para avaliar resposta aos agentes antiangiogênicos.The authors showed that progression on AZD2171 treatment was associated with an increase in CPBs, SDF1, and FGF2, whereas progression after drug interruptions correlated with increases in plasma levels of FGF2 and circulating progenitor cells (CPCs). The increase in plasma SDFl and FGF2 levels correlated with MRI measurements demonstrated an increase in relative vessel size and density. Thus, MRI determination of vessel normalization in combination with circulating biomarkers provides an effective means to evaluate response to antiangiogenic agents.

PDGFRPDGFR

Um tumor maligno é o produto de proliferação celular descontrolada. Crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre fatores promotores de crescimento e inibidores de crescimento. Em tecido normal a produção e a atividade destes fatores resulta em crescimento de células diferenciadas em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e o funcionamento normais do órgão. A célula maligna tem se evadido deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (via uma variedade de mecanismos) e desregulado, ocorre crescimento celular aberrante. Um fator de crescimento de importância em desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através de receptores de tirosina quinase de superfície (PDGFR) e estimulam várias funções celulares incluindo crescimento, proliferação, e diferenciação. Expressão de PGDF tem sido demonstrada em numerosos tumores sólidos diferentes incluindo glioblastomas e carcinomas de próstata. O inibidor de tirosina quinase mesilato de imatinib, que tem o nome químico metano-sulfonato de 4-[(4- metil-l-piperazinil)-metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-il-piridinil]-A malignant tumor is the product of uncontrolled cell proliferation. Cell growth is controlled by a delicate balance between growth promoting factors and growth inhibitors. In normal tissue the production and activity of these factors results in differentiated cell growth in a controlled and regulated manner that maintains the normal integrity and functioning of the organ. The malignant cell has evaded this control; the natural balance is disturbed (via a variety of mechanisms) and unregulated, aberrant cell growth occurs. A growth factor of importance in tumor development is platelet derived growth factor (PDGF) which comprises a family of peptide growth factors that signal via surface tyrosine kinase receptors (PDGFR) and stimulate various cellular functions including growth, proliferation, and differentiation. PGDF expression has been demonstrated in numerous different solid tumors including glioblastomas and prostate carcinomas. Imatinib tyrosine kinase inhibitor, which has the chemical name 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3- pyridinyl) -2-yl-pyridinyl] -

amino]-fenil]-benzamida, bloqueia atividade da oncoproteína Bcr-Abl e o receptor de tirosina quinase de superfície c-Kit, e como tal está aprovado para o tratamento de leucemia mielóide crônica e de tumores estromais gastrointestinais. Mesilato de imatinib é também um inibidor potente de PDFGR quinase e está sendo correntemente avaliado para o tratamento de leucemia mielomonocítica crônica e glioblastoma multiforme, baseado na evidência nestas doenças de mutações ativadoras em PDGFR. Em adição, soraíenib (BAY 43-9006) que tem o nome químico 4-(4-(3-(4-cloro-3- (trifluoro-metil)-fenil)-ureido)-fenóxi-N2-metil-piridina-2-carboxamida, seleciona ambas a rota de sinalização Raf para inibir a proliferação celular e as cascatas de sinalização de VEGFR/PDGFR para inibir a angiogênese de tumor. Sorafenib está sendo investigado para o tratamento de numerosos cânceres incluindo câncer de rim e de fígado.amino] -phenyl] -benzamide, blocks activity of the Bcr-Abl oncoprotein and c-Kit surface tyrosine kinase receptor, and as such is approved for the treatment of chronic myeloid leukemia and gastrointestinal stromal tumors. Imatinib mesylate is also a potent inhibitor of PDFGR kinase and is currently being evaluated for the treatment of chronic myelomonocytic leukemia and glioblastoma multiforme, based on the evidence in these diseases of PDGFR activating mutations. In addition, soraenenib (BAY 43-9006) which has the chemical name 4- (4- (3- (4-chloro-3- (trifluoro-methyl) -phenyl) -ureido) -phenoxy-N2-methyl-pyridine- 2-carboxamide selects both Raf signaling pathway to inhibit cell proliferation and VEGFR / PDGFR signaling cascades to inhibit tumor angiogenesis Sorafenib is being investigated for the treatment of numerous cancers including kidney and liver cancer.

Há condições que são dependentes da ativação de PDGFR tal como síndrome hipereosinofílica. Ativação de PDGFR também está associada com outras malignidades, que incluem leucemia mielomonocítica crônica (CMML). Em outro distúrbio, dermatofibrossarcoma protuberante, um tumor de pele infiltrativo, uma translocação recíproca envolvendo o gene codificador de ligante de PDGF-B resulta em secreção constitutiva do ligante quimérico e ativação de receptor. Imatinib que é um inibidor de PDGFR tem atividade contra todas estas três doenças.There are conditions that are dependent on PDGFR activation such as hypereosinophilic syndrome. PDGFR activation is also associated with other malignancies, which include chronic myelomonocytic leukemia (CMML). In another disorder, protuberant dermatofibrosarcoma, an infiltrative skin tumor, a reciprocal translocation involving the PDGF-B ligand coding gene results in constitutive chimeric ligand secretion and receptor activation. Imatinib which is a PDGFR inhibitor has activity against all three of these diseases.

Vantagens de um inibidor seletivoAdvantages of a Selective Inhibitor

Desenvolvimento de inibidores de quinase FGFR com um perfil de seletividade diferenciado proporciona uma oportunidade nova para usar agentes selecionados em sub-grupos de pacientes cuja doença é induzida pela desregulação de FGFR. Compostos que exibem ação inibitória reduzida sobre quinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade para terem um perfil de toxicidade ou efeito colateral diferenciado e como tais permitem um tratamento mais eficaz destas indicações. Inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta estão associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é freqüentemente limitante de dose, pode ser contra-indicado em certas populações de pacientes e exige supervisão clínica.Development of FGFR kinase inhibitors with a differentiated selectivity profile provides a new opportunity to use selected agents in subgroups of patients whose disease is induced by FGFR dysregulation. Compounds that exhibit reduced inhibitory action on additional kinases, particularly VEGFR2 and PDGFR-beta, offer the opportunity to have a differentiated toxicity or side effect profile and as such allow for more effective treatment of these indications. VEGFR2 and PDGFR-beta inhibitors are associated with toxicities such as hypertension or edema respectively. In the case of VEGFR2 inhibitors this hypertensive effect is often dose limiting, may be contraindicated in certain patient populations and requires clinical supervision.

Atividade biológica e usos terapêuticosBiological activity and therapeutic uses

Os compostos da invenção, e seus subgrupos, têm atividade modulatória ou inibitória de receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e/ou atividade modulatória ou inibitória de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade modulatória ou inibitória de receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), 5 e que serão úteis na prevenção ou no tratamento de condições ou estados doentios aqui descritos. Em adição os compostos da invenção, e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou no tratamento de doenças e condições mediadas por quinases. Referências à prevenção ou profilaxia ou ao tratamento de uma condição ou estado doentio tal como câncer influem dentro 10 de seu escopo alívio ou redução da incidência de câncer.The compounds of the invention, and their subgroups, have fibroblast growth factor receptor (FGFR) modulatory or inhibitory activity and / or vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) modulatory or inhibitory activity, and / or modulatory or platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) inhibitory inhibitor, and which will be useful in preventing or treating the conditions or disease states described herein. In addition the compounds of the invention, and subgroups thereof, will be useful in preventing or treating kinase-mediated diseases and conditions. References to prevention or prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or condition such as cancer influence within its scope the alleviation or reduction of cancer incidence.

Como aqui usado, o termo "modulação", como aplicado à atividade de uma quinase, é intencionado para definir uma mudança no nível de atividade biológica da proteína quinase. Assim, modulação acompanha mudanças fisiológicas que afetam um aumento ou uma diminuição na 15 atividade de proteína quinase relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como "inibição". A modulação pode começar direta ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, incluindo por exemplo em nível de expressão de gene (incluindo por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação de pós- 20 tradução), no nível de expressão de genes codificadores de elementos regulatórios que atuam diretamente ou indiretamente sobre os níveis de atividade de quinase. Assim, modulação pode implicar expressão elevada/suprimida ou sobre- ou sub-expressão de uma quinase, incluindo amplificação de gene (i.e. múltiplas cópias de gene) e/ou expressão 25 aumentada ou diminuída por um efeito de transcrição, bem como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) proteína quinase(s) (incluindo (des)ativação) por mutação(ões). O termos "modulado", "modulação" e "modular" são para serem interpretados conformemente.As used herein, the term "modulation", as applied to the activity of a kinase, is intended to define a change in the level of protein kinase biological activity. Thus, modulation accompanies physiological changes that affect an increase or decrease in the relevant protein kinase activity. In the latter case, modulation may be described as "inhibition". Modulation may begin directly or indirectly, and may be mediated by any mechanism and at any physiological level, including for example at the level of gene expression (including for example transcription, translation and / or post-translation modification), at the expression of genes encoding regulatory elements that act directly or indirectly on kinase activity levels. Thus, modulation may imply elevated / suppressed expression or over or under expression of a kinase, including gene amplification (ie multiple gene copies) and / or expression increased or decreased by a transcriptional effect as well as hyper- ( or hypo-) activity and (dis) activation of protein kinase (s) (including (dis) activation) by mutation (s). The terms "modulated", "modulation" and "modular" are to be interpreted accordingly.

Como aqui usado, o termo "mediado", como usado e.g. conjuntamente com uma quinase como aqui descrito (e aplicado por exemplo a vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos e intervenções) é intencionado para operar limitadamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções aos quais o termo é aplicado sejam aqueles nos quais a quinase desempenha um papel biológico. Nos casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado, ou condição, o papel biológico desempenhado por uma quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, atividade de quinase (e em particular níveis aberrantes de atividade de quinase, e.g. sobre-expressão de quinase) não precisa necessariamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: em vez disso, é contemplado que as doenças, estados ou condições mediadas por quinase incluem aquelas tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas nas quais a quinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado ou condição doentia mediada por uma quinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer tratamento ou droga de câncer particular.As used herein, the term "mediated" as used eg in conjunction with a kinase as described herein (and applied for example to various physiological processes, diseases, conditions, conditions, therapies, treatments and interventions) is intended to operate in a limited manner so that The various processes, diseases, states, conditions, treatments, and interventions to which the term is applied are those in which kinase plays a biological role. In cases where the term is applied to a disease, state, or condition, the biological role played by a kinase may be direct or indirect and may be necessary and / or sufficient for the manifestation of the symptoms of the disease, state, or condition (or its etiology or progression). Thus, kinase activity (and in particular aberrant levels of kinase activity, eg kinase overexpression) need not necessarily be the proximal cause of the disease, state or condition: instead, it is contemplated that diseases, states or conditions Kinase-mediated studies include those having multifactorial etiologies and complex progressions in which the kinase in question is only partially involved. In cases where the term is applied to treatment, prophylaxis or intervention, the role played by kinase may be direct or indirect and may be necessary and / or sufficient for treatment operation, prophylaxis or intervention outcome. Thus, a kinase-mediated disease state or condition includes the development of resistance to any particular cancer treatment or drug.

Assim, por exemplo, é considerado que os compostos da invenção serão úteis no alívio ou na redução da incidência de câncer.Thus, for example, it is contemplated that the compounds of the invention will be useful in alleviating or reducing the incidence of cancer.

Mais particularmente, os compostos de fórmulas (I) e seus sub-grupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, compostos da invenção têm atividade contra FGFRl, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4, e em particular FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2 e FGFR3.More particularly, the compounds of formulas (I) and their subgroups are inhibitors of FGFRs. For example, compounds of the invention have activity against FGFR1, FGFR2, FGFR3, and / or FGFR4, and in particular FGFRs selected from FGFR1, FGFR2 and FGFR3.

Compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFRl, FGFR2 e FGFR3, e também FGFR4. Compostos da invenção preferidos são aqueles tendo valores de IC50 menores do que 0,1 μΜ.Preferred compounds are compounds that inhibit one or more FGFRs selected from FGFR1, FGFR2 and FGFR3, as well as FGFR4. Preferred compounds of the invention are those having IC 50 values less than 0.1 μΜ.

Compostos da invenção também têm atividade contra VEGFR.Compounds of the invention also have activity against VEGFR.

Compostos da invenção também têm atividade contra PDGFR quinases. Em particular, os compostos são inibidores de PDGFR e, por exemplo, inibem PDGFR A e/ou PDGFR B.Compounds of the invention also have activity against PDGFR kinases. In particular, the compounds are PDGFR inhibitors and, for example, inhibit PDGFR A and / or PDGFR B.

Em adição muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para a FGFR 1,2, e/ou 3 quinase, e/ou FGFR4 comparados com VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma modalidade preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade por VEGFR2. Por exemplo, muitos compostos da invenção têm valores de IC50 contra FGFR1,2 e/ou 3 e/ou FGFR4 que estão entre um décimo e um centésimo da IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular compostos preferidos da invenção têm atividade pelo menos 10 vezes maior contra ou inibição de FGFR em particular FGFRl, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente os compostos da invenção têm atividade pelo menos 100 vezes maior contra ou inibição de FGFR em particular FGFRl, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos aqui descritos.In addition many of the compounds of the invention exhibit selectivity for FGFR 1,2, and / or 3 kinase, and / or FGFR4 compared to VEGFR (in particular VEGFR2) and / or PDGFR and such compounds represent a preferred embodiment of the invention. In particular, the compounds exhibit selectivity for VEGFR2. For example, many compounds of the invention have IC50 values against FGFR1,2 and / or 3 and / or FGFR4 which are between one tenth and one hundredth of IC50 against VEGFR (in particular VEGFR2) and / or PDGFR B. In particular preferred compounds of the invention have at least 10-fold greater activity against or inhibition of FGFR in particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 and / or FGFR4 than VEGFR2. More preferably the compounds of the invention have at least 100-fold greater activity against or inhibition of FGFR in particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 and / or FGFR4 than VEGFR2. This can be determined using the methods described herein.

Como uma conseqüência de sua atividade em modulação ou inibição de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR quinases, os compostos serão úteis em fornecimento de meios de prevenção do crescimento ou de indução de apoptose de neoplasias, particularmente por inibição de angiogênese. Portanto é esperado que os compostos se mostrem úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em adição, os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de doenças nas quais há um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.As a consequence of their activity in modulating or inhibiting FGFR, VEGFR and / or PDGFR kinases, the compounds will be useful in providing growth prevention or apoptosis-inducing means of neoplasms, particularly by inhibiting angiogenesis. Therefore the compounds are expected to prove useful in treating or preventing proliferative disorders such as cancers. In addition, the compounds of the invention could be useful in treating diseases in which there is a proliferation, apoptosis or differentiation disorder.

Ein particular tumores com mutantes ativadores de VEGFR ou supra-regulação de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato desidrogenase sérica podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes ativadores de qualquer uma das isoformas das RKTs específicas aqui discutidas também podem achar o tratamento com os compostos da invenção particularmente benéfico. Por exemplo, sobre- 5 expressão de VEGFR em células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Também, tumores particulares com mutantes ativadores ou supra-regulação ou sobre-expressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tal como FGFRl, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção e assim pacientes 10 como aqui discutidos com tais tumores particulares também podem achar o tratamento com os compostos da invenção particularmente benéfico. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado com ou direcionado a uma forma mutante de uma das tirosina quinases receptoras, tal como aqui discutido. Diagnose de tumores com tais mutações poderia ser realizada 15 usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISH.In particular tumors with VEGFR activating mutants or VEGFR up-regulation and patients with elevated serum lactate dehydrogenase may be particularly sensitive to the compounds of the invention. Patients with activating mutants of any of the specific RKT isoforms discussed herein may also find treatment with the compounds of the invention particularly beneficial. For example, overexpression of VEGFR in acute leukemia cells where the clonal parent may express VEGFR. Also, particular tumors with activating mutants or up-regulation or overexpression of any of the FGFR isoforms such as FGFR1, FGFR2 or FGFR3 or FGFR4 may be particularly sensitive to the compounds of the invention and thus patients as discussed herein with such particular tumors. They may also find treatment with the compounds of the invention particularly beneficial. It may be preferred that the treatment be related to or directed to a mutant form of one of the receptor tyrosine kinases as discussed herein. Diagnosis of tumors with such mutations could be performed using techniques known to a person skilled in the art and as described herein such as RTPCR and FISH.

Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma de bexiga, mama, cólon (e.g. carcinomas colorretais tal como adenocarcinoma 20 de cólon e adenoma de cólon), rim, epiderme, fígado, pulmão, por exemplo adenocarcinoma, câncer de pulmão de célula pequena e carcinomas de pulmão de célula não-pequena, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas e.g. carcinoma pancreático exócrino, estômago, cerviz, endométrio, tiróide, próstata, ou pele, por exemplo carcinoma de célula escamosa; um tumor 25 hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula-B, linfoma de célula-T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de célula capilar, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo leucemias, leucemias mielogenosas aguda e crônica, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplásiea, ou leucemia promieliocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular de tiróide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso periférico ou central, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratocantoma; câncer folicular de tiróide; ou sarcoma de Kaposi.Examples of cancers that can be treated (or inhibited) include, but are not limited to, a carcinoma, for example a bladder, breast, colon carcinoma (eg colorectal carcinomas such as colon adenocarcinoma and colon adenoma), kidney, epidermis, liver, lung, for example adenocarcinoma, small cell lung cancer and non-small cell lung carcinomas, esophagus, gallbladder, ovaries, pancreas eg exocrine pancreatic carcinoma, stomach, cervix, endometrium, thyroid, prostate, or skin, for example squamous cell carcinoma; a lymphoid lineage hematopoietic tumor, for example leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, or capillary lymphoma. Burkett; a hematopoietic tumor of myeloid lineage, for example leukemia, acute and chronic myelogenous leukemia, myeloproliferative syndrome, myelodysplastic syndrome, or promyelocytic leukemia; multiple myeloma; thyroid follicular cancer; a tumor of mesenchymal origin, for example fibrosarcoma or rhabdomyosarcoma; a tumor of the peripheral or central nervous system, for example astrocytoma, neuroblastoma, glioma or schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; keratocanthoma; thyroid follicular cancer; or Kaposi's sarcoma.

Certos cânceres são resistentes ao tratamento com drogas particulares. Isto pode ser devido ao tipo de tumor ou pode ocorrer devido ao tratamento com o composto. Com relação a isto, referências ao mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo refratário ou mieloma múltiplo sensível a bortezomid. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica incluem leucemia mielógena crônica refratária e leucemia mielógena crônica sensível a imitanib. Leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML Igualmente, leucemia mielóide aguda, também é chamada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda ou AML.Certain cancers are resistant to treatment with particular drugs. This may be due to tumor type or may occur due to treatment with the compound. In this regard, references to multiple myeloma include refractory multiple myeloma or bortezomid-sensitive multiple myeloma. Similarly, references to chronic myelogenous leukemia include refractory chronic myelogenous leukemia and imitanib-sensitive chronic myelogenous leukemia. Chronic myelogenous leukemia is also known as chronic myeloid leukemia, chronic granulocytic leukemia or CML. Also, acute myeloid leukemia, is also called acute myeloblastic leukemia, acute granulocytic leukemia, acute non-lymphocytic leukemia or AML.

Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação de célula anormal sejam pré-malignas ou estáveis tais como doenças mieloproliferativas. Doenças mieloproliferativas ("MPDs") são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Estão relacionadas com, e podem se desenvolver em, síndrome mielodisplásiea. Doenças mieloproliferativas incluem policitemia verdadeira, trombocitopenia essencial e mielofibrose primária.The compounds of the invention may also be used in the treatment of abnormal pre-malignant or stable hematopoietic cell proliferation diseases such as myeloproliferative diseases. Myeloproliferative diseases ("MPDs") are a group of bone marrow diseases in which excess cells are produced. They are related to, and may develop into, myelodysplastic syndrome. Myeloproliferative disorders include true polycythemia, essential thrombocytopenia, and primary myelofibrosis.

Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratar uma doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal, a doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal em uma modalidade é um câncer. Ademais doenças linfoproliferativas de célula-T incluem aquelas derivadas de células Matadoras naturais. O termo linfoma de célula-B inclui linfoma de célula-B grande difuso.Thus, in the pharmaceutical compositions, uses or methods of this invention for treating a disease or condition comprising abnormal cell growth, the disease or condition comprising abnormal cell growth in one embodiment is a cancer. In addition T-cell lymphoproliferative diseases include those derived from natural killer cells. The term B-cell lymphoma includes diffuse large B-cell lymphoma.

Em adição os compostos da invenção podem ser usados para câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) e.g. tumores estromais gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos, e ânus.In addition the compounds of the invention may be used for gastrointestinal (also known as gastric) cancer e.g. gastrointestinal stromal tumors. Gastrointestinal cancer refers to malignant conditions of the gastrointestinal tract, including the esophagus, stomach, liver, biliary system, pancreas, intestines, and anus.

Um outro exemplo de um tumor de origem mesenquimal é sarcoma de Ewing.Another example of a tumor of mesenchymal origin is Ewing's sarcoma.

Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratar uma doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal, a doença ou condição compreendendo crescimento de célula anormal em uma modalidade é um câncer.Thus, in the pharmaceutical compositions, uses or methods of this invention for treating a disease or condition comprising abnormal cell growth, the disease or condition comprising abnormal cell growth in one embodiment is a cancer.

Subconjuntos particulares de cânceres incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, de próstata e de tiróide, cânceres de pulmão, mama, e cólon.Particular subsets of cancers include multiple myeloma, bladder, cervical, prostate, and thyroid carcinomas, lung, breast, and colon cancers.

Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.Another subset of cancers include multiple myeloma, bladder, hepatocellular, oral squamous cell carcinoma, and cervical carcinomas.

Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga e cervicais.Another subset of cancers include multiple myeloma, bladder and cervical carcinomas.

É adicionalmente considerado que o composto da invenção tendo atividade inibitória de FGFR tal como FGFRl, será particularmente útil no tratamento ou na prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).It is further considered that the compound of the invention having FGFR inhibitory activity such as FGFR1 will be particularly useful in the treatment or prevention of breast cancer in particular Classic Lobular Carcinomas (CLC).

Como os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres de próstata ou de pituitária.As the compounds of the invention have FGFR4 activity they will also be useful in the treatment of prostate or pituitary cancers.

Em particular os compostos da invenção como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, e carcinoma de célula escamosa oral.In particular the compounds of the invention as FGFR inhibitors are useful in the treatment of multiple myeloma, myeloproliferative disorders, endometrial cancer, prostate cancer, bladder cancer, breast cancer, ovarian cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer. , and oral squamous cell carcinoma.

Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncerOther subsets of cancer are multiple myeloma, cancer

endometrial, câncer de bexiga, cervical câncer, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de mama, câncer colorretal e carcinomas de tiróide.endometrial, bladder cancer, cervical cancer, prostate cancer, breast cancer, breast cancer, colorectal cancer and thyroid carcinomas.

Em particular os compostos da invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com 10 translocação t(4; 14) ou sobre-expressando FGFR3), câncer de próstata (carcinomas de próstata refratários a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer de mama (em particular câncer de mama lobular).In particular the compounds of the invention are useful in the treatment of multiple myeloma (in particular 10 t translocation (4; 14) or overexpressing multiple myeloma), prostate cancer (hormone refractory prostate carcinomas), endometrial cancer (in particular). endometrial tumors with activating mutations in FGFR2) and breast cancer (in particular lobular breast cancer).

Em particular os compostos são úteis para o tratamento de carcinomas lobulares tal como CLC (Carcinoma Lobular Clássico).In particular the compounds are useful for treating lobular carcinomas such as CLC (Classic Lobular Carcinoma).

Como os compostos têm atividade contra FGFR3 serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e bexiga.As the compounds have activity against FGFR3 they will be useful in treating multiple myeloma and bladder.

Em particular os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo translocação t(4;14) positiva.In particular the compounds are useful for the treatment of positive t (4,14) translocation multiple myeloma.

Como os compostos têm atividade contra FGFR2 serão úteisAs the compounds have activity against FGFR2 they will be useful.

no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico e colorretal. FGFR2 também é sobre-expressado em câncer epitelial de ovário, portanto os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento de câncer de ovário tal como câncer epitelial de ovário.in the treatment of endometrial, ovarian, gastric and colorectal cancers. FGFR2 is also overexpressed in ovarian epithelial cancer, so the compounds of the invention may be specifically useful in treating ovarian cancer such as ovarian epithelial cancer.

Compostos da invenção também podem ser úteis noCompounds of the invention may also be useful in

tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (e.g. Avastin).treating pre-treated tumors with VEGFR2 inhibitor or VEGFR2 antibody (e.g. Avastin).

Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Anticorpos e inibidores de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas de célula renal e tiróide, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas de célula renal e tiróide resistentes a VEGFR2.In particular the compounds of the invention may be useful in the treatment of VEGFR2 resistant tumors. VEGFR2 antibodies and inhibitors are used in the treatment of thyroid and renal cell carcinomas, so the compounds of the invention may be useful in the treatment of VEGFR2 resistant thyroid and renal cell carcinomas.

Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis a inibição 5 de qualquer um ou mais FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2 ou FGFR3.Cancers can be cancers that are sensitive to inhibition of any one or more FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 selected FGFRs, for example, one or more FGFR1, FGFR2 or FGFR3 selected FGFRs.

Se um câncer particular é ou não sensível à inibição de sinalização de FGFR, VEGFR ou PDGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento de célula descrito em Exemplos 79 e 80 abaixo ou por um método descrito na seção intitulada "Métodos de diagnose".Whether or not a particular cancer is sensitive to FGFR, VEGFR or PDGFR signaling inhibition can be determined by a cell growth assay described in Examples 79 and 80 below or by a method described in the section entitled "Diagnostic Methods" .

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E adicionalmente considerado que os compostos da invenção, e em particular aqueles compostos tendo atividade inibitória de FGFR, VEGFR ou PDGFR, serão particularmente úteis no tratamento ou na 15 prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizados pela presença de níveis elevados de FGFR, VEGFR ou PDGFR, por exemplo os cânceres referidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.It is further considered that the compounds of the invention, and in particular those compounds having FGFR, VEGFR or PDGFR inhibitory activity, will be particularly useful in the treatment or prevention of cancers of a type associated with or characterized by the presence of high levels of FGFR, VEGFR or PDGFR, for example cancers referred to in this context in the introductory section of this application.

Tem sido descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode 20 se benéfico combinar um inibidor que induz apoptose com outro agente que atua via um mecanismo diferente para regular crescimento de célula tratando assim duas da feições características de desenvolvimento de câncer. Exemplos de tais combinações são mostrados abaixo.It has been found that some FGFR inhibitors may be used in combination with other anticancer agents. For example, it may be beneficial to combine an apoptosis-inducing inhibitor with another agent that acts via a different mechanism for regulating cell growth thereby treating two of the characteristic features of cancer development. Examples of such combinations are shown below.

Também é considerado que os compostos da invenção serão 25 úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios em proliferação tal como diabete melito independente de insulina ou de tipo II, doenças autoimunes, trauma de cabeça, derrame cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer, doença neuromotora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.It is also contemplated that the compounds of the invention will be useful in treating other conditions that result from proliferative disorders such as insulin-independent or type II diabetes mellitus, autoimmune diseases, head trauma, stroke, epilepsy, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, neuromotor disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration and Pick's disease for example autoimmune diseases and neurodegenerative diseases.

Um subgrupo de condições e estados de doença onde é considerado que os compostos da invenção serão úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.A subset of disease conditions and conditions where it is considered that the compounds of the invention will be useful consists of inflammatory diseases, cardiovascular disease and wound healing.

Também é sabido que FGFR, VEGFR e PDGFRIt is also known that FGFR, VEGFR and PDGFR

desempenham um papel em apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também poderiam ser úteis no tratamento das seguintes doenças diferentes de câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lúpus eritematoso sistêmico, 10 glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória intestinal, diabete melito autoimune, reações hipersensíveis a eczema, asma, COPD, rinite, e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, arteriosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo mal de Alzheimer, demência 15 relacionada com AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásicas, infartos do miocárdio associados a lesão isquêmica, derrame cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, arteriosclerose, doenças hepáticas relacionadas com álcool ou 20 induzidas por toxina, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplásica; doenças degenerativas do sistema muscolosquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doença renal e dor de câncer.play a role in apoptosis, angiogenesis, proliferation, differentiation and transcription and therefore the compounds of the invention could also be useful in treating the following different cancer diseases; chronic inflammatory diseases, for example systemic lupus erythematosus, autoimmune mediated glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, autoimmune diabetes mellitus, hypersensitive reactions to eczema, asthma, COPD, rhinitis, and upper respiratory tract disease; cardiovascular diseases for example cardiac hypertrophy, restenosis, arteriosclerosis; neurodegenerative disorders, for example Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa, spinal muscular atrophy and cerebellar degeneration; glomerulonephritis; myelodysplastic syndromes, myocardial infarctions associated with ischemic injury, stroke and reperfusion injury, arrhythmia, arteriosclerosis, alcohol-related or toxin-induced liver diseases, haematological diseases, eg chronic anemia and aplastic anemia; degenerative diseases of the musculoskeletal system, eg osteoporosis and arthritis, aspirin-sensitive rhinosinusitis, cystic fibrosis, multiple sclerosis, kidney disease and cancer pain.

Em adição, mutações de FGFR2 estão associadas com várias 25 anormalidades severas em desenvolvimento esquelético de humano e assim os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de anormalidades em desenvolvimento esquelético de humano, incluindo ossificação anormal de suturas craniais (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate, e síndrome de Pfeiffer.In addition, FGFR2 mutations are associated with various severe abnormalities in human skeletal development and thus the compounds of the invention could be useful in treating abnormalities in human skeletal development, including abnormal ossification of cranial sutures (craniosynostosis), Apert syndrome. (AP), Crouzon syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome, and Pfeiffer syndrome.

E adicionalmente considerado que o composto da invenção tendo atividade inibitória de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, serão particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de doenças esqueléticas.It is further considered that the compound of the invention having FGFR inhibitory activity such as FGFR2 or FGFR3 will be particularly useful in the treatment or prevention of skeletal diseases.

5 Doenças esqueléticas particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).5 Particular skeletal diseases are achondroplasia or tanatophoric dwarfism (also known as tanatophoric dysplasia).

É adicionalmente considerado que o composto da invenção Tendo atividade inibitória de FGFR tal como FGFRl, FGFR2 ou FGFR3, serão particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de patologias nas 10 quais fibrose progressiva é um sintoma. Condições fibróticas nas quais os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento incluem doenças exibindo deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso por exemplo em cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, bem como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em 15 particular os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar em particular em fibrose pulmonar idiopática.It is further considered that the compound of the invention Having FGFR inhibitory activity such as FGFR1, FGFR2 or FGFR3, will be particularly useful in treating or preventing conditions in which progressive fibrosis is a symptom. Fibrotic conditions in which the compounds of the invention may be useful in treatment include diseases exhibiting abnormal or excessive deposition of fibrous tissue for example in liver cirrhosis, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, systemic fibrosis, rheumatoid arthritis, as well as the natural wound healing process. In particular the compounds of the invention may also be useful in the treatment of pulmonary fibrosis in particular in idiopathic pulmonary fibrosis.

A sobre-expressão e ativação de FGFR e VEGFR em vasculatura associada a tumor também tem sugerido um papel para os compostos da invenção na prevenção e na interrupção da iniciação de 20 angiogênese de tumor. Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias tal como CLL, doenças oculares tal como degeneração macular relacionada com a idade em particular forma úmida de degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e 25 retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.Overexpression and activation of FGFR and VEGFR in tumor-associated vasculature has also suggested a role for the compounds of the invention in preventing and stopping the initiation of tumor angiogenesis. In particular the compounds of the invention may be useful in the treatment of cancer, metastasis, leukemias such as CLL, eye diseases such as age-related macular degeneration in particular wet form of age-related macular degeneration, ischemic proliferative retinopathies such as retinal disease. prematurity (ROP) and 25 diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis and hemangioma.

Visto que os compostos da invenção inibem PDGFR também podem ser úteis no tratamento de numerosos tipos de leucemia e tumor incluindo glioblastomas tal como glioblastoma multiforme, carcinomas de próstata, tumores estromais gastrointestinais, câncer de fígado, câncer de rim, leucemia mielóide aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) bem como síndrome hipereosinofilica, um distúrbio hematológico proliferativo raro e dermatofibrossarcoma protuberante, um tumor de pele infiltrativo.Since the compounds of the invention inhibit PDGFR they can also be useful in treating numerous types of leukemia and tumor including glioblastomas such as glioblastoma multiforme, prostate carcinomas, gastrointestinal stromal tumors, liver cancer, kidney cancer, acute myeloid leukemia, myelomonocytic leukemia. (CMML) as well as hypereosinophilic syndrome, a rare proliferative haematological disorder and protuberant dermatofibrosarcoma, an infiltrative skin tumor.

A atividade dos compostos da invenção como inibidores de 5 FGFRl-4, VEGFR e/ou PDGFR A7B pode ser medida usando os ensaios mostrados nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos do valor de IC50. Compostos da presente invenção preferidos são compostos tendo um valor de IC50 de menor do que 1 μΜ, mais preferivelmente menor do que 0,1 μΜ.The activity of the compounds of the invention as inhibitors of 5 FGFR1-4, VEGFR and / or PDGFR A7B can be measured using the assays shown in the examples below and the level of activity exhibited by a given compound can be defined in terms of the IC 50 value. Preferred compounds of the present invention are compounds having an IC 50 value of less than 1 μΜ, more preferably less than 0.1 μΜ.

A invenção produz compostos que têm atividade modulatóriaThe invention produces compounds that have modulatory activity.

ou inibitória de FGFR, e que é considerado que serão úteis na prevenção ou no tratamento de estados doentios ou condições doentias mediadas por quinases FGFR.or inhibitory effect of FGFR, and which is considered to be useful in preventing or treating disease states or disease conditions mediated by FGFR kinases.

Em uma modalidade, é produzido um composto como aqui definido para uso em terapia-. Em uma outra modalidade, é produzido um composto como aqui definido para uso na profilaxia ou no tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR.In one embodiment, a compound as defined herein for use in therapy is produced. In another embodiment, a compound as defined herein is produced for use in the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by an FGFR kinase.

Assim, por exemplo, é considerado que os compostos da invenção serão úteis no alívio ou na redução da incidência de câncer.Thus, for example, it is contemplated that the compounds of the invention will be useful in alleviating or reducing the incidence of cancer.

Conformemente, em um aspecto, a invenção proporciona o usoAccordingly, in one aspect, the invention provides the use of

de um composto para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, o composto tendo a fórmula (I) como aqui definido.of a compound for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by (a) an FGFR kinase, the compound having formula (I) as defined herein.

Em uma modalidade, é proporcionado o uso de um composto como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia como aqui descrito.In one embodiment, there is provided the use of a compound as defined herein for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition as described herein.

Em uma outra modalidade, é proporcionado o uso de um composto como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer.In another embodiment, the use of a compound as defined herein for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of cancer is provided.

Conformemente, a invenção proporciona inter alia:Accordingly, the invention provides inter alia:

Um método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (!) como aqui definido.A method for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by an FGFR kinase, which method comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (!) As defined herein.

Em uma modalidade, é proporcionado um método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia como aqui descrito, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como aqui definido.In one embodiment, there is provided a method for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition as described herein, which method comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein.

Em uma outra modalidade, é proporcionado um método para a profilaxia ou o tratamento de câncer, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como aqui definido.In another embodiment, there is provided a method for the prophylaxis or treatment of cancer, which method comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein.

Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como aqui definido.A method for alleviating or reducing the incidence of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by an FGFR kinase, which method comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein.

Um método de inibir uma quinase FGFR, cujo método compreende contatar a quinase com um composto de fórmula (I) inibidor de quinase como aqui definido.A method of inhibiting an FGFR kinase, which method comprises contacting the kinase with a kinase inhibitor compound of formula (I) as defined herein.

Um método de modular um processo celular (por exemplo divisão celular) por inibição da atividade de uma quinase FGFR usando um composto de fórmula (I) como aqui definido.A method of modulating a cellular process (e.g. cell division) by inhibiting the activity of an FGFR kinase using a compound of formula (I) as defined herein.

Um composto de fórmula (I) como aqui definido para uso como um modulador de um processo celular (por exemplo divisão celular) por inibição da atividade de uma quinase FGFR.A compound of formula (I) as defined herein for use as a modulator of a cellular process (e.g. cell division) by inhibiting the activity of an FGFR kinase.

Um composto de fórmula (I) como aqui definido para uso como um modulador (e.g. inibidor) de FGFR. O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para modular (e.g. inibir) a atividade de FGFR.A compound of formula (I) as defined herein for use as an FGFR modulator (e.g. inhibitor). The use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for modulating (e.g. inhibiting) FGFR activity.

Uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido na manufatura de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) por inibição da atividade de uma quinase FGFR.Use of a compound of formula (I) as defined herein in the manufacture of a medicament for modulating a cellular process (e.g. cell division) by inhibiting the activity of an FGFR kinase.

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizada pela supra-regulação de uma quinase FGFR IO (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).The use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of a disease or condition characterized by over-regulation of an FGFR10 kinase (e.g. FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4).

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado por supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).The use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of cancer, the cancer being one which is characterized by over-regulation of an FGFR kinase (eg FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4).

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido paraThe use of a compound of formula (I) as defined herein for

a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer em paciente selecionado de uma sub-população possuindo aberrações genéticas de quinase FGFR3.the manufacture of a drug for the prophylaxis or treatment of cancer in a selected patient from a subpopulation having FGFR3 genetic kinase aberrations.

O uso de um composto de fórmula (I) como aqui definido para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer em um paciente que tem sido diagnosticado como formando parte de uma sub-população possuindo aberrações genéticas de quinase FGFR3.The use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a prophylaxis or cancer treatment drug in a patient who has been diagnosed as forming part of a subpopulation having FGFR3 kinase genetic aberrations.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença ou condição caracterizada pela supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto de fórmula (I) como aqui definido.A method for the prophylaxis or treatment of a disease or condition characterized by over-regulation of an FGFR kinase (e.g. FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4), the method comprising administering a compound of formula (I) as defined herein.

Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizada pela supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto de fórmula (I) como aqui definido.A method for alleviating or reducing the incidence of a disease or condition characterized by over-regulation of an FGFR kinase (e.g. FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4), the method comprising administering a compound of formula (I) as defined herein.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de (ou alívio ou redução de incidência de) câncer em um paciente sofrendo de ou suspeito de sofrer de câncer; cujo método compreende (i) submeter um paciente a um 5 teste diagnóstico para determinar se o paciente possui aberrações genéticas de gene FGFR3; e (ii) onde o paciente possui a dita variante, depois administrar ao paciente um composto de fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibitória de quinase FGFR3.A method for the prophylaxis or treatment of (or alleviating or reducing the incidence of) cancer in a patient suffering from or suspected of having cancer; which method comprises (i) subjecting a patient to a diagnostic test to determine if the patient has FGFR3 gene aberrations; and (ii) where the patient has said variant, then administering to the patient a compound of formula (I) as defined herein having FGFR3 kinase inhibitory activity.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de (ou alívio ou 10 redução de incidência de) um estado doentio ou uma condição doentia caracterizado pela supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); cujo método compreende (i) submeter um paciente a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulação de uma quinase FGFR (e.g. FGFRl ou FGFR2 ou FGFR3 ou 15 FGFR4) e (ii) onde o teste diagnóstico é indicativo de supra-regulação de quinase FGFR, depois administrar ao paciente um composto de fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibitória de quinase FGFR.A method for the prophylaxis or treatment of (or alleviation or reduction of incidence of) an unhealthy condition or an unhealthy condition characterized by over-regulation of an FGFR kinase (e.g. FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4); which method comprises (i) subjecting a patient to a diagnostic test to detect a characteristic marker of FGFR kinase over-regulation (eg FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4) and (ii) where the diagnostic test is indicative of supra- FGFR kinase regulation, then administering to the patient a compound of formula (I) as defined herein having FGFR kinase inhibitory activity.

Quinases mutadasMutated kinases

Mutações de quinase resistente à droga podem começar em 20 populações de pacientes tratados com inibidores de quinase. Estas ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se ligam em ou interagem com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade de ligação do inibidor e inibem a quinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o 25 inibidor ou são importantes para suportar a ligação de dito inibidor no alvo. Um inibidor que se liga em uma quinase alvo sem exigir a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima (Carter et al. (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116). Há mutações que têm sido observadas em PDGFR em pacientes tratados com imatinib, em particular a mutação T674I. A importância clínica destas mutações pode crescer consideravelmente, como até o presente momento parece que representa o mecanismo primário de 5 resistência aos inibidores src/Abl em pacientes.Drug-resistant kinase mutations may begin in 20 patient populations treated with kinase inhibitors. These occur, in part, in regions of the protein that bind to or interact with the particular inhibitor used in therapy. Such mutations reduce or increase the binding capacity of the inhibitor and inhibit the kinase in question. This may occur at any of the amino acid residues that interact with the inhibitor or are important to support the binding of said inhibitor to the target. An inhibitor that binds to a target kinase without requiring interaction with the mutated amino acid residue is unlikely to be affected by the mutation and will remain an effective enzyme inhibitor (Carter et al. (2005), PNAS, 102 (31), 11011- 110116). Mutations have been observed in PDGFR in patients treated with imatinib, in particular the T674I mutation. The clinical significance of these mutations can grow considerably, as it seems to date to represent the primary mechanism of resistance to src / Abl inhibitors in patients.

Em adição há mutações pontuais ou translocações cromossômicas que têm sido observadas em FGFR que ocasionam, estados biológicos de ganho-de-função, sobre-expressados ou biologicamente ativos.In addition there are point mutations or chromosomal translocations that have been observed in FGFR which cause overexpressed or biologically active biological states of function gain.

Os compostos da invenção portanto encontrariam aplicação 10 particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR ou PDGFR incluindo PDGFR-beta e PDGFR-alfa em particular a mutação T674I de PDGFR. Diagnose de tumores com tais mutações poderia ser realizada usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISFL 15 Tem sido sugerido que mutações de um resíduo de treoninaThe compounds of the invention would therefore find particular application to cancers expressing a mutated molecular target such as FGFR or PDGFR including PDGFR-beta and PDGFR-alpha in particular the T674I mutation of PDGFR. Diagnosis of tumors with such mutations could be performed using techniques known to a person skilled in the art and as described herein such as RTPCR and FISFL 15 It has been suggested that mutations of a threonine residue

conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria em resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 tem sido mutado para uma metionina em FGFRl que corresponde à mutações previamente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que como tem sido mostrado concedem 20 resistência aos inibidores seletivos. Dados de ensaio para FGFRl V561M mostraram que esta mutação concedeu resistência a um inibidor de tirosina quinase comparada com aquela de tipo selvagem.conserved at the FGFR ATP binding site would result in inhibitor resistance. The amino acid valine 561 has been mutated to a methionine in FGFR1 which corresponds to previously reported mutations found in Abl (T315) and EGFR (T766) which as has been shown to confer resistance to selective inhibitors. Assay data for FGFR1 V561M showed that this mutation conferred resistance to a tyrosine kinase inhibitor compared to that of wild type.

Formulações farmacêuticasPharmaceutical Formulations

Embora seja possível que o composto ativo seja administrado 25 sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (e.g. formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da invenção junto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica e opcionalmente outros agentes profiláticos ou terapêuticos.While it is possible for the active compound to be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical composition (eg formulation) comprising at least one active compound of the invention together with one or more carriers, adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, lubricants, or other pharmaceutically acceptable materials well known to those skilled in the art and optionally other prophylactic or therapeutic agents.

Assim, a presente invenção adicionalmente fornece composições farmacêuticas, como definidas acima, e métodos de preparaçãoThus, the present invention additionally provides pharmaceutical compositions as defined above and methods of preparation.

5 de uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto ativo, como definido acima, junto com um ou mais veículos, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores, ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito.5 of a pharmaceutical composition comprising mixing at least one active compound as defined above together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, buffers, adjuvants, stabilizers, or other materials as described herein.

O termo "farmaceuticamente aceitável" como aqui usado 10 refere-se aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequado para uso em contato com os tecidos de um sujeito (e.g. humano) sem causar excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão de benefício/risco razoável. Cada veículo, 15 excipiente, etc. também precisa ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that are, within the scope of correct medical judgment, suitable for use in contact with a subject's tissues (eg. without causing excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Each vehicle, 15 excipient, etc. It must also be "acceptable" in the sense that it is compatible with the other ingredients of the formulation.

Composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, veja por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.Pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) may be formulated according to known techniques, see for example "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Conformemente, em um outro aspecto, a invenção produz compostos de fórmula (I) e seus subgrupos como aqui definidos na forma de composições farmacêuticas.Accordingly, in another aspect, the invention produces compounds of formula (I) and their subgroups as defined herein in the form of pharmaceutical compositions.

As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma 25 adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intra-vaginal, ou transdermal. Onde as composições são intencionadas para administração parenteral, elas podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para liberação direta em um tecido ou órgão alvo por injeção, infusão ou outro meio de liberação. A liberação pode ser por injeção de bolo, infusão de curta duração ou infusão de longa duração e pode ser via liberação passiva ou através da utilização de uma bomba de infusão adequada.The pharmaceutical compositions may be in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, ophthalmic, optical, rectal, intra-vaginal, or transdermal administration. Where the compositions are intended for parenteral administration, they may be formulated for intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous administration or for direct release into a target tissue or organ by injection, infusion or other delivery medium. Release may be by bolus injection, short-term infusion or long-term infusion and may be via passive release or by use of a suitable infusion pump.

Formulações famiacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções aquosas e não-aquosas estéreis para injeção que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, co-solventes, misturas de solventes orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentes emulsificadores (para formar e estabilizar formulações de emulsão), componentes de lipossomo para formar lipossomos, polímeros gelificáveis para formar geles poliméricos, protetores de liofilização e combinações de agentes para, inter alia, estabilizar o ingrediente ativo em uma forma solúvel e tomar a formulação isotônica com o sangue do paciente recipiente intencionado. Formulações farmacêuticas para administração parenteral também podem tomar a forma de suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes (R. G. Strickly (2004), "Solubilizing excipients in oral and injectable formulations", Pharmaceutical Research, Vol 21(2), p 201-230).Familial formulations adapted for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injection solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, co-solvents, organic solvent mixtures, cyclodextrin complexing agents, emulsifying agents (to form and stabilize emulsion formulations). ), liposome components to form liposomes, gellable polymers to form polymer gels, lyophilization protectors and combinations of agents to, inter alia, stabilize the active ingredient in a soluble form and take the isotonic formulation with the intended recipient patient's blood. Pharmaceutical formulations for parenteral administration may also take the form of sterile aqueous and non-aqueous suspensions which may include suspending agents and thickening agents (RG Strickly (2004), "Solubilizing excipients in oral and injectable formulations", Pharmaceutical Research, Vol 21 ( 2), p 201-230).

Lipossomos são vesículas esféricas fechadas compostas de membranas de bicamada lipídica externa e um núcleo aquoso interno e com um diâmetro total de <100 μηι. Dependendo do nível de hidrofobicidade, drogas moderadamente hidrofóbicas podem ser solubilizadas por lipossomos se a droga se tomar encapsulada ou intercalada dentro do lipossomo. Drogas hidrofóbicas também podem ser solubilizadas por lipossomos se a molécula de droga se tomar uma parte integral da membrana de bicamada lipídica, e neste caso, a droga hidrofóbica é dissolvida na porção lipídica da bicamada lipídica.Liposomes are closed spherical vesicles composed of outer lipid bilayer membranes and an inner aqueous nucleus with a total diameter of <100 μηι. Depending on the level of hydrophobicity, moderately hydrophobic drugs may be solubilized by liposomes if the drug becomes encapsulated or interspersed within the liposome. Hydrophobic drugs may also be solubilized by liposomes if the drug molecule becomes an integral part of the lipid bilayer membrane, in which case the hydrophobic drug is dissolved in the lipid portion of the lipid bilayer.

As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo frascos e ampolas vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (Iiofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso.The formulations may be presented in unit dose or multiple dose containers, for example sealed vials and ampoules, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example water for injections, immediately before use.

A formulação farmacêutica pode ser preparada por liofilização de um composto de fórmula (I), ou seus sub-grupos. Liofilização refere-se ao procedimento de secagem por congelamento de uma composição. Secagem por congelamento e liofilização são portanto aqui usadas como sinônimos.The pharmaceutical formulation may be prepared by lyophilizing a compound of formula (I) or its subgroups. Freeze drying refers to the freeze drying procedure of a composition. Freeze drying and freeze drying are therefore used herein as synonyms.

Suspensões e soluções para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de tabletes, grânulos e pós estéreis.Extemporaneous injection suspensions and solutions may be prepared from sterile tablets, granules and powders.

Composições farmacêuticas da presente invenção para injeção parenteral também podem compreender emulsões, suspensões ou soluções aquosas ou não-aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis bem como pós estéreis para reconstituição em dispersões ou soluções injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de veículos, solventes, diluentes ou agentes de transporte aquosos e não-aquosos incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno-glicol, poli(metileno-glicol), e semelhantes), carbóxi-metil-celulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.Pharmaceutical compositions of the present invention for parenteral injection may also comprise pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous emulsions, suspensions or solutions as well as sterile powders for reconstitution into sterile injectable dispersions or solutions immediately prior to use. Examples of aqueous and non-aqueous vehicles, solvents, diluents or carriers include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, poly (methylene glycol), and the like), carboxymethyl cellulose and mixtures thereof. suitable, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper flowability may be maintained, for example, by the use of coating materials such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, and the use of surfactants.

As composições da presente invenção também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificadores, e agentes dispersantes. Preservação contra a ação de microorganismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, cloro-butanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Também pode ser desejável a inclusão de agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina. Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração Lv., por exemplo por injeção ou infusão. Para administração intravenosa, a solução pode ser dosada como tal, ou pode ser injetada dentro de um saco de infusão (contendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como solução salina 0,9% ou dextrose 5%), antes da administração.The compositions of the present invention may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. Preservation against the action of microorganisms may be warranted by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be caused by the inclusion of absorption delaying agents such as aluminum monostearate and gelatin. In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is in a form suitable for Lv administration, for example by injection or infusion. For intravenous administration, the solution may be dosed as such, or may be injected into an infusion bag (containing a pharmaceutically acceptable excipient such as 0.9% saline or 5% dextrose) prior to administration.

Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração subcutânea (s.c.).In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition is in a form suitable for subcutaneous (s.c.) administration.

Formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem tabletes, cápsulas, cápsulas pequenas, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, tabletes sublinguais, bolachas ou emplastros e emplastros bucais.Pharmaceutical dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, small capsules, pills, lozenges, syrups, solutions, powders, granules, elixirs and suspensions, sublingual tablets, wafers or oral plasters.

Assim, composições de tablete podem conter uma dosagem unitária de composto ativo juntamente com um veículo ou diluente inerte tal como um açúcar ou álcool de açúcar, e.g.; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente não-derivado de açúcar tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou seu derivado tal como metil-celulose, etil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, e amidos tal como amido de milho. Tabletes também podem conter ingredientes padrão tais como agentes aglutinantes e de granulação tal como poli(vinil- pirrolidona), desintegrantes (e.g. polímeros reticulados incháveis tal como carbóxi-metil-celulose reticulada), agentes lubrificantes (e.g. estearatos), conservantes (e.g. parabenos), antioxidantes (e.g. BHT), agentes tampão (por exemplo tampões fosfato ou citrato), e agentes efervescentes tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não necessitam ser discutidos aqui em detalhe.Thus, tablet compositions may contain a unit dosage of active compound together with an inert carrier or diluent such as a sugar or sugar alcohol, e.g. lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; and / or a non-sugar derived diluent such as sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate, or a cellulose or derivative thereof such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and starches. such as cornstarch. Tablets may also contain standard ingredients such as binding and granulating agents such as poly (vinyl pyrrolidone), disintegrants (eg swellable cross-linked polymers such as carboxy-methyl cellulose cross-linked), lubricating agents (eg stearates), preservatives (eg parabens) , antioxidants (eg BHT), buffering agents (e.g. phosphate or citrate buffers), and effervescent agents such as citrate / bicarbonate mixtures. Such excipients are well known and need not be discussed in detail herein.

Formulações de cápsula podem ser da variedade de gelatina mole ou de gelatina dura e podem conter o componente ativo em forma sólida, semi-sólida, ou líquida. Cápsulas de gelatina podem ser formadas de gelatina animal ou de seus equivalentes sintéticos ou derivados de planta.Capsule formulations may be of the soft gelatin or hard gelatin variety and may contain the active component in solid, semi-solid or liquid form. Gelatin capsules may be formed of animal gelatin or its synthetic equivalents or plant derivatives.

As formas de dosagem sólidas (eg; tabletes, cápsulas etc.) podem estar revestidas ou não-revestidas, mas tipicamente têm um revestimento, por exemplo um revestimento de filme protetor (e.g. uma cera ou um verniz) ou um revestimento de liberação controlada. O revestimento (e.g. um polímero do tipo Eudragit ™) pode ser planejado para liberar o componente ativo em uma localização desejada dentro do trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de modo a se degradar sob certas condições de pH dentro do trato gastrointestinal, liberando deste modo seletivamente o composto no estômago ou no íleo ou no duodeno.Solid dosage forms (eg; tablets, capsules etc.) may be coated or uncoated, but typically have a coating, for example a protective film coating (e.g. a wax or varnish) or a controlled release coating. The coating (e.g. an Eudragit ™ type polymer) may be designed to release the active component at a desired location within the gastrointestinal tract. Thus, the coating may be selected to degrade under certain pH conditions within the gastrointestinal tract, thereby selectively releasing the compound into the stomach or ileum or duodenum.

Em vez de, ou em adição a, um revestimento, a droga pode ser apresentada em uma matriz sólida compreendendo um agente de controle de liberação, por exemplo um agente retardador de liberação que pode ser adaptado para seletivamente liberar o composto sob condições de acidez ou alcalinidade variada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material de matriz ou o revestimento retardador de liberação pode tomar a forma de um polímero erodível (e.g. um polímero de anidrido maleico) que é substancialmente continuamente erodido à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. Como uma outra alternativa, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de liberação que proporciona controle osmótico da liberação do composto. Formulações de liberação osmótica e de outra liberação retardada ou liberação prolongada podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica.Instead of, or in addition to, a coating, the drug may be presented in a solid matrix comprising a release control agent, for example a release retarding agent that may be adapted to selectively release the compound under acid or acid conditions. varied alkalinity in the gastrointestinal tract. Alternatively, the matrix material or release retarding coating may take the form of an erodible polymer (e.g. a maleic anhydride polymer) that is substantially continuously eroded as the dosage form passes through the gastrointestinal tract. As another alternative, the active compound may be formulated in a release system that provides osmotic control of the release of the compound. Osmotic release and other delayed release or extended release formulations may be prepared according to methods known to those skilled in the art.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na forma de dosagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drágeas, tabletes ou cápsulas.The pharmaceutical compositions comprise from about 1% to about 95%, preferably from about 20% to about 90%, of active ingredient. Pharmaceutical compositions according to the invention may be, for example, in unit dosage form, such as in the form of ampoules, vials, suppositories, pills, tablets or capsules.

Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejada granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em tabletes, núcleos de drágea ou cápsulas. Também é possível que sejam incorporados em veículos plásticos que permitem que os ingredientes ativos se difundam ou sejam liberados em quantidades medidas.Pharmaceutical compositions for oral administration may be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, if desired granulating a resulting mixture, and processing the mixture, if desired or necessary, after the addition of appropriate excipients, in tablets, dragee cores or capsules. . They may also be incorporated into plastic vehicles that allow active ingredients to diffuse or be released in metered amounts.

Os compostos da invenção também podem ser formulados como dispersões sólidas. Dispersões sólidas são fases dispersas extremamente finas homogêneas de dois ou mais sólidos. Soluções sólidas (sistemas molecularmente dispersados), um tipo de dispersão sólida, são bem conhecidas para uso em tecnologia farmacêutica (veja (Chiou e Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 60,1281-1300) e são úteis em aumentar as taxas de dissolução e aumentar a biodisponibilidade de drogas fracamente solúveis em água.The compounds of the invention may also be formulated as solid dispersions. Solid dispersions are homogeneous extremely thin dispersed phases of two or more solids. Solid solutions (molecularly dispersed systems), a type of solid dispersion, are well known for use in pharmaceutical technology (see (Chiou and Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300) and are useful in increasing dissolution rates and increase the bioavailability of poorly water-soluble drugs.

Esta invenção também produz formas de dosagem sólidas compreendendo a solução sólida descrita acima. Formas de dosagem sólidas incluem tabletes, cápsulas e tabletes mastigáveis. Excipientes conhecidos podem ser misturados com a solução sólida para obter a forma de dosagem desejada. Por exemplo, uma cápsula pode conter a solução sólida misturada com (a) um desintegrante e um lubrificante, ou (b) um desintegrante, um lubrificante e um tensoativo. Um tablete pode conter a solução sólida misturada com pelo menos um desintegrante, um lubrificante, um tensoativo, e um agente de deslizamento. O tablete mastigável pode conter a solução sólida misturada com um agente encorpante, um lubrificante, e se desejado um agente edulcorante adicional (tal como um edulcorante artificial), e aromatizantes adequados. As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em "pacotes de paciente" contendo um curso inteiro de tratamento em um único pacote, normalmente um pacote de bolhas. Pacotes de paciente têm uma vantagem sobre prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide um suprimento de paciente de um fármaco a partir de um suprimento a granel, pelo fato de que o paciente sempre tem acesso ao inserto de pacote contido no pacote de paciente, normalmente ausente em prescrições de paciente. Tem sido mostrado que a inclusão de um inserto de pacote melhora a aceitação pelo paciente das instruções do médico.This invention also produces solid dosage forms comprising the solid solution described above. Solid dosage forms include chewable tablets, capsules and tablets. Known excipients may be mixed with the solid solution to obtain the desired dosage form. For example, a capsule may contain the solid solution mixed with (a) a disintegrant and a lubricant, or (b) a disintegrant, a lubricant and a surfactant. A tablet may contain the solid solution mixed with at least one disintegrant, a lubricant, a surfactant, and a sliding agent. The chewable tablet may contain the solid solution mixed with a bulking agent, a lubricant, and if desired an additional sweetening agent (such as an artificial sweetener), and suitable flavorings. Pharmaceutical formulations may be presented to a patient in "patient packs" containing an entire course of treatment in a single pack, usually a blister pack. Patient packages have an advantage over traditional prescriptions, where a pharmacist splits a patient supply of a drug from a bulk supply because the patient always has access to the package insert contained in the normally missing patient package. on patient prescriptions. Inclusion of a package insert has been shown to improve patient compliance with physician instructions.

Composições para uso tópico incluem pomadas, cremes, borrifos, emplastros, geles, gotas líquidas e insertos (por exemplo insertos intraoculares). Tais composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.Compositions for topical use include ointments, creams, sprays, patches, gels, liquid drops and inserts (e.g. intraocular inserts). Such compositions may be formulated according to known methods.

Exemplos de formulações para administração retal ou intra- vaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados de um material ceroso ou moldável moldado contendo o composto ativo.Examples of formulations for rectal or intra-vaginal administration include pessaries and suppositories which may be, for example, formed of a molded waxy or moldable material containing the active compound.

Composições para administração por inalação podem tomar a forma de composições de pó ou borrifos de pó ou líquido inaláveis, e podem ser administradas em forma padrão usando dispositivos de inalação de pó ou dispositivos de dispensação de aerossol. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó tipicamente compreendem o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte tal como lactose.Compositions for administration by inhalation may take the form of inhalable powder or liquid powder or spray compositions, and may be administered in standard form using powder inhalation devices or aerosol dispensing devices. Such devices are well known. For administration by inhalation, powder formulations typically comprise the active compound together with an inert solid powder diluent such as lactose.

Os compostos de fórmula (!) geralmente serão apresentados em forma de dosagem unitária e, como tal, tipicamente conterão composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, e.g. de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro desta faixa, sub-faixas particulares de composto são 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais costumeiramente de 10 miligramas a 1 grama, e.g. 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo 1 micrograma a 10 miligramas, e.g. 0,1 miligrama a 2 miligramas de ingrediente ativo).The compounds of formula (I) will generally be presented in unit dosage form and as such will typically contain sufficient compound to provide a desired level of biological activity. For example, a formulation may contain from 1 nanogram to 2 grams of active ingredient, e.g. from 1 nanogram to 2 milligrams of active ingredient. Within this range, particular sub-ranges of compound are 0.1 milligrams to 2 grams of active ingredient (most commonly from 10 milligrams to 1 gram, eg 50 milligrams to 500 milligrams), or 1 microgram to 20 milligrams (eg 1 microgram 10 milligrams, eg 0.1 milligrams to 2 milligrams of active ingredient).

Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 miligramas a 1 grama, por exemplo 50, miligramas a 1 grama, e.g. 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.For oral compositions, a unit dosage form may contain from 1 milligram to 2 grams, more typically 10 milligrams to 1 gram, for example 50 milligrams to 1 gram, e.g. 100 milligrams to 1 gram, of active compound.

O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo um paciente animal ou humano) em uma quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado.The active compound will be administered to a patient in need thereof (for example an animal or human patient) in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect.

Exemplos de formulações farmacêuticas ( i) Formulação de tableteExamples of pharmaceutical formulations (i) Tablet formulation

Uma composição de tablete contendo um composto de fórmula (!) é preparada por misturação de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e compressão para formar um tablete na maneira conhecida.A tablet composition containing a compound of formula (!) Is prepared by mixing 50 mg of compound with 197 mg of lactose (BP) as diluent, and 3 mg of magnesium stearate as a lubricant and compression to form a tablet in the manner. known.

(ii) Formulação de cápsula(ii) Capsule formulation

Uma formulação de cápsula é preparada por misturação de 100 mg de um composto de fórmula (I) com 100 mg de lactose e enchimento das cápsulas de gelatina dura opacas padrão com a mistura resultante.A capsule formulation is prepared by mixing 100 mg of a compound of formula (I) with 100 mg lactose and filling the standard opaque hard gelatin capsules with the resulting mixture.

Gii) Formulação injetável IGii) Injectable formulation I

Uma composição parenteral para administração por injeção pode ser preparada por dissolução de um composto de fórmula (I) (e.g. em uma forma de sal) em água contendo 10% de propileno-glicol para dar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é então esterilizada por filtração, e uma ampola é cheia com a mesma e vedada. (iv) Formulação injetável II Uma composição parenteral para injeção é preparada por dissolução em água de um composto de fórmula (I) (e.g. em forma de sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), esterilmente filtrando a solução e ampolas ou frascos de 1 ml vedáveis são cheios com a mesma.A parenteral composition for administration by injection may be prepared by dissolving a compound of formula (I) (eg in a salt form) in water containing 10% propylene glycol to give a concentration of active compound of 1.5% by weight. Weight. The solution is then sterile filtered, and an ampoule is filled with it and sealed. (iv) Injectable formulation II A parenteral injection composition is prepared by dissolving in water a compound of formula (I) (eg in salt form) (2 mg / ml) and mannitol (50 mg / ml) by sterile filtering the solution and 1 ml sealed ampoules or vials are filled with it.

v) Formulação injetável IIIv) Injectable formulation III

Uma formulação para liberação i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto de fórmula (I) (e.g. em uma forma de sal) em água a 20 mg/ml. O frasco é então vedado e esterilizado em autoclave.A formulation for i.v. release by injection or infusion may be prepared by dissolving the compound of formula (I) (e.g. in a salt form) in water at 20 mg / ml. The vial is then sealed and autoclaved.

vi) Formulação injetável IVvi) Injectable formulation IV

Uma formulação para liberação i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto de fórmula (I) (e.g. em uma forma de sal) em água contendo um tampão (e.g. acetato 0,2 M de pH 4,6) a 20mg/ml. O frasco é então vedado e esterilizado em autoclave.A formulation for iv release by injection or infusion may be prepared by dissolving the compound of formula (I) (eg in a salt form) in water containing a buffer (eg 0.2 M acetate pH 4.6) at 20mg / ml. The vial is then sealed and autoclaved.

(vii) Formulação para injeção subcutânea(vii) Formulation for subcutaneous injection

Uma composição para administração subcutânea é preparada por misturação de um composto de fórmula (I) com óleo de milho de grau farmacêutico para dar uma concentração de 5 mg/ml. A composição é esterilizada e um recipiente adequado é cheio com a mesma. viii) Formulação liofilizadaA composition for subcutaneous administration is prepared by mixing a compound of formula (I) with pharmaceutical grade corn oil to give a concentration of 5 mg / ml. The composition is sterilized and a suitable container is filled with it. viii) Lyophilized formulation

Alíquotas de composto de fórmula (I) formulado são postas em frascos de 50 ml e liofilizadas. Durante liofilização, as composições são congeladas usando um protocolo de congelamento de uma etapa a (-45°C). A temperatura é elevada para -IO0C para temperar, então abaixada para congelar a -45°C, seguido por secagem primária a +25°C por aproximadamente 3400 minutos, seguida por uma secagem secundária com incrementos de temperatura de 50°C. A pressão durante as secagens primária e secundária é ajustada a 11 Pascal. Métodos de tratamento E considerado que os compostos de fórmula (I) e seus sub- grupos como aqui definidos serão úteis na profilaxia e no tratamento de uma variedade de estados doentios e condições doentias mediados(as) por FGFR. Exemplos de tais estados doentios ou condições doentias são citados acima.Aliquots of compound of formula (I) formulated are placed in 50 ml vials and lyophilized. During lyophilization, the compositions are frozen using a one-step freezing protocol at (-45 ° C). The temperature is raised to -10 ° C to temper, then lowered to freeze to -45 ° C, followed by primary drying at + 25 ° C for approximately 3400 minutes, followed by secondary drying with temperature increments of 50 ° C. The pressure during primary and secondary drying is set at 11 Pascal. Methods of Treatment It is contemplated that the compounds of formula (I) and their subgroups as defined herein will be useful in the prophylaxis and treatment of a variety of FGFR-mediated disease states and disease conditions. Examples of such unhealthy states or unhealthy conditions are cited above.

Os compostos são geralmente administrados a um sujeito em necessidade de tal administração, por exemplo um paciente animal ou humano, preferivelmente um humano.The compounds are generally administered to a subject in need of such administration, for example an animal or human patient, preferably a human.

Os compostos tipicamente serão administrados em quantidades que são terapêutica ou profilaticamente úteis e que geralmente são não- tóxicas.The compounds will typically be administered in amounts that are therapeutically or prophylactically useful and which are generally non-toxic.

Contudo, em certas situações (por exemplo no caso de doenças ameaçadoras da vida), os benefícios de administração de um composto de fórmula (I) podem ser mais importantes do que as desvantagens de quaisquer efeitos colaterais ou efeitos tóxicos, em cujo caso pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades que estão associadas com um grau de toxicidade.However, in certain situations (for example in the case of life-threatening diseases), the benefits of administering a compound of formula (I) may be more important than the disadvantages of any side effects or toxic effects, in which case it may be It is considered desirable to administer compounds in amounts that are associated with a degree of toxicity.

Os compostos podem ser administrados durante um período prolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser administrados por um período de tempo curto apenas. Alternativamente podem ser administrados em uma maneira pulsátil ou contínua.The compounds may be administered for a prolonged period to maintain beneficial therapeutic effects or may be administered for a short time only. Alternatively they may be administered in a pulsatile or continuous manner.

Uma dose diária típica do composto de fórmula (I) pode estar dentro da faixa de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais tipicamente 5 nanogramas a 25 miligramas por quilograma de peso corporal, e mais costumeiramente 10 nanogramas a 15 miligramas por quilograma (e.g. 10 nanogramas a 10 miligramas, e mais tipicamente 1 micrograma por quilograma a 20 miligramas por quilograma, por exemplo 1 micrograma a 10 miligramas por quilograma) por quilograma de peso corporal embora doses mais altas ou mais baixas possam ser administradas onde exigido. O composto de fórmula (1) pode ser administrado em uma base diária ou em uma base repetida a cada 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 10 ou 14, ou 21, ou 28 dias por exemplo.A typical daily dose of the compound of formula (I) may be within the range of 100 picograms to 100 milligrams per kilogram body weight, more typically 5 nanograms to 25 milligrams per kilogram body weight, and more usually 10 nanograms to 15 milligrams per kilogram. kilogram (eg 10 nanograms to 10 milligrams, and more typically 1 microgram per kilogram to 20 milligrams per kilogram, for example 1 microgram to 10 milligrams per kilogram) per kilogram body weight although higher or lower doses may be administered where required. The compound of formula (1) may be administered on a daily basis or on a repeated basis every 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 10 or 14, or 21, or 28 days per day. example.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente em uma faixa de doses, por exemplo 1 a 1500 mg, 2 a 800 mg, ou 5 a 500 mg, e.g. 2 a 200 mg ou 10 a 1000 mg, exemplos particulares de doses incluindo 10, 20, 50 e 80 mg. O composto pode ser administrado uma ou mais vezes por dia. O composto pode ser administrado continuamente (i.e. tomado diariamente sem uma interrupção da duração do regime de tratamento. Alternativamente, o composto pode ser tomado intermitentemente, i.e. tomado continuamente por um dado período tal como uma semana, então descontinuado por um período tal como uma semana e então tomado continuamente por outro período tal como uma semana e assim por diante no decorrer de toda a duração do regime de tratamento. Exemplos de regimes de tratamento envolvendo administração intermitente incluem regimes sendo que a administração é em ciclos de uma semana sim, uma semana não; ou duas semanas sim, uma semana não; ou três semanas sim, uma semana não; ou duas semanas sim, duas semanas não; ou quatro semanas sim duas semanas não; ou uma semana sim três semanas não - por um ou mais ciclos, e.g. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou mais ciclos.The compounds of the invention may be administered orally in a dose range, for example 1 to 1500 mg, 2 to 800 mg, or 5 to 500 mg, eg 2 to 200 mg or 10 to 1000 mg, particular examples of doses including 10, 20, 50 and 80 mg. The compound may be administered one or more times a day. Compound can be taken continuously (ie taken daily without a break in the duration of the treatment regimen. Alternatively, compound can be taken intermittently, ie taken continuously for a given period such as one week, then discontinued for a period such as one week. and then taken continuously for another period such as a week and so on over the entire duration of the treatment regimen. Examples of treatment regimens involving intermittent administration include regimens where administration is in one week yes, one week cycles. no, or two weeks yes, one week no, or three weeks yes, one week no, or two weeks yes, two weeks no, or four weeks yes two weeks no, or one week yes three weeks no - for one or more cycles eg 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or more cycles.

Em um planejamento de dosagem particular, um paciente receberá uma infusão de um composto de fórmula (1) por períodos de uma hora diariamente por até dez dias em particular até cinco dias por uma semana, e o tratamento é repetido em um intervalo desejado tal como duas a quatro semanas, em particular a cada três semanas.In a particular dosage schedule, a patient will receive an infusion of a compound of formula (1) for periods of one hour daily for up to ten days in particular up to five days for one week, and treatment is repeated at a desired interval as two to four weeks, in particular every three weeks.

Mais particularmente, um paciente pode receber uma infusão de um composto de fórmula (I) por períodos de uma hora diariamente por 5 dias e o tratamento é repetido a cada três semanas.More particularly, a patient may receive an infusion of a compound of formula (I) for periods of one hour daily for 5 days and treatment is repeated every three weeks.

Em outro planejamento de dosagem particular, um paciente recebe uma infusão durante 30 minutos a 1 hora seguida por infusões de manutenção de duração variável, por exemplo 1 a 5 horas, e.g. 3 horas.In another particular dosage schedule, a patient is infused for 30 minutes to 1 hour followed by maintenance infusions of varying duration, for example 1 to 5 hours, e.g. 3 hours.

Em um outro planejamento de dosagem particular, um paciente recebe uma infusão contínua por um período de 12 horas a 5 dias, emIn another particular dosing schedule, a patient receives a continuous infusion over a period of 12 hours to 5 days, in

particular uma infusão contínua de 24 horas a 72 horas.particular a continuous infusion from 24 hours to 72 hours.

Finalmente, contudo, a quantidade de composto administrada e o tipo de composição usado será correspondente à natureza da doença ou da condição física sendo tratada e ficará à discrição do médico.Finally, however, the amount of compound administered and the type of composition used will correspond to the nature of the disease or condition being treated and will be at the discretion of the physician.

Os compostos como aqui definidos podem ser administrados 10 como um agente terapêutico sozinho ou podem ser administrados em terapia de combinação com um ou mais outros compostos para tratamento de um estado doentio particular, por exemplo uma doença neoplásica como um câncer como definido aqui anteriormente. Exemplos de outros agentes terapêuticos ou tratamentos que podem ser administrados juntos (quer 15 concorrentemente quer em intervalos de tempo diferentes) com os compostos de fórmula (I) incluem mas não são limitados a:The compounds as defined herein may be administered as a therapeutic agent alone or may be administered in combination therapy with one or more other compounds for treatment of a particular disease state, for example a cancerous neoplastic disease as defined hereinbefore. Examples of other therapeutic agents or treatments that may be administered together (either concurrently or at different time intervals) with the compounds of formula (I) include but are not limited to:

Inibidores de topoisomerase I AntimetabólitosTopoisomerase I inhibitors Antimetabolites

Agentes selecionadores de tubulina Inibidores de topoisomerase II e ligante de DNATubulin Selection Agents Topoisomerase II Inhibitors and DNA Ligand

Agentes de alquilação Anticorpos monoclonais Anti-hormôniosAlkylating Agents Monoclonal Antibodies Antihormones

Inibidores de transdução de sinal Inibidores de proteossomoSignal Transduction Inhibitors Protosome Inhibitors

DNA metil transferases Citocinas e retinóides Terapias de seleção de cromatina Radioterapia, e, Outros agentes profiláticos ou terapêuticos; por exemplo agentes que reduzem ou aliviam alguns dos efeitos colaterais associados com quimioterapia. Exemplos particulares de tais agentes incluem agentes anti- eméticos e agentes que previnem ou diminuem a duração de neutropenia associada à quimioterapia e previnem complicações que resultam de níveis reduzidos de células vermelhas do sangue ou de células brancas do sangue, por exemplo eritropoietina (EPO), fator estimulante de colônia de macrófago- granulócito (GM-CSF), e fator estimulante de colônia de granulócito (G- CSF). Também estão incluídos agentes que inibem ressorção óssea tais como agentes de biofosfonato e.g. zoldronato, pamidronato e ibandronato, agentes que suprimem respostas inflamatórias (tais como dexametazona, prednisona, e prednisolona) e agentes usados para reduzir níveis sanguíneos de hormônio de crescimento e IGF-I em pacientes com acromegalia tais como formas sintéticas do hormônio cerebral somatostatina, que incluem acetato de octretide que é um optapeptídeo de longa ação com propriedades farmacológicas que imitam aquelas do hormônio natural somatostatina. São adicionalmente incluídos agentes tais como leucovorina, que é usado como um antídoto para drogas que diminuem os níveis de ácido fólico, ou próprio ácido folínico e agentes tal como acetato de megestrol que pode ser usado para o tratamento de efeitos colaterais incluindo edema e episódios tromboembólicos.DNA methyl transferases Cytokines and retinoids Chromatin selection therapies Radiotherapy, and, Other prophylactic or therapeutic agents; for example agents that reduce or alleviate some of the side effects associated with chemotherapy. Particular examples of such agents include antiemetic agents and agents that prevent or shorten the duration of chemotherapy-associated neutropenia and prevent complications resulting from reduced levels of red blood cells or white blood cells, for example erythropoietin (EPO), macrophage-granulocyte colony stimulating factor (GM-CSF), and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Also included are bone resorption inhibiting agents such as biophosphonate agents eg zoldronate, pamidronate and ibandronate, agents that suppress inflammatory responses (such as dexametazone, prednisone, and prednisolone) and agents used to reduce blood levels of growth hormone and IGF-I. in patients with acromegaly such as synthetic forms of brain hormone somatostatin, which include octretide acetate which is a long-acting optapeptide with pharmacological properties that mimic those of the natural hormone somatostatin. Also included are agents such as leucovorin, which is used as an antidote for drugs that lower folic acid levels, or folinic acid itself, and agents such as megestrol acetate that can be used to treat side effects including edema and thromboembolic episodes. .

Cada um dos compostos presentes nas combinações da invenção pode ser dado em planejamentos de dose individualmente variada e via rotas diferentes.Each of the compounds present in the combinations of the invention may be given in individually varied dose schedules and via different routes.

Onde o composto de fórmula (I) é administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos (preferivelmente um ou dois, mais preferivelmente um), os compostos podem ser administrados simultânea ou seqüencialmente. Quando administrados seqüencialmente, podem ser administrados em intervalos rigorosamente espaçados (por exemplo durante um período de 5-10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo 1,2, 3, 4 ou mais horas à parte, ou até mesmo períodos mais longos à parte onde exigido), o regime de dosagem preciso sendo comensurado com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).Where the compound of formula (I) is administered in combination therapy with one, two, three, four or more other therapeutic agents (preferably one or two, more preferably one), the compounds may be administered simultaneously or sequentially. When administered sequentially, they may be administered at tightly spaced intervals (for example over a period of 5-10 minutes) or at longer intervals (for example 1,2, 3, 4 or more hours apart, or even longer periods). where required), the precise dosing regimen being commensurate with the properties of the therapeutic agent (s).

Os compostos da invenção também podem ser administrados conjuntamente com tratamentos não-quimioterapêuticos tais como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia genética, cirurgia e dietas controladas.The compounds of the invention may also be administered in conjunction with non-chemotherapeutic treatments such as radiotherapy, photodynamic therapy, gene therapy, surgery and controlled diets.

Para uso em terapia de combinação com outro agente quimioterapêutico, o composto de fórmula (I) e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, formulados juntos em uma forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Em uma alternativa, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamente e apresentados juntos na forma de um kit, opcionalmente com instruções para seu uso.For use in combination therapy with another chemotherapeutic agent, the compound of formula (I) and one, two, three, four or more other therapeutic agents may be, for example, formulated together in a dosage form containing two, three, four or more. or more therapeutic agents. In an alternative, the individual therapeutic agents may be formulated separately and presented together as a kit, optionally with instructions for their use.

Uma pessoa experiente na técnica saberia através de seu conhecimento geral comum os regimes de dosagem e as terapias de combinação a usar.A person skilled in the art would know through their common general knowledge of the dosage regimens and combination therapies to use.

Métodos de diagnoseDiagnosis Methods

Antes da administração de um composto de fórmula (I), um paciente pode ser selecionado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está sofrendo ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR, VEGFR e /ou PDGFR.Prior to administration of a compound of formula (I), a patient may be selected to determine whether a disease or condition from which the patient is suffering or may be suffering is one that would be susceptible to treatment with a compound having activity against FGFR, VEGFR. and / or PDGFR.

Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente tem ou pode vir a sofrer é uma que é caracterizada por uma expressão de proteína anormal ou anormalidade genética que leva à supra-regulação dos níveis ou da atividade de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR ou à sensibilização de uma rota para atividade normal de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR, ou à supra-regulação destas rotas de sinalização de fator de crescimento tais como níveis de ligante de fator de crescimento ou atividade de ligante de fator de crescimento ou à supra-regulação de uma rota bioquímica a jusante ativação de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR.For example, a biological sample taken from a patient may be analyzed to determine if a condition or disease, such as cancer, that the patient has or may suffer from is one that is characterized by an abnormal protein expression or genetic abnormality that leads to over-regulation of FGFR, VEGFR and / or PDGFR levels or activity or sensitization of a route to normal FGFR, VEGFR and / or PDGFR activity, or over-regulation of such growth factor signaling pathways such as growth factor binder levels or growth factor binder activity or the up-regulation of a biochemical pathway downstream activation of FGFR, VEGFR and / or PDGFR.

Exemplos de tais anormalidades que resultam em ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, VEDFR e/ou PDGFR incluem perda de, ou inibição de rotas apoptóticas, supra-regulação dos receptores ou ligantes, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes e.g variantes de PTK. Tumores com mutantes de FGFRl, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou supra-regulação, em particular sobre-expressão de FGFRl, ou mutantes de ganho-de-função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.Examples of such abnormalities that result in activation or sensitization of the FGFR, VEDFR and / or PDGFR signal include loss of, or inhibition of apoptotic pathways, receptor or ligand up-regulation, or presence of mutant receptor or ligand variants eg PTK Tumors with FGFR1, FGFR2 or FGFR3 or FGFR4 mutants or up-regulation, in particular FGFR1 overexpression, or FGFR2 or FGFR3 gain-of-function mutants may be particularly sensitive to FGFR inhibitors.

Por exemplo, mutações pontuais engendrando ganho-de- função em FGFR2 têm sido identificadas em numerosas condições (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Em particular mutações ativadoras em FGFR2 têm sido identificadas em 10% de tumores endometriais (Pollock et al., Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).For example, point mutations engendering gain-function in FGFR2 have been identified under numerous conditions (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). In particular activating mutations in FGFR2 have been identified in 10% of endometrial tumors (Pollock et al., Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).

Em adição, aberrações genéticas da tirosina quinase receptora FGFR3 tal como mutações pontuais ou translocações cromossômicas resultando em receptores FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos têm sido identificadas em um sub-conjunto de mielomas múltiplos, carcinomas de bexiga e cervicais (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rei. Cancer, 7, 165). Uma mutação particular T674I do receptor PDGF tem sido identificada em pacientes tratados com imatinib.In addition, FGFR3 receptor tyrosine kinase genetic aberrations such as point mutations or chromosomal translocations resulting in constitutively active ectopically expressed or dysregulated FGFR3 receptors have been identified in a subset of multiple myelomas, bladder and cervical carcinomas (Powers, CJ, et al (2000), Endocr. Rei. Cancer, 7, 165). A particular T674I PDGF receptor mutation has been identified in patients treated with imatinib.

Em adição, a amplificação de gene de 8pl2-pll.2 foi demonstrada em -50% dos casos de câncer de mama lobular (CLC) e foi mostrado que isto está ligado a uma expressão aumentada de FGFRl. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFRl, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que linhagens celulares hospedando esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição desta rota de sinalização (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12(22), 6652- 6662).In addition, 8pl2-pll.2 gene amplification has been demonstrated in -50% of lobular breast cancer (CLC) cases and it has been shown to be linked to increased expression of FGFR1. Preliminary studies with siRNA directed against FGFR1, or a small molecule receptor inhibitor, have shown that cell lines hosting this amplification are particularly sensitive to inhibition of this signaling pathway (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12 ( 22), 6652-6662).

Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para perda de um regulador ou supressor negativo de FGFR, VEGFR ou PDGFR. No presente contexto, o termo "perda" inclui a deleção de um gene codificador de regulador ou supressor, a truncação do gene (por exemplo por mutação), a truncação do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (e.g. por mutação pontual) ou seqüestro por outro produto de gene.Alternatively, a biological sample taken from a patient may be assayed for loss of a FGFR, VEGFR or PDGFR negative regulator or suppressor. In the present context, the term "loss" includes deletion of a regulator or suppressor coding gene, truncation of the gene (e.g. by mutation), truncation of the transcribed product of the gene, or inactivation of the transcribed product (eg by mutation). punctuation) or sequestration by another gene product.

O termo supra-regulação inclui expressão elevada ou sobre - expressão, incluindo amplificação de gene (i.e. múltiplas cópias de gene) e expressão aumentada por um efeito de transcrição, e hiperatividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulação de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR. O termo diagnose inclui triagem. Em relação ao marcador incluímos marcadores genéticos incluindo, por exemplo, a medição de composição de DNA para identificar mutações de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR. 0 termo marcador também inclui marcadores que são característicos de supra-regulação de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR, incluindo atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (e.g. fosforilada ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.The term up-regulation includes elevated expression or overexpression, including gene amplification (i.e. multiple gene copies) and expression enhanced by a transcription effect, and hyperactivity and activation, including activation by mutations. Thus, the patient may undergo a diagnostic test to detect a characteristic marker of FGFR, VEGFR and / or PDGFR overregulation. The term diagnosis includes screening. With respect to the marker we include genetic markers including, for example, measuring DNA composition to identify FGFR, VEGFR and / or PDGFR mutations. The term marker also includes markers that are characteristic of FGFR, VEGFR and / or PDGFR up-regulation, including enzyme activity, enzyme levels, enzyme status (e.g. phosphorylated or not) and mRNA levels of the aforementioned proteins.

As triagens e testes diagnósticos são tipicamente conduzidos em uma amostra biológica selecionada de amostras de biopsia de tumor, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células de tumor desprendidas), biopsias de fezes, saliva, análise de cromossomo, fluido pleural, fluido peritoneal, estiletes bucais, biopsia ou urina. Métodos de identificação e análise de mutações e supra- regulação de proteínas são conhecidos por uma pessoa experiente na técnica. Métodos de triagem poderiam incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como reação em cadeia da transcriptase reversa polimerase (RT- PCR) ou hibridização in situ tal como hibridização in situ com fluorescência (FISH).Screening and diagnostic tests are typically conducted on a selected biological sample from tumor biopsy samples, blood samples (detached tumor cell isolation and enrichment), stool biopsies, saliva, chromosome analysis, pleural fluid, peritoneal fluid, Mouthpieces, biopsy or urine. Methods of identifying and analyzing protein mutations and over-regulation are known to one of ordinary skill in the art. Screening methods could include, but are not limited to, standard methods such as reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) or in situ hybridization such as fluorescence in situ hybridization (FISH).

Identificação de um indivíduo trazendo uma mutação em FGFR, VEGFR e /ou PDGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para tratamento com um inibidor de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. Tumores podem ser preferivelmente triados para presença de uma variante de FGFR, VEGFR e /ou PDGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolve seqüenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico para mutante. Em adição, diagnose de tumores com tais mutações poderia ser realizada usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na técnica e como aqui descritas tais como RT-PCR e FISH.Identification of an individual carrying a mutation in FGFR, VEGFR and / or PDGFR may mean that the patient would be particularly suitable for treatment with an FGFR, VEGFR and / or PDGFR inhibitor. Tumors may preferably be screened for the presence of a variant of FGFR, VEGFR and / or PDGFR prior to treatment. The screening process typically involves direct sequencing, oligonucleotide microarray analysis, or a mutant-specific antibody. In addition, diagnosis of tumors with such mutations could be performed using techniques known to a person skilled in the art and as described herein such as RT-PCR and FISH.

Em adição, formas mutantes de, por exemplo FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas por seqüenciamento direto de, por exemplo, biopsias de tumor usando PCR e métodos para seqüenciar produtos de PCR diretamente como descrito aqui anteriormente. O técnico experiente reconhecerá que todas tais técnicas bem conhecidas para detecção da sobre- expressão, ativação ou mutações das proteínas acima mencionadas poderiam ser aplicáveis no presente caso.In addition, mutant forms of, for example FGFR or VEGFR2, can be identified by direct sequencing of, for example, tumor biopsies using PCR and methods for sequencing PCR products directly as described hereinbefore. The skilled artisan will recognize that all such well-known techniques for detecting overexpression, activation or mutations of the above proteins could be applicable in the present case.

Em triagem por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado por criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguida por amplificação do cDNA por PCR. Métodos de amplificação por PCR, a seleção de iniciadores, e as condições para amplificação, são conhecidos por uma pessoa experiente na técnica. Manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas por métodos padrão, como descritos por exemplo em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) "Current Protocols in Molecular Biology", John WileyIn RT-PCR screening, the tumor mRNA level is assessed by creating a cDNA copy of the mRNA followed by PCR amplification of the cDNA. PCR amplification methods, primer selection, and conditions for amplification are known to one of ordinary skill in the art. Nucleic acid manipulations and PCR are performed by standard methods, as described for example in Ausubel, F.M. et al., Eds. (2004) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley

& Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) "PCR Protocols: a guide to methods and applications", Academic Press, San Diego. Técnicas de reações e 5 manipulações envolvendo ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente um kit comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo Roche, Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como descrita em Patentes dos Estados Unidos 10 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, e 6,218,529 e aqui incorporadas como referências. Um exemplo de uma técnica de hibridização in-situ para avaliar expressão de mRNA seria hibridização in- situ com fluorescência (FISH) (veja Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).& Sons Inc., or Innis, M.A. et al., Eds. (1990) "PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications", Academic Press, San Diego. Reaction techniques and manipulations involving nucleic acid are also described in Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternatively a commercially available RT-PCR kit (e.g. Roche, Molecular Biochemicals) may be used, or methodology as described in United States Patent 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, and 6,218,529 and incorporated herein by reference. An example of an in situ hybridization technique for evaluating mRNA expression would be fluorescence in situ hybridization (FISH) (see Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

Geralmente, hibridização in situ compreende as seguintesGenerally, in situ hybridization comprises the following

etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré- hibridização da amostra para aumentar acessibilidade do ácido nucleico alvo, e para reduzir ligação não-específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos com o ácido nucleico no tecido ou na estrutura biológica; (4) 20 lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização, e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. Sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 25 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo(s) sob condições estringentes. Métodos padrão para realizar FlSH são descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wileymain steps: (1) fixation of the tissue to be analyzed; (2) sample prehybridization treatment to increase accessibility of the target nucleic acid, and to reduce non-specific binding; (3) hybridizing the nucleic acid mixture to the nucleic acid in the tissue or biological structure; (4) post-hybridization washes to remove unbound nucleic acid fragments in hybridization, and (5) detecting hybridized nucleic acid fragments. Probes used in such applications are typically labeled, for example, with radioisotopes or fluorescent reporters. Preferred probes are long enough, for example, from about 50, 100, or 25200 nucleotides to about 1000 or more nucleotides, to allow specific hybridization to the target nucleic acid (s) under stringent conditions. Standard methods for performing FlSH are described in Ausubel, F.M. et al., Eds. (2004) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley

& Sons Inc e "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview" por John M. S. Bartlett em "Molecular Diagnose of Cancer, Methods and Protocols", 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; "Series: Methods in Molecular Medicine".& Sons Inc and "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview" by John M. S. Bartlett in "Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols", 2nd ed .; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; "Series: Methods in Molecular Medicine".

Métodos para perfil de expressão de gene são descritos em 5 (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Resumidamente, o protocolo é como segue: cDNA de fita dupla é sintetizado a partir de RNA total usando um oligômero (dT)24 para iniciar síntese de primeira fita de cDNA, seguida por síntese de segunda fita de cDNA com iniciadores hexaméricos aleatórios.Methods for gene expression profiling are described in 5 (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3: 3). Briefly, the protocol is as follows: Double stranded cDNA is synthesized from total RNA using an oligomer (dT) 24 to initiate first strand cDNA synthesis, followed by second strand synthesis of cDNA with random hexamer primers.

O cDNA de fita dupla é usado como um modelo para transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), e então hibridizado durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.Double-stranded cDNA is used as a template for in vitro transcription of cRNA using biotinylated ribonucleotides. cRNA is chemically fragmented according to protocols described by Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), and then hybridized overnight in Human Genome Arrays.

Alternativamente, os produtos de proteína expressados dos 15 mRNAs podem ser ensaiados por imuno-histo-química de amostras de tumor, imunoensaio em fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese bidimensional em gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para detecção de proteínas específicas. Métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos sítio- 20 específicos. A pessoa experiente reconhecerá que todas tais técnicas bem conhecidas para detecção de supra-regulação de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, ou detecção de Mutantes ou variantes de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.Alternatively, 15 mRNA expressed protein products can be assayed by immunohistochemistry of tumor samples, microtiter plate solid phase immunoassay, Western blotting, SDS-polyacrylamide two-dimensional gel electrophoresis, ELISA, flow cytometry and other methods known in the art for detecting specific proteins. Detection methods would include the use of site-specific antibodies. The skilled person will recognize that all such well-known techniques for detecting FGFR, VEGFR and / or PDGFR over-regulation, or detecting FGFR, VEGFR and / or PDGFR Mutants or variants could be applicable in the present case.

Níveis anormais de proteínas tal como FGFR ou VEGFR 25 podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. Ativação ou sobre-expressão também poderia ser detectada em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Por medição da atividade de tirosina quinase com um ensaio tal como aquele de Chemicon International. A tirosina quinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado da amostra e sua atividade medida.Abnormal levels of proteins such as FGFR or VEGFR 25 may be measured using standard enzyme assays, for example those assays described herein. Activation or overexpression could also be detected in a tissue sample, for example a tumor tissue. By measuring tyrosine kinase activity with an assay such as that from Chemicon International. Tyrosine kinase of interest would be immunoprecipitated from the sample lysate and its activity measured.

Métodos alternativos para a medição da sobre-expressão ou ativação de FGFR ou VEGFR incluindo as suas isoformas, incluem a medição de densidade de microvaso. Esta pode ser por exemplo medida usando 5 métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Métodos de ensaio também incluem o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD 105 (Mineo et at. (2004) J Clin Pathol. 57(6), 591-7).Alternative methods for measuring FGFR or VEGFR overexpression or activation including their isoforms include microvessel density measurement. This can for example be measured using 5 methods described by Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84 (2) 101-8). Assay methods also include the use of markers, for example in the case of VEGFR they include CD31, CD34 and CD 105 (Mineo et at. (2004) J Clin Pathol. 57 (6), 591-7).

Portanto todas estas técnicas também poderiam ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para tratamento com os compostos da invenção.Therefore all of these techniques could also be used to identify tumors particularly suitable for treatment with the compounds of the invention.

Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de célula escamosa oral e causa 15 ativação constitutiva da atividade de quinase. Mutações ativadoras de FGFR3 também têm sido identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variados de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Em adição, tem sido verificado que um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 está associado com incidência 20 aumentada e agressividade de câncer de próstata, cólon, pulmão e mama.The compounds of the invention are particularly useful in treating a patient having a mutated FGFR. The G697C mutation in FGFR3 is observed in 62% of oral squamous cell carcinomas and causes constitutive activation of kinase activity. FGFR3 activating mutations have also been identified in cases of bladder carcinoma. These mutations were of 6 types with varying degrees of prevalence: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. In addition, it has been found that a Gly388Arg polymorphism in FGFR4 is associated with increased incidence and aggressiveness of prostate, colon, lung and breast cancer.

Portanto em um outro aspecto a invenção inclui uso de um composto de acordo com a invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de um estado doentio ou uma condição doentia em um paciente que tem sido triado e tem sido determinado como 25 sofrendo de, ou estando sob risco de sofrer de, uma doença ou condição que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.Therefore in another aspect the invention includes the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of an unhealthy condition or an unhealthy condition in a patient who has been screened and determined as suffering from or at risk of a disease or condition that would be susceptible to treatment with a compound having activity against FGFR.

Mutações particulares para as quais um paciente é triado incluem mutações G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q em FGFR3 e polimorfísmo Gly388Arg em FGFR4.Particular mutations to which a patient is screened include mutations G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q in FGFR3 and Gly388Arg polymorphism in FGFR4.

Em outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou no tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma sub-população possuindo uma variante do gene FGFR (por exemplo mutação G697C em FGFR3 e polimorfísmo Gly388Arg em FGFR4).In another aspect the invention includes a compound of the invention for use in the prophylaxis or treatment of cancer in a patient selected from a subpopulation having a variant of the FGFR gene (e.g. G697C mutation in FGFR3 and Gly388Arg polymorphism in FGFR4).

Determinação de normalização de vaso por MRI (e.g. usando MRI gradiente-eco, spin-eco, e intensificação de contraste para medir volume de sangue, tamanho relativo de vaso, e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1, e FGF2) também podem ser usados para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para tratamento com um composto da invenção.Determination of vessel normalization by MRI (eg using gradient-echo, spin-echo, and contrast enhancement to measure blood volume, relative vessel size, and vascular permeability) in combination with circulating biomarkers (circulating progenitor cells (CPCs)) , SCCs, SDF1, and FGF2) may also be used to identify VEGFR2 resistant tumors for treatment with a compound of the invention.

EXPERIMENTALEXPERIMENTAL

Descrição de método e de sistema analítico de LC-MSLC-MS Method and Analytical System Description

Nos exemplos, os compostos preparados foram caracterizados por cromatografia líquida e espectroscopia de massa usando sistemas comercialmente disponíveis ("Waters Platform LC-MS system", "Waters Fractionlynx LC-MS system"), condições de operação padrão e colunas comercialmente disponíveis (Phenomenex, Waters etc) mas uma pessoa experiente na técnica considerará que sistemas e métodos alternativos poderiam ser usados. Onde átomos com isótopos diferentes estão presentes e uma massa única é citada, a massa citada para o composto é a massa monoisotópica (i.e. 35Cl; 79Br etc.).In the examples, prepared compounds were characterized by liquid chromatography and mass spectroscopy using commercially available systems (Waters Platform LC-MS system), standard operating conditions and commercially available columns (Phenomenex, Waters etc) but one skilled in the art will consider which alternative systems and methods could be used. Where atoms with different isotopes are present and a single mass is cited, the cited mass for the compound is the monoisotopic mass (i.e. 35Cl; 79Br etc.).

Sistema de LC-MS com purificação direcionada para massaLC-MS with mass directed purification system

LC (ou HPLC) preparativa - MS é um método eficaz e padrão usado para a purificação de moléculas orgânicas pequenas tais como os compostos aqui descritos. Os métodos para cromatografia líquida (LC) e espectrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionarem separação melhor de materiais brutos e detecção aperfeiçoada das amostras por MS. Otimização do método de LC preparativa em gradiente envolverá variadas colunas, eluentes voláteis e modificadores, e gradientes. São bem conhecidos na técnica métodos para otimizar métodos de LC preparativa - MS e também seu uso para purificar compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; "Optimal fraction collecting in preparative LC/MS"; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, "Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries"; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.Preparative LC (or HPLC) - MS is an effective and standard method used for the purification of small organic molecules such as the compounds described herein. Methods for liquid chromatography (LC) and mass spectrometry (MS) can be varied to provide better separation of crude materials and improved detection of samples by MS. Optimization of the preparative gradient LC method will involve varying columns, volatile eluents and modifiers, and gradients. Methods for optimizing preparative LC - MS methods and their use for purifying compounds are well known in the art. Such methods are described in Rosentreter U, Huber U .; "Optimal fraction collecting in preparative LC / MS"; J Comb Chem .; 2004; 6 (2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, "Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography / mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries" ; J Comb Chem .; 2003; 5 (3); 322-9.

Dois tais sistemas para purificar compostos via LC preparativa - MS são o "Waters Fractionlynx system" ou o "Agilent 1100 LC-MS preparative system" embora uma pessoa experiente na técnica considerará que sistemas e métodos alternativos poderiam ser usados. Em particular, métodos em fase reversa foram usados para HPLC preparativa para os compostos aqui descritos, mas métodos baseados em LC preparativa em fase normal poderiam ser usados no lugar dos métodos em fase reversa. Os sistemas de LC preparativa - MS utilizam em sua maioria LC em fase reversa e modificadores ácidos voláteis, porque a abordagem é muito eficaz para a purificação de moléculas pequenas e porque os eluentes são compatíveis com espectroscopia de massa com pulverização eletrônica de íon positivo. De acordo com o traço analítico obtido é escolhido o tipo de cromatografia preparativa mais apropriado. Uma rotina típica é operar uma LC-MS analítica usando o tipo de cromatografia (de pH baixo ou alto) mais adequada para a estrutura do composto. Uma vez tendo mostrado o traço analítico cromatografia boa é escolhido um método preparativo adequado do mesmo tipo. Uma variedade de soluções cromatográficas e.g. LC de fase reversa ou normal; fase móvel ácida, básica, polar, ou lipofilica tamponada; modificadores básicos poderia ser usada para purificar os compostos. Da informação obtida uma pessoa experiente na técnica poderia purificar os compostos aqui descritos por LC preparativa - MS.Two such systems for purifying compounds via preparative LC - MS are the "Waters Fractionlynx system" or the "Agilent 1100 LC-MS preparative system" although one skilled in the art will consider that alternative systems and methods could be used. In particular, reverse phase methods were used for preparative HPLC for the compounds described herein, but normal phase preparative LC-based methods could be used in place of reverse phase methods. Preparative LC - MS systems mostly use reverse phase LC and volatile acid modifiers because the approach is very effective for small molecule purification and because the eluents are compatible with positive ion electron spray mass spectroscopy. According to the analytical trace obtained, the most appropriate preparative chromatography type is chosen. A typical routine is to operate an analytical LC-MS using the type of chromatography (low or high pH) most suitable for the structure of the compound. Once the good chromatography analytical trace has been shown, a suitable preparative method of the same type is chosen. A variety of chromatographic solutions e.g. reverse phase or normal LC; acidic, basic, polar, or buffered lipophilic mobile phase; Basic modifiers could be used to purify the compounds. From the information obtained a person skilled in the art could purify the compounds described herein by preparative LC - MS.

Todos os compostos foram costumeiramente dissolvidos em MeOH 100% ou em DMSO 100%.All compounds were usually dissolved in 100% MeOH or 100% DMSO.

Rotas de síntese geral Rota Geral AGeneral Synthesis Routes General Route A

ClCl

CXXCXX

Em uma solução de 4-Cloro-piridm-2-il-amina (12,8 g, 100 mmol, 1,0 equiv) em EtOH (170 ml) foi adicionado NaHCO3 (16,8 g, 200 mmol, 2,0 equiv) seguido por cloro-acetaldeído (19,0 ml, 150 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi refluxada por 6 h. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluído com EtOAc 50% - petrol) para dar 13,2 g de produto. Procedimento A2 - Iodação geral Em uma solução de 7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridina (30,9 g, 186 mmol, 1,0 equiv) em DMF (280ml) foi adicionada N-iodo-succinimida (43,6 g, 194 mmol, 1,05 equiv) e a mistura resultante foi agitada durante a noite na RT. A lama marrom fina foi diluída com água (840ml), salmoura 5 (280 ml) e extraída com EtOAc (560 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (3 x 280ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 280ml), tiossulfato de sódio 10% p/v (280 ml), salmoura (280 ml), secas (MgSO4), filtradas em vácuo para dar um resíduo marrom. O resíduo foi triturado com éter (200ml), filtrado e o 10 sólido foi lavado com éter (2 x 50ml) e seco sobre filtro para dar 39 g de produto.To a solution of 4-Chloro-pyridm-2-yl-amine (12.8 g, 100 mmol, 1.0 equiv) in EtOH (170 mL) was added NaHCO3 (16.8 g, 200 mmol, 2.0 equiv) followed by chloroacetaldehyde (19.0 ml, 150 mmol, 1.5 equiv). The mixture was refluxed for 6 h. Solvents were removed under reduced pressure and the crude mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure. The product was purified by column chromatography (SiO2, eluted with 50% EtOAc - petrol) to give 13.2 g of product. Procedure A2 - General Iodination To a solution of 7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridine (30.9 g, 186 mmol, 1.0 equiv) in DMF (280ml) was added N-iodo-succinimide (43 , 6 g, 194 mmol, 1.05 equiv) and the resulting mixture was stirred overnight at RT. The thin brown slurry was diluted with water (840ml), brine 5 (280ml) and extracted with EtOAc (560ml). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (3 x 280ml). The combined organic phases were washed with water (2 x 280ml), 10% w / v sodium thiosulfate (280ml), brine (280ml), dried (MgSO4), vacuum filtered to give a brown residue. The residue was triturated with ether (200ml), filtered and the solid was washed with ether (2 x 50ml) and dried over filter to give 39g of product.

Procedimento A3 - Suzuki geral na posição-3Procedure A3 - General Suzuki at Position-3

Procedimento A3a - SuzukiA3a Procedure - Suzuki

Em uma solução de 7-Cloro-3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina 15 (2,8g, IOmmol) em acetonitrila (IOOml) foi adicionado ácido 3-amino- benzeno-borônico (2,5g, 10,57mmol), Na2CO3 2M (21,6ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por cloreto de bis(trifenil-fosfma)-paládio(II) (0,35g, 0,49mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A 20 camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna em Biotage (SiO2, eluído com 80%) EtOAC em petrol a EtOAc 100%) para dar l,9g de produto. MS: [M+H]+ 244 Procedimento A3b - Suzuki Em uma solução de 3-Iodo-7-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)- imidazo[l,2-a]piridina (l,55g, 3,72mmol) em DME (20ml) foi adicionado ácido 3-amino-benzeno-borônico (0,69g, 4,8mmol) e Na2CO3 2M (6,93ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por 5 tetraquis(trifenil-fosfma)-paládio(0) (0,139g, 0,12mmol). A mistura foi aquecida a 750C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna em Biotage (SiO2, eluído com EtOAC - 20% MeOH/EtOAC) para dar 0,56g 10 de produto. MS: [M+H]+ 385To a solution of 7-Chloro-3-iodoimidazo [1,2-a] pyridine 15 (2.8g, 10mmol) in acetonitrile (100ml) was added 3-amino-benzene boronic acid (2.5g, 10g). 0.5mmol), 2M Na2 CO3 (21.6ml) [reaction was degassed by bubbling N2 therethrough] followed by bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.35g, 0.49mmol). The mixture was heated at 70 ° C overnight, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure and purified by Biotage column chromatography (SiO 2, eluted with 80%) EtOAC in 100% EtOAc petrol) to give 1.9 g of product. MS: [M + H] + 244 Procedure A3b - Suzuki In a solution of 3-Iodo-7- (3-morpholin-4-yl-methyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (1,55g 3.72mmol) in DME (20ml) was added 3-amino-benzene-boronic acid (0.69g, 4.8mmol) and 2M Na2CO3 (6.93ml) [reaction was degassed by bubbling N2 therethrough] followed by 5 tetrakis (triphenylphosph) palladium (0) (0.139g, 0.12mmol). The mixture was heated at 750 ° C overnight, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure and purified by Biotage column chromatography (SiO 2, eluted with EtOAC - 20% MeOH / EtOAC) to give 0.56g 10 of product. MS: [M + H] + 385

Procedimento A4 - Adição de ciclo na posição-7 mediada por paládio geral Procedimento A4a - SuzukiProcedure A4 - General Palladium-Mediated Position-7 Cycle Addition Procedure A4a - Suzuki

Em uma suspensão do apropriado 7-cloro-imidazo[l,2- a]piridin-3-il (0,3mmol) em tolueno (0,5ml) são adicionados 4-(4,4,5,5- 15 Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (0,078g, 0,36mmol), K2CO3 (0,25g, l,8mmol), MeOH (0,5ml), EtOH (0,5ml), H2O (0,75ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por bis(tri-t-butil- fosfina)-paládio(O) (0,003g,0,0058mmol). A mistura é aquecida usando irradiação de microondas em um sintetizador de microondas CEM discover 20 (50W) a 140°C até que a reação fosse completa. A reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado.To a suspension of the appropriate 7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl (0.3mmol) in toluene (0.5ml) is added 4- (4,4,5,5-15 Tetramethyl). [1,2,3] dioxaborolan-2-yl) pyridine (0.078g, 0.36mmol), K 2 CO 3 (0.25g, 1.8mmol), MeOH (0.5ml), EtOH (0.5ml), H2O (0.75ml) [reaction was degassed by bubbling N2 therethrough] followed by bis (tri-t-butylphosphine) palladium (O) (0.003g, 0.0058mmol). The mixture is heated using microwave irradiation in a CEM discover 20 (50W) microwave synthesizer at 140 ° C until the reaction is complete. The reaction is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to give the desired product.

Procedimento A4b - SuzukiA4b Procedure - Suzuki

3-il (0,35mmol) em DME (4ml) é adicionado ácido 4-fluoro-fenil-borônico (0,059g, 4,2mmol) e Na2CO3 2M (l,2ml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por tetraquis(trifenil-fosfina)- paládio(O) (0,018g, 0,015mmol, 5% em mol). A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por HOPLC preparativa para dar o produto desejado.3-yl (0.35mmol) in DME (4ml) is added 4-fluoro-phenyl boronic acid (0.059g, 4.2mmol) and 2M Na2CO3 (1.2ml) [reaction was degassed by bubbling N2 through it] followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (0.018g, 0.015mmol, 5 mol%). The mixture is heated at 80 ° C overnight, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure and purified by preparative HOPLC to give the desired product.

Procedimento A4c - Suzuki com ácido fluoro-fenil-borônicoProcedure A4c - Suzuki with fluoro-phenyl boronic acid

Em uma solução de [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)- fenil[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina (preparado de acordo com Rota A, 226mg, 0,69mmol) em DME (8ml) foi adicionado ácido 4-fluoro-fenil-borônico (125mg, 0,90mmol) e Na2CO3 2M (3ml). A reação foi desoxigenada e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (42mg) adicionado. A mistura foi de novo desoxigenada e então aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi esfriada, diluída com água e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto desejado (78mg) MS: [M+H]+ 388.In a solution of [3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine (prepared according to Route A, 226mg, 0.69mmol) in DME (8ml) was added 4-fluoro-phenyl boronic acid (125mg, 0.90mmol) and 2M Na2CO3 (3ml). The reaction was deoxygenated and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (42mg) added. The mixture was deoxygenated again and then heated at 80 ° C overnight. The reaction mixture was cooled, diluted with water and extracted with EtOAc (x2). The organic layers were combined, dried (MgSO4), filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give the desired product (78mg) MS: [M + H] + 388.

Procedimento A4d - Copulação de SuzukiA4d Procedure - Suzuki Copulation

Uma solução do apropriado 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il (1 equivalente), pinacol-éster do ácido l-metil-pirazol-4-borônico (comercialmente disponível, 2 equivalentes), carbonato de potássio (6A solution of the appropriate 7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl (1 equivalent), 1-methylpyrazol-4-boronic acid pinacol ester (commercially available, 2 equivalents), potassium (6

(IOml), tolueno (IOml) e água (IOml) é aquecida a 750C por 3 h. A mistura reacional é dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado.(10ml), toluene (10ml) and water (10ml) is heated at 750 ° C for 3 h. The reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is dried (MgSO 4), filtered and the solvent evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography to give the desired product.

Rota Geral BGeneral Route B

ArAir

ArAir

\\

equivalentes), e bis(tri-t-butil-fosfma)-paládio(0) (0,05 equivalente) em etanolequivalents), and bis (tri-t-butylphosph) palladium (0) (0.05 equivalent) in ethanol

Ar/GYCAir / GYC

ArAir

Ar/CYCAir / CYC

Ar/C YCAir / C YC

Procedimento Bl - Adição de ciclo na posição-7 mediada por paládio geralProcedure Bl - General Palladium Mediated 7-Position Cycle Addition

Procedimento Bla- Suzuki para ciclos arila Método como descrito em Procedimento 4a ou 4 de Rota GeralBla- Suzuki Aryl Cycle Procedure Method as described in General Route Procedure 4a or 4

AbAb

Procedimento Blb- Buchwald para ciclos saturadosBlb-Buchwald Procedure for Saturated Cycles

Em uma solução do apropriado 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin- 5 3-il (0,32 mmol) em dioxano anidro (4ml) é adicionado a apropriada amina (0,35mmol), NaOtBu (0,096g, 0,96mmol) [reação foi desgaseifícada borbulhando N2 através da mesma] seguido por BINAP (0,021g, 0,033mmol) e Pd2dba3 (tris-(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(O)) (0,016g, 0,017mmol). A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída 10 com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa ou por cromatografia em sílica para dar o produto desejado.In a solution of the appropriate 7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-5-3-yl (0.32 mmol) in anhydrous dioxane (4ml) is added the appropriate amine (0.35mmol), NaOtBu (0.096g). 0.96mmol) [reaction was degassed by bubbling N2 therethrough] followed by BINAP (0.021g, 0.033mmol) and Pd2dba3 (tris- (dibenzylidene-acetone) -dipaladium (O)) (0.016g, 0.017mmol). The mixture is heated at 80 ° C overnight, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered, concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC or silica chromatography to give the desired product.

Procedimento Blc- Copulação de Suzuki para heterociclos.Procedure Blc- Suzuki copulation for heterocycles.

Uma solução de 7-Bromo-imidazol[l,2-a]piridina (0,5g, 15 2,54mmol, 1 equivalente, preparada de acordo com procedimento geral Al usando 4-bromo-piridin-2-il-amina no lugar de 4-cloro-piridin-2-il-amina), 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (1,1 g, 5,08mmol, 2 equivalentes), bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio(0) (66mg, 0,13mmol, 0,05 equivalente) e carbonato de potássio (2,lg, 15,24mmol, 6 20 equivalentes) em etanol (IOml), tolueno (IOml) e água (IOml) foi aquecida a 75°C por 2 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi então lavada com uma solução de salmoura saturada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi removido por evaporação em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage SP4, 25S, vazão de fluxo 25ml/min, gradiente 0% a 20% de metanol em acetato de etila) para dar 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[l,2,a]piridina como um óleo incolor (350mg, 70%). MS: [M+H]+199.A solution of 7-Bromoimidazole [1,2-a] pyridine (0.5g, 15 2.54mmol, 1 equivalent, prepared according to general procedure Al using 4-bromo-pyridin-2-yl-amine instead 4-chloro-pyridin-2-yl-amine), 1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,2,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (1 1 g, 5.08 mmol, 2 equivalents), bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0) (66mg, 0.13 mmol, 0.05 equivalents) and potassium carbonate (2.1 g, 15, 24 mmol, 620 equivalents) in ethanol (10ml), toluene (10ml) and water (10ml) was heated at 75 ° C for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was then washed with saturated brine solution, dried (MgSO 4), filtered and the solvent removed by evaporation in vacuo. The residue was purified by column chromatography (Biotage SP4,25S, flow rate 25ml / min, gradient 0% to 20% methanol in ethyl acetate) to give 7- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl ) -imidazo [1,2,2a] pyridine as a colorless oil (350mg, 70%). MS: [M + H] + 199.

Procedimento Bld - Síntese de 7-r3-(4-Metil-piperazin-l-il-metil)-fenin- imidazoí 1.,2-alpiridinaProcedure Bld - Synthesis of 7- [3- (4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl) -pheninimidazole] 1,2-alpyridine

usando ácido 3-formil-fenil-borônico.using 3-formyl phenyl boronic acid.

Em uma solução de 3-Imidazo[l,2-a]piridin-7-il-benzaldeído (1,889 g, 8,5 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (30 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada N-metil-piperazina (1,1 ml, 10,2 mmol, 1,2 equiv). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 3 h e os solventes foram 15 removidos sob pressão reduzida. A imina bruta resultante foi dissolvida em etanol e metanol (1:1, 30 ml) e boro-hidreto de sódio (483 mg, 12,75 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada durante a noite e solventes foram removidos em vácuo. A reação foi interrompida muito lentamente pela adição de NaOH aquoso 2N (20 ml). Acetato de etila 20 foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna (eluído com metanol 5%: dicloro-metano) para dar o composto desejado. Procedimento B2 - IodaçãoTo a solution of 3-Imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl-benzaldehyde (1.899 g, 8.5 mmol, 1.0 equiv) in toluene (30 mL) and methanol (10 mL) was added N methyl piperazine (1.1 ml, 10.2 mmol, 1.2 equiv). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h and the solvents were removed under reduced pressure. The resulting crude imine was dissolved in ethanol and methanol (1: 1, 30 mL) and sodium borohydride (483 mg, 12.75 mmol, 1.5 equiv) was added portionwise. The reaction mixture was stirred overnight and solvents were removed in vacuo. The reaction was stopped very slowly by the addition of 2N aqueous NaOH (20 ml). Ethyl acetate 20 was added and the layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure. The compound was purified by column chromatography (eluting with 5% methanol: dichloromethane) to give the desired compound. Procedure B2 - Iodization

1010

Método como descrito em Procedimento A2 de Rota Geral A Procedimento B3a - Suzuki geral na posição-3Method as described in General Route A Procedure A2 Procedure B3a - General Suzuki at position-3

Método como descrito em Procedimento A3a ou A3b de RotaMethod as described in Route Procedure A3a or A3b

Geral AGeneral A

Procedimento B3b - Suzuki geral na posição-3Procedure B3b - General Suzuki at Position-3

I ArI Ar

(/ I »(/ I »

Ar/CYC N' ^ 'Ar/CYCAir / CYC N '^' Air / CYC

Método como descrito em Rota Geral B procedimento 1 c Modificações gerais D na posição-7Method as described in General Route B procedure 1 c General modifications D at position 7

Funcionalidade latente na posição-7 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser utilizada com o propósito de sintetizar motivos alternativosLatent functionality at the 7-position of imidazo [1,2-a] pyridine may be used for the purpose of synthesizing alternative motifs.

Ar ArAir air

ÒCX ~ CfÒCX ~ Cf

NN

'Ar/CYC'Air / CYC

Procedimento D3 - Desproteção de BocProcedure D3 - Boc Unprotection

'ArVCYC''ArVCYC'

No composto Boc-protegido (0,39mmol) em CFI2Cl2(IOml) é adicionado HCl 4M em dioxano (0,5ml, 5equiv). A mistura reacional é permitida agitar na temperatura ambiente por 18h antes de o solvente ser removido em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para dar o amino-derivado desejado.To the Boc-protected compound (0.39mmol) in CFI2Cl2 (10ml) is added 4M HCl in dioxane (0.5ml, 5equiv). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature for 18h before the solvent is removed in vacuo. The residue is purified by preparative HPLC to give the desired amino derivative.

carboxílico (0,027mmol) pode ser tratado com EtOAc/HCl saturado, agitado na temperatura ambiente por 3 horas, concentrado sob pressão reduzida então seco para dar o composto desejado.Carboxylic acid (0.027mmol) may be treated with saturated EtOAc / HCl, stirred at room temperature for 3 hours, concentrated under reduced pressure then dried to give the desired compound.

Procedimento D3b - Desproteção de BocProcedure D3b - Boc Unprotection

([l,3,4]Tiadiazol-2-il-amino)-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-7-il}-fenil)- carbâmico (190mg, 0,39mmol) em CH2Cl2 (IOml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (0,5ml, 2mmol). A mistura reacional foi permitida agitar na temperatura ambiente por 18h antes do solvente ser removido em vácuo. O 15 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto desejado (120mg) MS: [M+H]+385.([1,2,4] Thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl] -imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl} -phenyl) -carbamic (190mg, 0.39mmol) in CH 2 Cl 2 (10ml ) 4M HCl in dioxane (0.5ml, 2mmol) was added. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 18h before the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give the desired compound (120mg) MS: [M + H] +385.

Procedimento EProcedure E

55th

Em um procedimento alternativo o terc-butil-éster de ácidoIn an alternative procedure the tert-butyl acid ester

1010

Em uma solução de terc-butil-éster de ácido (3-{3-[3-In a solution of tert-butyl ester of (3- {3- [3-

Em uma solução de 7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridina (l,0g, 6,58mmol) em dioxano anidro (60ml) foi adicionado morfolina (0,64ml, 6,58mmol), NaOtBu (l,9g, 19,74mmol) [reação foi desgasei ficada borbulhando N2 através da mesma] seguido por BINAP (0,43g, 0,69mmol) e Pd2dba3 (tris-(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(O)) (0,32g, 0,36mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica para dar o produto desejado (0,55g) MS: [M+H]+204. Modificações gerais F na posição-3To a solution of 7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridine (1.0g, 6.58mmol) in anhydrous dioxane (60ml) was added morpholine (0.64ml, 6.58mmol), NaOtBu (1.9g). 0.74mmol) [reaction was degassed by bubbling N2 therethrough] followed by BINAP (0.43g, 0.69mmol) and Pd2dba3 (tris- (dibenzylidene-acetone) -dipaladium (O)) (0.32g, 0 , 36mmol). The mixture was heated at 80 ° C overnight, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by silica chromatography to give the desired product (0.55g) MS: [M + H] +204. General modifications F at position-3

Funcionalidade latente na posição-3 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser utilizada com o propósito de sintetizar motivos alternativosLatent functionality at the 3-position of imidazo [1,2-a] pyridine may be used for the purpose of synthesizing alternative motifs.

Procedimento F4 - arilaçãoProcedure F4 - Arylation

{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-{3- [7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] -phenyl}

piridin-4-il-aminapyridin-4-yl-amine

Uma mistura de 3-[7-(4-fluoiO-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3- il]-fenil-amina (200mg, 0,65 mmol), 4-bromo-piridina.HCl (130mg, 0,67mmol), (±)-Binap (63mg, 0,1 mmol) e NaO1Bu (250mg, 2,6 mmol) em dioxano seco (3ml) foi desoxigenada por evacuação / reenchimento com N2 (x3). Pd2(dba)3 (30mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3). A reação foi agitada e aquecida a IOO0C por 18 horas sob N2. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O, então filtrada. As camadas foram separadas e o sólido foi combinado com camadas orgânicas que foram então evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica seguida por HPLC preparativa para dar o composto do título (40mg,A mixture of 3- [7- (4-fluoro-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] -phenylamine (200mg, 0.65 mmol), 4-bromo-pyridine.HCl (130mg, 0.67mmol), (±) -Binap (63mg, 0.1mmol) and NaO1Bu (250mg, 2.6mmol) in dry dioxane (3ml) was deoxygenated by evacuation / refill with N2 (x3). Pd 2 (dba) 3 (30mg, 0.03 mmol) was added and the mixture was deoxygenated again (x3). The reaction was stirred and heated at 100 ° C for 18 hours under N 2. The mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 and H 2 O, then filtered. The layers were separated and the solid was combined with organic layers which were then evaporated. The residue was purified by silica chromatography followed by preparative HPLC to give the title compound (40mg,

imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenü-amina (0,25g, 0,65 mmol) em tolueno anidro (20ml) foi adicionada l,r-tio-carbonil-di-2(lH)-piridona (0,5lg, 0,65mmol) agitada e aquecida a 1100C por lh. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo marrom. Resíduo foi recolhido em THF (4ml), esfriado em um banho de gelo e tratado com hidrato de hidrazina (0,05ml, 9,7 mmol). Após completitude da adição, a reação foi agitada nesta temperatura por 15 min e concentrada sob pressão reduzida. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa abaixo.imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] -phen-amine (0.25g, 0.65 mmol) in anhydrous toluene (20ml) was added 1,2-thiocarbonyl-di-2 (1H) -pyridone (0.5lg, 0.65mmol) stirred and heated at 1100 ° C for 1h. The reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2, washed with water and brine, dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under reduced pressure to give a brown oil. Residue was taken up in THF (4ml), cooled in an ice bath and treated with hydrazine hydrate (0.05ml, 9.7mmol). After completion of the addition, the reaction was stirred at this temperature for 15 min and concentrated under reduced pressure. This material was used without further purification in the step below.

sólido). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,63 (IH, d), 8,44 (IH, s), 8,22 (2H, d), 7,87-7,79 (4H, m), 7,70 (IH, t), 7,63-7:59 (2H, m), 7,48-7,43 (IH, m), 7,37 (IH, dd), 7,31-7,24 (2H, m), 7,17 (2H, d).solid). 1H-NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.63 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.22 (2H, d), 7.87-7.79 (4H, m), 7.70 (1H, t), 7.63-7: 59 (2H, m), 7.48-7.43 (1H, m), 7.37 (1H, dd), 7.31 -7.24 (2H, m), 7.17 (2H, d).

Procedimento F5 - Síntese de triazol-3-tionas e amino-tiadiazóisProcedure F5 - Synthesis of Triazol-3-Thionas and Amino Thiadiazoles

Em uma suspensão de 3-[7-(3-Morfolin-4-il-metil-fenil)- Em uma solução de tio-semicarbazida (0,305g, 0,66mmol) em DMF anidra (5ml) foi adicionado cloro-fosfato de dietila (0,23ml, l,58mmol) em gotas de tal modo que a temperatura interna permanecesse <25°C. Após min mais cloro-fosfato de dietila foi adicionado. A mistura reacional foi derramada em Fl2O e extraída com EtOAc. A fração aquosa foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com etanol quente, sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC preparativa para dar 0,08g de produto. MS: [M+H]+ 469 Procedimento F8 - AlquilaçãoTo a suspension of 3- [7- (3-Morpholin-4-ylmethylphenyl) - In a solution of thiosemicarbazide (0.305g, 0.66mmol) in anhydrous DMF (5ml) was added chlorine phosphate. diethyl (0.23ml, 1.5mmol) in drops such that the internal temperature remained <25 ° C. After min more diethyl chlorophosphate was added. The reaction mixture was poured into Fl 2 O and extracted with EtOAc. The aqueous fraction was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated with hot ethanol, solid was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to give 0.08g of product. MS: [M + H] + 469 Procedure F8 - Alkylation

Em uma solução de 3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)- fenil-amina (0,20g, 0,82mmol) em DMF seca (5ml) a O0C foi adicionado hidreto de sódio como uma dispersão 60% (0,04g, 0,99mmol) e a mistura reacional agitada por 5 min. Brometo de benzila (0,1 Oml, 0,82mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 18 h. A reação foi extinta usando NH4Cl(aq) (IOml) e então dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc, as frações orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi purificado usando um cartucho SCX seguido por HPLC em fase reversa para dar o produto. MS: [M+HJ* 333.To a solution of 3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenylamine (0.20g, 0.82mmol) in dry DMF (5ml) at 0 ° C was added hydrochloride. sodium as a 60% dispersion (0.04g, 0.99mmol) and the reaction mixture stirred for 5 min. Benzyl bromide (0.1 Oml, 0.82 mmol) was added, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 18 h. The reaction was quenched using NH4Cl (aq) (10ml) and then partitioned between EtOAc and H2O. The aqueous layer was further extracted with EtOAc, the organic fractions were combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent removed in vacuo. The crude residue was purified using an SCX cartridge followed by reverse phase HPLC to give the product. MS: [M + HJ] 333.

Procedimento Geral G Exemplos de 1.,2,3-triazol Procedimento Gl - [3-f7-Cloro-imidazo[K2-alPirídin-3-il)-fenill-(3H- Γ1,2,3]triazol-4-il)-aminaGeneral Procedure G Examples of 1,2,3-triazol Procedure Gl - [3- (7-Chloro-imidazo [K 2 -alPyridin-3-yl) -phenyl- (3H-1,21,2] triazol-4-yl )-the mine

Uma solução de nitrito de sódio (285mg, 4,1 mmol) em H2O (2ml) foi adicionada em uma suspensão agitada de 3-(7-cloro-imidazo[l,2- 5 a]piridin-3-il)-fenil-amina (lg, 4,1 mmol) em HCl 2 N (8ml) de tal modo que a temperatura interna fosse <5°C. Após completitude da adição a reação foi agitada por 15 minutos nesta temperatura antes da adição de hidrogeno- sulfato de amino-acetonitrila (635mg, 4,1 mmol) em H2O (2ml) [temperatura interna mantida <50C]. Após 1 hora NaOAc (14g) foi adicionado. A mistura 10 foi agitada por 1 hora com esfriamento em banho de gelo, então o sólido foi coletado por filtração. Este material foi recolhido em EtOH diretamente (-20 ml).Esta solução foi agitada e aquecida a 90°C por 18 horas sob N2. Após esfriamento para RT os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (100% CH2Cl2-+ 5% NH3 2M- 15 MeOH / CH2Cl2) para dar o composto do título (318mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (IH, s), 8,58 (IH, d), 7,84 (IH, d), 7,77 (IH, s), 7,58 (IH, s), 7,48 (IH, s), 7,40 (IH, t), 7,33 (IH, d), 7,07-7,02 (2H, m). Procedimento G2:A solution of sodium nitrite (285mg, 4.1 mmol) in H 2 O (2ml) was added in a stirred suspension of 3- (7-chloro-imidazo [1,2- 5 a] pyridin-3-yl) -phenyl -amine (1g, 4.1 mmol) in 2 N HCl (8ml) such that the internal temperature was <5 ° C. After completion of the addition the reaction was stirred for 15 minutes at this temperature before the addition of amino acetonitrile hydrogen sulfate (635mg, 4.1 mmol) in H 2 O (2ml) [internal temperature maintained <50 ° C]. After 1 hour NaOAc (14g) was added. The mixture 10 was stirred for 1 hour with ice bath cooling, then the solid was collected by filtration. This material was taken up in EtOH directly (-20 mL). This solution was stirred and heated at 90 ° C for 18 hours under N 2. After cooling to RT the volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by silica chromatography (100% CH 2 Cl 2 - + 5% 2M NH 3 -15 MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (318mg, solid). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (1H, s), 8.58 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.07-7.02 (2H, m). G2 procedure:

Fonniato de 3-{7-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenin-imidazo[ 1,2- a]piridin-3-il)-fenil)-(3H-[ 1,2,3]triazol-4-il)-amina H3- {7- [4- (4-Methyl-piperazin-1-yl-methyl) -phenin-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl) - (3H- [1, 2,3] triazol-4-yl) -amine H

Uma mistura de [3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-A mixture of [3- (7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -

(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina (60mg, 0,19 mmol) e pinacol-éster de ácido 4- (4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil-borônico (80mg, 0,25 mmol) e complexo de cloreto de 2'-(dimetil-amino)-2-bifenil-paládio(II) / dinorbomil-fosfina 5 (lOmg, 0,02 mmol) em DME (Iml) e Na2CO3 2N (aq., lml) em um frasco de microondas foi desoxigenada por borbulhamento de N2 através da mesma for 30 segundos. O frasco foi vedado e então agitado e aquecido a 150°C em um forno de microondas for 25 minutos. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O e filtrada. As camadas foram separadas 10 usando um cartucho de separação de fases. A camada orgânica foi evaporada e combinada com o sólido acima. Este material foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (30mg, sólido). 1H RMN (400 MHz,(3H- [1,2,3] triazol-4-yl) -amine (60mg, 0.19 mmol) and 4- (4-methyl-piperazin-1-yl-methyl) -phenyl-acid pinacolester boronic acid (80mg, 0.25 mmol) and 2 '- (dimethylamino) -2-biphenyl palladium (II) / dinorbomyl phosphine 5 (10mg, 0.02 mmol) chloride complex in DME (Iml) and 2N Na 2 CO 3 (aq., 1 ml) in a microwave flask was deoxygenated by bubbling N2 through it for 30 seconds. The flask was sealed and then shaken and heated to 150 ° C in a microwave oven for 25 minutes. After cooling to RT the mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 and H 2 O and filtered. The layers were separated using a phase separation cartridge. The organic layer was evaporated and combined with the above solid. This material was purified by preparative HPLC to give the title compound (30mg, solid). 1H NMR (400 MHz,

(2H, s), 2,48-2,20 (8H, brm), 2,17 (4H, brs).(2H, s), 2.48-2.20 (8H, brm), 2.17 (4H, brs).

Síntese de ácidos e ésteres borônicos Ácido Borônico 14Synthesis of boronic acids and esters Boronic acid 14

Pinacol-éster de ácido 3-rL3,41tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico Etapa 1: 3-Bromo-fenil-tio-semicarbazida3-RL3,41thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl-boronic acid pinacol-ester Step 1: 3-Bromo-phenyl-thiosemicarbazide

DMSO-d6): 8,95 (IH, s), 8,64 (IH, d), 8,27 (2H, s), 7,98 (IH, s), 7,86-7,75 (3H, m), 7,63 (IH, brs), 7,48 (IH, s), 7,46-7,28 (6H, m), 7,09 (IH, d), 3,52DMSO-d 6): 8.95 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.27 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.86-7.75 (3H m, 7.63 (1H, brs), 7.48 (1H, s), 7.46-7.28 (6H, m), 7.09 (1H, d), 3.52

ss

2020

Uma solução de 3-bromo-fenil-tio-isocianato (lOg, 47 mmol) em THF (20ml) foi adicionada em uma solução agitada de hidrato de hidrazina (4,54ml, 94 mmol) em THF (80ml) de tal modo que a temperatura interna fosse <5°C. Após completitude da adição, a reação foi agitada nesta temperatura por lhr. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi 5 triturado com petrol. O sólido foi coletado por filtração e então seco para dar 3-bromo-fenil-tio-semicarbazida (12,5g, sólido). Este material foi usado sem purificação adicional.A solution of 3-bromo-phenylthio-isocyanate (10g, 47mmol) in THF (20ml) was added in a stirred solution of hydrazine hydrate (4.54ml, 94mmol) in THF (80ml) such that the internal temperature was <5 ° C. After completing the addition, the reaction was stirred at this temperature for 1hr. The volatiles were removed in vacuo and the residue was triturated with petrol. The solid was collected by filtration and then dried to give 3-bromo-phenyl-thiosemicarbazide (12.5g, solid). This material was used without further purification.

Etapa 2: (3-Bromo-fenil)-ri,3,41tiadiazol-2-il-aminaStep 2: (3-Bromo-phenyl) -1,3,41-thiadiazol-2-yl-amine

Cloro-fosfato de dietila (16,3ml, 117 mmol) foi adicionado lentamente em uma solução agitada de 3-bromo-fenil-tio-semicarbazida (from acima, 12,5g) em DMF seca (120ml) de tal modo que a temperatura internaDiethyl chlorophosphate (16.3ml, 117mmol) was slowly added in a stirred solution of 3-bromo-phenylthio semicarbazide (from above, 12.5g) in dry DMF (120ml) such that the temperature internal

nesta temperatura por 20 minutos. O sólido foi coletado por filtração então seco sob vácuo a 50°C para dar o composto do título (7,4g, sólido). 1H RMNat this temperature for 20 minutes. The solid was collected by filtration then dried under vacuum at 50 ° C to give the title compound (7.4g, solid). 1H NMR

fosse <25°C. Após 1 hora a mistura reacional foi derramada em H2O e agitadait was <25 ° C. After 1 hour the reaction mixture was poured into H 2 O and stirred.

(400 MHz, DMSO-d6): 10,59 (IH, s), 8,96 (IH, s), 8,08 (IH, t), 7,49 (IH, dd), 7,30 (IH, t), 7,18 (IH, ddd).(400 MHz, DMSO-d 6): 10.59 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.08 (1H, t), 7.49 (1H, dd), 7.30 (1H , t), 7.18 (1H, ddd).

Etapa 3: Pinacol-éster de ácido 3-(Fl,3.,41tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônicoStep 3: 3- (Fl, 3,4,4thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl-boronic acid pinacol ester

Uma mistura de (3-bromo-fenil)-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina (7,3g, 29 mmol), bis(pinacolato)diboro (14,5g, 57 mmol) e KOAc (8,5g, 87 mmol) em DMSO seco (50ml) foi desoxigenada por evacuação / reenchimento com N2 (x3). PdCl2ddpf (l,05g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3) então agitada e aquecida a IOO0C sob N2 por 16 horas. Uma quantidade adicional de PdCl2dppf (l,05g) foi adicionada, a reação foi desoxigenada (x3) e a reação foi aquecida a IOO0C 5 por mais 20 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O então filtrada através de Celite®. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (xl). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (xl), salmoura (xl) então secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia 10 sobre sílica (20^-60% EtOAc/petrol) para dar o composto do título (4,lg, sólido - após trituração com petrol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,37 (IH, brs), 8,91 (IH, s), 8,03 (IH, d), 7,73 (IH, ddd), 7,42-7,27 (2H, m), 1,31 (12H, s).A mixture of (3-bromo-phenyl) - [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine (7.3g, 29 mmol), bis (pinacolato) diboro (14.5g, 57 mmol) and KOAc ( 8.5g, 87mmol) in dry DMSO (50ml) was deoxygenated by evacuation / refill with N2 (x3). PdCl 2 dpf (1.05g, 1.4 mmol) was added and the mixture was deoxygenated again (x3) then stirred and heated to 100 ° C under N2 for 16 hours. An additional amount of PdCl2dppf (1.05g) was added, the reaction was deoxygenated (x3) and the reaction was heated to 100 ° C for a further 20 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and H2O then filtered through Celite®. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (xl). The combined organic extracts were washed with water (xl), brine (xl) then dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated. The residue was purified by silica chromatography (20% -60% EtOAc / petrol) to give the title compound (4.1 g, solid - after trituration with petrol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.37 (1H, brs), 8.91 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.73 (1H, ddd), 7.42 -7.27 (2H, m), 1.31 (12H, s).

Ácido Borônico 15Boronic Acid 15

Pinacol-éster de ácido 3-(5-metil-ri,3,41tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico Etapa 1: (3-Bromo-fenil)-(5-metil-r 1,3,41tiadiazol-2~iQ-amina3- (5-Methyl-R1, 3,41-thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl-boronic acid pinacol-ester Step 1: (3-Bromo-phenyl) - (5-methyl-R 1,3,41-thiadiazole -2 ~ iQ-amine

HNHn

(X(X

3-Bromo-fenil-tio-semicarbazida (l,0g, 4,0 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada de H2SO4 c. (Iml) e AcOH (280μ1, 4,9 mmol) na RT (exoterma observada). A suspensão foi agitada e aquecida a 20 80°C por 2 horas. Após esfriamento para RT, a mistura foi esfriada em banho de gelo e cuidadosamente neutralizada com NH3 aquosa concentrada. O pH foi ajustado para ~ pHIO e o sólido foi coletado por filtração então seco para dar o composto do título (732mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,01 (IH, t), 7,45 (IH, dd), 7,28 (IH, t), 7,16 (IH, d), 2,57 (3H, s).3-Bromo-phenyl-thio semicarbazide (1.0g, 4.0 mmol) was added in a stirred mixture of H 2 SO 4 c. (Iml) and AcOH (280μ1, 4.9 mmol) at RT (observed exotherm). The suspension was stirred and heated at 20-80 ° C for 2 hours. After cooling to RT, the mixture was cooled in an ice bath and carefully neutralized with concentrated aqueous NH 3. The pH was adjusted to ~ pH10 and the solid was collected by filtration then dried to give the title compound (732mg, solid). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (1H, t), 7.45 (1H, dd), 7.28 (1H, t), 7.16 (1H, d), 2.57 (3H, s).

Etapa 2: Pinacol-éster de ácido 3-(5-metil-|T,3,41tiadiazol-2-il- amino)-fenil-borônicoStep 2: 3- (5-Methyl-β, 3,41-thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl-boronic acid pinacol ester

Uma mistura de (3-bromo-fenil)-(5-metil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-A mixture of (3-bromo-phenyl) - (5-methyl- [1,4,] thiadiazol-2-yl) -benzamide

amina (680mg, 2,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (l,27g, 5,0 mmol) e KOAc (740mg, 7,5 mmol) em DMSO seco (5ml) foi desoxigenada por evacuação / 5 reenchimento com N2 (x3). PdCl2ddpf (91 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3) então agitada e aquecida a IOO0C sob N2 por 3 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O então filtrada através de Celite®. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (xl). Os extratos orgânicos 10 combinados foram lavados com salmoura (xl) então secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (30—>80% EtOAc/petrol) para dar o composto do título (211 mg, óleo). MS: [M+H]+ 318 Ácido Borônico 116amine (680mg, 2.5mmol), bis (pinacolato) diboro (1.27g, 5.0mmol) and KOAc (740mg, 7.5mmol) in dry DMSO (5ml) were evacuated deoxygenated / refilled with N2 (x3). PdCl2ddpf (91 mg, 0.12 mmol) was added and the mixture was deoxygenated again (x3) then stirred and heated to 100 ° C under N2 for 3 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and H2O then filtered through Celite®. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (xl). The combined organic extracts were washed with brine (xl) then dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated. The residue was purified by silica chromatography (30-> 80% EtOAc / petrol) to give the title compound (211 mg, oil). MS: [M + H] + 318 Boronic Acid 116

(l-Metil-lH-imidazol-2-iQ-r3-(4A5,5-tetrametil-|T,3,21dioxaborolan-2-il)- fenill-amina(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl-R3- (4A5,5-tetramethyl-β, 3,21dioxaborolan-2-yl) -phenylamine

il)-fenil-amina (0,5g, 2,28mmol) em 2-Bromo-l-metil-lH-imidazol (0,367g,yl) -phenylamine (0.5g, 2.28mmol) in 2-Bromo-1-methyl-1H-imidazole (0.367g,

Uma solução de 3-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- 2,28mmol) foi aquecida em um sintetizador de microondas CEM discover (5 0W) at 125° C até que a reação fosse completa. A mistura reacional foi esfriada e usada diretamente no procedimento seguinte. MS: [M+H]+ 300. Análogo Borônico 117 (trifluoro-boratos)A solution of 3- (4,4,5,5-Tetramethyl- [1,2,2] dioxaborolan-2- 2,28mmol) was heated on a CEM discover (50W) microwave synthesizer to 125 ° C until the reaction was complete. The reaction mixture was cooled and used directly in the following procedure. MS: [M + H] + 300. Boronic Analog 117 (trifluoro borates)

[3-(ri,3.,41Tiadiazol-2-il-aminoVfenill-trifluoro-borato de potássioPotassium [3- (R1,3,4,4 thiadiazol-2-yl-amino] phenyl] trifluoro borate

s-^\s - ^ \

HNHn

NN

NN

KK

Uma solução de KHF2 em H2O (4,5M, 36ml) foi adicionada em uma solução agitada de [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina e fenil-[l,3,4]tiadiazol-241-amina (—1:1, 10 g) em MeOH (90 ml) na RT. Após 15 minutos a mistura reacional foi 10 evaporada até secura. O resíduo foi suspenso em acetona (150 ml). Esta mistura foi agitada e aquecida sob refluxo por 1 hora, então filtrada enquanto ainda quente. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi suspenso em EtOAc (50 ml). O sólido foi coletado por filtração e seco para dar o composto do título (3,0 g) como um sólido creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,00 (1H, 15 s), 8,78 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,07 (1H, t), 7,00 (1H, d).A solution of KHF2 in H 2 O (4.5M, 36ml) was added in a stirred solution of [3- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,2,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] - [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine and phenyl- [1,2,4] thiadiazol-241-amine (-1: 1, 10 g) in MeOH (90 ml) at RT. After 15 minutes the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was suspended in acetone (150 mL). This mixture was stirred and heated under reflux for 1 hour, then filtered while still hot. The filtrate was evaporated and the residue was suspended in EtOAc (50 mL). The solid was collected by filtration and dried to give the title compound (3.0 g) as a cream solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.00 (1H, 15 s), 8.78 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7, 07 (1H, t), 7.00 (1H, d).

Ácido Borônico 118Boronic Acid 118

N-Metil-2-r3-(4,4,5,5-tetrametil-n,3,21dioxaborolan-2-il)-fenil-acetamida Em uma solução de ácido [3-(4,4,5,5-Tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (0,60g, 2,28mmoí) em DMF (15ml) foi adicionada uma solução de 1-hidróxi-benzotriazol (0,37g, 2,73mmol) e TBTU tetrafluoro-borato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-urônio (0,88g, 2,73mmol) em DMF (15ml). Trimetil-amina (0,95 ml) e metil-amina (1,2 ml) foram adicionadas e a mistura reacional foi deixada agitar por 18h na temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada usando cromatografia em fase reversa para dar uma mistura de éster/ácido borônico, que foi usada bruta. MS: [MH+] 276 (éster), [MH+] 194 (ácido).N-Methyl-2-r3- (4,4,5,5-tetramethyl-n, 3,21dioxaborolan-2-yl) phenyl acetamide In a solution of [3- (4,4,5,5- Tetramethyl- [1,2,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -acetic (0.60g, 2.28mmol) in DMF (15ml) was added a solution of 1-hydroxy-benzotriazole (0.37g, 2 73mmol) and 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3-tetramethyluronium tetrafluoro borate (0.88g, 2.73mmol) tetrafluoro borate in DMF (15ml). Trimethyl amine (0.95 ml) and methyl amine (1.2 ml) were added and the reaction mixture was allowed to stir for 18h at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified using reverse phase chromatography to give an ester / boronic acid mixture, which was used crude. MS: [MH +] 276 (ester), [MH +] 194 (acid).

Ácido Borônico 119Boronic Acid 119

Ácido (3-metil-piperazinona)-fenil-borônico(3-Methyl-piperazinone) -phenyl-boronic acid

HOHO

Em uma solução de piperazina-2-ona (0,2g, 2mmol) em THF/DMSO seco (10ml:2,5ml) foram adicionados ácido (3-bromo-metil- fenil)-borônico, neopentil-glicol-éster (0,45g, l,6mmol), NaHCO3 (0,34g, 4mmol) e NaI (0,01 g, 0,74mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 12h, esfriada e passada através de uma coluna de cromatografia em fase reversa Cl8 para dar uma goma incolor, que foi usada bruta MS:To a solution of piperazine-2-one (0.2g, 2mmol) in dry THF / DMSO (10ml: 2.5ml) was added (3-bromo-methylphenyl) -boronic acid, neopentyl glycol ester (0 , 45g, 1.6mmol), NaHCO3 (0.34g, 4mmol) and NaI (0.01g, 0.74mmol). The reaction mixture was heated under reflux for 12h, cooled and passed through a Cl8 reverse phase chromatography column to give a colorless gum, which was used crude MS:

[MH+] 235[MH +] 235

Ácido Borônico 121Boronic Acid 121

a O0C foi adicionado 4-hidróxi-tetra-hidro-pirano (1,02 ml, 10 mmol). A mistura reacional foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada por 30 min antes de 4-bromo-2-cloro-piridina (0,89 ml, 8,0 mmol) ser adicionado em gotas. A mistura reacional foi agitada por 18 h antes de ser 10 extinta com EtOH (1 ml), dividida entre CH2Cl2 e H2O e extraída CH2Cl2 (x2). Os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4), filtrados e o solvente foi removido em vácuo. Purificado por cromatografia em coluna para dar 4-Bromo-2-(tetra-hidro-piran-4-il-óxi)-piridina MS: [MH]+258, 260To 0 ° C was added 4-hydroxy-tetrahydropyran (1.02 ml, 10 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 min before 4-bromo-2-chloro-pyridine (0.89 ml, 8.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 18 h before being quenched with EtOH (1 mL), partitioned between CH 2 Cl 2 and H 2 O and extracted CH 2 Cl 2 (x 2). The organic extracts were combined, dried (MgSO4), filtered and the solvent removed in vacuo. Purified by column chromatography to give 4-Bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -pyridine MS: [MH] +258,260

0,77mmol) em DMSO (5ml) (desgaseificado por borbulhamento de N2 através do mesmo) foram adicionados 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolano (0,39g, l,55mmol) e acetato de potássio (0,27g, 2,31 mmol). PdCl2ddpf (0,028, 0,04mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi de novo desgaseificada e então aquecida a IOO0C por 5 h. O composto foi 20 passado através de uma coluna de cromatografia em fase reversa Cl 8 para dar0.77mmol) in DMSO (5ml) (degassed by N 2 bubbling therethrough) was added 4,4,5,5,4 ', 4', 5 ', 5'-Octamethyl-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolane (0.39g, 1.55mmol) and potassium acetate (0.27g, 2.31mmol). PdCl2ddpf (0.028, 0.04mmol) was added, the reaction mixture was degassed again and then heated to 100 ° C for 5 h. The compound was passed through a Cl 8 reverse phase chromatography column to give

o produto desejado, usado bruto. MS: [MH]+224.the desired product, used crude. MS: [MH] + 224.

Acido 2-ftetra-hidro-piran-4-il-óxi)-4-piridinil-borônico2-ftetrahydro-pyran-4-yl-oxy) -4-pyridinyl-boronic acid

BrBr

RrRr

55th

Em uma suspensão de NaH (0,4 g, 10 mmol) em THF (20 ml)In a suspension of NaH (0.4 g, 10 mmol) in THF (20 mL)

H(H(

BrBr

Em 4-Bromo-2-(tetra-hidro-piran-4-il-óxi)-piridina (0,2g, Ácido Borônico 123In 4-Bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -pyridine (0.2g, Boronic Acid 123

Ácido 3-(Th3,41tiadiazol-2-il-amino)-benzeno-borônico3- (Th3,41thiadiazol-2-yl-amino) -benzene-boronic acid

I NI N

S^sS ^ s

L NL N

HN^5rNHN ^ 5rN

OHOH

OHOH

LiOH (340mg, 14 mmol) foi adicionado em uma soluçãoLiOH (340mg, 14 mmol) was added in a solution

agitada de [3-([l,3,4]Tiadiazol-2-il-amino)-fenil]trifluoro-borato de potássio 5 (l,15g, 4 mmol) em CH3CN (20ml) e H2O (IOml) na RT. A reação foi agitada na RT por 20 horas. A mistura foi tratada com NH4Cl aquoso saturado (32ml) e HCl 2 N (5ml) para dar ~pH5. EtOAc foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (x2). Os extratos combinados foram evaporados e o resíduo foi combinado com o 10 sólido acima. Este material foi suspenso em EtOAc. O sólido foi coletado por filtração e então seco para dar o composto do título (1,1 g) sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) => mistura, possivelmente o ácido borônico e espécies cíclicas. Este material foi usado sem purificação adicional.potassium [3 - ([1,4,4] thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl] trifluoroborate (1, 15g, 4 mmol) in CH 3 CN (20ml) and H 2 O (10ml) at RT . The reaction was stirred at RT for 20 hours. The mixture was treated with saturated aqueous NH 4 Cl (32ml) and 2N HCl (5ml) to give ~ pH5. EtOAc was added and the precipitate was collected by filtration. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (x 2). The combined extracts were evaporated and the residue was combined with the solid above. This material was suspended in EtOAc. The solid was collected by filtration and then dried to give the title compound (1.1 g) beige solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) => mixture, possibly boronic acid and cyclic species. This material was used without further purification.

Ácido Borônico 124 Pinacol-éster de ácido 3-(Tl,2,41tiadiazol-5-il-amino)-fenil-borônicoBoronic Acid 124 3- (Tl, 2,41thiadiazol-5-yl-amino) -phenyl boronic acid pinacol ester

Etapa 1: l-(3-Bromo-fenil)-3-U-dimetil-amino-met-(E)-ilideno1-tio-uréiaStep 1: 1- (3-Bromo-phenyl) -3-U-dimethyl-amino-met- (E) -ylidene-1-thiourea

Ss

(3-Bromo-fenil)-tio-uréia (2,1 g, 9,1 mmol) foi suspensa em Ν,Ν-dimetil-formamida-dimetil-acetal e foi aquecida a IOO0C por 2 d. A mistura esfriada foi diluída com éter e filtrada e o sólido foi lavado com éter para dar o composto do título (2,42 g).(3-Bromo-phenyl) -thiourea (2.1 g, 9.1 mmol) was suspended in Δ, Ν-dimethylformamide-dimethyl acetal and was heated at 100 ° C for 2 d. The cooled mixture was diluted with ether and filtered and the solid was washed with ether to give the title compound (2.42 g).

Etapa 2: (3-Bromo-fenil)-ri,2,41-tiadiazol-5-il-aminaStep 2: (3-Bromo-phenyl) -1,3,41-thiadiazol-5-yl-amine

'Br'Br

Em uma suspensão de l-(3-Bromo-fenil)-3-[l-dimetil-amino- met-(E)-ilideno]-tio-uréia (570 mg, 2,0 mmol) dicloro-metano seco (4 ml) foi 5 adicionado mesitil-sulfonil-hidroxil-amina (475 mg, 2,2 mmol) dicloro- metano seco (4 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio, antes de ser diluída com dicloro-metano e lavada com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado. A fração orgânica foi seca por passagem através de um cartucho de separação de fases e 10 concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10 —> 40% EtOAc/petrol) para gerar o brometo (135 mg) como um sólido incolor. MS: [M+H]+ = 256,In a suspension of dry 1- (3-Bromo-phenyl) -3- [1-dimethyl-amino-met- (E) -ylidene] -thio urea (570 mg, 2.0 mmol) dichloromethane (4 (ml) dry dithloromethane (475 mg, 2.2 mmol) dichloromethane (4 ml) was added. The reaction was stirred at room temperature for 2 h under a nitrogen atmosphere before being diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic fraction was dried by passage through a phase separation cartridge and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (10 → 40% EtOAc / petrol) to give bromide (135 mg) as a colorless solid. MS: [M + H] + = 256,

Etapa 3: Pinacol-éster de ácido 3-(Tl,2,41tiadiazol-5-il-amino)-fenil-borônicoStep 3: 3- (T1, 2,41thiadiazol-5-yl-amino) -phenyl-boronic acid pinacol ester

(3-Bromo-fenil)-[l,2,4]-tiadiazol-5-il-amina foi convertida no produto do título usando o método descrito em Etapa 3 da síntese de boronato(3-Bromo-phenyl) - [1,2,4] thiadiazol-5-yl-amine was converted to the title product using the method described in Step 3 of boronate synthesis

14. O produto foi usado sem purificação.14. The product was used without purification.

Procedimento j - Formação de sal de HCl ArProcedure j - HCl Ar salt formation

Em uma suspensão do composto imidazo[l,2-a]piridin-3-il- derivado (58μηιο1) em dioxano (Iml) foi adicionado HCl 4M em dioxano e agitado até tudo em solução. O solvente foi removido em vácuo para dar o sal de cloridrato.To a suspension of the imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-derivative (58μηιο1) compound in dioxane (Iml) was added 4M HCl in dioxane and stirred until all in solution. The solvent was removed in vacuo to give the hydrochloride salt.

Alternativamente uma suspensão do composto apropriado em EtOH pode ser tratada com EtOAc/HCl saturado agitada até tudo em solução, concentrada sob pressão reduzida, e resíduo foi triturado com éter seco para dar o sal de HCl desejado como produto.Alternatively a suspension of the appropriate compound in EtOH may be treated with stirred EtOAc / saturated HCl until all in solution, concentrated under reduced pressure, and residue was triturated with dry ether to give the desired HCl salt as product.

General Esquema para sintetizar pirazolo|T,5-a1pirímidinasGeneral Scheme for synthesizing pyrazole | T, 5-a1-pyrimidines

BrBr

oThe

ArAir

NH,NH,

NN

NN

HH

Γ d.Γ d.

NN

HH

N-Nn^N-Nn ^

ArAir

n-n^n-n ^

BrBr

ArAir

Procedimento K - Formação de anel geral Em uma solução de 2-Bromo-malonaldeído (12,8 g, 80 mmol) em EtOH (150 ml) foi adicionado 3-amino-pirazol (6 g, 37 mmol) seguido por ácido acético glacial (10 ml). A mistura foi refluxada por 4 h então permitida esfriar, sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre NaOH IM (50ml) e EtOAc (200ml) [algum material insolúvel foi filtrado]. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi cristalizado em MeOH, filtrado quente e lavado com mais MeOH e seco para dar 4,5g de produto. MS: [M+H]+ 198 Preparação (ou Procedimento) KlProcedure K - General Ring Formation In a solution of 2-Bromo-malonaldehyde (12.8 g, 80 mmol) in EtOH (150 mL) was added 3-amino pyrazole (6 g, 37 mmol) followed by glacial acetic acid. (10 ml). The mixture was refluxed for 4 h then allowed to cool, solid was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between IM NaOH (50ml) and EtOAc (200ml) [some insoluble material was filtered off]. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure. The solid was crystallized from MeOH, filtered hot and washed with more MeOH and dried to give 4.5g of product. MS: [M + H] + 198 Preparation (or Procedure) Kl

FF

Mesmas condições que as da Preparação K (acima) mas substituição de 2-bromo-maIonaldeído por 2-(4-fluoro-fenil)-malonaldeído. Preparação (ou Procedimento) L - Reação de SuzukiSame conditions as Preparation K (above) but substitution of 2-bromo-malonaldehyde for 2- (4-fluoro-phenyl) -malonaldehyde. Preparation (or Procedure) L - Suzuki Reaction

2,5mmol) em DME (IOml) foram adicionados ácido 4-fluoro-fenil-borônico (0,46g, 3,25mmol) e Na2CO3 2M (IOml) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por tetraquis(trifenil-fosfma)-2.5 mmol) in DME (10ml) were added 4-fluoro-phenyl-boronic acid (0.46g, 3.25mmol) and 2M Na2CO3 (10ml) [reaction was degassed by bubbling N2 through it] followed by tetrakis (triphenyl). phosphma) -

BrBr

FF

Em uma solução de 6-Bromo-pirazolo[l,5-a]pirimidina (0,5g, paládio(O) (0,130g, 0,11 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Resíduo foi triturado com EtOAc, filtrado, e o sólido foi lavado com 5 mais EtOAc então seco para dar (0,16g) do produto. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em Biotage (SiO2, eluído com EtOAc 5% - petrol - EtOAc 50% - petrol) para dar mais 0,223g de produto. MS: [M+H]+214 Preparação (ou Procedimento) M - IodacãoIn a solution of 6-Bromo-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.5g, palladium (O) (0.130g, 0.11 mmol) The mixture was heated at 70 ° C overnight then diluted. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated under reduced pressure Residue was triturated with EtOAc, filtered, and the solid was washed with 5 more EtOAc then dried to give (0 ° C). The filtrate was concentrated under reduced pressure The product was purified by Biotage column chromatography (SiO 2, eluted with 5% EtOAc - petrol - 50% EtOAc - petrol) to give an additional 0.223 g of product. : [M + H] +214 Preparation (or Procedure) M - Iodination

1010

Método como descrito em Procedimento 2 (A2) de Rota GeralMethod as described in General Route Procedure 2 (A2)

ATHE

Preparação (ou Procedimento) N - Suzuki na posição-3Preparation (or Procedure) N - Suzuki in position-3

HH

FF

Método como descrito em Procedimento 3 b de Rota Geral AMethod as described in Procedure 3b of General Route A

Procedimento Ol: N-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-benzeno-K3-diamina Uma mistura de 4-bromo-1 -fluoro-2-nitro-benzeno (l,14ml, 9,25mmol), benzeno-l,3-diamina (l,96g, 18,1 mmol) e DIPEA (1,93ml, 11,1 mmol) em NMP seco (5ml) foi desoxigenada por evacuação / enchimento com N2 (x3), então agitada e aquecida a 120°C sob N2 por 18 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e HCl 0,5N. A camada orgânica foi lavada com H2O (xl), salmoura (xl) então seca (MgSO4)5 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10—»40% EtOAc/petrol) para dar o composto do título (l,8g) como um sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dó): 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,07 (1H, t), 6,49 (1H, s), 6,48-6,39 (2H, m), 5,24 (2H, s).Procedure Ol: N- (4-Bromo-2-nitro-phenyl) -benzene-K3-diamine A mixture of 4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzene (1.14ml, 9.25mmol), benzene- 1,3-diamine (1.96g, 18.1mmol) and DIPEA (1.93ml, 11.1mmol) in dry NMP (5ml) was deoxygenated by evacuating / filling with N2 (x3), then stirred and heated to 120 ° C under N 2 for 18 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and 0.5N HCl. The organic layer was washed with H 2 O (xl), brine (xl) then dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The residue was purified by silica chromatography (10-40% EtOAc / petrol) to give the title compound (1.8g) as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.28 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.07 (1H, t), 6.49 (1H, s), 6.48-6.39 (2H, m), 5.24 (2H, s).

Procedimento 02: N-(4'-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-benzeno-l,3-diaminaProcedure 02: N- (4'-Fluoro-3-nitro-biphenyl-4-yl) -benzene-1,3-diamine

bromo-2-nitro-fenil)-benzeno-1,3-diamina (Procedimento Ol, l,8g, 5,8mmol) e ácido 4-fluoro-fenil-borônico (975mg, 7,0 mmol) em DME (IOml) foi adicionado Na2CO3 2N (lOml). A reação foi desoxigenada por evacuação / enchimento com N2 (x3), então agitada e aquecida a 90°C sob N2 por 18 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O e então filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com H2O (xl), salmoura (xl) então seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10—>50% EtOAc/petrol) para dar obromo-2-nitro-phenyl) -benzene-1,3-diamine (Procedure Ol, 1,8g, 5.8mmol) and 4-fluoro-phenyl-boronic acid (975mg, 7.0 mmol) in DME (10ml) 2N Na 2 CO 3 (10ml) was added. The reaction was deoxygenated by evacuation / filling with N 2 (x 3), then stirred and heated to 90 ° C under N 2 for 18 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and H2O and then filtered through Celite. The organic layer was washed with H 2 O (xl), brine (xl) then dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The residue was purified by silica chromatography (10-> 50% EtOAc / petrol) to give the

OTHE

Em uma mistura de PdCl2dppf (210mg, 0,29 mmol), N-(4- composto do título (l,66g) como um sólido marrom/vermelho escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 9,30 (IH, s), 8,32 (IH, d), 7,85 (IH, dd), 7,72 (2H, dd), 7,35-7,24 (3H, m), 7,08 (IH, t), 6,54 (IH, s), 6,47 (2H, t), 5,25 (2H,s).In a mixture of PdCl 2 dppf (210mg, 0.29 mmol), N- (4-title compound (1.66g) as a brown / dark red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 9.30 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.72 (2H, dd), 7.35-7.24 (3H, m), 7.08 (1H, t ), 6.54 (1H, s), 6.47 (2H, t), 5.25 (2H, s).

Procedimento 03: N*4*-(3-Amino-fenil)-4'-fluoro-bifenil-3,4-diammaProcedure 03: N * 4 * - (3-Amino-phenyl) -4'-fluoro-biphenyl-3,4-diamma

(Procedimento 02, l,66g, 5,1 mmol) foi hidrogenada na pressão atmosférica sobre Pd 10% / C (300mg) em EtOH/AcOH (3:1, 40ml) até cessar o consumo de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração - lavagem com EtOH. 10 Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi azeotropado com PhMe para dar o composto do título. Este material foi usado imediatamente na etapa seguinte.(Procedure 02.1, 66g, 5.1 mmol) was hydrogenated at atmospheric pressure over 10% Pd / C (300mg) in EtOH / AcOH (3: 1, 40ml) until hydrogen consumption ceased. The catalyst was removed by filtration - washing with EtOH. Volatiles were removed in vacuo and the residue azeotroped with PhMe to give the title compound. This material was used immediately in the next step.

Procedimento 04: 3-r5-(4-Fluoro-feniO-benzoimidazol-l-ill-fenil-aminaProcedure 04: 3-5- (4-Fluoro-phenyl-benzoimidazol-1-yl-phenyl-amine

ΓΓ

Uma solução de N*4*-(3-Amino-fenil)-4'-fluoro-bifenil-3,4- diamina (Procedimento 03, —5,1 mmol) em orto-formiato de trimetila (30ml)A solution of N * 4 * - (3-Amino-phenyl) -4'-fluoro-biphenyl-3,4-diamine (Procedure 03, —5.1 mmol) in trimethyl orthoformate (30ml)

HCl c. (2ml), então agitado e aquecido sob refluxo por 3 horas. ApósHCl c. (2ml), then stirred and heated under reflux for 3 hours. After

FF

FF

N-(4'-Fluoro-3 -nitro-bi fenil-4-il)-benzeno-1,3 -diaminaN- (4'-Fluoro-3-nitro-phenyl-4-yl) -benzene-1,3-diamine

foi agitada e aquecida a 120°C sob N2 por 10 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi recolhido em EtOH (30ml) e tratado com esfriamento para RT, a mistura foi concentrada para ~2ml, então diluída com H2O. NaHCO3 (sat) foi adicionado para dar ~pH7,5. O sólido foi recolhido em CH2Cl2. A camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (0%—»1%—>2% NH3 2M-MeOH/CH2Cl2). O 5 material foi então triturado com Et2O para dar o composto do título (890mg) como um sólido quase branco.it was stirred and heated at 120 ° C under N 2 for 10 hours. The volatiles were removed in vacuo and the residue was taken up in EtOH (30ml) and cooled to RT, the mixture was concentrated to ~ 2ml, then diluted with H2O. NaHCO3 (sat) was added to give ~ pH7.5. The solid was collected in CH 2 Cl 2. The organic layer was dried and evaporated. The residue was purified by silica chromatography (0% → 1% → 2% 2M NH 3 -MeOH / CH 2 Cl 2). The material was then triturated with Et 2 O to give the title compound (890mg) as an off-white solid.

Preparação Q7a:Q7a Preparation:

Uma solução de 3-[5-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]- fenil-amina (300mg, 1 mmol) e l,r-tio-carbonil-di-2-(lH)-piridona (240mg, 10 1 mmol) em tolueno seco foi agitada e aquecida sob refluxo sob N2 por 2 h. Após esfriamento para RT os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi recolhido em THF (5ml) e esfriado em banho de gelo. Hidrato de hidrazina (300 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada a O0C por 1 hora e então evaporada. O resíduo foi usado sem purificação adicional.A solution of 3- [5- (4-fluoro-phenyl) -benzoimidazol-1-yl] -phenylamine (300mg, 1 mmol) el, thio-carbonyl-di-2- (1H) -pyridone ( 240mg, 110 mmol) in dry toluene was stirred and heated under reflux under N 2 for 2 h. After cooling to RT the volatiles were removed in vacuo and the residue was taken up in THF (5ml) and cooled in an ice bath. Hydrazine hydrate (300 μΐ) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then evaporated. The residue was used without further purification.

Preparação_Q7b_j3-r5-(4-Fhioro-fenil Vbenzoimidazol--l-il~|-fenil}-Preparation_Q7b_j3-R5- (4-Fiori-phenyl Vbenzoimidazol-1-yl-β-phenyl} -

Γ1,3,41tiadiazol-2-il-aminaΓ1,3,41thiadiazol-2-yl-amine

Cloro-fosfato de dietila (350 μΐ, 2,4 mmol) foi adicionado lentamente em uma solução agitada da N-aril-tio-semicarbazida (Preparação 10Diethyl chlorophosphate (350 μΐ, 2.4 mmol) was slowly added in a stirred solution of N-arylthio semicarbazide (Preparation 10

07a, ~1 mmol) em DMF seca (5ml) na RT sob N2. Após 90 minutos a mistura foi derramada em NaHCO3 aquoso saturado. O sólido foi coletado por filtração e, o filtrado foi extraído com EtOAC (x2). O sólido foi adicionado nos extratos combinados que foram secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado em um cartucho SCX, eluindo com MeOH seguido por NH3 2M-MeOH. As frações de NH3-MeOH foram combinadas e evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (30mg).07a, ~ 1 mmol) in dry DMF (5ml) at RT under N 2. After 90 minutes the mixture was poured into saturated aqueous NaHCO 3. The solid was collected by filtration and the filtrate was extracted with EtOAC (x2). The solid was added to the combined extracts which were dried, filtered and evaporated. The residue was purified on an SCX cartridge, eluting with MeOH followed by 2M NH 3 -MeOH. The NH 3 -MeOH fractions were combined and evaporated and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (30mg).

Modificação Geral Q (formação de triazol)General Modification Q (triazole formation)

N*3*-(3-r7-(4-Fluoro-fenil)-imidazori,2-a1piridin-3-in-fenil|-lH-N * 3 * - (3-7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazori, 2-β-pyridin-3-yn-phenyl-1H-

ri,2,41triazol-3,5-diaminari, 2.41 triazole-3,5-diamine

3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil-amina3- [7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] -phenylamine

1515

N NH,N NH,

Preparada usando Rota Geral B, procedimento Bla usando ácido 4-fluoro-fenil-borônico, procedimento B2, procedimento B3a usando ácido 3-amino-benzeno-borônico.Prepared using General Route B, procedure Bla using 4-fluoro-phenyl boronic acid, procedure B2, procedure B3a using 3-amino-benzene boronic acid.

NH2NH2

Em uma solução de 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazo[l,2- a]piridin-3-il]-fenil-amina (0,lg,, 0,33mmol) em 2-propanol (3ml) foi adicionada difenil-ciano-carbondiimidato (0,078g, 0,33mmol). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, o sólido resultante foi filtrado, e seco para dar 0,12g de intermediário. MS: [M+H]+ 448In a solution of 3- [7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] -phenyl-amine (0.1g, 0.33mmol) in 2-propanol ( 3ml) diphenylcyano-carbondiimidate (0.078g, 0.33mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, the resulting solid was filtered, and dried to give 0.12g of intermediate. MS: [M + H] + 448

Este foi dissolvido em MeOH (2ml) e tratado com hidrato deThis was dissolved in MeOH (2ml) and treated with hydrochloride.

hidrazina (0,013ml) agitado na temperatura ambiente por 30 min, o sólido foi filtrado e purificado por LC preparativa para dar 0,013g de produto. MS: [M+H]+386Stirred at room temperature for 30 min, the solid was filtered and purified by preparative LC to give 0.013g of product. MS: [M + H] +386

Procedimento Geral S: formação 1,3,4 oxadiazol {3-r7-(4-Fluoro-fenil)-imidazorL2,alpiridin-3-ill-fenil|-n,3,41oxadiazol-2- il-amina Procedimento S1:General Procedure S: Formation 1,3,4-oxadiazole {3- [7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazor-L 2, alpyridin-3-yl-phenyl] -n, 3,41-oxadiazol-2-yl-amine Procedure S1:

il]-fenil-amina (320mg, 1,05 mmol) e cloro-formiato de 4-nitro-fenila (225mg, 1,12 mmol) em THF seco (IOml) foi agitada e aquecida a 60°C por 2 15 horas. Após esfriamento para RT, DIPEA (550 μΐ, 3,2 mmol) e hidrato de hidrazina (102 μΐ, 2,1 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada na RT por 1 hora, então dividida entre NaHCO3 (aq) e CH2Cl2. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob vácuo para dar a semicarbazida. MS: [M+H]+ 362. Este material foi usado sem purificação adicional.yl] -phenylamine (320mg, 1.05mmol) and 4-nitro-phenylchloroformate (225mg, 1.12mmol) in dry THF (10ml) was stirred and heated at 60 ° C for 2h 15h . After cooling to RT, DIPEA (550 μΐ, 3.2 mmol) and hydrazine hydrate (102 μΐ, 2.1 mmol) were added. The reaction was stirred at RT for 1 hour, then partitioned between NaHCO3 (aq) and CH2Cl2. The precipitate was collected by filtration and dried under vacuum to give the semicarbazide. MS: [M + H] + 362. This material was used without further purification.

Procedimento S2: 10Procedure S2: 10

1515

H n-n//^Í Ν-γ OH n-n // ^ Í Ν-γ O

O-/THE-/

Uma suspensão da semicarbazida (procedimento SI, 130mg, 0,35 mmol) e glioxilato de etila (50% em PhMe, 120μ1,~0,6 mmol) em Et0H/H20 (2:1, 3ml) foi agitada e aquecida a 80°C por 90min. Após esfriamento para RT o precipitado foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e uma colheita adicional de produto foi coletada. As duas bateladas foram combinadas e usadas sem purificação adicional. MS: [M+H]+ 446.A suspension of semicarbazide (procedure SI, 130mg, 0.35mmol) and ethyl glyoxylate (50% in PhMe, 120μ1, ~ 0.6mmol) in EtOH / H2 O (2: 1, 3ml) was stirred and heated to 80 ° C. ° C for 90min. After cooling to RT the precipitate was collected by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and an additional crop of product was collected. The two batches were combined and used without further purification. MS: [M + H] + 446.

Procedimento S3:Procedure S3:

Etil-éster de ácido 5-(347-(4-fluoro-fenil1-imidazo|T,2-a1piridin-3-iri-fenil- amino}-Γ1,3,41oxadiazol-2-carboxílico5- (347- (4-Fluoro-phenyl-1-imidazo [T, 2-Î ± -pyridin-3-yl-phenyl-amino} -Γ1,3,41oxadiazole-2-carboxylic acid ethyl ester

Brometo (20 μΐ, 0,39 mmol) em AcOH (Iml) foi adicionado em uma suspensão agitada da imina (Procedimento S2, -0,35 mmol) em AcOH (2ml) na RT. A mistura foi agitada na RT por 1 h, at 40°C por 30 minutos, então permitida repousar na RT durante a noite. A reação foi então aquecida a 120°C for 10 minutos. Após esfriamento para a RT a mistura foi diluída com água. O sólido foi coletado por filtração, lavado com Et2O e então seco sob vácuo para dar o composto do título (120mg). [M+H]+ 444. Este material foi usado sem purificação adicional.Bromide (20 μΐ, 0.39 mmol) in AcOH (Iml) was added in a stirred suspension of the imine (Procedure S2, -0.35 mmol) in AcOH (2ml) at RT. The mixture was stirred at RT for 1 h at 40 ° C for 30 minutes, then allowed to stand at RT overnight. The reaction was then heated to 120 ° C for 10 minutes. After cooling to RT the mixture was diluted with water. The solid was collected by filtration, washed with Et 2 O and then dried under vacuum to give the title compound (120mg). [M + H] + 444. This material was used without further purification.

Procedimento S4: {3-[7-(4-Fluoro-fenil)-imidazon,2-alpiridin-3-ill-fenil)- Γ1,3,41oxadiazol-2-il-aminaProcedure S4: {3- [7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazon, 2-alpyridin-3-yl-phenyl) -Δ1,3,41oxadiazol-2-yl-amine

a]piridin-3-il]-fenil-amino[l,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (120mg, 0,27 mmol) e NaOH 5N (0,5ml, 2,5 mmol) em dioxano (2ml) foram agitados e aquecidos a IOO0C por 1 hora. Após esfriamento para RT, HCl 5N (0,5ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com Et2O e o líquido foi decantado. Oa] pyridin-3-yl] phenyl-amino [1,2,4] oxadiazole-2-carboxylic acid (120mg, 0.27mmol) and 5N NaOH (0.5ml, 2.5mmol) in dioxane (2ml) were stirred and heated at 100 ° C for 1 hour. After cooling to RT, 5N HCl (0.5ml) was added. The mixture was diluted with Et 2 O and the liquid was decanted. THE

foi suspenso em EtOH (3ml) e aquecido sob refluxo por 15 minutos. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (12mg).It was suspended in EtOH (3ml) and heated under reflux for 15 minutes. The volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (12mg).

Procedimento U: Formações de halo-monômeroProcedure U: Halo Monomer Formations

Ul: Síntese de (2-cloro-piridin-4-ir)-rh3,41tiadiazol--2-il-aminaUl: Synthesis of (2-Chloro-pyridin-4-ir) -Rh3,41thiadiazol-2-ylamine

OTHE

Etil-éster de ácido 5-{3-[7-(4-fluoro-fenil)-imidazo[l,2-5- {3- [7- (4-Fluoro-phenyl) -imidazo [1,2-acid] ethyl ester

resíduo foi tratado com EtOH e o sólido foi coletado por filtração. Este sólidoThe residue was treated with EtOH and the solid was collected by filtration. This solid

Etapa 1: Em 4-amino-2-cloro-piridina (0,50 g, 3,89 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada l,r-tio-carbonil-di-2(lH)-piridona (0,91 g, 3,90 mmol) e a mistura foi aquecida a 110°C sob N2 por 1 hora. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 (25 mL) e H2O (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto foi usado bruto na reação subseqüente.Step 1: In 4-Amino-2-chloro-pyridine (0.50 g, 3.89 mmol) in toluene (20 mL) was added 1,1'-thio-carbonyl-di-2 (1H) -pyridone (0 , 91 g, 3.90 mmol) and the mixture was heated at 110 ° C under N 2 for 1 hour. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between CH 2 Cl 2 (25 mL) and H 2 O (20 mL). The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. The product was used crude in the subsequent reaction.

THF (20 mL) a O0C foi adicionada NH2NH2-H2O (0,21 mL, 4,3 mmoL) e a reação foi agitada a O0C por 40 minutos. A reação foi concentrada em vácuo eTHF (20 mL) at 0 ° C was added NH 2 NH 2 -H 2 O (0.21 mL, 4.3 mmoL) and the reaction was stirred at 0 ° C for 40 minutes. The reaction was concentrated in vacuo and

o produto usado bruto.the gross used product.

Etapa 2:Step 2:

Ss

Em 2-cloro-4-iso-tio-cianato-piridina (0,66 g, 3,90 mmol) emIn 2-chloro-4-isothio-cyanoate-pyridine (0.66 g, 3.90 mmol) in

Etapa 3:Step 3:

Ss

Em tio-semicarbazida (0,79 g, 3,89 mmol) em DMF seca (15 mL) na temperatura ambiente foi adicionado cloro-fosfato de dietila (1,35 mL, 9,3 mmol) em gotas. A reação foi agitada por 1 hora. O pH da mistura reacional foi ajustado para pH 7 usando uma solução saturada de NaHCO3 e a DMF foi removida em vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O (15 mL) e CH2Cl2 (25 mL) e a fase aquosa foi re-extraída com CH2Cl2 (2x15 mL). As 5 fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. Os sólidos foram suspensos em EtOAc, filtrados e lavados com EtOAc para dar o produto com um sólido marrom pálido (0,35 g).In thiosemicarbazide (0.79 g, 3.89 mmol) in dry DMF (15 mL) at room temperature was added diethyl chlorophosphate (1.35 mL, 9.3 mmol) dropwise. The reaction was stirred for 1 hour. The pH of the reaction mixture was adjusted to pH 7 using a saturated NaHCO 3 solution and the DMF was removed in vacuo. The residue was partitioned between H 2 O (15 mL) and CH 2 Cl 2 (25 mL) and the aqueous phase was re-extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 15 mL). The combined 5 organic phases were dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. The solids were suspended in EtOAc, filtered and washed with EtOAc to give the product as a pale brown solid (0.35 g).

Rota Geral VGeneral Route V

Procedimento Vl- IodaçãoProcedure I-Iodation

Método como descrito em Procedimento 2 (A2) de Rota GeralMethod as described in General Route Procedure 2 (A2)

ATHE

Procedimento V2 - Formação de 6-(4-fluoro-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- Γ1,3,21dioxaboiOlan-2-il)-pirazolor 1,5-alpirimidina 10Procedure V2 - Formation of 6- (4-fluoro-phenyl) -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,21dioxaboyl-2-yl) -pyrazolor 1,5-alpyrimidine 10

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T ^ "FT ^ "F

Em 6-(4-fluoro-fenil)-3-iodo-pirazolo[l,5-a]pirimidina (0,69g, 2,02 mmol) em DMSO anidro (4 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (l,03g, 4,07 mmol) e KOAc (0,63g, 6,38 mmol). O frasco de reação foi purgado com N2 e PdCl2dppf (82 mg, 0,11 mmol) adicionado. O frasco de reação foi adicionalmente purgado com N2 e então aquecido a IOO0C por 3 h. Após esfriamento para temperatura ambiente, EtOAc (30 mL) e H2O (30 mL) foram adicionados e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi retido e as fases orgânicas e aquosas foram separadas. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O sólido foi triturado com Et2O para dar o composto do título como um sólido marrom (0,35 g).To 6- (4-fluoro-phenyl) -3-iodo-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.69g, 2.02 mmol) in anhydrous DMSO (4 mL) was added bis (pinacolato) diboro (1 0.03 mmol) and KOAc (0.63 g, 6.38 mmol). The reaction vial was purged with N 2 and PdCl 2 dppf (82 mg, 0.11 mmol) added. The reaction flask was further purged with N 2 and then heated to 100 ° C for 3 h. After cooling to room temperature, EtOAc (30 mL) and H 2 O (30 mL) were added and insoluble material was filtered off. The filtrate was retained and the organic and aqueous phases were separated. The aqueous phase was reextracted with EtOAc (25 mL). The combined organic phases were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The solid was triturated with Et 2 O to give the title compound as a brown solid (0.35 g).

Procedimento V3 - Reação de Suzuki geralProcedure V3 - General Suzuki Reaction

[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazolo[l,5-a]pirimidina (70 mg, 0,21 mmol) e (2- Cloro-piridin-4-il)-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina (57 mg, 0,27 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados 2-diciclo-hexil-fosfmo-2',6'-dimetóxi- bifenil (3,4 mg, 0,008 mmol), K3PO4 IM (0,62 mL, 0,62 mmol) e Pd2(dba)3 (3,8 mg, 0,004 mmol). A reação foi aquecida a 90°C por 18 horas. A reação foi concentrada em vácuo e dividido entre CH2Cl2 (15 mL) e H2O (15 mL). A fase aquosa foi re-extraída com CH2Cl2 (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto desejado como um sólido amarelo (3,9 mg).[1,3,2] dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (70 mg, 0.21 mmol) and (2-Chloro-pyridin-4-yl) - [1,3, 4] thiadiazol-2-yl-amine (57 mg, 0.27 mmol) in dioxane (5 mL) was added 2-dicyclohexylphosph-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (3.4 mg, 0.008 mmol), K 3 PO 4 IM (0.62 mL, 0.62 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (3.8 mg, 0.004 mmol). The reaction was heated at 90 ° C for 18 hours. The reaction was concentrated in vacuo and partitioned between CH 2 Cl 2 (15 mL) and H 2 O (15 mL). The aqueous phase was reextracted with CH 2 Cl 2 (15 mL). The combined organic phases were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by preparative HPLC to give the desired product as a yellow solid (3.9 mg).

Procedimento WProcedure W

Etapa 1: Imidazori,2-alpiridina-7-carbonitrilaStep 1: Imidazori, 2-Alpyridine-7-Carbonitrile

Cloro-acetaldeído (-50% em H2O, 3,24 ml, 26 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 2-amino-isonicotinonitrila (l,6g, 3,4 mmol) e NaHCO3 (2,23g, 26,5 mmol) em etanol (20ml) na RT sob N2. A reação foi agitada e aquecida a 80°C por 18 horas. Após esfriamento para RT os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. Esta mistura foi filtrada para remover algum resíduo insolúvel escuro. O sólido foi lavado com MeOH. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2).Os extratos combinados de EtOAc foram secos (Na2SO4) e filtrados. As lavagens de MeOH foram adicionadas e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica: 100% DCM —» 1% NH3 2M-MeOH /DCM para dar o produto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (IH, dd), 8,35 (IH, s), 8,19 (IH, s), 7,86 (IH, s), 7,21 (IH, dd).Chloroacetaldehyde (-50% H 2 O, 3.24 mL, 26 mmol) was added in a stirred mixture of 2-aminoisonicotinonitrile (1.6g, 3.4 mmol) and NaHCO3 (2.23g, 26.5 mmol) in ethanol (20ml) at RT under N 2. The reaction was stirred and heated at 80 ° C for 18 hours. After cooling to RT the volatiles were removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and H2O. This mixture was filtered to remove some dark insoluble residue. The solid was washed with MeOH. The aqueous layer was extracted with EtOAc (x2). The combined EtOAc extracts were dried (Na 2 SO 4) and filtered. MeOH washes were added and volatiles were removed in vacuo. The residue was purified by silica chromatography: 100% DCM → 1% 2M NH 3 -MeOH / DCM to give the title product. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.21 (1H, dd).

Etapa 2: 7-(2H-Tetrazol-5-iD-imidazo|T,2-a1piridina Azida de sódio (97mg, 1,45 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada de NH4Cl (82mg, 1,53 mmol) e imidazo[l,2-a]piridina-7- carbonitrila (200mg, 1,4 mmol) em DMF seca (5ml) na RT sob N2. A reação foi agitada e aquecida a 80°C em um frasco vedado por 10 horas. [3 reações idênticas foram realizadas em paralelo] Após esfriamento para RT as misturas reacionais foram combinadas e diluídas com Et2O. O sólido foi coletado por filtração e seco para dar o composto do título (860mg) como um sólido marrom claro, [presumidamente contém NaCl] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8,55 (IH, dd), 8,02 (IH, s), 7,94 (IH, s), 7,57 (IH, d), 7,54 (lH,dd).Step 2: 7- (2H-Tetrazol-5-ID-imidazo [1,2-a] pyridine Sodium azide (97mg, 1.45 mmol) was added in a stirred mixture of NH 4 Cl (82mg, 1.53 mmol) and imidazo [1,2-a] pyridine-7-carbonitrile (200mg, 1.4 mmol) in dry DMF (5ml) at RT under N2 The reaction was stirred and heated to 80 ° C in a sealed vial for 10 hours. 3 identical reactions were performed in parallel] After cooling to RT the reaction mixtures were combined and diluted with Et 2 O. The solid was collected by filtration and dried to give the title compound (860mg) as a light brown solid, [presumably contains NaCl] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (1H, dd), 8.02 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.54 (1H, dd).

Etapa 3: 7-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-imidazo|T,2-a1piridina + isômeroStep 3: 7- (2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine + isomer

Iodeto de metila (580 p.l, 9,4mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 7-(2H-tetrazol-5-il)-imidazo[l,2-a]piridina (~4,5 mmol) e K2CO3 (l,3g) 9,4 mmol) em DMSO seco (5ml) na RT sob N2. Após 5 horas, a reação foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os extratos combinados de EtOAc foram secos (Na2SO4) e filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica: 100% DCM ->4% NH3 2M-MeOH / DCM para dar os dois regioisômeros [Regioquímica foi determinada usando estudos nOe]:Methyl iodide (580 pl, 9.4 mmol) was added in a stirred mixture of 7- (2H-tetrazol-5-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine (~ 4.5 mmol) and K 2 CO 3 (1 (3g) 9.4 mmol) in dry DMSO (5ml) at RT under N 2. After 5 hours, the reaction was partitioned between EtOAc and H2O. The aqueous layer was extracted with EtOAc (x2). The combined EtOAc extracts were dried (Na 2 SO 4) and filtered and evaporated. The residue was purified by silica chromatography: 100% DCM -> 4% 2M NH 3 -MeOH / DCM to give both regioisomers [Regiochemistry was determined using no studies]:

7-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-imidazo[l,2-a]piridina (menos polar): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,73 (IH, d), 8,19 (IH, s), 8,10 (IH, s), 7,72 (IH, d), 7,50 (IH, dd), 4,46 (3H, s). 7-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)- imidazo[l,2-a]piridina (mais polar): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,78 (IH, dd), 8,18-8,15 (2H, m), 7,79 (IH, d), 7,35 (IH, dd), 4,28 (3H, s).7- (2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine (less polar): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.73 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 4.46 (3H, s). 7- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine (more polar): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.78 (1H, dd), 8.18-8.15 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 4.28 (3H, s).

Etapa 4: 3-Iodo-7-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-imidazo|T,2-a1piridinaStep 4: 3-Iodo-7- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine

N-Iodo succinimida (300mg, 1,3 mmol) foi adicionada em 5 uma porção em uma suspensão agitada de 7-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- imidazo[l,2-a]piridina (240mg, 1,2 mmol) em DMF seca (2ml) na RT sob N2. Após 5 horas, a reação foi extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado / NaHCO3 aquoso saturado (1:1,2 ml). Água (2ml) foi então adicionada e a mistura foi agitada na RT por 15 minutos. O sólido foi coletado por filtração e 10 seco em vácuo para dar o composto do título (360mg) como um sólido creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,51 (IH, dd), 8,20 (IH, dd), 7,86 (IH, s), 7,65 (IH, dd), 4,47 (3H, s).N-Iodine Succinimide (300mg, 1.3 mmol) was added in one portion in a stirred suspension of 7- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) imidazo [1,2-a] pyridine (240mg 1.2 mmol) in dry DMF (2ml) at RT under N2. After 5 hours, the reaction was quenched with saturated aqueous sodium thiosulfate / saturated aqueous NaHCO 3 (1: 1.2 mL). Water (2ml) was then added and the mixture was stirred at RT for 15 minutes. The solid was collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound (360mg) as a cream solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.51 (1H, dd), 8.20 (1H, dd), 7.86 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 4.47 (3H, s).

Etapa 5: (3-r7-(2-Metil-2H-tetrazol-5-iD-imidazo|T,2-a1piridin-3-il1-fenil}- Γ1,3,41tiadiazol-2-il-aminaStep 5: (3-R7- (2-Methyl-2H-tetrazol-5-ID-imidazo [1,2-a1-pyridin-3-yl-1-phenyl} -1,2,3,4-thiadiazol-2-yl-amine

Uma mistura de 3-iodo-7-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-A mixture of 3-iodo-7- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -

imidazo[l,2-a]piridina (300mg, 0,92 mmol), pinacol-éster de ácido 3- ([l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico (14, 350mg, 1,15 mmol) e Na2CO3 2N (4,5ml) em DME seco (4,5ml) foi desoxigenada por evacuação / enchimento com N2 (x2). PdCl2dppf (70mg, 0,10 mmol) foi adicionado, e a mistura foi desoxigenada de novo (x3). A reação foi agitada e aquecida a 85°C por 3 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O e agitado por 20 min. O sólido que permaneceu foi coletado por 5 filtração e purificado por cromatografia em coluna de sílica (100% CH2Cl2 - 5% NH3 2M-MeOH/ CH2Cl2) para dar o composto desejado (IOOmg). MS: [M+H]+ = 376.imidazo [1,2-a] pyridine (300mg, 0.92 mmol), 3- ([1,2,3,4] thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl-boronic acid pinacol ester (14, 350mg, 1.15 mmol) and 2N Na 2 CO 3 (4.5ml) in dry DME (4.5ml) was deoxygenated by evacuation / N 2 (x 2) filling. PdCl2dppf (70mg, 0.10 mmol) was added, and the mixture was deoxygenated again (x3). The reaction was stirred and heated at 85 ° C for 3 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and H2O and stirred for 20 min. The remaining solid was collected by filtration and purified by silica column chromatography (100% CH 2 Cl 2 - 5% 2M NH 3 -MeOH / CH 2 Cl 2) to give the desired compound (100 mg). MS: [M + H] + = 376.

Rota Geral AAAA General Route

Procedimento AAl - Formação de anel de imidazopiridinaProcedure AA1 - Imidazopyridine Ring Formation

Em uma solução de uma 4-substituída-piridin-2-il-amina (1,0In a solution of a 4-substituted-pyridin-2-yl-amine (1.0

equiv) em EtOH foi adicionado NaHCO3 (2,0 equiv.) seguido por cloro- acetaldeído (1,5 equiv). A mistura foi refluxada por 2 h. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi dividida entre água e EtOAc. O produtos foram purificados usando cromatografia em coluna, trituração ou recristalização.equiv) in EtOH was added NaHCO 3 (2.0 equiv) followed by chloroacetaldehyde (1.5 equiv). The mixture was refluxed for 2 h. Solvents were removed under reduced pressure and the crude mixture was partitioned between water and EtOAc. The products were purified using column chromatography, trituration or recrystallization.

R R' Produto MS: [M+H]+ CH3 H 7-Metil-imidazo[l ,2-a]piridina 133 Procedimento AA2 -Iodação Em uma solução de Imidazo[l,2-a]piridina 7-substituída (1,0 equiv) em DMF foi adicionada N-iodo-succinimida (1,2 equiv) e a mistura resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A lama marrom fina foi diluída com água, tiossulfato de sódio 10% p/v e carbonato de sódio (IM) e extraída com CH2Cl2. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas em vácuo para dar o produto. Onde necessário, o produto foi adicionalmente purificado por trituração ou cromatografia em coluna de sílica.RR 'MS Product: [M + H] + CH 3 H 7-Methyl-imidazo [1,2-a] pyridine 133 Procedure AA2 -Iodation In a 7-substituted Imidazo [1,2-a] pyridine solution (1, The equiv) in DMF was added N-iodo-succinimide (1.2 equiv) and the resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The thin brown slurry was diluted with water, 10% w / v sodium thiosulfate and sodium carbonate (IM) and extracted with CH 2 Cl 2. The aqueous phase was further extracted with CH 2 Cl 2. The combined organic phases were washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo to afford the product. Where necessary, the product was further purified by trituration or silica column chromatography.

R R' Produto MS: [M+H]+ CH3 H 3-Iodo-7-metil-imidazo[l,2- 259 a]piridina Procedimento AA3b - Reação de Suzuki com pinacol-éster de ácido 3- ([l,3,4]tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico (14)RR 'MS Product: [M + H] + CH 3 H 3-Iodo-7-methyl-imidazo [1,2- 259 a] pyridine Procedure AA3b - Suzuki reaction with 3- ([1,3-3) acid pinacolester , 4] thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl boronic (14)

Em uma solução de 7-substituída-3-iodo-imidazo[l ,2- ajpiridina (1 equiv) em DME foi adicionado pinacol-éster de ácido 3-([ 1,3,4]- tiadiazol-2-il-amino)-fenil-borônico (14) (1,2 equiv.), Na2CO3 IM (8 equiv) [reação foi desgaseificada borbulhando N2 através da mesma] seguido por tetraquis(trifenil-fosfma)-paládio(0) (0,05 equiv.). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite, então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produtos foram purificados por trituração com Et2O, cromatografia em coluna de sílica ou HPLC em fase reversa. Onde apropriadoTo a solution of 7-substituted-3-iodoimidazo [1,2-ajpyridine (1 equiv) in DME was added 3 - ([1,3,4] thiadiazol-2-yl-amino acid pinacolester). ) -phenyl boronic (14) (1.2 equiv.), Na2CO3 IM (8 equiv) [reaction was degassed by bubbling N2 therethrough] followed by tetrakis (triphenylphosph) palladium (0) (0.05 equiv .). The mixture was heated at 80 ° C overnight, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated under reduced pressure. The products were purified by trituration with Et 2 O, silica column chromatography or reverse phase HPLC. Where appropriate

o produto foi dissolvido em HCl/dioxano, o solvente foi removido e o produto recristalizado em MeOH para dar o cloridrato.The product was dissolved in HCl / dioxane, the solvent was removed and the product recrystallized from MeOH to give the hydrochloride.

R R1 Produto CH3 H Cloridrato de [3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- [l,3,4]tiadiazol-2-il-amina EXEMPLOS I A 9R R1 Product CH3 H [3- (7-Methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine hydrochloride EXAMPLES I A 9

Pelos seguintes métodos descritos acima, os compostos deBy the following methods described above, the compounds of

Exemplos 1 a 9 mostrados em Tabela abaixo foram preparados.Examples 1 to 9 shown in Table below were prepared.

Eg- Composto Nome Procedimento Dados de N.M.R. M.S. No. Comercial 1 PfVy {3-[7-(4- Rota Geral B, 'HRMN(400MHz, MS: KJ fluoro-fenil)- procedimento B1 a DMSO-d6): 9,71 [M+H] N=( ) imidazo[l,2- usando ácido 4-fluoro- (lH,s), 8,71 (IH, + 382 F ajpiridin- 3- fenil-borônico, d),8,28(lH,s), 8,20 il]-fenil}- procedimento B2, (IH, s), 8,10 (lH,s), pitazin-2-il- procedimento B3a 8,04-7,89 (4H, m), amina usando ácido 3-amino- 7,84(1 H, s),7,72(lH, benzeno-borônico, d), 7,51 (IH, t), 7,47- Modificação Geral F4 7,25 (4H, m). usando 2-cloro-pirazina 2 ixxCro {3-[7-(3- Rota Geral B; 1H RMN (400 MHz, MS: morfolin- A- Procedimento Bl a DMSO-d6): 10,63 [M+H] il-metil- usando 4-[3-(4,4,5,5- (1H,s),8,95(1H, + 469 fenil)- tetrametil-1,3,2- s),8,67(lH,d), 8,04 imidazo[l,2- dioxaborolan-2-il)- (IH, t), 7,99 (IH, a]piridin- 3- benzil]-morfolina; brs), 7,84(1 H, s), il]-fenil}- procedimento B2; 7,81-7,72 (2H, m), [l,3,4]tia procedimento B3a 7,68(1 H.dd), 7,56 diazol-2-il- usando pinacol-éster de (IH, t), 7,48 (lH,t), amina ácido 3- 7,44-7,36 (2H, m), ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,34(1 H, dt), 3,66- amino)-fenil-borônico 3,53 (6H, m), 2,47- (14). 2,33 (4H, m). 3 JiV (5-metil- Rota Geral A; 1H RMN (400 MHz, MS: O [l,3,4]tia Procedimento Al e A2, DMSO-de): 10,44 [M+H] O diazol-2-iI)- Procedimento A3b (IH, s), 8,66(1 H, d), + 483 ---O {3-[7- (3- usando pinacol-éster de 8,04-7,95 (2H, morfolin- 4- ácido 3-(5~metil- m),7,83(lH,s), 7,81- il-meti 1- [1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,71 (2H, m), 7,63 fenil)- amino)-fenil-borônico (IH, brd), 7,54 imidazo[l,2- (15), Procedimento A4b (lH,t),7,48(lH,t), a]piridin- 3- com 4-[3-(4,4,5,5- 7,44-7,35 (2H, m), il]-fenil}- tetrametil-1,3,2- 7,31 (IH, d),3,66- amina dioxaboron-2-il)- 3,54 (6H, m), 2,58 benzilj-morfolina. (3H, s), 2,46-2,35 (4H, m). 4 rfà sal de Procedimento Geral G; 1H RMN (400 MHz, MS: XJ formiato de procedimentos Gl DMSO-d6): 8,95 [M+H] N (3-{7-[4- (4- andG2 (IH, s), 8,64 (IH, d), + 465 í metil- 8,27 (2H, s), 7,98 piperazin- 1- (IH, s), 7,86-7,75 il-metil)- (2H, m), 7,63 (IH, fenil]- brs), 7,48 (IH, s), imidazo[l,2- 7,46-7,28 (5H, m), a]piridin- 3- 7,09 (IH, d), 3,52 il}-fenil)- (2H, s), 2,28-2,46 (3 H- (8H, brm), 2,17 (3H, [l,2,3]triaz s). ol-4-il)- amina rfO sal de Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: vy formiato de procedimento B1 a Me-drOD): 8,55 [M+H] Xaf {3-[7-(4- _ usando ácido 4-fluoro- (1H,d),8,21(1 H, S), + 380 fluoro-fenil)- fenil-borônico, 7,85-7,74 (3H, imidazo[l,2- procedimento B2, m),7,70(lH,s), 7,40 ajpiridin- 3- procedimento B3a (IH, t), 7,36-7,12 il]-fenil}- usando ácido 3-amino- (9H, m), 7,07 fenil- amina benzeno-borônico, (lH,d),6,91(lH, t). Modificação Geral F4 usando bromo-benzeno 6 rfO sal de Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: vy formiato de procedimento Bla Me-d3-OD): 8,63 [M+H] /TN^ {3-[7-(4- usando ácido 4-fluoro- (lH,d),8,44(l H, s), + 381 .Xi-F fluoro-fenil)- fenil-borônico, 8,22 (2H, d), 7,87- imidazo[l,2- procedimento B2, 7,79 (4H, m), 7,70 ajpiridin- 3- procedimento B3a (1 H,t), 7,63-7,59 il]-fenil}- usando ácido 3-amino- (2H, m), 7,48-7,43 piridin-4-il- benzeno-borônico, (IH, m), 7,37 (IH, amina Modificação Geral F4 dd), 7,31-7,24 (2H, usando cloridrato de 4- m), 7,17 (2H, d). bromo-piridina 7 Vf {3-[7-(4- Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: fluoro-fenil)- procedimento Bla DMSOd6): 10,69 [M+H] imidazofl ,2- usando ácido 4-fluoro- (IH, s), 9,00 (IH, + 388 a]piridin- 3- fenil-borônico, s),8,72(lH, d), 8,10- il]-fenil}- procedimento B2, 8,06 (2H,m), 8,01- [l,3,4]tia procedimento B3a 7,96 (2H, m), 7,89 diazol-2-il- usando pinacol-éster de (lH,s), 7,74 amina ácido 3-([l ,3,4]- (lH,dd),7,61(lH, t), tiadiazol-2-il-amino)- 7,45-7,37 (4H, m). fenil-borônico (14) 8 OmO {3-[7-(3- Rota Geral B, 1H RMN (400 MHz, MS: Ο-q morfolin- 4- procedimento Bla Me-d3-OD): 8,59 [M+H] il-metil- usando 4-[3-(4,4,5,5- (lH,d), 7,89-7,82 + 461 fenil)- tetrametil-1,3,2- (IH, m), 7,78 (IH, s), imidazofl ,2- dioxaborolan-2-il)- 7,76-7,65 (2H, m), ajpiridin- 3- benzil]-morfolina, 7,52-7,46 (IH, m), - il]-fenil}- procedimento B2, 7,46-7,39 (2H, m), fenil-amina procedimento B3a 7,35(1 H.dd), 7,33- usando ácido 3-amino- 7,25 (3H, m), 7,25- benzeno-borônico, 7,14 (3H, m), 7,11 Modificação Geral F4 (IH, d), 6,97-6,87 usando bromo-benzeno (IH, m), 3,78-3,68 (4H, m), 3,64 (2H, s), 2,59-2,48 (4H, m). 9 H N. sal de Rota Geral B 1H RMN (400 MHz, MS: O formiato de procedimento Bld, B2, Me-d3-OD): 8,83 [M+H] ry (3-{7-[3- (4- B3a usando pinacol- (lH,s),8,72(lH, d), + 482 Metil- éster de ácido 3- 8,38 (3H, s), 8,19 piperazin- 1- ([1,3,4]-tiadiazol-2-il- (lH,s), 7,87 il-metil)- amino)-fenil-borônico (lH,s),7,79(2H, fenil]- (14) s),7,73(lH,d), 7,57- imidazo[l,2- 7,32 (6H, m), 3,76 ajpiridin- 3- (2H, s), 3,23 (4H, s), il}-fenil)- 2,81 (7H, m). [l,3,4]tia diazol-2-il- amina EXEMPLOS 10 A 11Eg- Compound Name Procedure N.M.R. MS Commercial No. 1 PfVy {3- [7- (4- General Route B, 'HRMN (400MHz, MS: fluorophenyl KJ) - procedure B1 to DMSO-d6): 9.71 [M + H] N = () imidazo [1,2- using 4-fluoro- (1H, s), 8.71 (1H, + 382 F ajpyridin-3-phenyl-boronic acid, d), 8.28 (1H, s), 8 , 20 yl] -phenyl} - procedure B2, (1H, s), 8.10 (1H, s), pitazin-2-yl-procedure B3a 8.04-7.89 (4H, m), amine using acid 3-amino-7.84 (1H, s), 7.72 (1H, benzene boronic d), 7.51 (1H, t), 7.47- General Modification F4 7.25 (4H, m ). using 2-chloro-pyrazine 2 µCro {3- [7- (3 General Route B; 1H NMR (400 MHz, MS: morpholin-A- Procedure Bl at DMSO-d6): 10.63 [M + H] yl methyl- using 4- [3- (4,4,5,5- (1H, s), 8.95 (1H, + 469 phenyl) tetramethyl-1,3,2-s), 8.67 ( 1H, d), 8.04 imidazo [1,2-dioxaborolan-2-yl) - (1H, t), 7.99 (1H, a] pyridin-3-benzyl] morpholine; brs), 7.84 (1H, s), yl] phenyl} - procedure B2; 7.81-7.72 (2H, m), [1,2,4] procedure B3a 7,68 (1 H.dd), 7,56 diazol-2-yl- using (1H, t), 7.48 (1H, t), amine acid 3-7.44-7.36 (2H, m), ([1,3,4] thiadiazol-2-yl-7.34 (1H, dt), 3,66-amino) phenyl boronic 3.53 (6H, m), 2.47- (14). 2.33 (4H, m). 3 JiV (5-methyl-General Route A; 1H NMR (400 MHz, MS: O [1,2,4]] procedure Al and A2, DMSO-d 6): 10.44 [M + H] diazole-2 -II) - Procedure A3b (1H, s), 8.66 (1H, d), + 483 --- O {3- [7- (3- using 8.04-7.95 pinacol ester ( 2H, morpholin-4-acid 3- (5-methyl-m), 7.83 (1H, s), 7.81-ylmethyl 1- [1,3,4] thiadiazol-2-yl-7, 71 (2H, m), 7.63 phenyl) amino) phenyl boronic (1H, brd), 7.54 imidazo [1,2- (15), Procedure A4b (1H, t), 7.48 ( 1H, t), a] pyridin-3- with 4- [3- (4,4,5,5- 7,44-7,35 (2H, m), yl] phenyl} tetramethyl-1,3 , 2. 7.31 (1H, d), 3.66-amine dioxaboron-2-yl) - 3.54 (6H, m), 2.58 benzyl-morpholine. (3H, s), 2.46-2.35 (4H, m). 4 rfà General Procedure salt G; 1H NMR (400 MHz, MS: δ procedure procedures G1 DMSO-d6): 8.95 [M + H] N (3- {7- [4- (4 and G2 (1H, s)), 8.64 ( 1H, d), + 465 (methyl-8.27 (2H, s), 7.98 piperazin-1- (1H, s), 7.86-7.75-ylmethyl) - (2H, m), 7.63 (1H, phenyl] -brs), 7.48 (1H, s), imidazo [1,2-7,46-7,28 (5H, m), a] pyridin-3-7,09 ( 1H, d), 3.52 yl} phenyl) - (2H, s), 2.28-2.46 (3H- (8H, brm), 2.17 (3H, [1,2,3]) triaz s) .ol-4-yl) amine General Route B salt, 1H NMR (400 MHz, MS: v-procedure formate B1 to Me-drOD): 8.55 [M + H] Xaf {3- [7- (4- _ using 4-fluoro acid - (1H, d), 8.21 (1H, S), + 380 fluoro-phenyl) phenyl-boronic, 7.85-7.74 (3H, imidazo [1,2-procedure B2, m), 7.70 (1H, s), 7.40 ajpiridin-3-procedure B3a (1H, t), 7.36-7.12 yl] -phenyl} - using 3-amino- (9H, m), 7 7.07 Benzene-boronic phenylamine, (1H, d), 6.91 (1H, t). General Modification F4 using bromo-benzene 6 rfO salt of General Route B, 1H NMR (400 MHz, MS: procedure formate Bla Me-d3-OD): 8.63 [M + H] / TN 6 {3- [ 7- (4- using 4-fluoro- (1H, d), 8.44 (1H, s), + 381.Xi-F-fluoro-phenyl) phenyl-boronic acid, 8.22 (2H, d) 7,87-imidazo [1,2-procedure B2, 7,79 (4H, m), 7,70 ajpyridin-3-procedure B 3a (1 H, t), 7,63-7,59 yl] phenyl } - using 3-amino- (2H, m), 7.48-7.43 pyridin-4-yl-benzene boronic acid, (1H, m), 7.37 (1H, amine General Modification F4 dd), 7.31-7.24 (2H, using 4m hydrochloride), 7.17 (2H, d). bromo-pyridine 7 Vf {3- [7- (4 General Route B, 1H NMR (400 MHz, MS: fluorophenyl) - procedure Bla DMSOd6): 10.69 [M + H] imidazofl, 2- using acid 4-fluoro- (1H, s), 9.00 (1H, + 388 a] pyridin-3-phenyl boronic, s), 8.72 (1H, d), 8,10-yl] -phenyl} - procedure B2, 8.06 (2H, m), 8.01- [1, 3,4] thia procedure B3a 7.96 (2H, m), 7.89 diazol-2-yl- using pinacol ester of ( 1H, s), 7.74 amine 3 - ([1,2,4] - (1H, dd), 7,61 (1H, t), thiadiazol-2-yl-amino) - 7,45-7 , 37 (4H, m). phenyl boronic (14) 8 OmO {3- [7- (3 General Route B, 1H NMR (400 MHz, MS: δ-q morpholin-4-procedure Bla Me-d3-OD): 8.59 [M + H] ylmethyl- using 4- [3- (4,4,5,5- (1H, d), 7,89-7,82 + 461 phenyl) tetramethyl-1,3,2- (1H m, 7.78 (1H, s), imidazofl, 2-dioxaborolan-2-yl) - 7.76-7.65 (2H, m), ajpyridin-3-benzyl] -morpholine, 7.52- 7.46 (1H, m), - yl] phenyl} - procedure B2, 7.46-7.39 (2H, m), phenyl amine procedure B3a 7.35 (1 H.dd), 7.33 - using 3-amino-7,25 (3H, m), 7,25-benzene boronic acid, 7,14 (3H, m), 7,11 General Modification F4 (1H, d), 6,97-6 , 87 using bromo-benzene (1H, m), 3.78-3.68 (4H, m), 3.64 (2H, s), 2.59-2.48 (4H, m). 9 H N. General Route salt B 1H NMR (400 MHz, MS: The procedure formate Bld, B2, Me-d3-OD): 8.83 [M + H] ry (3- {7- [3- (4-B3a using pinacol- (1H, s), 8.72 (1H, d), + 482 3-8.38 (3H, s) acid methyl ester, 8.19 piperazin-1- ([1 3,4] -thiadiazol-2-yl- (1H, s), 7.87-ylmethyl) amino) phenyl boronic (1H, s), 7.79 (2H, phenyl) - (14) s), 7.73 (1H, d), 7.57-imidazo [1.2-2.32 (6H, m), 3.76 ajpiridin-3- (2H, s), 3.23 (4H, s), yl} phenyl) - 2.81 (7H, m). [1,2,4] thia diazol-2-ylamine EXAMPLES 10 TO 11

Pelos seguintes métodos descritos acima, os pirazolo[l,5- ajpirimidina-compostos de Exemplos 10 a 11 mostrados em Tabela abaixo foram preparados. Eg- Composto Nome Comercial Método Dados de N.M.R. M.S. No. «Sa. {3-[6-(4-fluoro- Procedimento Kl, ‘HRMN(400 MHz, MS: fenil)- M, então DMSO-d6): 10,52 (IH, [M+ pirazolo[l,5- procedimento N brs), 9,54 (IH, d), 9,04 H]+ a]pirimidin-3-il]- usando pinacol- (lH,d),8,91(lH, 389 fenil}- éster de ácido 3- s),8,74(lH,s), 8,31 [l,3,4]tiadiazol- ([1,3,4]tiadiazol (lH,t), 8,01-7,91 (2H, 2-il- amina 2-il-amino)-fenil- m), 7,79-7,67 (2H, m), borônico (14) 7,48-7,35 (3H, m). 11 H sal de cloridrato Procedimento L 1H RMN (400 MHz, MS: Cj Ύy> de 5-{3-[3- usando 2-amino-5- DMSOd6): 10,57- [M+ ^ / \ ([l,3,4]tiadiazol- (4,4,5,5-tetrametil- 10,52 (IH, m), 9,59 H]+ N-N / 2-il-amino)- 1,3,2- (lH,d), 9,01 (IH, 387 N NHl fenil]- dioxaborolan-2-il)- d),8,92(lH,s), 8,77 pirazoIo[l,5- piridina, (IH, s), 8,51 a]pirimidin-6- procedimento M (1H,d),8,45(1 H, dd), il} -piridin-2-il- então 8,36(1 H,s), 7,74 (IH, amina procedimento N d), 7,71-7,62 (IH, m), usando pinacol- 7,45 (lH,t),7,14(lH, éster de ácido 3- d). ([l,3,4]tiadiazol - 2-il-amino)-fenil- borônico (Γ4) Exemplo_12_{3-r6-(4-Fluoro-feml)-pirazolo[T,5-a1piridin-3-iH-By the following methods described above, the pyrazolo [1,5-ajpyrimidine compounds of Examples 10 to 11 shown in Table below were prepared. Eg- Compound Trade Name Method Data of N.M.R. M.S. No. «Sa. {3- [6- (4-fluoro-Procedure K, 1 H NMR (400 MHz, MS: phenyl) -M, then DMSO-d 6): 10.52 (1H, [M + pyrazolo [1,5-procedure N brs ), 9.54 (1H, d), 9.04 H] + a] pyrimidin-3-yl] - using pinacol- (1H, d), 8.91 (1H, 389 phenyl} - 3-acid ester s), 8.74 (1H, s), 8.31 [1,2,4] thiadiazole ([1,3,4] thiadiazole (1H, t), 8.01-7.91 (2H, 2 (2-yl-amino) -phenyl-m), 7.79-7.67 (2H, m), boronic (14) 7.48-7.35 (3H, m). 11 H hydrochloride salt Procedure L 1 H NMR (400 MHz, MS: 5- {3- [3-> using 2-amino-5-DMSOd 6): 10.57- [M +] / ([1, 3,4] thiadiazol- (4,4,5,5-tetramethyl-10,52 (1H, m), 9.59 H] + NN / 2-yl-amino) -1,3,2- (1H, d), 9.01 (1H, 387 N NH 1 phenyl] dioxaborolan-2-yl) - d), 8.92 (1H, s), 8.77 pyrazolo [1,5-pyridine (1H, s) , 8.51 a] pyrimidin-6-procedure M (1H, d), 8.45 (1H, dd), yl} -pyridin-2-yl-then 8.36 (1H, s), 7, 74 (1H, amine procedure N d), 7.71-7.62 (1H, m) using pinacol-7.45 (1H, t), 7.14 (1H, 3-d acid ester). ([1,4,3,4-thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl-boronic acid ()4) Example_12- {3-6- (4-Fluoro-phenyl) -pyrazolo [T-5-Î ± -pyridin-3-1H-

fenil Γ1,3,41tiadiazol-2-il-amina Etapa 1: 3-(4-Fluoro-fenil|-piridinaphenyl Γ1,3,41thiadiazol-2-yl-amine Step 1: 3- (4-Fluoro-phenyl-pyridine

Uma solução de 3-bromo-piridina (2,5g, 15,8 mmol) e ácido 4- 5 fluoro-fenil-borônico (2,8g, 20,0 mmol) em DME (20ml) e Na2CO3 2N (aq, 20ml) foi desoxigenada por evacuação / reenchimento com N2 (x2). PdCl2dppf (600mg, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi desoxigenada de novo (x3). A reação foi agitada e aquecida a 80°C sob N2 por 16 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada 10 aquosa foi extraída com EtOAc (x2).Os extratos combinados foram lavados com salmoura (xl), secos (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10—»40% EtOAc/Petrol) para dar o composto do título (3,Og, óleo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,83 (IH, brs), 8,61 (IH, brs), 7,85 (IH, d), 7,54 (2H, dd), 7,39 (IH, brs), 7,18 (2H, t). Etapa 2: Metil-éster de ácido 6-f4-fluoro-fenil)-pirazololT..5-alpiridina-3- carboxílicoA solution of 3-bromo-pyridine (2.5g, 15.8 mmol) and 4-5-fluoro-phenyl boronic acid (2.8g, 20.0 mmol) in DME (20ml) and 2N Na2CO3 (aq, 20ml ) was deoxygenated by evacuation / refilling with N2 (x2). PdCl2dppf (600mg, 0.8 mmol) was added and the mixture was deoxygenated again (x3). The reaction was stirred and heated at 80 ° C under N 2 for 16 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and H2O. The aqueous layer 10 was extracted with EtOAc (x2). The combined extracts were washed with brine (xl), dried (Na2SO4), filtered and evaporated. The residue was purified by silica chromatography (10-40% EtOAc / Petrol) to give the title compound (3.0g, oil). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.83 (1H, brs), 8.61 (1H, brs), 7.85 (1H, d), 7.54 (2H, dd), 7.39 (1H , brs), 7.18 (2H, t). Step 2: 6- (4-Fluoro-phenyl) -pyrazololT.5-alpyridine-3-carboxylic acid methyl ester

0-(Mesitileno-sulfonil)-hidroxil-amina (3,5g, 16,2 mmol) foi adicionada em uma porção em uma solução agitada de 3-(4-fluoro-fenil)- piridina (2,8g, 16mmol) em CH2Cl2 seco a O0C sob N2. Após 30 minutos o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada na RT por 16 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e a N-amino-piridina foi usada sem purificação adicional. K2CO3 (4,4g, 32 mmol) foi adicionado em uma solução agitada da N-amino-piridina acima (—16 mmol) e metil-éster de ácido 2- benzeno-sulfonil-3-dimetil-amino-acrílico (4,3g, 16 mmol) em DMF seca (48ml) na RT sob N2. Após 3 horas na RT a reação foi aquecida a IOO0C por 2 horas. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2).Os extratos combinados foram lavados com água (xl), salmoura (xl), então secos (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por trituração com CH2Cl2/ petrol para dar o composto do título (2,7g, sólido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,68 (IH, s), 8,42 (IH, s), 8,22 (IH, d), 7,63 (IH, dd), 7,60-7,51 (2H, m), 7,23- 7,14 (2H, m), 3,94 (3H, s).0- (Mesitylene sulfonyl) hydroxylamine (3.5g, 16.2 mmol) was added in one portion in a stirred solution of 3- (4-fluoro-phenyl) -pyridine (2.8g, 16mmol) in CH 2 Cl 2 dried at 0 ° C under N 2. After 30 minutes the ice bath was removed and the reaction was stirred at RT for 16 hours. The volatiles were removed in vacuo and N-amino pyridine was used without further purification. K 2 CO 3 (4.4g, 32 mmol) was added in a stirred solution of the above N-amino pyridine (—16 mmol) and 2-benzenesulfonyl-3-dimethylamino-acrylic acid methyl ester (4.3g , 16 mmol) in dry DMF (48ml) at RT under N 2. After 3 hours at RT the reaction was heated at 100 ° C for 2 hours. After cooling to RT the mixture was partitioned between EtOAc and H2O. The aqueous layer was extracted with EtOAc (x2). The combined extracts were washed with water (xl), brine (xl), then dried (MgSO4), filtered and evaporated. The residue was purified by trituration with CH 2 Cl 2 / petrol to give the title compound (2.7g, solid). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.68 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.22 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.60-7 , 51 (2H, m), 7.23-7.14 (2H, m), 3.94 (3H, s).

Etapa 3: ó-^-Fluoro-feniD-pirazolorUS-alpiridinaStep 3: Fluoro-phenyl-pyrazolor-US-alpyridine

Uma mistura de metil-éster de ácido 6-(4-fluoro-fenil)- pirazolo[l,5-a]piridina-3-carboxílico (l,08g, 4 mmol) e NaOH aquoso (2N, 4ml) e EtOH (16ml) foi agitada e aquecida a 85°C sob N2 por 30 minutos. A reação foi permitida esfriar para RT, então posta em um banho de gelo. Aeido clorídrico 2N (5ml) foi adicionado lentamente. O sólido foi coletado por filtração, lavado com Et2O então seco sob vácuo. O ácido foi usado sem manipulação adicional. Uma suspensão do ácido acima em ácido polifosfórico 5 (~15ml) foi agitada e aquecida a 150°C sob N2. Após 3 horas a reação foi permitida esfriar para RT então derramada cuidadosamente em água gelada.A mixture of 6- (4-fluoro-phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid methyl ester (1.08g, 4 mmol) and aqueous NaOH (2N, 4ml) and EtOH ( 16ml) was stirred and heated at 85 ° C under N 2 for 30 minutes. The reaction was allowed to cool to RT, then put in an ice bath. 2N Hydrochloric acid (5ml) was added slowly. The solid was collected by filtration, washed with Et 2 O then dried under vacuum. The acid was used without further manipulation. A suspension of the above acid in polyphosphoric acid 5 (~ 15ml) was stirred and heated to 150 ° C under N 2. After 3 hours the reaction was allowed to cool to RT then carefully poured into ice water.

O sólido foi isolado por filtração, então dissolvido em CH2Cl2. Esta solução foi passada através de um cartucho de separação de fases então evaporada para dar o composto do título (582mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,66 (IH, s), 7,98 (IH, s), 7,63-7,51 (3H, m), 7,34 (IH, d), 7,17 (2H,t), 6,55(1The solid was isolated by filtration, then dissolved in CH 2 Cl 2. This solution was passed through a phase separation cartridge then evaporated to give the title compound (582mg, solid). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.66 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.63-7.51 (3H, m), 7.34 (1H, d), 7 , 17 (2H, t), 6.55 (1

H, s).H, s).

Etapa 4: 6-(4-Fluoro-fenil)-3-iodo-pirazolo[ 1,5-alpiridinaStep 4: 6- (4-Fluoro-phenyl) -3-iodo-pyrazolo [1,5-alpyridine

sFsF

N-iodo-succinimida (630mg, 2,8 mmol) foi adicionada em uma porção em uma solução agitada de 6-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[l,5- 15 a]piridina (500mg, 2,4 mmol) em DMF seca (6ml) na RT sob N2. Após 45 minutos, a reação foi extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado / NaHCO3 saturado (l:l,40ml). A mistura foi agitada na RT por 15 minutos então dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com água (xl), salmoura (xl), então seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi 20 purificado por trituração com petrol para dar o composto do título (635mg, sólido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,61 (IH, s), 7,98 (IH, s), 7,57-7,51 (3H, m), 7,42 (IH, dd), 7,22-7,13 (2H,m).N-Iodo-succinimide (630mg, 2.8 mmol) was added in one portion in a stirred solution of 6- (4-fluoro-phenyl) -pyrazolo [1,5- 15 a] pyridine (500mg, 2.4 mmol). ) in dry DMF (6ml) at RT under N2. After 45 minutes, the reaction was quenched with saturated aqueous sodium thiosulfate / saturated NaHCO 3 (1: 1, 40ml). The mixture was stirred at RT for 15 minutes then partitioned between EtOAc and H2O. The organic layer was washed with water (xl), brine (xl), then dried (MgSO4), filtered and evaporated. The residue was purified by trituration with petrol to give the title compound (635mg, solid). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.61 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.57-7.51 (3H, m), 7.42 (1H, dd), 7 , 22-7.13 (2H, m).

Etapa_5;_(3-r6-(4-Fluoro-fenil)-pirazoloF 1,5-alpiridin-3-il]-Step 5-5- (3-6- (4-Fluoro-phenyl) -pyrazoloF-1,5-alpyridin-3-yl] -benzamide

fenilf 1,3,41tiadiazol-2-il-amina Uma mistura de 6-(4-fluoro-fenil)-3-iodo-pirazolo[l,5- a]piridina (150mg, 0,44 mmol), pinacol-éster de ácido 3-([l,3,4]tiadiazol-2-il- amino)-fenil-borônico (190mg, 0,62 mmol) e PdCl2ddpf (32mg, 0,04 mmol) em DME (l,5ml) e Na2CO3 2N (aq, l,5ml) em um frasco de microondas foi 5 desoxigenada por borbulhamento de N2 através da mesma por 30 segundos. O frasco foi vedado e então agitado e aquecido a 150°C em um forno de microondas por 30 minutos. Após esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (15mg, 10 sólido).phenyl 1,3,41 thiadiazol-2-yl-amine A mixture of 6- (4-fluoro-phenyl) -3-iodo-pyrazolo [1,5-a] pyridine (150mg, 0.44 mmol), pinacol ester of 3 - ([1,4,4] thiadiazol-2-yl-amino) -phenyl boronic acid (190mg, 0.62 mmol) and PdCl2ddpf (32mg, 0.04 mmol) in DME (1.5ml) and 2N Na 2 CO 3 (aq, 1.5ml) in a microwave flask was deoxygenated by bubbling N2 therethrough for 30 seconds. The flask was sealed and then shaken and heated to 150 ° C in a microwave oven for 30 minutes. After cooling to RT the mixture was partitioned between CH2Cl2 and H2O. The organic layer was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (15mg, 10 solid).

Eg. No. Composto Nome Método Dados de N.M.R. M.S. Comercial 12 H s. {3-[6-(4-fluoro- exemplo 1H RMN (400 MHz, MS: N-N fenil)- único DMSO-d6): 10,52 [M+H]+ pirazolo[l,5- descrito (1 H,s), 9,12 (lH,s), 8,94 388 a]piridin-3-il]- acima (lH,s), 8,42 (lH,s), fenil}- 8,12-8,06 (2H, m), 7,93- [l,3,4]tiadiazol- 7,87 (2H, m), 7,74 (IH, 2-il-amina dd), 7,54(1 H,d), 7,45 (IH, t), 7,41-7,30 (3H, m). EXEMPLOS 13 a 43Eg. No. Compound Name Method Data of N.M.R. M.S. Commercial 12 Hs. {3- [6- (4-fluoro-example 1 H NMR (400 MHz, MS: NN phenyl) - single DMSO-d 6): 10.52 [M + H] + pyrazolo [1,5- described (1 H, s), 9.12 (1H, s), 8.94 388 a] pyridin-3-yl] - above (1H, s), 8.42 (1H, s), phenyl} - 8.12-8, 06 (2H, m), 7.93- [1, 3,4] thiadiazol-7.87 (2H, m), 7.74 (1H, 2-yl-amine dd), 7.54 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.41-7.30 (3H, m). EXAMPLES 13 TO 43

Eg- Estrutura Nome do Método Dados de RMN Dados de No. Composto MS 13 Om ácido {3-[3-(3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ c» benzil-amino- procedimento A3 MHz, Me-d3- 434 O fenil)- usando 3-(4,4,5,5- OD): 8,26 imidazo[l,2- tetrametil-1,3,2- (lH,d),7,83(lH, a]piridin-7-il]- dioxaboroan-2-il)- s), 7,72 (IH, s), fenil}- acético anilina e condições 7,66 (IH, d), descritas em A4d, 7,64-7,58 (IH, modificação F8, m), 7,53-7,25 procedimento A4e (9H, m), 7,22 usando ácido 2-(3- (IH, dd), 6,86 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- (IH, d), 6,78 (2H, dioxaborolan-2-il)- d), 4,43 (2H, s), fenil)-acético 3,73 (2H, s). 14 cá {3-[7-(l-metil- Rota Geral B, 1HRMN(DMSC)- [M+H]+ ■0 IH- pirazol-4- Procedimento B1 c d6) (IH, 374 I il)- usando 7-bromo- s)10,60;(lH, imidazo[l,2- imidazol[l,2-a]piridina s)8,94(lH, a]piridin-3-il]- e pinacol-éster do ácido d)8,59(lH, fenil}- 1 -metil-pirazol-4- s)8,37;(lH, [l,3,4]tiadiazo borônico, B2 e então s)8,09;(lH, 1-2-il- amina B3b usando pinacol- s)8,00;(lH, éster de ácido 3- s)7,39;(lH, ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- s)7,73;(lH, amino)-fenil-borônico dd)7,65;(lH,t)7,5 (14) 4;(1 H, dd)7,30;(lH, dd)7,25;(3H, s)3,90 M-trvQ [3-(6- Procedimento K usando 1H RMN (400 [M+H]+ VV Pirimidin-4-iL- 2-(4- MHz, DMSOd6): 373 JJ-O pirazolo[l,5 pirimidil)malondialdeíd 9,99 a]pirimidin- 3- o, procedimento B2, (lH,d),9,43(lH,d) il)-fenil]- procedimento B3a , 9,33 (IH, s), [l,3,4]tiadiazo usando 117 9,00-8,93 (IH, 1-2-il- amina m), 8,85 (2H, d), 8,35 (IH, d), 8,28 (IH, s), 7,76-7,64 (2H, m), 7,43 (lH,t). ! 16 cAs* {3-[6-(l-metil- Procedimento K, Blc 1 HRMN(I)M SO- [M+H]' J^N-N IH- pirazol-4- usando pinacol-éster do d6) (IH, 375 f il)- ácido l-metil-pirazol-4- s)10,50;(lH, m) pirazolo[l,5 borônico, M e então 9,47,(1 H, ajpirimidin- 3- B3b usando pinacol- m,)8,98;(lH, il]-fenil}- éster de ácido 3- s)8,91;(lH, [l,3,4]tiadiazol- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- s)8,66;(l H, 2-il- amina amino)-fenil-borônico s)8,39;(lH, (14) t)8,30;(lH, s)8,12;(2H, m)7,70;(lH, t)7,43;(3H, s)3,92 17 yÇT' [3-(6-piridin- Procedimento K usando 1H RMN (400 [M+H]+ PO 4-il- 2-(4- MHz, DMS0-d6): 372 pirazolo[l,5 a] piridil)malondialdeído, 10,58-10,50 (IH, pirimidin- 3- procedimento B2, m), 9,77 il)-fenil]- procedimento B3a (lH,d),9,16(lH,d) [l,3,4]tiadiazo usando 117 , 8,92 (IH, s), 1-2-il- amina 8,81 (IH, s), 8,73 (2H, d), 8,33 (IH, t), 8,02-7,94 (2H, m), 7,79-7,67 (2H, m), 7,46 (lH,t). 18 K-O [3-(6- pirazin- Procedimento K usando 1H RMN (400 [M+H]*' 2-il- 2-(2- pirazinil)- MHz, DMSO-d6): 373 pirazolo[l,5 - malondialdeído 10,55 (IH, s), a]pirimidin-3- procedimento B2, 9,93(1 H, d), 9,49 il)-fenil]- procedimento B3a (IH, d), 9,39 [l,3,4]tiadiazo usando 117 (1 H,d),8,92(lH, 1-2-il- amina s), 8,84 (IH, s), 8,81 (IH, t), 8,72 (IH, d), 8,33 (IH, s), 7,78-7,71 (2H, m), 7,47 (lH,d). 19 Ortl^ [3-(7- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]" C» morfolin- 4-il- procedimento Blb MHz, Me-dj- 379 0 imidazo[l,2- usando morfolina (como OD): 8,82 (IH, s), a] piridin-3-il)- descrito em 8,47(1 H,d), 8,05 fenil]- Procedimento E), (IH, s), 7,57-7,48 [l,3,4]tiadiazo procedimento B2, (3H, m), 7,33- 1-2-il- amina procedimento B3a 7,25 (IH, m), usando pinacol-éster de 6,96 (IH, dd), ácido 3- 6,80 (IH, d), 3,88 ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- (4H, t), 3,32-3,30 amino)-fenil-borônico (4H, m). (14) vOU- formiato de [3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [Aduto]' VK5> (7-benzo[l,3] procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 414 dioxol-5-il- procedimentos A2, 10,62 (IH, s), imidazo[l,2- procedimento A3b 8,95(1 H,s), 8,61 a]piridin-3-il)- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,02 (IH, fenil]- ácido 3- s),7,95(lH, s), [l,3,4]tiadiazol ([1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,81 (IH, s), -2-il- amina amino)-fenil-borônico 7,73-7,59 (2H, (14), procedimento A4b m), 7,59-7,46 usando, pinacol-éster de (2H, m), 7,42- ácido 3,4-metileno- 7,28 (3H, m), dióxi-fenil-borônico. 7,05 (lH,d),6,l l(2H,s) 21 ■Λ cloridrato de Rota Geral B, 1H RMN (400 [Aduto]+ {3-[7-(4- procedimento Blb MHz, DMSO-d6): 470 etano-sulfonil- usando 1-etano-sulfonil- 10,89-10,82 (IH, piperazin-l-il)- piperazina, m), 8,96 (IH, s), imidazo[l,2- procedimento B2, 8,14 (IH, s), 8,09 a]piridin-3-il]- procedimento B3a (IH, s), 7,71 (IH, fenil}- usando, pinacol-éster de d), 7,59 (IH, t), [l,3,4]tiadiazol ácido 3- 7,33 (IH, dd), -2-il- amina ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 7,30 (IH, d), amino)-fenil-borônico 6,97(1 H,d), 3,65 (14). Procedimento J (4H, m), 3,37 (4H, m), 3,18- 3,11 (2H, m), 1,25 (3H,t). 22 Ο-' cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ morfolin- 4-il- procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 483 (3-{3- [3- procedimento A2, 10,94 (IH, s), ([l,3,4]tiadiaz procedimento A3b 8,97(1 H,s), 8,87 ol-2-il-amino)- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,49 (IH, fenil]- ácido 3- s), 8,34(1 H,s), imidazo[l,2- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,22 (IH, s), 8,05 a]piridin-7-il}- amino)-fenil-borônico (IH, d), 7,99 (IH, fenil)- (14), procedimento A4b s), 7,92 (IH, d), metanona usando ácido 3- 7,79 (IH, d), (morfolina-4-carbonil)- 7,76-7,56 (3H, fenil-borônico, m), 7,39 (IH, d), Procedimento J 3,64 (6H, br m), 3,42 (2H, d). 23 ςΛ> {3-[5-(4- Procedimento Geral O, 1H RMN (400 [M+H]' cP" fluoro-fenil)- Procedimentos Ol, 02, MHz, DMSO-d6): 388 F benzoimidazol 03, 04, Procedimentos 10,77 (IH, s), -l-il]-fenil}- 07ae 07b 8,98 (lH,s), 8,65 [1,3,4]tiadiazol- (IH, s), 8,17 (IH, 2-il- amina t), 8,06 (IH, d), 7,83-7,75 (3H, m), 7,71-7,56 (3H, m), 7,38- 7,25 (3H,m). 24 0*ϊ> [3-(7- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ ca piperidin-l-il- procedimento B1 b MHz, Me-d3-0D): 377 O ■ imidazo[l,2- usando piperidina, 8,85 (IH, s), a]piridin-3-il)- procedimento B2, 8,48(1 H,d), 8,41 fenil]-, procedimento B3a (IH, s), 8,24 (IH, [1,3,4]tiadiazol usando pinacol-éster de s), 7,72(1 H,s), -2-il- amina ácido 3-([l,3,4]- 7,56 (2H, d), tiadiazol-2-il-amino)- 7,36-7,27 (IH, fenil-borônico (14) m), 7,27-7,12 (IH, m), 6,83 (IH, d), 3,58 (4H, m), 1,75 (6H,m). Orli* {5-[6-(4- Rota Geral Kl, rota 1H RMN (400 [M+Hf cf" fluoro-fenil)- geral V, procedimento MHz, DMSO-d6): 390 F pirazolo[l,5 VI, procedimento V2, 10,72 (IH, s), a]pirimidin-3- procedimento V3 9,59(1 H,d), 9,09 il]- piridin-3- usando a halo- (IH, d), 8,99 (IH, il}- [1,3,4] monômero de s), 8,95 (IH, s), tiadiazol-2-il- procedimento U que 8,88 (IH, s), 8,82 amina usou 5-bromo-piridin-3- (2H, s), 7,97 (2H, il-amina dd), 7,41 (2H,t). 26 Ν=λ cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ Νγ8 N-metil-2- (3- procedimento Al, MHz, DMSOd6): 441 Çr“ {3-[3- procedimento A2, 11,04 (IH, s), cá ([l,3,4]tiadiaz procedimento A3b 8,96 (IH, s), 8,88 ol-2-il-amino)- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,48 (IH, fenil]- ácido 3- s), 8,23 (2H, d), imidazo[l,2- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,12 (IH, m), a]piridin-7-il}- amino)-fenil-borônico 7,90-7,76 (4H, fenil)- (14), procedimento A4b m), 7,65 (IH, t), acetamida usando 118, 7,54 (IH, t), 7,45 Procedimento J (IH, d), 7,39 (IH, d), 3,55 (2H, s), 2,60 (3H, s). 27 JXJcr N*3*-{3-[7- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+Hf »<> (4-fluoro- procedimento Bl a MHz, DMSOd6): 386 ^Lt" fenil)- usando ácido 4-fluoro- 11,17 (IH, s), NH3 imidazo[l,2- fenil-borônico, 8,84(1 H,s), 8,64 a]piridin-3-il]- procedimento B2, (IH, d), 7,98 (IH, fenil}- IH- procedimento B3 s), 7,94-7,90 (3H, [l,2,4]triazo! usando ácido 3- amino- m), 7,76 (IH, s), e-3,5- diamina benzeno-borônico, 7,52 (IH, d), Modificação Geral Q 7,39-7,33 (4H, m), 7,03 (IH, d), 5,89 (2H, s). 28 pi formiato de 4- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+Hf H ο (3-{3-[3- procedimento A1, MHz, DMSO-d6): 482 ([l,3,4]tia procedimento A2, 10,65 (IH, diazol-2-il- procedimento A3b s),8,95(lH, s), amino)-fenil]- usando pinacol-éster de 8,68 (IH, d), 8,20 imidazo[l,2- ácido 3- (2H, s), 8,07-7,97 a]piridin-7-il} - ([1,3,4]tiadiazol-2-il- (2H, m), 7,84 benzil)- amino)-fenil-borônico (IH, s), 7,83-7,72 piperazin-2- (14), procedimento A4b (3H, m), 7,68 ona usando 119 (IH, d), 7,56 (IH, t), 7,50 (IH, t), 7,40 (2H, d), 7,34 (IH, d), 3,66 (2H, s), 3,18 (2H, s), 2,98 (2H, s). 29 ZX I {3-[7-(4- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ tf fluoro-fenil)- procedimento Bla MHz, DMSO-d6): 372 imidazo[l,2- usando ácido 4-fluoro- 10,69 (IH, s), a]piridin-3-il] - fenil-borônico, 8,78 (IH, s), 8,65 fenil}- [1,3,4] procedimento B2, (IH, dd), 8,01 oxadiazol-2-il- procedimento B3a (IH, d), 7,99-7,87 amina usando ácido 3-amino- (3H, m), 7,83 benzeno-borônico, (IH, s), 7,65-7,61 procedimento S (IH, m), 7,56 (IH, t), 7,44-7,29 (4H, m). N"\ cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ N^S N-metil-3- {3- procedimento Al, MHz, DMSOd6): 427 çr“ 13- ([1,3,4] procedimento A2, 11,00 (IH, s), H ^ tiadiazol-2-il- procedimento A3b 8,96(1 H,s), 8,90 amino)-fenil]- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,77 (IH, imidazo[l,2- ácido 3- m), 8,50 (IH, s), a]piridin-7-il}- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,38 (2H, d), 8,23 benzamida amino)-fenil-borônico (IH, s), 8,11 (IH, (14), procedimento A4b d), 8,02 (IH, d), usando ácido 3-(N- 7,96 (IH, dd), metil-amino-carboni 1)- 7,81 (IH, dd), benzeno-borônico, 7,76-7,60 (2H, Procedimento J m), 7,39 (IH, d), 2,85 (3H, d). 31 H {2-[6-(4- Rota Geral Kl, rota 1H RMN (400 [M+H]+ λ Tr T Ti fluoro-fenil)- geral V, procedimento MHz, DMSO-d6): 390 N-N 1^N pirazolo[l,5 VI, procedimento V2, 11,06 (lH,s), L N-N a]pirimidin- 3- procedimento V3 9,59(1 H.d), 9,10 Çy il]- piridin[4- usando halo- monômero (IH, d), 9,06 (IH, F [l,3,4]tiadiazol Ul s),8,85(lH, s), 8,51 -2-il- amina (IH, s), 8,50-8,47 (IH, m), 8,03-7,94 (2H, m), 7,80 (IH, dd), 7,47-7,36 (2H,m). 32 cà cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ {3-[7-(3- procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 385 amino-fenil)- procedimento A2, 10,98 (IH, imidazo[l,2- procedimento A3b s),8,96(lH, s), a]piridin-3-il]- usando pinacol-éster de 8,89 (IH, d), 8,48 fenil}- ácido 3- (IH, s), 8,20 [l,3,4]tiadiazol ([l,3,4]tiadiazol-2-il- (2H,d), 7,85-7,74 -2-il- amina amino)-fenil-borônico (2H, m), 7,69- (14), procedimento A4b 7,50 (4H, m), 7,39 usando ácido (3-Boc- (IH, d), 7,28-7,19 amino-fenil)-borônico, (lH,m). Procedimento D3b 33 Çr\> (3-{7-[2- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ cT (tetra-hidro- - procedimento Al, MHz, Me-d3-OD): 471 °Co piran-4-il-óxi)- procedimento A2, 8,83 (IH, s), piridin-4-il]- procedimento A3b 8,73(1 H,d), 8,27- imidazo[l,2- usando pinacol-éster de 8,17 (IH, m), 8,15 a]piridin-3-il}- ácido 3- (IH, s), 8,00 (IH, fenil)- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- s), 7,83 (lH,s), [l,3,4]tiadiazol amino)-feni 1-borônico 7,62-7,54 (2H, -2-il- amina (14), procedimento A4b m), 7,42 (IH, d), usando 121 7,35 (2H,d), 7,18 (IH, s), 5,34-5,23 (IH, m), 4,07- 3,95 (2H, m), 3,71-3,59 (2H, m), 2,18-2,05. (2H, m), 1,88- 1,74 (2H,m). 34 ps® cloridrato{3- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]f Jk^ [7-(4-fluoro- procedimento Bla MHz, Me-d3-OD): 384 fenil)- usando ácido 4-fluoro- 8.87-8,79 (IH, m), imidazo[l,2- feni 1-borônico, 8,19 (2H, d), 8,01- a]piridin-3-il]- procedimento B2, 7,92 (2H, m), fenil}- (1- procedimento B3a 7.87-7,72 (2H, m), metil- IH- usando (1-metil-lH- 7,70-7,62 (2H, m), imidazol-2-il)- imidazol-2-il)-[3- 7,52 (IH, d), 7,37 amina (4,4,5,5-tetrametil- (2H, t), 7,20 (IH, [1,3,2]dioxaborolan -2- d), 7,09(1 H,d), il)-fenil]-amina (116) 3,75 (3H, s). HO~{j (3-{3-[3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ ([l,3,4]tia procedimento Al, MHz, Me-d3-OD): 400 diazol-2- procedimento A2, 8,83 (IH, s), ilamino)- procedimento A3b 8,72(1 H,d), 8,13 fenil]- usando pinacol-éster de (IH, s), 7,88 (IH, imidazo[l,2- ácido 3- s), 7,79 (2H, d), a]piridin-7 ([ 1,3,4]tiadiazol-2-il- 7,71 (IH, d), 7,65- il}-fenil)- amino)-fenil-borônico 7,48 (3H, m), metanol (14), procedimento A4b 7,48-7,33 (3H, m), usando ácido (3- 4,74 (2H,s), hidróxi-metil-fenil)- borônico 36 N=\ etil-éster de Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ NyS ácido 4-{3-[3- procedimento Blb MHz, Me-d3-OD): 450 NH ([l,3,4]tia usando piperazina-1- 8,84 (lH,s),8,51 cá diazol-2-il- carboxilato de etila, (IH, d), 8,42 (IH, o amino)-fenil]- procedimento B2, s), 8,21 (IH, s), O imidazo[l,2- procedimento B3a 7,72(1 H, s), 7,63- a]piridin-7- usando pinacol-éster de 7,49 (2H, m), 7,30 piperazina-1- ácido 3- (IH, d), 7,18 (IH, carboxílico ([l,3,4]tiadiazol-2-il- d), 6,92-6,82 (IH, amino)-fenil-borônico m), 4,19 (2H, q), (14). 3,68 (4H, s), 3,54 (4H, s), i,31 (3H, t). 37 rr“i> cloridrato de Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ HjN 5-{3-[3- procedimento Al, MHz, DMSO-d6): 386 ([l,3,4]tia procedimento A2, 10,91 (IH, s), diazol-2-il- procedimento A3b 8,96(1 H,s), 8,85 amino)-fenil]- usando pinacol-éster de (IH, d), 8,67 (IH, imidazo[l,2- ácido 3- d), 8,45(1 H,d), a]piridin-7-il}- ( l,3,4]tiadiazol-2-il- 8,40 (IH, m), 8,21 piridin- 2-il- amino)-fenil-borônico (2H, m), 8,15 (2H, amina (14), procedimento A4b br.s) 7,84-7,71 usando 2-amino-5- (2H, m), 7,63(1 H, (4,4,5,5- tetrametil- t), 7,37 (IH, d), l,3,2-dioxaborolan-2- 7,10 (IH, m). il)-piridina, Procedimento J 38 σ"ϊ>< l-(4-{3-[3- Rota Geral B, 1H RMN (400 [M+H]+ c« ([l,3,4]tia procedimento Blb MHz, Me-d3-OD): 420 σ diazol-2-il- usando N-acil- 9,11 (IH, s), 8,53 -■< amino)-fenil]- piperazina, (lH,d), 7,99 (IH, o imidazo[l,2- procedimento B2, s), 7,88 (IH, s), a]piridin-7-il}- procedimento B3a 7,79-7,67 (2H, m), piperazin-1- usando pinacol-éster de 7,62 (IH, d), 7.33 il)-etanona ácido 3- (1 H,d), 6,98 (IH, ([l,3,4]tiadiazol-2-il- s), 3,83 (4H, m), amino)-feni 1-borônico 3,73 (4H, m), 2,22 (14). (3H, s). 39 ,Cp {3-[7-(4- Rota Geral B. 1H RMN (400 [M+Hf fluoro-fenil)- Procedimentos B1 a MHz, DMSO-dô): 388 imidazo[l,2- usando ácido 4-fIuoro- 11,18 (IH, s), 8,70 a]piridin-3-il]- fenil-borônico, (lH,d), 8,26 (IH, fenil}- [1,2,4] procedimento B2, s), 8,06-7,89 (4H, tiadiazol-5-il- procedimento B3b m), 7,86 (IH, s), amina usando pinacol-éster 7,65-7,54 (2H, m), ácido 3- 7,46-7,30 (4H, m) ([l,2,4]tiadiazol-5-il- amino)-fenil-borônico (124), K3PO4 no lugar de Na2CO3 40 N^S N-(3-{3-[3- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ C» ([l,3,4]tia procedimento Al, MHz, Me-d3- 477 o-s diazol-2-il- procedimento A2, OD): 8,81 (IH, s), amino)-fenil]- procedimento A3b 8,58(1 H,d), 8,30 imidazo[l,2- usando pinacol-éster de (IH, s), 8,07 (IH, a]piridin-7-il}- ácido 3- s), 7,78(1 H,s), benzil)- ([l,3,4]tiadiazol-2-il- 7,72 (2H, d), 7,62 metano- amino)-fenil-borônico (IH, d), 7,55-7,37 sulfonamida (14), procedimento A4b (4H, m), 7,30 usando ácido (3- (IH, d), 7,25(1 H, metano-sulfonil-amino- d), 4,33 (2H, s), metil)-benzeno borônico 2,94 (3H, s). 41 H cloridrato de Procedimento AA1, 1H RMN (400 [Aduto]+ I Y M * [3-(7-metil- usando 4-metil-2- MHz, DMSO-d6): 308 1W1 N-n imidazo[l,2- amino-piridina, 8,04-7,95 (IH, £» a]piridin-3-il)- Procedimento AA2, m), 7,70 (lH,d), fenil]- procedimento AA3b 7,23 (IH, s), 6,83 [l,3,4]tiadiazol usando pinacol-éster de (IH, s), 6,78 (IH, -2-il- amina ácido 3- d), 6,76-6,70 (IH, ([1,3,4]tiadiazol-2-il- m), 6,60 (IH, s), amino)-fenil-borônico 6,50(1 H, d), 6,09 (14). Procedimento J. (IH, d), 1,65 (3H, s). 42 ^tIUO benzil-{3-[7- Rota Geral A, 1H RMN (400 [M+H]+ β (1-meti 1-1H- procedimento A3 MHz, Me-d3- 380 i pirazol-4-il)- usando 3-(4,4,5,5- OD): 8,21-8,10 imidazo[l,2- tetrametil-1,3,2- (2H, m), 7,97 a]piridin-3-il]- dioxaboroan-2-il)- (IH, s), 7,69 (IH, fenil}-amina anilina e condições s), 7,60-7,48 (IH, descritas em A4d, m), 7,47-7,21 modificação F8, (7H, m), 7,08 procedimento A4b (IH, d), 6,87-6,78 usando 1-meti 1-4- (IH, m), 6,75 (4,4,5,5- tetrametil- (2H, d), 4,41 (2H, 1,3,2-dioxaborolan-2- s), 3,97 (3 H, s). il)-lH-pirazol e K3PO4 no lugar de Na2CO3 43 tf* {3-[7-(2-metil- Procedimento W 1H RMN (400 [M+H]+ -V1 2H- tetrazol-5- MHz, DMSO-d„): 376 iO- 10,64 (IH, s), imidazo[l,2- 8,95(1 H,s), 8,78 a]piridin-3-il]- (IH, d), 8,29 (IH, fenil}- s), 8,02(1 H,s), [l,3,4]tiadiazol 7,94 (IH, s), 7,73 -2-il- amina (IH, dd), 7,61- 7,55 (2H, m), 7,35 (IH, d), 4,48 (3H, s). Ensaios biológicosEg- Structure Method Name NMR Data Compound No. Data MS 13 Om acid {3- [3- (3 General Route A, 1H NMR (400 [M + H] + c »benzylamino-procedure A3 MHz Me-d3-434 (phenyl) - using 3- (4,4,5,5-OD): 8,26 imidazo [1,2-tetramethyl-1,3,2- (1H, d), 7, 83 (1H, a] pyridin-7-yl] dioxaboroan-2-yl) s), 7.72 (1H, s), phenyl} acetic aniline and conditions 7.66 (1H, d), described in A4d, 7.64-7.58 (1H, modification F8, m), 7.53-7.25 procedure A4e (9H, m), 7.22 using Acid 2- (3- (1H, dd), 6.86 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- (1H, d), 6,78 (2H, dioxaborolan-2-yl ) - d), 4.43 (2H, s), phenyl) -acetic 3.73 (2H, s). 14 here {3- [7- (1-methyl-General Route B, 1H NMR (DMSC) - [M + H] + ■ 1H-pyrazol-4-Procedure B1 and d6) (1H, 374 Il) - using (1.H, imidazo [1,2-imidazole [1,2-a] pyridine s) 8.94 (1H, a] pyridin-3-yl] - and pinacol ester d) 8.59 (1H, phenyl} -1-methyl-pyrazol-4-s) acid 8.37; (1H, [1, 3,4] thiadiazo boronic acid, B2 and then s) 8.09; (1H 1-2-ylamine B3b using pinacols) 8.00 (1H, 3-acid ester ester) 7.39 (1H, ([1,3,4] thiadiazol-2-yl ) 7.73 (1H, amino) phenyl boronic dd) 7.65 (1H, t) 7.5 (1 4) 4. (1H, dd) 7.30, (1H, dd) 7.25 (3H, s) 3.90 M-trvQ [3- (6- Procedure K using 1H NMR (400 [M + H] + VV Pyrimidin-4-yl-2- (4- MHz, DMSOd 6): 373 JJ-O pyrazolo [1,5-pyrimidyl) malondialdehyde 9.99 a] pyrimidin-3, procedure B2, (1H, d ), 9.43 (1H, d) yl) -phenyl] - procedure B3a, 9.33 (1H, s), [1,2,4] thiadiazo using 117 9.00-8.93 (1H, 1- 2-ylamine m), 8.85 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.28 (1H, s), 7.76-7.64 (2H, m), 7.43 (1H, t). ! 16 cAs * {3- [6- (1-methyl-Procedure K, Blc 1 HRMN (I) M SO- [M + H] JNN IH-pyrazol-4 using d6-pinacol ester) 375 (yl) -1-methyl-pyrazol-4-s) 10.50, (1H, m) pyrazolo [1.5 boronic acid, M and then 9.47, (1H, ajpyrimidin-3-B3b using pinacol-m,) 8.98; (1H, yl] -phenyl} 3-acid acid ester) 8.91; (1H, [1,2,3,4] thiadiazole ([1,2,4] thiadiazole -2-yl) 8.66, (1H, 2-amino-amino) phenyl-boronic s) 8.39, (1H, (14) t) 8.30, (1H, s) 8 (2H, m) 7.70 (1H, t) 7.43 (3H, s) 3.92 [3- (6-pyridin-Procedure K using 1H NMR (400 [M + H] + PO 4-yl-2- (4 MHz, DMS0-d6): 372 pyrazolo [1,5a] pyridyl) malondialdehyde, 10.58-10.50 (1H, pyrimidin-3-procedure B2, m), 9.77 yl) -phenyl] -procedure B3a (1H, d), 9.16 (1H, d) [1,3, 4] thiadiazo using 117, 8.92 (1H, s), 1-2-ylamine 8.81 (1H, s), 8.73 (2H, d), 8.33 (1H, t), 8 .02-7.94 (2H, m), 7.79-7.67 (2H, m), 7.46 (1H, t). 18 KO [3- (6-pyrazin-Procedure K using 1 H NMR (400 [M + H] * '2-yl-2- (2-pyrazinyl) -1 MHz, DMSO-d 6): 373 pyrazolo [1,5- malondialdehyde 10.55 (1H, s), a] pyrimidin-3-procedure B2, 9.93 (1H, d), 9.49 yl) -phenyl]-procedure B3a (1H, d), 9.39 [ 1,3,4] thiadiazo using 117 (1H, d), 8.92 (1H, 1-2-ylamines), 8.84 (1H, s), 8.81 (1H, t), 8.72 (1H, d), 8.33 (1H, s), 7.78-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, d). 19 Ortl ^ [3- (7-General Route B, 1H NMR (400 [M + H] "C» morpholin-4-yl-procedure Blb MHz, Me-dj-379 0 imidazo [1,2- using morpholine ( as OD): 8.82 (1H, s), α] pyridin-3-yl) - described in 8.47 (1H, d), 8.05 phenyl] - Procedure E), (1H, s), 7.57-7.48 [1,2,4] thiadiazo procedure B2, (3H, m), 7.33-2-2-ylamine procedure B3a 7.25 (1H, m) using pinacol ester 6.96 (1H, dd), 3-6.80 (1H, d) acid, 3.88 ([1,3,4] thiadiazol-2-yl- (4H, t), 3.32-3 .30 amino) phenyl boronic (4H, m). (14) vOR [3- General Route A, 1H NMR (400 [Adduct] 'VK5> (7-benzo [1,3] procedure Al, MHz, DMSO-d 6): 414 dioxol-5-yl-procedures A2, 10, 62 (1H, s), imidazo [1,2-procedure A3b 8.95 (1H, s), 8.61 a] pyridin-3-yl) - using (IH, d), 8, pinacol ester O (1H, phenyl] -acid 3 s), 7.95 (1H, s), [1,2,4] thiadiazol ([1,3,4] thiadiazol-2-yl-7,81 (1H, s), -2-ylamine amino) phenyl boronic 7.73-7.59 (2H, (14), procedure A4b m), 7.59-7.46 using (2H, m), 7,42-3,4-methylene-7,28 (3H, m), dioxy-phenyl boronic acid. 7.05 (1H, d), 6.11 (2H, s) 21 ■ Λ General Route B hydrochloride, 1H NMR (400 [Adduct] + {3- [7- (4 procedure Blb MHz, DMSO-d6 ): 470 ethanesulfonyl- using 1-ethanesulfonyl-10.89-10.82 (1H, piperazin-1-yl) piperazine, m), 8.96 (1H, s), imidazo [1.2 - procedure B2, 8.14 (1H, s), 8.09 a] pyridin-3-yl] - procedure B3a (1H, s), 7.71 (1H, phenyl} - using, d-pinacol ester , 7.59 (1H, t), [1,2,3,4] thiadiazol acid 3-7.33 (1H, dd), -2-yl-amine ([1,2,4] thiadiazol-2-yl] 7.30 (1H, d), amino) phenyl boronic 6.97 (1H, d), 3.65 (14). Procedure J (4H, m), 3.37 (4H, m), 3.18-3.11 (2H, m), 1.25 (3H, t). General Route Î ± -hydrochloride A, 1H NMR (400 [M + H] + morpholin-4-yl-procedure Al, MHz, DMSO-d6): 483 (3- {3- [3-procedure A2, 10 94 (1H, s), ([1, 3,4] thiadiaz procedure A3b 8.97 (1H, s), 8.87 ol-2-yl-amino) - using (1H, d ), 8.49 (1H, phenyl] -acid 3 s), 8.34 (1H, s), imidazo [1,2- ([1,2,4] thiadiazol-2-yl-8,22) (1H, s), 8.05 a] pyridin-7-yl} amino) phenyl boronic (1H, d), 7.99 (1H, phenyl) - (14), procedure A4b s), 7, 92 (1H, d), methanone using 3- 7.79 (1H, d), (morpholine-4-carbonyl) - 7.76-7.56 (3H, phenyl boronic acid, m), 7.39 ( IH, d), Procedim then 3.64 (6H, br m), 3.42 (2H, d). 23 ςΛ> {3- [5- (4- General Procedure O, 1H NMR (400 [M + H] 'cP "fluorophenyl) - Procedures Ol, 02, MHz, DMSO-d6): 388 F benzoimidazole 03, 04, Procedures 10.77 (1H, s), -1-yl] -phenyl} - 07a and 07b 8.98 (1H, s), 8.65 [1,3,4] thiadiazol- (1H, s), 8.17 (1H, 2-ylamine t), 8.06 (1H, d), 7.83-7.75 (3H, m), 7.71-7.56 (3H, m), 7 , 38-7.25 (3H, m) 240 * ϊ> [3- (7- General Route B, 1H NMR (400 [M + H] + ca piperidin-1-yl-procedure B1 b MHz, Me -d3-0D): 377 ■ imidazo [1,2- using pipe ridine, 8.85 (1H, s), a] pyridin-3-yl) - procedure B2, 8.48 (1H, d), 8.41 phenyl] -, procedure B3a (1H, s), 8, 24 (1H, [1,3,4] thiadiazole using s-pinacol ester), 7,72 (1H, s), 2-yl-amine 3 - ([1,2,4] - 7, 56 (2H, d), thiadiazol-2-yl-amino) - 7.36-7.27 (1H, phenyl boronic (14) m), 7.27-7.12 (1H, m), 6, 83 (1H, d), 3.58 (4H, m), 1.75 (6H, m). Orli * {5- [6- (4- General Route K1, 1H NMR route (400 [M + Hf cf "fluorophenyl) - general V, procedure MHz, DMSO-d6): 390 F pyrazolo [1.5 VI , procedure V2, 10.72 (1H, s), a] pyrimidin-3 procedure V3 9.59 (1H, d), 9.09 yl] pyridin-3 using halo- (1H, d) 8.99 (1H, yl) - [1,3,4] s monomer), 8.95 (1H, s), thiadiazol-2-yl U procedure 8.88 (1H, s), 8 , 82 amine used 5-bromo-pyridin-3- (2H, s), 7.97 (2H, yl-amine dd), 7.41 (2H, t) 26 Ν = λ General Route A hydrochloride, 1H NMR (400 [M + H] + δγ8 N-methyl-2- (3-procedure Al, MHz, DMSOd 6): 441 δ Cr “{3- [3-procedure A2, 11.04 (1H, s), here ( [1,2,4] thiadiaz procedure A3b 8.96 (1H, s), 8.88 ol-2-yl-amino) - using (1H, d), 8.48 (1H, phenyl] acid 3 s), pinacol ester (8.23 (2H, d), imidazo [1,2- ([1,2,4] thiadiazol-2-yl-8,12 (1H, m), a] pyridin-7-yl} amino) phenyl boronic 7.90-7.76 (4H, phenyl) - (14), procedure A4b m), 7.65 (1H, t), acetamide using 118, 7.54 (1H, t), 7.45 Procedure J (1H, d), 7.39 (1H, d) ), 3.55 (2H, s), 2.60 (3H, s). 27 JXJr N * 3 * - {3- [7- General Route B, 1H NMR (400 [M + H +] <RTIgt; (4-fluoro-procedure Bl at MHz, DMSOd6): 386 ^ Lt "phenyl) - using acid 4-fluoro-11.17 (1H, s), NH 3 imidazo [1,2-phenyl-boronic, 8,84 (1 H, s), 8,64 a] pyridin-3-yl] - procedure B2, ( 1H, d), 7.98 (1H, phenyl} -1H-procedure B3 s), 7.94-7.90 (3H, [1,2,4] triazo (using 3-amino-acid)), 7 76 (1H, s), e-3,5-benzene boronic diamine, 7.52 (1H, d), General Modification Q 7.39-7.33 (4H, m), 7.03 (1H, d), 5.89 (2H, s) .28 4-General P-formate A, 1H NMR (400 [M + Hf H δ (3- {3- [3 procedure A1, MH z, DMSO-d 6): 482 ([1,2,4] thia procedure A2, 10,65 (1H, diazol-2-yl-procedure A3b s), 8,95 (1H, s), amino) phenyl ] - using 8.68 (1H, d), 8.20 imidazo [1,2-acid 3- (2H, s), 8.07-7.97 a] pyridin-7-yl} - ([1,3,4] thiadiazol-2-yl- (2H, m), 7.84 benzyl) amino) phenyl boronic (1H, s), 7.83-7.72 piperazin-2- ( 14), procedure A4b (3H, m), 7.68 one using 119 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.40 (2H, d), 7.34 (1H, d), 3.66 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.98 (2H, s). ZX I {3- [7- (4 General Route B, 1H NMR (400 [M + H] + tf fluoro-phenyl) - procedure Bla MHz, DMSO-d6): 372 imidazo [1,2- using acid 4-fluoro-10.69 (1H, s), a] pyridin-3-yl] phenylboronic, 8.78 (1H, s), 8.65 phenyl} - [1,3,4] procedure B2 , (1H, dd), 8.01 oxadiazol-2-yl-procedure B3a (1H, d), 7.99-7.87 amine using 3-amino- (3H, m), 7.83 benzene boronic acid , (1H, s), 7.65-7.61 procedure S (1H, m), 7.56 (1H, t), 7.44-7.29 (4H, m). General Route N hydrochloride A, 1H NMR (400 [M + H] + N 3 S N-methyl-3- {3-procedure Al, MHz, DMSOd 6): 427 δ 13- ([1.3, 4] procedure A2, 11.00 (1H, s), H2-thiadiazol-2-yl-procedure A3b 8.96 (1H, s), 8.90 amino) -phenyl] - using (IH pinacol ester d), 8.77 (1H, imidazo [1,2-3-m-acid), 8.50 (1H, s), a] pyridin-7-yl} - ([1,2,4] thiadiazol-1 2-yl-8.38 (2H, d), 8.23 amino) -phenyl-boronic benzamide (1H, s), 8.11 (1H, (14), procedure A4b d), 8.02 (1H, d) using 3- (N- 7.96 (1H, dd), methylamino carbonyl) - 7.81 (1H, dd), benzene boronic acid, 7.76-7.60 (2H,Procedure J m), 7.39 (1H, d), 2.85 (3H, d). 31 H {2- [6- (4- General Route K1, route 1H NMR (400 [M + H] + λ Tr T Ti fluoro-phenyl) - general V, procedure MHz, DMSO-d6): 390 NN 1 ^ N pyrazolo [1.5 VI, procedure V2, 11.06 (1H, s), L NN a] pyrimidin-3-procedure V3 9.59 (1 Hd), 9.10 Î »yl] pyridin [4-using halomer (1H, d), 9.06 (1H, F [1,2,4] thiadiazole Ul s), 8.85 (1H, s), 8.51 -2-ylamine (1H, s ), 8.50-8.47 (1H, m), 8.03-7.94 (2H, m), 7.80 (1H, dd), 7.47-7.36 (2H, m). General Route A hydrochloride 1 H NMR (400 [M + H] + {3- [7- (3 procedure Al, MHz, DMSO-d 6): 385 amino phenyl) - procedure A2, 10.98 ( 1H, imidazo [1,2-procedure A3b s), 8.96 (1H, s), a] pyridin-3-yl] - using 8.89 (IH, d), 8.48 phenyl} pinacolester - 3- (1H, s), 8.20 [1,2,4] thiadiazol ([1,2,4] thiadiazol-2-yl- (2H, d), 7,85-7,74 -2 acid -amino) -phenyl-boronic acid (2H, m), 7.69- (14), procedure A4b 7.50 (4H, m), 7.39 using (3-Boc- (1H, d) acid 7.28-7.19 amino-phenyl) boronic, (1H, m). Procedure D3b 33 (3- {7- [2- General Route A, 1H NMR (400 [M + H] + cT (tetrahydro-procedure Al, MHz, Me-d3-OD): 471 ° (Pyran-4-yloxy) - procedure A2, 8.83 (1H, s), pyridin-4-yl] - procedure A3b 8.73 (1H, d), 8,27-imidazo [1,2 - using 8.17 (1H, m), 8.15 a] pyridin-3-yl} - 3- (1H, s), 8.00 (1H, phenyl) - ([1,3) , 4] thiadiazol-2-yl), 7.83 (1H, s), [1,2,4] thiadiazol-amino) -phenyl 1-boronic 7,62-7,54 (2H, -2-yl) - amine (14), procedure A4b m), 7.42 (1H, d) using 121 7.35 (2H, d), 7.18 (1H, s), 5.34-5.23 (1H, m), 4.07- 3.95 (2H, m), 3.71-3.59 (2H, m), 2.18-2.05. (2H, m), 1.88-1.74 (2H, m). 34 ps® hydrochloride {3-General Route B, 1H NMR (400 [M + H] [α] D [4- (4-Fluoro-procedure Bla MHz, Me-d3-OD): 384 phenyl) - using 4-acid fluoro-8.87-8.79 (1H, m), imidazo [1,2-phenyl-boronic, 8.19 (2H, d), 8.01-a] pyridin-3-yl] - procedure B2, 7 , 92 (2H, m), phenyl} - (1-procedure B3a 7.87-7.72 (2H, m), methyl-1H- using (1-methyl-1H-7.70-7.62 (2H, m ), imidazol-2-yl) imidazol-2-yl) - [3- 7.52 (1H, d), 7.37 amine (4,4,5,5-tetramethyl (2H, t), 7 , 20 (1H, [1,3,2] dioxaborolan-2-d), 7.09 (1H, d), yl) phenyl] amine (116) 3.75 (3H, s). HO- {j (3- {3- [3- General Route A, 1 H NMR (400 [M + H] +) ([1,4,4] procedure Al, MHz, Me-d 3-OD): 400 diazole Procedure A2, 8.83 (1H, s), ylamino) - procedure A3b 8.72 (1H, d), 8.13 phenyl] - using (IH, s) pinacol ester, 7.88 (1H, imidazo [1,2-acid 3-s), 7.79 (2H, d), a] pyridin-7 ([1,3,4] thiadiazol-2-yl-7.71 (1H, d ), 7,65-yl} -phenyl) -amino) -phenyl-boronic 7.48 (3H, m), methanol (14), procedure A4b 7.48-7.33 (3H, m), using acid ( 3- 4.74 (2H, s), hydroxymethylphenyl) boronic 36 N = \ ethyl ester of General Route B, 1H NMR (400 [M + H] + NyS acid 4- {3- [3-procedure Blb MHz, Me-d3-OD): 450 NH ([1,2,4] thia using piperazine-1- 8,84 (1H, s), 8.51 ethyl diazol-2-yl carboxylate, (1H, d), 8.42 (1H, amino) phenyl] - procedure B2, s), 8.21 (1H , s), The imidazo [1,2-procedure B 3a 7,72 (1 H, s), 7,63-a] pyridin-7 using 7.49 (2H, m) pinacol ester, 7,30 piperazine-1-acid 3- (1H, d), 7.18 (1H, carboxylic acid ([1,3,4] thiadiazol-2-yl)), 6.92-6.82 (1H, amino) - phenyl boronic m), 4.19 (2H, q), (14). 3.68 (4H, s), 3.54 (4H, s), 1.31 (3H, t). General Route A hydrochloride 1 H NMR (400 [M + H] + H 3 N 5- {3- [3 procedure Al, MHz, DMSO-d 6): 386 ([1,2,4] thia procedure A2, 10.91 (1H, s), diazol-2-yl-procedure A3b 8.96 (1H, s), 8.85 amino) -phenyl] - using (IH, d) pinacol ester, 8.67 (1H, imidazo [1,2-acid 3-d), 8.45 (1H, d), a] pyridin-7-yl} - (1,2,4] thiadiazol-2-yl 8.40 (1H, m), 8.21 pyridin-2-yl-amino) phenyl boronic (2H, m), 8.15 (2H, amine (14), procedure A4b br.s) 7.84 -7.71 using 2-amino-5- (2H, m), 7.63 (1H, (4,4,5,5-tetramethyl-t), 7,37 (1H, d), 1,3 2,2-dioxaborolan-2-7,10 (1H, m) yl) pyridine, Procedure J 38 σ "ϊ> <1- (4- {3- [3- General Route B, 1H NMR (400 [M + H] + c" ([1,2,4] procedure Blb MHz, Me- d3-OD): 420 σ diazol-2-yl- using N-acyl-9.11 (1H, s), 8.53 - (<amino) phenyl] piperazine (1H, d), 7.99 (1H, imidazo [1,2-procedure B2, s), 7.88 (1H, s), a] pyridin-7-yl}-procedure B3a 7.79-7.67 (2H, m), piperazin -1- using 7.62 (1H, d), 7.33 yl) -ethanone pinacol ester 3- (1H, d), 6.98 (1H, ([1,2,4] thiadiazol-2-acid) (s), 3.83 (4H, m), amino) phenyl-boronic 3.73 (4H, m), 2.22 (14). (3H, s). 39, Cp {3- [7- (4 General Route B. 1H NMR (400 [M + Hf fluoro-phenyl) - Procedures B1 to MHz, DMSO-d6): 388 imidazo [1,2- using 4- Fluoro-11.18 (1H, s), 8.70 a] pyridin-3-yl] phenylboronic, (1H, d), 8.26 (1H, phenyl} - [1,2,4] procedure B2, s), 8.06-7.89 (4H, thiadiazol-5-yl-procedure B3b m), 7.86 (1H, s), amine using pinacol ester 7.65-7.54 (2H, m), 3- 7.46-7.30 (4H, m) ([1,2,4] thiadiazol-5-yl-amino) -phenyl boronic acid (124), K3PO4 in place of 40 N2 Na2CO3 s N- (3- {3- [3- General Route A, 1H NMR (400 [M + H] + C ') ([1,2,4] This procedure Al, MHz, Me-d 3 -477 os diazole-2 procedure A2, OD): 8.81 (1H, s), amino) -phenyl] - procedure A3b 8.58 (1H, d), 8.30 imidazo [1,2- using pinacol ester). (1H, s), 8.07 (1H, a] pyridin-7-yl} -acid (3s), 7.78 (1H, s), benzyl) - ([1,2,4] thiadiazole 2-yl-7.72 (2H, d), 7.62 methane-amino) -phenyl boronic (1H, d), 7.55-7.37 sulfonamide (14), procedure A4b (4H, m), 7.30 using (3- (1H, d), 7.25 (1H, methanesulfonyl-amino-d), 4.33 (2H, s), methyl) -benzene boronic 2.94 (3H, s). 41 H Procedure AA1 H hydrochloride, 1H NMR (400 [Adduct] + IYM * [3- (7-methyl- using 4-methyl-2 MHz, DMSO-d 6): 308 1W1 Nn imidazo [1,2-amino- pyridine, 8.04-7.95 (1H, b) pyridin-3-yl) - Procedure AA2, m), 7.70 (1H, d), phenyl] - procedure AA3b 7.23 (1H, s ), 6.83 [1,2,4] thiadiazole using (1H, s) pinacol ester, 6.78 (1H, -2-ylamine acid 3 d), 6.76-6.70 ( 1H, ([1,3,4] thiadiazol-2-yl), 6.60 (1H, s), amino) phenyl boronic 6.50 (1H, d), 6.09 (14) . Procedure J. (1H, d), 1.65 (3H, s). Benzyl- {3- [7- General Route A, 1H NMR (400 [M + H] + β (1-methyl 1-1H-procedure A3 MHz, Me-d3-380 pyrazol-4-yl) - using 3- (4,4,5,5-OD): 8,21-8,10 imidazo [1,2-tetramethyl-1,3,2- (2H, m), 7.97 a] pyridine- 3-yl] dioxaboroan-2-yl) - (1H, s), 7.69 (1H, phenyl} -amine aniline and conditions s), 7.60-7.48 (1H, described in A4d, m) , 7.47-7.21 modification F8, (7H, m), 7.08 procedure A4b (1H, d), 6.87-6.78 using 1-methyl 1-4- (1H, m), 6 , 75 (4,4,5,5-tetramethyl- (2H, d), 4.41 (2H, 1,3,2-dioxaborolan-2s), 3.97 (3H, s)) -1H-pyrazole and K3PO4 in place of Na 2 CO 3 43 tf * {3- [7- (2-methyl-Procedure W 1H NMR (400 [M + H] + -V 1 2H-tetrazol-5 MHz, DMSO-d 2): 376 iO-10 , 64 (1H, s), imidazo [1,2-8,95 (1H, s), 8,78 a] pyridin-3-yl] - (1H, d), 8,29 (1H, phenyl} - s), 8.02 (1H, s), [1,2,4] thiadiazole 7.94 (1H, s), 7.73 -2-ylamine (1H, dd), 7.61- 7.55 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.48 (3H, s). Biological Assays

Ensaios de atividade inibitória de quinase in vitro de FGFR3 e PDGFRFGFR3 and PDGFR in vitro kinase inhibitory activity assays

Enzimas (de Upstate) foram preparadas em concentração final x2 e em tampão de ensaio de quinase Ix (como descrito abaixo). Enzimas foram então incubadas com compostos de teste, substrato Flt3 biotinilado (biotina-DNEYFYV) (Cell Signalling Technology Inc.) e ATP. A reação foi permitida proceder por 3 horas (FGFR3) ou 2,5 h (PDGFR-beta) na temperatura ambiente sobre um agitador de placa a 900 rpm antes de ser interrompida com 20 μΐ de EDTA 35 mM, pFI 8 (FGFR3) ou EDTA 55 mM, pH 8 (PDGFR-beta). Vinte μΐ de mistura de detecção 5x (FtEPES 50 mM pH 7,5, BSA 0,1%, Eu-anti-pY (PY20) 2nM (Perkin Elmer) SA-XL665 15nM (Cisbio) para FGFR3 e HEPES 50 mM, pH 7,5, KF 0,5 M, BSA 0,1%, Eu- anti-pY (PT66) 11,34 nM (Perkin Elmer), SA-XL665 94nM (Cisbio) para PDGFR-beta) foram então adicionados em cada cavidade e a placa foi vedada e incubada na temperatura ambiente por uma hora sobre um agitador de placa a 900 rpm. A placa foi lida em uma leitora de placa Packard Fusion no modoEnzymes (from Upstate) were prepared in final concentration x2 and in kinase assay buffer Ix (as described below). Enzymes were then incubated with test compounds, biotinylated Flt3 substrate (biotin-DNEYFYV) (Cell Signaling Technology Inc.) and ATP. The reaction was allowed to proceed for 3 hours (FGFR3) or 2.5 h (PDGFR-beta) at room temperature on a 900 rpm plate shaker before being stopped with 20 μΐ 35 mM EDTA, pFI 8 (FGFR3) or 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). Twenty μΐ of 5x detection mix (50 mM FtEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 2nM Eu-anti-pY (PY20) SA-XL665 15nM (Cisbio) for 50 mM FGFR3 and HEPES, pH 7.5, 0.5 M KF, 0.1% BSA, Eu-anti-pY (PT66) 11.34 nM (Perkin Elmer), SA-XL665 94nM (Cisbio) for PDGFR-beta) were then added in each well and the plate was sealed and incubated at room temperature for one hour on a plate shaker at 900 rpm. The card was read on a Packard Fusion card reader in

TRF.TRF

Enzima Tampão de ensaio Concentração de Concentração de Ix substrato Flt3 ATP FGFR3 A 0,125 μΜ 8 μΜ PDGFR-beta B 0,15 μΜ 30 μΜ Tampões para ensaio de quinase foram:Enzyme Assay Buffer Concentration Concentration of Ix Substrate Flt3 ATP FGFR3 A 0.125 μΜ 8 μΜ PDGFR-beta B 0.15 μΜ 30 μΜ Kinase assay buffers were:

A: HEPES 50 mM pH 7,5, MnCl2 6 mM, DTT I mM, TritonA: 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, Triton

X-IOO 0,1%X-100 0.1%

B: MOPS 20 mM pH 7,0, MnCl2 10 mM, Triton X-IOO 0,01%, DTT 1 mM, orto-vanadato de sódio 0,1 mMB: 20 mM MOPS pH 7.0, 10 mM MnCl 2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 0.1 mM sodium ortho vanadate

Compostos da invenção (por exemplo Exemplos 1-14 e 16-43) têm valores de IC50 menores do que 10 μΜ ou proporcionam inibição de pelo menos 50% da atividade de FGFR3 em uma concentração de 10 μΜ. Compostos preferidos da invenção (por exemplo Exemplos 1,2, 3, 4, 6, 7, 8,Compounds of the invention (eg Examples 1-14 and 16-43) have IC50 values of less than 10 μΜ or provide inhibition of at least 50% of FGFR3 activity at a concentration of 10 μΜ. Preferred compounds of the invention (e.g. Examples 1,2, 3, 4, 6, 7, 8,

9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21.22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,

31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o produto de Procedimento F8 [Benzil-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], o material 15 inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- [l,3,4]tiadiazol-2-il-amina] e o produto de Procedimento Gl [[3-(7-Cloro- imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina]) têm valores de IC50 menores do que 1 μΜ no ensaio de FGFR3.31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, the product of Procedure F8 [Benzyl- [3- (7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -amine], the starting material of Procedure A4c [3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - [1,3 , 4] thiadiazol-2-yl-amine] and the product of Procedure Gl [[3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - (3H- [1, 2,3] triazol-4-yl) -amine]) have IC50 values of less than 1 μΜ in the FGFR3 assay.

Ensaio de atividade inibitória de quinase in vitro de VEGFR2 Reações de ensaio contendo enzima contendo VEGFR2VEGFR2 In vitro Kinase Inhibitory Activity Assay VEGFR2-containing Enzyme Assay Reactions

(comprada de Upstate), e substrato Poly (Glu5Tyr) 4:1 250 μΜ (CisBio) em HEPES 50 mM, pH 7,5, MnCl2 6 mM, DTT I mM, Triton X-IOO 0,01%, ATP 5 μΜ (2,8 Ci/mmol) foram realizadas na presença de composto. Reações foram interrompidas após 15 minutos pela adição de um excesso de fosfórico 25 ácido. A mistura reacional foi então transferida para uma placa de filtro Millipore MAPH onde o peptídeo se liga e o ATP não usado é removido por 10(purchased from Upstate), and Poly (Glu5Tyr) 4: 1 250 μΜ (CisBio) substrate in 50 mM HEPES, pH 7.5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01% Triton X-100, ATP 5 μΜ (2.8 Ci / mmol) were performed in the presence of compound. Reactions were stopped after 15 minutes by the addition of excess phosphoric acid. The reaction mixture was then transferred to a Millipore MAPH filter plate where the peptide binds and unused ATP is removed for 10 minutes.

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2020

lavagem. Após lavagem, agente de cintilação foi adicionado e a atividade incorporada foi medida por contagem de cintilação em um Packard Topcount. Ensaios de atividade inibitória de quinase in vitro de FGFRl, FGFR2, FGFR4, VEGFRl e VEGFR3wash. After washing, scintillation agent was added and the incorporated activity was measured by scintillation counting on a Packard Topcount. In vitro kinase inhibitory activity assays for FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 and VEGFR3

A atividade inibitória contra FGFRl, FGFR2, FGFR4, VEGFRl e VEGFR3 pode ser determinada em Upstate Discovery Ltd. Enzimas foram preparadas em concentração final IOx em tampão de enzima (MOPS 20 mM, pH 7,0,EDTA 1 mM, B-mercapto-etanol 0,1%, Brij-3 5Inhibitory activity against FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 and VEGFR3 can be determined in Upstate Discovery Ltd. Enzymes were prepared at final concentration 10x in enzyme buffer (MOPS 20 mM, pH 7.0, 1 mM EDTA, B-mercapto- 0.1% ethanol, Brij-35

0,01%, glicerol 5%, BSA 1 mg/ml). Enzimas foram então incubadas em tampão de ensaio com vários substratos e 33P-ATP (-500 cpm/pmol) como descrito na tabela.0.01%, 5% glycerol, 1 mg / ml BSA). Enzymes were then incubated in multi-substrate assay buffer and 33 P-ATP (-500 cpm / pmol) as described in the table.

A reação foi iniciada pela adição de Mg/ATP. A reação foi permitida proceder por 40 minutos na temperatura ambiente antes de ser interrompida com 5 μΐ de uma solução de ácido fosfórico 3%. Dez μΐ da mistura reacional foram transferidos para um filtermatA ou P30 filtermat e lavados três vezes em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes de ser seco para leitura de cintilação.The reaction was initiated by the addition of Mg / ATP. The reaction was allowed to proceed for 40 minutes at room temperature before being stopped with 5 μΐ of a 3% phosphoric acid solution. Ten μΐ of the reaction mixture was transferred to a filtermatA or P30 filtermat and washed three times in 75mM phosphoric acid and once in methanol before being dried for scintillation reading.

Compostos foram testados duas vezes nas concentrações detalhadas abaixo contra todas as quinases e a atividade percentual comparada com controle foi calculada. Onde inibição foi alta foi determinada uma IC50.Compounds were tested twice at the concentrations detailed below against all kinases and percent activity compared to control was calculated. Where inhibition was high an IC50 was determined.

Enzima Tampão Substrato Concentração de ATP (MM) de ensaio FGFRl A KKKSPGEYVNIEFG 250 μΜ 200 μΜ FGFR2 B poly(Glu, Tyr) 4:1 0,1 mg/ml 90 μΜ FGFR4 C poly(Glu, Tyr) 4:1 0,1 mg/ml 155 μΜ VEGFRl A KKKSPGEYVNIEFG 250 μΜ 200 μΜ VEGFR3 A GGEEEEYFELVKKKK 500 μΜ 200 μΜ Tampão de enzima A: MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, Acetato de Mg 10 mMEnzyme Buffer Substrate Assay ATP Concentration (MM) FGFR1 A KKKSPGEYVNIEFG 250 μΜ 200 μΜ FGFR2 B poly (Glu, Tyr) 4: 1 0.1 mg / ml 90 μΜ FGFR4 C poly (Glu, Tyr) 4: 1 0, 1 mg / ml 155 μΜ VEGFRl A KKKSPGEYVNIEFG 250 μΜ 200 μΜ VEGFR3 A GGEEEEYFELVKKK 500 μΜ 200 μΜ Enzyme Buffer A: MOPS 8 mM, pH 7.0, EDTA 0.2 mM, Mg Acetate 10 mM

Tampão de enzima B: MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MnCL 2,5 mM, Acetato de Mg 10 mM Tampão de enzima C: MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, MnCl2 10 mM, Acetato de Mg 10 mM.Enzyme Buffer B: 8 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2.5 mM MnCL, 10 mM Mg Acetate C Enzyme Buffer: 8 mM MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA 10 mM MnCl 2, 10 mM Mg Acetate.

Método de pERK ELISA baseado em célulaCell-based pERK ELISA Method

Células de mieloma múltiplo LP-I ou JIM-I foram semeadas em placas de 96 cavidades a IxlO6 células/ml em 200μ1 por cavidade em meios livres de soro. Células HUYEC foram semeadas a 2,5x105 células/ml e permitidas se recuperarem por 24h antes da transferência para meios livres de soro. Células foram incubadas por 16h a 37°C antes da adição de um composto de teste por 30 minutos. Compostos de teste foram administrados em uma concentração final de 0,1% em DMSO. Após esta incubação de 30 min uma mistura de GF-I/Heparina (FGF-1 a lOOng/ml final e Heparina a 100μg/ml) ou VEGF165 (100μg/ml) foi adicionada em cada uma das cavidades por mais 5 minutos. O meio foi removido e foram adicionados 50μ1 de tampão de Iise ERK ELISA (R and D Systems DuoSet ELISA para pERK e Total ERK #DYC-1940E, DYC-1018E). Placas de ELISA e padrões foram preparados de acordo com os protocolos padrão DuoSet e as quantidades relativas de pERK para ERK total em cada amostra foram calculadas de acordo com a curva padrão.LP-I or JIM-I multiple myeloma cells were seeded in 96-well plates at Ix106 cells / ml at 200μ1 per well in serum-free media. HUYEC cells were seeded at 2.5x10 5 cells / ml and allowed to recover for 24h before transfer to serum free media. Cells were incubated for 16h at 37 ° C prior to the addition of a test compound for 30 minutes. Test compounds were administered at a final concentration of 0.1% in DMSO. After this 30 min incubation a mixture of GF-I / Heparin (final 100ng / ml FGF-1 and 100μg / ml Heparin) or VEGF165 (100μg / ml) was added to each well for an additional 5 minutes. The medium was removed and 50µl of Iise ERK ELISA buffer (R and D Systems DuoSet ELISA for pERK and Total ERK # DYC-1940E, DYC-1018E) were added. ELISA plates and standards were prepared according to DuoSet standard protocols and the relative amounts of pERK to total ERK in each sample were calculated according to the standard curve.

Em particular, compostos da invenção foram testados contra a linhagem de célula LP-I (DSMZ no.: ACC 41) derivada de mieloma múltiplo de humano. Foi verificado que muitos compostos da invenção têm valores de IC50 menores do que 20 μΜ neste ensaio e alguns compostos (por exemplo Exemplos 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30,In particular, compounds of the invention were tested against human multiple myeloma derived LP-I cell line (DSMZ no .: ACC 41). Many compounds of the invention have been found to have IC50 values of less than 20 μΜ in this assay and some compounds (e.g. Examples 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18 , 20, 24, 25, 26, 28, 30,

32, 43 e o material inicial de Procedimento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[l,2- a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina]) têm valores de IC5o menores do que 1 μΜ.32, 43 and the procedural starting material A4c [3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine ]) have IC 50 values lower than 1 μΜ.

Ensaios de seletividade baseados em célula HUVECHUVEC cell-based selectivity tests

Células HUVEC foram semeadas em placas de 6 cavidades a IxlO6 células/cavidade e permitidas se recuperarem por 24h. Foram transferidas para meios livres de soro por 16 horas antes do tratamento com composto de teste por 30 minutos em concentração final de 0,1% em DMSO. Após incubação de composto FGF-I (lOOng/ml) e Heparina (100μg/ml) ou VEGF163 (lOOng/ml) foram adicionados por 5 minutos. Meio foi removido, 5 células foram lavadas em PBS gelado e lisadas em ΙΟΟμΙ de tampão de Iise TG (Tris 20mM, NaCl 130nM, Triton-X-100 1%, glicerol 10%, inibidores de protease e fosfatase, pH 7,5). Amostras contendo quantidades equivalentes de proteína foram completadas com tampão de amostra LDS e corridas sobre SDS PAGE seguido por western blotting para numerosos alvos de rota 10 VEGFR e FGFR a jusante incluindo fosfo-FGFR3, fosfo-VEGFR2 e fosfo- ERK1/2.HUVEC cells were seeded in 6-well plates at 1x106 cells / well and allowed to recover for 24h. They were transferred to serum free media for 16 hours prior to treatment with test compound for 30 minutes in final concentration of 0.1% in DMSO. After incubation of compound FGF-I (100ng / ml) and Heparin (100μg / ml) or VEGF163 (100ng / ml) were added for 5 minutes. Medium was removed, 5 cells were washed in ice cold PBS and lysed in ΙΟΟμΙ of Iise TG buffer (20mM Tris, 130nM NaCl, 1% Triton-X-100, 10% glycerol, protease and phosphatase inhibitors, pH 7.5) . Samples containing equivalent amounts of protein were completed with LDS sample buffer and runs on SDS PAGE followed by western blotting to numerous downstream 10 VEGFR and FGFR route targets including phospho-FGFR3, phospho-VEGFR2 and phospho-ERK1 / 2.

Modelos de hipertensão in vivoIn vivo hypertension models

Há numerosos modelos animais para medir os efeitos hipertensivos potenciais de inibidores de molécula pequena. Podem ser 15 classificados em dois tipos principais; medidas indiretas e diretas. O método indireto mais comum é a técnica cuff. Tais métodos têm as vantagens de serem não-invasivos e como tais podem ser aplicados a um grupo maior de animais experimentais contudo o processo permite apenas amostragem intermitente de pressão de sangue e exige que o animal seja restringido em 20 alguma maneira. Aplicação de restrição pode estressar o animal e significa que mudanças em pressão sanguínea atribuíveis a um efeito de droga específico podem ser difíceis de captar.There are numerous animal models for measuring the potential hypertensive effects of small molecule inhibitors. They can be classified into two main types; indirect and direct measures. The most common indirect method is the cuff technique. Such methods have the advantages of being noninvasive and as such can be applied to a larger group of experimental animals however the process allows only intermittent blood pressure sampling and requires the animal to be restricted in some way. Restriction application can stress the animal and mean that changes in blood pressure attributable to a specific drug effect can be difficult to grasp.

Metodologias diretas incluem aquelas que fazem uso de tecnologia de radiotelemetria ou via sondas de demora conectadas em 25 transdutores externamente montados. Tais métodos exigem um nível alto de perícia técnica para a cirurgia inicial envolvida em implantação e os custos envolvidos são altos. Contudo uma vantagem chave é que permitem monitoração contínua da pressão sanguínea sem restrição no decorrer do período de tempo do experimento. Estes métodos são revistos em Kurz et al. (2005) Hypertension. 45: 299-310.Direct methodologies include those using radiotelemetry technology or delay probes connected to 25 externally mounted transducers. Such methods require a high level of technical expertise for the initial surgery involved in implantation and the costs involved are high. However a key advantage is that they allow continuous monitoring of blood pressure without restriction over the time period of the experiment. These methods are reviewed in Kurz et al. (2005) Hypertension. 45: 299-310.

ResultadosResults

Dados biológicos do ensaio de atividade inibitória de quinase in viíro de FGFR3 e de método de pERK ELISA baseado em célula descritos acima para exemplos identificados são mostrados abaixo.Biological data from the FGFR3 in vitro kinase inhibitory activity assay and cell-based pERK ELISA method described above for identified examples are shown below.

Número do Exemplo FGFR3 IC50^M) LP-I pERK ELISA (μΜ) 7 0,00220 0,069 10 0,00482 0,0390 11 0,00603 0,0400 14 0,0160 0,00850 37 0,00255 27 0,130 29 0,0110 31 0,350 39 0,115 34 0,480 43 0,0339 0,140Example Number FGFR3 IC50 ^ M) LP-I pERK ELISA (μΜ) 7 0.00220 0.069 10 0.00482 0.0390 11 0.00603 0.0400 14 0.0160 0.00850 37 0.00255 27 0.130 29 0 0110 31 0.350 39 0.115 34 0.480 43 0.0339 0.140

Claims (41)

1. Composto ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 185</formula> sendo que Xj, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de X1-X3 represente nitrogênio; X4 representa CR3 ou nitrogênio; X5 representa CR6, nitrogênio ou C=O; desde que não mais do que três de X1-X5 representem nitrogênio; -----representa uma ligação simples ou dupla, de tal modo que uma ligação dentro do sistema de anel de 5 membros seja uma ligação dupla; R3 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, Ci_6 alcóxi, C3_6 ciclo-alquila, C3.6 ciclo-alquenila, ciano, haloCi_6 alquila, haloC]_6 alcóxi ou =O; A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Rd; B representa um grupo -V-carbocíclico ou um grupo -W- heterociclila sendo que ditos grupos carbocíclico e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra; R2 e R6 independentemente representam halogênio, hidrogênio, Cuó alquila, Cj.6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, -C=N, C3_8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, um grupo arila ou heterociclila sendo que ditos grupos Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos Rb desde que ambos R2 e R6 não representem hidrogênio; Re, Rf e Rw independentemente representam hidrogênio ou Ci .6 alquila; Ra representa grupos halogênio, Cu6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -ORx, -(CH 2)n-0-Cu6 alquila, -0-(CH 2)n-ORx, haloCuó alquila, haloCuó alcóxi, Cv8 alcanol, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(Cii2)sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, - (CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy- (CH2)rOR2 ou -(CH2)s-SO2NRxRy; Rx, Ry e R7 independentemente representam hidrogênio, Cuó alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, Cuó alcanol, hidroxila, Cuó alcóxi, haloCuó alquila, -CO-(CH 2)n-Ci_6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3.8 ciclo- alquenila; R1 e Rb independentemente representam um grupo Ra ou um grupo -Y-carbociclila ou Z-heterociclila sendo que ditos grupos carbociclila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos Ra; VeW independentemente representam uma ligação ou um grupo -(CReRf)n-; YeZ independentemente representam uma ligação, -CO- (CH2)s-, -COO-, -(CH 2)n-, -NRX-(CH 2)n-, -(CH 2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, -S-, -SO- ou -(CH2)s-SO2-; n representa um número inteiro de 1-4; s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4; q representa um número inteiro de 0-2; desde que o composto de fórmula (I) não seja: 6-cloro-4-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- piridina-3-il-amina; ou N-[3-(7-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(2-nitro- fenil)-amina.A compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof, characterized in that it is of formula (I): wherein Xj, X2 and X3 are each independently. selected from carbon or nitrogen such that at least one of X1-X3 represents nitrogen; X4 represents CR3 or nitrogen; X5 represents CR6, nitrogen or C = O; provided no more than three of X1-X5 represent nitrogen; ----- represents a single or double bond, such that a bond within the 5-membered ring system is a double bond; R 3 represents hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, cyano, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy or = O; A represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) R d groups; B represents a -V-carbocyclic group or a -W-heterocyclyl group wherein said carbocyclic and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups; R 2 and R 6 independently represent halogen, hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C = N, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -NHSO 2 Rw, -CH = N- ORw, an aryl or heterocyclyl group wherein said C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more Rb groups provided that both R2 and R6 do not represent hydrogen; Re, Rf and Rw independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; Ra represents halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -ORx, - (CH 2) n -O-Cu 6 alkyl, -0- (CH 2) n- ORx, haloCu6 alkyl, haloCu6 alkoxy, Cv8 alkanol, = O, = S, nitro, Si (Rx) 4, - (C12) sCN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, - (CRxRy) s-COORz, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) s-NRxCory, - (CH2) s-NRxSO2-Ry, - (CH2) s-NH-SO2 -NRxRy, -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) rOR2 or - (CH2) s-SO2NRxRy; R x, R y and R 7 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cu alkanol, hydroxyl, Cu alkoxy, haloC 1-6 alkyl, -CO- (CH 2) n-C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or C3.8 cycloalkenyl; R1 and Rb independently represent a Ra group or a -Y-carbocyclyl or Z-heterocyclyl group wherein said carbocyclyl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2 or 3) Ra groups; VeW independently represent a bond or a group - (CReRf) n-; YeZ independently represent a bond, -CO- (CH2) s-, -COO-, - (CH 2) n-, -NRX- (CH 2) n-, - (CH 2) n-NRx-, -CONRx- , -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy -O- (CH2) s-, - (CH2) sO-, -S-, -SO- or - (CH2) s- SO2-; n represents an integer from 1-4; s and t independently represent an integer from 0-4; q represents an integer from 0-2; provided that the compound of formula (I) is not: 6-chloro-4- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -pyridin-3-yl the mine; or N- [3- (7-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] -N- (2-nitro-phenyl) -amine. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xl, X2 e X3 são cada um independentemente selecionados de carbono ou nitrogênio, de tal modo que pelo menos um de Xr-X3 represente nitrogênio; X4 representa CR ou nitrogênio; X5 representa CH, nitrogênio ou C=O; desde que não mais do que três de Xi-X5 representem nitrogênio; -----representa uma ligação simples ou dupla; R representa hidrogênio ou =0; A representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico não- aromático ou aromático que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra; B representa um grupo heterocíclico aromático ou não- aromático; R representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb; Ra representa grupos halogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 e alquinila, C3.8 ciclo-alquila, C3_8 ciclo-alquenila, -ORx, -0-(CH 2)n-ORx, haloCi_6 alquila, IialoCu6 alcóxi, C i_6alcanol, =O, =S, nitro, -(CH2)sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)sNRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORzOu -(CH2)s-SO2NRxRy; Rx, Ry e Rz independentemente representam hidrogênio, Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 alcanol, hidroxila, Cj.6 alcóxi, haloCi_6 alquila, -CO-(CH 2)n-Ci.6 alcóxi, C3.8 ciclo-alquila ou C3_8 ciclo- alquenila; ReR independentemente representam um grupo R ou um grupo -Y-arila ou -Z-heterociclila sendo que ditos grupos arila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais (e.g. 1,2 ou 3) grupos Ra; desde que quando R2 representa um grupo diferente de hidrogênio, X5 representa CH ou C=O; YeZ independentemente representam uma ligação, -CO-, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-(CH2)s- ou -NH-(CH 2)n-; m e n independentemente representam um número inteiro de1-4; s e t independentemente representam um número inteiro de 0-4; q representa um número inteiro de 0-2; arila representa um anel carbocíclico; heterociclila representa um anel heterocíclico;A compound according to claim 1, characterized in that X1, X2 and X3 are each independently selected from carbon or nitrogen, such that at least one of Xr-X3 represents nitrogen; X4 represents CR or nitrogen; X 5 represents CH, nitrogen or C = O; provided that no more than three of Xi-X5 represent nitrogen; ----- represents a single or double bond; R represents hydrogen or = O; A represents a non-aromatic or aromatic heterocyclic or carbocyclic group which may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups; B represents an aromatic or nonaromatic heterocyclic group; R represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one or more Rb groups; R a represents halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 and alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, -ORx, -0- (CH 2) n-ORx, haloC 1-6 alkyl, IialoCu6 alkoxy, C i6 alkanol, = O, = S, nitro, - (CH2) sCN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, - (CRxRy) s-COORz, - (CH2) s-CONRxRy, - (CH2) s-NRxRy, - (CH2) sNRxCory, - (CH2) s-NRxSO2-Ry, -OCONRxRy, - (CH2) s-NRxCO2Ry, -O- (CH2) s-CRxRy- (CH2) t- ORzOu - (CH 2) s -SO 2 NRxRy; R 1, R 2 and R 2 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkanol, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, -CO- (CH 2) n -C 1-6 alkoxy, C 3 .8 cycloalkyl or C3-8 cycloalkenyl; ReR independently represent an R group or a -Y-aryl or -Z-heterocyclyl group wherein said aryl and heterocyclyl groups may be optionally substituted by one or more (e.g. 1,2 or 3) Ra groups; provided that when R2 represents a group other than hydrogen, X5 represents CH or C = O; YeZ independently represent a bond, -CO-, -CH2-, - (CH2) 2, - (CH2) 3-, -O- (CH2) s- or -NH- (CH2) n-; m and n independently represent an integer from 1-4; s and t independently represent an integer from 0-4; q represents an integer from 0-2; aryl represents a carbocyclic ring; heterocyclyl represents a heterocyclic ring; 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo fenila ou piridila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.A compound according to claim 1 or claim 2, wherein A represents a phenyl or pyridyl group optionally substituted by one or more Ra groups. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.A compound according to claim 1 or claim 2, wherein A represents a phenyl group optionally substituted with one or more Ra groups. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A representa fenila não-substituída.A compound according to claim 4, characterized in that A represents unsubstituted phenyl. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo -V-arila.Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that B represents a -V-aryl group. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que V representa uma ligação ou -CH2-.A compound according to claim 6, wherein V represents a bond or -CH 2 -. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que arila representa fenila.A compound according to claim 6 or claim 7, characterized in that aryl represents phenyl. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo -W-heterociclila.A compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that B represents a -W-heterocyclyl group. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que W representa uma ligação.A compound according to claim 9, characterized in that W represents a bond. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é um grupo heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros.A compound according to claim 9 or claim 10, characterized in that the heterocyclyl group is a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl group. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é piridila, pirazinila, triazolila, oxadiazolila, imidazolila ou tiadiazolila.A compound according to claim 11, characterized in that the heterocyclyl group is pyridyl, pyrazinyl, triazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl or thiadiazolyl. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo heterociclila é triazolila ou tiadiazolila.A compound according to claim 12, characterized in that the heterocyclyl group is triazolyl or thiadiazolyl. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que B representa tiadiazolila.Compound according to claim 13, characterized in that B represents thiadiazolyl. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que q representa 0.Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that q represents 0. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that R2 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one or more Ra groups. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila opcionalmente substituída com um grupo halogênio, -(CRxRy)s-COOR7 ou grupo -Z-heterociclila, sendo que dito grupo heterociclila pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra selecionados de Ci-6 alquila ou grupos -(CRxRy)s-COOR2.Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that R2 represents phenyl optionally substituted by a halogen group, - (CRxRy) s-COOR7 or -Z-heterocyclyl group, wherein said heterocyclyl group may be optionally substituted. with one or more Ra groups selected from C1-6 alkyl or - (CRxRy) s-COOR2 groups. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb selecionados de halogênio CN6 alcanol, -(CH2)sNRxRy -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy ou -(CH2)S-NRxSO2-Ry.A compound according to any one of claims 1 to 16, characterized in that R2 represents a phenyl group optionally substituted by one or more Rb groups selected from CN6 halogen alkanol, - (CH2) sNRxRy - (CRxRy) s-COORz , - (CH2) s -CONRxRy or - (CH2) S-NRxSO2-Ry. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa morfolinila, piperazinila, piridila, pirazinila, pirazolila, piperidinila, benzodioxolila ou pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R selecionados de Ci^ alquila, -(CH2)s-NRxRy, -CORx, -(CRxRy)s-COORz ou -SO2-Rx.A compound according to any one of claims 1 to 16, characterized in that R2 represents morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, piperidinyl, benzodioxolyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or more R groups selected from C1-6 alkyl, - (CH2) s -NRxRy, -CORx, - (CRxRy) s-COORz or -SO2-Rx. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa morfolinila, piperazinila, piridila, tienila, pirazinila, benzotienila, furanila ou pirimidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos =O, Cj.6 alquila, -(CH2)s-NRxRy, -ORx, -CORx ou Cu6 alcanol.A compound according to any one of claims 1 to 16, characterized in that R 2 represents optionally substituted morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, benzothienyl, furanyl or pyrimidinyl with one or more alkyl = O, C 6 alkyl groups. , - (CH2) s -NRxRy, -ORx, -CORx or Cu6 alkanol. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R2 representa piridila opcionalmente substituído com um grupo NH2.A compound according to claim 20, characterized in that R 2 represents pyridyl optionally substituted with an NH 2 group. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 representa Cu6 alquila.A compound according to any one of claims 1 to 16, characterized in that R 2 represents C 1-6 alkyl. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que XpXs são definidos pelos seguintes sistemas de anel: <formula>formula see original document page 191</formula>Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that XpXs are defined by the following ring systems: <formula> formula see original document page 191 </formula> 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que X1-X5 são definidos pelos seguintes sistemas de anel: <formula>formula see original document page 191</formula>Compound according to claim 23, characterized in that X1-X5 are defined by the following ring systems: <formula> formula see original document page 191 </formula> 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que X1-X5 são definidos pelo seguinte sistema de anel: <formula>formula see original document page 191</formula>A compound according to claim 24, characterized in that X1-X5 are defined by the following ring system: <formula> formula see original document page 191 </formula> 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que YeZ independentemente representam uma ligação, -CO-, -CH2-, -(CH2)2- ou -(CH2)3-.Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that YeZ independently represent a bond, -CO-, -CH2-, - (CH2) 2- or - (CH2) 3-. 27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que Z representa -CH2-.Compound according to claim 26, characterized in that Z represents -CH 2 -. 28. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 192</formula> sendo que Ra, R1, R2, Beq são como definidos em reivindicação 1, n representa um número inteiro de 0 a 3.Compound, characterized in that it is of formula (Id): wherein Ra, R1, R2, Beq are as defined in claim 1, n represents an integer of 0 to 3. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é um composto selecionado de Exemplos 1-43, Benzil-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina,3-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[l,3,4]tiadiazol-2-il-amina e [3- (7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[l,2,3]triazol-4-il)-amina].Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that it is a compound selected from Examples 1-43, Benzyl- [3- (7-chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl). ) -phenyl] -amine, 3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - [1,2,4] thiadiazol-2-yl-amine and [3- (7-Chloro-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -phenyl] - (3H- [1,2,3] triazol-4-yl) -amine]. 30. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes ou um seu sal, tautômero, N- óxido ou solvato.A compound as defined in any one of the preceding claims or a salt, tautomer, N-oxide or solvate thereof. 31. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou um seu sal ou solvato.A compound as defined in any one of claims 1 to 29 or a salt or solvate thereof. 32. Processo para a preparação de um composto de fórmula (!) como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de compreender: (i) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI): <formula>formula see original document page 193</formula> ou uma sua forma protegida, com um aldeído ou uma cetona apropriadamente substituído(a); ou (ii) a reação de um composto de fórmula (XX) ou (XXI): <formula>formula see original document page 193</formula> ou uma sua forma protegida, com hidrato de hidrazina e então ciclização; e depois remoção de qualquer grupo protetor presente; ou sendo que Xi_5, A e R2 são como aqui definidos; e opcionalmente depois conversão de um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I).Process for the preparation of a compound of formula (!) As defined in any one of the preceding claims, characterized in that it comprises: (i) the reaction of a compound of formula (XX) or (XXI): formula see original document page 191 </formula> or a protected form thereof with an appropriately substituted aldehyde or ketone; or (ii) reacting a compound of formula (XX) or (XXI): <formula> formula see original document page 193 </formula> or a protected form thereof with hydrazine hydrate and then cyclization; and then removal of any protecting groups present; or wherein X15, A and R2 are as defined herein; and optionally thereafter converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I). 33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 31. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.Compound according to any one of claims 1 to 31, characterized in that it is for use in therapy. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR.A compound according to any one of claims 1 to 31 for use in the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by an FGFR kinase. 36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações I a 31, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR.Use of a compound as defined in any one of claims I to 31, characterized in that it is for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by an FGFR kinase. . 37. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma condição doentia como aqui descrito.Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 31, characterized in that it is for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition as described herein. 38. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de câncer.Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 31, characterized in that it is for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of cancer. 39. Método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou de uma condição doentia mediado(a) por uma quinase FGFR, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.A method for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or an unhealthy condition mediated by an FGFR kinase, comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 31. 40. Método para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou de uma condição doentia como aqui descrito, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.A method for the prophylaxis or treatment of an unhealthy condition or disease as described herein, comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1. to 31. 41. Método para a profilaxia ou o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.A method for the prophylaxis or treatment of cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 31.
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