ITMI20131437A1 - Formulazioni contenenti vitamine liposolubili ad alta concentrazione per il trattamento deficitario in pazienti affetti da fibrosi cistica - Google Patents
Formulazioni contenenti vitamine liposolubili ad alta concentrazione per il trattamento deficitario in pazienti affetti da fibrosi cisticaInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMULAZIONI CONTENENTI VITAMINE LIPOSOLUBILI AD ALTA CONCENTRAZIONE PER IL TRATTAMENTO DEFICITARIO IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA”
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto formulazioni in forma di capsule di gelatina molli o emulsioni contenenti vitamine liposolubili ed eventualmente vitamine idrosolubili, oligoelementi, antiossidanti e acidi grassi omega 3 per uso nel trattamento vitaminico in pazienti affetti da fibrosi cistica.
STATO DELL’ARTE
La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica autosomica recessiva diffusa nella popolazione caucasica, con un’incidenza di circa 1/4.000 nati vivi.
La FC è causata da una mutazione del gene CFTCR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), presente sul cromosoma 7, che codifica una proteina di 1480 aminoacidi, situata sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali, la cui funzione è quella di trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree, del pancreas, dell’intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.
Lo squilibrio ionico determina un maggior riassorbimento di sodio e acqua e di conseguenza un muco denso e vischioso, povero di acqua e con una concentrazione molto alta di sale (4-5 volte la normalità). Nel pancreas le secrezioni possono dar luogo a infiammazioni, con formazioni di cisti circondate da tessuto fibrotico, fenomeno da cui deriva il nome di “fibrosi cistica”.
Negli organi interessati, le secrezioni mucose, essendo anormalmente viscose e poco scorrevoli, determinano un’ostruzione dei dotti principali, provocando l’insorgenza di gran parte delle manifestazioni cliniche tipiche della malattia, come la comparsa di infezioni polmonari ricorrenti, insufficienza pancreatica, steatorrea, stati di malnutrizione, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e infertilità maschile.
Sono note oltre 1000 differenti mutazioni suddivise in 6 classi. Di norma alla classe più bassa corrisponde un più alto rischio di sviluppare complicanze più severe.
L’aspetto più grave della FC è la malattia polmonare. Il muco dei pazienti FC è molto denso, difficilmente espettorabile e tende pertanto a ristagnare nelle vie aeree dando luogo a quadri di ostruzione bronchiale e infezioni batteriche che diventano croniche con una progressiva compromissione della funzione polmonare.
Il pancreas è colpito nell’80% dei casi con un ristagno dei succhi pancreatici nei dotti e formazione di cisti. Il pancreas di un paziente affetto da fibrosi cistica è di conseguenza meno funzionalmente capace di secernere un succo pancreatico in grado di facilitare la digestione dei grassi e di conseguenza, in questi pazienti, l’assorbimento e la metabolizzazione enzimatica dei lipidi risulta molto compromessa con conseguenti gravi condizionamenti dietetici. I grassi non metabolizzati e non assorbiti vengono di conseguenza persi con le feci. Tra i lipidi scarsamente assorbiti di particolare rilevanza sono le vitamine liposolubili A, D, E e K (ADEK). Per questa ragione il malato FC è carente di vitamine liposolubili: inoltre, alcune di esse, come la vitamina A e la vitamina E, vengono consumate intensamente nel corso di infezioni polmonari. Questa carenza permane anche se, per ovviare al malfunzionamento pancreatico, il malato assume enzimi pancreatici per bocca. Il malato FC ha pertanto bisogno di prendere per tutta la vita un supplemento adeguato e ben dosato di vitamine liposolubili. La supplementazione di vitamine si aggiunge ad una routine terapeutica già complessa che comprende sedute di fisioterapia respiratoria, trattamenti inalatori a base di mucolitici ed antibiotici, terapia endovenosa ciclica, terapia antiinfiammatoria e assunzione regolare di enzimi pancreatici ad ogni pasto, cena o spuntino.
Seppure meno drammaticamente necessaria, anche l’apporto di vitamine idrosolubili quali il complesso B, la vitamina C e alcuni oligoelementi è un intervento suppletivo molto importante per il paziente FC.
Un paziente è quindi costretto ad assumere molti differenti forme farmaceutiche per potere soddisfare l’intero fabbisogno vitaminico in considerazione del fatto che sono richiesti dosaggi molto elevati, visto il limitato assorbimento. Inoltre, le vitamine hanno caratteristiche chimiche molto differenti tra loro per potere essere formulate in maniera ottimale così da ottenere un assorbimento elevato. La somministrazione di numerose e diverse forma di somministrazione determina una riduzione della “compliance” al trattamento.
Recentemente è stato proposta anche la supplementazione di acidi grassi omega 3 ed in particolare DHA. Anche tale assunzione deve avvenire cronicamente ed è quindi necessario potere integrare anche questa sostanza all’interno della formulazione farmaceutica utilizzata per gli altri integratori.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda composizioni dietetiche o farmaceutiche comprendenti vitamine liposolubili ed eventualmente vitamine idrosolubili, oligoelementi e/o acidi grassi omega 3 in grado di apportare un alto contenuto vitaminico in una singola assunzione o al massimo due assunzioni giornaliere, per uso nel trattamento vitaminico in pazienti affetti da fibrosi cistica.
La formulazione farmaceutica può essere sia solida (capsula di gelatina molle) sia liquida (emulsione). Le capsule sono costituite essenzialmente da gelatina, da un agente plasticizzante (glicerina, sorbitolo, sciroppo semplice, amido), eventualmente da una sostanza in grado di garantire un rilascio prolungato, da sostanze conservanti (ad es. anidride solforosa per prevenire la crescita di muffe e batteri sulla gelatina) e da coloranti naturali e opacizzanti. La emulsione è una emulsione multipla in grado di garantire la coesistenza di sostanze altrimenti scarsamente compatibili tra loro. Preferibilmente l’emulsione è priva di zucchero e opportunamente formulata sotto il profilo della palatabiltà per mascherare lo sgradevole sapore degli ingredienti.
Le formulazioni dell’invenzione presentano la seguente composizione: Vitamina A tra 5.000 -10.000 UI
Vitamina D tra 400-800 UI
Vitamina E tra 100-200UI
Vitamina K 0,3-0,5 mg.
La preparazione delle capsule in gelatina molle comprende:
- Preparazione di un formulato liquido dei componenti, miscelati ed emulsionati all’occorrenza (filler);
- Preparazione continua ed automatica di due nastri di gelatina che alimentano la macchina;
- Formazione e contemporaneo riempimento delle capsule di gelatina con la miscela dei componenti (filler): la pressione del liquido di riempimento fa espandere la gelatina e causa l’espansione della capsula nella sua forma finale;
- Sigillatura e taglio delle capsule dal nastro in continuo di gelatina ad opera di cilindri rotanti, con separazione dei ritagli di gelatina;
- Asciugatura delle capsule ed essiccamento in tunnel fino al raggiungimento della percentuale di umidità finale desiderata. Le formulazioni in emulsione possono essere ottenute emulsionando le vitamine liposolubili ADEK insieme ad una miscela di acidi grassi con una percentuale di polinsaturi di circa il 50% di polinsaturi, di cui 90% DHA (docosaesanoico), 20% di acidi grassi monoinsaturi e 30% acidi grassi saturi. La formulazione viene stabilizzata con antiossidanti quali astaxantina, selenio e zinco.
Le composizioni possono inoltre contenere vitamine idrosolubili del complesso B, vitamina C, oligoelementi quali Zn e Se, antiossidanti quali astaxantina e acidi grassi omega 3, in particolare acido docosaesaenoico. L’aggiunta può essere effettuata direttamente in un turbo-emulsore. Le formulazioni dell’invenzione sono in grado di rilasciare le vitamine in forma maggiormente assorbibile rendendo così possibile il numero di assunzioni giornaliere.
Uno studio per confrontare la biodisponibilità delle vitamine liposolubili ADEK così formulate in confronto a quelle di altra preparazione farmaceutica tradizionale è stato effettuato su pazienti affetti da Fibrosi Cistica afferenti al Centro FC di Milano.
Otto pazienti di età compresa tra i 18 e i 26 anni sono stati invitati ad assumere per via orale per due settimane alternativamente il prodotto formulato secondo la presente invenzione o una formulazione convenzionale avente la medesima composizione.
Tra i due trattamenti veniva rispettato un mese di wash out.
La due formulazioni avevano la seguente composizione:
Vitamina A 3 mg
Vitamina D3 25 mcg
Vitamina E 180 mg
Vitamina K 720 mcg.
La formulazione in capsule di gelatina molle conteneva inoltre vitamine B e C secondo RDA, astaxantina 2 mg e zinco 15 mg.
I pazienti assumevano uno o l’altro dei preparati secondo un disegno in cross over, quattro assumevano per prima la nuova formulazione (1) e gli altri quattro prima la formulazione commerciale (2).
I livelli ematici medi riscontrati sono riportati nella tabella.
Tabella
Concentrazioni Concentrazioni sieriche dopo 2 sieriche dopo 2 Vitamina Basale settimane assunzione settimane 2 cps die assunzione 2 cpr die Formulazione 1 Formulazione 2 Vitamina A 1,6 µmol/L 3,6 µmol/L 2,8 µmol/L Vitamina D
11 ng /ml 18 ng/ml 14 ng/ml (25-OH-cholecalciferol)
Vitamina E 7,9 µmol/L 16,7 µmol/L 13,1 µmol/L Vitamina K 0,13 ng/ml 1,2 ng/ml 0,57 ng/ml Come si evince dalla tabella, a parità di dosaggio somministrato i livelli ematici sono significativamente superiori per la formulazione dell’invenzione (Formulazione 1), a dimostrazione di un maggiore assorbimento nei pazienti affetti da FC con funzione pancreatica compromessa e quindi con maggiore difficoltà ad assorbire lipidi.
L’invenzione è descritta in maggior dettaglio negli esempi seguenti: Esempi di composizione
Esempio :1 Capsula di gelatina molle
Vitamina A: 3 mg (10.000 UI)
Vitamina D3: 25 mcg
Vitamina E: 181 mg
Vitamina K: 720 mcg
Vitamina B1: 1,1 mg
Vitamina B2: 1,4 mg
Vitamina B3: 20 mg
Vitamina B5: 12 mg
Vitamina C: 100 mg
Biotina: 100 mcg Acido Folico: 200 mcg Zinco: 15 mg Astaxantina: 2 mg Esempio 2: Capsula di gelatina molle Vitamina A: 1,5 mg (5.000 UI) Vitamina D3: 25 mcg Vitamina E: 150 mg Vitamina K: 720 mcg Vitamina B1: 1,1 mg Vitamina B2: 1,4 mg Vitamina B3: 20 mg Vitamina B5: 12 mg Vitamina C: 100 mg Biotina: 100 mcg Acido Folico: 200 mcg Zinco: 15 mg Astaxantina: 2 mg Esempio 3: Capsula di gelatina molle Vitamina A: 3 mg (10.000 UI) Vitamina D3: 25 mcg Vitamina E: 181 mg Vitamina K: 720 mcg Vitamina B1: 1,1 mg Vitamina B2: 1,4 mg Vitamina B3: 20 mg Vitamina B5: 12 mg Vitamina C: 100 mg Biotina: 100 mcg Acido Folico: 200 mcg Zinco: 15 mg Astaxantina: 2 mg DHA: 250 mg
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni in forma di capsule di gelatina molli o emulsioni contenenti vitamine liposolubili ed eventualmente vitamine idrosolubili, oligoelementi, antiossidanti e acidi grassi omega 3 per uso nel trattamento vitaminico in pazienti affetti da fibrosi cistica.
- 2. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui le vitamine liposolubili sono: Vitamina A tra 5.000-10.000 UI Vitamina D tra 400-800 UI Vitamina E tra 100-200 UI Vitamina K 0,3-0,5 mg.
- 3. Formulazioni secondo la rivendicazione 2 in forma di capsule molli.
- 4. Formulazioni secondo la rivendicazione 2 in forma di emulsioni.
- 5. Formulazioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui le vitamine idrosolubili sono vitamina C e vitamine del gruppo B, gli oligoelementi sono sali di zinco e selenio, l’antiossidante è l’astaxantina e l’acido omega 3 è l’acido docosaesaenoico.
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