BRPI0715597A2

BRPI0715597A2 - controle de biofilme

Info

Publication number: BRPI0715597A2
Application number: BRPI0715597-2A
Authority: BR
Inventors: Joe D Sauer; Christopher J Nalepa; William S Pickrell; Richmond M Starrett; Hassan Y Elnagar; George W Cook Jr
Original assignee: Albemarle Corp
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2013-05-07
Also published as: CN101478878A; KR20090028711A; TWI445698B; EP2034837B1; TW200817337A; JP2009542713A; DE602007013042D1; KR101419555B1; ATE500731T1; WO2008003085A1; MY147338A; EP2034837A1; US20100292321A1

Abstract

CONTROLE DE BIOFILME.Composições e métodos adequados para matar bactérias e controlar biofilmes que compreendem um ou mais microorganismos são providos em que moléculas capazes de competir com as moléculas de sinalização de célula a célula dos microorganismos são utilizadas.

Description

"CONTROLE DE BIOFILME" Fundamentos

Biofilmes sao comunidades mucilaginosas de microorganismos tais como bacterias, archaea, fungos, bolores, algas ou protozoario s ou misturas destes crescem em v^ias superficies. Os biofilmes se formam quando os microorganismos se estabelecem sobre uma superficie e ativam genes envolvidos com a produfao de uma matriz que inclui polissacarideos. Esta matriz pode fornecer prote?ao as bacterias do biofilme contra biocidas.

Moleculas chamadas sinalizadoras de quorum-sensing (sensoras de quoium) ajudam a disparar e coordenar parte do processo de formafao de um biofilme via comunicafao/sinalizaga ο molecula a molecula. Bacterias constantemente secretam niveis baixos de sinais e os detectam tanto atraves de receptores nas suas superficies quanto internamente. Os receptores disparam mudan?as comportamentais quando ha bacterias suficientes para permitir que as concentrates de sinais alcancem um limite critico. Uma vez que isto ocorra, as bacterias respondem adotando um comportamento comunal, tal como formando um biofilme, e no caso de bacterias patogenicas, disparando fatores de virulencia tais como toxinas. Adicionalmente, para se comunicarem com membros de sua propria especie, as bacterias tambem realizam comunicagao inter-especies, tal como um biofilme que pode conter mais de uma especie de bacteria.

Por exemplo, as bacterias Pseudomonas aeroginosa estao amplamente distribuidas na agua, e tambem no solo, esgoto e plantas. As Pseudomonas aeroginosa utilizam homoserinas lactonas aciladas (HSL) como sinais de celula para celula para controlar varias fungoes de seu ambiente comunal, por exemplo, para controlar ο alojamento dos biofilmes. Uma HSL identificada de sinalizagao para Pseudomonas aeroginosa e

que representa um sinal de “ liga?ao" para Pseudomonas aeruginosa quando R e um grupo propil. Uma outra HSL de sinalizagao identificada para Pseudomonas aeruginosa e:

que representa um sinal de "desligamento" para Pseudomonas aeruginosa quando R' e um grupo propil.

Biofilmes podem se desenvolver dentro de estruturas macroscopicas de varios milimetros ou centimetros de espessura e cobrir grandes areas de superficie. Para objetos sem vida, estas forma?oes podem ter a fun?ao de restringir ou bloquear inteiramente ο fluxo dos sistemas canalizados, diminuindo a transferencia de calor em trocadores de calor, ou causando problemas patogenicos em abastecimentos municipals de agua， processamento de alimentos, dispositivos medicos (por exemplo, cateteres, dispositivos ortopedicos, implantes). Alem disso, biofilmes frequentemente diminuem a vida dos materials por meio de a^oes corrosivas mediadas pelos microorganismos incrustados. Esta incrustagao biologica e um problema economico grave nos sistemas de processamento de aguas industrials, processos de prodi^So de polpa e papel, sistemas de refrigeragao a agua, injefao de ροςιοβ para recuperafao de petroleo, torres de refrigera?ao, meios porosos (areia e solo), ambientes marinhos, e sistemas de condicionamento de ar, e qualquer sistema de recirculagao de agua fechado. Biofilmes sao tambem um problema grave na indtistria e ciencia medica, dito causar placa dental, infec^oes, endoscopios contaminados e lentes de contato, colonizafao de dispositivos prosteticos e formafao e biofilmes em implantes medicos. Em outras areas, biofilmes podem ser muito iiteis. Por exemplo, biofilmes

sao uma parte integrante do corpo humano e sao especialmente beneficos na protegao do intestino do ataque de bacterias prejudiciais. Um dos melhores exemplos de aplica^ao benefica de biofilmes para solucionar ο principal problema esta na limpeza de aguas de esgoto. Biofilmes tambem podem ser utilizados na limpeza de derramamentos de gasolina e oleo. A biorremediafao utilizando biofilmes tem surgido como uma tecnologia opcional para limpeza de aguas s ubterraneas e muitos locais contendo residuos perigosos. Numerosas publicafoes descrevem composites e metodos direcionados ao tratamento de agua num esfor?o de destruir biofilmes e as bacterias que estes alojam. Dimetilhidantoina (DMH) e utilizada em alguns produtos biocidas halogenados para tratamentos de agua. A patente US 6638959 descreve ο uso de dibromodialquilhidantoina (DBDAH)，por exemplo, dibromodimetilhidantoina (DBDMH) para tratar agua que esta em contato, ou que ficara em contato com biofilmes.

Apesar do corpo atual de conhecimento em relagao a biofilmes e comunicafao celula a celula, ainda ha uma necessidade de meios comercialmente viavei s de utilizagao da comunicafao celula a celula para controlar biofilmes que alojam bacterias e outros contaminantes, se os contaminantes originados na agua ou algum outro meio. Adicionalmente, apesar da disponibilidade de biocidas halogenados comerciais, ainda ha uma necessidade de biocidas halogenados aperfeigoados com aperfeifoadas capacidades de controlar biofilmes.

A InvenfSo

Esta invengao atende as necessidades acim a descritas provendo

, \ H K .〜\ ^

compete com uma molecula de sinalizafao de celula a celula do microorganismo, R1 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocrbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono. As moleculas desta invenfao sao

em contato com biofilme que compreende um microorganismo, em que

HH

X

desenhadas para serem fisicamente e eletricamente similares as moleculas de sinalizafao de celula a celula para microorganismos tal que as moleculas desta invenfao compitam com as moleculas de sinaliza^ao de celula a celula. Tambem sao providos metodos para sintetizar

adequados ao controle de biofilmes, onde R1 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca 14 atomos de carbono, os metodos compreendendo converter uma cetona em uma cianohidrina pela combinagao de cetona com bissulfato de sadio, cianeto de sodio e carbonato de amonio. Tambem sao providos metodos para controlar biofilme sobre ο substrato em contato com meio liquido, em que ο biofilme compreende um microorganismo, os metodos compreendendo introduzir

no meio liquido, que compete com uma molecula de sinalizafao de celula a celula do microorganismo, em que R1 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atom os de carbono. R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas realizagoes, quando R1 e/ou R2 compreendem um radical hidrocarbil, ο radical possui de 1 a cerca de 6’ ou 3 a cerca de 6 atomos de carbono.

Como aqui usado: (i) “ biofilme" significa uma comunidade mucilaginosa que pode crescer sobre varios substratos, a dita comunidade compreendendo um ou mais microorganismos, tais como, por exemplo, bacterias, archaea, fungos, bolores, algas ou protozoar ios, ou similares; (ii) "substrato “ significa qualquer superficie sobre a qual um biofilme possa se formar ou ser formado, e inclui, mas nao se limita a, superficies duras ou macias tais como polimeros, plas ticos, tubulagoes, ceramicas, metais, vidros, hidroxiapatita, pele, osso, tecidos, e forma^oes geologicas tais como camadas de areia; (iii) "contro lar/controle" de biofilme significa causar a dissolu^ao de pelo menos uma parte do biofilme, para evitar a formafao do biofilme ou crescimento adicional de um biofilme existente, e/ou levar ο biofilme a se formar de uma maneira ou num local mais desejado. As moleculas de sinalizagao de celula a celula para microorganismos que compreendem biofilme, controlam ο biofilme pelo envio de sinais apropriados. Por exemplo, um sinal de "desligamento" de um microorganismo sinaliza para ο microorganismo se desprender do biofilme e pode causar a dissolufao de pelo menos uma parte do biofilme; um sinal "nao se ligar" ou "permanecer planctonico" de um microorganismo sinaliza para ο microorganismo permanecer planctonico e pode evitar a formafao de um biofilme ou crescimento adicional de um biofilme existente; um sinal de "ligasao" de um microorganismo sinaliza para ο microorganismo se ligar, por exemplo, a um biofilme, e dado em locais e momentos apropriados pode levar ο biofilme a se formar em um local ou de maneira mais desejados; e um sinal "nao se desprender" ou "permanecer sessil" para um microorganismo sinaliza para ο microorganismo permanecer sessil e pode evitar que pelo menos parte do biofilme se dissolva.

Esta invengao tambem fornece

χ'

em contato com um biofilme que compreende um microorganismo, em que

ο

I

N

30

xJ compete com a molecula de sinalizafao de celula a celula do microorganismo, R3 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono, R4 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono, e tanto (i) X1 compreende um atomo de hidrogenio ou um at omo de halogenio e X2 independentemente compreende um atomo de halogenio, ou (ii) X2 compreende um atomo de hidrogenio ou um ato mo de halogenio e X1 independentemente compreende um atomo de halogenio. Esta realiza?ao desta invenfao e dirigida a um novo

que possui combinagoes de R2, R4, X1 e X2 que ate ο momento nao era conhecido por competir com as moleculas de sinalizajao de celula a celula para os microorganismos ； e dibromodialquilhidantoi nas (DBDAH) e bromoclorodialquilhidantoinas (BCDAH) estao excluidos desta realiza? ao desta inven^ao. Ta mbem sao providos metodos para sintetizar

adequados ao controle de biofilmes, em que R3 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a 14 atomos de carbono, R4 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atom os de carbono, e tanto (i) X1 compreende um atomo de hidrogenio ou um atomo de halogenio e X2 independentemente compreende um atomo de halogenio, ou (ii) X2 compreende um atomo de hidrogenio ou um atomo de halogenio e X1 independentemente compreende um atomo de halogenio, os metodos compreendendo converter uma cetona em uma cianohidrina pela combinafao da cetona com bissulfato de sodio, cianeto de sodo e

carbonato de amonio. Tambem sao providos metodos para controlar biofilmes sobre substratos em contato com um meio liquido, em que ο biofilme compreende um microorganismo, compreendendo introduzir

no meio liquido, de acordo com esta realiza^ao que compete com a molecula de sinaliza?ao de celula a celula do microorganismo, em que R3 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 ato mos de carbono, R4 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono, e tanto (i) X1 compreende um atomo de hidrogenio ou um atomo de halogenio e X2 independentemente compreende um atomo de halogenio, ou (ii) X2 compreende um atomo de hidrogenio ou um a tomo de halogenio e X1 independentemente compreende um atomo de halogenio. R3 e R4 podem ser os mesmos ou diferentes, em algumas realiza?oes, quando R3 e/ou R4 compreendem um radical hidrocarbil, ο radical possui de 1 a cerca de 6’ ou de 3 a 6’ atomos de carbono. X' e X2 podem ser os mesmos ou diferentes.

Esta invengao tambem fornece composifoes em contato com biofilmes compreendendo microorganismos, as composifoes compreendendo uma molecula capaz de matar ο microorganismo e

Ri

que compete com a molecula de sinalizagao de celula a celula do microorganismo, em que R1 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca 14 atomos de carbono. Como usado nesta realiza^ao,

a molecula capaz de matar bacterias pode compreender qualquer molecula capaz de matar onde R compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono, R4 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono, e tanto (i) X1 compreende um atomo de hidrogenio ou um a tomo de halogenio e X2 independentemente compreende um atomo de halogenio, ou (ii) X2 compreende um atomo de hidrogenio ou um at omo de halogenio e X1 independentemente compreende um atomo de halogenio. Tambem sao providos metodos para matar um microorganismos tais como bacterias, pelo menos uma parte dos quais esta alojada no biofilme sobre ο substrato em contato com ο meio liquido que compreende introduzir no meio liquido pelo menos uma molecula capaz de matar ο microorganismo e

rf

que compete com uma molecula de sinalizagao de celula a celula do microorganismo, em que R1 compreende um atomo de hidrogenio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 atomos de carbono e R2 independentemente compreende de 1 a cerca de 14 atomos de carbono. Cad a R1，R2, R3 e R4 podem ser os mesmos ou diferentes.

Esta inven?ao e descrita em conexao com realizafoes especi ficas. Compreende-se que esta invengao nao esta limitada a qualquer uma dessas realizafoes especificas.

as bacterias, incluindo sem limitagao de dibromodialquilhidantoinas (DBDAH) ’ bromoclorodialquilhidantoinas (BCDAH)，e

30

Na molecula de acordo com esta invenfao, R1 e R2 sao independentemente selecionados para apresentar ο comprimento e eletraiica necessar ia para possibilitar a molecula competir com a molecula de sinalizagao de celula a celula desejada. Como proposta de exemplo apenas, um dos ou ambos R1 e R2 podem compreender um carbonil ou um alquil. Na molecula

de acordo com esta inven^ao, R3 e R4 sao independentemente selecionados para apresentar ο comprimento e eletraiica necessar ia para possibilitar a molecula competir com a molecula de sinalizagao de celula a celula desejada. Como proposta de exemplo apenas, um dos ou ambos R3 e R4 podem compreender um carbonil ou um alquil. Quando a molecula e pretendida para matar as bacterias, um dos ou ambos X1 e X2 podem compreender um atom ο de halogenio capaz de matar as bacterias, incluindo， sem limitagao, um atomo de bromo, um atomo de cloro, ou um atomo de iodo.

de acordo com esta invenfao, ο niicleo hidantoina mantem a habilidade em estabilizar os atomos de halogenio X1 e/ou X2 ligados aos at omos de N dentro do anel. Dependendo da composi^ao de X1, X2, R3 e R4 esta estabilizafa ο pode aumentar ou diminuir. Quando um dos ou ambos X1 e X2 sao bromo, ο produto bromado nao e apenas capaz de manter ο

Na molecula halogenio e estabiliza- lo, mas e tambem capaz de libera-lo como HOBr ativo em solugao aquosa de acordo com a seguinte rea?ao de equilibrio acido-base:

)NH + HOBr -► 、NBr + HOH

Base Acido Sal Agua

A molecula

f^ J

2

I /=°

x'

de acordo com esta invenfao pode ser sintetizada pela conversao de uma molecula de cetona em uma molecula que possui os mesmos grupos ligantes no carbono 5, como foi inicialmente apresentado como grupos laterals na carbonila da cetona. Outras vias sao tambem possiveis e nao devem ser consideradas como excluidas desta inven^ao. Exemplos

Nas moleculas desta invenfao ilustradas nos exemplos seguintes, R1 e R foram selecionados por tamanho, comprimento, e carater eletrorico, para produzir moleculas que sao essencialmente indistingui veis dos sinais moleculares bacterianos legitimos.

Exemplo 1: 5-Metil-5-etilhidantoina

2-Butanona foi convertida em uma cianohidrina intermediaria (I) por tratamento com bissulfato de sodb seguido de cianeto de sodb. A cianohidrina intermediaria (I) foi misturada com carbonato de amonio e aquecida para formar a 5- metil-5-etilhidrantoina bruta (II), que foi isolada e purificada por operagoes padroes de cristaliza^ao e recristaliza^ao.

H3C OH H3C

〉C + (NH4)CO,_► H3CH2C \ η +2H20 + NH

/ \ \

CN

CCH2CH3 , 1

(I)

ο (II)

Exemplo 2: 5-Metil-5-propilhidantoína

Usando um método similar aquele usado no exemplo 1, 2-pentanona foi convertida em uma cianohidrina intermediária (III) e finalmente na desejada 5-metil-5- propilhidantoína (IV).

H3C OH H3C ^C +(NH4)CO3_► HjCH'C < - + 2H20 + NH

CN

CCH2CH2CH3 (III)

(IV)

Exemplo 3: 5,5-Dietilhidantoína

Usando um método similar aquele usado no exemplo 1, 1,3-pentanona foi convertida em uma cianohidrina intermediár ia simétrica e finalmente na desejada 5,5- dietilhidantoína.

Exemplo 4: 5-Metil5-heptilhidantoína

Usando um método similar aquele usado no exemplo 1, 2-nonanona foi convertida no produto desejado 5-metil-5-heptilhidantoína.

Exemplo 5: 5-(l,l,l-trifluorometil)-5-metilhidantoína

Usando um método similar aquele usado no exemplo 1, um intermediário 1,1,1 -trifluoroacetona cianohidrina foi convertida em 5-( 1,1,1-trifluorometil)-5- metilhidantoína (V), quando R3 é um grupo metil normal.

χ

R5 I

O \

X

(V)

O exemplo 5 ilustra que esta invenção inclui a incorporação de grupos alquil fluorados, tais como o substituinte trifluorometil mostrado, ou outro, mesmo modificações mais complexas. Acredita-se que a presença de grupos profundamente eletronegativos nos ligantes da hidantoína substituída terá perturbações igualmente enraizadas no tipo de sinal que é transmitido nos sistemas biológicos tratados. Composições de acordo com esta invenção terão a capacidade de se comportarem como biocidas oxidantes, por suas próprias propriedades. Por exemplo, bromaminas são biocidas. Outras realizações, tais como cloraminas, embora não tão efetivo biocidas quanto bromaminas, são ainda irritantes para as bactérias, e sob algumas condições podem também prover ação biocida. Clorados ou cloro misturado e outras espécies de halogênio são esperados fornecer efeitos de controle biocida residual lento ou de longa duração.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de uma ou mais realizações preferidas, deve-se compreender que outras modificações podem ser feitas sem sair do escopo da invenção, que é estabelecida nas reivindicações abaixo.

Claims

1. Substância química, CARACTERIZADA por possuir a estrutura <formula>formula see original document page 14</formula> a qual em contato com um biofilme que compreende microorganismos compete com uma molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo, R1 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 át omos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono.

2. Método para controle de biofilme sobre um substrato em contato com um meio líquido, CARACTERIZADO pelo biofilme compreender um microorganismo, o método compreendendo introduzir no meio líquido pelo menos uma substância química de estrutura: <formula>formula see original document page 14</formula> que compete com uma molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo, em que R1 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomo s de carbono.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por competir com a molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo para desprender do biofilme.

4. Método de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por <formula>formula see original document page 15</formula> competir com a molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo para ligação com o biofilme.

5. Método de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por <formula>formula see original document page 15</formula> competir com a molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo para permanecer planctônico.

6. Método de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por <formula>formula see original document page 15</formula> competir com a molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo para permanecer séssil.

7. Composição, CARACTERIZADA por compreender substâ ncia química co m a estrutura (!) <formula>formula see original document page 15</formula> que em contato com o biofilme que compreende um ou mais microorganismos compete com uma molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo, em que R1 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de /14 átomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono, e (ii) <formula>formula see original document page 16</formula> que compete com a molécula de sinalização de célula a célula do microorganismos, em que R3 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono, R4 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono, e (i) X1 compreende um átomo de hidrogênio ou um át omo de halogênio e X2 independentemente compreende um átomo de halogênio, ou (ii) X2 compreende um átomo de hidrogênio ou um áto mo de halogênio e X1 independentemente compreende um átomo d e halogênio.

8. Método de controle de biofilme sobre um substrato em contato com um meio líquido, CARACTERIZADO pelo biofilme compreender um ou mais microorganismos, o método compreendendo introduzir no meio líquido pelo menos uma substânc ia química de estrutura: <formula>formula see original document page 16</formula> que compete com uma molécula de sinalização de célula a célula do microorganismo, em que R1 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomo s de carbono, e pelo menos um <formula>formula see original document page 16</formula> que compete com uma molécula de sinalização de célula a célula dos microorganismos, em que R3 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de -1 a cerca de 14 átom os de carbono, R4 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono e (i) X1 compreende um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e X2 independentemente compreende um átomo de halogênio, ou (ii) X2 compreende um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e X1 independentemente compreende um átomo de halogênio.

9. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que em contato com um biofilme que compreende um microorganismo, a composição compreendendo uma molécula de estrutura <formula>formula see original document page 17</formula> é capaz de matar o microorganismo e que competir com uma molécula de sinalização de célula a célula, em que R1 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono.

10. Método para matar um microorganismo, pelo menos parte dos que estão alojados no biofilme, sobre um substrato em contato com um meio líquido, CARACTERIZADO por compreender introduzir no meio líquido pelo menos uma molécula: <formula>formula see original document page 17</formula> capaz de matar o microorganismo e que compete com uma molécula de sinalização de célula a célula, em que R1 compreende um átomo de hidrogênio ou um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono e R2 independentemente compreende um radical hidrocarbil que possui de 1 a cerca de 14 átomos de carbono.