BRPI0716696B1 - sistema de aplicação para tratamento remoto - Google Patents

sistema de aplicação para tratamento remoto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0716696B1
BRPI0716696B1 BRPI0716696A BRPI0716696A BRPI0716696B1 BR PI0716696 B1 BRPI0716696 B1 BR PI0716696B1 BR PI0716696 A BRPI0716696 A BR PI0716696A BR PI0716696 A BRPI0716696 A BR PI0716696A BR PI0716696 B1 BRPI0716696 B1 BR PI0716696B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
application system
biologically active
animal
active agent
projectile
Prior art date
Application number
BRPI0716696A
Other languages
English (en)
Inventor
Weyer Grant
Robert Sanford Trickey Simon
Donald Rose Timothy
Original Assignee
Smartvet Pty Ltd
Veterinary Encapsulation Biosciences Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smartvet Pty Ltd, Veterinary Encapsulation Biosciences Pty Ltd filed Critical Smartvet Pty Ltd
Publication of BRPI0716696A2 publication Critical patent/BRPI0716696A2/pt
Publication of BRPI0716696B1 publication Critical patent/BRPI0716696B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/34—Shaped forms, e.g. sheets, not provided for in any other sub-group of this main group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F42—AMMUNITION; BLASTING
    • F42B—EXPLOSIVE CHARGES, e.g. FOR BLASTING, FIREWORKS, AMMUNITION
    • F42B12/00—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material
    • F42B12/02—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect
    • F42B12/36—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect for dispensing materials; for producing chemical or physical reaction; for signalling ; for transmitting information
    • F42B12/40—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect for dispensing materials; for producing chemical or physical reaction; for signalling ; for transmitting information of target-marking, i.e. impact-indicating type
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F42—AMMUNITION; BLASTING
    • F42B—EXPLOSIVE CHARGES, e.g. FOR BLASTING, FIREWORKS, AMMUNITION
    • F42B12/00—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material
    • F42B12/02—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect
    • F42B12/36—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect for dispensing materials; for producing chemical or physical reaction; for signalling ; for transmitting information
    • F42B12/46—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect for dispensing materials; for producing chemical or physical reaction; for signalling ; for transmitting information for dispensing gases, vapours, powders or chemically-reactive substances
    • F42B12/54—Projectiles, missiles or mines characterised by the warhead, the intended effect, or the material characterised by the warhead or the intended effect for dispensing materials; for producing chemical or physical reaction; for signalling ; for transmitting information for dispensing gases, vapours, powders or chemically-reactive substances by implantation, e.g. hypodermic projectiles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

sistema de aplicação para tratamento remoto um sistema de aplicação de tratamento remoto compreendendo um projétil de dosagem substancialmente não perfurante da pele contendo um agente biologicamente ativo e um transportador transdérmico.

Description

SISTEMA DE APLICAÇÃO PARA TRATAMENTO REMOTO [001] Refere-se o presente invento a um sistema de aplicação remota de tratamento para gerenciamento de animais de criação comercial, animais domésticos e animais selvagens.
[002] Na prática, freqüentemente é difícil e caro aplicar compostos medicinais em animais, especialmente se tais animais não são mantidos em áreas cercadas ou especifica mente reunidos e contidos para tanto. Tipicamente, durante a eclosão de uma doença em animais selvagens, é necessário lançar dardos nos animais doentes a fim de aplicar os compostos medicinais necessários nos animais. Este método de controle e prevenção de doenças é particularmente estressante para os animais e é difícil determinar quais animais foram atingidos pelos dardos, e quais animais ainda precisam ser tratados. Em adição, usando sistemas tradicionais, só é possível atirar um dardo em um animal com uma única dose de um medicamento - se mais de um tipo de medicamento tiver de ser administrado, o animal precisa ser atingido ou injetado mais de uma vez, ou eles precisam ser tranqüilizados individualmente, e então injetados com os medicamentos necessários.
[003] O problema de tratar animais, particularmente animais selvagens, tem sido tratado no passado pelo desenvolvimento de dispositivos de aplicação, tais como dardos e similares, que devem cravar ou penetrar a pele ou tecido do animal. Embora estes dispositivos possam efetivamente aplicar o tratamento desejado, freqüentemente o animal é exposto ao potencial de infecções pós-tratamento no local da aplicação. Um problema adicional com muitos dos métodos do estado da técnica é que é difícil determinar ou monitorar quais animais foram tratados.
[004] Outros métodos para aplicar remotamente agentes em animais e humanos podem envolver prover aerossóis nas proximidades do animal ou pessoa a ser tratada a partir de um projétil que não penetra na pele ou tecido. Um exemplo desta forma de aplicação pode ser encontrado no pedido de patente US 2002/0129728, em nome de Jaycor Tactical Systems. Embora este sistema seja particularmente adequado para controle pessoal ou de multidão, ele não pode aplicar uma dosagem definida de um agente biologicamente ativo
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 8/69
2/55 como um regime de tratamento a um animal. A dosagem é variável e depende de quanto pó é recolhido nos pulmões.
[005] O pedido de patente internacional WO 2005/074672 em nome de Simon Robert Trickey descreve um míssil frágil contendo uma substância de tratamento que pode ser aplicada à superfície de um animal. Infelizmente, este sistema tem aplicação muito limitada uma vez que só provê tratamento à superfície da pele. A maioria dos remédios veterinários e compostos químicos, entretanto, não atuam diretamente sobre a superfície da pele, então este sistema não resolve o problema de prover um sistema de aplicação remota efetivo para animais.
[006] Vários sistemas de tratamento do estado da técnica exigem a aplicação de um agente por penetração da pele ou tecido. Exemplos disso incluem as patentes US 6419655 em nome de Gonex Inc., US 6584910 em nome de David Plass, os pedidos de patente WO 00/71967 e US 2004/0089186 em nome de Richard Brydges-Price. Cada um desses sistemas pode causar danos a um animal e são suscetíveis de causar infecção póstratamento no local do impacto.
[007] Os inventores do presente invento desenvolveram um sistema que permite a aplicação remota de um tratamento veterinário a um animal sem causar danos materiais ao animal.
[008] Num primeiro aspecto, o presente invento provê um sistema de aplicação de tratamento remoto compreendendo um projétil de dosagem substancialmente não penetrante na pele contendo um agente biologicamente ativo e um transportador transdérmico.
[009] Preferencial mente, o projétil compreende uma cápsula frágil e o agente biologicamente ativo e o transportador transdérmico são alojados dentro da cápsula do projétil.
[010] Num segundo aspecto, o presente invento provê um método para tratar remotamente um animal, compreendendo:
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 9/69
3/55 lançar um projétil de um sistema de aplicação de acordo com o primeiro aspecto do presente invento em um animal;
impactar o projétil no animal para provocar a liberação do agente biologicamente ativo e do transportador transdérmico sobre a pele do animal, em que o transportador transdérmico facilita a passagem do agente biologicamente ativo através da pele para prover tratamento ao animal, em que não há perfuração substancial da pele pelo projétil. [Oil] Num terceiro aspecto, o presente invento provê o uso de um sistema de aplicação de acordo com o primeiro aspecto do presente invento num método de tratamento de um animal.
[012] Preferencialmente, o animal é um animal selvagem ou de caça tais como cervos ou outras espécies de antílopes, ou búfalo, animais de criação tais como gado e cavalos, ou animais selvagens tais como cavalos, búfalos, cachorros selvagens, porcos e similares. [013] Preferencial mente, o animal é tratado para uma condição tal como uma doença, infestação de parasitas, ou condição de dieta deficiente ou de fertilidade.
[014] Mais preferencial mente, a condição é infecção ou infestação parasitária.
[015] Preferencial mente, o agente biologicamente ativo está presente numa concentração (% v/v) de cerca de 0,1 a 20%. Mais preferencial mente, o agente biologicamente ativo está numa concentração (% v/v) de 0,5 a 10%. Mais preferencialmente, o agente biologicamente ativo está numa concentração (% v/v) de 1 a 5%. Será apreciado se a concentração do agente biologicamente ativo estiver relacionada com a dosagem exigida para um tamanho particular de animal.
[016] Numa forma preferida, o agente biologicamente ativo é um agente farmacológico. Preferencialmente, o agente farmacológico é um fármaco veterinário da classe estabelecida de lactonas macrocíclicas tais como benzoato de ivermectina, eprinomectina, moxidectina, selamectina, doramectina, milbemicina, abamectina, cidectina e emamectina. [017] Mais preferencial mente, o agente farmacológico é um parasiticida (endo e ecto). Preferencialmente, o parasiticida é avermectina e seus derivados incluindo ivermectina e
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 10/69
4/55 abamectina.
[018] O fármaco veterinário também pode ser escolhido dentre os piretróides sintéticos tais como flumetrina, deltametrina, cipermetrina, ciflutrina, fenvalerato, alfacipermetrina e piretrina.
[019] O fármaco veterinário também pode ser um regulador de crescimento de insetos escolhido dentre o grupo que consiste de iriproxifeno, metopreno, ciromazina, lufenuron, diflubenzuron, fluazuron, diciclanil e fluazuron.
[020] O fármaco veterinário também pode ser escolhido dentre as amidinas tais como Amitraz. Amitraz é um composto triazapentadieno, um membro da classe amidina de drogas antiparasíticas para tratar de parasitas externos. Os nomes alternativos para Amitraz podem incluir, mas não se limitam a, Aadieno, Acarac, Amitraze, Avartin, Baam, Edrizan, Maitac, Mitac, Mitaban, Triatox, Triatix, Vapcozin Taktic, Triazid, Topline, Tudy, Ectodex, Garial, Danicut, Ovidrex, Acadrex, Bumetran e Ovasyn.
[021] O fármaco veterinário também pode ser escolhido dentre outros antelmínticos, tais como fipronil, imidacloprid, rotenone, fluorosilicato de magnésio, butóxido de piperonila, spinosyns, e antelmínticos e imunomoduladores benzoimidazol (p.ex. Levamisole).
[022] Numa outra forma preferida, o agente biologicamente ativo é um suplemento de saúde tal como uma vitamina ou mineral.
[023] Exemplos de vitaminas ou minerais adequados incluem, mas não se limitam a, cálcio, potássio, ferro, tiamina e vitamina B12.
[024] O agente biologicamente ativo e o seu transportador transdérmico podem ser compostos de uma variedade de solventes ou combinações líquidas adequadas, tais como, mas não limitadas a, álcool isopropílico, dipropileno glicol metil éter, hidroxitolueno butilado dipropileno glicol monometil éter, cloreto de metileno, éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, álcool benzílico e uma combinação de óleos naturais.
[025] Numa outra forma preferida, o agente biologicamente ativo é uma vacina ou composto imunogênico.
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 11/69
5/55 [026] Exemplos de vacinas adequadas incluem, mas não se limitam a, PZP (Zona Pelúcida Suína), pés e boca, tuberculose bovina, tuberculose, e outras vacinas compatíveis vivas ou atenuadas conhecidas do estado da técnica para expor um animal tratado a organismos patogênicos de uma forma que provoque uma resposta imune.
[027] Nesta forma preferida, a composição pode incluir um ou mais coadjuvantes para auxiliar na eficácia da vacina. Os coadjuvantes adequados seriam prontamente conhecidos por um técnico da área. Seria apreciado que o coadjuvante também pudesse atuar como um transportador transdérmico para auxiliar no movimento do agente biologicamente ativo.
[028] O agente biologicamente ativo pode incluir drogas tais como contraceptivos, analgésicos, anti-inflamatórios, vasodilatadores, broncodilatadores, diuréticos, antihistamínicos, tranqüilizantes, antifungais, vitaminas, relaxantes musculares, e antivirals, composições antiparasíticas, antelmínticas, acaricidas, inseticidas e similares.
[029] Alternativa mente, ou adicionalmente, o agente biologicamente ativo pode incluir um hormônio tal como uma progesterona, estrogênio, testosterona, seus derivados e/ou combinações de tais hormônios. O agente biologicamente ativo também pode incluir agentes baseados em proteína, tais como Usados celulares crus ou purificados, vacinas sub-unitárias, sistemas de apresentação de antígeno baseado em proteína, antígenos, peptídeos, oligopeptídeos ou polipeptídeos que são absorvíveis através da pele do animal quando usados em combinação com um transportador transdérmico, por exemplo contraceptivos proteináceos ou derivados de glicoproteína, tais como um contraceptivo baseado em zona pelúcida, p.ex. o contraceptivo Zona Pelúcida Suína (PZP).
[030] O agente biologicamente ativo pode incluir qualquer antígeno adequado ao qual é desejada uma resposta imune em um animal. Exemplos incluem, mas não se limitam a, Doença de Pés e Boca, tuberculose, toxina colérica Vibrio cholera, toxina tetânica, exotoxina ADP ribosilante bacterial (bARE), enterotoxina termo-lábil Escherichia coii, e seus mutantes e derivados, e podem incluir uma mistura de quaisquer tais composições de
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 12/69
6/55 imunização transcutâneas.
[031] O agente biologicamente ativo e o seu transportador transdérmico podem ser compostos em qualquer solvente ou líquido adequado, tais como, mas não limitados a, álcool isopropíllico; dipropileno glicol metil éter; cloreto de metileno; éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, álcool benzílico e uma combinação de óleos naturais.
[032] Em uso, o transportador transdérmico facilita a passagem do agente biologicamente ativo através da pele de um animal em necessidade de tratamento. No caso de uma vacina, o transportador transdérmico também pode atuar como um coadjuvante ou facilitar a passagem de um coadjuvante, se usado.
[033] Deve ser entendido que pode ser usado qualquer transportador transdérmico adequado ou solvente que facilite a absorção transdérmica do ingrediente ativo. Tipicamente, o transportador transdérmico inclui transportadores tais como álcool isopropílico, dipropileno-glicol metil éter, hidroxitolueno butilado dipropileno-glicol monometil éter, l-metoxi-2-propanol (glysolv PM/Icinol PM), etileno-glicol monometil éter (butyl glysolv/butyl icinol), butyl di glysolv (butyl icinol), Transcutol, propileno-glicol (PG) N-metil-2-pirrolidona (NMP), cloreto de metileno, éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, álcool benzílico e uma combinação de óleos naturais; etileno-glicol, propilenoglicol, dimetil-polisiloxano (DMPX), ácido oléico, ácido caprílico, 1-octanol, etanol (desnaturado ou anidro), composições lipossômicas, óleos vegetais adequados, tais como derivados de Aloe vera ou óleo de semente de gergelim ou seus derivados, polímeros acrílicos, polímeros elastoméricos, polímeros baseados em polisiloxano, polímeros baseados em polivinilpirrolidona, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), lecitina, Transfersomes® (IDEA AG). Transfersomes® são vesículas artificiais projetadas para imitar uma vesícula celular e entregar drogas ou material genético a uma célula. A membrana externa de uma Transfersomes® é mais flexível que aquela de um lipossoma, permitindo que ela se deforme e passe através das aberturas em uma barreira, tal como a pele, cujos diâmetros são muito menores que o tamanho médio de vesículas. Um
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 13/69
7/55
Transfersomes® é um agregado bi-componente, mais freqüentemente vesicular. A principal característica funcional do agregado é a extrema flexibilidade e permeabilidade de seu revestimento bicamada similar a membrana. É baseado na interdependência do formato e composição da membrana local, que torna a bicamada auto-reguladora e autootimizante. A bicamada é assim capaz de adaptação a tensão, via separação local e reversível dos componentes da bicamada. Estas características tornam Transfersomes® num dispositivo adequado para entrega não invasiva de drogas no alvo, entre outras através da pele intacta.
[034] Transportadores transdérmicos adicionais incluem, mas não se limitam a, etosomas, azona, derivados de óleo de castor, tais como óleo de castor etoxilado, derivados de óleo de jojoba, derivados de óleo de milho, derivados de óleo de emu, ou qualquer outro transportador transdérmico ou transcutâneo adequado ou composição transportadora.
[035] Preferencial mente, o transportador transdérmico é propileno-glicol, DMSO, álcool ou um coadjuvante mais penetrante conhecido do estado da técnica.
[036] O sistema de aplicação pode adicionalmente compreender um marcador. O marcador pode ser um corante não tóxico fisiologicamente aceitável, suficiente para marcar a pele ou pelo de um animal por um período de cerca de 1 hora a cerca de 72 horas, preferencialmente de cerca de 24 a 48 horas. O marcador pode ser um pigmento ou corante farmacêutico, alimentício ou cosmético. Exemplos de componentes marcadores adequados incluem corantes líquidos, corantes em pó, corantes solúveis em água, corantes infra-vermelhos, corantes ultravioleta, ou corantes que brilham no escuro (p.ex. corantes quimioluminescentes ou fosforecentes). Deve ser entendido que os corantes podem ser escolhidos de modo a não prejudicar ou interferir com a ação ou eficácia do agente biologicamente ativo ou do transportador transdérmico.
[037] O marcador pode ser fluorescente, tornando os animais que foram marcados ou tratados facilmente visíveis sob condições de pouca luz. O marcador e/ou solução marcadora também pode conter um componente radioativo ou outro componente
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 14/69
8/55 rastreador adequado.
[038] Tipicamente, o projétil é lançado de um dispositivo lançador tal como uma pistola de pressão ou lançador ativado a gás ou similar. Exemplos de dispositivos lançadores potencialmente adequados pode ser baseado em tecnologias de descarga de gás similares utilizadas em armas de dardos, armas de ar, armas de controle de multidão e marcadores de paintball atualmente em produção e usados na indústria veterinária, de segurança, de imposição de lei, de caça e recreacional de tiro ou paintball.
[039] O projétil é adaptado para aplicar o agente biologicamente ativo ao animal substancialmente sem penetrar na pele do animal. Conseqüentemente, o agente biologicamente ativo pode ser transportado (com a ajuda dos solventes transdérmicos) através da pele após a ruptura do projétil em contato com o animal, a penetração do agente biologicamente ativo sendo efetuada pelo transportador transdérmico contido dentro do projétil.
[040] A cápsula do projétil pode ser feita de qualquer material encapsulante adequado, tal como, por exemplo, gelatina, polímeros lineares ou derivados de poliestireno, materiais plásticos de parede fina, materiais coloidais hidrofílicos tais como gelatina, albumina, goma arábica, alginato, caseína, ágar ou pectinas, ou suas combinações, ou compostos orgânicos sintéticos tais como, mas não limitados a, poliestireno, polipropileno, polietileno, policarbonato, poliamida, polisulfana, poli(cloreto de vinilo), compostos resinosos tais como fibra de vidro ou derivados de Perspex, ou suas combinações.
[041] Preferencial mente, a cápsula frágil do projétil é feita de gelatina mole, glicerol e/ou sorbitol e suas combinações.
[042] O agente biologicamente ativo e o transportador transdérmico podem ser encapsulados em um ou mais agentes encapsulantes ou de revestimento a fim de controlar mais efetivamente a taxa de entrega do agente biologicamente ativo e transportador transdérmico ao animal. O agente encapsulante ou de revestimento pode ser escolhido de tal forma que regule a liberação do agente biologicamente ativo uma vez
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 15/69
9/55 que ele tenha sido absorvido na corrente sanguínea ou sistema linfático do animal.
[043] Os projéteis podem ser lançados com um único acionamento de gatilho a partir de um lançador de projéteis. O lançador de projéteis pode incluir um seletor para escolher o número de projéteis a serem lançados com um único acionamento do gatilho. Alternativamente, os projéteis podem ser lançados usando um acionamento semiautomático de gatilho.
[044] Os projéteis, quando usados para aplicar múltiplos agentes biologicamente ativos ou múltiplas doses, podem incluir agentes biologicamente ativos que são similares ou diferentes em composição, eficácia ou ação farmacêutica. Conseqüentemente, deve ser entendido que a dose administrada a um animal pode ser controlada escolhendo-se o número e tipo de formas de dosagem ou projéteis a serem lançados em um animal. Desta forma, um usuário pode facilmente ajustar a dose requerida para dosar corretamente o animal, compensando pelo tamanho e peso de um animal, e ajustando regimes de dosagem.
[045] Será apreciado que o tratamento pode ser profilático.
[046] O lançador de projétil pode incluir meios de seleção de velocidade operáveis para escolher a velocidade em que o projétil é lançado. Por exemplo, os meios de seleção de velocidade podem incluir meios de regulação de pressão operáveis para escolher a pressão na qual o fluido pressurizado é liberado.
[047] O propelente de lançamento pode ser um fluido pressurizado, tal como gás ou ar.
[048] O presente invento tem as seguintes vantagens:
I. um sistema biomecânico para a aplicação remota de tratamento a um animal a partir de uma distância segura ou remota sem necessidade de proximidade imediata ao animal;
II. pode incluir o uso de um lançador propelido a gás e um projétil macio de dosagem contendo uma solução líquida substancial mente sem nenhum material sólido que provavelmente causaria a ruptura da pele ou outro ferimento no local do impacto;
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 16/69
10/55
III. permitir a administração tópica de um agente biologicamente ativo de um agente ou composto farmacológico adequadamente solubilizado;
IV. pode incluir um composto marcador;
V. o impacto do projétil no animal leva à absorção transdérmica de uma quantidade desejada ou dose de um agente biologicamente ativo para produzir os níveis terapêutico, sanguíneo ou de saúde exigidos no animal;
VI. é efetivo para tratar por ação sistêmica uma doença ou condição de infestação parasitica do animal no pasto ou em seu habitat natural e com isso evitando:
a tensão e o perigo desnecessários ao animal e/ou a seus manipuladores;
a necessidade de captura, reunião ou contenção e o risco associado de ferimentos;
a imposição de ferimento no local de tratamento e o risco associado de infecção secundária.
[049] Por toda a presente descrição, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra compreende, ou variantes tais como compreendendo, serão entendidas como significando a inclusão de um elemento mencionado, inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas, mas não a exclusão de quaisquer outros elementos, inteiros ou etapas, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas.
[050] A fim de que o presente invento possa ser mais claramente entendido, as formas de realização preferidas serão descritas com referência aos seguintes desenhos e exemplos.
DEFINIÇÕES [051] O termo animal deve ser considerado no seu significado mais amplo, e pode incluir espécies de mamíferos, marsupiais e espécies de pássaros.
[052] O termo transdérmico como aqui usado deve ser considerado em seu sentido mais amplo, e pode incluir a administração transcutânea.
[053] O termo agente biologicamente ativo (e seus equivalentes medicamento, agente, droga, agente ativo e fármaco) destina-se a ter o significado mais amplo e
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 17/69 / 55 inclui pelo menos um dentre qualquer substância terapêutica, profilática, vacina, antigênica, farmacológica, anti-infecciosa (antibiótico ou anti-séptico) ou substância fisiologicamente ativa, que é administrável a um animal para produzir um efeito desejado, usualmente benéfico. Mais especifica mente, está dentro do escopo do presente invento o agente biologicamente ativo adequado que é capaz de produzir uma resposta farmacológica, localizada ou sistêmica, independente de ser de natureza terapêutica, diagnostica ou profilática. Deve ser notado que os agentes biologicamente ativos podem ser usados singularmente ou em combinações e misturas, como exigido.
[054] Hormônios esteróides podem ser usados no presente invento e podem incluir, em certas formas de realização, mas não se limitam a, hormônios esteróides estrogenicamente efetivos tais como colpormon, estrogênios conjugados, estradiol e ésteres de estradiol.
[055] Anti-infecciosos e suplementos minerais e vitamínicos como especificado, outros agentes biologicamente ativos ou parasiticidas específicos e/ou drogas antelmínticas que podem ser empregados mais especifica mente nas formas de realização do presente invento incluem, mas não se limitam a:
[056] Lactonas macrocíclicas, incluindo avermectinas e milbemicinas, por exemplo benzoato de ivermectina, epinomectina, moxidectina, selamectina, doramectina, milbemicina, abamectina, cidectina e de emamectina.
[057] Os piretróides sintéticos tais como flumetrina, deltametrina, cipermetrina, ciflutrina, fenvalerato, alfacipermetrina e piretrina.
[058] Os reguladores de crescimento de insetos tais como iriproxifeno, metopreno, ciromazina, lufenuron, difluobenzuron, fuazuron, diciclanil e fluazuron.
[059] Outros antelmínticos tais como fipronil, imidacloprid, rotenona, fluorosilicato de Mg, butóxido de piperonila, espinosinas e outros antelmínticos benzimidazol e imunomoduladores adequados (p.ex. Levamisol).
[060] Numa forma de realização, o agente biologicamente ativo é uma composição de
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 18/69
12/55 imunização transdérmica, incluindo a toxina cólera de Vibrio cholera, toxina tetânica, exotoxina ADP ribosilante bacterial (bARE), antígenos da doença de boca e pés, antígenos de tuberculose, e/ou enterotoxina termo-lábil Escherichia coii, e/ou seus mutantes e derivados. Ele também inclui uma mistura de tais composições de imunização transdérmica e/ou outros medicamentos. As composições de imunização transdérmica ou suas misturas podem ser compostas em quaisquer solventes ou líquidos adequados, tais como, mas não se limitando a, água ou álcool. As composições de imunização transdérmica podem adicional mente servir como transportadores transdérmicos por seus próprios meios, pelo fato de facilitarem a penetração dermal de outros agentes biologicamente ativos, composições, polipeptídeos, oligopeptídeos ou fragmentos de peptídeos.
[061] Os hormônios esteróides podem ser usados no presente invento e podem incluir, em certas formas de realização, hormônios esteróides estrogenicamente efetivos, tais como colpormon, estrogênios conjugados, estradiol e ésteres de estradiol (p.ex., acetato, benzoato, cipionato, dipropionato, diacetato, enantato, undecilato e valerato), estriol, estrona, etinil estradiol, equilenina, equilina, mestranol, moxestrol, mitatrienodiol, quinestradiol e quinestrol; hormônios esteróides progestagenicamene ativos tais como alilestrenol, anagestona, acetato de clormadinona, acetato de delmadinona, demegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etinilestrenol, etisterona, etinodiol (e diacetato), acetato de fluorogestona, gestodeno, caproato de gestonorona, haloprogesternona (17-hidroxi- e 17-acetato-), 16-metileno-progesterona, 17-ochidroxiprogesterona (acetato e caproato), levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, medroxiprogesterona (e acetato), acetato de megestrol, melengestrol, noretindrona (acetato e enantato), noretisterona, noretinodrel, norgesterona, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, 19-norprogesterona, norvinisterona, pentagestrona, progesterona, promegestona, quingestrona e trengestona; hormônios esteróides androgenicamente efetivos aldosterona, androsterona, boldenona, cloxotestosterona,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 19/69
13/55 dehidroepiandrosterona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrostenolona, metiltestosterona, 17-a-metiltesteosterona, 17-a-metiltestosterone 3-ciclopentilenol éter, noretandrolona, normetandrona, oxandrolona, oximesterona, oximetolona, prasterona, estanolona, estanozolol, testosterona (acetato, enantato, isobutirato, propionato e undecanoato), testosterona-17-cloral hemi-acetal, testosterona-17p-cipionato, ou tiomesterona.
[062] Outros agentes biologicamente ativos ou drogas específicas que podem ser empregados nas formas de realização do presente invento incluem, mas não se limitam a: [063] Agentes anestésicos e analgésicos, tais como benzocaína, bupivicaína, capsaicina, cocaína, dibucaína, diclonína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, procaína e tetracaína, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, buprenorfina, codeína, fentanil, hidromorfona, lisurida, derivados de ácido salicílico, sufentanil e sumatriptano.
[064] Agentes anti bacteria is ou antibióticos tais como aminoflicosidas, β-lactamas, cefamicinas, macrolidas, penicilinas, polipeptídeos e tetraciclinas.
[065] Agentes antelmínticos, anti-trematodais, anticestodais ou antiparasíticos/parasiticidas tais como albendazol, levamisol, mebendazol, pirantel, praziquantel, moxidectina, ivermectina, oxamniquina, metrifonato, piperazina, tiabendazol, tiabendazol, dietilcarbamazina, pirantel, niclosamida, doramectina, eprinomectina, morantel, oxfendazol, diclorvos, clorsulon e selamectina.
[066] Agentes acaricidas incluindo acaricidas antibióticos, nicomicinas, turingiensina, lactonas macrocíclicas, acaricides, tetranactina, avermectina, acaricides, abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemicina, acaricides, milbemectina, milbemicin oxima, moxidectina, acaricidas em ponte difenila, azobenzeno, benzoximato, benzoato de benzila, bromopropilato, clorbensida, clorfenetol, clorfensona, clorfensulfida, clorobenzilato, cloropropilato, ciflumetofeno, dicofol, difenil sulfona, dofenapin, fenson, fentrifanil, fluorbensida, proclonol, tetradifon, tetrasul, acaricidas carbamato, benomil, carbanolato, carbaril, carbofuran, metiocarb, metolcarb, promacil,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 20/69
14/55 propoxur, acaricides oxima carbamato, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima, tiofanox, acaricidas dinitrofenol, binapacril, dinex, dinobuton, dinocap, dinocap-6, dinocton, dinopenton, dinosulfon, dinoterbon, DNOC, acaricidas formamidina, amidinas, amitraz, clordimeform, cloromebuform, formetanato, formparanato, reguladores de crescimento de ácaros, clofentezina, diflovidazina, dofenapin, fluazuron, flubenzimina, flucicloxuron, flufenoxuron, hexitiazox, acaricidas organocloro, bromociclen, camfeclor, dienoclor, endosulfano, lindano, acaricidas organofosforo, acaricidas organofosfato, clorfenvinfos, crotoxifos, diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, tetraclorvinfos, acaricidas organotiofosfato, amidition, amiton, azinfos-etil, azinfos-metil, azotoato, benoxafos, bromofos, bromofos-etil, carbofenotion, clorpirifos, clortiofos, coumafos, ciantoato, demeton, demeton-O, demeton-S, demeton-metil, demeton-O-metil, demeton-S-metil, demeton-S-metilsulfon, dialifos, diazinon, dimetoato, dioxation, disulfoton, endotion, etion, etoate-metil, formotion, malation, mecarbam, metacrifos, ometoato, oxideprofos, oxidisulfoton, paration, fenkapton, forato, fosalono, fosmet, foxim, pirimifos-metil, protidation, protoato, pirimitato, quinalfos, quintiofos, sofamida, sulfotep, tiometon, triazofos, trifenofos, vamidotion, acaricidas fosfonato, triclorfon, acaricidas fosforamidotioato, isocarbofos, metamidofos, propetamfos, fosforodiamide caricides, dimefox, mipafox, scradan, acaricidas organotina, azociclotina, cihexatina, fenbutatina, acaricidas fenilsulfamida, diclofluanid, acaricidas ftalimida, dialifos, fosmet, acaricidas pirazol, acetoprol, fipronil, tebufenpirad, vaniliprol, acaricidas piretróide, acaricidas piretróide-éster, acrinatrina, bifentrina, cihalotrina, cipermetrina, alfa-ipermetrina, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, tau-fluvalinato, permetrina, acaricidas piretróide-éter, halfenprox, acaricidas pirimidinamina, pirimidifen, acaricidas pirrol, clorfenapir, quinoxaline cinometionato acaricidas, tioquinox, acaricidas sulfito-éster, propargite, acaricidas tetrazina, clofentezino, diflovidazina, acaricidas ácido tetrônico, spirodiclofen, acaricidas tiocarbamato, fenotiocarb, acaricidas tiouréia, clorometiuron, diafentiuron, acaricidas não classificados, acequinocil, amidoflumet, óxido arsenoso,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 21/69
15/55 bifenazato, closantel, crotamiton, disulfiram, etoxazol, fenazaflor, fenazaquina, fenpiroximato, fluacripirim, fluenetil, mesulfen, MNAF, nifluridida, piridaben, sulfiram, sulfluramida, triarateno de enxofre.
[067] Agentes anti-fungais tais como clortrimazol, cetoconazol, moconazol, nistatina e triacetina.
[068] Agentes anti-histamínicos tais como tricíclicos tais como ahistano, etimemazina, fenetrazina, cloreto de n-hidroxietilprometrazina, isoprometazina, mequitazina, prometazina, piratiazina e metil-tiazinâmio.
[069] Agentes anti-inflamatórios e ou corticóides tais como beclometasona, betametasona (e acetato, diproprionato e valerato), corticosterona, cortisona, deoxicortocosterona (e acetato), dexametasona, diclofenaco, fenoprofeno, flucinolona (e acetonida), fludrocortisona, fluocinonida, flunisolida, fluradrenolida, flurbiprofeno, halcinonida, hidrocortisona (e acetato), ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, naproxeno, oxametacina, oxifenbutazona, piroxicam, prednisolona, prednisona, suprofeno e triamcinolona (e acetonida).
[070] Agentes antivirais tais como aciclovir, rimantadina e viderabina.
[071] Agentes ansioliticos tais como azapironas tais como buspirona e ipsapirona, benzodiazepinas tais como alprazosam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, oxazolam, prazepam e triazolam.
[072] Agentes agonistas β-adrenérgicos tais como albuterol, carbuterol, fenoterol, metaproterenol, mirtazapina, rimiterol, qunterenol, salmefamol, soterenol, tratoquinol, terbutalina e terbuterol.
[073] Broncodilatadores tais como derivados de efedrina incluindo [074] Agentes anti-alérgicos tais como amlexanox, astemizol, azelastina, cromolina, fenpiprano, ibutilast, nedocromil, oxatomida, petigetida, repirinast, tranilast e traxanox.
[075] Agentes cardioativos tais como atenolol, benzidroflumetiazida, bendroflumetiazida,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 22/69
16/55 calcitonina, captopril, clorotiazida, clonidina, clopamida, dobutamina, dopamina, diltiazem, enalapril, enalaprilat, gallopamil, indometacina, isosorbeto (dinitrato e mononitrato), monoxidil, nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, papaverina, prazosina, procainamida, propanolol, prostaglandinas Ei e E2, quinidina.
[076] Estimulantes e agentes do sistema nervoso central tais como dextroanfetamina, metilfenidato e nicotina.
[077] Agentes colinérgicos tais como acetilcolina, arecolina, betanecol, carbacol, colina, metacolina, muscarina e pilocarpina.
[078] Agentes anti-colinérgicos tais como atropina, eucatropina e prociclidina.
[079] Agentes anti-eméticos tais como acetileucina monoetanolamina, alizaprida, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cloropromazina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difeniodol, domperidona, granisetrona, meclizina, metalital, metoclopramida, metopimazina, nabilona, ondansterona, oxipendil, pipamazina piprinidrinato, procloperazina, escopolamina, tetrahidroxicanabinóis, tioetilperazina, tioproperzaína, trimetobenzamida e tropisetron.
[080] Relaxantes musculares tais como Baclofen.
[081] O termo terapeuticamente efetivo como usado aqui significa uma quantidade de um agente biologicamente ativo que é suficiente para alcançar um efeito ou resultado desejado local ou sistêmico, tal como prevenir, curar, aliviar ou tratar uma doença ou condição, como exigido.
[082] As quantidades do agente biologicamente ativo a serem usadas em um projétil podem ser determinadas por meio dos métodos conhecidos dos técnicos da área do presente invento. As quantidades tipicamente variam de cerca de 0,05 mg a cerca de 20.000 mg, e preferencial mente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg, dependendo do agente biologicamente ativo, da doença a ser tratada, das espécies animais, do tamanho do animal e do transportador transdérmico a ser usado. Em certas formas de realização do presente invento, os agentes biologicamente ativos podem ser incluídos numa faixa de 0,1
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 23/69
17/55 a cerca de 500 mg por 50 kg de peso corporal por animal.
[083] O termo transportador transdérmico ou composição transportadora transdérmica como usado aqui, refere-se a qualquer material conhecido do estado da técnica como sendo adequado para administração transdérmica de um agente, e inclui qualquer material polimérico em que um agente ativo pode ser solubilizado em combinação ou mistura com os outros ingredientes da composição. O termo também pode incluir intensificadores, solventes, co-solventes, transportadores e outros tipos de aditivos úteis para facilitar a administração transdérmica da droga, ou adesivos para garantir a adesão dos conteúdos do projétil à pele de um animal alvo.
[084] O transportador transdérmico é tipicamente usado numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 95%, e preferencial mente de cerca de 10 a cerca de 75% em peso com base no peso total da composição transportadora.
[085] A composição transportadora transdérmica do presente invento também pode conter um ou mais solventes e/ou co-solventes conhecidos do estado da técnica.
[086] Os solventes e co-solventes adequados incluem substâncias voláteis ou composições tais como álcoois, hid roca rbonetos aromáticos tais como derivados de benzeno, alcanos e cicloalcanos de peso molecular mais baixo, ésteres do ácido alcanóico, álcoois polihídricos, que incluem glicóis, trióis e polióis tais como etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, trimetileno glicol, butileno glicol, polietileno glicol, hexileno glicol, polioxetileno, glicerina, trimetilpropano, sorbitol, polivinilpirrolidona, glicol éteres tais como etileno glicol monoetil éter, glicol ésteres, glicol éter ésteres tais como acetato de etileno glicol monoetil éter e diacetato de etileno glicol; ácidos graxos saturados e insaturados, óleo mineral, fluido de silicone, lecitina, derivados de retinol e similares, e éteres, ésteres e álcoois de ácidos graxos, ou suas combinações e misturas.
[087] Embora a quantidade exata de solventes e co-solventes que podem ser usados nas composições de transporte dependa da natureza e quantidade dos outros ingredientes, tal quantidade varia tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 50%, e preferencial mente de
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 24/69
18/55 cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso, e mais preferencial mente de cerca de 1 a cerca de 20% em peso com base no peso seco da composição transportadora total.
[088] O transportador transdérmico é tipicamente escolhido de modo que ele possa estar prontamente absorvível pela pele de um animal sem causar coceira, irritação ou efeitos tóxicos indesejados ao animal. A escolha do transportador transdérmico também dependerá do agente biologicamente ativo a ser aplicado a um animal e também do tipo de animal a ser tratado, ou do local de aplicação pretendido em um animal. Assim, a composição transportadora transdérmica 16 pode ser escolhida para adequar a carga, tamanho, hidrofobicidade, hidrofilicidade, anfipaticidade, pl, pH, taxa de decadência ou outro critério relevante do agente biologicamente ativo a ser transportado transdermicamente, enquanto também é prontamente absorvível através da pele de um animal.
[089] Tipicamente, o transportador transdérmico inclui compostos tais como álcool isopropílico, dipropileno-glicol metil éter, hidroxitolueno butilado dipropileno glicol monometil éter, cloreto de metileno, l-metoxi-2-propanol (glysolv PM/Icinol PM), etilenoglicol monometil éter (butyl glysolv/butyl icinol), butyl di glysolv (butyl icinol), Transcutol, propileno-glicol (PG) N-metil-2-pirrolidona (NMP), éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, álcool benzílico e uma combinação de óleos naturais; etileno-glicol, propileno-glicol, dimetil-polisiloxano (DMPX), ácido oléico, ácido caprílico, 1-octanol, etanol (desnaturado ou anidro), composições lipossômicas, óleos vegetais adequados, tais como derivados de Aloe vera ou óleo de semente de gergelim ou seus derivados, polímeros acrílicos, polímeros elastoméricos, polímeros baseados em polisiloxano, polímeros baseados em polivinilpirrolidona, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), lecitina, Transfersomes®, etosomas, azona, derivados de óleo de castor, tais como óleo de castor etoxilado, derivados de óleo de jojoba, derivados de óleo de milho, derivados de óleo de emu, ou outros transportadores adequados.
[090] Em certas formas de realização do presente invento, um intensificador é
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 25/69
19/55 incorporado na composição transportadora. O termo intensificador como usado aqui se refere a substâncias usadas para aumentar a permeabilidade e/ou acelerar a aplicação de um agente ativo através da pele de um animal, e inclui álcoois monohídricos tais como álcool etílico, isopropílico, butílico e benzílico; ou álcoois dihídricos tais como etilenoglicol, dietileno glicol, ou propileno glicol, dipropileno glicol e trimetileno glicol; ou álcoois polihídricos tais como glicerina, sorbitol e polietileno glicol, que intensificam a solubilidade da droga; éteres polietileno glicol de álcoois alifáticos (tais como cetil, lauril, oleil e estearil) incluindo polioxietileno-4-lauril éter, polioxietileno-2-oleil éter e polioxietileno-10oleil éter; gorduras e óleos vegetais, animais e de peixes tais como óleos de semente de algodão, milho, açafroa, oliva e castor, esqualeno e lanolina; ésteres de ácidos graxos tais como propil oleato, decil oleato, isopropil palmitato, glicol pa Imitate, glicol laurate, dodecil miristato, isopropil miristato e glicol estearato que intensificam a difusão da droga; álcoois graxos tais como oleil álcool e seus derivados; amidas graxas, tais como oleamida e seus derivados; uréia e derivados tais como alantoína que afeta a capacidade da queratina de reter umidade; solventes polares tais como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetil-laurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido e dimetilformamida; ácido salicílico; nicotinate de benzila; ou surfactantes alifáticos de peso molecular mais alto tais como sais de laurilsulfato, ésteres de sorbitol e anidrido de sorbitol tais como polisorbato. Outros intensificadores adequados incluem ácidos oléico e linoléico, triacetina, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleate de tocoferol.
[091] Se os intensificadores forem incorporados na composição de transporte, a quantidade varia tipicamente até cerca de 35%, e preferencialmente de 0,05 a cerca de 20% em peso com base no peso seco da composição transportadora total.
USO [092] A maioria dos métodos de tratamento atuais exige proximidade imediata ao animal. Em contraste, o presente invento pode prover uma aplicação remota a partir de uma
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 26/69
20/55 distância segura e é a única opção de administração que evita a captura, sedação ou reunião dos animais. A incidência de infecção secundária a partir do local da injeção ou ferimento de tratamento é particularmente significativa no caso de espécies animais selvagens (expostas aos elementos) e é um problema material na indústria. Igualmente, a incidência de ferimentos em animais e manipuladores pode ser um problema quando animais de criação tais como gado são reunidos, confinados e guiados através de um espaço estreito para a gotejamento individual/aplicação de tratamento.
[093] Os métodos de aplicação remotos do estado da técnica baseados em projéteis que deliberadamente não penetram a pele (dardo, seringa, implante de silicone) não são efetivos. Os inventores desenvolveram um sistema para administração remota que pode tratar um animal sistemicamente. Os tratamentos de parasitas formulados somente para aplicação por gota ou pulverização devem ser administrados substancialmente em toda a pele do animal para tratar efetivamente os parasitas externos.
[094] A aplicação confiável de uma dosagem integral é fundamentalmente importante, particularmente com parasiticidas. Subdosagens levam a mutação e rápida construção de mutação. Em termos de considerações de eficácia, qualquer método de tratamento que garanta a aplicação de uma dose efetiva será portanto favorecido sobre aqueles com características de dosagem arbitrária. O presente invento é adaptável para controle de dosagem confiável equiparado somente por injeção.
[095] A administração de agentes biologicamente ativos por alimentação, aditivos de água, pulverização, etc. e notoriamente arbitrária. A precisão da dosagem individual também tem implicações de custo e ambientais. O respingo e derramamento dos tratamentos de gotejamento envolve perda de ingredientes adicionais por desperdício. É geralmente ilegal usar ou aplicar um agente farmacêutico sem licença ou autoridade reguladora. O produto e quaisquer aparelhos usados para aplicá-lo devem satisfazer os padrões exigidos de segurança, eficácia e tolerância.
[096] A maioria (se não todos) dos métodos do estado da técnica pode envolver
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 27/69 / 55 ferimento no local de impacto ou ruptura de pele numa escala improvável de ser aceita pelos veterinários e/ou por autoridades tanto pelo bem-estar animal quanto pelo potencial de infecções secundárias.
[097] O projétil de acordo com o presente invento não causa a ruptura da pele mas o impacto pode causar uma contusão branda. Qualquer contusão leva os vasos sanguíneos locais a dilatarem e subirem para a superfície inferior da pele na área afetada. Este fluxo sanguíneo aumentado no local da aplicação intensifica potencialmente a velocidade e extensão do recolhimento do agente biologicamente ativo. Isto pode levar a um resultado de eficácia aumentada sobre uma dosagem similar do mesmo composto de tratamento aplicado topicamente por métodos de vertimento próximo. Os resultados dos testes em animais indicaram que nenhum dano inaceitável ao tecido é causado pelo projétil que atinge a pele e o local de impacto está completamente normalizado dentro de dias após o tratamento.
[098] O presente invento se refere ao tratamento de animais, especialmente de animais selvagens ou de animais que podem estar livres e não cativos. Tais animais são difíceis ou trabalhosos de capturar e tratar usando métodos convencionais. A maioria dos métodos atuais para tratar animais selvagens é altamente estressante para os animais e inclui atingir os animais com dardos, caçá-los em redes ou armadilhas, ou sedá-los antes de administrar o tratamento. Os métodos do estado da técnica também são perigosos para as pessoas que administram tais tratamentos, uma vez que os dardos a serem usados contêm drogas potencial mente perigosas incluindo drogas relacionadas com morfina altamente tóxica, tais como hidrocloreto de etorfina, e o risco de se espetar numa agulha ou lesão é alto quando se tenta atingir tantos animais quantos puder. Além disso, nos métodos atuais, freqüentemente é difícil para a pessoa que administra o tratamento determinar quais animais foram tratados e quais animais ainda devem ser tratados. Isto é especialmente difícil ao tratar os animais a partir de uma área elevada ou de um helicóptero.
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 28/69
22/55 [099] O presente invento não se limita apenas à vida selvagem, mas também encontra aplicação em criações comerciais, animais domésticos e animais de companhia. No caso do gado, o uso do presente invento como aqui descrito diminui consideravelmente os níveis de estresse dos animais se comparado com as técnicas de gotejamento ou inoculação convencionais e reduz os custos do processo de tratamento.
[0100] Tipicamente, os projéteis são feitos de uma substância tal como, mas não limitada a, materiais coloidais hidrofílicos tais como gelatina, albumina, goma arábica, alginato, caseína, agar ou pectinas, ou suas combinações. O projétil também pode ser feito a partir de um composto orgânico sintético tal como, mas não limitado a, poliestireno, polipropileno, polietileno, policarbonato, poliamida, polisulfana, poli(cloreto de vinilo), compostos resinosos tais como fibra de vidro ou derivados de Perspex, ou suas combinações.
[0101] O projétil inclui um agente biologicamente ativo, um transportador transdérmico e opcionalmente um corante ou marcador. O agente biologicamente ativo pode ser encapsulado em um revestimento de liberação controlada antes da inclusão no projétil permitindo com isso a liberação controlada do agente biologicamente ativo dentro de um animal a ser tratado, uma vez que seja passado transdermicamente para o sistema sanguíneo ou linfático do animal. O revestimento de liberação controlada pode ser escolhido dentre as composições de liberação controlada conhecidas do estado da técnica. [0102] Embora esteja dentro do escopo do presente invento que agentes biologicamente ativos administráveis externamente também possam ser incluídos dentro do projétil, o presente invento é especialmente adequado para aplicar tratamentos sistêmicos para o tratamento de endoparasitas ou ectoparasitas em animais. Os tratamentos podem, conseqüentemente, ser absorvidos por e distribuídos através do sistema sanguíneo ou linfático de um animal, uma vez que tenha sido absorvido através da pele de um animal. É assim um objeto do presente invento que os agentes biologicamente ativos são aplicáveis em animais pela absorção através da pele e não por elemento perfurante ou agulha, para
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 29/69
23/55 que os animais possam ser tratados sistemicamente, substancial mente sem agredir a pele do animal.
[0103] A avermectina e seus derivados são exemplos de agentes biologicamente ativos dentro do escopo do presente invento que constituem um pó sólido fino na sua forma pura. É aceito no estado da técnica que a administração externa de tais agentes na sua forma pura natural não tem efeito terapêutico material - estudos de toxicidades anteriores estabeleceram que tipos de pele de primatas em contato com ivermectina pura absorvem menos de 1% do agente ativo na corrente sanguínea. O desenvolvimento bem sucedido de produtos administrados externamente por vertimento demonstrou que os níveis de absorção sanguínea efetiva em animais só podem ser alcançados através da administração externa das avermectinas na forma solubilizada. Os solventes apropriados do estado da técnica atuam como transportadores transdérmicos para permitir que quantidades terapêuticas efetivas do ingrediente farmacêutico ativo sejam absorvidas através da pele e vão para a corrente sanguínea. Os depositantes autorizaram que fossem realizados testes veterinários específicos de campo e clínicos para confirmar que a administração de ivermectina não solubilizada é igualmente não efetiva para tratar de doenças animais quando administrada externamente pelos métodos contemplados pelo presente invento os resultados são relatados na seção de Dados dos Testes abaixo.
[0104] O projétil também pode incluir um corante ou composição marcadora farmaceuticamente aceitável. O corante ou marcador é liberado sobre a pele de um animal quando o projétil se rompe ao impactar o animal. O corante ou marcador pode ser de cor brilhante para permitir que uma pessoa administrando o tratamento veja imediatamente quais animais foram tratados, e onde o projétil se rompeu sobre o animal. O corante ou marcador é preferencial mente de natureza não permanente, de modo que ele não esteja mais visível nos animais tratados dentro de um dia ou dois. Preferencial mente, no gerenciamento de vida selvagem o corante não é permanente para não detratar a estética de observação.
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 30/69
24/55 [0105] Numa forma de realização do presente invento, o corante é um corante fluorescente tal que os animais, especialmente os animais noturnos, podem ser marcados ou tratados à noite.
[0106] Os corantes usados nos projéteis rompíveis atualmente usados em jogos de paintball são geralmente considerados adequados para uso nos projéteis do presente invento (e estão disponíveis numa ampla variedade de cores) desde que eles não interfiram com o agente biologicamente ativo ou transportador transdérmico incluído no projétil.
[0107] Deve ser apreciado que a viscosidade dos conteúdos do projétil deve ser tal que os conteúdos não escorram pela pele do animal prematuramente antes que o tratamento tenha ocorrido. Conseqüentemente, o projétil também pode incluir um agente espessante, tal como um composto similar a amido, polímero inerte, gel ou uma composição baseada em óleo tal como óleo de semente de gergelim, se exigido.
[0108] O agente biologicamente ativo ou agentes contidos no projétil podem estar em diferentes formas e/ou concentrações, dependendo da formulação, da capacidade de transporte, e características de solubilidade e liberação desejadas, por exemplo como moléculas neutras, componentes de complexos moleculares, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou bases livres, ou seus sais quaternários. Derivados simples dos agentes biologicamente ativos aqui mencionados, tais como os éteres, ésteres, amidas e similares farmaceuticamente aceitáveis que tenham características desejáveis de retenção e liberação in vivo, e enzimas, formas pró-ativas, pró-drogas e similares, também podem ser usados como exigido.
[0109] A quantidade de agente biologicamente ativo a ser complexada com o transportador transdérmico irá variar dependendo do agente ativo particular, do efeito terapêutico desejado, e da duração pela qual o agente biologicamente ativo deve ser terapeuticamente ativo. Normalmente, a quantidade de agente biologicamente ativo no sistema transdérmico pode variar de cerca de 0,1 a 50%, ou mesmo de cerca de 0,1 a
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 31/69
25/55
30% em peso com base no peso seco da composição transportadora total. Os técnicos da área do presente invento serão capazes de determinar as quantidades adequadas exigidas para cada aplicação, como necessário. Por exemplo, para concentrações menores de dosagem, tais como com hormônios esteróides ou corticosteróides, a quantidade preferida precisa somente ser de cerca de 0,1 a cerca de 10%.
[0110] Deve ser apreciado que a ordem de etapas, as quantidades dos ingredientes, e a quantidade e tempo para mistura podem ser variáveis importantes de processo que dependerão dos polímeros, corantes de marcação, agentes biologicamente ativos, solventes e/ou co-solventes, intensificadores, aditivos e/ou excipientes, específicos, usados na composição.
[0111] Os exemplos aqui fornecidos não devem ser interpretados como sendo uma lista exaustiva de possíveis formas de realização do presente invento, e servem meramente para ilustrar o presente invento.
[0112] O sistema pode incluir um lançador de projéteis na forma de um lançador a ar a ser usado em combinação com o projétil do presente invento no tratamento de animais. O lançador de projéteis pode incluir um pente ou reservatório para aceitar uma pluralidade de projéteis. A administração de um agente biologicamente ativo desejado a um animal alvo é realizada por uma pessoa ou usuário apontando o lançador contendo um ou mais projéteis para o animal, e lançando um projétil no animal com uma velocidade suficiente para romper o projétil ao impactar com o animal. Isto permite que os conteúdos do projétil sejam espalhados sobre a pele do animal, permitindo que o agente biologicamente ativo seja absorvido através da pele do animal via o transportador transdérmico.
[0113] O impacto do projétil contra o animal serve também para espalhar o corante marcador, se presente, sobre a pele do animal, permitindo com isso que o usuário administrando o tratamento saiba prontamente se o animal foi tratado, onde foi o local de impacto no animal (se o local de impacto for importante para a eficácia e absorção de um agente biologicamente ativo específico) e se o projétil se rompeu com sucesso ou não.
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 32/69
26/55 [0114] Enquanto o projétil do presente invento não precisa ser compartimentalizado a fim de separar o agente biologicamente ativo, o transportador transdérmico, e/ou a composição corante dentro do projétil, está dentro do escopo do presente invento que o projétil inclua um ou mais compartimentos intersticiais para manter um ou mais dos componentes do projétil separado de um ou mais dos outros componentes e permitir que se misturem somente com o impacto com o animal.
[0115] Os projéteis podem ter um volume suficiente para conter uma dosagem unitária para uma certa doença de um animal. A dosagem é tipicamente calculada e corresponde a um certo peso mínimo do animal ao qual o agente biologicamente ativo deve ser administrado. Se animais maiores tiverem de ser tratados, o número de projéteis lançados no animal pode ser aumentado conforme o caso. Alternativa mente, um único projétil de dosagem para todos os pesos de animais pode ser preservado pela alteração da concentração do agente farmaceuticamente ativo na formulação.
[0116] Por exemplo, para se tratar um impala jovem pesando, digamos, 50 kg, um único projétil contendo uma dosagem unitária pode ser o bastante. Entretanto, a fim de prover uma dosagem suficientemente eficaz para um impala maior de peso estimado em 100 kg, podem ser necessários dois projéteis.
[0117] O lançador pode ter um botão seletor que permite pré-selecionar o número de projéteis a serem lançados com um único puxar do gatilho do lançador, permitindo com isso que animais maiores sejam tratados com a dose correta exigida, meramente pela escolha do número de projéteis a serem lançados simultaneamente. Isto tem a vantagem de que o animal não tem uma chance de escapar após o primeiro disparo do lançador, uma vez que os projéteis atingem-no substancial mente simultaneamente. Lançar um projétil por vez pode resultar na fuga do animal, tornando difícil rastrear o mesmo animal e administrar uma segunda (ou diferente) dose.
[0118] Similarmente, pode ser necessário tratar o animal com uma combinação de agentes biologicamente ativos. Isto pode ser realizado usando um projétil contendo uma
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 33/69
27/55 combinação de agentes biologicamente ativos. Entretanto, nem sempre é possível produzir um projétil tendo dois ou mais agentes biologicamente ativos diferentes, devido às reações adversas que ocorrem entre tais agentes biologicamente ativos quando eles são co-misturados. Entretanto, em alguns casos, pode não ser praticável produzir um único projétil grande o bastante para acomodar as doses unitárias exigidas de dois ou mais agentes biologicamente ativos. Também pode ser problemático lançar tal projétil grande no animal com velocidade suficiente para romper o projétil com o impacto, mas não com o disparo.
[0119] Alternativa mente, um usuário pode escolher lançar dois ou mais projéteis, cada um contendo um agente biologicamente ativo diferente, ou um conjunto diferente de agentes biologicamente ativos, individualmente no animal.
[0120] O lançador pode ser carregado com projéteis numa série pré-determinada que pode ser descarregada substancial mente simultaneamente, pode-se escolher carregar, p.ex., um projétil contendo um antelmíntico sistêmico, um outro projétil contendo um inseticida externamente administrável e um terceiro projétil contendo um suplemento de saúde (cada projétil tendo corantes marcadores diferentes facilmente identificáveis dentro do projétil), pré-ajustar o lançador para lançar três projéteis, e conseqüentemente tratar um animal com os três agentes biologicamente ativos, substancialmente simultaneamente. [0121] Depreende-se assim que um usuário pode escolher carregar o lançador com várias séries de tais projéteis, e que cada vez que o lançador é apontado para um animal e o gatilho é puxado, é descarregada uma série escolhida de projéteis.
[0122] O presente invento se estende assim para um método de carregar o lançador do presente invento, carregando uma pluralidade de tais séries de projéteis, cada um contendo uma dosagem unitária de um agente biologicamente ativo, que pode ser igual ou diferente.
RESULTADOS
Projétil
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 34/69
28/55
A. Preparação da base gelatina [0123] Os ingredientes para a base do projétil foram:
- água, glicerina e/ou sorbitol e gelatina.
[0124] A glicerina e a água foram pesadas num tanque adequado, e a temperatura foi regulada em cerca de 65°C.
[0125] A gelatina foi pesada num tanque separado.
[0126] O aparelho de fusão estava sob vácuo para carregar a solução de glicerina e água, e então o vácuo foi interrompido e a solução foi lentamente misturada, aquecendo a 8085°C.
[0127] A gelatina foi adicionada sob vácuo, mantendo o agitador de lâmina na velocidade máxima.
[0128] Após 5 minutos de mistura, o vácuo foi mantido para remover o ar da base do projétil. O vácuo foi interrompido quando não havia mais bolhas de ar na base do projétil.
[0129] A base do projétil estava pronta para descarregar nos tanques de gelatina aquecidos a 60°C, aplicando uma pressão com nitrogênio.
B. Preparação da carga [0130] Os conteúdos do projétil eram ou uma solução ou uma suspensão.
[0131] Solução - os medicamentos pré-pesados, aditivos e líquidos de dissolução foram postos em um vaso de aço inoxidável e agitados até que a dissolução fosse completada. Foi aplicado vácuo. A solução estava tipicamente à temperatura ambiente mas as preparações podem ser aquecidas para formar a solução exigida.
[0132] Suspensão - os agentes da suspensão foram pesados em um tanque aquecido e agitados durante a adição de gorduras e ceras, que são adicionados a partir de um tanque separado onde elas são mantidas fundidas.
[0133] São adicionados à fase líquida homogênea os ingredientes em pó, adicionando primeiro os componentes mais leves para evitar uma sedimentação rápida.
[0134] A mistura foi passada através de um moinho coloidal para homogeneizar o
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 35/69
29/55 sistema, e para reduzir o tamanho de partícula das matérias primas. Então, a suspensão preparada foi desaerada pelo vácuo, porque a presença de ar pode causar variação na dosagem no local de carregamento, uma vez que a bomba de dosagem fornece um volume constante.
[0135] Os materiais foram então transferidos para um tanque.
C. Fabricação dos projéteis e Preenchimento [0136] O projétil de gelatina mole foi preenchido com a composição para formar o projétil. Isto foi obtido pela alimentação de duas fitas de gelatina entre dois rolos de moldagem, na fenda dos quais os conteúdos líquidos do projétil são alimentados.
[0137] Bolsos coincidentes nos rolos permitem que a carga distenda a fita de gelatina e molde-a num formato fixo. Simultaneamente as bordas do projétil formado são soldadas entre si.
[0138] A fita de gelatina é formada no corpo da própria máquina. A base do projétil flui a partir do tanque de alimentação para baixo por gravidade através de uma bomba e tubos aquecidos até uma caixa distribuidora. As caixas distribuidoras ficam sobre um tambor rotatório de vazamento. A face anterior da caixa distribuidora (portão) pode ser elevada por um par de roscas para que a largura da fenda no portão da caixa, através da qual passa a gelatina, possa ser aumentada ou diminuída. É possível manter uma saída de máquina uniforme pela alteração da espessura do filme para compensar as mudanças da gelatina.
[0139] A estrutura da gelatina pode ser modificada:
pela temperatura, pelo tempo, pela viscosidade, pela elasticidade (florescimento).
[0140] A base do projétil, quando distribuída sobre os tambores de vazamento, viaja em torno da periferia por um período de cerca de um minuto, resfriando e curando enquanto
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 36/69
30/55 isso. Os tambores são resfriados por um fluxo de ar proveniente do sistema de resfriamento situado no fundo da máquina.
[0141] A fita é então arrancada por um rolete e passa entre um par de roletes de lubrificação que lubrificam com um óleo vegetal (MIGLYOL) em ambos os lados da fita. Agora as duas fitas estão prontas para a passagem através da seção de preenchimento da máquina.
[0142] Duas tais fitas são formadas ao mesmo tempo, e passam sobre os rolos alimentadores sobre os bolsos dos rolos formadores. Uma vez que as cavidades opostas estejam uma voltada para a outra, uma dose unitária dos conteúdos é injetada por um golpe de ma bomba de pistão de dupla ação. Os conteúdos atingem as cavidades através de furos feitos em um bloco de metal, o segmento de injeção, que monta por seu próprio peso sobre as fitas de gelatina entrando nos bolsos.
[0143] As superfícies do segmento são curvadas para se conformarem à configuração do rolo. Uma vez que a fita de gelatina passa pelo segmento, ela recebe o líquido, deformando nas cavidades para aceita-lo.
[0144] As bordas do projétil são então seladas, soldadas igualmente pela pressão do rolo e são cortadas em torno do projétil enquanto o projétil passa entre a parte mais estreita da fenda entre rolos. Abaixo dos rolos, os projéteis caem livremente em transportadores de correia dupla, enquanto a rede continua o trajeto verticalmente para baixo.
D. Processo de secagem.
[0145] A secagem dos projéteis é dividida em duas fases:
num secador tombador, num túnel de secagem.
[0146] A primeira fase que ocorre em secadores tombadores, é a remoção relativamente rápida da água que vai ser removida.
[0147] Os fatores de limitação de taxa são principalmente:
a camada de fronteira no filme de ar que envolve os projéteis, que pode ser
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 37/69 / 55 reduzida em espessura pelo aumento da taxa de ar de ventilação;
a segunda é dependente da taxa em que a água pode se difundir através da gelatina do projétil, e isto é uma função de:
temperatura, quantidade de plastificante na gelatina, natureza do preenchimento.
[0148] Os projetos são acabados-secados depois disso em um túnel de secagem, onde o ar é fornecido a uma umidade relativa de abaixo de cerca de 20% e a uma temperatura de cerca de 22 a 24°C.
[0149] Normalmente os projéteis são mantidos por cerca de 2 a 5 dias em tal ambiente para reduzir o teor de umidade da gelatina a cerca de 6 a 12%. Para conteúdos de projéteis contendo veículos solúveis em água, o tempo de secagem é usualmente estendido porque os conteúdos podem ter água absorvida da casca e irão liberá-la lentamente.
[0150] A taxa de secagem é tipicamente combinada com o processo de taxa de difusão mais lenta do sistema, caso contrário o projétil pode falhar durante a secagem, ou irá reequilibrar durante a armazenagem.
E.Inspeção [0151] Após a secagem final, idealmente cada projétil deve sofrer inspeção. Os principais defeitos são escolhidos dentre defeitos críticos (projéteis diferentes, projéteis vazando, projéteis acima ou abaixo do peso) e defeitos maiores ou menores (formatos errados, bolhas de ar, cor e claridade, engordurados, gêmeos).
[0152] Uma primeira inspeção pode ser executada nas bandejas de secagem, onde os projéteis com vazamento são facilmente removidos e onde é possível checar os outros defeitos.
[0153] Uma segunda inspeção pode ser realizada automaticamente por meio de uma máquina selecionadora (PHARMASORT 6-12, por exemplo). A inspeção automática,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 38/69
32/55 entretanto, somente eliminará projéteis estando abaixo ou acima do peso, gêmeos ou malformados.
F. Embalagem [0154] Normalmente, os projéteis feitos pelo fabricante são embalados em pacotes padrão, o número de projéteis por pacote dependendo do tamanho do projétil. Os projéteis podem ser contados por contadores eletrônicos ou por peso. O contador eletrônico, embora dê uma contagem precisa (desvio de menos de 0,2%), tende a ser muito lento. O contador por peso tem uma velocidade de mais de 500.000 projéteis/hora. Os projéteis são então postos em sacolas padrão de polietileno de 0,125 mm e são termoseladas, e então embalados em caixas de papelão, que são colocados sobre paletes.
[0155] Esta embalagem protegerá os projéteis por entre três e seis meses contra a umidade excessiva, se armazenados sob condições normais de armazenagem.
Formulação e Testes [0156] Fase 1
I. Testes de laboratório sobre o material de preenchimento recebido do cliente. Verificação da adequação do encapsulamento.
II. Definição de um rascunho qualitativo quantitativo de fórmula mestra (preenchimento e cápsula).
III. Primeiro teste de encapsulamento, tipicamente com no mínimo 5 L de preparado de preenchimento.
IV. Teste preliminar de estabilidade.
V. Os pontos de I a IV permitem a geração de uma fórmula mestra preliminar.
[0157] Fase 2
Preparação da fórmula mestra final
VI. A fórmula mestra deve ser verificada com testes-piloto de no máximo 20 L de preenchimento cada um.
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 39/69
33/55
VII. Teste final para ajustar o produto.
VIII. Teste de estabilidade.
Formulações adequadas [0158] As tabelas abaixo ilustram um número de exemplos de formulações testadas e experimentais, incluindo aquelas com intensificadores transdérmicos adicionados projetados para melhorar o recolhimento sistêmico de fármacos ativos numa variedade de concentrações, sendo exemplos propileno glicol (PG) e N-metil-2-pirrolidona (NMP).
Formulação 1 - Iver 30
Ingrediente g/L Descrição %Aprox. v/v
Ivermectina 30.0 Comp. Ativo 3%
N-propil gaiato Estabilizante Menor
ácido tiodipropiônico Estabilizante Menor
Red DC 133 Corante Menor
1-metoxi 2-propanol (glysolv PM/Icinol PM) Solvente menor 10%
etilenoglicol monobutileter (butyl glysolv/butyl icinol) Solvente menor 10-20%
Butyl di-glysolv (butyl-icinol) Solvente 35-50%
Formulação 2 - Iver 15
Ingrediente g/L Descrição %Aprox. v/v
Ivermectina 15.0 Comp. Ativo 3%
N-propil gaiato Estabilizante Menor
ácido tiodipropiônico Estabilizante Menor
Red DC 133 Corante Menor
1-methoxy 2-propanol (glysolv PM/Icinol PM) Solvente menor 10%
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 40/69
34/55
Transcutol Solvente menor 10-20%
Butyl di-glysolv (butyl-icinol) Solvente 35-50%
Azona 1-5%
Formulação 3 - Abamectina 30
Ingrediente g/L Descrição %Aprox. v/v
Abamectina 30.0 Comp. Ativo 3%
N-propil gaiato Estabilizante Menor
ácido tiodipropiônico Estabilizante Menor
Red DC 133 Corante Menor
1-methoxy 2-propanol (glysolv PM/Icinol PM) Solvente menor 10%
Transcutol Solvente menor 10-20%
PG Solvente 35-50%
Azona 1-5%
Formulação 4 - Abamectina 5
Ingrediente g/L Descrição %Aprox. v/v
Abamectina 5.0 Comp. Ativo 3%
N-propil gaiato Estabilizante Menor
ácido tiodipropiônico Estabilizante Menor
Red DC 133 Corante Menor
1-methoxy 2-propanol (glysolv PM/Icinol PM) Solvente menor 10%
Transcutol Solvente menor 10-20%
NMP Solvente 35-50%
Formulação 5 - Iver 20
Ingrediente g/L Descrição %Aprox. v/v
Ivermectina 20.0 Comp. Ativo 3%
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 41/69
35/55
N-propil gaiato Estabilizante Menor
ácido tiodipropiônico Estabilizante Menor
Red DC 133 Corante Menor
1-methoxy 2-propanol (glysolv PM/Icinol PM) Solvente menor 10%
Transcutol Solvente menor 10-20%
PG Solvente 35-50%
NMP 10%
Formulação 6 - Iver 30 plus
Ingrediente g/L Descrição %Aprox. v/v
Ivermectina 30.0 Comp. Ativo 3%
N-propil gaiato Estabilizante Menor
ácido tiodipropiônico Estabilizante Menor
Red DC 133 Corante Menor
1-methoxy 2-propanol (glysolv PM/Icinol PM) Solvente menor 10%
Transcutol Solvente menor 10-20%
PG Solvente 35-50%
Azona 1-5%
Protocolos experimentais em animais
EXEMPLO 1
Protocolo [0159] Os presentes inventores desenvolveram um novo sistema de aplicação remota (conhecido como Sistema de Tratamento VetCap®) para aplicar tratamentos tais como antelmínticos em animais selvagens ou sem rédeas. O sistema, numa forma preferida, compreende um projétil baseado em gelatina contendo um antelmíntico especialmente formulado, que é disparado em animais com um lançador de ar comprimido e ele se
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 42/69
36/55 rompe ao impacto e descarrega o antelmíntico sobre a pele do animal.
[0160] VetCap® é uma marca de comércio registrada de Veterinary Encapsulation Bioscience Pty Ltd, usada em relação a projéteis e métodos de tratamento.
[0161] O sistema foi adaptado para uso na África para tratar espécies antílopes. Cada projétil foi projetado para tratar um animal de 100 kg. Experimentos com drogas em espécies de antílopes e gado foram executados na África e mostraram que a absorção do composto ativo (abamectina) aplicado num projétil na taxa de dosagem de 5 g/L é pelo menos tão bom quanto uma aplicação de vertimento tradicional. O sistema é adaptável para uso em outros animais tais como cervos e gado.
[0162] As formulações para o tratamento de animais de até 600 kg num único projétil de dosagem podem ser desenvolvidas e avaliadas, e uma série de experimentos está em progresso para determinar parâmetros ótimos de formulação para esta finalidade. Exigências experimentais:
[0163] Comparar a absorção transdérmica de uma formulação de Iver 30 (ivermectina 30 g/L, i.e., um projétil trata um animal de 600 kg) e Iver 15 (ivermectina 15 g/L, i.e., um projétil trata um animal de 300 kg) aplicadas usando um método de vertimento, com as mesmas dosagens aplicadas com um projétil contendo o mesmo endectocida. A amostragem sanguínea em intervalos após o tratamento e um estudo farmacocinético mostram que os níveis de plasma do endectocida são substancial mente os mesmos (i.e. bio-equivalência) no gado tratado.
Número de animais por grupo:
[0164] Os protocolos para estudos de antelmínticos em animais domésticos usualmente especificam um mínimo de seis animais por grupo de tratamento. Entretanto, em estudo farmacocinético, se houver grandes variações em níveis plasmáticos da substância bioativa, isto pode não mostrar uma bio-equivalência estatisticamente significativa. Experimentos com formulações de vertimento em gado freqüentemente exibem uma grande variabilidade, mas isto parece ser em grande parte porque o gado tratado com o
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 43/69
37/55 vertimento freqüentemente se lambe um ao outro, levando a níveis de plasma resultantes da absorção oral bem como transcutânea.
[0165] Porque este teste é apenas uma prova de conceito, n = 3 foi suficiente para mostrar absorção substancial mente similar a partir de um projétil de acordo com o presente invento em comparação com o tratamento de vertimento, i.e., o número total de reses foi de 12.
[0166] Grupo A (3 reses): 10 mL de formulação de ivermectina vertida sobre a superfície da pele (30 g/L) para tratar um animal de até 600 kg.
[0167] Grupo B (3 reses): um projétil de 10 mL contendo ivermectina (30 g/L) para tratar um animal de até 600 kg aplicado usando o sistema de acordo com o presente invento.
[0168] Grupo C (3 reses): 10 mL de formulação de ivermectina vertida sobre a superfície da pele (15 g/L) para tratar um animal de até 300 kg.
[0169] Grupo D (3 reses): um projétil de 10 mL contendo ivermectina (15 g/L) para tratar um animal de até 300 kg aplicado usando o sistema de acordo com o presente invento.
[0170] As doses de vertimento a serem extraídas de projéteis existentes VetCap® Iver 30 e Iver 15 usando uma seringa, a agulha é então removida e os conteúdos são ejetados diretamente sobre cada animal num único local (preferencialmente numa porção circular de aproximadamente 20 centímetros sobre o flanco superior do animal numa área similar àquela do animal atingido por um projétil).
[0171] Os projéteis VetCap® a serem disparados a partir de 15 metros no flanco de cada animal a ser tratado. Se o projétil não atingir o animal, o tratamento deve ser repetido. Se houver um acerto parcial, então o animal será descartado do grupo e substituído por outro animal equivalente que é então tratado plenamente.
Estudo farmacocinético [0172] Antes da análise das amostras sanguíneas, um projétil de Iver 30 e um de Iver 15 do mesmo lote usado para o teste de campo foram testados pelo laboratório para garantir que os níveis de ivermectina presentes nas formulações estavam estáveis em 30 g/L e 15
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 44/69
38/55 g/L, respectiva mente. Uma vez confirmado, o laboratório testou as amostras sanguíneas. Amostragem sanguínea (2 x 10 mL amostra de sangue heparinizada topo verde):
[0173] Amostrar todos os grupos (A, B, C, D) nos dias (0, 1, 2, 3, 4).
[0174] As amostras sanguíneas foram centrifugadas o mais cedo possível, o soro foi extraído e após a coleta, as amostras duplicadas de plasma foram congeladas a -20oC. Na conclusão do experimento, um conjunto de amostras foi enviado para o laboratório de teste analítico para teste de ivermectina. O conjunto duplicado foi retido até que o primeiro conjunto tivesse sido analisado e os resultados avaliados, para o caso das amostras serem perdidas em trânsito ou haver qualquer necessidade de repetir a análise. Pré-teste:
[0175] Garantir que todos os animais estejam saudáveis.
[0176] Garantir que nenhum antelmíntico tenha sido dado em 8 semanas antes do início do experimento.
[0177] Garantir que os animais tenham etiquetas individuais na orelha.
[0178] Garantir que os sistemas de confinamento são adequados e que haja provisão adequada de alimentos por todo o experimento de 6 semanas.
[0179] Agenda de teste:
Dia -7 Checar o equipamento, testes balísticos, prática ao alvo, medição de impacto, etc.
Dia -7 Checar o gado, saúde, etiquetas, peso, separar em grupos
Dia 0 Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C, D), pesar, tratar grupos
Dia 1 Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C,D)
Dia 2 Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C,D)
Dia 3 Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C,D)
Dia 4 Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C,D)
Dia 7 Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C,D)
Dia 14Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C, D)
Dia 28Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C, D)
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 45/69
39/55
Dia 35Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C, D)
Dia 42Amostra sanguínea dos grupos (A, B, C, D) [0180] O experimento termina e os animais permaneceram na instalação de pesquisa por um mínimo de 45 semanas antes da revenda ou abate (WHP 35 dias).
[0181] Os resultados confirmaram o trabalho preliminar de que o sistema de acordo com o presente invento proporcionou os níveis desejados de tratamento.
Dados de Teste [0182] Os seguintes experimentos independentes foram conduzidos no estabelecimento do Conselho de Pesquisa Agrícola Sul-Africano em Irene, Pretória, sob a direção do Registro Sul-Africano de Medicamentos Veterinários e de acordo com os procedimentos de registro de produto:
[0183] A finalidade do experimento foi de estabelecer a eficácia do agente biologicamente ativo quando administrado pelo sistema de acordo com o presente invento no tratamento de gado para o endoparasita verme arame.
[0184] Duas reses de idade e peso similar (~200 kg) foram infectados com o parasita ao nível de 6000 a 8000 ovos de verme por grama de fezes. Uma vaca foi tratada com o agente biologicamente ativo na forma de vertimento e a outra rês foi tratada com dois projéteis de dosagem disparados de uma distância de aproximadamente 20 metros com um lançador de propelente CO2 com uma velocidade de impacto de cerca de 130 pés/s.
[0185] Cada projétil era esférico e feito de um composto de gelatina mole com a casca sendo de cerca de 2 mm de espessura. O tamanho era suficiente para acomodar cerca de 10 ml do agente biologicamente ativo líquido compreendendo os seguintes constituintes: [0186] 10 mg de abamectina (numa concentração de dosagem de 1 mg por 10 kg de massa corporal) [0187] solução 5% de solvente/transportador transdérmico propileno glicol (da marca Icinol) [0188] um corante turquesa padrão, farmaceuticamente inerte, conhecido como FC & D
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 46/69
40/55 blue.
[0189] A área de impacto dos projéteis rompidos foi o quarto traseiro e pescoço inferior/ombro das reses.
[0190] O gado foi sacrificado 3 semanas após o tratamento e o conteúdo do estômago/forro foi examinado sob condições laboratoriais. A rês tratada pela administração por projétil estava 100% livre de infecção parasitária interna - a outra vaca tratada estava aproximadamente 96% livre de parasitas.
[0191] O teste mostrou que o método de tratamento de acordo com o presente invento satisfez os padrões de eficácia da indústria para tratamento de endo-parasitas quando usado em conjunto com a formulação transdérmica.
[0192] O efeito intensificado do método de administração por projétil neste teste pode ser atribuído diretamente ao método de administração. Este envolveu contusão subcutânea em torno do local de impacto. Isto causou a dilatação dos vasos sanguíneos e postula-se que esta reação intensifica a eficácia do tratamento pela melhor absorção dos ingredientes farmacêuticos na corrente sanguínea.
[0193] Testes independentes adicionais foram executados na África do Sul substancialmente de acordo com o protocolo mencionado acima em 6 reses. O objetivo de pesquisa deste teste foi determinar a extensão (se houver) em que a administração de ivermectina pura (não solubilizada) pelos métodos contemplados pelo presente invento eram efetivos para tratar doenças parasitárias em gado.
[0194] O gado submetido foi tratado com a aplicação externa de ivermectina não solubilizada em fluido de suspensão óleo de soja (contendo nenhum solvente conhecido ou outro agente transportador transdérmico) dentro de um projétil de gelatina padrão como descrito. O teor de ivermectina era equivalente ao padrão de soluções de vertimento de 5 g/L.
[0195] A análise de amostras de sangue revelou nenhuma absorção sistêmica significativa da ivermectina e o nível sanguíneo terapêutico efetivo não foi atingido. Este teste
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 47/69 / 55 confirmou a opinião científica aceita dos técnicos da área - a saber, que a administração externa de ivermectina não solubilizada não é efetiva para fins de tratamento terapêutico.
EXEMPLO 2
Teste olhe e veja de projétil VetCap® em 2 bezerros desmamados [0196] A finalidade do teste foi determinar a eficácia contra carrapatos de uma formulação contendo 0,5% de abamectina solubilizada e solvente transdérmico encapsulado dentro de um projétil de gelatina (cada um contendo 10 mL da composição) aplicado externamente sobre os bezerros por meio de uma pistola de ar comprimido especialmente projetada, similar a uma arma de dardos ou marcador de paintball denominado lançador VetCap®. A eficácia do artigo de teste contra carrapatos em bezerros foi avaliada para fins de registro na África do Sul. O teste ativo foi aplicado a uma taxa de dosagem de 10 mL / 100 kg de peso corporal e os animais foram observados e os carrapatos contados antes do tratamento e novamente após 7 dias.
[0197] O ingrediente ativo de teste foi aplicado a uma taxa de um projétil VetCap® de 10 mL (VetCap®) para animais pesando até 100 kg e dois VetCaps 10 mL para animais pesando entre 100 e 200 kg. Os projéteis contendo o ingrediente ativo de teste foram carregados no lançador VetCap® e atirados no animal a ser tratado a uma distância de cerca de 2 m.
[0198] As contagens de carrapatos foram feitas no dia 0, antes do tratamento, e no dia 7 após o tratamento, de acordo com o procedimento de operação padrão aplicável. Os carrapatos foram contados e identificados in situ. Em cada caso, foram contados os carrapatos em todo o animal. Não ocorreu nenhuma reação adversa ao teste. A percentagem de eficácia de VetCap® aplicado como projétil balístico, contra Boophilus adultos foi de 92,7%. A percentagem de eficácia contra Boophilus imaturos foi de 98,6%.
EXEMPLO 3
Tolerância de VetCap® em carneiros e bodes [0199] A finalidade deste teste foi a de determinar a segurança de uma formulação de
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 48/69
42/55 abamectina aplicada usando o sistema de tratamento VetCap® (cápsula balística) em carneiros e bodes. A formulação contendo 0,5% de abamectina solubilizada e solvente transdérmico foi encapsulada dentro de um projétil de gelatina com cada cápsula contendo 10 mL do composto. A formulação pode causar sintomas adversos em animais e a segurança tinha de ser avaliada para fins de registro na África do Sul. Dez carneiros saudáveis e dez bodes saudáveis foram tratados com o artigo de teste. Como todos os animais foram tratados, nenhuma previsão de ordenação, separação em grupos experimentais e procedimentos estatísticos foi necessária. O artigo de teste foi aplicado a uma taxa de uma cápsula de 10 mL para animais pesando até 100 kg e duas cápsulas de 10 mL para animais pesando entre 100 e 200 kg. A cápsula de VetCap® contendo o agente ativo de teste foi carregada num rifle de ar comprimido especialmente projetado (lançador VetCap®) e atirada no animal a ser tratado a uma distância de cerca de 2 m como estabelecido na tabela abaixo.
[0200] Os critérios a serem avaliados são mostrados na tabela abaixo. A pontuação foi como segue.
= normal; 1 = branda; 2 = moderada; 3 = grave; 4 = extremamente grave [0201] Nenhum sintoma ou reação adversa ao agente ativo de teste foi observada em qualquer um dos animais durante o teste. O composto ativo de teste seria portanto considerado seguro para uso nos animais de teste, quando administrado usando o método de administração do sistema de tratamento VetCap® na forma de cápsulas balísticas.
EXEMPLO 4
Estudo de impacto histológico de VetCap® em ovinos, caprinos e bovinos [0202] O objetivo deste estudo foi determinar o impacto histológico de uma formulação de abamectina em ovinos, caprinos e bovinos. A formulação contendo 0,5% de abamectina solubilizada e solvente transdérmico foi encapsulada dentro de um projétil de gelatina com cada cápsula contendo 10 mL do composto. A cápsula pode ser atirada contra o corpo de um animal usando um rifle de ar comprimido especialmente projetado,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 49/69
43/55 similar em operação a uma arma de dardos ou marcador de paintball (lançador VetCap®). [0203] Foi feita a avaliação histológica de amostras da pele, subcutis e músculo a partir dos locais de impacto da cápsula. Doze animais foram envolvidos no teste, quatro de cada espécie. As cápsulas foram aplicadas em dois animais de cada espécie a uma distância de 1 m a uma taxa de dosagem de 1 cápsula por animal e aos outros dois animais de cada espécie a uma distância de 5 m na mesma taxa de dosagem. As raças envolvidas no estudo foram ovelhas Dorper Hair, cabras indígenas e bezerros Nguni. O leiaute experimental e a agenda de amostragem são mostrados nas tabelas seguintes.
[0204] As ovelhas foram tosadas antes da aplicação das cápsulas, mas não as cabras e os bezerros, uma vez que era improvável que seu pelo reduzisse o impacto das cápsulas. Vinte e quatro horas após o tratamento, foi feita a necropsia, tirando biópsias de dois animais de cada espécie, um atingido a uma distância de 1 m e o outro atingido a uma distância de 5 m. Uma amostra foi tirada de cada animal e posta em formalina. A mesma programação foi seguida 48 horas após o tratamento. As amostras foram levadas a um patologista após a conclusão da fase animal.
Tabela 1: Avaliação histológica de amostras ovinas:
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânci a de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
2C A 5m 24h Pele Histológicamente normal
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Uma pequena área focal revelou uma infiltração branda de linfócitos no
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 50/69
44/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânci a de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
interstício do tecido muscular
C B lm 24h Pele Histologicamente normal
tecido subcutâneo Histologicamente normal
Músculo esquelético Duas pequenas áreas focais de infiltração de linfócitos de natureza muito branda no tecido intersticial entre as fibras musculares.
2D C 5m 48h Pele Histologicamente normal
tecido subcutâneo Não presente
Músculo esquelético Histologicamente normal
D D lm 48h Pele Infiltração perivascular branda de linfócitos e células de plasma na derme superficial.
tecido subcutâneo Áreas nodulares multifocais revelaram
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 51/69
45/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânci a de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
proliferação fibroblástica densa com número maior de linfócitos, células de plasma e macrófagos associados com a reação. Número moderado de linfócitos e células de plasma estava presente perivascularmente nestas áreas. Duas das áreas continham material estranho compatível com o tipo de material de plantas/pelos.
Músculo esquelético Histológicamente normal
Tabela 2: Avaliação histológica de amostras caprinas:
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 52/69
46/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânc ia de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
2A F 5m 24h Pele Uma área focal da seção da pele revelou uma infiltração linfoplasmacítica perivascular moderada na derme superficial. Há quantidades moderada mente aumentadas de colágeno na derme superficial
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Histológicamente normal
A E lm 24h Pele Quantidades brandamente aumentadas de fibroblastos e colágeno na derme superficial.
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo Histológicamente normal
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 53/69
47/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânc ia de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
esquelético
2B H 5m 48h Pele Infiltrações linfoplasmacíticas perivasculares moderadas estavam evidentes nos vasos sanguíneos superficiais da pele. Hiperqueratose ortoqueratótica de moderada a grave também estava evidente na seção de pele bem como aumento moderado no colágeno dermal superficial.
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Histológicamente normal
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 54/69
48/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânc ia de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
B G lm 48h Pele Uma infiltração linfoplasmacítica perivascular moderada estava visível na derme superficial da seção de pele. Hiperqueratose ortoqueratótica grave também estava evidente e aumento moderado no colágeno dermal superficial.
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Histológicamente normal
Tabela 3: Avaliação histológica de amostras bovinas
Anim Amostr Distânc Tempo Tipo de Avaliação histológica
al a ia de após o amostra
núme númer tiro trata me
ro o nto
2E J 5m 24h Pele Infiltrados
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 55/69
49/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânc ia de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
linfoplasmacíticos perivasculares brandos estavam visíveis na derme superficial
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Histológicamente normal
E I lm 24h Pele Uma infiltração perivascular moderada de mastócitos e eosinófilos estava visível ao redor dos vasos sanguíneos superficiais da derme.
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Histológicamente normal
2F L 5m 48h Pele Infiltrações perivasculares brandas de linfoplasmacítico,
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 56/69
50/55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânc ia de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
células de plasma bem como um pequeno número de neutrófilos estavam evidentes na derme.
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Histológicamente normal
F K lm 48h Pele Número moderado de linfócitos, células de plasma bem como eosinófilos e poucos mastócitos estavam evidentes perivascularmente, circundando os vasos sanguíneos da derme.
tecido subcutâneo Histológicamente normal
Músculo esquelético Uma pequena área focal revelou uma infiltração
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 57/69 / 55
Anim al núme ro Amostr a númer o Distânc ia de tiro Tempo após o trata me nto Tipo de amostra Avaliação histológica
principalmente linfocítica no tecido intersticial.
[0205] Os resultados acima indicam nenhum ferimento sério ou níveis inaceitáveis de danos ao tecido causado a qualquer um dos animais testados. O método de aplicação usando o sistema de tratamento VetCap® de acordo com o presente invento foi portanto considerado seguro sob as condições de teste.
EXEMPLO 5
O tratamento remoto de carrapatos em bezerros Nguni cruzados (traços de Bos Taurus & Bos Indicus) com VetCap® [0206] A finalidade do teste foi de determinar a eficácia contra carrapatos de uma formulação de abamectina 0,5% (m/v) aplicada topicamente em bezerros por meio de uma pistola de ar comprimido especialmente projetada (lançador VetCap®). Uma formulação contendo abamectina solubilizada e transportadores transdérmicos foi encapsulada em uma cápsula com um projétil de gelatina, contendo 10 mL de abamectina, que foi atirado contra o corpo dos animais de teste por meio do lançador VetCap®. A eficácia do teste contra carrapatos em bezerros foi avaliada para fins de registro na África do Sul. O composto ativo de teste foi aplicado a uma taxa de dosagem de cápsula de 10 mL/100 kg de peso corporal e os animais foram observados e os carrapatos foram contados antes do tratamento e novamente após 7 dias.
[0207] A administração do composto ativo de teste ocorreu de acordo com a tabela. O composto ativo de teste foi aplicado a uma taxa de uma cápsula de 10 mL por animais pesando até 100 kg e duas cápsulas de 10 mL por animais pesando entre 100 e 200 kg.
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 58/69
52/55
As cápsulas contendo o composto ativo de teste foram carregadas no lançador VetCap® e atiradas contra o animal a ser tratado a uma distância de cerca de 12 m.
EXEMPLO 6
Degradação de VetCap® contendo abamectina no meio ambiente [0208] Uma formulação antiparasítica contendo abamectina solubilizada e transportadores transdérmicos foi encapsulada em uma cápsula com um projétil de gelatina contendo 10 mL de abamectina. As descrições detalhadas são mostradas na Tabela 4. A descoloração ocorreu, principalmente ao sol (mais rápida e mais pronunciada). As cápsulas rompidas murcharam e se deterioraram rápido, especialmente aquela ao sol. Ambas as cápsulas inteiras e não rompidas ao sol mostraram descoloração e deterioração mais rápida quando comparadas com aquelas postas à sombra. O vazamento do conteúdo foi observado após 21 dias na cápsula inteira posta ao sol e em 28 dias na cápsula inteira posta à sombra. O processo foi fotografado e gravado. A degradação do projétil VetCap® levou a apenas peças da casca estarem presentes após 28 dias em todos os casos, seja deixada ao sol ou à sombra e portanto este foi determinado como o limite máximo de exposição.
Tabela 4: Degradação do projétil
Observações da cápsula inteira de VetCap®
Local Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28
Sombra Azul Azul Azul Azul Azul
Não rompida Não rompida Não rompida Não rompida Ocorreu
Diâmetro Dente Dente maior Dente maior vazamento
± 3 cm Sem Sem Sem Dente maior
vazamento vazamento vazamento Diâmetro
Diâmetro Diâmetro Diâmetro ± 2cm
± 3 cm ± 3 cm ± 3 cm
Sol Azul Descoloração Descoloração Descoloração Descoloração
Não rompida branca branca branca branca
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 59/69
53/55
Diâmetro ± 3 cm Diâmetro ± 3 cm Dente maior Sem vazamento Vazamento Diâmetro ± 2.6 cm Murchou Diâmetro ± 2 cm
Observações da cápsula inteira de VetCap®
Local Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28
Sombra Descoloração Descoloração Descoloração Descoloração Pedaços
azul claro azul claro esbranquiçada esbranquiçada pequenos de
Vazia Casca Casca Casca casca
rompida e rompida em rompida em Branco
murcha pedaços pedaços transparente
menores menores
Sol Descoloração Pedaços Pedaços Pedaços Pedaços de
azul claro rompidos de rompidos de rompidos de casca
Vazia casca casca casca amarronzados
Branco Branco Branco
transparente transparente transparente
EXEMPLO 7
A eficácia de VetCap® contra os parasitas nematodos de Blesbuck [0209] A indústria de fazendas de caça necessita de antelmínticos registrados para animais de caça, mas para o registro de um antelmíntico é exigido pelas autoridades registradoras que a eficácia de tal antelmíntico seja validada nas espécies de animais de interesse antes que ele possa ser registrado. Um estudo de eficácia foi feito com um aditivo alimentar medicado em impala, mas foi experimentada uma grande dificuldade em fazer o animal consumir o alimento medicado, portanto foi decidido tentar um método alternativo de aplicar abamectina a fim de combater o desafio parasítico.
[0210] Uma formulação antiparasítica especialmente preparada contendo abamectina solubilizada e transportadores transdérmicos foi encapsulada numa cápsula com um
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 60/69
54/55 projétil de gelatina, contendo 10 mL de abamectina, que foi atirado contra o corpo dos animais de teste por meio de um rifle de ar comprimido especialmente projetado (lançador VetCap®). O objetivo do estudo foi o de determinar a eficácia do antelmíntico da formulação de abamectina aplicada usando o sistema de tratamento de acordo com o presente invento contra os parasitas nematodos de blesbuck.
[0211] As formulações de abamectina nos projéteis foram aplicadas em 6 blesbuck a uma taxa de 1 cápsula/10 mL por kg, com mais 6 blesbuck sendo mantidos não tratados como controle. Os blesbuck foram abatidos e os parasitas nematodos no bucho foram recuperados, contados e comparados para calcular o efeito da formulação abamectina aplicada usando o sistema de teste. No dia 7 após o tratamento os animais dos grupos 1 e 2 foram abatidos e os buchos foram coletados e processados para recuperar os parasitas nematodos. Somente parasitas abomassais foram recuperados em animais tratados e a formulação da cápsula foi 98,7% efetiva contra o Haemonchus spp. presente. A alta taxa de eficácia é um indicativo do potencial desta forma de tratamento para animais de caça como ilustrado na Tabela 5 abaixo.
Table 5: Efficacy of projectile
Grupo Experimental Animal Número Haemonchus spp. recuperado
Imaturo Adulto Total
ião tratado 2 20 205 225
4 45 170 215
6 15 205 220
8 0 40 40
Grupo 2 Controle r 10 115 240 355
12 50 125 175
Média Geométrica 172,79
3 ϊ_ o DO 1 Bala 1 0 5 5
Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 61/69
55/55
3 0 20 20
5 0 0 0
7 0 0 0
9 5 0 5
11 0 0 0
Média Geométrica 2,82
Eficácia antelmíntica % 98,37
[0212] Será apreciado pelos técnicos da área que numerosas variações e/ou modificações podem ser feitas ao presente invento como mostrado nas formas de realização específicas sem fugir ao espírito e escopo do presente invento como amplamente descrito. As presentes formas de realização são, portanto, para serem consideradas em todos os aspectos como ilustrativas e não restritivas.

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Sistema de aplicação de tratamento remoto, caracterizado por compreender:
    um projétil de dosagem não perfurante da pele tendo uma casca frágil e um agente biologicamente ativo e um transportador transdérmico, em que o agente e o transportador são encapsulados em um ou mais agentes encapsulantes e os agentes encapsulantes formam uma casca frágil.
  2. 2. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser uma composição ou composto antelmíntico, acaricida ou antiparasítico.
  3. 3. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser uma lactona macrocíclica escolhida dentre o grupo que consiste de ivermectina, abamectina, eprinomectina, moxidectina, selamectina, doramectina, e benzoato de emamectina.
  4. 4. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser um piretróide escolhido dentre o grupo que consiste de flumetrina, deltametrina, cipermetrina, ciflutrina, fenvalerato, alfacipermetrina e piretrina.
  5. 5. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser um regulador de crescimento de insetos escolhido dentre o grupo que consiste de iriproxifeno, metopreno, ciromazina, lufenuron, diflubenzuron, fluazuron e diciclanil.
  6. 6. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser uma amidina.
  7. 7. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o acaricida ser um acaricida organofosforado.
  8. 8. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser escolhido dentre o grupo que consiste de fipronil,
    Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 63/69
    2 I 3 imidaclorprid, rotenona, fluorosilicato de Magnésio, butóxido de piperonila, espinosinas, benzimidazóis e derivados de amino-acetonitrila.
  9. 9. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser um hormônio.
  10. 10. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser um agente anti-infeccioso, anestésico, analgésico, antiinflamatório, antibiótico, anti-fungal, anti-histamínico, antiviral, ansiolítico, agonista βadrenérgico, broncodilatador, cardioativo, estimulante do sistema nervoso central, colinérgico, anticolinérgico, anti-emético, relaxante muscular ou antimicrobial.
  11. 11. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente biologicamente ativo ser um suplemento de saúde.
  12. 12. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o suplemento de saúde ser uma vitamina ou mineral.
  13. 13. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente ativo ser uma vacina ou composto imunogênico.
  14. 14. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir um ou mais coadjuvantes.
  15. 15. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o transportador transdérmico ser escolhido dentre o grupo que consiste de álcool isopropílico, dipropileno-glicol metil éter, hidroxitolueno butilado dipropileno-glicol monometil éter, cloreto de metileno, éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, álcool benzílico e uma combinação de óleos naturais; etileno-glicol, propileno-glicol, dimetil-polisiloxano (DMPX), ácido oléico, ácido caprílico, 1-octanol, etanol (desnaturado ou anidro), composições lipossômicas, óleos vegetais, polímeros acrílicos, polímeros elastoméricos, polímeros baseados em polisiloxano, polímeros baseados em polivinilpirrolidona, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), lecitina, agregados bi-componentes vesiculares, etosomas, azona, derivados de óleo de castor, derivados de
    Petição 870190106643, de 21/10/2019, pág. 64/69
    3 I 3 óleo de jojoba, derivados de óleo de milho e derivados de óleo de emu.
  16. 16. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o transportador transdérmico ser propileno glicol, dimetilsulfóxido (DMSO), álcool ou um coadjuvante penetrante.
  17. 17. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por adicionalmente compreender um marcador capaz de marcar a pele de um animal.
  18. 18. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o marcador marcar o animal por um período de 1 hora a 72 horas.
  19. 19. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o marcador marcar o animal por um período de 24 a 48 horas.
  20. 20. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o marcador ser um corante ou pigmento cosmético.
  21. 21. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o marcador ser um corante líquido, corante em pó, corante solúvel em água, corante infravermelho, corante ultravioleta, ou um corante que brilha no escuro.
  22. 22. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a casca frágil ser feita de gelatina, polímeros lineares ou derivados de poliestireno, materiais plásticos de parede fina, materiais coloidais hidrofílicos tais como gelatina, albumina, goma arábica, alginato, caseína, ágar ou pectinas, compostos orgânicos sintéticos, compostos resinosos, ou suas combinações.
  23. 23. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o óleo vegetal ser escolhido dentre o grupo que consiste de óleo de Aloe vera, óleo de semente de gergelim e seus derivados.
  24. 24. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o derivado de óleo de castor ser óleo de castor etoxilado.
BRPI0716696A 2006-11-01 2007-10-31 sistema de aplicação para tratamento remoto BRPI0716696B1 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85574506P 2006-11-01 2006-11-01
PCT/AU2007/001651 WO2008052263A1 (en) 2006-11-01 2007-10-31 Delivery system for remote treatment of an animal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0716696A2 BRPI0716696A2 (pt) 2014-03-04
BRPI0716696B1 true BRPI0716696B1 (pt) 2020-01-21

Family

ID=39343692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0716696A BRPI0716696B1 (pt) 2006-11-01 2007-10-31 sistema de aplicação para tratamento remoto

Country Status (6)

Country Link
US (3) US8425932B2 (pt)
AR (1) AR063446A1 (pt)
AU (1) AU2007314150B2 (pt)
BR (1) BRPI0716696B1 (pt)
MX (1) MX2009004620A (pt)
WO (1) WO2008052263A1 (pt)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
BRPI0716696B1 (pt) 2006-11-01 2020-01-21 Smartvet Pty Ltd sistema de aplicação para tratamento remoto
LT2166855T (lt) * 2007-06-07 2018-06-25 Bayer Animal Health Gmbh Kova su ektoparazitais
US8404260B2 (en) 2008-04-02 2013-03-26 Bayer Cropscience Lp Synergistic pesticide compositions
FR2933298B1 (fr) * 2008-07-01 2015-05-22 Greenvet Poudre galenique triphasee a usage veterinaire a destination des oiseaux servant a vehiculer des agents actifs tels que: insecticides,insectifuges et tout autres substances
GB2464449B (en) * 2008-09-05 2011-10-12 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasticide composition
CN102599175A (zh) * 2008-12-31 2012-07-25 浙江世佳科技有限公司 藻酸丙二醇酯和阿维菌素的乳油
CN102613215A (zh) * 2008-12-31 2012-08-01 浙江世佳科技有限公司 藻酸丙二醇酯和甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的乳油
EP2615908A4 (en) * 2010-09-13 2015-07-08 Smartvet Pty Ltd SYSTEM FOR ORAL ADMINISTRATION OF A MEDIUM TO AN ANIMAL
US10024623B2 (en) * 2010-09-19 2018-07-17 Dan Elkins Remote controlled animal dart gun
WO2013006643A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
US9480669B2 (en) 2015-01-06 2016-11-01 The Regents Of The University Of California Method of destroying and preventing bacterial and fungal biofilm by amino acid infusion
US9549904B2 (en) 2012-06-06 2017-01-24 Thomas Bryan Method of destroying bacterial biofilm using sterile intravenous or intracavernous glycerin
US11224618B2 (en) 2012-04-16 2022-01-18 Zemtsov Enterprises, Llc Formulations and methods for treatment of acne and inflammatory skin conditions
US9200877B1 (en) * 2012-05-02 2015-12-01 Darren Rubin Biological active bullets, systems, and methods
AU2013204030B2 (en) 2012-06-22 2016-04-21 Smartvet Pty Ltd Dosage Regime for Animal Treatment
US20140121230A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-01 Emmanuel Gonzales De Asis Topical parasiticidal formulation
US10105487B2 (en) 2013-01-24 2018-10-23 Chrono Therapeutics Inc. Optimized bio-synchronous bioactive agent delivery system
WO2014179831A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Smartvet Pty Ltd Dosage projectile for remotely treating an animal
US9470489B2 (en) * 2013-05-14 2016-10-18 Kerry Thaddeus Bowden Airsoft marking round
CN104030992B (zh) * 2014-03-20 2016-03-23 东南大学 一种地昔尼尔药物晶型ⅱ及其制备方法
CL2014000989A1 (es) * 2014-04-17 2014-10-17 Univ Santiago Chile Dispositivo subdermal de liberacion prolongada y lenta para prevencion, tratamiento y monitoreo de parasitos, que comprende al menos una lactona macrociclica tal como ivermectina y/o dormectina, opcionalmente nanoparticulas o microparticulas de zeolita, una matriz polimerica y medios de monitoreo, dentro de un circuito integrado.
US9234729B2 (en) 2014-06-05 2016-01-12 Pneu-Dart, Inc. Injection dart
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
CA2977814A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
US20170027677A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Dart Delivery System
US10154947B2 (en) 2016-01-06 2018-12-18 The Procter & Gamble Company Antiperspirant composition
US9730867B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Methods of forming a slurry with microcapsules formed from phosphate esters
US9732303B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Microcapsules formed from phosphate esters and compositions containing same
US10077976B2 (en) 2016-09-28 2018-09-18 BRT Medical LLC Illuminating assembly, projectile and projectile tail
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
US11382885B2 (en) 2017-06-07 2022-07-12 The Regents Of The University Of California Compositions for treating fungal and bacterial biofilms and methods of using the same
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
US20220146242A1 (en) * 2019-02-27 2022-05-12 Smartvet Pty Ltd Dosage projectile and method of manufacture
US20200282014A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Hoffman Technologies Llc Percutaneous anti-microbiota formulations
CN110680803A (zh) * 2019-10-17 2020-01-14 广东省农业科学院动物卫生研究所 一种塞拉菌素醇质体制剂及其制备方法和应用
CN114259464B (zh) * 2021-11-25 2022-11-22 吉林大学 一种复方莫昔克丁外用滴剂
US12109176B1 (en) 2023-04-20 2024-10-08 Thomas Bryan Effect of glycerol on biofilm forming bacteria and fungi that changes the microbes sensitivity to pro and anti-biofilm non-toxic, non-bonded plasma amino acids and amino acid derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528662A (en) 1967-08-28 1970-09-15 John M Merchant Material dispensing projectile
JPH07143836A (ja) 1993-11-24 1995-06-06 Makoto Nishimura こませの撒布方法及びこれに使用するこませ並びにガン
ATE225599T1 (de) 1994-08-01 2002-10-15 Deborah Hellings Nichttoxische, essbare und bioabbaubare scheibe und verfahren zu deren herstellung
NL9401534A (nl) * 1994-09-21 1996-05-01 Gijsbertus Gerardus Petrus Van Gebruik van zetmeel voor parenterale toepassingen.
US6393992B1 (en) * 1996-11-18 2002-05-28 Jaycor Tactical Systems, Inc. Non-lethal projectile for delivering an inhibiting substance to a living target
GB0018593D0 (en) 2000-07-28 2000-09-13 Brydges Price Richard I Projectile for delivery of a tranquilliser
AU2002248364A1 (en) 2001-01-19 2002-08-12 International Fly Masters, Inc. Chemical agent delivery device and method of using same
AU773534B2 (en) 2001-08-15 2004-05-27 Nch Corporation Control agent delivery system and method of use
ZA200501028B (en) * 2004-02-09 2005-10-26 Simon Robert Sandford Trickey Administration of externally administered treatment substances to animals
BRPI0716696B1 (pt) 2006-11-01 2020-01-21 Smartvet Pty Ltd sistema de aplicação para tratamento remoto

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009004620A (es) 2009-05-15
US20100203122A1 (en) 2010-08-12
BRPI0716696A2 (pt) 2014-03-04
WO2008052263A1 (en) 2008-05-08
US20140341815A1 (en) 2014-11-20
US9238001B2 (en) 2016-01-19
US8425932B2 (en) 2013-04-23
US8802135B2 (en) 2014-08-12
AR063446A1 (es) 2009-01-28
US20130216483A1 (en) 2013-08-22
AU2007314150B2 (en) 2009-06-04
AU2007314150A1 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9238001B2 (en) Delivery system for remote treatment of an animal
US20210007327A1 (en) Smart Delivery Treatment Apparatus For Remote Treatment Of An Animal
US5324521A (en) Systems for transdermal administration of medicaments
AU2020361741B2 (en) Transdermal compositions comprising cannabidiol (CBD) for use in the treatment of seizure disorders
Willis‐Goulet et al. Comparison of serum dexamethasone concentrations in cats after oral or transdermal administration using pluronic lecithin organogel (PLO): a pilot study
US9737386B2 (en) Dosage projectile for remotely treating an animal
AU2011301767B2 (en) System for oral delivery of an agent to an animal
EP0463454B1 (en) Transdermal administration to humans and animals
AU2013204030B2 (en) Dosage Regime for Animal Treatment
Cady et al. Veterinary long-acting injections and implants
US12016829B2 (en) Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders
AU2022255944A1 (en) Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders
BR112021016805A2 (pt) Projétil de dosagem e método de fabricação
Reuter et al. Current Capture Technique and Drug Dosage Regime for the Immobilization and Tranquilization of Free-Ranging Black Rhinoceros (Diceros bicornis bicornis) in Namibia
Harrison et al. Controls over Sale, Supply and Administration of Veterinary Products
IL95508A (en) Pharmaceutical compositions for transdermal administration

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SMARTVET PTY LTD (AU)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: SMARTVET PTY LTD (AU)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO POR NAO SE ENQUADRAR NO ART. 229-C DA LPI.

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/01/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.