BRPI0620210A2 - composição e processos para a inibição da progressão da degeneração macular e para promover visão saudável - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO E PROCESSOS PARA A INIBIçãO DA PROGRESSãO DA DEGENERAçãO MACULAR E PARA PROMOVER VISãO SAUDáVEL. A presente invenção refere-se suplementos dietéticos melhora- dos e processos para a inibição da progressão da degeneração macular e para promover uma visão saudável, enquanto que ao mesmo tempo mantêm a saúde geral. Os suplementos dietéticos da invenção contêm Vitamina E e carotenóides na forma de Vitamina A, luteina e/ou zeaxantina. Os suplementos dietéticos da invenção contêm ainda Vitamina C, cobre e zinco e podem conter ainda ingredientes tais como alecrim, DHA e outras vitaminas e minerais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO E PROCESSOS PARA A INIBIÇÃO DA PROGRESSÃO DA DEGE- NERAÇÃO MACULAR E PARA PROMOVER VISÃO SAUDÁVEL".

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Este pedido de patente reivindica prioridade ao pedido de Paten- te U.S. provisório N2 de série 60/751.836 depositado em 20 de dezembro de 2005.

1. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se de forma geral a métodos e com- posições nutriciónais para o alívio de doenças oculares e, mais especifica- mente, a métodos e composições melhoradas para o tratamento de catarata e degeneração macular.

2. Descrição da Técnica Relacionada

A degeneração macular, associada com o envelhecimento e o aparecimento de formação de cristais, é uma preocupação extremamente significativa, uma vez que a AMD (degeneração macular relacionada com a idade) é atualmente uma causa principal de cegueira nos Estados Unidos da América para indivíduos acima de 65 anos de idade. Logo no período de tempo em que a visão é um sentido mais importante e a leitura e o ato de assistir televisão são freqüentemente as possibilidades mais agradáveis de entretenimento, esta doença priva o paciente idoso de tais possibilidades.

A lente do cristalino do olho possui apenas uma condição de do- ença que se está a par e que é a catarata. A lente perde sua Iimpidez à me- dida que se torna opaca e a visão é perturbada dependendo do grau de o- pacificação. Há etiologias diferentes para a catarata tal como uma lesão congênita ou trauma, que são bem reconhecidas. É também conhecido que alguns medicamentos tais como preparações do tipo cortisona e medica- mentos para glaucoma podem causar catarata, uma vez que podem gerar erros metabólicos tal como a galactossemia ou erros genéticos latentes re- sultantes do diabetes. Esta, entretanto, é menos comum que a catarata mais familiar relacionada com a idade, que está associada com o estresse oxida- tivo cumulativo que resulta em proteína reticulada e precipitada. A incidência exata da catarata na população geral é difícil de ser determinada porque depende, em parte, da definição própria para cada um de catarata. Se definida simplesmente como uma opacidade da lente, então obviamente a incidência é muito maior que, quando definida como uma opa- cidade da lente significativamente, tem impacto sobre a visão. A patogênese da catarata relacionada com a idade e da degeneração macular é entendida de forma incompleta.

O acúmulo de formação de cristais e de lipofuscina e a perda do pigmento da retina, indicativos da degeneração macular, parecem ser uma conseqüência do acúmulo de derivados biomoleculares de moléculas biolo- gicamente ativas envolvidas na fotorrecepção e no processamento de sinais e normalmente desentoxificados, processados e exportados do RPE (epitélio de pigmento da retina). Embora a importância do controle do acúmulo da lipofuscina e seu componente tóxico dominante A2E, N-retinilideno-N- retiniletanolamina (Sparrow, 2001), que é capaz de converter a radiação de comprimento de onda visível em ROSs tóxicas (espécies de oxigênio reati- vas), seja reconhecida, nenhum meio para a realização disso foi proposto e assim um dos melhores meios atualmente disponíveis para limitar os danos é através da redução da quantidade de radiação disponível para a Iipofusci- na. Não há também qualquer tratamento eficiente até agora para a atrofia ou angiogênese resultante, exceto a fotocoagulação a laser tentada nos pacien- tes que desenvolveram vasos sangüíneos anormais sob a retina, isto é, neo- vascularização sub-retinal. O grupo que pode ser tratado com AMD avança- da e uma minoria distinta de um grupo muito maior. Os indivíduos afligidos dessa maneira podem esperar uma deterioração progressiva ou em momen- tos um curso relativamente estático, mas nenhuma melhoria espontânea, uma vez que a arquitetura básica da retina é destruída. Ocasionalmente, pode haver variações na visão que parecem exibir melhoria dependendo de casos tais como a iluminação no ambiente e a resolução potencial do fluido na parte inferior da retina. O ponto importante, entretanto, é que quando este tecido neurológico sensível é danificado, tal dano é permanente.

Em 1981, Spector e outros relataram que ainda permaneciam questões em relação ao mecanismo e aos agentes envolvidos com a oxida- çãò massiva das proteínas da lente e sua relação com o desenvolvimento da catarata (Spector e outros 1981). Também observaram que a glutationa (G- SH) pode atuar como um agente redutor e um agente de captura de radicais livres. A glutationa peroxidase (GSHPx) e a catalase estão presentes para metabolizar H2O2. Embora a superóxido dismutase (SOD) possa desentoxi- car o O2, a luz pode induzir de forma fotoquímica a oxidação. Entretanto, Spector e outros acreditam que embora os mecanismos completos da oxida- ção induzida pela luz e/ou metabolicamente não sejam claros como causa- dores dos produtos da oxidação observados, parecem estar associados com níveis elevados de agentes oxidantes intracelulares, tal como o peróxido de hidrogênio.

Em 1987, Machlin e outros relataram que havia alguma evidên- cia de que os danos causados por radicais livres contribuíam para a etiologia de algumas doenças, incluindo a catarata (Machlin e outros 1987). Indicaram que as defesas contra danos causados por radicais livres incluíam a Vitami- na E, a Vitamina C, o beta caroteno, o zinco, o ferro, o cobre, o manganês e o selênio.

Em 1988, Jacques e outros relataram que era comumente acre- ditado que os mecanismos oxidativos estavam causalmente ligados a, não simplesmente associado com a formação da catarata. De acordo com Jac- ques e outros, as evidências sugerem que GSHPx e SOD diminuem com o aumento do grau de catarata.

Jacques e outros relataram ainda que se acredita que a Vitamina E seja um determinante de formação de catarata e que pode atuar de forma sinérgica com GSHPx para prevenir danos oxidativos. Eles apontam ainda para a possibilidade de que a Vitamina C pode ter uma função na formação de catarata e poderia influenciar a GSHPx através de sua capacidade de regenerar a Vitamina E.

Os suplementos dietéticos são tomados por uma variedade de razões incluindo a melhoria da visão ou a profilaxia contra a perda da visão. Um exemplo de um conjunto de suplementos dietéticos úteis na promoção de olhos saudáveis são os ICAPS® Dietary Supplements (Alcon Laboratori- es, Inc., Fort Worth, TX). Os suplementos dietéticos estão geralmente na forma de pós, comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, cápsulas em gel ou softgels preenchidos com líquido e compreendem uma variedade de vitaminas, minerais e ervas ou outros constituintes orgânicos. Alguns su- plementos dietéticos são formulados com grânulos.

Dados recentes sugeriram que a inclusão de xantofilas e outros carotenóides nos suplementos dietéticos pode fornecer suplementos dietéti- cos superiores úteis na melhoria da saúde dos olhos. Estudos mostraram a captação seletiva dos carotenóides, zeaxantina e luteína, pela retina na pro- porção de aproximadamente 2:1 para luteína:zeaxantina, mas com a propor- ção invertidas na mácula (Bernstein e outros 1997 & 2004; Bone e Landrum e outros 1988 & 2001; Krinsky e outros 2003; Hammond e outros 1997; e Handelman e outros 1991). Este trabalho anterior revelou a presença tanto da luteína quanto de seu isômero posicionai, [fí./^-zeaxantina. Mais recen- temente, um segundo isômero da zeaxantina foi observado na mácula, o diastereoisômero meso-zeaxantina, o isômero [R,S\ da zeaxantina (Bone & Landrum e outros 1988). Estas e observações relacionadas sugerem que ambos são essenciais para a saúde ocular e para a proteção da mácula.

As xantofilas são antioxidantes fitoquímicos eficientes e é co- nhecido que se localizam na mácula da retina. Foi sugerido que as xantofilas particulares, zeaxantina e seu isômero luteína podem ser benéficos na ma- nutenção ou na melhoria da saúde da mácula e da Iimpidez da lente. Estas moléculas podem funcionar em um número de maneiras para proteger os olhos da radiação de alta intensidade ou outras injúrias. Foi sugerido que proteínas da fóvea se ligam às xantofilas, localizam e concentram as xantofi- las dentro da fóvea (Bernstein e outros 2004). Uma vez que as xantofilas são capazes de absorver a radiação que pode ser fotoexcitada do comprimento de onda visível curto, estas podem também proteger as células subjacentes sensíveis à luz da retina neural e do RPE. Tais células são responsáveis pela visão de alta definição e foi mostrado através de estudos epidemiológi- cos que são afetadas de forma adversa pela exposição à radiação de alta intensidade ou até mesmo pela exposição crônica à radiação de comprimen- to de onda visível. Acredita-se que os carotenóides complementam a ativi- dade destas células e também protegem as mesmas contra injúrias fotoquí- micas. Ver1 por exemplo, Snodderly (1995) e Seddon e outros (1994).

Estudos mostraram ainda que a parte da retina associada com a deposição de xantofilas sofre uma das taxas metabólicas mais altas no cor- po (Berman 1991). A energia para sustentar este metabolismo é derivada da oxidação. Embora as xantofilas muito lipofílicas não pareçam ser submetidas à característica de rápida circulação de antioxidantes solúveis em água ou tensoativos (Hammond e outros 1997), a troca contínua das xantofilas ocorre em resposta tanto ao desafio ambiental quanto ao ambiente do tecido e sua eliminação gradual sem reposição nutricional pode pressagiar danos (Ham- mond e outros 1996a; Hammond e outros 1996b; e Seddon e outros 1994). A ausência de circulação rápida também implica na função de outros antio- xidantes sinérgicos, vitaminas CeE, especialmente, mas também antioxi- dantes enzimáticos que são ativos na cascata redox que passa pela excita- ção oxidativa inicial para espécies de menor energia e menos prejudiciais.

Os carotenos são compostos C40 conjugados que incluem o beta caroteno (uma pró-vitamina, um precursor da vitamina A). Os carotenos são compostos intensamente corados e são encontrados ao longo de todo o rei- no vegetal, por exemplo, em vegetais folhosos tais como espinafre e repolho crespo e frutos brilhantemente corados tais como melões e abacaxi. Embora os carotenos sejam ubíquos no reino vegetal, geralmente não estão disponí- veis de forma biossintética em mamíferos. Uma vez que os carotenos são essenciais para a saúde normal de mamíferos, os mamíferos precisam inge- rir várias fontes dos carotenos, por exemplo, frutos e vegetais. É conhecido que a ausência de carotenóides da dieta, especialmente o derivado de caro- teno, a vitamina A, está associada com doenças oculares degenerativas.

Um outro componente importante para a manutenção da saúde do paciente idoso ou envelhecendo é assegurar a captação de quantidades apropriadas de vitaminas e minerais. Devido à capacidade de absorção bio- lógica comprometida, muitos pacientes idosos e em envelhecimento são in- capazes de ingerir a quantidade recomendada de vitaminas e minerais atra- vés da dieta apenas. Além disso, os pacientes em envelhecimento tendem a estar sob um número de medicamentos prescritos também. Lembrar de to- mar todos os medicamentos prescritos no momento apropriado todos os dias pode provar ser um desafio para o paciente idoso. A adição de um suple- mento multivitamínico ou um outro dietético para a saúde ocular aumenta as chances de não aceitação com a ingestão de medicamentos diários. É ne- cessário para uma população idosa e em envelhecimento um único suple- mento dietético que forneça tanto a quantidade diária recomendada de vita- minas e minerais, enquanto que ao mesmo tempo forneça suplementação com vitaminas, minerais e nutrientes essenciais adicionais em níveis reco- mendados para a manutenção da saúde ocular.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção supera estes e outros empecilhos da técni- ca anterior fornecendo um suplemento dietético multivitamínico contendo quantidades dietéticas recomendadas ou acima de um número de vitaminas e minerais necessários/essenciais para a saúde geral do corpo junto com uma combinação exclusiva de vitaminas, minerais e nutrientes essenciais adicionais necessários para a manutenção ou para a melhoria da saúde ocu- lar.

A presente invenção refere-se a formulações melhoradas úteis para a manutenção e para a melhoria da saúde tanto ocular quanto sistêmi- ca. Em particular, as formulações melhoradas compreendem combinações e quantidades específicas de vitaminas e minerais provados no Estudo de Do- enças Oculares Relacionadas com a Idade (Age-Related Eye Disease Study (AREDS)) como retardadoras da progressão da AMD, com componentes multivitamínicos, minerais e nutricionais essenciais para manter a saúde ge- ral do paciente. Tais formulações melhoradas podem fornecer adicionalmen- te a luteína e a zeaxantina na proporção mostrada como estando presente na retina. As formulações preferidas também podem conter um ou mais bio- flavonóides e outros fitonutrientes que fornecem funções antioxidantes ou de sinalização e de controle para a proteção dos tecidos oculares de metabóli- tos prejudiciais gerados pelo estresse fotooxidativo.

A vantagem das combinações específicas de ingredientes é que são essencialmente completas e são selecionadas para a eliminação de de- sequilíbrios de ingredientes que podem ocorrer quando vários produtos são combinados. Em adição, são reivindicadas versões diferentes que são espe- cializadas para segmentos diferentes da população, segmentos que podem ter requerimentos ou restrições dietéticas específicas.

DESCRIÇÃO DETALHADAS DAS MODALIDADES PREFERIDAS

De acordo com a presente invenção, os elementos da composi- ção estão direcionados para a eliminação de radicais livres e oxidantes ou de outra maneira para o retardo da progressão de doenças de degeneração macular. Ao mesmo tempo, as formulações da presente invenção fornecem componentes de um multivitamínico necessários pelo paciente idoso para manter a saúde geral. Os radicais livres aos quais a presente invenção se direciona incluem primariamente superóxido e o radical livre de hidróxido. Os oxidantes incluem primariamente peróxido.

Os itens e as doses na presente invenção são coerentes com aqueles facilmente disponíveis nos suprimentos de alimentos saudáveis. A forma de dosagem é preferencialmente uma forma de comprimido, de pílula ou de soft gel para administração oral, com o paciente tomando uma até quatro doses ingeridas uma vez ou duas vezes ao dia. A presente invenção, entretanto, considera que a dosagem total preferida pode ser administrada na forma de uma dose única ou de dosagens em várias porções. A composi- ção pode ainda ser dos tipos com liberação programada ou com liberação retardada. Ainda, para a administração oral, a presente composição pode estar em cápsulas, comprimidos laqueados, comprimidos não laqueados, géis moles ou mesclas de pós de liberação controlada, preparados de acor- do com métodos bem conhecidos. De acordo com as dosagens múltiplas preferidas descritas anteriormente, cada comprimido, pílula ou soft gel é pre- ferencialmente composto aproximadamente como a seguir:

Vitamina C

É conhecido que há altas concentrações de Vitamina C tanto nas lentes humanas normais quanto no humor aquoso que circunda as len- tes e esta é um antioxidante (Harris 1933). Foi também mostrado no passa- do que o aumento geral da Vitamina C dietética aumenta a concentração de ascorbato no humor aquoso e nas lentes humanas (Ringvold 1985), Era também conhecido que as concentrações da Vitamina C diminuem com a idade e, em particular, em pacientes que possuem catarata senil (Chatterjee 1956; Purcell 1968). Um trabalho subseqüente demonstrou que a suplemen- tação com a Vitamina C é eficiente no aumento das concentrações nas len- tes deste antioxidante solúvel em água e dados epidemiológicos sustentam este valor para reduzir a prevalência da catarata (Taylor, 1999). Foi também mostrado que a Vitamina C integra a cascata antioxidante que reduz oxigê- nio em água, capaz de regenerar a forma reduzida da Vitamina E, localizada nas membranas biológicas.

Não há uma dose diária ótima conhecida de Vitamina C, embora a U.S. RDA seja de 60 mg. Entretanto, dosagens de 2,0 gramas e mais têm sido freqüentemente tomadas como um suplemento para a saúde geral. Embora o ácido ascórbico ou os frutos da roseira brava possam ser utiliza- dos, a presente composição utiliza preferencialmente a Vitamina C na forma de ascorbato de sódio pelo fato de que este é facilmente dissolvido no sis- tema digestivo e causa irritação relativamente mínima. A concentração é de aproximadamente 200-250 mg/comprimido ou pílula ou uma dosagem total preferida de aproximadamente 0,8-2 gramas/dia. Em tais concentrações, a Vitamina C representa aproximadamente 20-30% em peso de cada compri- mido ou pílula, que inclui os ingredientes ativos assim como inativos descri- tos abaixo. Vitamina E

A Vitamina E é também um antioxidante bem conhecido, como já mencionado (ver também Mansour 1984). A Vitamina E pode atuar de forma sinérgica com a Vitamina C na proteção da função celular vital de oxi- dantes endógenos (Orten 1982).

Uma suplementação de Vitamina E muito comum consiste em 400 Unidades Internacionais por dia. Embora os estudos que utilizavam mais de 800 IU por dia tenham mostrado sinais possíveis de toxicidade, muitos suplementos dietéticos comuns disponíveis em supermercados possuem 1000 unidades de Vitamina E diárias (por exemplo, Chaney 1986). A U.S. RDA é de 30 IU. A presente invenção utiliza preferencialmente a Vitamina E na forma de acetato de d,l-alfa tocoferila, para o qual 1 mg é equivalente a 1 IU. A concentração preferida é de aproximadamente 15 IU- 400 IU por comprimido ou pílula ou uma dosagem diária total de 30 - 800 IU de Vitami- na E. Isto representa de aproximadamente 1 % até preferencialmente menos de 20% em peso de cada comprimido ou pílula.

Zinco

É conhecido que o zinco é importante para a saúde da retina e a função da Vitamina A (Russell 1983; Karcioglu 1982; Leure-duPree 1982). O zinco é um co-fator em uma enzima requerida para a manutenção da dispo- nibilidade biológica de folato (Chandler e outros 1986) e o folato é importante para a síntese de DNA e proteínas saudáveis. O zinco é um suplemento previamente utilizado em um estudo que mostrou que este era significativa- mente melhor que o placebo no retardo de alterações degenerativas macula- res (Newsome 1988). O zinco é também conhecido como sendo um co-fator importante para uma grande quantidade total de metaloenzimas, uma das quais é a superóxido dismutase, que elimina o oxidante potente - superóxi- do. Há dois tipos de SOD nas células de mamíferos. Um tipo contém cobre e zinco e fica localizado no citosol e no espaço periplasmático das mitocôn- drias. O outro tipo contém manganês e fica na matriz das mitocôndrias (ver, de forma geral, a Patente U.S. N2 4.657.928). As mitocôndrias constituem o local da alta atividade metabólica e dos processos oxidativos rápidos nas células da retina neural e no epitélio de pigmento da retina (RPE), fornecen- do a energia necessária para a conversão do estímulo da radiação de luz visível em um sinal químico. Estas isoformas de SOD e o zinco estão tam- bém implicados na catarata porque tanto a atividade da superóxido dismuta- se quanto o zinco são drasticamente menores em pacientes com catarata que em pacientes que não possuem catarata (Ohrloff 1984; Varma 1977; Swanson 1971). O zinco também está envolvido em enzimas relacionadas com o metabolismo da Vitamina A, regulando os níveis de esterificação. Fa- zendo isso, o zinco é implicado na regulação do armazenamento, da libera- ção e no transporte hepático do retinol e assim em sua disponibilidade bioló- gica para tecidos oculares (Russell 1983).

Foi mostrado que aproximadamente 200 mg de zinco por dia, embora bem tolerados, possuem efeitos colaterais potenciais, particularmen- te bloqueando a absorção de cobre, que resulta na possibilidade de anemia por deficiência de cobre (Fischer 1983). Também foi mostrado que altas do- ses possuem o efeito de diminuição do título no soro de lipoproteína de alta densidade, exacerbando potencialmente assim o risco de aterosclerose (Ho- oper 1980).

Foi mostrado no passado que as dosagens de 100 - 150 mg de zinco ao dia eram bem toleradas sem dificuldade (Wagner 1985). A U.S. RDA é de 15 mg. Embora outras formas de sais tais como sulfato, picolinato, fosfato e gluconato possam ser utilizadas, a presente invenção fornece pre- ferencialmente o zinco na forma de acetato de zinco por causa de sua alta disponibilidade biológica e de óxido de zinco por causa de sua alta densida- de de zinco. A faixa de dosagem diária preferida desde a RDA até um máxi- mo de aproximadamente 100 mg de uma forma disponível biologicamente de zinco, tal como o acetato de zinco. Esta quantidade máxima de zinco em uma forma menos disponível biologicamente tal como o óxido de zinco pode- ria variar de tão alta quanto 150 mg/dia. Qualquer uma das formas poderia ser administrada em um comprimido, um pílula, um pó ou um soft gel.

Cobre

O cobre é um outro co-fator importante para as metaloenzimas e é um segundo co-fator necessário para a superóxido dismutase (Beem 1974). Foi mostrado que o cobre diminui em indivíduos com mais de 70 anos de idade e que é basicamente zero nas lentes com catarata (Swanson 1971). Se o cobre for significativamente diminuído, foi mostrado que a supe- róxido dismutase tinha função diminuída, obstruindo assim um mecanismo importante para a proteção das lentes (Williams 1977). O cobre é também protetor da toxicidade do zinco, que bloqueia parte da absorção do zinco e, portanto, diminui a disponibilidade biológica (Van Campen 1970).

Foi estimado que dois ou três mg de cobre por dia são seguros e fornecem a ingestão dietética diária adequada (Pennington 1986). Uma dose diária de dois mg é a U.S. RDA. Parte da absorção do cobre será bloqueada pelos 100 mg de zinco diários como fornecido anteriormente (Van Campen 1970). Portanto, a presente composição fornece preferencialmente aproxi- madamente 1-5 mg/dia. Esta quantidade é considerada segura porque na dieta americana típica, particularmente entre os idosos, o zinco e o cobre estão freqüentemente significativamente abaixo dos requerimentos diários mínimos. Nesta modalidade da presente invenção, o cobre é fornecido prefe- rencialmente na forma de gluconato, citrato de cobre ou de um quelado de aminoácido e cobre de tal forma que representa tipicamente menos que a- proximadamente 3% em peso de cada comprimido ou pílula para um suple- mento administrado BID típico como ICaps® Lutein e Zeaxanthin Formula e menos de 1% para um suplemento administrado QID típico como ICaps® AREDS. O oxido cúprico também tem sido utilizado como uma fonte de co- bre em suplementos em que o espaço disponível total na forma de dosagem é muito limitado, uma vez que a fração de cobre é maior neste composto.

Beta-caroteno

É bem conhecido que a Vitamina A é essencial para a visão. A Vitamina A, o retinol, é um C20 alceno, que como o retinal é combinado com a opsina na retina para formar a rodopsina, um pigmento visual. A transição da forma eis na forma trans do retinal resulta da excitação pela luz. Assim, claramente, a Vitamina A é crucial para a fotorrecepção. O beta-carotenó, um carotenóide pró-vitamina A, é um pigmento cor-de-laranja solúvel em lipídeos que pode servir como uma fonte de auto-regulação do retinal. Tanto a deficiência quanto o excesso de retinol pode levar a anormalidades fetais uma vez que a Vitamina A está associada não somente com a visão, mas também com o crescimento, a reprodução, a proliferação celular, a diferen- ciação celular e a função imunológica apropriada.

A quantidade de β-caroteno convertida em retinol é biologica- mente controlada e determinada pela necessidade de retinol. O controle é exercido através da clivagem enzimática simétrica central do C40-caro- tenóide no C20-retinóide. Portanto, nenhum dos tipos de toxicidade, da Vita- mina A foi observado para o β-caroteno. Entretanto e surpreendentemente, a toxicidade do β-caroteno explícita foi revelada. Embora o tratamento de uma deficiência de β-caroteno reduzisse a incidência de cânceres esofageais e gástricos, foi observado um manejo comprometido de um xenobiótico em associação com seu uso no tratamento de câncer pulmonar e de doença cardiovascular em fumantes que receberam doses diárias altas (isto é, 30 mg/dia) de β-caroteno. Como uma conseqüência, fumantes (uma categoria de risco para AMD) são encorajados a não aumentarem seu nível suplemen- tar de β-caroteno acima do nível da RDA. Esta recomendação contradiz dire- tamente a recomendação que vem do estudo ARED de 7 anos, em que a- proximadamente 17-24 mg/dia eram consumidos (AREDS Research Group 2002).

A resolução destas recomendações conflitantes, como é prescri- to abaixo, é fornecer versões de uma formulação completa, incluindo as vi- taminas e os minerais de um muItivitamínico consumido por dois terços da- queles no estudo ARED, mantendo os carotenóides totais no nível designa- do de 15 mg ou inferior. Em uma formulação, a luteína e a zeaxantina são substituídas por uma parte do conteúdo de β-caroteno, mantendo a dosa- gem diária de β-caroteno na RDA, 3 mg por dia. Em uma outra, a luteína e a zeaxantina substituem o β-caroteno totalmente. A quantidade por comprimi- do será baseada no número de comprimidos recomendado para a forma de dosagem particular, geralmente dois até quatro comprimidos por dia.

Xantofilas

Embora as Xantofilas sejam também compostos C40 e sejam carotenóides, esta subclasse é distinguida pela presença de mais grupos polares. Os isômeros de luteína e de zeaxantina possuem grupos de álcool hidroxílico em ambos os anéis terminais de ionona e estes desempenham uma função intensa sobre a localização e o uso destes carotenóides. Proteí- nas de ligação específicas a estes lipídeos parecem controlar a sua localiza- ção nos olhos, tanto sua quantidade absoluta quanto suas quantidades rela- tivas. Por exemplo, observações tanto em primatas quanto em seres huma- nos (olhos de cadáveres, por exemplo) indicaram que embora a luteína seja a xantofila mais abundante nos olhos, na vizinhança da fóvea, a quantidade relativa de zeaxantina é maior que a de luteína. Todas as xantofilas servem como antioxidantes, agentes de extinção de radicais livres e agentes de ab- sorção de luz azul e todas estas são funções protetoras destas moléculas para a retina subjacente e seu tecido de suporte, o RPE. Estas xantofilas são todas isômeros uma das outras; as zeaxantinas possuem uma ou mais das ligações duplas na seqüência conjugada e assim a luteína e a zeaxanti- na são isômeros posicionais. E os dois isômeros de, 3,3'-[R,R] e 3,3'-[R,S] (a forma meso) são diastereoisômeros, diferindo somente em um centro óptico. Foi observado que todos os três destes dióis estão presentes na mácula.

As xantofilas são tipicamente consideradas como sendo com- postos muito seguros, encontrados em plantas e vegetais comestíveis, de melões a milho até espinafre e repolho crespo. A epidemiologia mostrou que a incidência de AMD é menor para os indivíduos que consomem quantida- des nas quartas partes e nas quintas partes superiores. A condição GRAS foi atribuída à luteína, nas formas tanto de álcool quanto de éster livres e à zeaxantina, na forma de álcool livre. A luteína parece poder ser interconver- tida na forma meso da zeaxantina, embora a(s) proteína(s) responsável(is) pela interconversão não tenha(m) ainda sido identificada(s) e assim os me- canismos precisos e os meios de controle da intercorversão são desconhe- cidos. Como uma conseqüência, algum equilíbrio destas xantofilas tanto na dieta quanto na suplementação parece mais prudente.

Tanto estudos epidemiológicos quanto clínicos perspectivos in- dicam que níveis maculares maiores de xantofilas protegem a retina do es- tresse oxidativo. Alguns dados sustentam um maior déficit nas pessoas de meia idade e idosas. Partindo os dados epidemiológicos foi percebido que níveis acima de 6 mg/dia de xantofilas eram benéficos no retardo do início da AMD. Estudos do impacto da dieta sobre a disponibilidade biológica su- gerem que os níveis de xantofilas no soro aumentam dentro de um período de aproximadamente quatro até oito semanas e que os níveis de pigmentos maculares respondem mais lentamente, mas geralmente dentro de quatro até seis meses, provavelmente dependente da idade, do sexo e de outros fatores de saúde e de risco do indivíduo. Estes dados sugerem ainda que tanto a taxa dé aumento quanto os níveis de patamar são dependentes da ingestão diária, assim como de outros fatores individuais. Os níveis da Nati- onal Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), que são a inges- tão norte-americana doméstica normal, são de aproximadamente 2 mg/dia. Assim, nos métodos e nas composições da presente invenção, a suplemen- tação diária total de xantofilas está preferencialmente na faixa de 2 mg/dia até 18 mg/dia, mais preferencialmente menor que aproximadamente 16 mg/dia.

Foi mostrado que a proporção de luteína em relação à zeaxanti- na na retina era de aproximadamente 2:1. Acredita-se que o fornecimento de uma proporção similar de luteína em relação à zeaxantina purificada em um suplemento dietético é mais eficiente na manutenção da saúde ocular que o fornecimento de uma quantidade muito maior de luteína, tal como aquela que pode ocorrer naturalmente em fontes vegetais para o composto. Portan- to, em aspectos preferidos da presente invenção, a luteína e a zeaxantina estarão presentes na formulação em uma proporção de 2:1. Por exemplo, se houver 4 mg de luteína na formulação, haverá 2 mg de zeaxantina na formu- lação. Similarmente, 8 mg de luteína correspondem a 4 mg de zeaxantina e assim por diante.

A presente invenção está direcionada a formulações de suple- mentação dietética melhoradas para a manutenção da saúde geral e ocular de um paciente ou de um consumidor. Como utilizado aqui, "suplemento(s) dietético(s)" ou a forma reduzida, "suplemento(s)", se refere a qualquer for- ma de dosagem de suplementação dietética acabada que contém substân- cias dietéticas e adequadas para a ingestão por um hospedeiro, por exem- plo, um ser humano ou outro mamífero. Assim, entende-se que o termo "su- plemento dietético" abranja qualquer forma de suplemento dietético, tal co- mo o comprimido, o comprimido mastigável, o pílula, o gelcap, o pó, o softgel etc.

Como utilizado aqui, "xantofilas" se refere a carotenos hidróxi e ceto oxidados e aos seus derivados, incluindo tanto álcoois quanto ésteres livres; "carotenos" se refere a qualquer um dos carotenos com 40 carbonos e seus derivados; "retinóides" se refere à Vitamina A com 20 carbonos (retinol) e seus derivados; e "carotenóides" se refere a qualquer uma das xantofilas, dos carotenos e dos retinóides ou combinações dos mesmos. Os carotenói- des podem ser derivados sinteticamente ou purificados de fontes naturais. As preparações sintéticas podem conter isômeros diferentes de carotenóides que aqueles contidos nas preparações naturais. Dependendo do uso preten- dido, carotenóides naturais, sintéticos ou misturas de ambos os tipos dos mesmos podem ser incluídas na forma de óleos, tortas, óleos encapsulados ou mesclas ou cogrânulos monolíticos na presente invenção.

O componente de xantofila pode ser obtido partindo de várias fontes tais como vegetais e componentes de ervas, tais como milho, vege- tais verdes folhosos e cravo-de-defunto; fontes marinhas, tal como krill; ou fontes microorgânicas, tais como algas e fontes bacterianas e dé leveduras com genes engenheirados. As xantofilas também podem ser sintetizadas através de métodos conhecidos na técnica e estão disponíveis em vários fabricantes. Os exemplos de xantofilas incluem, mas não estão limitados à luteína, à zeaxantina, à astaxantina, à cantaxantina, à criptoxantina e a resi- nas oleosas relacionadas (por exemplo, mono- e diéstres de ácidos graxos de xantofilas). A pureza e a concentração das xantofilas nas várias fontes comerciais variarão. Por exemplo, algumas fontes podem fornecer aproxi- madamente 1 % peso/peso ("p/p") ou menos de xantofila em óleo enquanto que outras fontes, por exemplo, Kemin Laboratories, Inc. (Des Moines, Io- wa), podem fornecer uma fonte em excesso de 20% p/p de xantofila em óleo ou acima de 50% como fornecido na 'torta' cristalina ou semicristalina. As fontes de xantofila podem ser preparações de xantofilas individuais ou com- binações das mesmas e podem variar em relação à concentração depen- dendo do diluente ou no fato de sua ausência uma vez que algumas prepa- rações de pó ou 'torta' podem fornecer um material bruto mais preferível. Por exemplo, uma preparação de xantofila pode compreender a luteína como a única xantofila ou uma combinação de luteína e zeaxantina, incluindo com- binações dos diastereoisômeros de zeaxantina ([R,R], [R,S], [S,R] e [S,S]), em que as combinações preferidas incluem uma mistura de luteína, [R,R]- zeaxantina e meso- zeaxantina. Outras combinações preferidas incluem uma mistura de [R,R]-zeaxan na e meso-zeaxantina e/ou uma mistura de luteína e qualquer um diastereoisômero de zeaxantina. A inclusão de uma combina- ção de xantofilas nas formulações e em proporções particulares pode ser particularmente importante quando for a intenção fornecer tais combinações ao hospedeiro em proporções similares às encontradas na retina de forma ampla ou na mácula ou na fóvea do olho, especificamente ou em outras pro- porções que, quando ingeridas, sustentam as proporções nos tecidos hos- pedeiros. As xantofilas também podem ser incluídas nas formulações na forma de derivados conjugados, por exemplo, resinas oleosas de xantofilas, como exemplificado anteriormente.

Ácidos Graxos Ômeaa-3

Os ácidos graxos ômega-3, encontrados naturalmente e em a- bundância no tecido de peixes de água gelada, são também abundantes nos discos ópticos de fotorreceptores na retina humana. Epidemiologicamente, foi observado que a prevalência de AMD é maior para indivíduos com dietas em que os ácidos graxos ômega-3 estão ausentes, ou seja, a quantidade de ômega-3 na dieta se correlaciona inversamente com a prevalência de AMD (Seddon e Willett e outros). Os dois ácidos graxos ômega-3 predominantes, ácidos graxos conjugados, importantes para a saúde ocular são DHA (ácido docosahexaenóico) e EPA (ácido eicosapentaenóico). O termo "DHA" como utilizado aqui se refere a qualquer um destes dois ácidos graxos ômega-3 predominantes ou a uma mistura dos dois; ou seja, quando o termo "DHÁ" é utilizado, o perito na técnica entenderia que o DHA, o EPA ou uma mistura de EPA e DHA poderia ser utilizada em tal caso. A proporção preferida de EPA em relação a DHA quando uma mistura é utilizada é de 0,8:0,2 até 0,2:0,8, EPA.DHA. Embora o ácido docosahexaenóico tenha sido tornado disponível partindo da fermentação e de fontes de biotecnologia, a mescla preferida é geralmente coletada dos peixes e então purificada/desodorizada. Outras Vitaminas/Minerais para a Saúde Sistêmica Vitaminas:

A Vitamina D é um regulador primário da homeostase do cálcio e é essencial para o crescimento e a função normais dos ossos, músculos e nervos. Foi mostrado que a Vitamina D protege contra a osteoporose e que possui atividades anticarcinogênicas e antioxidantes no corpo. A RDI para a Vitamina D foi estabelecida como sendo de 400 lU/dia.

A Vitamina K está envolvida como um co-fator na regulação de proteínas hemostáticas essenciais para a coagulação sangüínea apropriada, prevenindo o sangramento excessivo. A RDI para a Vitamina K foi estabele- cida como sendo de 80 μg/dia.

A Tiamina (Vitamina B1) é essencial para a utilização de carboi- dratos e gorduras para produzir energia e sustentar o metabolismo celular. A Tiamina é importante no desenvolvimento e na manutenção neuromuscular. Foi mostrado que a Vitamina B-i possui efeitos antioxidantes nos tecidos neurais incluindo o cérebro. A RDI para a tiamina foi estabelecida como sen- do de 1,5 mg/dia.

A Riboflavina (Vitamina B2) é importante na manutenção da produção de energia e dos processos metabólicos que envolvem carboidra- tos, gorduras e proteínas e para a função e crescimento celulares normais. A Riboflavina pode ajudar a preservar a função de olhos, nervos e pele saudá- veis. A RDI para a riboflavina foi estabelecida como sendo de 1,7 mg/dia.

A Niacina (Vitamina B3) está envolvida em um amplo arranjo de reações bioquímicas incluindo a produção de energia e a síntese de gordu- ras e esteróides. Foi observado que a Vitamina B3 diminui os níveis totais de colesterol no soro, lipoproteínas de baixa densidade (LDLs)1 liproteínas de densidade muito baixa (VLDLs) e triglicerídeos. A deficiência de niacina po- de resultar em dermatite, inflamação do trato Gl, os resultados de triptofano inadequado. A RDI para a niacina foi estabelecida como sendo de 20 mg/dia.

O Ácido Pantotênico (Vitamina B5) é essencial na nutrição hu- mana para produção apropriada de energia, síntese e quebra de ácidos gra- xos, esteróides, colesterol e aminoácidos e funciona como um antioxidante. As várias funções da coenzima A - importante na fosforilação oxidativa - e proteína carreadora de acila, na qual o ácido pantotênico é incorporado, são bem reconhecidas. A RDI para o ácido pantotênico foi estabelecida como sendo de 10 mg/dia.

A Piridoxina (Vitamina B6) é importante no metabolismo de pro- teínas, gorduras e carboidratos no corpo. Foi observado que a suplementa- ção da Vitamina B6 diminui a pressão sistólica e diastólicà em pacientes hi- pertensos, protege as células endoteliais vasculares contra danos induzidos por plaquetas e protege contra a aterosclerose. A Piridoxina é conhecida como sendo essencial para a formação de hemoglobina e é importante para a utilização de glicose armazenada. A RDI para a piridoxina foi estabelecida como sendo de 2 mg/dia.

A Vitamina B12, um co-fator de enzima que contém cobalto, é necessária para o crescimento e o desenvolvimento celulares normais e no- tavelmente no desenvolvimento de células sangüíneas vermelhas e é prote- tora contra distúrbios neurodegenerativos no corpo, especialmente nos ido- sos. Os vegetarianos estão susceptíveis à deficiência em Vitamina B12. A ingestão insuficiente da Vitamina B12 pode contribuir para a anemia. A Vita- mina B12 pode reduzir o risco de aterosclerose. A RDI para a Vitamina B12 foi estabelecida como sendo de 6 μg/dia.

O Ácido Fólico (uma vitamina B, algumas vezes referido como Vitamina Bg) é essencial para o crescimento e o desenvolvimento celulares apropriados e para a prevenção de defeitos neurais de nascença. A defici- ência em ácido fólico pode levar à anemia e à deficiência de células sangüí- neas brancas, que desempenham uma função importante na luta contra do- ença infecciosa. Foi observado que o ácido fólico possui ações anticarcino- gênicas e que possui uma função na prevenção de doença cardiovascular, especialmente nos idosos. A ingestão insuficiente de folato pode contribuir para a anemia. Baixos níveis de folato é um determinante de homocisteína elevada, junto com anormalidade genética (uma SNP, mutação em um único nucleotídeo), um fator de risco importante para a aterosclerose. A RDI para o folato foi estabelecida como sendo de 400 μg/dίa. A Biotina (uma vitamina Β, algumas vezes referida como Vita- mina H) é um co-fator de enzima envolvido na biossíntese de gorduras e carboidratos e no metabolismo de aminoácidos, em parte por causa de sua função na fixação de CO2. Foi observado que a suplementação da Biotina aumenta a tolerância à glicose e diminui a resistência à insulina. A RDI para a biotina foi estabelecida como sendo de 300 μg/dia.

Agentes Botânicos:

O Licopeno é um carotenóide com atividade antioxidante poten- te que protege as células contra radicais de oxigênio e danos causados pela luz. Pesquisas mostraram que o Licopeno pode ser protetor contra câncer de próstata e doença cardíaca coronariana. Até hoje, nenhuma RDI foi estabe- lecida para o Licopeno.

O Alecrim é uma erva que contém uma mistura de bioflavonói- des e antioxidantes potentes, incluindo carnosol e ácido carnósico. Não há RDI estabelecida para os bioflavonóides do alecrim e não há biossíntese em mamíferos destes antioxidantes.

Minerais:

O Cálcio é necessário para a manutenção da saúde óssea e da regulação celular. A suplementação de Cálcio foi associada com a redução da pressão sangüínea em pacientes hipertensos assim como a diminuição dos níveis de colesterol no soro em humanos. A RDI para o cálcio foi estabe- lecida como sendo de 1000 mg/dia.

O Cromo é um elemento traço essencial que auxilia na regula- ção da glicose sangüínea atuando com a insulina para transportar glicose para dentro das células. O Cromo atua com a insulina para converter carboi- dratos e gordura em energia. A RDI para o cromo foi estabelecida como sendo de 120 μg/dia.

O lodo é um elemento traço essencial que é vital para a função da glândula tiróide. O lodo é o componente essencial de hormônios da tirói- de, que são cruciais para o desenvolvimento normal e para controlar as taxas do metabolismo. A RDI para o iodo foi estabelecida como sendo de 150 μg/dia. O Magnésio é um mineral essencial necessário para a produção de ATP e para a regulação de cálcio. A suplementação de Magnésio pode ter ações antihipertensivas, reguladoras da glicose e cardioprotetoras no corpo. O Magnésio é essencial para a função de nervos e músculos saudá- veis e para a formação óssea e influencia na coordenação neuromuscular. O Magnésio pode ajudar na prevenção de doença cardíaca coronariana. A RDI para o magnésio foi estabelecida como sendo de 400 mg/dia.

O Manganês é um elemento traço essencial encontrado em vá- rias enzimas chaves que são essenciais para o metabolismo celular normal e ajuda a manter a proteção contra danos oxidativos, controlando os níveis de danos causados pelas espécies reativas do oxigênio. O Manganês é ne- cessário para a utilização da glicose, para a síntese de mucopolissacarídeos da cartilagem e para a biossíntese de esteróides. A RDI para o manganês foi estabelecida como sendo de 2 mg/dia.

O Molibdênio é um elemento traço essencial necessário para a saúde neurológica e ocular e para o processamento de muitos produtos químicos no corpo que poderiam de outra maneira ser prejudiciais, conheci- do como funcionando como um co-fator de enzima na xantina oxidase, im- portante no metabolismo de bases purinas. A RDI para o molibdênio foi es- tabelecida como sendo de 75 μg/dia.

O Fósforo é um mineral essencial que é um componente central do DNA, de membranas celulares e da produção e armazenamento de ener- gia dentro da célula. O Fósforo, em tandem com o cálcio, é essencial para a construção e o endurecimento dos ossos e dos dentes. A RDI para o fósforo foi estabelecida como sendo de 1000 mg/dia.

O Potássio é um mineral essencial que mantém a tonicidade intracelular e a pressão sangüínea normal e possui uma função primária na transmissão de sinais neurais no corpo. Estudos mostraram que o potássio suplementar pode proteger contra derrames, doença cardiovascular e outras doenças degenerativas. A DRV para o potássio foi estabelecida como sendo de 3500 mg/dia.

O Selênio é um elemento traço essencial que atua em associa- ção com as Vitaminas CeE para proteger contra danos oxidativos nas célu- las e, em particular, o selênio mantém a saúde do tecido hepático. O selênio promove o crescimento e o desenvolvimento nervoso celular e a saúde car- díaca. Como um co-fator de enzima, o selênio é essencial para o funciona- mento saudável do músculo cardíaco. A RDI para o selênio foi estabelecida como sendo de 70 μg/dia.

Outras Considerações

O componente caroteno, retinóide ou combinações dos mesmos (posteriormente aqui referido como "caroteno(s)/retinóide(s)") pode ser obti- do partindo de várias fontes tais como fontes vegetais e herbais, tais como milho e vegetais folhosos e fontes de produtos de fermentação disponíveis na indústria de biotecnologia. Os carotenos/retinóides podem também ser sintetizados através de métodos conhecidos na técnica. Os exemplos de carotenos incluem, mas não estão limitados a alfa-, beta-, gama-, delta-, ep- silon- e psi-caroteno e isômeros dos mesmos. Os exemplos de retinóides incluem, mas não estão limitados à Vitamina Aea análogos da Vitamina A (por exemplo, ácido retinócio). A pureza e a concentração de carote- no/retinóide nas várias fontes comerciais variarão. Por exemplo, algumas fontes podem fornecer aproximadamente 1% p/p ou menos de carote- no/retinóide em óleo ou na forma de uma suspensão oleosa ou em uma for- ma seca protegida, por exemplo, um cogrânulo.

As concentrações das xantofilas e dos carotenos/retinóides nas formulações variarão, mas estarão em quantidades úteis nos suplementos dietéticos. Em geral, a concentração combinada de xantofilas e carote- nos/retinóides nas formulações estará na faixa de aproximadamente 0,1 até 10% p/p. As concentrações preferidas de carotenóide, que são geralmente dependentes da seleção de carotenos/retinóides e xantofilas particulares e suas proporções relativas, serão de aproximadamente 0,5 até 7% p/p. As concentrações individuais das xantofilas e dos carotenos/retinóides não se- rão necessariamente as mesmas. As formulações preferidas para uma popu- lação geral de não fumantes variarão desde uma proporção de concentração de aproximadamente 1:10 até aproximadamente 10:1 de xantofilas: carote- nos/retinóides e as formulações mais preferidas terão proporções de con- centração variando de aproximadamente 2:1 até aproximadamente 1:2 de xanthophylls:carotenos/retinóides. As formulações preferidas para uma po- pulação de fumantes podem variar de 0% de β-caroteno até a RDA de β- caroteno.

As formulações mais preferidas da presente invenção incluem aquelas nos exemplos 1-4.

Como citado anteriormente, as formulações também conterão um ou mais antioxidantes adicionais. Os antioxidantes podem ser hidrofóbi- cos ou hidrofílicos. Os antioxidantes servem para inivir a degradação oxidati- va, fotoquímica e/ou térmica dos componentes carotenóides. Uma vez que acredita-se que os antioxidantes são úteis na saúde nutricional, podem tam- bém fornecer algum benefício nutricional para o hospedeiro. Em geral, os antioxidantes serão antioxidantes naturais ou agentes derivados dos mes- mos. Os exemplos de antioxidantes naturais e derivados relacionados inclu- em, mas não estão limitados a Vitamina E e derivados relacionados, tais como tocotrienóis, alfa-, beta-, gama-, delta- e epsilon-tocoferol e seus deri- vados tais como acetatos, succinatos correspondentes; Vitamina C e deriva- dos relacionados, por exemplo, palmitato de ascorbila; e óleos naturais, tal como o óleo de alecrim. As formulações preferidas conterão um ou mais an- tioxidantes hidrofóbicos. A quantidade de antioxidante(s) contida na formula- ção será uma quantidade eficiente para inibir ou reduzir a degradação oxida- tiva, fotoquímica e/ou térmica dos componentes carotenóides. Tal quantida- de é referida aqui como "uma quantidade eficiente de um ou mais antioxi- dantes". Em geral, tal quantidade variará de aproximadamente 0,1 até 10 vezes a quantidade da xantofila e dos componentes de caroteno/retinóide e de quaisquer outros componentes quimicamente sensíveis presentes, por exemplo, bioflavonóides. As formulações preferidas, que geralmente com- preenderão aproximadamente 0,5-25% p/p de carotenóides isoladamente ou incluindo bioflavonóides, conterão aproximadamente 2 até 10% p/p de antio- xidante. Os antioxidantes podem ser combinados com nutrientes determina- dos em reservatórios isolados de cogrânulos antes da incorporação na forma de dosagem. Cogrânuios tais como os descritos nas Patentes U.S. N— 6.582.721 e 6.716.447 e nos Pedidos de Patentes U.S. Nss 2005/0106272 e 2005/0147698, dos quais todos são incorporados aqui como referência, seri- am úteis nas formulações da presente invenção.

As formulações também compreenderão um ou mais agentes de solidificação, de formação de massa e de aglomeração (coletivamente refe- ridos aqui como "agente(s) de solidificação"). O(s) agente(s) de solidificação é(são) utilizado(s) tanto na formação de comprimidos quanto na produção de veículos similares a sólidos tais como grânulos, capazes de transformar ó- leos em aglomerados estáveis adequados para a granulação, mistura e compressão necessárias para a formação de comprimidos. Os exemplos de agentes de solidificação úteis na preparação das formulações incluem, mas não estão limitados a sacarose, glicose, frutose, amidos (por exemplo, amido de milho), xaropes (por exemplo, xarope de milho) e polímeros iônicos e não iônicos que incluem, mas não estão limitados a PEGs e outros alcóxi celuló- sicos similares a poliéter (HPMC), gelan, carragenanas, Eucheuma gelate- nae, guar, hialuronatos, alginatos, sulfato de condroitina, pectinas e proteí- nas, (por exemplo, colágeno ou outros produtos hidrolisados (por exemplo, gelatinas ou polipeptídeos)). Outros agentes de solidificação conhecidos pe- los peritos na técnica da preparação de suplementos dietéticos podem ser utilizados na preparação das formulações da presente invenção. A quantida- de de agente(s) de solidificação variará, dependendo dos outros componen- tes contidos na formulação, mas geralmente compreenderá a maior parte do peso e do volume do suplemento dietético.

Opcionalmente, as formulações da presente invenção podem conter ainda um ou mais bioflavonóides e/ou bioflavonóides glicosilados. Bioflavonóides ou "flavonóides", são estruturas similares à fIavona e à isofla- vona encontradas primariamente em frutos e vegetais. Os bioflavonóides estão disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados através de mé- todos conhecidos na técnica. Os exemplos de bioflavonóides incluem, mas não estão limitados à quercetina, acacetina, liquiritina, rutina, taxifolina, nobi- letina, tangeretina, apigenina, chirsina, miricetina, genisteína, daidzeína, Iu- teolina, naringenina e kaempferol e seus derivados, tais como os análogos substituídos por metóxi correspondentes. Os bioflavonóides podem ser úteis na saúde nutricional como moduladores das taxas de reações mediadas por enzimas in vivo. Os bioflavonóides também podem fornecer atividade antio- xidante e podem ser incluídos nas formulações para esta finalidade.

Outros óleos podem estar presentes nas formulações da presen- te invenção. As formulações compreenderão tipicamente uma quantidade de óleos vegetais ou resinas oleosas, uma vez que os componentes de carote- no/retinóide e/ou xantofila separados que serão adicionados nas formula- ções estão geralmente disponíveis comercialmente na forma de um óleo ve- getal ou de uma suspensão vegetal diluída ou na forma de um extrato de resina oleosa. Tal quantidade de óleo/resina oleosa varia tipicamente de a- proximadamente 1 até 100 vezes o conteúdo de xantofila ou caroteno na formulação. Por exemplo, um extrato de xantofila que será incluído em um suplemento dietético pode conter 20% p/p de luteína, 2% p/p de zeaxantina e 78% de óleo vegetal/resina oleosa. Outros óleos também podem ser inclu- ídos nas formulações.

As formulações da presente invenção também podem compre- ender excipientes adicionais úteis na preparação e na finalização dos su- plementos dietéticos. Tais excipientes podem incluir agentes de revestimen- to poliméricos de liberação controlada úteis no prolongamento da dissolução da formulação no trato digestivo. Os exemplos de tais polímeros incluem, mas não estão limitados a polímeros iônicos e não iônicos, tais como PEGs e outros alcóxi celulósicos similares a poliéter (HPMC), gelan, carrageninas, Eucheuma gelatenae, amido, hialuronatos, sulfato de condroitina, pectinas e proteínas, por exemplo, colágeno. Uma vez que a xantofila/carotenos são altamente pigmentados, a tecnologia de revestimento pode ser aplicada ao suplemento dietético com a finalidade de fornecer um suplemento dietético de coloração uniforme. Os exemplos de agentes de revestimento colorido podem incluir, mas não estão limitados a polímeros, corantes, selantes e agentes tensoativos incluindo, mas não limitados a ácidos graxos e ésteres, di- e triglicerídeos, fosfolipídeos incluindo fosfatos de mono- e di-alquil glice- rila, agentes não iônicos (açúcares, polissacarídeos, por exemplo, HPMC e polissorbato 80) e agentes iônicos.

Os ingredientes descritos anteriormente contidos nas formula- ções podem, em alguns casos, formar microesferas dentro do suplemento dietético. Os suplementos dietéticos podem ter vários tamanhos e formatos.

Os suplementos dietéticos podem ser produzidos utilizando um número de técnicas conhecidas na técnica. Os ingredientes descritos aqui estão preferencialmente presentes nos suplementos dietéticos da invenção em uma quantidade suficiente para fornecer a dosagem diária (quantidade consumida por dia) quando o número recomendado de suplementos dietéti- cos for ingerido por dia. É crítico, entretanto, que o suplemento dietético que é descrito aqui contenha as quantidades descritas de pelo menos Vitamina C, Vitamina E, luteína, zeaxantina, cobre e zinco. O β-caroteno pode ou não estar presente nos suplementos dietéticos preferidos da invenção.

Em algumas formas de dosagem, tais como softgels, é desejável o uso de fases oleosas concentradas de nutrientes. Estas podem ser combi- nadas dentro de um cerne escoável compósito e concorrentemente protegi- das com o auxílio de diluentes eantioxidantes comuns.

Os Exemplos a seguir são incluídos para demonstrar as modali- dades preferidas da invenção. Deve ser considerado pelos peritos na técnica que as técnicas divulgadas nos exemplos a seguir representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção e, as- sim, podem ser consideradas como constituindo os modos preferidos para a prática da mesma. Entretanto, os peritos na técnica devem, à luz da presen- te divulgação, considerar que muitas alterações podem ser feitas nas moda- lidades específicas que são divulgadas para obter ainda um resultado igual ou similar sem sair do espírito e do âmbito da invenção. Exemplo 1

<table>table see original document page 27</column></row><table> Exemplo 2

<table>table see original document page 28</column></row><table> Exemplo 3

<table>table see original document page 29</column></row><table>

O exemplo a seguir, Exemplo 4, indica que as observações po- dem recomendar uma combinação de isômeros diferentes de zeaxantina, não somente apenas tudo de um ou do outro. Alternativamente, no Exemplo 3 a inferência seria corretamente representada para interpretar a "zeaxanti- na" como representando uma proporção de zeaxantinas, de 0 até infinito, que é tudo de uma ou da outra. A mesma inferência seria acurada para os Exemplos nos outros ajustes. Exemplo 4

<table>table see original document page 30</column></row><table>

O exemplo a seguir, Exemplo 5, fornece maiores concentrações de carotenóides para indivíduos com baixos níveis no soro ou de pigmento ou que poderiam ser menos capazes de responder à suplementação. Exemplo 5

<table>table see original document page 31</column></row><table>

As compoàições no Exemplo 6 descrevem formulações significa- tivas para indivíduos interessados em manter a saúde ocular, mas que não possuem dificuldade de consumir comprimidos grandes (ou outras formas de dosagem). A composição e o regime de dosagem do Exemplo 6 seriam a- propriados e suficientes para o requerimento suplementar diário de tais paci- entes. Exemplo 6

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Como a composição no Exemplo 6, a composição no Exemplo 7 descreve uma formulação significativa para indivíduos interessados em man- ter a saúde ocular que ainda possuem uma necessidade de maiores níveis de carotenóides porque seus níveis no soro ou de pigmentos são baixos. A composição e o regime de dosagem do Exemplo 7 seriam apropriados e su- ficientes para o requerimento suplementar diário de tais pacientes. Exemplo 7

<table>table see original document page 33</column></row><table>

As composições no Exemplo 8 descrevem formulações significa- tivas para indivíduos interessados em manter a saúde ocular, ainda cuja die- ta não requer a suplementação com um multivitamínico. A composição e o regime de dosagem do Exemplo 6 seriam apropriados e suficientes para o requerimento suplementar diário de tais pacientes. Exemplo 8

<table>table see original document page 34</column></row><table>

A composição no Exemplo 9 descreve uma formulação significa- tiva para indivíduos interessados em manter a saúde ocular, mas que pos- suem uma maior necessidade das xantofilas. Esta composição e regime de dosagem seriam apropriados e suficientes para o requerimento suplementar diário de tais pacientes.

Exemplo 9

<table>table see original document page 34</column></row><table> Exemplo 10

Um AREDS Soflgel - Níveis mínimos assumindo ingestão nor- mal & softgels de NHANES, isto é, um suplemento para uma dieta normal.

<table>table see original document page 35</column></row><table> Todas as composições e/ou os métodos divulgados e reivindica- dos aqui podem ser feitos e executados sem experimentos desnecessários à luz da presente descrição. Embora as composições e os métodos desta in- venção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será evidente para os peritos na técnica que variações podem ser aplicadas às composições e/ou aos métodos e nas etapas ou na seqüência de etapas do método descrito aqui sem sair do conceito, do espírito e do âmbito da inven- ção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes que são tanto quimicamente quanto estruturalmente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos aqui para atingir resultados similares. Todas as tais substituições e modificações evidentes aos peritos na técnica são conside- radas como estando dentro do espírito, do âmbito e do conceito da invenção que são definidos pelas reivindicações em anexo. Referências

As referências a seguir, até a extensão que fornecem exemplos de procedimentos ou outros detalhes suplementares aos apresentados aqui, são especificamente incorporadas aqui como referência.

Patentes e Pedidos de Patentes Publicados US

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Claims (13)

1. Suplemento dietético que compreende, aproximadamente -0,03% em peso até 0,3% em peso de cobre, aproximadamente 0,2% em peso até 4% em peso de zinco e Vitamina C, Vitamina E e carotenóide ativo na forma de Vitamina A, luteína e/ou zeaxantina, em que a concentração de Vitamina C no suplemento dietético é de aproximadamente 10% em peso até 30% em peso em peso, a concentração de Vitamina E no suplemento dietético é de aproximadamente 0,5% em peso até 25% em peso de Vitami- na E e de aproximadamente 0% em peso até 30% em peso de carotenóide ativo na forma de Vitamina A, luteína e/ou zeaxantina e que compreende ainda pelo menos dois ou mais compostos selecionados do grupo que con- siste de Vitamina K, Vitamina B1, Vitamina B2, Vitamina B3, Vitamina B6, folato, Vitamina B12, Biotina, Ácido Pantotênico, Fósforo, lodo, Magnésio, Selênio, Manganês, Cromo, Molibdênio, Potássio, Licopeno, ácido docosa- hexaenóico (DHA) e Alecrim.

2. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, em que a Vitamina A está na forma de β-caroteno.

3. Suplemento dietético da reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 39</column></row><table> Continuação <table>table see original document page 40</column></row><table> em que quatro suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

4. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 40</column></row><table> Continuação <table>table see original document page 41</column></row><table> em que quatro suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

5. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 41</column></row><table> em que quatro suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

6. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 42</column></row><table> em que quatro suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

7. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> em que quatro suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

8. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 43</column></row><table> Continuação <table>table see original document page 44</column></row><table> em que dois suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

9. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 44</column></row><table> Continuação <table>table see original document page 45</column></row><table> em que dois suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

10. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 45</column></row><table> em que dois suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

11. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende: <table>table see original document page 46</column></row><table> em que dois suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

12. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende <table>table see original document page 46</column></row><table> em que o suplemento é um softgel e em que dois suplementos são ingeridos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.

13. Suplemento dietético de acordo com a reivindicação 1, que compreende <table>table see original document page 47</column></row><table> em que o suplemento é um softgel e em que quatro suplementos são ingeri- dos por dia para fornecer a quantidade de dosagem diária.