BRPI0711836A2 - racemization of nefopam enantiomers and analogs - Google Patents

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BRPI0711836A2
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tetrahydro
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phenyl
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Marc-Henri Mouton
Herve Lhermitte
Andrew Douglas Baxter
Kenneth Walter Sinden
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Sosei R & D Ltd
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    • C07D267/22—Eight-membered rings
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Abstract

RACEMIZAçãO DE ENANTIÈMEROS DE NEFOPAM E ANáLOGOS. Processo para a racemização de um composto que e nefopam ou um análogo do mesmo na forma de um enantiómero simples ou mistura não racêmica, que compreende contato do composto com um ácido.RACEMIZATION OF NEFOPAM ENAMELS AND ANALOGS. Process for racemizing a compound that is nefopam or an analog thereof in the form of a simple enantiomer or non-racemic mixture, which comprises contacting the compound with an acid.

Description

RACEMIZAÇÃO DE ENANTIÔMEROS DE NEFOPAM E ANÁLOGOSRACEMIZATION OF NEFOPAM ENANTIOMERS AND ANALOGS

Campo da InvençãoField of the Invention

Essa invenção se refere ao processo de racemização e reciclagem e, especificamente, à racemização de enantiômeros de nefopam e análogos.This invention relates to the process of racemization and recycling and specifically to the racemization of nefopam enantiomers and the like.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

Nefopam (disponível, como' .cloridrato) é um analgésico não narcótico de ação central. Nefopam e análogos são descritos na GB 1148717 e no WO 2004/056788. A utilidade de um isômero simples- de nefopam, isto é, (+)-nefopam, é revelada no WO 03/105832 e no WO 03/105833. Adicionalmente, enantiomeros simples que são análogos de nefopam e seu uso são descritos' no WO 2006/095187.Nefopam (available as '. Hydrochloride') is a centrally acting non-narcotic analgesic. Nefopam and the like are described in GB 1148717 and WO 2004/056788. The utility of a single-nefopam isomer, that is, (+) - nefopam, is disclosed in WO 03/105832 and WO 03/105833. Additionally, simple enantiomers which are nefopam analogs and their use are described in WO 2006/095187.

Monohidrato cloridrato de {+)-nefopam pode ser fabricado por resolução, conforme descrito no WO 2005/056539; vide Esquema 1. Correntemente não há definição de uso para o(-) -enantiômero de nefopam que é descartado como material residual.(+) - Nefopam hydrochloride monohydrate may be manufactured by resolution as described in WO 2005/056539; see Scheme 1. There is currently no definition of use for nefopam (-) - enantiomer which is disposed of as waste material.

Esquema 1Scheme 1

<formula>formula see original document page 2</formula> Não existe evidência na literatura de que o nefopam opticamente puro . esteja sujeito à racemização química, nem existe qualquer evidência de racemização nos estudos de estabilidade de API realizados nas moléculas até hoje. A literatura relacionada à estabilidade em tensão da molécula de nefopam indica que a mesma é quimicamente instável sob condições ácida e alcalina, sugerindo que não seria apropriado tentar a racemização de nefopam sob essas condições.<formula> formula see original document page 2 </formula> There is no evidence in the literature that optically pure nefopam. is subject to chemical racemization, nor is there any evidence of racemization in the stability studies of API performed on molecules to date. The literature related to the stress stability of the nefopam molecule indicates that it is chemically unstable under acid and alkaline conditions, suggesting that it would not be appropriate to attempt nefopam racemization under these conditions.

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

A presente invenção se baseia na verificação da utilidade dos líquidos principais do processo de resolução mostrados no Esquema 1, que contêm quantidades enriquecidas do enantiômero (-)-nefopam, como o sal de dibenzoiltartarato. Esses líquidos principais vêm sendo historicamente descartados, porém foi descoberto que o isolamento do material de base livre seguido por tratamento mesmo com ácido suave resulta na racemização em material que possa ser subseqüentemente reciclado, por exemplo, no processo de resolução. Isso aperfeiçoa a eficiência do processo de resolução e reduz dramaticamente os materiais residuais, melhorando a atratividade comercial do processo.The present invention is based on the usefulness of the main liquids of the resolution process shown in Scheme 1, which contain enriched amounts of the (-) - nefopam enantiomer, such as the dibenzoyl tartrate salt. These main liquids have been historically discarded, but it has been found that isolation of the free base material followed by even mild acid treatment results in racemization in material that can be subsequently recycled, for example in the resolution process. This improves the efficiency of the resolution process and dramatically reduces waste materials, improving the business attractiveness of the process.

De acordo com a presente invenção, um processo para racemização de um composto é o nefopam ou um análogo do mesmo, na forma de um enantiômero simples ou mistura não racêmica, que compreende contato do composto com um ácido.According to the present invention, a process for racemizing a compound is nefopam or an analog thereof in the form of a single enantiomer or non-racemic mixture comprising contacting the compound with an acid.

Descrição da InvençãoDescription of the Invention

O substrato de racemização é um enantiômero simples ou mistura não racêmica de enantiômeros de nefopam ou um análogo, isto é, um composto possuindo, a mesma estrutura cíclica e centro quiral. Os análogos são descritos na GB 1148717, no WO 2004/056788 e no WO 2006/095187, o teor de cada um sendo incorporado aqui como referência.The racemization substrate is a single enantiomer or non-racemic mixture of nefopam enantiomers or an analog, that is, a compound having the same cyclic structure and chiral center. Analogs are described in GB 1148717, WO 2004/056788 and WO 2006/095187, the contents of each being incorporated herein by reference.

O ácido que é empregado para racemização pode ser um composto orgânico ou inorgânico. Os exemplos incluem alquila e ácidos aril-sulfônicos. 0 mesmo é preferivelmente um ácido mineral, tal como um ácido clorídrico. Outros ácidos apropriados ficarão prontamente claros para uma pessoa versada na técnica comum.The acid that is employed for racemization can be an organic or inorganic compound. Examples include alkyl and aryl sulfonic acids. It is preferably a mineral acid such as a hydrochloric acid. Other suitable acids will be readily apparent to one of ordinary skill in the art.

A reação de racemização pode ser realizada em água e/ou um solvente orgânico. Por exemplo, um solvente alcoólico, por exemplo, etanol ou isopropanol, pode ser usado como um co-solvente. Outros solventes apropriados ficarão prontamente claros para uma pessoa versada na técnica comum.The racemization reaction may be performed in water and / or an organic solvent. For example, an alcoholic solvent, for example ethanol or isopropanol, may be used as a co-solvent. Other suitable solvents will be readily apparent to one of ordinary skill in the art.

A reação é preferivelmente realizada em 20 a 80 °C, mais pref erivelmente 50 a 80 °C, e mais preferivelmente 50 a 5 °C. A reação leva tipicamente 6 a 24 horas e geralmente requer pelo menos 12 horas. Para misturas de reação relativamente diluídas em temperaturas de reação relativamente baixas e/ou quantidades relativamente baixas de ácido, a reação pode requerer temperatura e/ou tempo relativamente altos e pode precisar de agitação. 0 produto racêmico pode ser isolado por procedimentos conhecidos dos versados na técnica; por exemplo, diluição com isopropanol.The reaction is preferably carried out at 20 to 80 ° C, more preferably 50 to 80 ° C, and more preferably 50 to 5 ° C. The reaction typically takes 6 to 24 hours and usually requires at least 12 hours. For relatively dilute reaction mixtures at relatively low reaction temperatures and / or relatively low amounts of acid, the reaction may require relatively high temperature and / or time and may require stirring. The racemic product may be isolated by procedures known to those skilled in the art; for example dilution with isopropanol.

Os Exemplos que se seguem ilustram a invenção.The following Examples illustrate the invention.

Exemplo 1Example 1

Tratamento da base isenta de (-)-nefopam, obtida dos líquidos principais do processo de resolução em etanol (5 volumes) com ácido clorídrico diluído (1,5 volumes) resulta em racemização mesmo em temperatura baixa. Os resultados são mostrados na Tabela que se segue. A conversão foi de um ee (excesso enantiomérico) inicial de 95,6 a 2,4 em 80 0C e para 13,0 a 20-25 °C.Treatment of the (-) - nefopam free base obtained from the main liquids of the ethanol (5 volume) resolution process with dilute hydrochloric acid (1.5 volume) results in racemization even at low temperatures. Results are shown in the following table. The conversion was from an initial ee (enantiomeric excess) of 95.6 to 2.4 at 80 ° C and to 13.0 to 20-25 ° C.

Exemplo 2Example 2

Os líquidos principais da resolução de 300 g de racemato de nefopam (WO 2005/056539) foram tratados do modo como se segue:The main liquids of 300 g resolution of nefopam racemate (WO 2005/056539) were treated as follows:

Os líquidos principais a partir da formação do sal de cloridrato foram carregados em um recipiente apropriado e o isopropanol destilado sob vácuo. Ao concentrado foram adicionados os líquidos de recristalização do sal de tartarato de dibenzoil nefopam e o etanol destilado sob vácuo. Ao concentrado foram adicionados os líquidos principais a partir do sal de tartarato de dibenzoíla e o etanol destilado sob vácuo. Água (100 mL) e tolueno (300 mL) foram adicionados ao concentrado. A mistura foi aquecida a 50-55 °C por pelo menos 1 hora e uma solução de carbonato de potássio (50% peso/peso em água) foi adicionada por pelo menos 1 hora. A camada aquosa inferior foi separada. A camada orgânica superior foi lavada com água (100 mL) e a camada aquosa inferior separada. O tolueno foi destilado sob vácuo para deixar um concentrado. A taxa do isômero foi de 25/75% em favor do (-)-enantiômero.The main liquids from the hydrochloride salt formation were charged to a suitable vessel and the isopropanol distilled under vacuum. To the concentrate were added the recrystallization liquids of the dibenzoyl tartrate salt nefopam and the distilled ethanol under vacuum. To the concentrate were added the main liquids from the dibenzoyl tartrate salt and the vacuum distilled ethanol. Water (100 mL) and toluene (300 mL) were added to the concentrate. The mixture was heated at 50-55 ° C for at least 1 hour and a potassium carbonate solution (50 wt% in water) was added for at least 1 hour. The lower aqueous layer was separated. The upper organic layer was washed with water (100 mL) and the lower aqueous layer separated. Toluene was vacuum distilled to leave a concentrate. The isomer rate was 25/75% in favor of (-) - enantiomer.

Ácido clorídrico a 36% peso/peso (100 mL) foi adicionado a 40-45°C e a mistura aquecida a 50-55 °C por pelo menos 12 horas. A taxa de isômero foi de 52/48% (isto é, essencialmente racêmica).36 wt% hydrochloric acid (100 mL) was added at 40-45 ° C and the mixture heated at 50-55 ° C for at least 12 hours. The isomer rate was 52/48% (i.e. essentially racemic).

Isopropanol (500 mL) foi adicionado e destilado para remover o excesso de ácido clorídrico. Isopropanol (500 mL) foi adicionado e a mistura resfriada para 0-5 °C por pelo menos 2 horas e a mistura mantida por pelo menos 2 horas. Cloridrato de nefopam racêmico foi isolado por filtração, lavado com isopropanol resfriado (2 χ 20 mL) e secado.Isopropanol (500 mL) was added and distilled to remove excess hydrochloric acid. Isopropanol (500 mL) was added and the mixture cooled to 0-5 ° C for at least 2 hours and the mixture maintained for at least 2 hours. Racemic nefopam hydrochloride was isolated by filtration, washed with cooled isopropanol (2 x 20 mL) and dried.

Claims (18)

1. Processo para racemização de um composto que é nefopam ou um análogo do mesmo, na forma de um enantiômero simples ou mistura não racêmica, que compreende contato do composto com um ácido.A process for racemizing a compound which is nefopam or an analog thereof in the form of a single enantiomer or non-racemic mixture comprising contacting the compound with an acid. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula: em que: R1 é H, alquila C1-C9 opcionalmente substituída com F, cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C6; tanto R2 quanto R3 são os mesmos ou diferentes e são H, halogênio, CN, CF3, alquila Ci-C6 ou ORi; ou R2 e R3 formam um anel de cinco ou seis elementos que pode ser carbocíclico, heterociclico (contendo 1-2 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S) , aromático ou heteroaromático (contendo 1-2 heteroátomos selecionados dentre OeN); um de W, X, Y e Z é N ou CR4 e outros são cada um CH; R4 é halogênio, CF3, CN, OR7, SO2N(R6)2, COR6, CO2R6, CON(R6)2, NRiCOR5, NRiSO2R5, NR1CO2R5, NRiCON(R6)2, -0-alquila C1-C6 opcionalmente substituída com R4, alquila C1-C6 opcionalmente substituída com R4, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com R4, alquenila C2-C6 opcionalmente substituída com R4, alquinila C2-C6 opcionalmente substituída com R4, arila opcionalmente substituída com R4, ou um heterociclo aromático de cinco ou seis membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N e O, tanto ligado através de um átomo de carbono quanto de nitrogênio; R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila ou heteroarila; cada R6 (que pode ser o mesmo ou diferente) é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, arila ou heteroarila; e R7 é arila ou heteroarila; em que arila é um grupo fenila ou naftila opcionalmente substituído; carbocíclico é uma fração alicíclica saturada possuindo 5 ou 6 átomos de carbono; heterocíclico é uma fração heterocíclica saturada possuindo 5 ou 6 átomos incluindo um ou mais de N, O e S; e heteroaromático é aromático de 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um é Ν, O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.A process according to claim 1 wherein the compound has the formula: wherein: R 1 is H, C 1 -C 9 alkyl optionally substituted with F, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkenyl; both R2 and R3 are the same or different and are H, halogen, CN, CF3, C1 -C6 alkyl or OR1; or R2 and R3 form a five- or six-membered ring which may be carbocyclic, heterocyclic (containing 1-2 heteroatoms selected from 0, N and S), aromatic or heteroaromatic (containing 1-2 heteroatoms selected from OeN); one of W, X, Y and Z is N or CR4 and others are each CH; R4 is halogen, CF3, CN, OR7, SO2N (R6) 2, COR6, CO2R6, CON (R6) 2, NRiCOR5, NRiSO2R5, NR1CO2R5, NRiCON (R6) 2, -0-C1-C6 alkyl optionally substituted with R4, optionally R4-substituted C1-C6 alkyl, optionally R4-substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally R4-substituted C2-C6 alkenyl, optionally R4-substituted C2-alkynyl, optionally R4-substituted aryl, or a five or six aromatic heterocycle members containing 1-4 heteroatoms selected from N and O, either attached through a carbon atom or nitrogen; R5 is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl or heteroaryl; each R6 (which may be the same or different) is H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and R 7 is aryl or heteroaryl; wherein aryl is an optionally substituted phenyl or naphthyl group; carbocyclic is a saturated alicyclic moiety having 5 or 6 carbon atoms; heterocyclic is a saturated heterocyclic moiety having 5 or 6 atoms including one or more of N, O and S; and heteroaromatic is aromatic of 5 or 6 atoms of which at least one is Ν, O or S; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, onde R4 está presente e é halogênio, CN, OR7, SO2N(R6)2, COR6, CO2R6, CON(R6)2, NRiCOR5, NRiSO2R5, NRiCON(R6)2, O-alquila Ci-6 opcionalmente substituída com R4, alquila C1-C6 opcionalmente substituída com R4, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com R4, alquenila C2-C6 opcionalmente substituída com R4, alquinila C2-C6 opcionalmente substituída com R4, arila opcionalmente substituída com R4, ou um heterociclo aromático de cinco ou seis membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N e O, tanto ligado através de um átomo de carbono quanto de nitrogênio.A process according to claim 2 wherein R4 is present and is halogen, CN, OR7, SO2N (R6) 2, COR6, CO2R6, CON (R6) 2, NRiCOR5, NRiSO2R5, NRiCON (R6) 2, O -C6 alkyl optionally substituted with R4, C1 -C6 alkyl optionally substituted with R4, C3 -C6 cycloalkyl optionally substituted with R4, C2 -C6 alkenyl optionally substituted with R4, C2 -C6 alkynyl optionally substituted with R4 R4, or a five- or six-membered aromatic heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from N and O, either attached through a carbon or a nitrogen atom. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, em que R4 é. Br, CN, CON(R6)2, cicloalquila ou arila opcionalmente substituída ou um heterociclo aromático de cinco ou seis membros.A process according to claim 3 wherein R 4 is. Br, CN, CON (R 6) 2, optionally substituted cycloalkyl or aryl or a five or six membered aromatic heterocycle. 5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que R2 é halogênio, CN, CF3, alquila C1-C6 ou OR1.A process according to any one of claims 2 to 4, wherein R2 is halogen, CN, CF3, C1-C6 alkyl or OR1. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que R2 e R3 formam um anel.A process according to any one of claims 2 to 4, wherein R2 and R3 form a ring. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que R2 ou R3 é OR1.A process according to any one of claims 2 to 4, wherein R2 or R3 is OR1. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado dentre: -9-metóxi-5-metil-1-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]- -2,5-oxazocina, -8-metóxi-5-metil-1-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]- -2,5-oxazocina, -9-metóxi-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-metóxi-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -9-metóxi-5-metil-1-(4-metóxi)fenil-1,3,4, 6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, e -8-metóxi-5-metil-1-(4-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.A process according to claim 1 wherein the compound is selected from: -9-methoxy-5-methyl-1-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2, 5-oxazocine, -8-methoxy-5-methyl-1-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -9-methoxy-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -8-methoxy-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl] 1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -9-methoxy-5-methyl-1- (4-methoxy) phenyl-1,3,4,6 -tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, and -8-methoxy-5-methyl-1- (4-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H -benz [f] -2,5-oxazocine. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado dentre: -9-ciano-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-ciano-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1, 3, 4, 6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -9-ciclopropil-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro- -5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-ciclopropil-5-metil-1-fenil-1, 3, 4, 6-tetrahidro- -5H-benz[f]-2,5-oxazocina, N- (acetil)-5-metil-l-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina-9-metilamina, N- (acetil)-5-metil-l-fenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina-8-metilamina, -9-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -9-ciclopropil-5-metil-l-(4-metóxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-ciclopropil-5-metil-l-(4-metóxi)fenil-1, 3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina e -9-ciano-5-metil-l-(4-metóxi)fenil-1,3,4, 6-tetra- hidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.A process according to claim 1 wherein the compound is selected from: -9-cyano-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H -benz [f] -2,5-oxazocine, -8-cyano-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2 -5-oxazocine, -9-cyclopropyl-5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -8-cyclopropyl-5-methyl -1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, N- (acetyl) -5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6 -tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-9-methylamine, N- (acetyl) -5-methyl-1-phenyl-1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-8-methylamine, -9-cyclopropyl-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5- oxazocine, -8-cyclopropyl-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -9-cyclopropyl-5-one methyl-1- (4-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -8-cyclopropyl-5-methyl-1- (4-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine and -9-cyano-5-methyl-1- (4-methoxy) phenyl-1,3,4 2,6-Tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado dentre: -9-ciano-5-metil-l-fenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina, -8-ciano-5-metil-l-fenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina, -5-metil-l-fenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]- -2,5-oxazocina-9-carboxamida -5-metil-l-fenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]- -2,5-oxazocina-8-carboxamida N-(1,1,1-trimetilmetoxicarbonil)-5-metil-l-fenil- -1,3,4, 6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-metilamina N- (1,1,1-trimetilmetoxicarbonil)-5-metil-l- fenil-l, 3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8- metilamina -5-metil-l,9-difenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina, -5-metil-l,8-difenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina, -9-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-metil-1-fenil- -1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-metil-1-fenil- -1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]—2,5-oxazocina-9-etenil)carboxamida, -2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina-8-etenil)carboxamida, -2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina-9-etil)carboxamida, -2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina-8-etil)carboxamida, -5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2, -5-oxazocina-9-metilamina, -5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]- -2,5-oxazocina-8-metilamina N-(acetil)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro- -5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-metilamina e N-(acetil)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro- -5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-metilamina.A process according to claim 1 wherein the compound is selected from: -9-cyano-5-methyl-1-phenyl-1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2 -5-oxazocine, -8-cyano-5-methyl-1-phenyl-1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -5-methyl-1-phenyl- 1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-9-carboxamide-5-methyl-1-phenyl-1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [ f] -2,5-oxazocine-8-carboxamide N- (1,1,1-trimethylmethoxycarbonyl) -5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-9-methylamine N- (1,1,1-trimethylmethoxycarbonyl) -5-methyl-1-phenyl-1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5 -oxazocine-8-methylamine -5-methyl-1,9-diphenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -5-methyl-1,8-diphenyl -1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -9- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -5-methyl-1-phenyl--1, 3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -8- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -5-methyl-1-phenyl--1,3,4 , 6-Tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -2- (5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] —2,5 -oxazo (9-ethenyl) carboxamide, 2- (5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-8-ethenyl) carboxamide, 2- (5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-9-ethyl) carboxamide, -2- (5-methyl-1- phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-8-ethyl) carboxamide, -5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro 5H-benz [f] -2,5-oxazocine-9-methylamine, 5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine -8-methylamine N- (acetyl) -5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-9-methylamine and N- (acetyl ) -5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-8-methylamine. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado dentre: -9-bromo-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina, -8-bromo-5-metil-1-fenil-l,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oxazocina, -9-bromo-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -8-bromo-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, -9-bromo-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina e 8-bromo-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.A process according to claim 1 wherein the compound is selected from: -9-bromo-5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2 -5-oxazocine, -8-bromo-5-methyl-1-phenyl-1,2,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -9-bromo-5-methyl- 1- (4-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -8-bromo-5-methyl-1- (4-methoxy) phenyl] 1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine, -9-bromo-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro -5H-benz [f] -2,5-oxazocine and 8-bromo-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2, 5-oxazocine. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para racemização de enantiômero (-)-nefopam substancialmente simples.A process according to claim 1 for racemization of substantially simple (-) - nefopam enantiomer. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para racemização de enantiômero (+)-nefopam substancialmente simples.A process according to claim 1 for racemization of substantially simple (+) - nefopam enantiomer. 14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para preparação de um composto selecionado dentre: (IS)-8-ciano-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina; (IR)-8-ciano-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina; (15)-8-ciclopropil-5-metil-1-(3-metoxi)fenil- 1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina; (1S)-8-ciclopropil-5-metil-1-(3-metoxi)fenil- 1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina; (1S)-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1, 3, 4, 6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida; (1R) -5-metil-l- (3-metoxi) fenil-1, 3, 4, 6- tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida; e os sais dos mesmos.A process according to claim 1 for preparing a compound selected from: (IS) -8-cyano-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro 5H-benz [f] -2,5-oxazocine; (IR) -8-cyano-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine; (15) -8-cyclopropyl-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine; (1S) -8-cyclopropyl-5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine; (1S) -5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-8-carboxamide; (1R) -5-methyl-1- (3-methoxy) phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz [f] -2,5-oxazocine-8-carboxamide; and salts thereof. 15. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a racemização é realizada empregando um ácido mineral.A process according to any preceding claim, wherein racemization is performed employing a mineral acid. 16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que o ácido mineral é ácido clorídrico.A process according to claim 15 wherein the mineral acid is hydrochloric acid. 17. Processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a racemização é realizada em um solvente selecionado dentre água e solventes orgânicos e misturas dos mesmos.A process according to any preceding claim, wherein racemization is carried out in a solvent selected from water and organic solvents and mixtures thereof. 18. Processo para a fabricação de isômero substancialmente simples de um composto que é nefopam ou um análogo do mesmo, que compreende decomposição do composto racêmico, isolamento do isômero simples desejado e racemização do material indesejado por um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente.A process for the manufacture of substantially simple isomer of a compound which is nefopam or an analog thereof comprising decomposition of the racemic compound, isolation of the desired simple isomer and racemization of the unwanted material by a process according to any preceding claim.
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