BRPI0618516A2 - método para produzir 2-(4-metil-2-fenilpiperazinil-1-il)piriridina-3-metanol - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA PRODUZIR 2-(4-METIL-2-FENILPIPERAZINIL-1-IL)PIRIRIDINA-3-METANOL. A presente invenção refere-se a um método para a produção de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1- il) piridina-3-metanol, e este método inclui a etapa de reduzir cataliticamente 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)-3- cianopiridina na presença de um catalisador de paládio parcialmente desativado em uma solução de ácido aquosa.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA PRODUZIR 2-(4-METIL-2-FENILPIPERAZINIL-1-IL)PIRIDINA-3- METANOL".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um método para produzir 2-(4- metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridina-3-metanol. Mais particularmente, a presen- te invenção refere-se a um método para produzir 2-(4-metil-2-fenilpiperazin- 1-il)piridina-3-metanol que é propriamente usado como um intermediário de produção para mirtazapina útil como um antidepressivo.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Mirtazapina é um composto útil como um antidepressivo. 2-(4- metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridina-3-metanol é conhecido como um intermedi- ário de produção para a mirtazapina. Quanto a um método para produzi-la, o método é conhecido que inclui as etapas de hidrólise ou decomposição alca- lina de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)-3-cianopiridina de maneira a fazer um composto de ácido carboxílico, e redução do composto de ácido carboxílico com hidreto de alumínio de lítio (por exemplo, JP-S59-42678-B, USP4062848).
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Os métodos conhecidos exigem um processo através do com- posto de ácido carboxílico, e ainda exigem processos de secagem única do composto de ácido carboxílico a fim de reduzi-lo e reduzir o composto de ácido carboxílico sob condições anidras. Além disso, os métodos também exigem três mois ou mais de hidreto de lítio e alumínio o qual é orenoso. Portanto, este método não é suficiente para um método de produção indus- trial.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer um método eficien- te para a produção de 2-(4-metíl-2- fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol, o qual é útil como um intermediário de produção para a mirtazapina, em pro- dução industrial.
Este objetivo e outros objetivos são explicados pelo que vem a seguir.
Os presentes inventores trabalharam para solucionar os pro- blemas descritos acima e, como um resultado, eles encontraram a presente invenção.
Isto é, a presente invenção é como a seguir:
1) um método para a produção de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)
piridina-3-metanol compreendendo a etapa de reduzir cataliticamente 2-(4- metil-2-fenilpiperazin-1-il) -3-cianopiridina na presença de um catalisador de paládio parcialmente desativado em uma solução de ácido aquosa.
2) o método descrito em 1), em que um catalisador de paládio parcialmente desativado é um catalisador de paládio parcialmente desativa- do com um composto contendo ferro.
3) o método descrito em 2), em que o composto contendo ferro é sulfato de ferro, cloreto de ferro ou acetato de ferro.
4) o método descrito em qualquer um dentre 1) a 3), em que a solução de ácido aquosa é uma solução de ácido sulfúrico aquosa.
5) o método descrito em 4), em que catalisador de paládio par- cialmente desativado é preparado pela adição de um catalisador de paládio de 1 a 10 partes em peso a uma solução aquosa contendo sulfato de ferro de 0,05 a 0,1 parte em peso, agitação da mistura de 0 a 40 0 C de 1 a 5 ho- ras de filtração e lavagem.
6) o método descrito em qualquer um dentre 1 a 5, em que a quantidade do catalisador de paládio parcialmente desativado é de 0,1 a 5 partes em peso como uma quantidade de metal de paládio com base em 100 partes em peso de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)- cianopiridina.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
2-(4-Metil-2-fenilpiperazin-1-il)-3-cianopiridina como um material de partida em um método da presente invenção pode ser produzido pelos métodos descritos em, por exemplo, JP-S59- 42678-B e W001/023345-A. Este composto pode ser usado em qualquer forma de uma base livre e um sal.
Exemplos do ácido para a solução de ácido aquosa incluem áci- do sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanossulfônico. O ácido sulfúrico é preferível dos pontos de vista de reatividade e eficiência econômica.
Além disso, a solução de ácido aquosa pode ser misturada com um solvente tal como o ácido acético ou metanol em uma quantidade que não influencie a redução catalítica.
A concentração de ácido na solução de ácido aquosa é geral- mente de 20 a 60 % em peso e preferivelmente 30 a 55 % em peso.
A quantidade da solução de ácido aquosa é geralmente de 500 a 2000 partes em volume, e preferivelmente 500 a 1000 partes em volume com base em 100 partes em peso de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) -3- cianopiridina.
O catalisador de paládio suportado sobre o carbono ativado, alumina ou zeólito é usado. O catalisador de carbono sobre paládio é prefe- rivelmente usado dos pontos de vista de reatividade e eficiência econômica.
O catalisador de paládio parcialmente desativado é também chamado de um catalisador de paládio envenenado, e significa uma ativida- de reduzida do catalisador do catalisador de paládio. Um composto (um ve- neno catalisador) capaz de agir sobre o catalisador de paládio para preparar o catalisador de paládio envenenado é um composto contendo ferro tal como sulfato de ferro, cloreto de ferro ou acetato de ferro; um composto contendo chumbo tal como acetato de chumbo ou carbonato de chumbo; ou um com- posto contendo bismuto tal como nitrato de bismuto. O composto contendo ferro é preferível, e sulfato de ferro é mais preferível.
Um método para a preparação do catalisador de paládio parci- almente desativado com um veneno catalisador inclui as etapas de, por e- xemplo, suspender um catalisador de paládio sobre carbono comercial em água e adicionar uma solução aquosa de um composto contendo um metal, ou adicionar um catalisador de paládio sobre carbono a uma solução aquosa de um composto contendo um metal, agitar a mistura por um tempo prede- terminado, e filtrar. Além disso, um catalisador de paládio preparado em uma solução aquosa de um composto contendo um metal pode ser usado.
Mais particularmente, por exemplo, quando o veneno catalisador for sulfato de ferro, o catalisador de paládio parcialmente desativado pode ser preparado pela adição de um catalisador de paládio de 1 a 10 partes em peso a uma solução aquosa contendo sulfato de ferro de 0,05 a 0,1 parte em peso, agitação da mistura de 0 a 40 0 C por 1 a 5 horas, filtração e lavagem. Em um caso dos outros venenos catalisadores, o catalisador de paládio par- cialmente desativado pode ser preparado pela adição de um catalisador de paládio de 1 a 10 partes em peso a uma solução aquosa contendo sulfato de ferro de 0,05 a 0,1 parte em peso, agitação da mistura a 0 a 40 0 C por 1 a 5 horas, filtração e lavagem. Em um caso dos outros venenos catalisadores, o catalisador de paládio parcialmente desativado pode ser preparado por um processo similar. Esta preparação pode ser realizada sob uma atmosfera de gás inerte tal como nitrogênio.
A quantidade do catalizador de paládio parcialmente desativado é geralmente de 0,1 a 5 partes em peso com uma quantidade de metal de paládio com base em 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)-3-cianopiridina.
A temperatura em uma redução catalítica é geralmente de 35 a 80eC, e preferivelmente de 60 a 70°C.
A pressão de hidrogênio em uma redução catalítica é geralmen- te de 98 a 980 kPa (1 a 10 kgf/cr"2) como uma pressão de calibre, e preferi- velmente 294 a 490 kPa (3 a 5 kgf/cm2).
2-(4-Metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3- metanol como um ob- jeto composto pode ser obtido ao se submeter um líquido de reação após a reação de redução a operações de pós-tratamento gerais tais como neutrali- zação, extração, concentração e cristalização.
O 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3--metanol obtido pode ser purificado por um método tal como recristalização ou cromatografia de coluna de sílica gel, se necessário.
Por exemplo, 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol pode ser purificado por recristalização com um ou mais solventes selecionados dos solventes em um solvente aromático tal como tolueno, álcoois inferiores tais como metanol e butanol, e solventes de hidro- carboneto tais como heptano.
O 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) -piridina-3-metanol obtido pode ser usado para produzir mirtazapina pelos métodos descritos em JP-S59- 4267B e os similares.
A seguir, a presente invenção será explicada em detalhes pelos exemplos, mas a presente invenção não está limitada a estes exemplos.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO DE UM CATALISADOR
Seis gramas (6.0 g) de um catalisador de paládio sobre carbono o qual foi parcialmente desativado com ferro foram produzidos pela dissolu- ção de 0,035 g de sulfato de ferro com 50 ml de água sob uma atmosfera de nitrogênio, adição de 5,0 g de 5% do catalisador de paládio sobre carbono (54% de produto úmido), agitação à temperatura ambiente por 2 horas, filtra- ção e lavagem.
EXEMPLO 1
Um grama (1 g) de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) - 3- cianopiridina, 10 ml de uma solução de ácido sulfúrico aquosa de 50% em peso, e 0,2 g do catalisador produzido pelo exemplo de preparação de um catalisador foram misturados e reduzidos cataliticamente em hidrogênio em uma pressão de calibre de 294 Kpa (3 kgf/cm2) e 70°C. Após 5 horas, o lí- quido de reação foi analisado por uma análise de HPLC, e foi confirmado que 71,9% de 2- (4-metil2-fenilpiperazin-1-il)piridina-3-metanol foram produ- zidos.
EXEMPLO 2
Um grama (1 g) de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)- 3- cianopiridina, 5 ml de uma solução de ácido sulfúrico aquosa de 50% em peso, e 0,2 g do catalisador produzido pelo exemplo de preparação de um catalisador foram misturados e reduzidos cataliticamente em hidrogênio em uma pressão de calibre de 294 Kpa (3 kgf/cm2) e 70°C. Após 5 horas, o lí- quido de reação foi analisado por uma análise de HPLC, e foi confirmado que 60.3% de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol foram produ- zidos.
EXEMPLO 3
Um grama (1 g) de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)- 3- cianopiridina, 10 ml de uma solução de ácido sulfúrico aquosa de 33% em peso, e 0,2 g do catalisador produzido pelo exemplo de preparação de um catalisador foram misturados e reduzidos cataliticamente em hidrogênio em uma pressão de calibre de 294 Kpa (3 kgf/cm2) e 70°C. Após 5 horas, o lí- quido de reação foi analisado por uma análise de HPLC, e foi confirmado que 69,1% de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol foram produ- zidos. O líquido de reação foi neutralizado com uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 25% em peso, e extraído com 30 ml de tolueno. A camada orgânica extraída foi concentrada, e 0,4 de xileno, 0,1 g de 1-butanol e 1,2 g de metanol foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi aquecida até 60 º C de modo a ser dissolvida. A seguir, 0,53 g de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol foi produzido pela adição de 1,3 g de heptano ao líquido de dissolução aquecido, resfriamento de 0 a 5 º C, envelhecendo por uma hora para depositar um cristal, lavagem do cristal depositado com uma mis- tura de tolueno e heptano (a razão de solvente foi 1:1), e a secagem do cris- tal. (rendimento: 52%, pureza: 95,8%) IV (KBr) ν = 1573, 1429, 1128. 1036, 757.8, 701 cm -1 EXEMPLO 4
Um grama (1 g) de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)- 3- cianopiridina, 10 ml de uma solução de ácido sulfúrico aquosa de 50% em peso, e 0,2 g do catalisador produzido pelo exemplo de preparação de um catalisador foram misturados e reduzidos cataliticamente em hidrogênio em uma pressão de calibre de 294 Kpa (3 kgf/cm2) a 25°C. Após 20 horas, o líquido de reação foi analisado por uma análise de HPLC, e foi confirmado que 20,9% de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol foram produ- zidos.
EXEMPLO COMPARATIVO 1
Um grama (1 g) de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)- 3- cianopiridina, 10 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa de 35% em peso, e 0,2 g do catalisador de paládio sobre carbono a 10 % foram mistura- dos e reduzidos cataliticamente em hidrogênio em uma pressão de calibre de 294 Kpa (3 kgf/cm2) a 70°C. Após 5 horas, o líquido de reação foi anali- sado por uma análise de HPLC, e foi confirmado que um produto objeto foi dificilmente produzido. Condição da HPLC
Coluna: coluna L ODS (5μm, 4,6 mmf χ 1,50 mm) Fase móvel: líquido A: 1 mmol/L de solução de acetato de amô- nio aquosa (pH 5,75)
Líquido B: acetonitrila
Concentração do líquido B: 10% durante 0 a 5 minutos no tempo de retenção, 10% a 60% durante 5 a 30 minutos, 80% durante 30 a 40 minu- tos.
Taxa de fluxo: 1 ml/min Temperatura da coluna: 40 °C Comprimento de onda detectado: UV220 nm
Um método de produção da presente invenção pode produzir eficientemente 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il) piridina-3-metanol útil como um intermediário de produção para mirtazapina sem passar através de um derivado de ácido carboxílico do produto objetivo, sem exigir um sistema de reação anidro, e sem usar hidreto de lítio e alumínio o qual é orenoso.
Claims (6)
1. Método para a produção de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1- il) piridina-3-metanol o qual compreende reduzir cataliticamente 2-(4-metil-2- fenilpiperazin-1-il)-3- cianopiridina na presença de um catalisador de paládio parcialmente desativado em uma solução de ácido aquosa.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisa- dor de paládio parcialmente desativado é um catalisador de paládio parcial- mente desativado com um composto contendo ferro.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o composto contendo ferro é sulfato de ferro, cloreto de ferro ou acetato de ferro.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a solução de ácido aquosa é uma solução de ácido sulfúrico aquosa.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o catalisa- dor de paládio parcialmente desativado é preparado pela adição de um cata- lisador de paládio de 1 a 10 partes em peso a uma solução aquosa contendo sulfato de ferro de 0,05 a 0,1 parte em peso, agitação da mistura de 0 a 40 0 C por 1 a 5 horas, filtração e lavagem.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de do catalisador de paládio parcialmente desativado é de 0,1 a 5 partes em peso como uma quantidade de metal de paládio com base em 2-(4-metil-2- fenilpiperazin-1-il)-3-cianopiridina de 100 partes em peso.
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