BRPI0708025A2 - derivados de benzoisoindol para o tratamento de dor - Google Patents

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Mark Patrick Healy
Gerard Martin Paul Giblin
Helen Susanne Price
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Abstract

DERIVADOS DE BENZOISOINDOL PARA O TRATAMENTO DE DOR. Um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, onde, R^1^, R^2^, R^3^, X e Y são definidos no relatório descritivo; um processo para o preparo de tais compostos; uma composição farmacêutica compreendendo tais compostos; e o uso de tais compostos na medicina.

Description

"DERIVADOS DE BENZOISOINDOL PARA O TRATAMENTO DE DOR"
Essa invenção refere-se a derivados de naftaleno,a processos para seu preparo, a composições farmacêuticascontendo os mesmos e a seu uso na medicina.
Os compostos da presente invenção são agonistas doreceptor EP4.
Diversos artigos de revisão descrevem a caracteri-zação e relevância terapêutica dos receptores de prostanói-des assim como os agonistas e antagonistas seletivos maiscomumente usados: Eicosanoids; De Biotechnology to Therapeu-tic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds,Plenum Press, Nova York, 1996, cap. 14, 137-154 and Journalof Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 andProstanoid Receptors, Estrutura, Properties and Function, SNarumiya et al, Fisiológico Reviews 1999, 79(4), 1193-126.
O receptor EP4 é um receptor 7-transmembrana e seuligante natural é a prostaglandina PGE2, PGE2 também tem afi-nidade para os outros receptores EP (tipos EP-i, EP2 e EP3).
O receptor prostanóide EP4 recai em um grupo de receptoresnormalmente associados com a elevação de níveis intracelula-res de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). O receptorde EP4 está associado com relaxamento do músculo liso, pres-são intra-ocular, dor (em particular dor inflamatória, neu-ropática e visceral), inflamação, neuroproteção, diferencia-ção linfócito, processos ósseos metabólicos, atividades a-lérgicas, promoção de sono, regulação renal, secreção de mu-co gástrico ou entérico e secreção de bicarbonato duodenal.O receptor de EP4 desempenha um importante papel no fecha-mento do duto arterioso, vasodepressão, inflamação e remode-lamento ósseo como revisado por Narumiya em Prostaglandins &Outro Lipid Mediators 2002, 68-69 557-73.
Diversas publicações demonstraram que PGE2 atuandoatravés do subtipo de receptor EP4, e agonistas de EP4 sozi-nhos, pode regular citoquinas inflamatórias após um estimuloinflamatório. Takayama et al em The Journal of BiologicalChemistry 2002, 277(46), 44147-54 demonstrou que PGE2 modulaa inflamação durante doenças inflamatórias pela supressão deprodução de quimioquina derivada de macrófago via o receptorEP4, Em Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103-2110, Maruyama et al. demonstra que o agonista de receptorEP4 seletivo (0N0-AE 1-437) suprime TNF-α induzida por LPSem sangue humano integral enquanto aumentando os níveis deIL-10, Um artigo de Anesthesiology, 2002, 97,170-176 sugereque um agonista seletivo de receptor EP4 (0N0-AE 1-329) efe-tivamente inibiu hiperalgesia mecânica e térmica e reaçõesinflamatórias em monoartrite aguda e crônica.
Dois artigos independentes de Sakuma et al emJournal of Bone and Mineral Pesquisa 2000, 15(2), 218-227 eMiyaura et al em Journal of Biological Chemistry 2000,275(26), 19819-23, relataram a formação de osteoclasto pre-judicada em células colhidas de receptor EP4 knock-out ca-mundongo. Yoshida et al em Proceedings of the National Aca-demy de Sciences do United States de America 2002, 99(7),4580-4585, por uso de camundongo sem cada um dos subtipos dereceptor EP de PGE2, identificou EP4 como o receptor que me-dia a formação óssea em resposta a PGE2 administração. Elestambém demonstraram um agonista seletivo de receptor EP4 (0-NO-4819) consistentemente induz a formação óssea em camun-dongo tipo nativo. Além disso, Terai et al em Bone 2005,37(4), 555-562 demonstraram a presença de um agonista sele-tivo receptor EP4 (ONO-4819) aumentou a capacidade de indu-ção óssea de rhBMP-2, uma citoquina terapêutica que pode in-duzir a formação óssea.
Uma pesquisa adicional por Larsen et al demonstraque os efeitos de PGE2 na secreção na segunda parte do duo-deno humano é mediada através do receptor EP4 (Acta. Physi-ol. Scand. 2005, 185, 133-140). Também, tem sido demonstradoque um agonista seletivo de receptor EP4 (0N0-AE 1-329) podeproteger contra colite em ratos (Nitta et al em ScandinavianJournal of Immunology 2002, 56(1), 66-75).
Dore et al em The European Journal of Neuroscience2005, 22(9), 2199-206 demonstraram que PGE2 pode protegerneurônios contra toxicidade do peptideo beta amilóide agindoem receptores EP2 e EP4, Além disso, Dore tem demontrado emBrain Research 2005, 1066 (1-2), 71-77 que um agonista de re-ceptor EP4 (ONO-AE1-329) protege contra neurotoxicidade emum modelo agudo de excitotoxicidade no cérebro.
Woodward et al em Journal of Lipid Mediators 1993,6(1-3), 545-53 descobriu que a pressão intra-ocular poderiaser abaixada usando agonistas seletivos de prostanóides.Dois trabalhos em Investigative Ophthalmology & Visual Sci-ence demonstraram que o receptor EP4 prostanóide é expressoem células epiteliais de lentes humanas (Mukhopadhyay et al1999, 40(1), 105-12), e sugerem um papel fisiológico para oreceptor EP4 prostanóide na modulação de fluxo na estruturatrabecular do olho (Hoyng et al 1999, 40(11), 2622-6).
Os compostos exibindo atividade de ligação ao re-ceptor EP4 e seus usos foram descritos em, por exemplo,W098/55468, WOOO/18744, W000/03980, W000/15608, W000/16760,WO00/21532, W00101042 6, EP0855389, EP0985663, W002/047669,W002/50031, W002/50032, W002/50033, W002/064564, W003/103604,W003/077910, W003/086371, W004/037813, W004/067524, W004/10 085430, US04/142969, W005/021508, W005/105733, W005/105732,W005/080367, W005/037812, W005/116010 e W006/122403.
Derivados de indoprofeno tais como [4-(1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il)fenil]-2-propiônico ácido,sal de sódio foram descritos por Rufer et. al. em Eur. J.Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193.
A presente invenção fornece compostos de fórmula(I) e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde.
R1 e R2 independentemente representam alquila Cl-4ou difluormetila desde que pelo menos um de R1 e R2 repre-senta difluormetila; R3 representa H, F, Cl ou Br; e X e Yindependentemente representam C=O ou CH2 desde que pelo me-nos um de X e Y representa C=O.
Em uma modalidade da invenção um de R1 e R2 repre-senta alquila Cl-4 e o outro representa difluormetila. Emuma modalidade da invenção um de R1 e R2 representa metila eo outro representa, difluormetila. Em uma modalidade da in-venção um de R1 e R2 representa etila e o outro representadif luormetila. Em uma modalidade da invenção um de R1 e R2representa n-propila e o outro representa difluormetila. Emuma modalidade da invenção um de R1 e R2 representa iso-propila e o outro representa difluormetila. Em outra modali-dade da invenção ambos R1 e R2 representam difluormetila.
Em uma modalidade da invenção R3 representa F. Emoutra modalidade da invenção R3 representa Cl. Em outra mo-dalidade da invenção R3 representa H. Em outra modalidade dainvenção R3 representa H, F ou Cl. Em outra modalidade dainvenção R3 representa F ou Cl.
Em uma modalidade da invenção X representa CH2 e Yrepresenta C=O. Em outra modalidade da invenção X representaC=O e Y representa CH2, Em outra modalidade da invenção am-bos XeY representam C=O.
Em outra modalidade da invenção é fornecido umcomposto de fórmula (I) selecionado a partir do grupo con-sistindo em:
Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;
Ácido (4-{4 , 9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-clorofenil)acético;Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;
Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;
Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;
Ácido (4-{4t9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-clorofenil)acético;
Ácido (4-{4, 9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;
Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}fenil)acético;
Ácido {4-[4- [(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[£] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(metilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]feniljacético;
Ácido {4-[4- [(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil] a-cético;
Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido {4- [4-[(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil} a-cético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-1,3-dioxo-9-(pro-pilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;
Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-1, 3-dioxo-9-(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo [í] isoindol-2-il] fenil}acético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-1,3-dioxo-9-(pro-pilóxi )-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético;
Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-3-flúorfenil)acético;
Ácido (3-Cloro-4- {4- [(Difluormetil) óxi] -9-[(1-metiletil) óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo [ f] isoindol-2-il}fenil)acético;
Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;
Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi) -1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido {3-Cloro-4-[9-[(Difluormetil) óxi]-4-(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido {4-[9-[(Difluormetil) óxi]-4-(metilóxi)-1-oxo-1, 3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(metilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;
Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[í] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acético;
Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorofenil]acético;Ácido 4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-1, 3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-2-fluorofenil]acético;
Ácido {3-Cloro-4-[4- [(Difluormetil) óxi]-l-oxo-9-(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil} acético;
Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-4-(propilóxi)-1, 3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-9-(propilóxi)-1, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;
Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-4-(propilóxi)-1, 3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético;
Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-9-(propilóxi) -1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético;
Ácido (3-Cloro-4- {9- [(Difluormetil) óxi]-4-[(l-metiletil) óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il}fenil)acético;
Ácido (3-Cloro-4- {4- [(Difluormetil) óxi]-9-[(l-metiletil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}fenil)acético;
Ácido (4-{9-[(Difluormetil)óxi]-4-[(1-metiletil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorfenil) a-cético;
Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil) a-cético;
Ácido (4 —{9—[(Difluormetil)óxi]-4-[(1-metiletil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-2-fluorfenil) a-cético;Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-2-fluorfenil) a-cético;
ou um derivado farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
A presente invenção abrange todas as combinaçõesde modalidades particulares e preferidas como descritas aqui.
Como usado aqui, o termo 'alquila Cl-4' inclui ca-deia linear e cadeia ramificada grupos alquila contendo 1 a4 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila,iso-propila, butil e iso-butila. O termo 'alquila Cl-β' podeser interpretado do mesmo modo.
Como usado aqui o termo difluormetila significa - CHF2.
Como usado aqui F significa flúor, Cl significacloro e Br significa bromo.
Por derivado farmaceuticamente aceitável entende-se qualquer sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitá-vel, ou sal ou solvato de tal éster dos compostos de fórmula(I), ou qualquer outro composto que em administração ao re-ceptor é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) umcomposto de fórmula (I) ou um ativo metabólito ou resíduo domesmo. Em uma modalidade da invenção, derivado farmaceutica-mente aceitável significa sal, solvato ou éster, ou sal ousolvato de tal éster. Em outra modalidade da invenção deri-vado farmaceuticamente aceitável significa sal ou éster, ousal de tal éster.Será apreciado que, para uso farmacêutico, os saisreferidos acima serão os sais farmaceuticamente aceitáveis,mas outros sais podem encontrar uso, por exemplo, no preparode compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente a-ceitáveis do mesmo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aquelesdescritos por Berge, Bighley e Monkhouse, J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19, O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais preparados de bases farmaceuticamente acei-táveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Saisderivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, a-mônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, ma-gânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e similares. Saisderivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveisincluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias;aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocor-rência natural; e aminas cíclicas. Bases orgânicas particu-lares farmaceuticamente aceitáveis incluem arginina, betai-na, cafeína, colina, N,N'-dibenziIetilenodiamina, dietilami-na, 2—dietilaminoetanol, 2—dimetilaminoetanol, etanolamina,etilenodiamina, N-etila-morfolina, N-etilpiperidina, gluca-mina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina,procaina, purinas, theobromina, trietilamina, trimetilamina,tripropil amina, tris(hidroximetil)aminometano, e similares.Sais também podem ser formados de resinas básicas de trocaiônica, por exemplo, resinas de poliamina.
Será apreciado que o composto de fórmula (!) podeser produzido in vivo por metabolismo de um adequado pró-fármaco. Tais pró-fármacos podem ser, por exemplo, ésteresmetabolicamente lábeis fisiologicamente aceitáveis de com-postos de fórmula geral (I) . Esses podem ser formados poresterificação do ácido carboxilico group no composto de ori-gem de general fórmula (I) com, onde apropriado, antes deproteção de quaisquer outros grupos reativos presente na mo-lécula seguido por desproteção se necessário. Exemplos detais ésteres metabolicamente lábeis incluem ésteres de al-quila Cl-4, por exemplo, metil ésteres de etila ou ésteresde t-butila, ésteres de alquenila C3-6, por exemplo, alilésteres de ésteres de aminoalquila substituída ou não-substituída (por exemplo, aminoetila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, ou 2-(4-morfolino)etila ou aciloxialquila ésterestais como, aciloximetila ou 1-aciloxietila por exemplo, és-teres de pivaloiloximetila, 1-pivaloiloxietila, acetoximeti-la, 1-acetoxietila,1-(1-metoxi-l-metil)etilcarboniloxietila,1-benzoiloxietila, isopropoxicarboniloximetila, 1-isopro-poxicarboniloxietila, cicloexilcarboniloximetila, 1-ciclo-exilcarboniloxietila, cicloexiloxicarboniloximetila, 1-cicloexiloxicarboniloxietila, 1-(4-tetraidropiraniloxi) car-boniloxietil ou 1-(4-tetraidropiranil)carboniloxietila.
Deve ser entendido que a presente invenção abrangetodos os isômeros dos compostos de fórmula (I) e seus deri-vados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo todas as for-mas geométricas, tautoméricas e óticas, e misturas dos mes-mos (por exemplo, misturas racêmicas).
Já que os compostos da presente invenção, em par-ticular compostos de fórmula (I), são pretendidos para usoem composições farmacêuticas, será entendido que eles são,cada um, fornecidos em forma substancialmente pura, por e-xemplo, pelo menos 50% puros, mais adequadamente pelo menos75% puros e preferivelmente pelo menos 95% puros (% são emuma base peso/peso). As preparações impuras dos compostos defórmula (I) podem ser usadas para preparar as formas maispuras usadas nas composições farmacêuticas. Embora a purezade compostos intermediários da presente invenção seja menoscritica, será prontamente entendido que a forma substancial-mente pura é preferida como para os compostos de fórmula(I). Preferivelmente, sempre que possível, os compostos dapresente invenção são obtidos em forma cristalina.
Quando alguns dos compostos dessa invenção sãodeixados cristalizar ou são recristalizados de solventes or-gânicos, solvente de cristalização pode estar presente noproduto cristalino. Essa invenção inclui em seu escopo talsolvatos. Do mesmo modo, alguns dos compostos dessa invençãopodem ser cristalizados ou recristalizados de solventes con-tendo água. Em tais casos água de hidratação pode ser forma-da. Essa invenção inclui em seu escopo hidratos estequiomé-tricos assim como os compostos contendo quantidades variá-veis de água que podem ser produzidos por processos tais co-mo liofilização. Além disso, diferentes condições de crista-lização podem levar à fromação de diferentes formas polimór-ficas de produto cristalinos. Essa invenção inclui em seuescopo todas as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I).A presente invenção também inclui em seu escopotodos os compostos isotopicamente marcados de fórmula (I).Tais compostos são idênticos àqueles citados em fórmula (I)exceto que um ou mais átomos nos mesmos são substituídos porum átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferen-te da massa atômica ou número de massa geralmente encontradona natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporadosnos compostos de fórmula (I) e derivados farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos incluem isótopos de hidrogênio, carbo-no, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, tais como 2H, 3H,11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F e 36Cl.
Os compostos isotopicamente marcados de fórmula(I), por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos taiscomo 3H, 14C são incorporados, são úteis em ensaios de dis-tribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tri-tiados, ou seja, 3H, e carbono 14, ou seja, 14C, são particu-larmente preferidos por sua facilidade de preparo e detecta-bilidade. Isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET(tomografia de emissão de pôsitrons), e são úteis em imagea-mento cerebral. Uma substituição adicional com isótopos maispesados tais como deutério, ou seja, 2H, pode fornecer cer-tas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidademetabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou ne-cessidades de dosagem reduzidas e, com isso, pode ser prefe-rida em algumas circunstâncias, compostos isotopicamentemarcados de fórmula (I) podem ser preparados realizando-se oprocedimentos sintéticos divulgados nos Esquemas e/ou nosExemplos abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamentemarcado prontamente disponível para um reagente não isotopi-camente marcado.
Os compostos de fórmula (I) são agonistas do re-ceptor EP4 e podem, portanto, ser úteis no tratamento de do-enças mediadas pelo receptor EP4.
Em particular, os compostos de fórmula (I) podemser úteis no tratamento de dor, por exemplo, dor articularcrônica (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, es-pondilite reumatóide, artrite de gota e artrite juvenil) in-cluindo a propriedade de modificação de doença e preservaçãoda estrutura articular; dor musculoesquelética; dor da colu-na lombar e do pescoço; torções e distenções; dor neuropáti-ca; dor simpaticamente mantida; miosite; dor associada comcâncer e fibromialgia; dor associada com enxaqueca; dor as-sociada com gripe ou outras infecções virais, tais como oresfriado comum; febre reumática; dor associada com distúr-bios funcionais do intestino tais como dispepsia não-ulcerosa, dor no peito não-cardiaca e síndrome do intestinoirritável; dor associada com isquemia miocárdica; dor depós-operatório; cefaléia; odontalgia; e dismenorréia.
Os compostos de fórmula (I) podem ser particular-mente úteis no tratamento de dor neuropática e sintomas as-sociados com a mesma. As síndromes de dor neuropática inclu-em: neuropatia diabética; ciática; dor inespecífica na colu-na lombar; dor de esclerose múltipla; fibromialgia; Neuropa-tia relacionada ao HIV; nevralgia pós-herpética; nevralgiado trigêmeo; e dor resultando de trauma físico, amputação,câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas. Sinto-mas de dor neuropática incluem dor lancinante e aguda, oudor ardente continua. Em adição, é incluída dor associadacom sensações normalmente não-dolorosas tais como "formiga-mento" (parestesias e disestesias), sensibilidade aumentadaao toque (hiperestesia), sensação dolorosa seguindo estimu-lação inócua (alodinia dinâmica, estática ou térmica), sen-sibilidade aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesia tér-mica, fria, mecânica), sensação continuada de dor após remo-ção do estímulo (hiperpatia) ou uma ausência de ou déficitem vias sensoriais seletivas (hipoalgesia).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de inflamação, por exemplo, no tratamento decondições dermatológicas (por exemplo, queimadura de sol,queimaduras, eczema, dermatite, psoríase); doenças oftalmo-lógicas tais como glaucoma, retinite, retinopatias, uveíte ede lesão aguda ao tecido oftalmológico (por exemplo, conjun-tivite); distúrbios pulmonares (por exemplo, asma, bronqui-te, enfizema, rinite alérgica, síndrome da aflição respira-tória, doença dos criadores de pombos, pulmão de fazendeiro,COPD; distúrbios do trato gastrintestinal (por exemplo, úl-cera aftosa, Doença de Crohn, gastrite atópica, gastrite va-rioliforme, colite ulcerativa, doença celíaca, ileíte regio-nal, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória dointestino, doença do refluxo gastrointestinal, diarréia,constipação); transplante de órgãos; outras condições com umcomponente inflamatório tais como doença vascular, enxaque-ca, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, Doençade Hodgkin, esclerodoma, miastenia gravis, esclerose múlti-pia, sarcoidose, sindrome nefrótica, Sindrome de Bechet, po-limiosite, gengivite, isquemia miocárdica, pirexia, lupuseritematoso sistêmico, polimiosite, tendinite, bursite, eSindrome de Sjogren.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças imunológicas tais como doenças au-to-imunes, doenças de deficiência imunológica ou transplantede órgãos. Os compostos de fórmula (I) também podem ser efi-cazes no aumento da latência de infecção por HIV.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças de ativação plaquetária excessivaou indesejada tais como claudicação intermitente, anginainstável, AVC, e sindrome coronária aguda (por exemplo, do-enças vasculares oclusivas).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteiscomo um fármaco com ação diurética, ou podem ser úteis paratratar sindrome da bexiga hiperativa.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de impotência ou disfunção erétil.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doença óssea caracterizada por metabolismoou reabsorção óssea anormal tais como osteoporose (especial-mente osteoporose pós-menopausa) , hipercalcemia, hiperpara-tiroidismo, Doença óssea de Paget, osteólise, hipercalcemiade malignidade com ou sem metástase óssea, artrite reumatói-de, periodoontite, osteoartrite, ostealgia, osteopenia, cal-culose, litiase (especialmente urolitiase), gota e espondi-lite alquilosante, tendinite e bursite.Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisem remodelagem óssea e/ou promoção de geração óssea e/oupromoção de recuperação de fratura.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteispara atenuar os efeitos colaterais hemodinâmicos de inibido-res NSAIDs e COX 2.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças cardiovasculares tais como hiper-tensão ou isquemia miocárdica; insuficiência venosa funcio-nal ou orgânica; terapia de varicose; hemorróida; e estadosde choque associados com uma queda considerável na pressãoarterial (por exemplo, choque séptico).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de doenças neurodegenerativas tais como demên-cia, particularmente demência degenerativa (incluindo demên-cia senil, Mal de Alzheimer, Doença de Pick, Coréia de Hun-tingdon, mal de Parkinson e doença de Creutzfeldt Jakob, es-clerose amiotrófica lateral (ALS), doença neuronal motora);vascular demência (incluindo demência multi-infarto) ; assimcomo demência associada com lesões ocupando espaço intracra-niano; trauma; infecções e condições relacionadas (incluindoinfecção por HIV); metabolismo; toxinas; anoxia e deficiên-cia vitamínica; e deficiência cognitiva moderada associadacom envelhecimento, particularmente Deficiência de memóriaassociada ao envelhecimento.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de distúrbios neurológicos e podem ser úteiscomo agentes neuroprotetores. Os compostos da invenção tam-bém podem ser úteis no tratamento de neurodegeneração se-guindo AVC, parada cardíaca, bypass cardiopulmonar, lesãocerebral traumática, lesão da medula espinhal ou similares.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de complicações de Diabetes tipo 1 (por exem-plo microangiopatia diabética, retinopatia diabética, nefro-patia diabética, degeneração macular, glaucoma), síndromenefrótica, anemia aplástica, uveíte, Doença de Kawasaki esarcoidose.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteisno tratamento de uma disfunção renal (nefrite, particular-mente glomerulonefrite proliferativa mesangial, síndrome ne-frítica), uma disfunção hepática (hepatite, cirrose) e dis-função gastrintestinal (diarréia).
Deve ser entendido que, como usado aqui, qualquerreferência ao tratamento inclui tanto o tratamento de sinto-mas estabelecidos como tratamento profilático.
De acordo com ainda outra modalidadea da invenção,é fornecido um composto de fórmula (I) ou um derivado farma-ceuticamente aceitável do mesmo para uso na medicina humanaou veterinária.
De acordo com outra modalidade da invenção, é for-necido um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuti-camente aceitável do mesmo para uso no tratamento de umacondição que é mediada pela ação, ou perda de ação, de PGE2em receptores EP4.
De acordo com ainda outra modalidade invenção, éfornecido um método de tratamento de um indivíduo humano ouanimal acometido de uma condição que é mediada pela ação, oupela perda de ação, de PGE2 em receptores EP4 que compreendeadministrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
De acordo com ainda outra modalidade invenção éfornecido um método de tratamento de um indivíduo humano ouanimal acometido de uma dor, ou uma doença inflamatória, i-munológica ou óssea, uma doença neurodegenerativa ou umadisfunção renal, cujo método compreende administrar ao refe-rido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo .
De acordo com outra modalidade da invenção, é for-necido o uso de um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de ummedicamento para o tratamento de uma condição que é mediadapela ação de PGE2 em receptores EP4.
De acordo com outra modalidade da invenção é for-necido o uso de um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma condiçãotais como uma dor, ou uma doença inf lamatória, imunológica,óssea, neurodegenerativa ou renal.
Os compostos de fórmula (I) e seus derivados far-maceuticamente aceitáveis são convenientemente administradano forma de composições farmacêuticas. Tais composições po-dem ser convenientemente apresentadas para uso em maneiraconvencional em mistura com um ou mais veículos ou excipien-tes fisiologicamente aceitáveis.
Assim, em outro aspecto da invenção, é fornecidauma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo adaptada para uso na medicina humana ou veterinária.
Enquanto é possível para Os compostos de fórmula(I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo paraser administrado como o produto químico bruto, é preferívelapresentar como uma formulação farmacêutica. As formulaçõesda presente invenção compreendem os compostos de fórmula (I)ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo juntocom um ou mais veículos ou diluentes aceitáveis para o mesmoe opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0 veícu-Io(s) deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível comos outros ingredientes da formulação e não prejudiciais aoreceptor do mesmo.
As formulações incluem aquelas adequadas para o-ral, parenteral (incluindo subcutânea, por exemplo, por in-jeção ou por administração de depósito de comprimido, intra-dérmica, intratecal, intramuscular, por exemplo, por depósi-to e intravenoso), retal e tópico (incluindo dérmico, bucale sublingual) embora o mais adequada via pode depender de,por exemplo, a condição e distúrbio do receptor. As formula-ções podem convenientemente ser apresentadas em forma de do-sagem unitária e pode ser preparados por qualquer dos méto-dos bem conhecidos na arte farmacêutica (veja, por exemplo,métodos divulgados em 'Remington - The Science and Practiceof Pharmacy', 21* Edição, Lippincott, Williams & Wilkins,EUA, 2005 e referências nos mesmos). Todos os métodos inclu-em a etapa de trazer em associação o composto de fórmula (I)ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo ("ingre-diente ativo") com o veiculo que constitui um ou mais ingre-dientes acessórios. Em geral as formulações são preparadaspor uniformemente e intimamente trazer em associação o in-grediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidosfinamente divididos ou ambos e então, se necessário, moldaro produto na formulação desejada.
Formulações da presente invenção adequadas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidade dis-cretas tais como cápsulas, cápsulas ou comprimidos (por e-xemplo, comprimidos mastigáveis em particular para adminis-tração pediátrica) cada contendo uma predeterminada quanti-dade do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como umasolução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquidonão-aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou umaemulsão líquida água em óleo. 0 ingrediente ativo pode tam-bém ser apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
Um comprimido pode ser feito por compressão oumoldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessó-rios. Comprimidos compressos podem ser preparados por com-pressão em uma máquina adequada o ingrediente ativo em umaforma fluida livre tais como um pó ou grânulos, opcionalmen-te misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte,lubrificante, tensoativo ou agente de dispersão. Comprimidosmoldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina ade-quada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluen-te liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente serrevestidos ou sulcados e podem ser formulados de modo a for-necer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nosmesmos.
Formulações para administração parenteral incluemsoluções estéreis para injeção aquosas e não-aquosas que po-dem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solu-tos que rendem a formulação isotônica com o sangue do recep-tor pretendido; e aquosa e não-aquosa suspensões estéreisque pode incluem agentes de suspensão e agentes espessantes.As formulações podem ser apresentadas em recipientes de doseunitária ou dose múltipla, por exemplo, ampolas e tubos la-crados, e pode ser armazenado em uma condição de congelado aseco (Iiofilizado) necessitando apenas a adição de um veicu-lo estéril liquido, por exemplo, água para injeção, imedia-tamente antes do uso. Soluções para injeção extemporânea esuspensões podem ser preparadas de pós, grânulos e comprimi-dos estéreis dos tipos previamente descritos.
Formulações para administração retal podem ser a-presentadas como um supositório com os veículos usual taiscomo gordura de coco, gordura dura ou polietileno glicol.
Formulações para administração tópica na boca, porexemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem dropes com-preendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada taiscomo sacarose e acácia ou tragacante, e pastilhas compreen-dendo o ingrediente ativo em uma base tal como gelatina eglicerina ou sacarose e acácia.Os compostos de fórmula (I) também podem ser for-mulados como preparações de depósito. Tais formulações delonga ação podem ser administradas por implantação (por e-xemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por inje-ção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos de fór-mula (I) podem ser formulados com adequado materiais polimé-ricos ou hidrofóbicos (por exemplo, como uma emulsão em umóleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como deriva-dos levemente solúveis, por exemplo, como um sal levementesolúvel.
Além dos ingredientes particularmente mencionadosacima, as formulações pode incluir outros agentes convencio-nais na técnica tendo consideração ao tipo de formulação emquestão, por exemplo, aqueles adequados para administraçãooral podem incluir agentes aromatizantes.
Os compostos de receptor EP4 para uso na presenteinvenção podem ser usados em combinação com outros agentesterapêuticos, por exemplo, inibidores de C0X2, tais como ce-lecoxib, rofecoxib, valdecoxib ou parecoxib; inibidores de5-lipoxigenase; analgésicos tais como paracetamol; NSAID's,tais como-diclofenaco, indometacina, nabumetona, naproxenoou ibuprofeno; antagonistas de receptor de leucotrieno;DMARD's tais como metotrexato; bloqueadores do canal de só-dio, tais como lamotrigina; antagonistas do canal de cálciodo tipo n; moduladores do receptor NMDA, tais como antago-nistas do receptor de glicina; gabapentina, pregabalina ecompostos relacionados; antidepressivos triciclicos tais co-mo amitriptilina; fármacos anti-epiléticos estabilizadoresneuronais; inibidores de absorção monoaminérgicos tais comovenlafaxina; analgésicos opióides; anestésicos locais; ago-nistas de 5HT1, tais como triptanos, por exemplo, sumatrip-tano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatripta-no, almotriptan ou rizatriptano; ligante de receptor EPi;ligante de receptor EP2; ligante de receptor EP3; antagonis-tas de EPi; antagonistas de EP2 e antagonistas de EP3; ag-noistas do receptor canabinóide; antagonistas de VRl, Quandoos compostos são usados em combinação com outros agentes te-rapêuticos, Os compostos podem ser administrados tanto se-qüencialmente como simultaneamente por qualquer via conveni-ente .
A invenção assim fornece, em uma outra modalidade,uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ouum derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo junto comum outro agente ou agentes terapêuticos.
As combinações referidas acima podem ser conveni-entemente apresentadas para uso no forma de uma formulaçãofarmacêutica e assim formulações farmacêuticas compreendendouma combinação como definida acima junto com um veiculo ouexcipiente farmaceuticamente aceitável compreendem um outroaspecto da invenção. Os componentes individuais de tais com-binações podem ser administrados tanto seqüencialmente comosimultaneamente em formulações farmacêuticas separadas oucombinadas.
Quando um composto de fórmula (I) ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinaçãocom um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doen-ça, a dose de cada composto pode diferir de que quando ocomposto é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamen-te apreciadas por aqueles versados na técnica.
Uma dosagem diária proposta de compostos de fórmu-la (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tra-tamento do homem é de 0,001 a 30 mg/kg peso corporal por diae mais particularmente 0,1 a 3 mg/kg peso corporal por dia,calculada como o ácido livre, que podem ser administradascomo uma dose única ou dividida, por exemplo, uma a quatrovezes por dia. A faixa de dosagem para seres humanos adultosé geralmente de 0,1 a 1000 mg/dia, tais como de 10 a 800mg/dia, preferivelmente 10 a 200 mg/dia, calculada como oácido livre.
A quantidade precisa dos compostos de fórmula (I)administrada a um hospedeiro, particularmente um pacientehumano, serão a responsabilidade do clinico geral em atendi-mento. Entretanto, a dose empregada dependerá de diversosfatores incluindo a idade e sexo do patiente, a condiçãoprecisa sendo tratado e sua severidade, a via de administra-ção, e qualquer possível terapia de combinação que pode es-tar sendo empreendida.
A presente invenção fornece um processo para opreparo dos compostos de fórmula (I) e derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos.
Assim, em uma modalidade da invenção é fornecidoum processo para o preparo de um composto de fórmula (I) on-de, um de X e Y representa C=O e os outros representam CH2 eR1, R2, e R3 são como daqui por diante definidos em relação àfórmula (I), cujo processo compreende a reação de um compos-to de fórmula (II).
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde, um de X e Y representa C=O e o outro repre-senta CH2; R1, R2 e R3 são como daqui por diante definidos emrelação à fórmula (I); e R4 representa alquila C1-6; com umabase adequada, tais como hidróxido de sódio, e opcionalmentedai por diante formar um derivado farmaceuticamente aceitá-vel do composto assim formado, e/ou converter um composto defórmula (I) a outro.
Em uma modalidade a supracitada reação compreen-dendo um composto de fórmula (II) é executada em um solventeadequado, tais como etanol, sob refluxo.
Em outra modalidade da presente invenção é forne-cido um processo para o preparo de um composto de fórmula(I), onde X e Y representam C=O e R1, R2 e R3 são como daquipor diante definidos em relação à fórmula (I), cujo processocompreende adicionar um composto de fórmula (III).<formula>formula see original document page 28</formula>
onde, R1, R2 e R3 são como daqui por diante defini-dos em relação à fórmula (I); e R4 representa alquila C1-6; aum ácido adequado ou mistura de ácidos, tais como ácido acé-tico glacial na presença de ácido clorídrico, e opcionalmen-te daí por diante formar um derivado farmaceuticamente acei-tável do composto assim formado, e/ou converter um compostode fórmula (I) a outro.
Em uma modalidade a supracitada reação compreen-dendo um composto de fórmula (III) é executada a uma tempe-ratura na faixa de aproximadamente 50 a 110 °C, para um pe-ríodo de tempo na faixa de aproximadamente 2 a 70 horas. Emuma modalidade, a razão molar de ácido acético glacial paraácido, tais como ácido clorídrico, presente na mistura rea-cional é 1:1.
Os compostos de fórmula (II) e (III) pode ser pre-parados de acordo com o Esquema 1 abaixo.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
(i) R'-Br, K2CO3, (CH3)2CO; (ii) R"-Brf K2CO3,(CH3)2CO; (iii) NaOH, Et0H/H20; (iv) CH3CO2H; (ν) Pd/C, H2,EtOH ou BBr3, CH2CI2; (vi) CCIF2CO2Na, Na2CO3, DMF; ou CHClF2,K2CO3, Kl, DMF; (vii) NaOH, EtOH ou HCl, CH3CO2H ; (viii) Na-BH4, MeOH ou EtOH então TFA, Et3SiH; (onde R' e R" pode sero mesmo ou diferente e representam grupos protetores adequa-dos tais Como-CH2Ph, ou um de R' e R" representa um grupoprotetore adequado e o outro representa R1 ou R2).
O composto (1) pode ser preparado de acordo com ométodo divulgado em Pedido de Patente Internacional, Númerode Publicação WO 02/064564.
Os compostos de fórmula (4) onde R3 é F e R4 é comodaqui por diante definido em relação às fórmulas (II) e (II-I) podem ser preparados de acordo com Esquemas 2 e 3 abaixo:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 30</formula>
(i) NaH, DMF anidro; (ii) NH4CO2H, EtOH, Pd/C,
Esquema 3
<formula>formula see original document page 30</formula>(i) NaOH, DMF anidro; (ii) NH4CO2H, EtOH, Pd/C; (i-ii) NaOH, H2O, EtOH.
Os compostos de fórmula (4) onde R3 é Br ou Cl e R4é como daqui por diante definido em relação às fórmulas (II)e (III) podem ser preparados de acordo com Esquema 4 abaixo:
Esquema 4
(i) N-Clorosuccinamida ou N-Bromosuccinamida.
Os compostos de fórmula (A) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, 3,4-difluornitrobenzenopodem ser comprados de Sigma-Aldrich Co. Ltd.).
Os compostos de fórmula (B) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, benzil malonato de etilapode ser comprado de Sigma-Aldrich Co. Ltd.).
Os compostos de fórmula (D) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, dietilcloromalonato podeser comprado de Sigma-Aldrich Co. Ltd).
Os compostos de fórmula (E) estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodosconhecidos na técnica (por exemplo, 4-aminofenil acetato deetila pode ser comprado de Avocado Research).
Em outra modalidade da invenção é fornecido umprocesso para o preparo de um composto de fórmula (I) ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, cujo processocompreende a reação de um composto de fórmula (IV).
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R1 e R2 são como daqui por diante definidos emrelação à fórmula (I), com um composto de fórmula (V) .
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R3 é como daqui por diante definido em rela-ção à fórmula (I) e R' representa H ou alquila Cl-6, e op-cionalmente dai por diante formar um derivado farmaceutica-mente aceitável do composto assim formado, e/ou converter umcomposto de fórmula (I) a outro.
Em outra modalidade da invenção é fornecido umprocesso para o preparo de um composto de fórmula (I) ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, cujo processocompreende a reação de um composto de fórmula (VI).
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R1 e R2 são como daqui por diante definidos emrelação à fórmula (I), com um composto de fórmula (V).
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R3 é como daqui por diante definido em rela-ção à fórmula (I) e R' representa H ou alquila C1-6, e op-cionalmente dai por diante formar um derivado farmaceutica-mente aceitável do composto assim formado, e/ou converter umcomposto de fórmula (I) a outro.
Os compostos de fórmula (IV), (V) e (VI) estão co-mercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordocom métodos conhecidos na técnicaAs seguintes Descrições e Exemplos ilustram o pre-paro dos compostos de fórmula (I). As descrições se referema compostos intermediários.
Abreviações
DCM diclorometanoDMAP 4-(Dimetilamino)piridinaDMF dimetilformamidaDMSO DimetilsulfóxidoEtOH EtanolEtOAc Acetato de etilaHCl Ácido clorídricoCL/EM Cromatografia líquida/Espectroscopia de massaMeOH MetanolMDAP Autopreparo direcionado à massaNaOH Hidróxido de sódioTFA Ácido trifluoracéticoTHF Tetrairdrofurano
Procedimentos analíticos
CL/EMColuna
Waters Atlantis (4,6 mm χ 50mm). Fase estacionáriatamanho da partícula, 3ym.
Solventes
A: Solvente aquoso = Água + 0,05% Ácido fórmicoB: Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,05% Ácidofórmico
Método
<table>table see original document page 35</column></row><table>
- Taxa de fluxo, 3 mL/min.
- Volume de injeção, 5yL
- Temperatura da coluna, 30°C.
- Faixa de detecção UV, 220 a 330nm.
Todos os tempos de retenção são medidas em minu-tos .
Como usado aqui 'CV significa volumes da coluna.
RMN
Os espectros 1H RMN foram gravados em um Bruker A-VANCE 4 00 RMN espectômetro ou um Espectômetro Bruker DPX250RMN. As trocas quimicas são expressas em partes por milhão(ppm, δ unidades) . As constantes de acoplamento (J) são emunidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem mul-tiplicidades aparentes e são designados como s (singlete), d(duplete), t(triplete), q(quartete), dd(duplete duplo),dt(triplete duplo), m(multiplete), br(amplo).
Técnicas de purificação
A purificação dos Exemplos pode ser realizada pormétodos convencionais tais como cromatografia e/ou recrista-lização usando solventes adequados. Os métodos cromatográfi-cos incluem cromatografia de coluna, cromatografia flash,HPLC (cromatografia liquida de alto desempenho) , SFC (croma-tografia fluida supercritica), e MDAP (autopreparo direcio-nado à massa).
O termo "Biotage" quando usado aqui se refere acomercialmente disponíveis cartuchos de sílica gel previa-mente embalados.
Autopreparo direcionado à massa (MDAP)Coluna
Waters Atlantis: 19mm χ IOOmm (pequena escala); e30mm χ IOOmm (grande escala).
Fase estacionária tamanho da partícula, 5μm.Solventes
A: Solvente aquoso = Água + 0,1 % Ácido fórmico
B: Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,1 % Ácidofórmico
Solvente de reposição = Metanol:Água 80:20
Solvente de enxágüe da agulha = Metanol
Métodos
Cinco métodos foram usados dependendo do tempo deretenção analítico do composto de interesse:
(1) Grande/Pequena escala 1,0-1,5 = 5-30% B
(2) Grande/Pequena escala 1,5-2,2 = 15-55% B
(3) Grande/Pequena escala 2,2-2,9 = 30-85% B
(4) Grande/Pequena escala 2,9-3,6 = 50-99% BTempo de corrida, 13,5 minutos, compreendendo gra-diente de 10 minutos seguido por uma descarga de coluna de3,5 minutos e etapa de reequilibrio.
(5) Grande/Pequena escala 3,6-5,0 = 80-99% B Tempo de corrida, 13,5 minutos, compreendendo gra-
diente de 6 minutos seguido por uma descarga de coluna de7,5 minutos e etapa de reequilibrio.
Taxa de fluxo
20 mL/min (Pequena escala) ou 40 mL/min (Grandeescala).
Especificação de sistema de purificação HPLC:
Coluna: Supelco LCABZ++, IOOmm χ 20mm ID, tamanhode partícula 5umι
Taxa de fluxo: 20 mL/min
Volume de injeção: 0,5 mL
Temp: TA
Solventes: A - Solvente aquoso = Água + 0,1 % Áci-do fórmico; B-Solvente orgânico = MeCN/Água 95:5 +0,05% Áci-do fórmico
Tempo de corrida: 9 min gradiente seguido por 5min de descarga de coluna e reequilibrio
Gradiente: 30-80% B
SFC (Cromatografia fluida supercritica)
Coluna: Chiralcel OD-H S.F.C. (250 mm χ21,2mm ID; 5 micron de tamanho departícula) ou
coluna de etil-piridina (150 mm<table>table see original document page 38</column></row><table>
Purificação por HPLC 1
<table>table see original document page 38</column></row><table>90:10 v/v isocrático)
320 = 50:50 v/v
353 = 70:30 v/v
354 = 90:10 v/v
356 = 70:30 v/v
Taxa de fluxo: 17 mLmin-1
Temperatura: Ambiente
Detecção: absorbância UV a 215 nm
Volume de injeção: 0,9 mL
Purificação por HPLC 2
Coluna: Phenomenex Luna C18 (2) (50 mm χ21,2mm ID; 10 micron de tamanho de partícula)
Fase móvel: A = Acetonitrila + 0,1% v/v ácidotrifluoracético
B = Água + 0,1% v/v ácido trifluoracético
(Gradiente e metodologias isocráticas)
Taxa de fluxo: 20 mLmin-1 aprox.
Temperatura: Ambiente
Detecção: absorbância UV a 215 nm (0 nm largu-ra da banda)
Concentração 00 mg mL-l em dimetilformamidada amostra:<table>table see original document page 40</column></row><table>
Descrição 1
1,4-di[(fenilmetil)óxi]-2,3-naftalenocarboxilatode dietila
<formula>formula see original document page 40</formula>
Benzilbrometo (2,95 mL, 24,7 mmol) foi adicionadoa uma solução agitada de If4-diidroxi-2,3-naftalenocar-boxilato de dietila (3g, 9,87 mmol) e carbonato de potássio(3,40 g, 24,7 mmol) em acetona (100 mL). A mistura reacionalfoi refluxada por 18 horas sob uma atmosfera de argônio. Amistura resultante foi evaporada e a mistura reacional tri-turada com água. O sólido pardo resultante foi coletado porfiltragem e lavado com água então seca a vácuo para dar ocomposto titulo (5,23g, 10,8 mmol). CL/EM: TR = 4,13, [MH]+ 485.
Descrição 2
Ácido 1,4-di[(fenilmetil)óxi]-2,3-naftalenocarboxilico<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma mistura de 1,4-di[(fenilmetil)óxi]-2,3-nafta-lenocarboxilato de dietila (4,78g, 9,88 mmol), etanol (75mL) , e solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (75 mL) foirefluxada por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada eevaporada. Foi acidifiçada com HCl (2N) e o sólido creme re-sultante foi coletado por filtragem e lavado com água. Foiseco a vácuo para dar o composto titulo (3,79g, 8,86 mmol).CL/EM: TR = 3,15, [MH]+ 427.
Descrição 3
Fenilmetil (2-flúor-4-nitrofenil) propanodioato deetila
Hidreto de sódio (504 mg, 12,6 mmol) foi adiciona-do em porções a um solução resfriada em banho de gelo debenzil malonato de etila (2,9g, 12,6 mmol) em DMF anidro (20mL) e agitado por 10 minutos, à temperatura ambiente. 3,4-difluornitrobenzeno (2g, 12,6 mmol) foi adicionado e agitadosob argônio. Aquecido a IOO0C por 20 horas. A mistura rea-cional foi resfriada e particionada entre ácido clorídrico2N (75 mL) e acetato de etila (75 mL) . A camada aquosa foiextraída com acetato de etila (2x 75 mL) e os combinados or-gânicos foram evaporadas a um óleo amarelo. Purificado porcromatografia em sílica gel eluindo com acetato de eti-la/hexano (1 :4) para dar o composto título como um óleo a-marelo (3,86g, 10,6 mmol). CL/EM: TR = 3,40, [MH]+ 362.
O seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a fenilmetil (2-flúor-4-nitrofenil) propanodioato deetila usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Descrição 4
(4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila
<formula>formula see original document page 42</formula>
Fenilmetil (2-flúor-4-nitrofenil)propanodioato deetila (3,86g, 10,6 mmol) dissolvido em etanol, foi tratadocom formato de amônio (6,7g, 10,6 mmol) e pasta de paládioem carbono a 10% (380 mg) foi adicionado sob argônio. A mis-tura reacional foi refluxada por 3 horas, resfriada e fil-trada. Evaporada e purificada por cromatografia em sílicagel eluindo com acetato de etila/hexano (1:1) para dar ocomposto título como um óleo amarelo (l,26g). CL/EM: TR =2,10, [MH]+ 198.O seguinte composto foi preparado em uma maneirasimilar a (4-amino-2-fluorfenil)acetato de etila, usando osmateriais de partida apropriados.
<table>table see original document page 43</column></row><table>
4-aminofenilacetato de etila (20 g, 112 mmol) foidissolvido em clorofórmio (300 mL) e tratado com N-clorosuccinimida (14,92g, 112 mmol) e agitado por 15 minutosà temperatura ambiente sob argônio. A mistura reacional foilavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de magnésio.Evaporada a um óleo marrom que foi purificado por cromato-grafia em silica gel eluindo com acetato de etila (0-45%) emhexano para dar o composto titulo como um óleo laranja(10,12g, 47,4 mmol). CL/EM: TR = 2,59, [MH]+ 214.
Descrição 6
(4-{l,3-dioxo-4,9-di [(fenilmetil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzo[/]isoindol-2-il}fenil)acetato de etila<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de ácido 1,4-bis[(fenilmetil)oxi]-2, 3-naftalenocarboxílico (2,0 g, 4,67 mmol) e (4-aminofenil) a-cetato de etila (l,67g, 9,35 mmol) foram aquecidos a 120 0Cem ácido acético (30 mL) por 2 horas. A mistura solidificouem repouso à temperatura ambiente durante a noite. Foi adi-cionada água e o sólido coletado por filtragem e lavado comágua. Foi seco a vácuo para dar o composto titulo (2,65g,4,64 mmol). CL/EM: TR = 4,24, [MH]+ 572.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a (4-{1,3-dioxo-4,9-di [(fenilmetil) óxi]-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}fenil)acetato de etila usan-do os materiais de partida apropriados.
<formula>formula see original document page 44</formula><table>table see original document page 45</column></row><table>
Descrição 7
[4- (4,9-diidroxi-l,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[í]isoindol-2-il)fenil]acetato de etila
<formula>formula see original document page 45</formula>
10% Paládio em carbono (0,265g) foi suspenso emetanol (250 mL), a isso foi adicionado (4 — {1,3-dioxo-4,9-di[(fenilmetil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzo[f)isoindol-2-il} fe-nil) acetato de etila (2,65g, 4,64 mmol). A reação foi agita-da à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogêniopor 3 horas. Essa foi filtrada através de um leito de celitesob um lençol de argônio, e lavada com diclorometano. O fil-trado foi evaporado para dar um sólido pardo (l,52g, 3,89mmol). CL/EM: TR = 3,25, [MH]+ 392.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a [4-(4,9-diidroxi-l,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il) fenil] acetato de etila usando os ma-teriais de partida apropriados.
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Descrição 8
[3-cloro-4-(4,9-diidroxi-l,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etila
A uma solução de (3-cloro-4- {1,3-dioxo-4,9-di[(fenilmetil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etila (0,505g, 0,84 mmol) em DCM (30 mL), resfri-ada a -780C sob uma atmosfera de argônio, foi adicionadotribrometo de boro (0,24 mL, 2,50 mmol) por gotejamento. A-gitado a-78°C por 25 minutos. A mistura reacional foi inter-rompida com água e aquecida à temperatura ambiente. Foi ex-traída duas vezes com DCM usando um hidrophobic frit. A faseorgânica foi evaporada a um sólido laranja. Trituração aquente em DCM resultou em um sólido amarelo que foi coletadopor filtragem (0,189g, 0,44 mmol). 0 filtrado foi purificadopor cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de eti-Ia (0-70%) em hexano para dar o composto título como um só-lido amarelo (0,035g, 0,082 mmol). CL/EM: TR = 3,22, [MH]+ 426.
Descrição 3
(4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l, 3-diidro-2H-benzo [jf] isoindol-2-il} fenil) acetato de etila
A uma solução de [ 4-(4,9-diidroxi-l,3-dioxo-l, 3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etila (0,200gi 0,51 mmol) em dimetilformamida (7 mL) foi adicionado car-bonato de sódio (0,163g, 1,53 mmol) seguido por clorodifluo-racetato de sódio (0,233g, 1,53 mmol). a mistura foi aqueci-da a IOO0C por 2,5 horas. Adicional carbonato de sódio(0,054g, 0,51 mmol) e clorodifluoracetato de sódio (0,078g,0,51 mmol) foram adicionados, o aquecimento continuou por 1hora, e as mesmas quantidades adicionadas novamente e o a-quecimento continuou por 30 minutos. A mistura foi resfriadaà temperatura ambiente e água foi adicionada. O sólido mar-rom resultante foi coletado por filtragem e lavado com água.
Foi purificado por cromatografia em silica gel, eluindo comacetato de etila (0-30%) em hexano para dar o composto titu-lo como sólido branco (0,032g, 0,065 mmol). CL/EM: TR =3,61, [MH]+ 492.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etila usan-do os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Exemplo 1
Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}fenil)acético
(4-{4, 9-di[(Difluormetil) óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoinclol-2-il} fenil) acetato de etila (0,03g,0,061 mmol) foi aquecido a IOO0C em uma mistura 1:1 de ácidoacético:ácido clorídrico aquoso a 2N (4 mL) por 2 horas. Areação foi resfriada à temperatura ambiente. Com a adição deágua, o sólido branco resultante foi coletado por filtrageme lavado com água.. Foi purificado por MDAP para dar o produ-to desejado (0,017g, 0,037 mmol). CL/EM: TR = 3,28, [MH]+464 .
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a ácido (4 —{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f|isoindol-2-il}fenil)acético u-sando os materiais de partida apropriados.<table>table see original document page 50</column></row><table>
Descrição 10
Ácido (4- {4,9-di [(Difluormetil)óxi]-l-hidroxi-3-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil) acé-ticoA uma solução de ácido (4-{4,9-di [(Difluormetil)óxi] -1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-3-fIuor-fenil)acético (0,041g, 0,085 mmol) em etanol (2 mL) e tetra-irdrofurano (4 mL), foi adicionado boridrato de sódio(0,019g, 0,51 mmol). Esse foi agitado a O0C por 5 minutos. Amistura foi evaporada e então interrompida com solução aquo-sa saturada de cloreto de amônio até a mistura foi a pH7.Foi extraída χ 2 com acetato de etila, lavada com salmoura,seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar o produ-to bruto (0,035g, 0,072 mmol). CL/EM: TR = 2,88, [MH]+484.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-l-hidroxi-3-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)ácidoacético usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 5Ácido (4-{4, 9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[í] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acéticocb.
A uma solução de ácido (4-{4,9-di [(Difluormetil)óxi]-l-hidroxi-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético (0,035g, 0,072 mmol) em ácido trifluoracéti-co (2 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado trietilsilano(0,019 mL, 0, 1 10 mmol) . A agitação continuou a O0C por 5minutos e então a mistura foi evaporada. A mistura bruta foipurificada usando MDAP. As frações limpas foram evaporadaspara dar o composto titulo (0,015g, 0,033 mmol). CL/EM: TR =3,15, [MH] +4 68.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a ácido (4 —{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil) acéticousando os materiais de partida apropriados.
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Descrição 11
1-(etilóxi)-4-hidroxi-2,3-naftalenocarboxilato dedietila
Bromoetano (0,359g, 3,29 mmol) foi adicionado auma solução agitada de 1,4-diidroxi-2,3-naftalenocarboxilatode dietila (lg, 3,29 mmol) e carbonato de potássio (0,454g,3,29 mmol) em acetona (25 mL) . A mistura reacional foi re-fluxada por 24 horas sob uma atmosfera de argônio. A misturaresultante foi evaporada e o resíduo foi particionado entre2 χ etilacetato e água. Os combinados orgânicos foram lava-dos com água e secos sobre sulfato de magnésio. 0 óleo la-ranja foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluin-do com acetato de etila (0—10%) em hexano para dar o compos—to título como um óleo límpido (0,661 g, 1,99 mmol). CL/EM:TR = 3,63, [MH]+ 331.Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a 1-(etilóxi)-4-hidroxi-2,3-naftalenocarboxilatode dietila usando os materiais de partida apropriados.
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Descrição 12
1-(etilóxi)-4-[(fenilmetil)óxi]-2,3-naftalenocar-boxilato de dietila
Brometo de benzila (1,32 mL, 11,1 mmol) foi adi-cionado a uma solução agitada de 1-(etilóxi)-4-hidroxi-2, 3-naftalenocarboxilato de dietila (2,45g, 7,38 mmol) e carbo-nato de potássio (l,53g, 11,1 mmol) em acetona (50 mL) . Àmistura reacional foi refluxada por 1 hora sob uma atmosferade argônio. A mistura resultante foi evaporada e o resíduofoi particionado entre 2 χ etilacetato e salmoura. Os combi-nados orgânicos foram lavados com água e secos sobre sulfatode magnésio. 0 óleo límpido foi purificado por cromatografiaem sílica gel, eluindo com acetato de etila (0-40%) em hexa-no para dar o composto título como óleo límpido (3,05g, 7,23mmol). CL/EM: TR = 3,77, [MH]+ 423.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a 1-(etilóxi)-4-[(fenilmetil)óxi]-2, 3-nafta-lenocarboxilato de dietila usando os materiais de partidaapropriados.
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Descrição 13Ácido 1-(Etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2, 3-naftale-nocarboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura de 1-(etilóxi)-4-[(fenilmetil) óxi]-2,3-naftalenocarboxilato de dietila (3,05g, 7,23 mmol), eta-nol (30 mL) , e solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (35mL) foi refluxada por 3 horas. A mistura reacional foi res-friada e evaporada. Foi acidificada com HCl (2N) e extraídocom acetato de et.ila duas vezes. Os orgânicos combinados fo-ram secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evapo-rado para dar o composto título como um sólido branco(2,55g, 6,97 mmol). CL/EM: TR = 2,76, [MH]-365.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a ácido 1-(etilóxi)-4-[(fenilmetil) óxi]-2,3-naftalenocarboxílico usando os materiais de partida apropri-ados.
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Descrição 14
(4-{4-(etilóxi)-1,3-dioxo-9-[(fenilmetil)óxi]-1,3-
Uma mistura de ácido 1-(etilóxi)-4-[(fenilmetil)óxi]-2,3-naftalenocarboxílico (2,55g, 6,97 mmol) e (4-aminofenil) acetato de etila (2,49g, 13,9 mmol) foram aque-cido a 120°C em ácido acético (20 mL) para 18 horas. A mis-tura reacional foi diluída com salmoura e extraída com ace-tato de etila duas vezes. Os orgânicos combinados foram Ia-vada com água então seco sobre sulfato de magnésio, o o sol-vente foi evaporado para dar um óleo marrom. Foi purificadopor cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de eti-Ia (0-30%) em hexano para dar o composto título como um pea-ch coloured solid (2,63g, 5,17 mmol) . CL/EM: TR = 3,95,[MH]+ 510.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a (4- {4- (etilóxi)-1,3-dioxo-9-[(fenilmetil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzo [ f]isoindol-2-il} fenil)acetato deetila usando os materiais de partida apropriados e em algu-mas ocasiões, MDAP foi incluída (denotado por *).
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Descrição 15
(4-{4-hidroxi-9-[metiletóxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}fenil)acetato de etila
<formula>formula see original document page 60</formula>
10% Paládio em carbono (0,365g) foi suspenso emetanol (500 mL) , a isso foi adicionado (4-{4-[metiletóxi]-1,3-dioxo-9-[(fenilmetil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoin-dol-2-il}fenil)acetato de etila (3,65g, 6,98 mmol). A reaçãofoi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hi-drogênio por 3 horas. Essa foi filtrada através de um leitode celite sob um lençol de argônio, e lavada com etanol ediclorometano. O filtrado foi evaporado para dar um sólidolaranja (3,05g, 7,04 mmol). CL/EM: TR = 3,72, [MH]+ 434.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a etila (4-{4-hidroxi-9-[metiletóxi]-1,3-dioxo-1, 3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}fenil)acetato usando osmateriais de partida apropriados.
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Descrição 16
{3-cloro-4-[4- (etilóxi) -9-hidroxi-l,3-dioxo-l, 3diidro-2H-benzo[f] isoindol-2 il]fenil}acetato de etila
A uma solução de (3-cloro-4-{4-(etilóxi)-1, 3dioxo-9-[(fenilmetil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etila (l,75g, 3,22 mmol) em DCM (40 mL)resfriada a -78°C sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado tribrometo de boro (0,31 mL, 3,22 mmol) por gotejamento. Agitado a-78°C por 12 minutos. Mais addition de tribrometo de boro (0,31 mL, 3,22 mmol) foi feito por gotejamentoA mistura reacional foi interrompida com água e aquecida àtemperatura ambiente. Foi extraída duas vezes com DCM usandoum hidrophobic frit. A fase orgânica foi evaporada a um só-lido amarelo. Foi purificado por cromatografia em sílicagel, eluindo com acetato de etila (0-60%) em hexano para daro composto título como um sólido laranja oleoso (0,920 g,2,03 mmol). CL/EM: TR = 3,65, [MH]+ 454.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a etila {3-cloro-4-[4-(etilóxi)-9-hidroxi-l,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil} acetato u-sando os materiais de partida apropriados.
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Descrição 17
(4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[metiletóxi]-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}fenil)acetato de etila<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de (4-{4-hidroxi-9-[metiletóxi]-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il}fenil)acetato deetila (0,25g, 0, 577 mmols) em dimetilformamida (10 mL) , foiadicionado carbonato de potássio (0,120 g, 0,866 mmol) se-guido por potássio iodide (0,048g, 0,289 mmol). Cloro (di-fluor)metano foi borbulhado através de solução a 80°C por 2horas. O borbulhamento foi cessado e o aquecimento continuoupor 25 horas. A mistura resfriada foi particionado entre 2xacetato de etila e salmoura, os combinados orgânicos foramlavados com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporadasa um óleo amarelo. Foi purificado por cromatografia em sili-ca gel, eluindo com acetato de etila (0-30%) em hexano paradar o composto titulo como um sólido branco (0,142g, 0,294mmol). CL/EM: TR = 3,82, [MH]+ 484.
Descrição 18
{4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(metilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 64</formula>A uma solução de {4-[4-hidroxi-9-(metilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]fenil}acetato deetila (0,700 g, 1,73 mmol) em dimetilformamida (25 mL) foiadicionado carbonato de sódio (0,220 g, 2,07 mmol) seguidopor clorodifluoracetato de sódio (0,315g, 2,07 mmol). a mis-tura foi aquecida a IOO0C por 1,5 horas. Adicional carbonatode sódio (0,220 g, 2,07 mmol) e clorodifluoracetato de sódio(0,315g, 2,07 mmol) foram adicionados, o aquecimento conti-nuou por 2 horas, e as mesmas quantidades adicionadas nova-mente, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e águafoi adicionada. O sólido bege resultante foi coletado porfiltragem e lavado com água. Foi seco a vácuo (0,680 g, 1,49mmol). CL/EM: TR = 3,62, [MH]+ 456.
Os seguintes compostos foi preparado em uma manei-ra similar a {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(metilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il] fenil}acetato deetila usando os materiais de partida apropriados.
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Exemplo 8
Ácido (4-{4-[(Difluormetil) óxi]-9- [(1-metiletil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} fenil)acético
(4-{4-[(Difluormetil) óxi]-9- [(1-metiletil) óxi]-1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}fenil)acetatode etila (0,14g, 0,289 mmol) foi aquecido a IOO0C em umamistura 1:1 de ácido acético:ácido clorídrico aquoso a 2N (8mL) para 1 hora. A reação foi resfriada à temperatura ambi-ente. Com a adição de água, o sólido branco resultante foicoletado por filtragem e lavado com água. Foi seco no fornoa vácuo para dar o composto título (0,120 g, 0,026 mmol).CL/EM: TR = 3,36, [MH]+ 456.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} fenil)acético usando os materiais de partida apropriados.
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Descrição 19
{4-[4-[(Difluormetil) óxi]-l-hidroxi-9-(metilóxi)-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]fenil}acetato deetila e {4-[4-[ (Difluormetil)óxi]-3-hidroxi-9-(metilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il] fenil} acetato deetila
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de {4- [4- [(Difluormetil) óxi]-9-(metilóxi) -1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]fenil} acetato de etila (0,455g, 1,00 mmol) em etanol (4 mL)e tetrairdrofurano (8 mL), foi adicionado boridrato de sódio(0,114g, 3,0 mmol) em porções. A reação foi agitada por 1hora então uma porção adicional de boridrato de sódio(0,114g, 3,0 mmol) foi adicionada, a agitação continuou àtemperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi interrompidacom solução aquosa saturada de cloreto de amônio e então e-vaporada. Foi extraída com acetato de etila duas vezes, secosobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar o produtobruto (0,515g, 1,13 mmol). CL/EM: TR = 3,21 & 3,26,[MH]+457, 97.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-l-hidroxi-9-(metilóxi)-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil} acetato deetila e { 4-[4-[(Difluormetil)óxi]-3-hidroxi-9-(metilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acetato de e-tila usando os materiais de partida apropriados.<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
Descrição 20
{4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(metilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]fenil}acetato de etila e {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(metilóxi)-i-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-3-hidroxi-9-(metilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}acetato de etila e {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-1-hidroxi-9-(metilóxi)-3-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}acetato de etila (0,457g, 1,00 mmol) em ácido tri-fluoracético (5 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado trietil-silano (0,089 mL, 0,561 mmol). A agitação continuou a O0Cpor 15 minutos, e então a mistura foi evaporada. A misturabruta foi purificada usando cromatografia em silica gel, e-luindo com acetato de etila (0-30%) em hexano. Os isômerosforam então separados usando cromatografia fluida super-critica.
{4-[9-[(Difluormetil) óxi]-4-(metilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il] fenil} acetato de etila(0,036g, 0,082 mmol). CL/EM: TR = 3,75, [MH]+442{4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(metilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il] fenil} acetato de etila(0, 036g, 0,082 mmol). CL/EM: TR = 3,60, [MH]+442
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(metilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]fenil}acetato de e-tila e {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(metilóxi)-1-oxo-l, 3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}acetato de etila usando osmateriais de partida apropriados e o isômeros separadas u-sando cromatografia liquida de alto desempenho ou cromato-grafia fluida super-critica.
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Exemplo 20
Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético
<formula>formula see original document page 80</formula>
{3-cloro-4-[4- [(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acetato de e-tila (Of141gf 0, 288 mmol) foi aquecida a reflux em uma mis-tura 1:1 de 2N hidróxido de sódio:etanol (6 mL) para 1,5 ho-ras. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. 0 etanolfoi evaporado e a mistura acidificada com ácido clorídricoaquoso a 2N. O sólido branco resultante foi coletado porfiltragem, lavada com água e seca a vácuo para dar o compos-to titulo (0,125g, 0,271 mmol). CL/EM: TR = 3,19, [MH]+ 462.
Os seguintes compostos foram preparados em uma ma-neira similar a ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]fenil}acético usando os materiais de partida apropriados. Algunscompostos passaram por uetapa aquosa alternativa com extra-ção com acetato de etila seguido por purificação por MDAP(denotado por *), ou foram purificado por trituração com di-etil éter (denotado por #) .
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[Exemplo 25] também foi convenientemente preparadosusando uma metodologia regioseletiva como em seguida:
Descrição 21
{4-[9-(etilóxi)-4-hidroxi-l-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de {4-[4-(etilóxi)-9-hidroxi-l,3-dioxo-1,3-diidro -2H- benzo [f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de etila (2,50 g, 5,72 mmol) em THF (50 mL) sob umaatmosfera de argônio, foi adicionado boridrato de sódio(0,217g, 5,72 mmol) seguido por complexo borano THF solution(1,0M em THF, 5,72 mL, 5,72 mmol). Esse foi agitado à tempe-ratura ambiente por 2 horas. Mais 5,72 mmol de boridrato desódio e complexo borano THF foi adicionado à mistura reacio-nal e a agitação continuou por 2 horas. Finalmente, mais umaadição de 2,8 6 mmol de boridrato de sódio e complexo boranoTHF foi feita e a agitação continuou por 1,5 horas até a quereação foi completa. Foi interrompida com acetato de etila(100 mL) e metanol (3 mL) então lavada com HCl 2N (100 mL).
O aquoso foi re-extraido com acetato de etila (200 mL). Oscombinados orgânicos foram lavados com salmoura (200 mL),secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporadas paradar o composto titulo como um sólido amarelo claro(2,45g,5,79 mmol). CL/EM: TR = 3,04, [MH]+ 424.
Descrição 22
{4-[4-[(difluorometil) óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il] -3-fluorfenil} acetato deetila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de {4-[9-(etilóxi)-4-hidroxi-l-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato deetila (2,40 g, 5,67 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionadoclorodifluoracetato de sódio (l,72g, 11,34 mmol) e carbonatode sódio (1,20 g, 11,34 mmol). A mistura foi aquecida a100°C por 3 horas. Adicional clorodifluoracetato de sódio(l,72g, 11,34 mmol) foi adicionado, o aquecimento continuoupor 1,5 horas, e a mesma quantidade adicionada novamente e oaquecimento continuou por 30 minutos. A mistura foi resfria-da à temperatura ambiente e particionada entre acetato deetila x2 e água. Os combinados orgânicos foram lavados comágua x3 e salmoura. Foram secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e evaporadas a um óleo marrom. Foi purificado porcromatografia em silica gel, eluindo com acetato de etila(5-40%) em hexano para dar o composto titulo como um sólidoamarelo (0,60 gi 1,27 mmol). CL/EM: TR = 3,49, [MH]+ 474.
Exemplo 25
Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acéticodiidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acetato de e-tila (0,60 g, 1,27 mmol) foi aquecida a IOO0C em uma mistura1:1 de ácido acético:ácido clorídrico aquoso a 2N (20 mL)por 50 minutos. A reação foi resfriada à temperatura ambien-te. Com a adição de água, o sólido branco resultante foi co-
{4-[4- [(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo-l, 3-letado por filtragem, lavado com água e seco a vácuo paradar o composto titulo (0,516g, 1,09 mmol). CL/EM: TR = 3,13,[MH]+ 446.
1H-RMN (DMSO) 58, 42 (1 H1 ddd, J=8,4,1,1,0, 6Hz) ,58,12 (1 H, d, J=8,5Hz), 57,84 (1 H, ddd, J=8,2,6,9,1,3Hz),57, 74 (1 H, ddd, J=8,4, 6,8, 1,2Hz), 57, 63 (1 H, t, J=8,lHz), 5 7,32 (1 H, dd, 11,5,1,9Hz), 57,22 (1 H, dd,8,1,1,8Hz), 57,30 (1 H, t, 73,6Hz), 55,06 (2H, s), 5 4,50(2H, q, J=7,OHz), 53,67 (2H, s), 51,44 (3H, t, 7,0Hz).
Dados biológicos
Estudos foram executados usando células HEK 293(T)expressando o receptor EP4 prostanóide humano recombinante(células HEK EP4) . Células foram cultivadas como uma camadade monocultura em DMEM F12/F12 contendo glutamax II (Gibco)e suplementado com 10% soro fetal bovino (Gibco) e 0,4 mg.mL-1 G418, HEK EP4 células foram pré-tratadas 24h e 30minantes do experimento com indometacina ΙΟμΜ e colhidas usandoVersene contendo indometacina ΙΟμΜ. As células foram resus-pensas em tampão ensaio (DMEM:F12, ΙΟμΜ indometacina e 200μΜIBMX) a 1*106 células por mL e incubadas por 20min a 37°C.Dai por diante, 50μ]1 de células foram adicionadas a. 50pL deagonista (composto de Fórmula (I)) e incubadas a 37°C por 4minutos antes de interromper as reações com ΙΟΟμΙϋ de 1% tri-ton X 100, AMPc níveis no lisados celulares foram determina-dos usando um ensaio competitivo de ligação. Em essa ensaioo capacidade de lisados celulares para inibir 3H AMPc (Amer-sham) ligando à subunidade de ligação de proteína quinase Afoi medida e níveis de AMPc foram calculados de uma curvapadrão. Os dados para cada composto foram expressos como um% da resposta a uma concentração máxima de 10nM do agonistapadrão PGE2, Para cada composto a resposta máxima e concen-tração de composto causando 50% de sua resposta máxima foicalculada. A atividade intrinsica é expressa em relação àresposta máxima a PGE2. A menos que afirmado, os reagentesforam comprados comercialmente de Sigma.
Os Exemplos da presente invenção foram testados noensaio supracitado e exibiu valores médios pECso de 6,8 oumaiores, e atividades intrinsicas médias de 50% ou maiores.

Claims (14)

1. Composto de fórmula (I) ou um derivado farma-ceuticamente aceitável do mesmo.<formula>formula see original document page 90</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 independentemente representam alquila Cl-4ou difluormetila desde que pelo menos um de R1 e R2 repre-senta difluormetila;R3 representa H, F, Cl ou Br; eXeY independentemente representam C=O ou CH2desde que pelo menos um de X e Y representa C=O.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R1 e R2representa alquila Cl-4 e o outro representa difluormetila.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ambos R1 e R2representam difluormetila.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com quais-quer das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato deque ambos XeY representam C=O.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com quais-quer das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato deque R3 representa Η, F ou Cl.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado apartir do grupo consistindo em:Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}fenil)acético;Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-3-clorofenil)acético;Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l, 3-diidro--2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;Ácido (4-{4Í9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro--2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-clorofenil)acético;Ácido (4-{4,9-di[(Difluormetil)óxi]-1-oxo-l,3-diidro--2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]--1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il}fenil)acético;Ácido {4- [4- [(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido {4- [4-[(Difluormetil)óxi]-9-(metilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]feniljacético;Ácido {4- [4-[(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1, 3-dioxo-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il] -3- fluorfenil]acético;Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-- 1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido {4-[4- [(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro -2H-benzo [f] isoindol-2-il] -2-fluorfenil}acético;Ácido {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-1,3-dioxo-9-(pro-pilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il] -3-fluorfenil}acético;Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil)óxi]-1,3-dioxo-- 9-(propilóxi) -1,3-diidro-2H-benzo [jf] isoindol-2-il] fenil}acético;Ácido {4-[4-[(Difluormetil) óxi]-1,3-dioxo-9-(pro-pilóxi )-1,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético;Ácido (4—{4—[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-- 1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il}-3-fluorfenil)acético;Ácido (3-Cloro-4- {4- [(Difluormetil) óxi]-9-[(l-metiletil) óxi]-1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il}fenil)acético;Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-- 1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il}-2-fluorfenil)acético;Ácido {3-Cloro-4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-- 1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido {3-Cloro-4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(etilóxi)-- 1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido {4-[9-[(Difluormetil) óxi]-4-(metilóxi)-1-oxo-- 1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(metilóxi)-1-oxo--1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]fenil}acético;Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(etilóxi)-1-oxo--1, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;Ácido { 4-[4-[(Difluormetil)óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo--1,3-diidro-2H-benzo[f] isoindol-2-il]-3-fluorfenil]acético;Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-4-(etilóxi)-1-oxo--1, 3-diidro-2H-benzo[ f ] isoindol-2-il]-2-fluorofenil]acético;Ácido 4-[4-[(Difluormetil) óxi]-9-(etilóxi)-1-oxo--1, 3-diidro-2H-benzo[í]isoindol-2-il]-2-fluorofenil]acético;Ácido {3-Cloro-4-[4- [(Difluormetil) óxi]-l-oxo-9-(propilóxi)-1,3-diidro-2H-benzo [ f] isoindol-2-il]fenil} acé-tico;Ácido {4-[9-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-4-(propilóxi) --1,3-diidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-9-(propilóxi)--1,3-diidro-2H-benzo[í] isoindol-2-il]-3-fluorfenil}acético;Ácido (4-[9-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-4-(propilóxi)--1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético;Ácido {4-[4-[(Difluormetil)óxi]-l-oxo-9-(propilóxi)--1,3-diidro-2H-benzo[ f] isoindol-2-il]-2-fluorfenil}acético;Ácido (3-Cloro-4- {9- [(Difluormetil) óxi]-4-[(l-metiletil) óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il}fenil) acético;Ácido (3-Cloro-4- {4- [(Difluormetil) óxi]-9-[(l-metiletil) óxi]-1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il}fenil)acético;Ácido (4-{9-[(Difluormetil)óxi]-4-[(1-metiletil)óxi]-- 1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} -3-fluorfenil)acético;Ácido (4-{4-[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-- 1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} -3-fluorfenil)acético;Ácido (4 — {9—[(Difluormetil)óxi]-4-[(1-metiletil)óxi]-- 1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} -2-fluorfenil)acético;Ácido {4—{4—[(Difluormetil)óxi]-9-[(1-metiletil)óxi]-- 1-oxo-l,3-diidro-2H-benzo [f] isoindol-2-il} -2-fluorfenil)acético;ou um derivado farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
7. Processo para o preparo de um composto de fór-mula (I), de acordo com a reivindicação 1, onde um de X e Yrepresenta C=O e o outro representa CH2, e R1, R2 e R3 sãocomo definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que o referido processo compreende a reação de um compos-to de fórmula (II)<formula>formula see original document page 94</formula>onde, um de X e Y representa C=O e o outro repre-senta CH2; R1, R2 e R3 são como daqui por diante definidos nareivindicação 1 ; e R4 representa alquila Cl-6; com uma baseadequada e opcionalmente dai por diante formar um derivadofarmaceuticamente aceitável do composto assim formado, e/ouconverter um composto de fórmula (I) a outro.
8. Processo para o preparo de um composto de fór-mula (I), de acordo com a reivindicação 1, onde XeY repre-sentam C=O e R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido processo com-preende adicionar um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 95</formula>onde, R , R e R são como definidos na reivindica-ção 1 ; e R4 representa alquila Cl-6; a um ácido adequado oumistura de ácidos, e opcionalmente dai por diante formar umderivado farmaceuticamente aceitável do composto assim for-mado, e/ou converter um composto de fórmula (I) a outro.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso namedicina humana ou veterinária.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso notratamento de uma condição que é mediada pela ação, ou perdade ação, de PGE2 a receptores EP4.
11. Método de tratamento de um indivíduo humano ouanimal acometido de uma condição que é mediada pela ação, oupela perda de ação, de PGE2 a EP4 receptores, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende administrar ao referido indiví-duo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), deacordo com a reivindicação 1.
12. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é paraa produção de um medicamento para o tratamento de uma condi-ção que é mediada pela ação de PGE2 a EP4 receptores.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende um composto de fórmula (I), de acordocom a reivindicação 1, e um ou mais veículos ou diluentesaceitáveis para a mesma.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende umou mais agentes terapêuticos adicionais.
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