BRPI0719021A2 - Suspensões analgésicas de liberação modificada. - Google Patents

Suspensões analgésicas de liberação modificada. Download PDF

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Jen Chin Chen
Vincent Chen
Robert Shen
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SUSPEN- SÕES ANALGÉSICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA".
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de liberação modificada adequada para formas de dosagem líquidas para a 5 administração de pelo menos dois ingredientes ativos. Mais especificamente, a forma de dosagem libera os ingredientes ativos em taxas que proporcio- nam concentrações de plasma farmaceuticamente adequadas de todos os ingredientes ativos contidos na mesma sobre um período similar de tempo. Antecedentes da Invenção 10 Agentes terapêuticos para tratar dor, inflamação, e febre incluem
analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos. Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAID’s) são um tipo de tais agentes terapêuticos. Eles incluem derivados de ácido propiônico, derivados de ácido acético, deriva- dos de ácido fenâmico, derivados de ácido bifenilcarbodílico, oxicams, e NSAID’s ciclooxigenase-2 (COX-2) seletiva.
Derivados de ácido propiônico incluem, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, e cetoprofeno. Ibuprofeno, em particular, é um analgésico de processamento de NSAID e propriedades antipiréticas bem-conhecido, am- plamente usado. Ele tem sido comercialmente disponível como um fármaco 20 contador em muitas formas por vários anos. Ibuprofeno é quimicamente co- nhecido como ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico.
NSAID1S de liberação imediata são tipicamente administrados cerca de toda 4 a 6 horas. Tipicamente, uma dose diária de NSAIDs varia de cerca de 50 a cerca de 2000 miligramas, preferivelmente de cerca de 100 a 25 1600 e, mais preferivelmente, de cerca de 200 a cerca de 1200 miligramas. Muitos outros ingredientes ativos são administrados mais frequentemente devido a sua duração relativamente curta. Por exemplo, a concentração de plasma terapeuticamente efetiva do descongestionante fenilefrina é cerca de 2,5 horas + 0,7 hora, e, desse modo, é tipicamente administrado toda 2 a 4 30 horas.
De modo a administrar um produto simples contendo um NSAID e outro ingrediente ativo tendo uma concentração de plasma farmacêutica- mente aceitável que era mais curta em duração, seria necessário controlar a liberação do último. É bem-conhecido reduzir a taxa de liberação de um fár- maco ou outro ingrediente ativo a partir de uma forma de dosagem nos flui- dos gastrointestinais ("g.i.") de um paciente, especialmente de modo a pro- 5 porcionar ação estendida do fármaco no corpo.
A taxa na qual um fármaco oralmente distribuído alcança seu local de ação no corpo depende de um número de fatores, incluindo a taxa e extensão de absorção do fármaco no sangue através da mucosa g.i. Contu- do, antes de um fármaco poder ser absorvido no sangue, ele primeiro deve 10 ser dissolvido nos fluidos g.i. Para muitos fármacos, a absorção através de membranas g.i. é relativamente rápida, comparada a sua dissolução nos fluidos g.i., que, desse modo, torna a dissolução do fármaco conforme a eta- pa de limitação da taxa na absorção do fármaco. Portanto, um formulador pode controlar efetivamente a taxa de absorção de fármaco no sangue pela 15 modificação da taxa de dissolução de fármaco.
Devido ao começo e duração da eficiência terapêutica dos fár- macos variarem amplamente, como sua respectiva absorção, distribuição e metabolismo, e eliminação, é conhecido modificar a liberação de fármacos em modos diferentes, ou ter um primeiro fármaco imediatamente liberado a 20 partir da forma de dosagem, enquanto um segundo fármaco é liberado em uma maneira "modificada", por exemplo, ou retardada ou controlada.
Mecanismos bem-conhecidos pelos quais uma forma de dosa- gem pode distribuir um fármaco a uma taxa modificada (por exemplo, libera- ção sustentada, prolongada, estendida ou retardada) incluem difusão, ero- 25 são e osmose. É frequentemente prático designar formas de dosagem que usam uma combinação dos mecanismos acima para alcançar um perfil de liberação modificado particularmente desejável para um ingrediente ativo particular.
Desvantajosamente, muitas aplicações de liberação modificada empregam unidades de dosagem sólida tendo um tamanho e peso final grandes. A administração de tais unidades de dosagem apresenta um pro- blema especialmente àqueles pacientes com dificuldade de engolir, tais co- mo crianças e pessoas de idade avançada. Portanto, é adicionalmente dese- jável proporcionar tais remédios de liberação modificada, ou em uma forma mastigável, ou na forma sólida oralmente desintegrável. Para muitos pacien- tes, formas de dosagem oral líquidas são preferidas porque elas podem ser 5 engolidas sem a etapa adicional de mastigação.
As formas orais líquidas foram comumente usadas por muitos anos para distribuir medicação com um perfil de liberação imediata. Ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos N— 5.374.659; 4.788.220; 4.975.465; e 5.183.829. Contudo, a incorporação de uma medicação de liberação modi- 10 ficada em uma forma de dosagem líquida apresenta desafios de formulação significantes. Em particular, partículas revestidas ou quimicamente ligadas são tipicamente empregadas para transportar a porção de liberação modifi- cada do fármaco. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N0 5. 980.882 descreve o uso de um complexo de fármaco-resina juntamente com um a- 15 gente quelante para retardar a taxa de liberação do fármaco. A Patente dos Estados Unidos N0 4.847.077 descreve o uso de revestimentos de barreira de difusão permeável à água em partículas de complexo de fármaco-resina de modo a proporcionar uma liberação contínua estendida do fármaco.
As propriedades de tais partículas, bem como aquelas do veícu- Io líquido para suspendê-las, devem ser compatíveis de modo que as partí- culas podem ser mantidas em um estado uniformemente disperso. Um desa- fio particular é a prevenção de uma liberação prematura de fármaco a partir das partículas suspensas no meio de suspensão durante o tempo de arma- zenagem da forma de dosagem líquida antes da ingestão por um paciente. Adicionalmente, a manutenção do perfil de dissolução desejado, bem como a uniformidade de dose desejada da forma de dosagem líquida através de todo de seu tempo de armazenagem, são desafios adicionais a serem ultra- passados na formulação de um produto de suspensão de liberação modifi- cada líquido oral. Desvantajosamente, estes resultados são frequentemente encontrados quando se formula um produto contendo, por exemplo, um ibu- profeno de liberação imediata e um segundo ingrediente ativo de liberação modificada, tal como fenilefrina, devido à interação entre o ibuprofeno e os agentes de revestimento de liberação modificada conhecidos na técnica.
O Pedido de Patente dos Estados Unidos 20060057205 descre- ve formas de dosagem líquidas compreendendo fenilefrina e pelo menos um segundo fármaco, tal como um analgésico, no qual a forma de dosagem 5 compreende partículas de um complexo de ambos os fármacos com uma resina de troca de íon, e no qual as partículas são revestidas com um reves- timento de liberação modificada, tal como um polimetacrilato. Contudo, veri- fica-se que derivados de ácido propiônico não-revestidos, tal como ibuprofe- no, podem interagir com revestimentos de liberação modificada semiperme- 10 ável, tais como aqueles contendo etil celulose e polimetacrilato. Perniciosa- mente, esta interação frequentemente compromete a taxa de liberação e as propriedades de liberação modificada pretendidas do fármaco revestido.
Portanto, seria desejável ter-se uma forma de dosagem de libe- ração modificada contendo partículas de ibuprofeno e partículas de liberação 15 modificada de outro ingrediente ativo, tal como fenilefrina, que não é somen- te saborosa, mas está também em uma forma estável que garante o perfil de liberação requerido após administração. Em particular, seria adicionalmente desejável ter-se tal produto de analgésico que proporcione ambas uma dose de liberação imediata do ibuprofeno e uma dose de liberação sustentada do 20 segundo ingrediente ativo ao usuário sem interação entre o ibuprofeno e o revestimento de liberação sustentada.
Sumário da Invenção
A invenção proporciona uma forma de dosagem farmacêutica, tal como uma forma de dosagem adequada para a administração de NSAIDS em uma suspensão líquida, referida forma de dosagem compreen- dendo, consistindo em, e/ou consistindo essencialmente em:
a) uma primeira porção contendo primeiro ingrediente ativo, tal como um NSAID, no qual o primeiro ingrediente ativo é liberado a partir da forma de dosagem em uma maneira substancialmente imediata sob contato
da forma de dosagem com um meio de dissolução; e
b) uma segunda porção contendo
i) partículas de resina de troca de íon tendo um segundo ingrediente ati- vo, que pode ser o mesmo ou diferente do que o primeiro ingrediente ativo e, em uma concretização, pode ser como fenilefrina, ligada no mesmo para formar partículas de complexo de fármaco-resina;
ii) uma camada de revestimento semipermeável substancialmente cobrin- do cada uma de referidas partículas de complexo de fármaco-resina; e
iii) uma camada de revestimento protetora substancialmente cobrindo ca- da uma das referidas partículas em ii),
no qual o segundo ingrediente ativo é liberado a partir da segunda porção em uma maneira de liberação modificada sob contato da forma de dosagem 10 com o meio de dissolução, e no qual a duração do efeito terapêutico do se- gundo ingrediente ativo conforme liberado a partir da segunda porção da forma de dosagem é substancialmente a mesma conforme a duração do e- feito terapêutico do primeiro ingrediente ativo, e métodos para sua adminis- tração conforme aqui reivindicados.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 representa a percentagem liberada (isto é, dissolução) de fenilefrina em partículas revestidas com uma camada de revestimento semipermeável de etilcelulose conforme preparada de acordo com o Exem- plo 4 versus tempo em três meios diferentes.
A figura 2 representa a percentagem liberada (isto é, dissolução)
de fenilefrina em partículas revestidas com uma camada de revestimento semipermeável de etilcelulose e uma camada de revestimento entérica exte- rior conforme preparadas de acordo com o Exemplo 5 versus tempo em três meios diferentes.
A figura 3 representa a percentagem liberada (isto é, dissolução)
de fenilefrina em partículas revestidas com uma camada de revestimento de etilcelulose em uma suspensão contendo ibuprofeno de liberação imediata conforme preparada de acordo com o Exemplo 7 versus tempo.
A figura 4 representa a percentagem liberada (isto é, dissolução) de fenilefrina em partículas revestidas com uma camada de revestimento de etilcelulose e uma camada de revestimento entérica exterior em suspensão contendo ibuprofeno de liberação imediata conforme preparadas de acordo com o Exemplo 8 versus tempo.
Descrição Detalhada da Invenção
Acredita-se que um versado na técnica pode, baseado na des- crição aqui, utilizar a presente invenção a sua extensão mais total. As se- 5 guintes concretizações específicas são para serem construídas como mera- mente ilustrativas, e não Iimitativas do restante da descrição de qualquer modo.
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado conforme comumente com- 10 preendidos por uma versado na técnica ao qual a invenção pertence. Tam- bém, todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referên- cias aqui mencionadas aqui são incorporados por referência. Conforme aqui usado, todas as percentagens são por peso, a menos que de outro modo especificado. Em adição, todas as faixas aqui colocadas são significativas 15 para incluírem quaisquer combinações de valores entre os dois pontos, in- clusive.
Conforme aqui usado, o termo "cobre substancialmente" ou "substancialmente contínuo" significa que o revestimento é geralmente con- tínuo e geralmente cobre a superfície total do núcleo ou camada subjacente, de modo que pouco a nenhum do ingrediente ativo ou camada subjacente é exposto.
Conforme aqui usado, "ATDAIRD" deve significar a duração mé- dia terapêutica de ação de uma dose de liberação imediata efetiva de um ingrediente ativo particular. Por exemplo, a duração típica de ação, isto é, 25 período de efeito terapêutico de uma dose de liberação imediata de ibupro- feno ou cetoprofeno é cerca de 4 a cerca de 6 horas. Consequentemente, a ATDAIRD para ibuprofeno ou cetoprofeno é 5 horas. A duração típica de ação de uma dose de liberação imediata de naproxeno é cerca de 8 a cerca de 12 horas. O ATDAIRD para naproxeno, portanto, é 10 horas. A duração 30 típica de ação de uma dose de liberação imediata de fenilefrina é cerca de 2 a cerca de 4 horas. A ATDAIRD para fenilefrina, portanto, é 3 horas. A dura- ção terapêutica de ação de um ingrediente ativo particular pode prontamente ser determinada a partir das instruções de dosagem na rotulação para pro- dutos de liberação imediata contendo aquele ingrediente ativo particular.
Conforme aqui usado, "liberação modificada" deve se aplicar à liberação alterada ou dissolução de um ingrediente ativo em um meio de dis- 5 solução, tais como fluidos g.i. O ingrediente ativo ou ingredientes que podem ser liberados em uma maneira modificada podem estar contidos dentro de, por exemplo, formas de dosagem, revestimentos, ou partículas, ou em qual- quer porção destes, tais como, por exemplo, partículas dispersas através de todo meio de suspensão líquido. Tipos de liberação modificada incluem: 1) 10 liberação estendida; ou 2) liberação retardada. Em geral, formas de dosa- gem de liberação modificada são formuladas para produzirem o(s) ingredien- te^) ativo(s) disponível(is) sobre um período estendido de tempo após in- gestão, que, desse modo, permitem uma redução na frequência de dosagem comparada à dosagem do(s) mesmo(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma forma 15 de dosagem convencional. As formas de dosagem de liberação modificada também permitem o uso de combinações de ingrediente ativo nas quais a duração de um ingrediente ativo pode diferir da duração de outro ingrediente ativo.
Por "liberação estendida," é significativo que, após administra- 20 ção, um ingrediente ativo é liberado da forma de dosagem em uma maneira regulada substancialmente contínua, e o tempo para liberação completa, isto é, depleção, do ingrediente ativo a partir da forma de dosagem, é mais longo do que o associado com uma forma de dosagem de liberação imediata do mesmo. Tipos de liberação estendida incluem liberação controlada, susten- 25 tada, prolongada, de ordem zero, e similares.
Por "liberação retardada," é significativo que, após administra- ção, existe pelo menos um período de tempo quando um ingrediente ativo não está sendo liberado a partir da forma de dosagem, isto é, a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) ocorre em um tempo outro do que imediatamen- te em seguida à administração oral.
Conforme aqui usado, "meio de dissolução" deve significar qual- quer ambiente líquido adequado em que a forma de dosagem em suspensão da presente invenção pode ser dissolvida, tal como, por exemplo, o meio de dissolução in vitro usado para testar o produto, ou fluidos gastrointestinais. Meios de dissolução in vitro adequados usados para testar a dissolução do ingrediente ativo ou ingredientes a partir da forma de dosagem em suspen- 5 são da presente invenção incluem aqueles descritos na página 786 de USP 23 (1995), que é incorporado aqui por referência.
Conforme aqui usado, "substancialmente revestido" deve signifi- car que menos do que cerca de 20%, por exemplo, menos do que cerca de 15%, ou menos do que cerca de 1,0% da área superficial de uma partícula é exposto, por exemplo, não coberto, com um revestimento desejado.
"Entérico" deve significar sendo capaz de ser dissolvido a um pH de mais do que cerca de 5,0, ou mais do que cerca de 5,5, ou mais do que cerca de 6,0 ou aquele que é encontrado nos intestinos.
"Formas de dosagem líquidas" podem incluir não exclusivamen- te suspensões ou elixires, no qual um ou mais dos ingredientes ativos é dis- solvido, parcialmente dissolvido, ou em um estado não-dissolvido ou sus- penso.
Conforme aqui usado "complexo de fármaco-resina" deve signi- ficar a forma ligada de qualquer dos ingredientes ativos, incluindo, mas não limitado aos ingredientes ativos farmacêuticos, e à resina de troca de íon. O complexo de fármaco-resina é também referido na técnica como um "resina- to".
Conforme aqui usado, "liberação imediata" significa que as ca- racterísticas da dissolução de pelo menos um ingrediente ativo se encontram 25 nas especificações de USP para comprimidos de liberação imediata conten- do aquele ingrediente ativo. Um ingrediente ativo tendo uma propriedade de liberação imediata pode ser dissolvido nos conteúdos gastrointestinais, com nenhuma intenção de retardar ou prolongar a dissolução do ingrediente ati- vo. Por exemplo, para comprimidos de acetaminofeno, USP 24 específica 30 que em pH 5,8, tampão de fosfato, usando-se USP aparelho 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado a partir deste dentro de 30 minutos após dosagem, e para compri- midos de ibuprofeno, USP 24 especifica que em pH 7,2, tampão de fosfato, usando-se USP aparelho 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é liberado a partir deste dentro de 60 minutos após dosagem. Ver USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999). Adicional- 5 mente, suspensões de ibuprofeno podem ser analisadas para dissolução usando pH 5,6, tampão de acetato, usando-se USP aparelho 2 (pás) a 50 rpm, onde pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é liberado a partir deste dentro de 60 minutos após dosagem para uma dose de liberação imediata.
Conforme aqui usado, uma "taxa de liberação" de fármaco se
refere à quantidade de fármaco liberada de uma forma de dosagem por uni- dade de tempo, por exemplo, miligramas de fármaco liberadas por hora (mg/hr). As taxas de liberação de fármaco são calculadas sob condições de teste de dissolução de forma de dosagem in vitro conhecidas na técnica. 15 Conforme aqui usado, uma taxa de liberação de fármaco obtida em tempo especificado "em seguida à administração" se refere à taxa de liberação de fármaco in vitro obtida no tempo especificado em seguida ao começo de um teste de dissolução apropriado, por exemplo, aquele colocado em USP 24.
"Efeito terapêutico", conforme aqui usado, deve significar qual- quer efeito ou ação de um ingrediente ativo pretendido para diagnosticar, tratar, curar, aliviar ou prevenir doença, ou afetar a estrutura ou qualquer função do corpo.
"Semipermeável", conforme aqui usado, deve significar que á- gua pode passar através, e outras moléculas, incluindo sais e os ingredien- 25 tes ativos aqui descritos, são permitidos difundirem lentamente através de uma tal membrana quando a membrana está em contato com um meio de dissolução apropriado, por exemplo, fluidos gastrointestinais, meio de disso- lução in-vitro.
Conforme aqui usado, "insolúvel em água" deve significar com- posições que são substancialmente insolúveis, praticamente insolúveis, ou somente levemente solúveis em água, conforme definido por U.S. Pharma- copeia, 24a edição. Estas composições requerem pelo menos cerca de 100 partes de solvente por parte de referida composição, para dissolução com- pleta.
"Corrosível", conforme aqui usado, deve significar que a compo- sição se dissolve via erosão superficial quando em contato com um meio de 5 dissolução apropriado.
Conforme aqui usado, o "revestimento protetor" deve significar um revestimento que não reage com as outras partículas ou outros ingredi- entes ativos no veículo seco, por exemplo, a matriz da forma de dosagem ou, em concretizações de forma de dosagem líquida, o meio de veículo Ii- quido.
Conforme aqui usado, o termo "fenilefrina" significa benzinome- tanol, 3-hidróxi-a-[(metilamino)metil], e inclui, mas não é limitado a, sais far- maceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou derivados destes.
Conforme aqui usado, uma "partícula" é um cristal, um grânulo, um aglomerado, ou qualquer material sólido não dissolvido.
Uma concretização da presente invenção é dirigida a uma forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada adequada para a adminis- tração de ingredientes ativos contendo: a) uma porção de liberação imediata, por exemplo, uma porção contendo pelo menos um ingrediente ativo que é 20 imediatamente liberado a partir da forma de dosagem; e b) uma porção de liberação modificada, por exemplo, uma porção contendo pelo menos um ingrediente ativo que é liberado na corrente sanguínea em uma maneira substancialmente contínua sobre um período de tempo modificado.
Em uma concretização, o ingrediente ativo é liberado a partir da 25 segunda porção em uma maneira de liberação modificada sob contato da forma de dosagem com o meio de dissolução, tal que o efeito terapêutico de liberação modificada do segundo ingrediente ativo conforme liberado a partir da segunda porção da forma de dosagem é substancialmente o mesmo con- forme a duração do efeito terapêutico de liberação imediata do primeiro in- 30 grediente ativo. "Substancialmente o mesmo conforme a duração do efeito terapêutico imediato do primeiro ingrediente ativo" deve significar que a du- ração do efeito terapêutico do segundo ingrediente ativo é a mesma como, ou dentro de cerca de 1 hora, isto é, por exemplo, dentro de cerca de Vz ho- ra, ou dentro de cerca de 15 minutos, ou dentro de cerca de 10 minutos, da duração do primeiro ingrediente ativo. Em outra concretização, o efeito tera- pêutico de liberação modificada do segundo ingrediente ativo conforme Iibe- 5 rado a partir da segunda porção da forma de dosagem pode ser, por exem- plo, pelo menos de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, ou de cerca de 4 horas a cerca de 8 horas, ou de cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, após administração inicial da forma de dosagem.
A porção de liberação imediata pode conter um ou mais ingredi- entes ativos que são dispersos no nível molecular, por exemplo, fundidos ou dissolvidos, dentro da forma de dosagem, ou o ingrediente ativo pode estar na forma de partículas, que, por sua vez, podem ser revestidas ou não- revestidas. Em concretizações no qual o ingrediente ativo está na forma de partículas, as partículas (se revestidas ou não-revestidas) tipicamente têm um tamanho de partícula médio de a partir de cerca de 1 mícron a cerca de 2000 mícrons. Em uma concretização, tais partículas estão na forma de cris- tais tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 1 mícron a cerca de 300 mícrons. Em outra concretização, as partículas estão na forma de grâ- nulos ou péletes tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 25 mí- crons a cerca de 2000 mícrons, por exemplo, de cerca de 25 mícrons a cer- ca de 1000 mícrons, ou de cerca de 25 mícrons a cerca de 400 mícrons.
A porção de liberação modificada contém pelo menos um ingre- diente ativo em uma multiplicidade de partículas tendo propriedades de libe- ração modificada. Em uma concretização, o núcleo destas partículas na por- 25 ção de liberação modificada pode ser compreendido do ingrediente ativo em uma forma cristalina pura, que é substancialmente revestido com uma com- posição de liberação modificada. Alternativamente, os núcleos da partícula podem ser compreendidos de uma mistura de grânulos compreendida de um ou mais ingredientes ativos com ingredientes opcionais, tais como ligantes, 30 excipientes e similares, conhecidos na técnica, e tais grânulos são também substancialmente revestidos com uma composição de liberação modificada. Em outra concretização, as partículas de ingrediente ativo podem ser disper- sas através de toda uma matriz compreendida de uma composição de libe- ração modificada.
Em ainda outra concretização, um ou mais ingredientes ativos podem ser quimicamente ligados ou "complexados" a uma resina, por e- xemplo, uma resina de troca de íon, para formar partículas de complexo de fármaco-resina (ou partículas de resina de ingrediente ativo), que são primei- ro substancialmente revestidas com uma camada de revestimento semiper- meável, em seguida substancialmente revestidas com uma camada de re- vestimento protetora. Um versado na técnica apreciaria prontamente sem experimento indevido que a resina de troca de íon particular para uso nesta concretização é dependente de vários fatores tais como, por exemplo, a car- ga iônica do ingrediente ativo. Um exemplo de uma resina de troca de íon adequada para ingredientes ativos de NSAID inclui, mas não está limitado a, copolímeros de estireno/divinil benzeno e colestiraminas, que são comerci- almente disponíveis de Rohm & Haas sob o nome comercial "Duolite® AP143". Um Exemplo de uma resina de troca de íon adequada para ingredi- entes ativos carregados positivamente, tal como fenilefrina ou pseudoefedri- na, inclui, mas não está limitado a, uma resina de troca de íon catiônica de ácido sulfônico derivada de um copolímero de estireno/divinil benzeno sulfo- natado, tal como aquela comercialmente disponível de Rohm & Haas sob o nome comercial geral "Amberlite", por exemplo, "Amberlite IRP69," e aque- les comercialmente disponíveis de Dow Chemical Company, vendidos sob o nome comercial "Dowex", por exemplo, "Dowex Marathon", "Dowex Monos- phere", e "Dowex XYS-40010.00." Os produtos Amberlite IRP 60 e Dowex XYS-40010.00 são polímeros sulfonatados compreendidos de poliestireno reticulado com cerca de 8% de divinilbenzeno, com uma capacidade de tro- ca de íon de cerca de 4,5 a 5,5 meq/g de resina seca (forma H+). O produto Amberlite IRP-69 é compreendido de partículas formadas irregularmente com uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 47 pm a cerca de 149 pm, pelo que o produto de Dow XYS-40010.00 é compreendido de partículas esféricas com uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 45 pm a cerca de 150 pm. Outra resina de troca de íon adequada, "Dow XYS-40013.00," é um polímero compreendido de poliestireno reticulado com cerca de 8% de divinilbenzeno e funcionalizado com um grupo de amônia quaternária; sua capacidade de troca está normalmente dentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 4 meq/g de resina seca. Outra resina de troca de íon adequada inclui po- 5 Iacrilin potássio, que é também conhecida como polímeros de ácido metacrí- Iico com sal de divinilbenzeno potássio. Exemplos adequados de polacrin potássio incluem, mas não estão limitados a, aqueles comercialmente dispo- níveis de Rohm & Haas sob o nome comercial "Amberlite IRP-64", que é uma resina de troca de íon catiônica que é derivada de um copolímero de 10 ácido metacrílico e divinil benzeno. Detalhes adicionais de complexação com resinas poliméricas são bem-conhecidos na técnica, e revelados, por exem- plo, nas Patentes dos Estados Unidos N— 4.221.778; 5.980.882; 4.847.077; e 6.001.392.
As resinas de troca de íon são geralmente classificadas em vá- 15 rios tipos, incluindo cátions de ácido forte, cátions de base forte, cátions de ácido fraco e cátions de base fraca. Em geral, o fármaco é misturado com uma suspensão aquosa de uma resina adequada, e o complexo de resina- fármaco é, em seguida, lavado e secado. A ligação do fármaco na resina pode ser demonstrada pela análise do pH do meio que elui a partir da Iava- 20 gem, ou pela medição de uma mudança na concentração de sódio da lava- gem.
Em concretizações nas quais é desejável ligar fenilefrina a uma resina de troca de íon via uma mistura aquosa, o hidrocloreto de fenilefrina (PHE-HCI) e a resina podem primeiro serem combinados em uma mistura. 25 Em seguida, o íon de sódio da resina pode ser trocado com a forma protona- tada de fenilefrina (PHE-H+). Tipicamente, o complexo de fármaco-resina resultante tem uma proporção de peso de fenilefrina para resina de cerca de 20:80 a cerca de 80:20, isto é, por exemplo, de cerca de 30:70 a cerca de 70:30.
Em uma concretização particular, a porção de liberação modifi-
cada da forma de dosagem está substancialmente livre de resinas de troca de íon. Por "substancialmente livre de resinas de troca de íon", é significativo que a quantidade de resina de troca de íon, baseada no peso total de todas as partículas de ingrediente ativo na forma de dosagem, é menos do que cerca de 1 por cento, por exemplo, menos do que cerca de 0,5 por cento, ou menos do que cerca de 0,1 por cento.
5 De acordo com a presente invenção, as partículas de complexo
de fármaco-resina são substancialmente revestidas com um revestimento semipermeável. Por "substancialmente revestidas", é significativo que cerca de 80%, por exemplo, cerca de 85%, ou cerca de 99% da superfície de par- tícula, é revestida.
Exemplos de revestimentos semipermeáveis adequados inclu-
em, mas não estão limitados a, polímeros, tais como acetato de celulose, etilcelulose, polimetacrilatos não-entéricos e copolímeros e misturas destes. Polimetacrilatos não-entéricos exemplares incluem, mas não estão limitados a, poli(etil acrilato, metil metacrilato) 2:1, que é comercialmente disponível 15 de Rohm Pharma sob o nome comercial, "EUDRAGIT NE"; poli(metil acrila- to, metil metacrilato, ácido metacrílico) 7:3:1 que é comercialmente disponí- vel de Rohm Pharma sob o nome comercial "EUDRAGIT FS"; poli(etil acrila- to, metil metacrilato, trietilamôniaetil metacrilato cloreto) 1:2:0.2, que é co- mercialmente disponível de Rohm Pharma sob o nome comercial "EUDRA- 20 GIT RL"; poli(etil acrilato, metil metacrilato, trietileamôniaetil metacrilato clo- reto 1:2:0.1, que é comercialmente disponível de Rohm Pharma sob o nome comercial "EUDRAGIT RS", e copolímeros e misturas destes. Acetato de celulose, que é também conhecido na técnica sob os termos gerais de acetil celulose, diacetato de celulose, e triacetato de celulose, é comercialmente 25 disponível de Eastman Chemical Company. Etilcelulose, que é também co- nhecido na técnica como etil éter celulose, é comercialmente disponível de Dow Corporation sob o nome comercial "ETHOCEL". Em uma concretiza- ção, o revestimento semipermeável pode ser selecionado de acetato de ce- lulose, etilcelulose, e misturas destes.
As partículas de complexo de fármaco-resina revestidas são, em
seguida, substancialmente revestidas com um revestimento protetor. Por "substancialmente revestidas", é significativo que cerca de 80%, por exem- pio, cerca de 85%, ou cerca de 99% da superfície de partícula revestida é, em seguida, revestida com uma camada de revestimento protetora.
Exemplos de revestimentos protetores adequados incluem aque- les compreendidos de polímeros entéricos incluindo, mas não limitados a, hidroxipropil metilcelulose ftalato (também conhecido como hipromelose fta- lato), hidroxipropil metilcelulose acetato succinato, acetato de celulose ftala- to, polivinilacetato ftalato, goma laca, polímeros baseados em polimetacrilato entérico, e copolímeros e misturas destes. Exemplos de polímeros adequa- dos baseados em polimetacrilato entérico incluem, mas não estão limitados a, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, que é comercialmente disponível de Rohm Pharma GmbH sob o nome comercial, "EUDRAGIT S" polímeros; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, que é comerci- almente disponível de Rohm Pharma GmbH sob o nome comercial "EU- DRAGIT L-100, L-30D, L 12.5 e L12.5 P" polímeros; e poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1, que é comercialmente disponível de Rohm Pharma sob o nome comercial "EUDRAGIT L30-D 55 e L-100-55", de Eastman Chemical sob o nome comercial "Eastacryl 30D", de Colorcon Corporation sob o nome comercial, "Acryl-EZE" e de BASF Fine Chemicals sob o nome comercial, "Kollicoat MAE 30D". Em uma concretização, o polímero entérico pode ser selecionado de compostos de não-acrilato, tais como hidroxipropil metilcelu- lose ftalato, hidroxipropil metilcelulose acetato succinato, acetato de celulose ftalato, polivinilacetato ftalato, goma laca e copolímeros e misturas destes.
Em uma concretização, o revestimento protetor pode também ser provido na forma de um lipídio, tal como um éster de ácido graxo, uma 25 cera, ou misturas destes. Exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácido graxo de sucrose; mo- no- di- e triglicerídeos; gliceril behenato; paImitoestearato de glicerila; tries- tearato de glicerila; trilaurilato de glicerila; miristato de glicerila WAX; GLY- CO-932; Iauroil macrogol-32 glicerídeos; estearoil macrogol-32 glicerídeo; 30 ésteres de ácido graxo, tais como aqueles tendo um comprimento de cadeia de ácido graxo de cerca de Ci0 - C40; e misturas destes.
Exemplos de ceras adequadas incluem, mas não estão limitadas a, cera de carnaúba, cera de espermaceti, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma laca, cera de carnuba, cera de abelha, cera microcristalina, cera de parafina, e similares, e misturas destas.
Opcionalmente, o revestimento semipermeável e/ou o revesti- 5 mento protetor podem incluir um plastificante. Exemplos de plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, polietileno glicol; propileno glicol; glicerina; sorbitol; citrato de trietila; citrato de tributila; sebecato de di- butila; óleos vegetais, tais como óleo de rícino, óleo de colza, óleo de oliva, e óleo de gergelim; surfactantes, tais como polissorbatos, Iauril sulfatos de só- 10 dio, e dioctil-sódio sulfosuccinatos; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturais; triacetina; citrato de acetiltribu- tila; dietiloxalato; dietilmalato; fumarato de dietila; dietilmalonato; dioctilftala- to; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; monoestearato de glicerol; óleo de ríci- no hidrogenado; triglicerídeos e glicerídeos substituídos; e misturas destes.
Em uma concretização, um plastificante adequado pode ser u-
sado em uma quantidade, baseado no peso seco total do revestimento se- mipermeável, de cerca de 0,1 % a cerca de 40%, por exemplo, cerca de 1% a cerca de 30%, ou de cerca de 5% a cerca de 20%.
Em uma concretização, um plastificante adequado pode ser u- sado em uma quantidade, baseado no peso seco total do revestimento pro- tetor, de cerca de 0,1% a cerca de 40%, isto é, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 30%, ou de cerca de 5% a cerca de 20%.
Em uma concretização, a proporção de peso da camada de re- vestimento semipermeável para a camada de revestimento entérico protetor nas partículas de liberação modificada é cerca de 10:90 a cerca de 90:10, ou cerca de 20:80 a cerca de 80:20.
Em uma concretização, as partículas de liberação modificada são substancialmente livres de polímeros entéricos, isto é, por exemplo, as partículas de liberação modificada contêm, baseado no peso total das partí- cuias de liberação modificada, menos do que cerca de 1 por cento, ou me- nos do que cerca de 0,25 por cento de polímeros entéricos.
Em uma concretização, o complexo de fármaco-resina pode ser tratado com um agente de solvatação ou de impregnação que é adicionado enquanto o ingrediente ativo e a resina estão sendo misturados, ou após o ingrediente ativo ser ligado à resina. Exemplos de agentes de impregnação adequados incluem, mas não estão limitados a, sorbitol, polietileno glicol, 5 glicerol, propileno glicol, manitol, lactitol, lactose, metilcelulose, e misturas destes. O agente de impregnação pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5 parte a cerca de 50 partes por peso da resina seca.
Em uma concretização, um agente quelante pode ser adicionado à forma de dosagem de modo a estabilizar o complexo de fármaco-resina 10 pela inibição da oxidação do complexo de fármaco-resina. Agentes quelan- tes adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido etilenodiaminate- tra-acético (EDTA) e sais de EDTA incluindo, mas não limitados a, edetato cálcio dissódio, edetato trissódio, edetato dissódio, e edetato sódio. O agen- te quelante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,005 por 15 cento a cerca de 10 por cento por peso da forma de dosagem final.
As partículas de ingrediente ativo-complexo de resina, que con- têm uma primeira camada de revestimento semipermeável abaixo de uma segunda camada de revestimento protetor, produzem uma composição de liberação modificada que contém, baseado no peso seco total de tal compo- 20 sição de liberação modificada, de cerca de 1 por cento a cerca de 99 por cento, por exemplo, de cerca de 5 por cento a cerca de 80 por cento da pri- meira camada de revestimento semipermeável, e de cerca de 5 por cento a cerca de 99 por cento, por exemplo, de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento da segunda camada de revestimento protetora.
A espessura de cada uma das duas camadas de revestimento
pode variar dependendo das propriedades de liberação modificada deseja- das, do ingrediente ativo selecionado, e similares, mas tipicamente pode va- riar de cerca de 0,01 mícrons a cerca de 500 mícrons, por exemplo, de cerca de 0,1 mícrons a cerca de 100 mícrons.
O peso seco por área superficial da primeira camada de reves-
timento nas partículas é cerca de 0,1 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2, isto é, por exemplo, de cerca de 0,5 mg/cm2 a cerca de 5 mg/cm2. O peso seco por área superficial da segunda camada de revestimento nas partículas é cerca de 0,1 mg/cm2 a cerca de 10 mg/cm2, por exemplo, cerca de 0,5 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2.
O ganho de peso das partículas de ingrediente ativo-complexo 5 de resina após a adição da primeira camada de revestimento semipermeável é, baseado no peso seco das partículas de ingrediente ativo-complexo de resina não-revestidas, de cerca de 1 por cento a cerca de 200 por cento, por exemplo, de cerca de 20 por cento a cerca de 150 por cento. O ganho de peso das partículas de ingrediente ativo-complexo de resina após a adição 10 da segunda camada de revestimento protetor é, baseado no peso seco das partículas de ingrediente ativo-complexo de resina revestidas com a primeira camada de revestimento semipermeável, de cerca de 25 por cento a cerca de 400 por cento, por exemplo, de cerca de 40 por cento a cerca de 400 por cento.
As partículas de ingrediente ativo revestidas podem ser forma-
das por qualquer método adequado conhecido na técnica. Os métodos ade- quados de formação e revestimento de partícula incluem granulação de alto desvio, granulação de leito fluido, por exemplo, granulação de rotor, revesti- mento de leito fluido, revestimento "wurster", coacervação, secagem por pul- 20 verização, congelamento por pulverização, e similares, e são descritos, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3, edited by Her- bert A. Lieberman e Leon Lachman, Chapters 2, 3, e 4 (1982).
Em uma concretização na qual as partículas são formadas pela ligação do agente ativo a uma resina de troca de íon para formar um com- 25 plexo de fármaco-resina, as partículas de complexo resultantes são primeiro revestidas com a camada semipermeável usando revestimento de leito de fluido "wurster", em seguida revestidas usando revestimento de leito de flui- do "wurster" com uma camada entérica. Os materiais de revestimento po- dem ser pulverizados nas partículas, via uma solução ou dispersão contendo 30 solventes incluindo, mas não limitados a, água, etanol, metanol, acetona, hexano, ciclo-hexano, cloreto de metileno, isopropanol, e misturas destes. Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos 4.847.077. Em uma concretização, o diâmetro médio do complexo de fár- maco-resina é de cerca de 20 mícrons a cerca de 400 mícrons, ou cerca de 20 mícrons a cerca de 300 mícrons. Em uma concretização, o diâmetro mé- dio das partículas de complexo de fármaco-resina revestidas com a primeira 5 camada de revestimento é de cerca de 20 a cerca de 800 mícrons, por e- xemplo, de cerca de 50 mícrons a cerca de 400 mícrons, e o diâmetro médio das partículas de complexo de fármaco-resina revestidas com ambas as primeira e segunda camadas de revestimento é de cerca de 50 a cerca de 1000 mícrons, por exemplo, de cerca de 100 mícrons a cerca de 400 mí- 10 crons.
A forma de dosagem da presente invenção contém um ou mais agentes ativos ou ingredientes. Ingredientes ativos adequados incluem am- plamente, por exemplo, farmacêuticos, minerais, vitaminas, e outros nutra- cêuticos, agentes de cuidado oral, aromatizantes, e misturas destes. Farma- cêuticos adequados incluem analgésicos, agentes anti-inflamatórios, antiar- tríticos, anestésicos, anti-histaminas, antitosses, antibióticos, agentes anti- infectivos, antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéti- cos, antieméticos, antiflatulentos, antifungais, antiespasmódicos, supresso- res do apetite, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes do sis- tema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongesti- onantes, contraceptivos orais, diuréticos, expectorantes, agentes gastroin- testinais, preparações de dor de cabeça, produtos de doença do movimento, mucolíticos, relaxantes musculares, preparações de osteoporose, polidime- tilsiloxanos, agentes respiratórios, auxiliadores do sono, agentes do trato urinário, e misturas destes.
Aromatizantes adequados incluem mentol, hortelã-pimenta, a- romatizantes de hortelã, aromas de fruta, chocolate, baunilha, aromas de goma de mascar, aromas de café, aromas de licor, e combinações e simila- res.
Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem anti-
ácidos, tais como carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, di-hidroxialumínio carbonato de sódio; Iaxativos estimulantes, tais co- mo bisacodila, cáscara sagrada, dantron, sena, fenolftaleína, aloés, óleo de rícino, ácido ricinolêico, e ácido dehidrocólico, e misturas destes; antagonis- tas de receptor H2, tais como, famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina;
5 inibidores de bomba de próton, tais como omeprazol ou lansoprazol; citopro- tetores gastrointestinais, tais como sucraflato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais, tais como prucalopride, antibióticos para H. pylori, tais co- mo claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, e metronidazol; antidiarréicos, tais como, difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tal como on- 10 dansetron, analgésicos, tal como mesalamina.
Exemplos de polidimetilsiloxanos adequados, que incluem, mas não estão limitados a, dimeticona e simeticona, são aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos N- 4.906.478, 5.275.822, e 6.103.260, os con- teúdos das quais são expressamente incorporados por referência. Conforme 15 aqui usado, o termo "simeticona" se refere à classe mais ampla de polidime- tilsiloxanos, incluindo, mas não limitados a, simeticona e dimeticona.
Em uma concretização da invenção, pelo menos um ingrediente ativo pode ser selecionado de bisacodila, albuterol, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bis- muto, antiácidos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas destes.
Em outra concretização, pelo menos um ingrediente ativo é se- lecionado de analségicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), incluindo a) derivados 25 de ácido propiônico, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e si- milares; b) derivados de ácido acético, por exemplo indometacina, diclofe- nac, sulindac, tolmetin, e similares; c) derivados de ácido fenâmico, por e- xemplo, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e simi- lares; d) derivados de ácido bifenilcarbodílico, por exemplo diflunisal, flufeni- 30 sal, e similares; e) oxicams, por exemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, e similares; f) ciclo-oxigenase-2 (COX-2) seletiva NSAIDs; g) aspirina e h) sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes. Em uma concretização particular, pelo menos um ingrediente ativo é selecionado a partir do NSAID de derivado de ácido propiônico, que são fármacos analgésicos/anti-inflamatórios não-esteroidais farmaceutica- mente aceitáveis tendo um grupo Iivre-CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH, 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como -CH(CHs)COO-Na+ ou CH2CH2COO-Na+, que são tipicamente fixados diretamente, ou via uma fun- cionalidade de carbonil a um sistema de anel, preferivelmente um sistema de anel aromático.
Exemplos de derivados de ácido propiônico úteis incluem ibupro- 10 feno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódio, fenbufen, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcio, flurbiprofeno, tiaprofenic, oxaprozino, fen- buprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico, e sais farmaceuticamente aceitá- 15 veis, derivados, e combinações destes.
Em uma concretização da invenção, o derivado de ácido propiô- nico é selecionado a partir de ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofen, e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações destes.
Em outra concretização, o derivado de ácido propiônico é ibupro- 20 feno, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiônico, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, tal como a arginina, lisina, ou sal de histidina de ibuprofeno. Ou- tros sais farmaceuticamente aceitáveis de ibuprofeno são descritos nas Pa- tentes dos Estados Unidos Na5 4.279.926, 4.873.231, 5.424.075 e 5.510.385, os conteúdos das quais sendo incorporados por referência.
Em outra concretização particular da invenção, pelo menos um
ingrediente ativo pode ser selecionado de acetaminofeno, ácido acetil salicí- lico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, cicloben- zaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, e sais farmaceuticamente aceitá- veis, ésteres, isômeros, e misturas destes.
Em outra concretização particular da invenção, pelo menos um
ingrediente ativo pode ser selecionado de pseudoefedrina, fenilefrina, fenil- propanolamina, clorfeniramina, dextrometorfan, difenhidramina, clofedianol, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, misturas destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas destes.
Em uma concretização particular, o ingrediente ativo que é Iiga-
5 do a um complexo de resina é selecionado de fenilefrina, pseudoefedrina, dextrometorfan, difenhidramina, clorfeniramina e misturas destes. Em uma concretização, as partículas baseadas em resina são ligadas usando-se sais de hidrocloreto e de hidrobrometo de fenilefrina, pseudoefedrina, dextrome- torfan, difenhidramina, clorfeniramina, e misturas destes.
Em outra concretização particular, pelo menos um ingrediente
ativo é um NSAID ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, e outro in- grediente ativo ligado ao complexo de fármaco resina é fenilefrina e/ou pseudoefedrina.
Em uma concretização, uma quantidade terapeuticamente efeti- va do ingrediente ativo ou ingredientes pode estar presente em um "volume de dose unitário," que pode estar na forma de um pó, ou uma suspensão aquosa. "Quantidade terapeuticamente efetiva", conforme aqui usado, é uma quantidade de ingrediente ativo que produz a resposta terapêutica desejada após administração oral. Um versado na técnica pode determinar pronta- mente a "quantidade terapeuticamente efetiva" de um ingrediente ativo para um dado paciente por consideração de fatores tais como, por exemplo, o ingrediente ativo particular sendo administrado; as características de biodis- ponibilidade do ingrediente ativo; o regime de dose desejado; a idade e peso do paciente; e similares. Conforme aqui usado, um "volume de dose unitário" pode ser qualquer volume conveniente para administrar oralmente uma dose de um dado produto a um paciente.
Nesta concretização, o "volume de dose unitário" é tipicamente obtido por direções de dosagem, que instruem o paciente a tomar uma quan- tidade do ingrediente ativo que pode ser um múltiplo do volume de dose uni- 30 tário dependendo de, por exemplo, da idade ou peso do paciente. Tipica- mente, o volume de dose unitário da suspensão conterá uma quantidade de ingrediente ativo que é terapeuticamente efetiva para o paciente menor. Por exemplo, os volumes de dose unitários podem incluir uma colher de chá (cerca de 5 ml_), uma colher de sopa (cerca de 15 mL), um contagotas, ou um mililitro.
De acordo com a invenção, uma forma de dosagem contendo 5 NSAID pode ser provida a um mamífero em necessidade de tratamento, em particular tratamento de alívio de dor, em uma administração simples que proporciona a liberação do ingrediente ativo no sangue sobre um período de tempo estendido, por exemplo, sobre cerca de umas 4 horas, ou cerca de um período de 6 horas. No tempo zero, uma dose inicial do NSAID é provi- 10 da, isto é, administrada ao mamífero via o(s) ingrediente(s) ativo(s) na por- ção de dose de liberação imediata. O segundo ingrediente ativo é, em se- guida, liberado no sangue através de cerca das próximas quatro a cerca de
6 horas da administração inicial da formulação contendo o ingrediente ativo via o(s) ingrediente(s) ativo(s) na porção de dose de liberação modificada. Em outras palavras, a formulação ainda retém segundo ingrediente ativo não dissolvido após cerca de quatro ou cerca de seis horas da administração inicial.
Na prática da presente invenção, a forma de dosagem pode ser compreendido de, baseada no peso total do ingrediente ativo, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 40 por cento de uma porção de partícula de dose de liberação imediata do primeiro ingrediente ativo; e de cerca de 0,01 por cento a cerca de 40 por cento, isto é, de cerca de 0,01 por cento a cerca de por cento de uma porção de dose de liberação modificada do segundo ingrediente ativo revestido duplo. Conforme aqui usado, "porção" deve signi- ficar a quantidade do ingrediente ativo identificado junto com quaisquer componentes adicionais, mas não deve incluir o veículo líquido ou, em for- mas de dosagem sólidas, a matriz ou outro veículo seco no qual as partícu- las de dose de liberação imediata podem ser combinadas. A porção de dose de liberação imediata e a porção de dose de liberação modificada podem ser combinadas com um veículo apropriado para formar ou: 1) uma mistura seca que pode ser suspensa extemporaneamente quando necessário; 2) uma forma de dosagem líquida pronta para uso, tal como um elixir ou suspensão; ou 3) uma forma de dosagem sólida ou semissólida.
Constituintes adequados de veículo podem incluir, sem limita- ção, solventes; agentes de estruturação; agentes de intumescimento; surfac- tantes; açúcares; substâncias de tamponamento, tais como ácido cítrico e 5 citrato de sódio; glicina e ácido hidroclórico, fosfato de sódio, e fosfato de potássio; conservantes e agentes bacteriostático, tais como ésteres de ácido p-hidroxibenzóico; corantes; e vários aromatizantes e adoçantes comumente usados nos farmacêuticos.
Exemplos de adoçantes adequados incluem, mas não estão Iimi- 10 tados a, qualquer agente de adoçamento conhecido, tais como açúcares, álcoois de açúcar, adoçantes de alta intensidade, e misturas destes. Açúca- res adequados incluem, mas não estão limitados a, sucrose, dextrose, xaro- pe de milho de frutose alta, e maltose. Álcoois de açúcar adequados inclu- em, mas não estão limitados a, sorbitol, xilitol, e manitol. Adoçantes de alta 15 intensidade adequados incluem, mas não estão limitados a, sucralose, as- partame, sacarina, e acesulfame K.
Em uma concretização, uma quantidade efetiva de um agente de tamponamento é usada de modo a ter o pKa de pelo menos um ingrediente ativo contido na porção de liberação modificada da forma de dosagem de suspensão líquida sendo maior do que o pH da forma de dosagem de sus- pensão líquida total.
Em adição, o veículo pode também ser compreendido de água, ou misturas de água e um cossolvente miscível em água farmaceuticamente aceitável conhecido na técnica, tais como, por exemplo, glicóis, álcoois e glicerol.
Em certas concretizações, a forma de dosagem pode incluir quaisquer sistemas de suspensão conhecidos na técnica, tais como aqueles que tipicamente incluem um ou mais agentes de estruturação, e/ou um ou mais agentes de intumescimento. Em uma concretização, a forma de dosa- 30 gem contém, baseado no peso total da forma de dosagem de suspensão líquida, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento, de um sistema de suspensão. Sistemas de suspensão adequados incluem aqueles descritos nas, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos N- 5.374.659, 5.621.005, e 5.409.907, que são todas incorporadas aqui por referência em suas totalida- des.
Agentes de estruturação que são adequados para uso na pre- 5 sente invenção incluem polímeros hidrofílicos, tais como hidrocoloides. E- xemplos de hidrocoloides adequados incluem alginatos, agar, goma guar, feijão de alfarrobeira, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanan, "pusstulan", laminarina, scle- roglucan, inulina, karaya, "whelan", "rhamsan", "zooglan", metilan, chitin, ci- 10 clodextrina, chitosano, e combinações destes. Em certas concretizações da presente invenção, goma de xantano é o agente de estruturação.
A goma de xantano é um carboidrato natural de alto peso mole- cular, especificamente, um polissacarídeo. Uma goma de xantano que é a- dequada para uso na presente invenção é um polissacarídeo de alto peso 15 molecular produzido por Xanthomonas campestrís. Técnicas e cepas para produção deste polissacarídeo são descritas nas Patentes dos Estados Uni- dos Nos. 4.752.580 e 3.485.719, as descrições das quais são, desse modo, incorporadas por referência. Em uma concretização, a goma de xantano po- de ter uma viscosidade em uma solução de sal de um por cento de cerca de 20 1000 a cerca de 1700 cP (mPa-sec), conforme medida a 25°C com um vis- cômetro modelo LV Brookfield Synchro-Lectric a 60 rpm, fuso n° 3. As go- mas de xanthan adequadas são disponíveis de, por exemplo, CP Kelco, sob o nome comercial, "Keltrol," "Keltrol TF," e "Keltrol 1000."
Um agente de intumescimento, quando exposto a um ambiente 25 aquoso apropriado, se expande sem formação de um sistema de rede. O amido pré-gelatinizado é um agente de intumescimento particularmente bom. Amido pré-gelatinizado, também conhecido como amido "instantizado", é pré-cozido de modo que ele entumesce e começa a se espessar instanta- neamente quando adicionado à água fria. Um amido pré-gelatinizado parti- 30 cularmente adequado é preparado de amido de alimentação de milho modi- ficado, estabilizado e ceroso, e é comercialmente disponível de National Starch Company como "INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M". Outros agentes de intumescimento adequados incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina e/ou hidroxipropilmetilcelulose.
Em uma concretização, o sistema de suspensão é compreendi- do de um agente de estruturação de goma de xantano com um agente de 5 intumescimento de amido pré-gelatinizado. Em outra concretização, o siste- ma de suspensão é compreendido de, baseado no peso total da forma de dosagem de suspensão líquida, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 1 por cento, ou de cerca de 0,05 por cento a cerca de 0,40 por cento de goma de xantano, e de cerca de 1 por cento a cerca de 10 por cento, ou de cerca de 10 0,5 por cento a cerca de 3,0 por cento de um amido pré-gelatinizado, tal co- mo aquele comercialmente disponível de National Starch Company sob o nome comercial "INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M”.
Em concretizações nas quais a forma de dosagem está em uma forma líquida, por exemplo, suspensão ou elixir, o pH da forma de dosagem líquida deve ser otimizado para minimizar a solubilidade e maximizar a esta- bilidade química de qualquer ingrediente ativo não-revestido contido na mesma. Em uma concretização na qual o agente ativo não-revestido é bási- co, por exemplo, carbonato de cálcio, o pH da forma de dosagem pode ser mais próximo possível a 2 unidades de pH acima do pKa daquele agente ativo não-revestido básico. Em concretizações nas quais o agente ativo não- revestido é acídico, por exemplo, ibuprofeno, o pH da forma de dosagem pode ser mais próximo possível a 2 unidades de pH abaixo do pKa daquele agente ativo não-revestido acídico. Em certas concretizações empregando ibuprofeno como o agente ativo não-revestido, o pH da forma de dosagem pode estar na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 5,0, por exemplo, de cerca de
1,0 a cerca de 4,0.
A forma de dosagem pode ser tamponada usando-se agentes de ajuste de pH conhecidos para manter o pH da suspensão na faixa de pH desejada. Agentes de ajuste de pH desejados podem estar presentes na 30 forma de dosagem em quantidades suficientes para proporcionar o grau de- sejado de tamponamento de pH. Os agentes de ajuste de pH estarão tipica- mente presentes na faixa de cerca de 0 a cerca de 1 grama por 100 ml_ da forma de dosagem. Em uma concretização contendo ibuprofeno como o agente ativo não-revestido e um sistema de suspensão tendo polímeros alcalinos, tal co- mo, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, o agente de ajuste de pH pode ser selecionado de ácidos orgânicos fracos, tais como ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico, e similares, tendo características de sabor aceitáveis para uso em suspensões orais mascaradas de sabor.
Em uma concretização, a forma de dosagem pode opcionalmen- te conter conservantes antimícrobiais tendo uma atividade dentro da faixa de pH desejada da forma de dosagem. Conservantes úteis em tais suspensões farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, benzoato de sódio, sorba- to de potássio, sais de edetato (também conhecidos como sais de ácido eti- Ieno diaminatetraacético, ou EDTA, tal como, edetato de dissódio) e parabe- nos (tais como, metila, etila, propila e butila ésteres de ácidos p- hidroxibenzóico). Os conservantes listados acima são exemplares, mas cada conservante deve ser avaliado em uma base empírica, em cada formulação, para assegurar a compatibilidade e eficiência do conservante. Métodos para avaliação da eficiência dos conservantes em formulações farmacêuticas são conhecidos daqueles versados na técnica.
Em certas concretizações opcionais, a forma de dosagem da invenção pode empregar um surfactante para uso como agente de umede- cimento para auxiliar na dispersão de certos agentes ativos hidrofóbicos. Em certas outras concretizações, a forma de dosagem da invenção pode ser substancialmente livre de surfactante. Conforme aqui usado, "substancial- mente livre de surfactante" deve significar que a suspensão contém menos do que cerca de 0,1%, por exemplo, menos do que cerca de 0,05% de um surfactante. Exemplos de surfactantes adequados incluem, mas não estão limitados a, sorbitan oleato ésteres, tais como polioxietileno sorbitan mono- oleato, também conhecido como polissorbato 80.
Em uma concretização, a forma de dosagem está na forma de uma composição de suspensão farmacêutica aquosa, e é compreendida de, baseado no peso total de ingrediente ativo por volume (p/v ou g/100ml) da suspensão farmacêutica aquosa, de mais do que cerca de 0 por cento a cer- ca de 30 por cento, por exemplo, cerca de 0,05 por cento a cerca de 20 por cento, ou cerca de 0,5 por cento a cerca de 10 por cento, ou cerca de 0,5 por cento a cerca de 5 por cento, do primeiro ingrediente ativo, e de mais do 5 que cerca de 0 por cento a cerca de 10 por cento, por exemplo, cerca de 0,01 por cento a cerca de 10 por cento, ou cerca de 0,03 por cento a cerca de 5 por cento, do segundo ingrediente ativo de liberação modificada.
Em outra concretização na qual o primeiro ingrediente ativo é ibuprofeno, a quantidade de primeiro ingrediente ativo na porção de Iibera- 10 ção imediata da forma de dosagem de suspensão é, baseada no peso total de primeiro ingrediente ativo por volume (p/v) da forma de dosagem de sus- pensão aquosa, de cerca de 25 a cerca de 400 mg, por exemplo, de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg por colher de chá de forma de dosagem de suspensão aquosa, ou é cerca de 20mg de primeiro ingrediente ativo por 1 15 ml_ da forma de dosagem de suspensão aquosa, que é equivalente a, base- ado no peso total de primeiro ingrediente ativo por volume (p/v) da forma de dosagem de suspensão aquosa, de cerca de 0,25 por cento a cerca de 4 por cento, e o segundo ingrediente ativo é fenilefrina ou pseudoefedrina, a quan- tidade de segundo ingrediente ativo na porção de liberação modificada da 20 forma de dosagem de suspensão é, baseada no peso total de segundo in- grediente ativo por volume (p/v) da forma de dosagem de suspensão aquo- sa, de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por colher de chá de forma de dosagem de suspensão a- quosa, ou é cerca de 1,5 mg de segundo ingrediente ativo por 1 mL da for- 25 ma de dosagem de suspensão aquosa, que é equivalente a, baseado no peso total de segundo ingrediente ativo por volume (p/v) da forma de dosa- gem de suspensão aquosa, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 0,3 por cento.
Uma concretização da presente invenção é dirigida a uma com- posição de suspensão mensurável líquida que inclui, baseado no peso total da suspensão: a) de cerca de 0,05 por cento a cerca de 40 por cento de um primeiro ingrediente ativo de liberação imediata; b) de cerca de 20 por cento a cerca de 80 por cento de água; c) de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento de um sistema de suspensão; d) de cerca de 0 por cento a cerca de 40 por cento, por exemplo, de cerca de 20 por cento a cerca de 40 por cento de um agente de adoçamento; e) de cerca de 0 por cento a cerca de 5 0,5 por cento de excipientes; e de cerca de 0,01 por cento a cerca de 10 por cento de uma segunda porção de partículas de liberação modificada.
Em outra concretização, a forma de dosagem da presente in- venção compreende, baseado no peso total da forma de dosagem, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 5 por cento da primeira porção de liberação imediata; e de cerca de 0,05 por cento a cerca de 10 por cento, por exemplo, de cerca de 0,05 por cento a cerca de 5 por cento, da segunda porção de liberação modificada. Em uma concretização, a segunda porção de liberação modificada da forma de dosagem é compreendida de, baseado no peso seco total da segunda porção, de cerca de 5 por cento a cerca de 80 por cento, por exemplo, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento da primeira camada de reves- timento semipermeável; de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento, por exemplo, de cerca de 10 por cento a cerca de 80 por cento da segunda camada de revestimento protetora; e de cerca de 1 por cento a cerca de 50 por cento, por exemplo, de cerca de 1 por cento a cerca de 30 por cento das partículas de complexo de fármaco-resina.
De acordo com a presente invenção, a forma de dosagem con- tém, baseado no peso total da forma de dosagem, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 5 por cento, por exemplo, de cerca de 0,5 por cento a cerca de 3 25 por cento do primeiro ingrediente ativo; e de cerca de 0,005 por cento a cer- ca de 1 por cento, por exemplo, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 0,5 por cento do segundo ingrediente ativo.
Em certas concretizações, a viscosidade da suspensão da pre- sente invenção pode variar de cerca de 400 cps a cerca de 1500 cps, con- forme medida por um Viscômetro Brookfield DV-I+ usando um fuso # 31 e velocidade de 12 rpm sob condições de temperatura de cerca de 25 °C.
As formas de dosagem da presente invenção são pretendidas para distribuírem uma quantidade efetiva de um primeiro ingrediente ativo, tal como um NSAID, que tem um ATDAIRD de cerca de 5, na mesma forma de dosagem conforme uma quantidade efetiva de um segundo ingrediente ativo, tal como fenilefrina ou pseudoefedrina, que tem um ATDAIRD de cerca 5 de 3 em uma administração tal que ambos os ingredientes ativos podem ser liberados a partir da forma de dosagem através de todo o período mais longo de ATDAIRD.
Uma "quantidade efetiva" de um analgésico é uma que propor- ciona alívio de dor em um paciente. Por exemplo, uma dose adulta típica de ibuprofeno pode variar de cerca de 2,9 a cerca de 12 mg/kg peso do pacien- te dada de 4 a 6 horas, a uma dose diária típica variando de cerca de 11,6 a cerca de 72 mg/kg/dia. Portanto, a administração de uma quantidade efetiva de ibuprofeno a um adulto típico de 70 kg pode envolver uma administração diária uma vez ou duas vezes de cerca de 5 ml a cerca de 60 ml da formula- ção da presente invenção contendo, por exemplo, 40 mg/ml de ibuprofeno. Uma dose pediátrica típica de ibuprofeno pode variar de cerca de 5 a cerca de 10 mg/kg dada toda 4 a 6 horas, a uma dose diária típica variando de cerca de 20 a cerca de 60 mg/kg/dia. A administração de uma quantidade efetiva de ibuprofeno a uma criança típica de 15 kg pode envolver adminis- tração diária uma vez ou duas vezes de cerca de 5 ml a cerca de 60 ml da formulação da presente invenção contendo, por exemplo, 20 mg/ml de ibu- profeno.
Uma "quantidade efetiva" de um descongestionante é uma que proporciona alívio efetivo de congestão, isto é, uma medicação que desobs- 25 trui a congestão, como aquela das passagens e/ou cavidades nasais, por redução do intumescimento. Por exemplo, uma dose de adulto típica de feni- lefrina pode variar de cerca de 0,14 a cerca de 0,29 mg/kg peso do paciente dada de 6 em 6 horas, ou cerca de 10 mg a cerca de 20 mg dada de 6 em 6 horas para um adulto típico, com uma dose diária típica variando de cerca de 30 0,60 a cerca de 1,0 mg/kg/dia, ou cerca de 0,86 mg/kg/dia, ou cerca de 60 mg de fenilefrina por dia para o adulto típico. Portanto, a administração de uma quantidade efetiva de fenilefrina a um adulto típico de 70 kg pode en- volver uma administração diária uma vez a quatro vezes de cerca de 2,5 ml a cerca de 10 ml, ou cerca de 5 mL, de uma formulação da presente inven- ção contendo, por exemplo, 3mg/ml de fenilefrina. Uma dose pediátrica típi- , ca de fenilefrina pode variar de cerca de 0,25 a cerca de 0,75 mg/kg dada de 2 a 4 horas, ou cerca de 3,75 mg a cerca de 11,25 mg dada de 6 em 6 horas para uma criança típica, a uma dose diária típica variando de cerca de 1,0 a cerca de 2,7 mg/kg/dia, ou cerca de 2 mg/kg/dia, ou cerca de 30 mg de feni- lefrina por dia para a criança típica. A administração de uma quantidade efe- tiva de fenilefrina a uma criança típica de 15 kg pode envolver uma adminis- tração diária de uma vez a quatro vezes de cerca de 2,5 ml a cerca de 10 ml da formulação da presente invenção contendo, por exemplo, 1,5 mg/ml de fenilefrina.
Em uma concretização, a administração oral das formas de do- sagens da presente invenção proporciona o usuário com o primeiro ingredi- 15 ente ativo, tal como NSAIDs, em uma dose de liberação modificada que con- tinua a liberar o segundo ingrediente ativo a partir da forma de dosagem de modo que a duração de seu efeito terapêutico é comparável àquela do pri- meiro ingrediente ativo.
Em uma concretização, a forma de dosagem líquida contém uma porção de liberação imediata contendo ambos ibuprofeno e fenilefrina, e uma porção de liberação modificada contendo uma quantidade adicional de fenilefrina. Nesta concretização, a dose de liberação imediata de ibuprofeno pode variar de cerca de 25 mg/5ml_ a cerca de 200 mg/5ml_ de suspensão, por exemplo, cerca de 50 mg/5mL a cerca de 200 mg/5mL de suspensão, e a dose de liberação imediata de fenilefrina pode variar de cerca de 2,5 mg a cerca de 15 mg fenilefrina de liberação imediata/5mL de suspensão; por e- xemplo cerca de 2,5 mg a cerca de 10 mg de fenilefrina de liberação imedia- ta/5mL de suspensão. Nesta concretização, a dose de liberação modificada de fenilefrina pode variar de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg de fenilefrina de liberação modificada/5ml de suspensão; por exemplo cerca de 5 a cerca de 15 mg de fenilefrina de liberação modificada/5 mL de suspensão.
Outra concretização da presente invenção é dirigida a método para aliviar congestão nasal e respiratória em pessoas em necessidade des- te com a administração oral de pseudoefedrina ou fenileferina, bem como melhorar as condições associadas, tais como, dor de cabeça, dor de junta, passagens de canais aquosas, olhos lacrimejantes, dor e congestão do sino, 5 tosse, exudação excessiva de muco, e bronquite por meio de administrar as formas de dosagem objetos da presente invenção a tais pessoas.
Beneficamente, consegue-se agora inesperadamente como es- tabilizar efetivamente as características de liberação da porção de liberação modificada da forma de dosagem através de toda vida útil do produto, e Β- ΙΟ través de todo o período de tratamento, indiferente de se a forma de dosa- gem é designada como uma forma de dosagem líquida, tal como uma sus- pensão, ou como uma forma de dosagem seca que pode ser reconstituída com água antes da administração. Especificamente, superou-se o desafio de prevenir a liberação do ingrediente ativo a partir das partículas no produto 15 antes da ingestão, enquanto capacita a liberação modificada de ingrediente ativo a partir das mesmas partículas nos fluidos g.i.
Adicionalmente conseguiu-se agora como prolongar a duração do efeito terapêutico do segundo agente ativo revestido a uma duração comparável àquela possuída pelo primeiro agente ativo não-revestido pela superação da interação entre o primeiro agente ativo e o revestimento semi- permeável no segundo agente.
Vantajosamente, as formulações da presente invenção podem ser usadas em uma variedade de formatos incluindo, por exemplo, (i) formu- lações secas de dose simples precisamente mensuráveis, ou suspensões 25 líquidas; (ii) formulações granulares de dose múltipla tendo flexibilidade sig- nificante de dose pela medição de quantidade diferente de grânulos a serem suspensos em uma base conforme necessário; (iii) suspensões líquidas de dose múltipla; e (iv) gotas concentradas em que o ingrediente ativo é sus- penso, que é particularmente útil em aplicações pediátricas.
Em adição, desde que a formulação é conveniente para adminis-
trar e engolir, e o número de doses diárias de ingrediente ativo é reduzido, a complacência de todo paciente é alcançada. Benefícios adicionais são ante- cipados na prática pediátrica devido à facilidade de engolimento e adminis- tração.
Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção, mas não são significativos para limitar a invenção de qualquer modo.
Exemplo 1: Preparação de Fenilefrina - partículas de complexo de resina
2125,0 g de hidrocloreto de fenilefrina foram dissolvidos em
2000.0 g de água deionizada em um recipiente de aço inoxidável adequado.
2500.0 g de resina de troca de íon Amberlite IRP-69, comercialmente dispo- nível de Rohm & Haas Corporation, foram adicionados e agitados usando
um misturador de laboratório a 100 RPM por pelo menos 12 horas. A pasta fluida resultante foi filtrada através de um papel de filtro Wattman #4 usando filtração de vácuo. O sólido resultante foi secado em ar por 1 - 2 horas para produzir partículas de resina úmidas, que foram, em seguida, secadas em um secador GPCG-1 de leito fluido Glatt por 10 minutos a 50°C. As partícu- 15 Ias secas resultantes continham aproximadamente 32,0% de fenilefrina. A fenilefrina não ligada restante permaneceu na solução de pasta fluida filtra- da.
Exemplo 2: Preparação de Primeira Solução de Revestimento Semipermeá- vel de Etilcelulose
Uma solução de revestimento foi preparada por dispersão de
690 gramas de etilcelulose, que é comercialmente disponível de Dow Che- mical Corporation sob o nome comercial, "Ethocel 10 CPS", 150 g de citrato de acetiltributila (ATBC), e 20 mg de estearato de magnésio USP em um solvente contendo, baseado no peso total do solvente, 3780 g de acetona e 25 3780 g de álcool isopropílico (uma mistura 50:50) sob condições ambientes. A solução foi misturada usando um misturador de laboratório a 75 RPM por pelo menos 60 minutos.
A solução de revestimento resultante continha, baseado na solu- ção de revestimento úmida total, 8,19% de etilcelulose, 1,78% de citrato de acetiltributila, 0,24% de estearato de magnésio, 44,89% de acetona, e 44,89% de álcool isopropílico. A solução continha 10% de sólidos. As quan- tidades relativas de sólidos foram, baseadas no peso total por cento da solu- ção de revestimento seca, 80,23% de etilcelulose, 17,44% de ATBC, e 2,33% de estearato de magnésio.
Exemplo 3: Preparação de Segunda Solução de Revestimento Protetor (En- térica)
Uma solução de revestimento foi preparada por dispersão de
4193,1 g de dispersão de copolímero de metacrilato (30% de sólido), comer- cialmente disponível sob o nome comercial, "Eudragit L30D-55", que é co- mercialmente disponível de Rohm Pharma, em 2396,0 g de água purificada, e misturada a 25 RPM sob condições ambientes por 5 minutos. 50,8 g de 10 glicerol monoestearato e 126,8 g de trietilcitrato foram adicionados com mis- tura a 50 RPM por pelo menos 30 minutos.
A solução de revestimento resultante continha, baseado na solu- ção de revestimento úmido total, 61,97% de Eudragit L30D-55 (30% dos quais são como sólidos), 0,75% de monoestearato de glicerol, 1,87% de trie- tilcitrato e 35,41 % de água purificada.
As quantidades relativas de sólidos foram, baseadas no peso total por cento da solução de revestimento seca, 87,63% de Eudragit L30D-
55, 3,53% de monoestearato de glicerol, e 8,83% de trietilcitrato.
Exemplo 4: Preparação de Complexo de Fármaco-Resina Fenilefrina Reves- tida com uma Camada de Etilcelulose Simples Semipermeável
1000.0 gramas das partículas de complexo de fármaco-resina do Exemplo 1 foram colocados em um Glatt GPCG-1/3 unidade de revestimento e revestidas com a solução de revestimento de etilcelulose preparada de acordo com o Exemplo 2 por pulverização da solução a uma taxa de cerca
de 15,0 g/min sob condições de temperatura do produto de cerca de 37- 42°C, com uma pressão de ar de atomização de aproximadamente 0,2 MPa (2 bar). Os grânulos revestidos de fenilefrina resultantes continham, baseado no peso seco total dos grânulos de fenilefrina revestidos, cerca de 47,9% do revestimento semipermeável.
Exemplo 5: Preparação de Complexo de Fármaco-Resina Fenilefrina Reves- tida com uma Camada Semipermeável e uma Camada Entérica Externa
750.0 gramas das partículas de fenilefrina revestidas preparadas de acordo com o Exemplo 4 foram colocados em um Glatt GPCG-1/3 unida- de de revestimento, e revestidas com a solução de revestimento entérico Eudragit L30D preparada de acordo com o Exemplo 3 por pulverização da solução a uma taxa de cerca de 15,0 g/min sob condições de temperatura do 5 produto de cerca de 54 - 710C1 e com uma pressão de ar de atomização de aproximadamente 0,2 MPa (2 bar). Os grânulos de fenilefrina revestidos re- sultantes continham, baseado no peso seco total dos grânulos de fenilefrina revestidos duplos, cerca de 65,7% do revestimento externo entérico prote- tor. A quantidade de ingredientes nas partículas duplas secas finais revesti- 10 das é mostrada na Tabela 1.
Tabela 1: Formulação de Partícula Revestida Seca
Ingredientes Nome comercial Percentagem %(p/p) HCI Fenilefrina 5,7 Resina de Fármaco Amberlite Amberlite IRP-69 12,0 Eudragit L30D-55 (Polímero entérico) 57,6 Etilcelulose Ethocel 10 CPS 13,2 Citrato de acetiltributila 3,0 Monoestearato de glicerol 2,3 Citrato de trietila 5,8 Estearato de Magnésio 0,4 TOTAL 114,5g/100mL Exemplo 6: Produção da Base de Suspensão Contendo Dose de Ibuprofeno de Liberação Imediata
Tabela 2: Componentes de Suspensão Base
Ingredientes Nome Comercial Peso Peso de Batelada (g)/100 (g) para Batelada mL de 2 Litros Água Purificada, USP* 65,0 1300,0 Amido Pré-gelatinizado Ultrasperse M 1,50 30,0 Goma de Xantano, NF Xantural 180 0,180 3,60 Glicerina, USP 10,0 200,0 Sucrose, NF Bottler’s Floc Free 30,0 600,0 Polisorbato 80 K NF 0,050 1,00 Ingredientes Nome Comercial Peso Peso de Batelada (g)/100 (g) para Batelada mL de 2 Litros Ácido Cítrico, Anidro, 0,180 3,60 USP Acesulfame K 0,100 2,00 Ibuprofeno USP 2,00 40,0 Água Purificada, USP, 5,49 109,8 q.s. a 100 mL TOTAL 114,5 g/ 2290,0 100mL *Água Estéril para Irrigação USP
Conforme indicado na Tabela 2 acima, 1300,Og de água purifi- cada USP foram carregados em um tanque de mistura equipado com um misturador de alto cisalhamento Scott Turbon e misturados a cerca de 500 5 rpm a cerca de 1000 rpm de modo a criar um bom vórtice. O amido pré- gelatinizado e goma de xantano foram, em seguida, adicionados ao tanque de mistura e misturados por 20 minutos. A glicerina foi, em seguida, adicio- nada à mesma e misturada por 5 minutos. A sucrose foi, em seguida, adicio- nada à mesma e misturada por 12 minutos. O polisorbato-80 NF, ácido cítri- 10 co anidro USP e acesulfame K foram adicionados seqüencialmente, e, em seguida, a mistura resultante foi misturada por 10 minutos. O ibuprofeno USP foi adicionado à batelada e misturado por 20 minutos a cerca de 500 rpm e 1000 rpm. O restante da água purificada foi, em seguida, adicionado à mesma e misturada por 10 minutos.
Exemplo 7: Produção da Suspensão Contendo Dose de Ibuprofeno de Libe- ração Imediata E um Complexo de Fenilefrina-Resina Revestido com uma Camada Semipermeável Simples
600 mg das partículas de fenilefrina revestidas preparadas de acordo com o Exemplo 4 foram adicionados a um frasco volumétrico ade- 20 quado de 100 mL, e diluídos a um volume de 100,0 mL com a base de sus- pensão preparada de acordo com o Exemplo 6, em seguida, misturados ma- nualmente até que a suspensão resultante estivesse visualmente homogê- nea. A suspensão resultante continha 100mg/5mL da dose de ibuprofeno de liberação imediata e 5mg/5mL da dose de fenilefrina.
Exemplo 8: Produção da Suspensão Contendo Dose de Ibuprofeno de Libe- ração Imediata E um Complexo de Fenilefrina-Resina Revestido com uma Camada Semipermeável e uma Camada Entérica Protetora Externa 1724,0 mg da fenilefrina revestida preparada de acordo com o
Exemplo 5, que continha 5,7% de fenilefrina HCI ativo, foram adicionados a um frasco volumétrico adequado de 100 mL. A suspensão resultante foi, em seguida, diluída a volume de 100,0 mL com base de suspensão conforme preparada de acordo com o Exemplo 6, e misturada manualmente até que a 10 suspensão resultante estivesse homogênea. A suspensão final resultante continha 100 mg/5mL da dose de ibuprofeno de liberação imediata, e 5 mg/5mL da dose de fenilefrina de liberação modificada.
Exemplo 9: Análise de Dissolução Da Suspensão do Exemplo 7 e Exemplo 8 Meio de Dissolução:
Meio pH 1 (HCI a 0,1 N): 1000 mL de HCI a 0,1 N foi colocado em cada um dos três recipientes de um aparelho USP Tipo Il com pás. Uma amostra de
5,0 mL da suspensão final produzida no Exemplo 7 foi, em seguida, inde- pendentemente adicionada a cada um dos três recipientes, e misturada a uma velocidade de 50 r.p.m. a 37°C até que a mistura fosse visualmente homogênea.
Este procedimento foi repetido, mas com a substituição da a- mostra do Exemplo 7 com uma amostra do Exemplo 8.
Este procedimento foi também repetido duas vezes adicionais, mas com a substituição de cerca de 20,5 mg de partículas do Exemplo 4 e cerca de 133,0 mg de partículas do Exemplo 5, respectivamente. Estes fo- ram calculados baseados em uma dose de cerca de 4,1 mg de fenilefrina como uma base livre.
Meio de Mudança de pH 1 Hora: 750 mL de HCI a 0,1 N foram colocados em cada um dos três recipientes adicionais de um aparelho USP Tipo Il com pás. Uma amostra de 5,0 mL da suspensão final produzida no Exemplo 7 foi, em seguida, independentemente adicionada a cada um dos três recipientes, e misturada a uma velocidade de 50 r.p.m a 37°C até que a mistura estives- se homogênea. Após 1 hora, uma amostra de 10 ml foi removida do vaso, em seguida 250 mL de NaaPO4 a 0,2M foram adicionados à mesma, a qual mudou a composição do meio a cerca de 990 mL de tampão de fosfato de sódio a 0,05M a um pH de cerca de 6,8.
Este procedimento foi repetido, mas com a substituição da a-
mostra do Exemplo 7 com uma amostra do Exemplo 8.
Este procedimento foi, em seguida, também repetido duas vezes adicionais, mas com a substituição de cerca de 20,5 mg de partículas do Exemplo 4 e cerca de 133,0 mg de partículas do Exemplo 5, respectivamen- te. Estes foram calculados baseados em uma dose de cerca de 4,1 mg de fenilefrina como uma base livre.
Meio pH 7,2 (Tampão de Fosfato): 1000 mL de tampão de KH2PO4 a 0,05M, ajustado a pH 7,2 com NaOH, foi colocado em cada um do três recipientes adicionais de um aparelho USP Tipo Il com pás. Uma amostra de 5,0 mL da 15 suspensão final produzida no Exemplo 7 foi, em seguida, independentemen- te adicionada a cada um dos três recipientes e misturada a uma velocidade de 50 r.p.m. a 37°C até que a mistura estivesse visualmente homogênea.
Este procedimento foi repetido, mas com a substituição da a- mostra do Exemplo 7 com uma amostra do Exemplo 8.
Este procedimento foi também repetido duas vezes adicionais,
mas com a substituição de cerca de 20,5mg de partículas do Exemplo 4 e cerca de 133,0 mg de partículas do Exemplo 5, respectivamente. Estes valo- res foram calculados baseados em uma dose de cerca de 4,1 mg de fenile- frina como uma base livre.
Amostragem e Análise:
Após 1, 2, 3, 4, 6, 7, e 8 horas, respectivamente, em seguida, amostras de 10 mL da mistura de suspensão/tampão foram independente- mente removidas de cada um dos recipientes.
Cada amostra de 10 mL foi, em seguida, independentemente analisada para teor de ibuprofeno e fenilefrina usando um cromatógrafo lí- quido de alta pressão (HPLC) equipado com um Módulo de Separações Wa- ters® Alliance 2695 e um detector Waters® 2996 PDA ajustado a um com- primento de onda de 270 nm de modo a derivar curvas de dissolução para fenilefrina e ibuprofeno a 1, 2, 3, 4, 6, 7, e 8 horas, respectivamente. Cada uma das amostras de dissolução foi comparada a um padrão misturado con- tendo fenilefrina (base livre) a 0,004 mg/mL e ibuprofeno (ácido livre) a 0,10 5 mg/mL, que se correlaciona à concentração teórica requerida para 100% de liberação de base livre de fenilefrina e ácido livre de ibuprofeno.
A fase móvel usada na HPLC foi preparada usando-se 20 mM de Sódio Dodecil Sulfato (SDS) em 0,2% de H3PO4/ Metanol/ Acetonitrila (40/35/25). O volume de injeção foi 50 pL com um tempo de operação de aproximadamente 10 minutos, e um fluxo de bomba de 1,0 mL/min. A coluna usada para análise era uma Phenomenex Luna C8(2), 3 pm, 4,6 x 75 mm.
Os resultados da análise de HPLC são ilustrados nas Figuras 1 a 4, com cada ponto grafado representando uma média da porcentagem de fenilefrina dissolvida nos três vasos Uma comparação das figuras 1 e 3 mostrou que a taxa de libe-
ração de fenilefrina a partir das partículas de etilcelulose revestidas aumen- tou substancialmente quando as partículas foram colocadas em uma sus- pensão contendo ibuprofeno. Por contraste, uma comparação das Figuras 2 e 4 mostrou que a taxa de liberação de fenilefrina a partir das partículas re- 20 vestidas com uma camada interna de etilcelulose e uma camada externa de polímero entérico permaneceu substancialmente a mesma quando as partí- culas foram colocadas em uma suspensão contendo ibuprofeno.

Claims (24)

1. Forma de dosagem farmacêutica líquida compreendendo: a) uma primeira porção contendo um primeiro ingrediente ativo compre- endido de um NSAID e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual o primeiro ingrediente ativo é liberado a partir da forma de dosa- gem em uma maneira substancialmente imediata sob contato da forma de dosagem com um meio de dissolução; e b) uma segunda porção contendo i. partículas de resina de troca de íon tendo um segundo ingrediente ativo ligado nas mesmas para formar partículas de complexo de fármaco- resina; ii. uma camada de revestimento semipermeável substancialmente cobrin- do referidas partículas de complexo de fármaco-resina para formar par- tículas revestidas; e iii. uma camada de revestimento protetora substancialmente cobrindo refe- ridas partículas revestidas, em que o segundo ingrediente ativo é liberado a partir da segunda porção em uma maneira de liberação modificada sob contato da forma de dosagem com o meio de dissolução, e no qual a duração do efeito terapêutico do segundo ingrediente ativo con- forme liberado a partir da segunda porção da forma de dosagem é substan- cialmente a mesma conforme a duração do efeito terapêutico do primeiro ingrediente ativo.
2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, com- preendendo adicionalmente um veículo para a administração da primeira porção e da segunda porção.
3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 2, em que o veículo é selecionado a partir do grupo consistindo em solventes, agentes de estruturação, agentes de intumescimento, sistemas de suspensão, sur- factantes, adoçantes, agentes de tamponamento, conservantes, agentes bacteriostáticos, corantes, agente aromatízantes, e misturas dos mesmos.
4. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 2, em que o veículo é compreendido de água, e a forma de dosagem está na forma de uma suspensão líquida.
5. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 2, em que o veículo é selecionado a partir do grupo consistindo em água, ou misturas de água e um cossolvente miscível em água farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo de glicóis, álcoois, glicerol, e mistu- ras dos mesmos.
6. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que referidas partículas de resina de troca de íon na referida segunda porção são compreendidas de copolímeros de estireno/divinil benzeno, colestriaminas, polacrilin potássio, e misturas dos mesmos.
7. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que referida camada de revestimento semipermeável é compreendida de um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo em acetato de celu- lose, etilcelulose, polimetacrilatos não-entéricos, e misturas dos mesmos.
8. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que referida camada de revestimento protetora é compreendida de polímeros entéricos selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxipropil metilce- Iulose ftalato, hidroxipropil metilcelulose acetato succinato, acetato de celu- Iose ftalato, polivinilacetato ftalato, goma laca, polímeros baseados em poli- metacrilato entérico, e copolímeros e misturas dos mesmos.
9. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que referida camada de revestimento protetora é compreendida de um lipídio, uma cera, ou misturas dos mesmos.
10. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que referida camada de revestimento protetora é selecionada a partir do grupo consistindo em ésteres de ácido graxo sucrose; monoglicerídeos; di- glicerídeos; triglicerídeos; behenato de glicerila; palmitoestearato de glicerila; triestearato de glicerila; trilaurilato de glicerila; miristato de glicerila; GLY- COWAX-932; Iauroil macrogol-32 glicerídeos; estearoil macrogol-32 glicerí- deo; ésteres de ácido graxo tendo um comprimento de cadeia de ácido gra- xo de cerca de C-ιο a cerca de C40; e misturas dos mesmos.
11. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que referida camada de revestimento protetora é compreendida de uma cera selecionada a partir do grupo consistindo em cera de carnaúba, cera de es- permaceti, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma laca, cera de carnuba, cera de abelha, cera microcristalina, e cera de parafina, e misturas das mesmas.
12. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que a camada de revestimento semipermeável compreende adicionalmente, baseado no peso seco total da camada de revestimento semipermeável, de cerca de 0,1% a cerca de 40% de um plastificante.
13. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento protetor compreende adicionalmente, baseado no peso seco total do revestimento protetor, de cerca de 0,1% a cerca de 40% de um plastificante.
14. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção de peso da camada de revestimento semipermeável para a camada de revestimento protetora é cerca de 10:90 a cerca de 90:10.
15. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda porção é compreendida, baseado no peso seco total da se- gunda porção, a) de cerca de 5 por cento a cerca de 80 por cento da primeira camada de revestimento; b) de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento da segunda camada de revestimento; e c) de cerca de 1 por cento a cerca de 50 por cento das partículas de com- plexo de fármaco-resina.
16. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, com- preendendo adicionalmente, baseado no peso total da forma de dosagem, de cerca de 0,1% a cerca de 5% da primeira porção; e de cerca de 0,05% a cerca de 5% da segunda porção.
17. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, com- preendendo adicionalmente, baseado no peso total da forma de dosagem, a) de cerca de 0,1% a cerca de 5 % do primeiro ingrediente ativo; e b) de cerca de 0,005% a cerca de 1% do segundo ingrediente ativo.
18. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro ingrediente ativo é um derivado de ácido propiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo ingrediente ativo é fe- nilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Método para tratar dor em um mamífero em necessidade do mesmo, que compreende adicionalmente administrar a forma de dosagem como definida na reivindicação 1, em uma quantidade efetiva para propor- cionar alívio de dor ao mamífero por um período de tempo de pelo menos cerca de quatro horas a cerca de seis horas após administração da forma de dosagem.
20. Método para tratar congestão do sino em um mamífero em necessidade do mesmo, que compreende administrar a forma de dosagem como definida na reivindicação 1, em uma quantidade efetiva para propor- cionar alívio de dor ao mamífero por um período de tempo de pelo menos cerca de quatro horas a cerca de seis horas após administração da forma de dosagem.
21. Método de administrar um NSAID e um descongestionante em uma forma de dosagem farmacêutica a um mamífero em necessidade do mesmo, referido método compreendendo proporcionar a um mamífero refe- rida forma de dosagem tal que o mamífero receba uma dose de liberação imediata de referido NSAID, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após administração, e uma dose de liberação modificada de referido descongestionante sobre um período de tempo de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas após administração de referida forma de dosagem, em que ne- nhum NSAID ou descongestionante adicional é provido durante referido pe- ríodo de tempo.
22. Forma de dosagem de suspensão líquida compreendendo: a) uma primeira porção contendo um NSAID, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, sendo liberados a partir da forma de dosagem em uma maneira substancialmente imediata após contato da forma de dosagem com um meio de dissolução; b) uma segunda porção de partículas contendo um descongestionante, referido descongestionante sendo liberado a partir das partículas em uma maneira modificada após contato da forma de dosagem com o meio de dissolução; e c) água, ou misturas de água e um co-solvente miscível em água farma- ceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo em gli- cóis, álcoois, glicerol, e misturas dos mesmos, em que o descongestionante é liberado a partir da segunda porção em uma maneira de liberação modificada após contato da forma de dosagem com o meio de dissolução, e em que a duração do efeito terapêutico do descongestionante conforme liberado a partir da segunda porção da forma de dosagem é substancialmen- te a mesma conforme a duração do efeito terapêutico do NSAID.
23. Forma de dosagem farmacêutica líquida compreendendo: a) uma primeira porção contendo um primeiro ingrediente ativo compre- endido de um NSAID, e/ou a sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que o primeiro ingrediente ativo é liberado a partir da forma de dosagem em uma maneira substancialmente imediata após contato da forma de dosagem com um meio de dissolução; e b) uma segunda porção contendo i. partículas de resina de troca de íon tendo um segundo ingrediente ativo ligado às mesmas para formar partículas de complexo de fármaco- resina; ii. uma camada de revestimento semipermeável substancialmente cobrin- do referidas partículas de complexo de fármaco-resina para formar par- tículas revestidas; e iii. uma camada de revestimento protetora substancialmente cobrindo refe- ridas partículas revestidas, em que o segundo ingrediente ativo é liberado a partir da segunda porção em uma maneira de liberação modificada após contato da forma de dosa- gem com o meio de dissolução, e em que o segundo ingrediente ativo é o mesmo como ou diferente do primeiro ingrediente ativo.
24. Forma de dosagem farmacêutica líquida compreendendo: a) uma primeira porção contendo um primeiro ingrediente ativo compre- endido de um NSAID, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que o primeiro ingrediente ativo é liberado a partir da forma de do- sagem em uma maneira substancialmente imediata após contato da forma de dosagem com um meio de dissolução; e b) uma segunda porção contendo i. partículas de resina de troca de íon tendo um segundo ingrediente ativo ligado às mesmas para formar partículas de complexo de fármaco- resina, referido segundo ingrediente ativo compreendido de fenilefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e referidas partícu- las de resina de troca de íon compreendidas de um copolímero sulfona- tado de estireno e divinil benzeno, ou um copolímero de ácido metacrí- Iico e divinil benzeno; ii. uma camada de revestimento semipermeável substancialmente cobrin- do referidas partículas de complexo de fármaco-resina para formar par- tículas revestidas, referida camada de revestimento semipermeável compreendida de etilcelulose ou polimetacrilato não entérico; e iii. uma camada de revestimento protetora substancialmente cobrindo refe- ridas partículas revestidas, em que o segundo ingrediente ativo é liberado a partir da segunda porção em uma maneira de liberação modificada após contato da forma de dosa- gem com o meio de dissolução, e em que a duração do efeito terapêutico do segundo ingrediente ativo con- forme liberado a partir da segunda porção da forma de dosagem é cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, e a duração do efeito terapêutico do primeiro ingrediente ativo é cerca de 4 horas a cerca de 6 horas.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2428205B1 (en) 2006-03-16 2012-10-03 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
EP2034970B1 (en) 2006-06-01 2012-08-01 MSD Consumer Care, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
WO2008064192A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions
US9833510B2 (en) 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
JP5977672B2 (ja) * 2009-04-27 2016-08-24 ラボラトリオ デ アプリカシオネス ファルマコディナミカス，エセ．アー．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｄｅ Ａｐｌｉｃａｃｉｏｎｅｓ Ｆａｒｍａｃｏｄｉｎａｍｉｃａｓ，Ｓ．Ａ． イブプロフェンリシナートの経口投与用の懸濁液
HUE029953T2 (en) * 2009-04-27 2017-04-28 Laboratorio De Aplicaciones Farm S A Oral ibuprofen lysate suspension
AU2011232408B2 (en) 2010-03-24 2015-07-30 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
EP2508174A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
WO2013070656A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Navinta Llc Sustained release suspension preparation for dextromethorphan
DK2884961T3 (en) 2012-08-15 2019-04-23 Tris Pharma Inc METHYLPHENIDATE TABLE WITH EXTENDED RELEASE
US20140271892A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mcneil-Ppc, Inc. Phenylephrine resinate particles having good auc
US20140271891A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mcneil-Ppc, Inc. Phenylephrine resinate particles and use thereof in pharmaceutical formulations
US20140271893A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mcneil-Ppc, Inc. Coated phenylephrine particles and use thereof in pharmaceutical formulations
CN104042596B (zh) * 2014-06-25 2017-01-04 哈尔滨华瑞生化药业有限责任公司 一种布洛芬颗粒及其制备方法
MA41152A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Johnson & Johnson Consumer Inc Procédé de fabrication de particules de résinate de phényléphrine ; particules de résinate de phényléphrine et utilisation des particules de résinate de phényléphrine dans des formulations pharmaceutiques
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
CN106943388A (zh) * 2017-04-21 2017-07-14 南京康川济医药科技有限公司 一种含有布洛芬和盐酸去氧肾上腺素的双层药用组合物及其制备方法
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US11337920B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
WO2019126218A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
IL275312B1 (en) 2017-12-18 2024-05-01 Tris Pharma Inc GHB pharmacy preparations containing a system that creates a floating integrated penetrating polymer network
CA3115122A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations
JP2022522270A (ja) 2019-03-01 2022-04-15 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
CN110812365A (zh) * 2019-11-07 2020-02-21 明特奇点医疗科技（北京）有限公司 一种组合物及其制备方法与制剂
MX2022007504A (es) * 2019-12-23 2022-07-01 Nutra Essential Otc S L Composicion liquida que comprende ibuprofeno y fenilefrina.
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2793979A (en) 1953-03-30 1957-05-28 Smith Kline French Lab Method of making a sustained release pharmaceutical tablet and product of the method
US3185626A (en) 1963-03-06 1965-05-25 Sterling Drug Inc Tablet coating method
US3485719A (en) 1967-10-13 1969-12-23 Us Agriculture Continuous process for producing xanthomonas heteropolysaccharide
GB1497044A (en) 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4543370A (en) 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4683256A (en) 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
GB8317696D0 (en) 1983-06-29 1983-08-03 Shell Int Research Preparing xanthomonas heteroplysaccharide
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4847077A (en) 1984-07-18 1989-07-11 Pennwalt Corporation Controlled release pharmaceutical preparations
US4643894A (en) 1984-07-24 1987-02-17 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4828841A (en) 1984-07-24 1989-05-09 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4863741A (en) 1985-03-25 1989-09-05 Abbott Laboratories Tablet composition for drug combinations
US4788055A (en) * 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
US4873231A (en) 1986-04-08 1989-10-10 Smith Walton J Decreasing the toxicity of an ibuprofen salt
US4802924A (en) 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US4788220A (en) 1987-07-08 1988-11-29 American Home Products Corporation (Del.) Pediatric ibuprofen compositions
IT1226940B (it) * 1988-09-16 1991-02-22 Recordati Chem Pharm Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide
US4906478A (en) 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US4975465A (en) 1989-03-28 1990-12-04 American Home Products Corporation Orally administrable ibuprofen compositions
US5085865A (en) 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
NZ233403A (en) 1989-04-28 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Simulated capsule-like medicament
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
US5275822A (en) 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
CA2061520C (en) 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
US5183829A (en) 1991-09-27 1993-02-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO1993014158A1 (en) 1992-01-17 1993-07-22 Berwind Pharmaceutical Services, Inc. Film coatings and film coating compositions based on cellulosic polymers and lactose
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
JP3207494B2 (ja) 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
US5358502A (en) 1993-02-25 1994-10-25 Pfizer Inc PH-triggered osmotic bursting delivery devices
NZ268480A (en) 1993-06-18 1997-10-24 Smithkline Beecham Corp Soft gelatin capsules containing a mixture of particles and a liquid, the mixture filling the entire internal volume of the capsule (to provide evidence of tampering)
IT1264855B1 (it) 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
ATE406872T1 (de) * 1996-12-20 2008-09-15 Mcneil Ppc Inc Durch ionenaustauscherharze verabreichte hustenmittel
BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US5980882A (en) 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
US6103260A (en) 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
DE69819351D1 (de) * 1997-09-11 2003-12-04 Nycomed Danmark As Roskilde Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte arzneimittel mit nicht-steroidalen wirkstoffen (nsaids)
DK0931543T3 (da) 1997-12-19 2002-06-17 Merck Patent Gmbh Flerlagstabletter indeholdende probiotiske mikroorganismer såsom lactobacilli eller bifidobakterier
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
IL142896A0 (en) 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US6274162B1 (en) 2000-01-14 2001-08-14 Bpsi Holdings, Inc. Elegant film coating system
US6211246B1 (en) 1999-06-10 2001-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly absorbed liquid compositions
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US6814978B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
CA2433915C (en) 2001-02-08 2010-04-20 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Improved controlled release oral dosage form
WO2003020242A1 (en) 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
US7101573B2 (en) 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
US7157100B2 (en) 2002-06-04 2007-01-02 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
EP1572164A2 (en) 2002-12-18 2005-09-14 Pain Therapeutics, Inc. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
US20040253311A1 (en) 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20070122482A1 (en) * 2003-10-03 2007-05-31 Per Holm Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US9492541B2 (en) * 2004-09-14 2016-11-15 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Phenylepherine containing dosage form
WO2005065661A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine
CA2552114A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
US20050249802A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 The Procter & Gamble Company Softgel encapsulated pharmaceutical compositions comprising concentrated active ingredients
EP1765305A4 (en) 2004-07-09 2008-06-04 Drugtech Corp REGULATED PHASE COMPOSITION TECHNOLOGY USED AS ENHANCED MEDICATION PROTECTION METHOD
WO2006022996A2 (en) 2004-08-04 2006-03-02 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
EP2034970B1 (en) 2006-06-01 2012-08-01 MSD Consumer Care, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
WO2008064192A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions

Also Published As

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CA2669410C (en) 2015-07-14
CN101534795B (zh) 2013-04-03
JP2010510320A (ja) 2010-04-02
RU2009123445A (ru) 2010-12-27
CN101534795A (zh) 2009-09-16
EP2091515B1 (en) 2014-06-04
WO2008064192A2 (en) 2008-05-29

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