BRPI0704074B1 - derivados piperidínicos da (-)-cassina e (-)-spectalina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos para sua preparação - Google Patents

Abstract

DERIVADOS PIPERIDÍNICOS DA (-)-CASSINA E (-)-SPECTALINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICASCONTENDO OS MESMOS E PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇÃO. A presente invenção proporciona derivadospiperidínicos, em especial a arilhidrazonas e/ou ésteres cinâmicos e/ou benzóicos derivados da (-)-Cassina, e/ou (-)-Spectalina deacordo com fórmula geral (I). Em especial, tais compostos apresentam atividade analgésica e anti-inflamatória em ensaiosfarmacológicos, podendo ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias incluindo neuropatias como a Doença de Alzheimer.Também são descritos: um processo para a preparação destes compostos; e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere derivados piperidínicos, em especial a aril-hidrazonas e/ou ésteres cinâmicos e/ou benzóicos derivados da (-)-Cassina e da (-)-Spectalina e seus homólogos. Em especial, tais compostos apresentaram atividade analgésica e antiinflamatória em ensaios farmacológicos, podendo ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias, incluindo neuropatologias como a Doença de Alzheimer. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação destes compostos e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Antecedentes da Invenção Processos oxidativos e a influência da inflamação no progresso da DA

[002] Os processos redox desempenham importante papel na geração aeróbica de energia. Espécies oxidantes, sub-produtos das reações de oxidação-redução mitocondrial, incluem peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila e superóxidos e, podem causar dano aos lipídios de membrana por peroxidação, aumentando sua rigidez e prejudicando a comunicação mediadores-receptores (Am. J. Health Syst. Pharm. 1996, 53, 1545).

[003] A idéia de que a inflamação no tecido cerebral possa contribuir para o desenvolvimento da Doença de Alzheimer (DA) está fundamentada em estudos envolvendo pacientes com artrite reumatóide tratados com antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) (Am. J. Health Syst. Pharm. 1996, 53, 1545; Trends Pharm. Sei. 1994, 15, 447; Science 1993, 260, 1719). Além disso, a interleucina-6 (IL-6) foi detectada em neurônios e todas os três tipos de células que compõe o SNC são capazes de sintetizar a ciclooxigenase-2 (COX-2) (Cur. Med. Chem. 2002, 9, 83). As citocinas e proteínas de fase aguda são sinalizadores adicionais da ativação inflamatória na DA. A IL-1 e IL-6 foram identificadas em plaquetas amilóides, sendo que a IL-1 parece ocorrer durante a fase inicial de formação da placa amilóide, e a IL-6 foi detectada em extratos cerebrais de pacientes com DA. A IL-1 pode ativar os astrócitos que, por sua vez, induzem uma série de proteínas de fase aguda, como a ai- antiquimiotripsina (ai-ACT) que é encontrada em plaquetas amilóides. A ai- ACT pode, então, ligar-se ao peptídeo β-amiloide e modular a formação de fibrilas da proteína (Cur. Med. Chem. 2002, 9, 83).

Agentes aril-hidrazônicos com atividade anti inflamatória

[004] A busca por novos agentes antiinflamatórios e analgésicos tem levado ao planejamento e à descoberta de inúmeras acil- e aril-hidrazonas ativas de diversos padrões moleculares. O grupo do Prof. Eliezer J. Barreiro tem se destacado internacionalmente pela síntese de vários ligantes ativos capazes de atuar sobre diversos mediadores da inflamação, cujos resultados identificaram diversos substituintes acil- e aril-hidrazônicos como um importante grupo farmacofórico (Química Nova 2002, 25, 129; Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 225; J. Braz. Chem. Soc. 1997, 8, 471; Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 189; Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2243; J. Moí. Str. 2000, 505, 11;// Fârmaco 2002, 57, 999; Bioorg. Med. Chem. 2004,12, 3149).

[005] Dos inúmeros derivados sintetizados e que apresentaram atividade antiinflamatória, podem ser destacados a 4-bromo-fenilacilhidrazona 1 (Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 225), as 2-piridilarilhidrazonas 2-4 (Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 189), os derivados fenilimidazolil-4-acilhidrazonas-N-substituídos 5-9 (II Fármaco 2002, 57, 999) e a fenotiazina-acilhidrazona 10 (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3149) (Figura 1). A racionalização dos resultados obtidos e dos estudos de Relação Estrutura-Atividade (REA) de dezenas de substâncias indicou que o perfil biológico das subunidades hidrazona (11) e acil-hidrazona (12) deve estar relacionado com sua acidez relativa e sua capacidade de estabilização de radicais, mimetizando o fragmento bis-alílico (13) de certos ácidos graxos insaturados, como o ácido araquidônico (14). Desta forma contribuem para a inibição do sítio ativo das enzimas catabólicas oxidativas ciclooxigenase (COX) e 5-lipooxigenase (LOX), responsáveis pela biossíntese de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3149).

[006] A literatura patentária é vasta quanto número de agentes anti- inflamatórios heterocíclicos já documentados. A seguir, são citados alguns exemplos cujas séries contém compostos heterocíclicos nitrosilados e aril- hidrazonas.

[007] O documento US 6,593,347 relata uma série de heterocíclicos com atividade antiinflamatória de estruturas gerais (A, B, C e D) bem diferentes da estrutura dos compostos da presente invenção.

[008] O documento US 5,703,073 relata séries de agentes anti-inflamatórios de estruturas gerais (E, F, G e H)

[009] Há apenas 3 documentos que relacionam a atividade anti-inflamatória de séries que contém aril-hidrazonas: EP 1 671 962, US 4,325,962 e US 6,960,611.

[0010] O documento EP 1 671 962 relata séries de estruturas básicas (I e J) que são bem diferentes da estrutura básica dos compostos da presente invenção.

[0011] Além disso, neste documento, as aril-hidrazonas possuem atividade inibitória específica contra a quinase c-Jun N-terminal, fato que não ocorre com os compostos propostos na presente invenção.

[0012] O documento US 4,325,962 relata uma série de derivados com atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética. Estes derivados possuem estrutura básica composta por um anel de 5 átomos de acordo com a estrutura (L), a qual é bem diferente da estrutura básica dos compostos da presente invenção.

[0013] O documento US 6,960,611 relata uma série de derivados com atividade anti-inflamatória especificamente inibidores da enzima ciclooxigenase 2. Estrutura geral destes derivados (M) também é bem diferente da estrutura geral dos derivados da presente invenção.

[0014] Não há nenhum outro documento que relate derivados de aril-hidrazonas com atividade anti-inflamatória.

[0015] Há apenas 1 documento, o US 4,824,859, que relata a síntese de derivados piridinil-carbamatos como atividade anti-inflamatória. No entanto, a estrutura geral dos derivados deste documento (N) é bastante diferente da estrutura dos derivados propostos na presente invenção.

[0016] O documento US 2006/0040966 relata derivados de aril-aminas de fórmulas gerais (O) com atividade anti-inflamatória. Entretanto, os derivados deste documento não possuem estrutura química semelhante à dos derivadospropostos na presente invenção.

[0017] O documento WO 00/43384 relata agentes anti-inflamatórios heterocíclicos aromáticos derivados de fórmula geral (P) que não seassemelham aos derivados propostos na presente invenção.

[0018] Qualquer concretização das invenções anteriormente relacionadas não se aproxima de qualquer estrutura dos compostos propostos na presente invenção.

Descrição botânica de Senna spectabilis

[0019] Senna spectabilis é uma planta arbórea, pertencente à família Fabaceae, conhecida popularmente como São-João, cassia-do-nordeste, canafistula-do-besouro e pau-de-ovelha, possuindo como sinonímias botânicas Cassia spectabilis, ou Cassia excelsaSchrad. É uma planta decídua (perde suas folhas numa estação específica do ano), heliófita (necessita de luminosidade solar para seu desenvolvimento), seletiva xerófita (vive em ambiente seco e apresenta adaptações estruturais e funcionais que minimizam a perda de água por evaporação, próprio de regiões áridas ou com longo período de estiagem), pioneira, característica do nordeste semi-árido (caatinga), mas também é comum no cerrado do estado de São Paulo. Ocorre preferencialmente em solos mais profundos, bem drenados e de razoável fertilidade. Produz anualmente grande quantidade de sementes viáveis. Pode atingir de 6-9 metros de altura, com tronco de 30-40 cm de diâmetro. Suas folhas são compostas pinadas (folhas com mais de três folíolos saindo de vários pontos na raque central), tendo de 10-20 pares de folíolos de 2-4 cm de comprimento. Suas flores são amarelas, dispostas em inflorescências terminais, e seus frutos possuem formato de legume cilíndrico. Sua madeira, devido às limitações de tamanho, é aproveitada apenas para a confecção de objetos leves, caixotaria, lenha e carvão (Lorenzi, H. Árvores brasileiras: manual de identificação e cultivo de plantas arbóreas do Brasil, 4. ed., Nova Odessa: Plantarum, 2002 vol. 1, p.184).

[0020] Senna spectabilis,uma espécie de árvore endêmica da Mata Atlântica dos Estados de São Paulo até o Rio Grande do Sul, demonstrou atividade citotóxica seletiva e foi selecionada para estudo fitoquímico, visando o isolamento de alcalóides piperidínicos e outros metabólitos bioativos. O estudo químico das folhas, flores e frutos de S. spectabilis resultou no isolamento de inúmeros alcalóides piperidínicos (compostos 15-25, Figura 2) (Tetrahedron 1995, 51, 5929; J. Nat. Prod.1995, 58, 1683; J. Braz. Chem. Soc. 1996, 7, 157; An. Acad. Bras. Ci. 1999, 71, 181; J. Nat. Prod.2004, 67, 908; Viegas Jr., C.; Tese de Doutorado, Universidade Estadual Paulista, Brasil, 2003). A (-)- espectalina (15), já havia sido identificada nas folhas, mas foi muito mais abundante nas flores, tendo sido obtida com rendimento de 4% a partir do extrato EtOH. Ensaios in vivo evidenciaram atividade analgésica periférica e moderada atividade antiinflamatória de 15 (Planta Medica 2003, 69, 795; Viegas Jr., C.; Tese de Doutorado, Universidade Estadual Paulista, Brasil, 2003), além de importante efeito tóxico em doses elevadas.

[0021] Outro metabólito isolado das flores e dos frutos desta planta, 3-O-acetil- espectalina (17), também demonstrou atividade analgésica periférica e central, sem os efeitos tóxicos observados em 15. O reconhecimento de uma “subunidade acetilcolina” internalizada no núcleo acetil-piperidinol de 17 (Figura 2) sustentou a hipótese de que esta substância poderia atuar também como inibidor de AChE. Utilizando a relação bioisostérica existente entre as funções carbonato e éster, foi planejada a preparação dos cloridratos da 3-O-acetil- espectalina (26) e do carbonato 3-O-Boc-espectalina (27), além de outros três derivados. A avaliação preliminar in vitrodemonstrou que as substâncias 26 e 27, foram capazes de inibir completamente a AChE, utilizando-se como padrão a galantamina, um fármaco comercial. Estudos mais recentes demonstraram que 26 e 27 também são capazes de reverter amnésia induzida em camundongos e ratos por escopolamina, sem os efeitos tóxicos apresentados pela tacrina (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 4184; WO 2006/039767). Atualmente, estes dois candidatos a fármacos anticolinesterásicos estão em fase pré-clínica de avaliação.

[0022] Num estudo mais recente utilizando cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas com o extrato das flores, frações de extrato e metabólitos de S. spectabilis descobriram a ocorrência de co-metabólitos homólogos, distintos no tamanho da cadeia carbônica lateral de 10 e 12 unidades metilênicas. Estes resultados revelaram que na realidade a (-)- espectalina (15) co-elui com seu homólogo inferior, a (-)-Cassina (28), do qual é dificilmente separável, constituindo uma mistura 30 (15):70 (28) (J. Braz. Chem. Soc. 2005, 6B, 1431-1438).

[0023] A (-)-Cassina (28), matéria-prima abundante nas flores de S. spectabilis e precursor na semissíntese de 26 e 27, apresentou atividade antiinflamatória moderada, inibindo 33% do edema induzido em pata de ratos.

[0024] Em trabalho anterior dos inventores da presente invenção, já havia sido preparada uma série de derivados da (-)-espectalina (15) (compostos 29-39, Figura 3) visando obter informações sobre relação estrutura-atividade (REA), toxicidade e identificação de grupos funcionais passíveis de serem modificados sem perda da atividade analgésica. Deste estudo concluiu-se que o acetato 29 foi o derivado mais promissor, apresentando atividade analgésica um pouco inferior do que 15, mas sem apresentar os efeitos tóxicos observados em ensaios de toxicidade aguda e subaguda. Desta forma identificou-se o grupo hidroxila na posição C-3 da cassina/espectalina como grupo toxicofórico (Viegas Jr., C.; Tese de Doutorado, Universidade Estadual Paulista, Brasil, 2003; Viegas Jr. C.; Moreira, M. S. A.; Barreiro, E. J.; Bolzani, V. S.; Resumos da 25a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2002; Viegas Jr. C.; Bolzani, V. S.; Barreiro, E. J.; Miranda, A. L. P.; Resumos da 26a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2003).

[0025] Estes resultados, aliados ao fato de tratarem-se de lAChEs com um novo padrão molecular, qualificaram os compostos 26 e 27 como novos protótipos para estudos pré-clínicos. Entretanto, além da presença de uma subunidade acetilcolina internalizada no núcleo piperidínico, que possivelmente seja o grupo farmacofórico responsável pelo reconhecimento pela AChE, poucose sabe sobre as possíveis influências de outras funções presentes na estrutura.

[0026] As posições -OH do núcleo piperidinol e C=O da cadeia lateral podem ser alvos interessantes para a preparação de séries congêneres de ésteres/ carbamatos e hidrazonas, respectivamente. O planejamento de uma série de ésteres derivados da cassina (28)/espectalina (15) visa explorar modificações bioisostéricas na posição C-3 do anel piperidiníco em busca da modulação da atividade analgésica e antiinflmatória. Além disso, estas novas séries poderão incluir, também, novos derivados carbamatos piperidínicos novos agentes anticolinesterásicos e piperidinil-arilidrazonas (Figura 4), constituindo novos padrões estruturais de compostos com atividade anticolinesterásica e antiinflamatória. Por esta nova concepção estrutural e de atividade, estas novas séries de compostos poderão representar uma importante inovação no desenho molecular de agentes antiinflamtórios e anticolinesterásicos.

[0027] O documento WO 2006/039767 relata o uso da espécie Senna spectabilis como fonte de derivados piperidínicos. Entretanto, os derivados obtidos neste documento não são derivados da cassina ou da (-)-Cassina. Não há outro documento referente ao uso de Senna spectabilis.

[0028] O documento US 2004/0197429 relata o uso direto de substâncias extraídas de extratos vegetais de espécies da ordem Fabales, Asterales, Apocinales, Arales, dentre outras, com atividade anti-inflamatória e analgésica simultaneamente. Entretanto, os inventores desta invenção não propuseram nenhuma modificação química no composto de partida extraído da planta. Não há nenhum documento relacionado à modificação química de um composto de partida extraído de uma espécie da Família Fabaceae com atividade analgésica e antiinflamatória simultânea.

[0029] A diversidade de atividade biológica observada para os alcalóides piperidínicos de S. spectabilis e de seus derivados semissintéticos despertou o interesse pelo estudo de REA analgésica e antiinflamatória para derivados da (-)-Cassina (28), visando a obtenção de agentes analgésicos e antiinflamatórios mais potentes, menos tóxicos e com um padrão estrutural inovador.

Objeto da Invenção

[0030] É um dos objetos da presente invenção proporcionar novos agentes terapêuticos com atividade analgésica e/ou antiinflamatória.

[0031] É outro dos objetos da presente invenção proporcionar processos de preparação de uma série derivados da (-)-Cassina (28) e da (-)-Spectalina (15). Em uma concretização preferencial, os referidos derivados são piperidinil-carbamatos e ésteres aromáticos preparados a partir de reações sobre o grupo hidroxila do núcleo piperidínico e piperidinil-aril-hidrazonas preparadas a partir de reações envolvendo a função C=O da cadeia lateral da (-)-Cassina (28) e da (-)-Spectalina (15) e seus homólogos, obtidos do extrato etanólico de flores deSenna spectabilis.

[0032] Os derivados da presente invenção possuem fórmula geral (I):

onde:n é um número inteiro escolhido de 2 a 10;R1 é escolhido do grupo que compreende OH, R3R4NOCO,

O m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;

R2 é escolhido do grupo que compreende O, N ;Rs e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende grupos H, alquila C1-C7; benzila, fenila, arilalquila C1-C7;Rs é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- alquila, orto-cicloalquila, orfo-alcoxila, orfo-clicloalcoxila, orfo-tioxila, orto- ariloxila, orto-sulfonas, orfo-sulfetos, orto-sulfóxidos, orto-sulfonatos, orto- sulfonamidas, orfo-amino, orfo-amido, orto-haletos, orto- carboalcoxila, orto- carbotioalcoxila, o/to-trihaloalcano, orto-ciano, o/to-nitro, meta-alquila, meta- cicloalquila, meía-alcoxila, meta-clicloalcoxila, meta-tioxila, meta-ariloxila, meta- sulfonas, meta-sulfetos, meta-sulfóxidos, meta-sulfonatos, meta-sulfonamidas, meta-amino, meta-amido, meta- haletos, meta-carboalcoxila, meta- carbotioalcoxila, mefa-trihaloalcano, meta-ciano, meta-nitro, para-alquila, para- cicloalquila, para-alcoxila, para-clicloalcoxila, para-tioxila, para-ariloxila, para- sulfonas, para-sulfetos, para-sulfóxidos, para-sulfonatos, para-sulfonamidas, para-amino, para-amido, para-haletos, para-carboalcoxila, para- carbotioalcoxila, para-trihaloalcano, para-ciano ou para-nitro;Re e R? são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1-C5), S(C1-C5);e/ou seus sais, solvatos, hidratos, isômeros farmaceuticamente aceitáveis.

[0033] É um adicional objeto da presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo:a) um composto de fórmula geral (I)

onde:n é um número inteiro escolhido de 2 a 10;R1 é escolhido do grupo que compreende OH, R3R4NOCO,

m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;

R2 é escolhido do grupo que compreende O, NR3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende grupos H, alquila C1-C7; benzila, fenila, arilalquila C1-C7;R5 é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- alquila, orto-cicloalquila, orto-alcoxila, orto-clicloalcoxila, orto-tioxila, orto- ariloxila, orto-sulfonas, orto-sulfetos, orto-sulfóxidos, orto-sulfonatos, orto- sulfonamidas, orto-amino, orfo-amido, orto-haletos, orto- carboalcoxila, orto- carbotioalcoxila, orto-trihaloalcano, orfo-ciano, orto-nitro, meta-alquila, meta- cicloalquila, meta-alcoxila, meta-clicloalcoxila, meta-tioxila, meta-ariloxila, meta- sulfonas, meta-sulfetos, mefa-sulfóxidos, meta-sulfonatos, meta-sulfonamidas, meta-amino, meta-amido, meta- haletos, meta-carboalcoxila, meta- carbotioalcoxila, mefa-trihaloalcano, meta-ciano, meta-nitro, para-alquila, para- cicloalquila, para-alcoxila, para-clicloalcoxila, para-tioxila, para-ariloxila, para- sulfonas, para-sulfetos, para-sulfóxidos, para-sulfonatos, para-sulfonamidas, para-amino, para-amido, para-haletos, para-carboalcoxila, para-carbotioalcoxila, para-trihaloalcano, para-ciano ou para-nitro;RΘ e R? são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1- C5), S(C1-C5);e/ou seus sais, solvatos, hidratos, isômeros farmaceuticamente aceitáveis; eb) um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0034] É um adicional objeto da presente invenção proporcionar o processo de produção de derivados piperidínicos da (-)-Cassina e da (-)-Spectalina que compreende as etapas de:a) dissolvera (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina;b) adicionar uma aril-hidrazina de fórmula:

onde R8 e R9 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1- C5), S(C1-C5);c) adicionar um ácido forte concentrado;d) aquecer até o refluxo.

[0035] Em especial, a (-)-Cassina e/ou a (-)-Spectalina é dissolvida em solventes orgânicos como o CHCI3, CH2CI2, EtOH, MeOH ou DMSO.

[0036] O ácido forte utilizado na reação, é o HCI.

[0037] Em uma execução opcional desta reação, o sistema reacional não apresenta solvente e a reação ocorre em um suporte, em presença de catalisador e em forno de microondas.

[0038] Em especial, o suporte é escolhido do grupo das argilas que são compostos que compreendem os minerais filossilicáticos hidratados, aluminosos de baixa cristalinidade e diminutas dimensões (partículas menores do que 1/256 mm ou 4 pm de diâmetro) como a caolinita, montmorilonita (dos tipos K5, K10, K20, K30, KSF, KSF/O), montmorilonita de ferro, beidelita, saponita, hectorita, stevensita, nontronita, smectita, sílica gel ou a mistura dos mesmos. Em especial a presente invenção utiliza a argila montmorillonita K-10.

[0039] Em outra execução opcional desta reação, a série de derivados piperidínicos da (-)-Cassina e da (-)-Spectalina pode ser obtida pela reação da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina em meio básico com:a) isocianatos de fórmula geral Rio-N=C=0 onde Rio é escolhido do grupo que compreende H, alquila C1-C7, benzila, fenila, arilalquila C1-C7; e/oub) cloretos de carbamoíla de fórmula geral R11-NR12-COCI onde R11 e R12 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, alquila C1-C7, benzila, fenila, arilalquila C1-C7; e/ouc) Intermediários reativos.

[0040] Em especial, a formação do intermediário reativo ocorre através da: a.1) reação de um ácido de fórmula:

onde m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;Rn é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- alquila, orto-cicloalquila, o/to-alcoxila, orto-clicloalcoxila, orto-tioxila, orto- ariloxila, orto-sulfonas, orto-sulfetos, orto-sulfóxidos, orto-sulfonatos, orto- sulfonamidas, orto-amino, orto-amido, orto-haletos, orto- carboalcoxila, orto- carbotioalcoxila, orto-trihaloalcano, orto-ciano, orto-nitro, meta-alquila, meta- cicloalquila, meta-alcoxila, meta-clicloalcoxila, meta-tioxila, meta-ariloxila, meta- sulfonas, meta-sulfetos, meta-sulfóxidos, meta-sulfonatos, meta-sulfonamidas, meta-amino, meta-amido, meta- haletos, meta-carboalcoxila, meta- carbotioalcoxila, meta-trihaloalcano, meta-ciano, meta-nitro, para-alquila, para- cicloalquila, para-alcoxila, para-clicloalcoxila, para-tioxila, para-ariloxila, para- sulfonas, para-sulfetos, para-sulfóxidos, para-sulfonatos, para-sulfonamidas, para-amino, para-amido, para-haletos, para-carboalcoxila, para-carbotioalcoxila, para-trihaloalcano, para-ciano ou para-nitro;com MsCI em atmosfera de N2 e na presença de trietilamina; oua.2) reação de um ácido de fórmula:

onde m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;Ri3 é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- alquila, orto-cicloalquila, o/to-alcoxila, orto-clicloalcoxila, orto-tioxila, orto- ariloxila, orto-sulfonas, orto-sulfetos, orto-sulfóxidos, orto-sulfonatos, orto- sulfonamidas, o/to-amino, o/to-amido, orto-haletos, orto- carboalcoxila, orto- carbotioalcoxila, orto-trihaloalcano, orto-ciano, orfo-nitro, meta-alquila, meta- cicloalquila, meta-alcoxila, meta-clicloalcoxila, meta-tioxila, meta-ariloxila, meta- sulfonas, meta-sulfetos, meía-sulfóxidos, mefa-sulfonatos, meta-sulfonamidas, mefa-amino, meta-amido, meta- haletos, meta-carboalcoxila, meta- carbotioalcoxila, meta-trihaloalcano, meta-ciano, meta-nitro, para-alquila, para- cicloalquila, para-alcoxila, para-clicloalcoxila, para-tioxila, para-ariloxila, para- sulfonas, para-sulfetos, para-sulfóxidos, para-sulfonatos, para-sulfonamidas, para-amino, para-amido, para-haletos, para-carboalcoxila, para- carbotioalcoxila, para-trihaloalcano, para-ciano ou para-nitro; com DCC na presença de 4-DMAP;

[0041] É também um adicional objeto da presente invenção, proporcionar o método de obtenção da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina caracterizado por compreender as etapas de:a) coletar um material vegetal rico em (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina;b) opcionalmente secar e/ou moer tal material;c) suspender o material do item b) em etanol;d) opcionalmente filtrar e/ou concentrar a suspensão da etapa c);e) dissolver o extrato etanólico em uma mistura MeOI-kbhO;f) extrair a solução da etapa e) com AcOEt ou CHCh;g) extrair a solução da etapa f) com HCI;h) opcionalmente fracionar a solução da etapa g) em coluna de adsorção.

[0042] O material vegetal pode ser coletado de qualquer parte da planta tais como da raiz, caule, folhas, flores, frutos e sementes. Em especial, o material vegetal utilizado na presente invenção foram flores de Senna spectabilis.

[0043] A coluna de adsorção a ser utilizada no fracionamento da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina é escolhida do grupo que compreende colunas de adsorção tais como colunas de sílica e de alumina. Em especial, a coluna utilizada na presente invenção é a coluna de alumina.

[0044] Estes e outros objetos da presente invenção serão melhor compreendidos e valorizados a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações anexas.

Breve Descrição das Figuras

[0045] A figura 1 mostra diversos compostos ativos com substituintes acil- e aril-hidrazônicos pertencentes ao estado da técnica.

[0046] A Figura 2 mostra os alcalóides piperidínicos isolados de Senna spectabilis e derivados semissintéticos.

[0047] A Figura 3 mostra o planejamento de derivados da (-)-Cassina (28) como analgésicos e antiinflamatórios.

[0048] A Figura 4 mostra o esquema de sintético para uma série de aril- hidrazonas e piperidinil-carbamatos.

[0049] A Figura 5 mostra o efeito da dipirona (10 mg/kg, i.p.) e ésteres benzóicos e cinâmicos da cassina (100 pmol/kg, i.p.) em ensaio de contorção abdominal induzido por ácido acético. (*P<0,05 foi considerado significativo ao nível de 95% de confiança no este de t Student).

[0050] A Figura 6 mostra o efeito da indometacina (36 mg/kg, i.p) e derivados sintéitcos aril-hidrazônicos (30 pmol/kg, v.o) em ensaio de hiperalgesia induzido por formalina. (*P<0,05 foi considerado significativo ao nível de 95% de confiança no este de t Student).

[0051] A Figura 7 mostra o efeito da indometacina (36 mg/kg, i.p.) e ésteres benzóicos e cinâmicos da cassina (100 pmol/kg, i.p.) em ensaio de hiperalgesia induzido por formalina. (*P<0,05 foi considerado significativo ao nível de 95% de confiança no este de t Student).

Descrição Detalhada da Invenção

[0052] Os exemplos aqui mostrados tem o intuito somente de exemplificar, contudo sem limitar, o escopo da invenção.

[0053] Para efeitos desta invenção, por “composições farmacêuticas” entende- se toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com fins profiláticos, paliativos e/ou curativos, atuando de forma a manter e/ou restaurar a homeostase, podendo ser administrada de forma tópica, parenteral, enteral e/ou intratecal. Por “princípio ativo” entende-se todos ou quaisquer compostos de fórmula geral (I), ou seus sais, solvatos, hidratos e/ou isômeros farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplo 1. Obtenção da matéria prima

[0054] O alcalóide natural (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina foi o substrato de partida para o trabalho sintético e foi obtido a partir das flores de Senna spectabilis.

[0055] O material vegetal foi coletado na região de Araraquara-Ribeirão Preto no ano de 2000, e, após secagem e moagem foi suspenso em EtOH por 3 dias, seguido de filtração e concentração, fornecendo o extrato etanólico. O extrato alcoólico concentrado foi redissolvido em MeOH:H2O (8:2), extraído com hexano para remoção de substâncias graxosas e com AcOEt ou CHCh. O extrato AcOEt ou CHCh foi submetido à extração ácido-base com HCI e a fração alcaloídica resultante foi fracionada em coluna de alumina, fornecendo a (-)-Cassina (28) e a (-)-espectalina (15) (J. Nat. Prod.2004, 67, 908; Viegas Jr., C.; Tese de Doutorado, Universidade Estadual Paulista, Brasil, 2003; J. Braz. Chem. Soc. 2005, 6B, 1431-1438).

Exemplo 2. Preparação das aril-hidrazonas e piridinil carbamatos

[0056] A série de derivados aril-hidrazônicos da cassina (40, Figura 4) poderá ser obtida por reação do material de partida 28 com aril-hidrazinas convenientemente escolhidas, em CHCh ou outro solvente adequado, como por exemplo CH2CI2, EtOH, MeOH ou DMSO, com adição de HCI concentrado e refluxo por cerca de 24-48h. Outra alternativa para a preparação de hidrazonas é a utilização de argila K-10 como catalisador e suporte para a reação isenta de solvente em forno de microondas. Exemplos não limitantes de catalisadores e suportes úteis na presente invenção incluem, não se limitando, minerais filossilicáticos hidratados, aluminosos de baixa cristalinidade e diminutas dimensões (partículas menores do que 1/256 mm ou 4 pm de diâmetro) como a caolinita, montmorilonita (dos tipos K5, K10, K20, K30, KSF, KSF/O), montmorilonita de ferro, beidelita, saponita, hectorita, stevensita, nontronita, smectita, sílica gel ou a mistura dos mesmos. A série congênere de piridinil-carbamatos (41) poderá ser obtida a partir de 28, por reação com isocianatos ou cloretos de carbamoíla convenientemente escolhidos em meio básico (Figura 4).

Procedimento Geral para Preparação das aril-hidrazonas da (-)-Cassina

[0057] Em balão de duas bocas, munido de condensador de refluxo, dissolveu- se 100 mg (0,3367 mmol) de (-)-Cassina em 10 nriL de CHCI3, seguido da adição da aril-hidrazina correspondente(1eq. molar) e HCI concentrado (5 gotas). O sistema reacional foi aquecido ao refluxo e mantido sob agitação por cerca de 24-48 h, monitorando-se por CCD. Após conversão completa do material de partida, 0 solvente foi removido por destilação a pressão reduzida fornecendo as aril-hidrazonas na froma de seus cloridratos em bom grau de pureza, em rendimentos da ordem de 90%.

Exemplo 3. Preparação dos ésteres aromáticos e ésteres cinamoílicos Instrumentação e Reagentes

[0058] As análises por Ressonância magnética nuclear (RMN) foram realizadas em Espectrômetro de ressonância magnética nuclear Bruker modelos AC-200F (4,7 Tesla), operando em freqüência de 200 MHz para núcleos de hidrogênio e 50 MHz para o carbono e Espectrômetro de RMN Varian INOVA 500 (11,7 Tesla), operando em frequência de 500 MHz para os núcleos de hidrogênio e 125 MHz para o carbono. As medidas de ponto de fusão foram feitas em aparelho digital da marca Micro Química, modelo MQAPF-301.

Solventes

[0059] Os solventes utilizados nos experimentos foram solventes comerciais tratados previamente conforme procedimentos de rotina (“Purification of Laboratory Chemicals”, Pergamon Press, Oxford, 3rded., 1988).

[0060] Nos experimentos de RMN foram utilizados clorofórmio-d 99,8% ACROS Organics e metanol-ck Cambridge Isotope Laboratories, Inc., e tetrametilsilano (TMS) como padrão interno.

Suportes cromatográficos

[0061] Nos experimentos de cromatografia em camada delgada foram utilizadas placas comerciais Merck de sílica gel 60, com indicador de fluorescência (UV254) e 0,20 mm de espessura e placas comerciais Macherey- Nagel de alumina neutra com indicador de fluorescência (UV254) e com 0,20 mm de espessura.

Reveladores

[0062] Para a visualização das placas cromatográficas foram utilizadas câmara de vidro saturada por vapor de lodo sólido (I2), luz ultravioleta em X= 254 e 365 nm e solução de vainilina/EtOH/hhSCXi (“Practice of Thin Layer Chromatography”, Wiley Interscience, N.Y., 1978).

[0063] Recentemente, Romeiro e colaboradores (trabalho apresentado durante a 28a RASBQ, QO-059, Poços de Caldas - MG, 2005) descreveram a síntese de inúmeras amidas utilizando intermediários metil-sulfônicos obtidos a partir da reação de ácidos carboxílicos com cloreto de mesila em meio básico. Esta metodologia foi então adaptada e explorada como alternativa para a obtenção de ésteres cinamoílicos e benzóicos da cassina. Outra abordagem de preparação dos ésteres desejados foi a utilização de diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), catalizada por 4-dimetilamino piridina (4-DMAP) (Tet. Lett.1978, 46, 4475; Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17, 522). Ambas as metodologias foram utilizadas, com o objetivo de otimizar os rendimentos reacionais, pois observou- se que, dependendo do tipo de substituinte no anel aromático, a reatividade variava bastante na geração do intermediário sintético correspondente, inviabilizando alguns dos ésteres-alvo.

3.1. Preparação do 3-O-[3,4-metilenodioxi-cinamoil]-cassina (JSTCC06)

[0064] Dissolveu-se 0,168 mmol de ácido 3,4-metilenodioxicinâmico (32 mg) em CH2CI2 (3,00 mL) em atmosfera de N2, seguido da adição de 0,336 mmol de trietilamina (0,047 mL) a 0°C. Ao sistema, adicionou-se 0,1848mmol de MsCI (0,014 mL) e deixou-se sob agitação e t.a. até o consumo total do ácido de partida, visualizado por CCD. Adicionou-se, então, a cassina (28, 50,0 mg, 0,168 mmol) previamente dissolvida em CH2CI2, mantendo a temperatura baixa por aproximadamente 30 minutos. Ao final, elevou-se a temperatura à t.a., deixando reagir até 0 consumo total do material da partida (~ 48 h).

[0065] O acompanhamento da reação foi efetuado por análise por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CH2Cl2/MeOH 9,8:0,2. A reação foi finalizada com adição de 3 mL de sol. aq. de Na2COs 10% e a fase orgânica foi separada em funil de separação. Os extratos orgânicos foram lavados com sol. saturada de NaCI, secos com MgSCU, filtrados e evaporados no rota-evaporador. O produto bruto foi purificado em coluna de alumina neutra, eluída com CHCh/MeOH (9,8:0,2), obtendo-se três frações: JSTCC06-F1 (20,4 mg, 27%), JSTCC06-F2 (9,7mg) e JSTCC06-F3 (8,5 mg).

3.2. Preparação do 3-O-[p-hidroxi-cinamoil]-cassina (JSTCC07)

[0066] Dissolveu-se 0,168 mmol de ácido p-hidroxicinâmico (27,6 mg) em CH2CI2 (3,00 ml_) em atmosfera de N2, seguido da adição de 0,336 mmol de trietilamina (0,047 ml_) a 0oC. Ao sistema, adicionou-se 0,184 mmol de MsCI (0,014 ml_) e deixou-se sob agitação e t.a. até o consumo total do ácido de partida,visualizado por CCD, após 2 horas de reação adicionou-se mais 0,01mL de MsCI. Adicionou-se, então, a cassina (28, 50,0 mg, 0,168 mmol) previamente dissolvida em CH2CI2, mantendo a temperatura baixa por aproximadamente 30 minutos. Ao final, elevou-se a temperatura à t.a., deixando reagir até o consumo total do material da partida (~ 48 h).

[0067] O acompanhamento da reação foi efetuado por análise por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CH2CÍ2/Hex/MeOH 8:1,5:0,5. A reação foi finalizada com adição de 3 mL de sol. aq. de Na2COa 10% e a fase orgânica foi separada em funil de separação. Os extratos orgânicos foram lavados com sol. saturada de NaCI, secos com MgSO4, filtrados e evaporados no rota-evaporador. O produto bruto foi purificado em coluna de alumina neutra, eluída com CHCl2/Hex/MeOH (8:1,5:0,5), obtendo-se três frações: JSTCC07-F1 (19,0 mg, 26%), JSTCC07- F2 (0,4 mg) e JSTCC07-F3 (1,3 mg).

3.3. Preparação do 3-O-[benzoil]-cassina (JSTCC08)

[0068] Uma solução de 0,214 mmol de ácido benzóico (26,1 mg), 0,235 mmol de DCC (48,5 mg), 0,235 mmol de cassina (28, 70,0 mg) e 0,021 mmol de 4- DMAP (2,6 mg) em CH2CI2 (5,0 mL), foi mantida sob agitação e t.a. até a esterificação completa, visualizada por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CI-hCh/MeOH 9,8:2. A reação foi finalizadafiltrando-se o N,N-diciclohexiluréia formado, lavando-se com água destilada (0,05 mL), seco com MgSCX filtrado e o solvente evaporado em rota- evaporador. Rendimento 74%.

3.4. Preparação do 3-O-[4-nitrobenzoil]-cassina (JSTCC24)

[0069] Uma solução de 0,214 mmol de ácido 4-nitrobenzóico (35,8 mg), 0,235 mmol de DCC (48,5 mg), 0,235 mmol de cassina (28, 70,0 mg) e 0,021 mmol de 4- DMAP (2,56 mg) em CH2CI2 (5,0 mL), é mantida sob agitação e t.a. até a esterificação completa, visualizada por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CH2Cl2/MeOH 9,8:2. A reação foi finalizada filtrando-se o N,N-diciclohexiluréia formado, lavando-se com água destilada (0,05 mL), seco com MgSO4, filtrado e 0 solvente evaporado em rota- evaporador. Rendimento de 73%.

3.5. Preparação do 3-O-[2-hidroxibenzoil]-cassina (JSTCC11)

[0070] Dissolveu-se 0,168 mmol de ácido 2-hidroxibenzóico (26,9 mg) em CH2CI2 (3,0 mL) em atmosfera de N2, seguido da adição de 0,336 mmol. de trietilamina (0,05 mL) a 0°C. Ao sistema, adicionou-se 0,1848 mmol de MsCI (0,014 mL) e deixou-se sob agitação e t.a. até o consumo total do ácido de partida, visualizado por CCD, após 2 horas de reação acrescentou-se mais 0,01mL de MsCI. Adicionou-se, então, a cassina (28, 50,0 mg, 0,168 mmol) previamente dissolvida em CH2CI2, mantendo a temperatura baixa por aproximadamente 30 minutos. Ao final, elevou-se a temperatura à t.a., deixando reagir até o consumo total do material da partida (—48 h). O acompanhamento da reação foi efetuado por análise por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CH2Cl2/MeOH 9,8:0,2. A reação foi finalizada com adição de 3 mL de sol. aq. de Na2CO310% e a fase orgânica foi separada em funil de separação. Os extratos orgânicos foram lavados com sol. saturada de NaCI, secos com MgSO4, filtrados e evaporados no rota-evaporador. O produto bruto foi purificado em coluna de alumina neutra, eluída com CHCl2/MeOH (9,8:0,2), obtendo-se três frações: JSTCC11- F1 (5,3 mg, 20%), JSTCC11-F2 (8,2mg) e JSTCC11-F3 (1,4 mg).

3.6. Preparação do 3-0- [3,4-diidroxicinamoil]-cassina (JSTCC 21)

[0071] Uma solução de 0,214 mmol de ácido 3,4-dihidroxicinâmico (38,6 mg), 0,235 mmol de DCC (48,5 mg) , 0,235 mmol de cassina (28, 70,0 mg) e 0,021 mmol de 4- DMAP (2,6 mg) em CH2CI2 (3,0 mL) é mantida sob agitação e t.a. até a esterificação completa, visualizada por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CFhC^MeOH 9,8:2. A reação foi finalizada filtrando-se o /V,/V-diciclohexil uréia formada, lavando-se com água destilada (2,0 mL), seco com MgSO4, filtrado e o solvente evaporado em rota- evaporador.

3.7. Preparação do 3-O-[cinamoil]-cassina (JSTCC20):

[0072] Dissolveu-se 1 eq. de ácido p-hidroxicinâmico em CH2CI2, em atmosfera inerte, adicionando-se em seguida 2 eq. de trietilamina a 0°C. Ao sistema adiciona-se 1. eq. de MsCI e deixa-se sob agitação a temperatura ambiente até o consumo total do ácido de partida (~3 h). Então após formação do anidrido sulfônico adiciona-se a cassina (28) previamente dissolvida em CH2CI2, mantendo a temperatura baixa por aproximadamente 30 minutos. Finalmente, elevou-se à t.a. deixando reagir até o consumo total do material da partida (~ 48 h). O acompanhamento da reação foi efetuado por análise por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária e com mistura dos solventes CH2Cl2/Hex/MeOH, em gradiente de concentração de 8:1,5:0,5 como fase móvel. A reação foi finalizada com a adição de 3,0 mL de Na2CO3, à 10%, e a fase orgânica separada por funil de separação, lavou-se com solução saturada de NaCI, secou-se com MgSO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo.

3.8. Preparação do 3-O-[4-aminobenzoil]-cassina (JSTCC25)

[0073] Para obtenção do ácido p-aminobenzóico, adaptou-se metodologia descrita na literatura19, segundo a qual uma solução de 0,598 mmol de ácido p-nitrobenzóico (100,00 mg), 3,342 mmol de Fe° (187,1 mg), 0,351 mmol de NH4CI (18,8 mg) em EtOH/FfeO (2:1, 5 mL) é mantida em refluxo a 100°C, e atmosfera inerte por aproximadamente 1 hora. O produto é filtrado e a reação finalizada com H2O destilada, o produto foi extraído com CH2CI2, seco com MgSO4, filtrado e 0 solvente evaporado em rota-evaporador. O produto foi caracterizado por ponto de fusão 187,7-196,4 °C (lit. 187-189 °C). O ácido p- aminobenzóico obtido foi utilizado para esterificação com a cassina (28) por reação com DCC, conforme descrição abaixo:

[0074] Uma solução de 0,214 mmol de ácido 4-aminobenzóico (29,31 mg), 0,235 mmol de DCC (48,5 mg), 0,235 mmol de cassina (28, 70,0 mg) e 0,021 mmol de 4- DMAP (2,6 mg) em CH2CI2 (3,0 mL) é mantida sob agitação e t.a. até a esterificação completa, visualizada por CCD utilizando alumina (AI2O3) como fase estacionária, eluída com CH2Cl2/MeOH 9,8:2. A reação foi finalizada filtrando-se o N,M-diciclohexiluréia formada, lavando-se com água destilada (2,0 mL), seco com MgSCU, filtrado e o solvente evaporado em rota- evaporador.

Exemplo 4. Avaliação Farmacológica Animais

[0075] Foram utilizados camundongos da linhagem Swiss (25-30g) machos ou fêmeas, adultos, com 6 a 8 semanas de idade. Todos os animais utilizados neste trabalho foram manipulados de acordo com normas estabelecidas pela Comissão de Ética Internacional para manuseio de animais em modelos de inflamação e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFAL.

Substâncias utilizadas

[0076] Foram utilizados derivados sintéticos da espectalina, ésteres benzóicos e cinâmicos da cassina, bem como aril-hidrazonas derivadas da cassina e fármacos padrões como a dipirona (10 mg/kg) e indometacina na concentração de 36 mg/kg. A administração das substâncias foi realizada 40 minutos antes do início da experiência. As Tabelas 1 e 2 a seguir mostram em detalhes as estruturas dos compostos utilizados nos testes.

[0077] Tabela 1: Estrutura dos ésteres benzóicos e cinâmicos da cassina

[0078] Tabela 2: Estrutura das aril-hidrazonas derivadas da cassina

Teste de Contorções Abdominais Induzidos por Ácido Acético

[0079] O perfil da antinocicepção periférica foi avaliado através do ensaio de contorções abdominais induzidos por ácido acético em camundongos (COLLIER, 1968). As substâncias-teste foram administradas por via i.p e tinham como veículo a goma arábica 5%, para via oral e tweemágua (1:99, V/V). Quarenta minutos após, foi feita a administração de ácido acético 0,1 N (0,1ml/10g de peso) na cavidade peritoneal dos animais. Dez minutos após a injeção, as contorções foram contadas durante 20 minutos. Foram feitos controles do veículo e do ácido acético (controle positivo). Os resultados dos testes para os derivados aril-hidrazônicos estão resumidos na Tabela 3, enquanto que os resultados dos testes para os derivados benzílicos e cinamoílicos estão descritos na Tabela 4, que corresponde à Figura 5.

[0080] Tabela 3. Potência e eficácia dos derivados aril-hidrazônicos (i.p) e dipirona (i.p) no ensaio de contorções abdominais induzido por ácido acético.

Número de animais (7-8); **p<0.01 (teste t-Student).

[0081] Tabela 4 - Perfil anti-hiperalgésico da série de ésteres benzóicos e cinâmicos derivados da (-)-Cassina no ensaio de contorção abdominal induzida por AcOH

aNúmero de animais; bresultados expressos em média ± epm; *p<0.05 (ANOVA One Way seguido do teste de Dunnet test), cdose em mg/kg.

Teste de Formalina

[0082] O ensaio consiste na injeção subcutânea de 20pl de uma solução de formaldeído 2,5% (V/V) - formaldeído diluído em salina - na face dorsal da pata traseira do animal após 1 hora da administração oral da substância teste (ou veículo na obtenção de controle). O ensaio é caracterizado por duas fases distintas: uma fase de dor aguda (1a fase) e outra de hiperalgesia (2afase), sendo a 1a fase - ou os 5 primeiros minutos após injeção subplantar e a 2a fase - tempo entre 15 e 30 minutos após a injeção subplantar. O tempo que o camundongo permanece lambendo a pata durante estas duas fases foi registrado. (Figura 2) (HUNSKAAR, BERGER &HOLE, 1986). Os resultados dos testes para os derivados aril-hidrazônicos estão resumidos na Figura 6, enquanto que os resultados dos testes para os derivados benzílicos e cinamoílicos estão descritos na Tabela 5 e Figura 7.

[0083] Tabela 5 - Perfil anti-hiperalgésico da série de ésteres benzóicos e cinâmicos derivados da (-)-Cassina no teste de formalina

aNúmero de animais; bresultados expressos em média ± epm; *p<0.05 (ANOVA One Way sgudi do testede Dunπet test), cdose em mg/kg.

[0084] Os versados na arte valorizarão imediatamente os importantes benefícios decorrentes do uso da presente invenção. Variações na forma de concretizar o conceito inventivo aqui exemplificado devem ser compreendidas como dentro do espírito da invenção e das reivindicações anexas.

Claims (30)

1. Derivados piperidínicos caracterizados por possuírem a fórmula geral (I):

(I)onde:n é um número inteiro escolhido de 2 a 10;R1 é escolhido do grupo que compreende OH, R3R4NOCO,

m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;R2 é escolhido do grupo que compreende O,

R3 θ R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende grupos H, alquila C1-C7; benzila, fenila, arilalquila C1-C7;R5 é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- amino, orfo-nitro, meta-amino, mefa-nitro, para-amino, ou para-nitro;R6 e R7 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H.CN, COO(C1-C5), SO3(C1-C5), S(C1-C5);e/ou seus sais, isômeros farmaceuticamente aceitáveis.

2. Derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque quando R2 é O, n é 7, Ri é escolhido do grupo que compreende

m é igual a 1;Rs é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, para-nitro, para-amino.

3. Derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando R2 θ O, n é 7, Ri é

m é igual a 2;R5 é escolhido do grupo que compreende hidroxila.

4. Derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque quando Ri = OH, n=7, R2

R6 = H, R7 é escolhidodo grupo que compreende Cl, CH3, Br, SO3H, H e COOH e mistura dos mesmos.

5. Derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque quando Ri = OH, n=7, R2 =

e Re = CH3 ou NO2, R7=R6.

6. Derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque quando Ri = OH, n=7, R2 =

Re = C2H5, R7 - H.

7. Processo de produção de derivados piperidínicos da (-)-Cassina e/ou (- )-Spectalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de:a) reagir a (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina com pelo menos um compostoselecionado do grupo que compreende:- aril hidrazinas de fórmula:

onde R8 e R9 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1- C5), S(C1-C5);- isocianatos de fórmula geral Rio-N=C=0 onde R10 é escolhido do grupo que compreende H, alquila C1-C7, benzila, fenila, e arilalquila C1-C7;- cloretos de carbamoíla de fórmula geral RH-NRI2-COCI onde Rn e R12 são, independentemente, escolhido do grupo que compreende H, alquila C1-C7, benzila, fenila, arilalquila C1-C7;- intermediários reativos;

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reação da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina com aril-hidrazinas compreenderas etapas de:a) dissolvera cassina e/ou (-)-Spectalina;b) adicionar uma aril-hidrazina de fórmula:

onde R8 e R9 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1- C5), S(C1-C5);c) adicionar um ácido forte concentrado;d) aquecer até o refluxo.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela (-)- Cassina e/ou (-)-Spectalina ser dissolvida em CHCh, CH2CI2, EtOH, MeOH e/ou DMSO.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo ácido forte ser HCl.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reação da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina com aril-hidrazinas compreender as etapas de:a) adicionar uma aril-hidrazina de fórmula:

onde R8 e R9 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1- C5), S(C1-C5);e (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina em um suporte;b) adicionar um catalisador;c) elevar a temperatura por meio de microondas.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo suporte da etapa a) ser pelo menos uma argila escolhida do grupo que compreende caolinita, montmorilonita dos tipos K-5, K10, K20, K30, KSF, KSF/O, montmorilonita de ferro, beidelita, saponita, hectorita, stevensita, nontronita, smectita, silica gel e/ou mistura dos mesmos.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo suporte da etapa a) ser a argila montmorilonita K10.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo catalisador da etapa b) ser escolhido do grupo que compreende as argilas montmorilonita.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo catalisador utilizado na etapa b) ser a argila montmorilonita K10.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reação da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina com isocianatos de fórmula geral Rio-N=C=0 onde Rio é escolhido do grupo que compreende H, alquila C1-C7, benzila, fenila, e arilalquila C1-C7; acontecer na presença de uma base e de CH2Cl.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reação da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina com cloretos de carbamoíla de fórmula geral R11-NR12-COCI onde R11 e R12 são, independentemente, escolhido do grupo que compreende H, alquila C1-C7, benzila, fenila, arilalquila C1-C7; acontecer na presença de uma base e CH3CN.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela produção dos intermediários reativos compreender a etapa de:a.1) reação de um ácido de fórmula:

onde m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;Ri3 é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- amino, orto-nitro, mefa-amino, meta-nitro, para-amino, ou para-nitro;com MsCI em atmosfera de N2 e na presença de trietilamina; oua.2) reação de um ácido de fórmula:

onde m é um número inteiro escolhido de 1 a 5;R13 é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- amino, orfo-nitro, meta-amino, meta-nitro, para-amino, ou para-nitro; com DCC na presença de 4-DMAP;

19. Processo, de acordo com as reivindicações 7 e 18, caracterizado pela reação da (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina com os intermediários reativos compreender as etapas de:a) adicionar a (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina e o intermediário reativo em CH2CI2; eb) manter a mistura reacional sob agitação.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela (-)- Cassina e/ou (-)-Spectalina ser obtida de um processo que compreende as seguintes etapas:a) coletar um material vegetal rico em (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina;b) opcionalmente secar e/ou moer o material de a);c) suspender o material em etanol;d) opcionalmente filtrar e/ou concentrar a suspensão da etapa c);e) dissolver o extrato etanólico em uma mistura MeOH:H2O;f) extrair a solução da etapa e) com AcOEt ou CHCh;g) extrair a solução da etapa f) com HCI;h) opcionalmente fracionar a solução da etapa g) em coluna de adsorção.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo material vegetal rico em (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina a ser utilizado é coletado de qualquer parte da planta, tais como das flores, folhas, frutos, caule e sementes de espécies ricas em (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo material vegetal rico em (-)-Cassina e/ou (-)-Spectalina ser flores de Senna spectabilis.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pela coluna de adsorção do item h) ser escolhida do grupo que compreende as colunas de adsorção tais como as colunas de sílica, de alumina ou a mistura dosmesmos.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pela coluna de adsorção do item h) ser coluna de alumina.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por compreender:a) um composto de fórmula geral (I):

(I)onde:n é um número inteiro escolhido de 2 a 10;R1 é escolhido do grupo que compreende OH, R3R4NOCO,

m é um número inteiro escolhido de 1 a 5; R2 é escolhido do grupo que compreende O, N

;R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende grupos H, alquila C1-C7; benzila, fenila, arilalquila C1-C7;R5 é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, orto- amino, orto-nitro, mefa-amino, meta-nitro, para-amino, ou para-nitro;R6 e R7 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreende H, OH, NO2, NH2, N(C1-C5)(C1-C5), F, Cl, Br, I, C1-C5, COOH, OC1-C5, SO3H,CN, COO(C1-C5), SO3(C1-C5), S(C1-C5);e/ou seus sais, isômeros farmaceuticamente aceitáveis; eb) um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que quando R2 é O, n é 7, Ri é escolhido do grupo que compreende

m é igual a 1;Rs é escolhido do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, para-nitro, para- amino.

27. Composição farmacêutica, de acordo comcaracterizado pelo fato de que quando R2 é O, n é 7, Ri é

a reivindicação 25,m é igual a 2;Rs é escolhido do grupo que compreende hidroxila.

28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que quando Ri = OH, n=7, R2 =

R6 = H, R7 é escolhido do grupo que compreende Cl, CH3, Br, SO3H, H e COOHe mistura dos mesmos.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que quando Ri - OH, n-7, R2 =

o R6 = CH3 ou NO2, R7=R6

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, R6caracterizado pelo fato de que quando Ri = OH, n=7, R2

o Re = C2H5, R7 “ H.

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