BRPI0615204A2 - uso de um estimulante psicomotor, composiÇço na forma de uma pasta ou um gel, e, kit - Google Patents

Abstract

USO DE UM ESTIMULANTE PSICOMOTOR, COMPOSIÇçO NA FORMA DE UMA PASTA OU UM GEL, E, KIT A presente invenção diz respeito a um método para facilitar o processo de nascimento de mamíferos placentários, especialmente a um método de redução dos atrasos no processo de parto e, desse modo , as complicações resultantes que podem negativamente afetar a saúde e o bem estar da mãe e aumentar a incidência de partos de natimorto e/ou mortalidade neonatal. De acordo com a presente invenção os atrasos no parto que resultam do esgotamento materno e/ou uterino podem ser previnidos ou reduzidos pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais estimulantes psicomotores ao mimíferos parturiente antes e/ou durante o parto. Dito estimulante psicomotor é selecionado do grupo que compreende xantinas e afetaminas.

Description

iiUSO DE UM ESTIMULANTE PSICOMOTOR, COMPOSIÇÃO NA FORMA DE UMA PASTA OU UM GEL, Ei KIT" Campo da Invenção

A presente invenção se refere ao campo de parto. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um método para facilitar o processo de nascimento de mamíferos placentários para reduzir as complicações relacionadas com o esgotamento durante o processo de nascimento que pode negativamente afetar a saúde e o bem estar da mãe e aumentar a incidência de partos de natimorto e/ou mortalidade neonatal. Fundamentos da Invenção

Um processo de parto normal é dividido em três estágios. Entre estes estágios, o primeiro e segundo estágios estão diretamente envolvidos na liberação do(s) feto(s). O primeiro estágio de parto começa com o início da contração uterina rítmica e termina na dilatação completa da cerviz. A dilatação completa da cerviz marca o começo do segundo estágio do trabalho que termina imediatamente após o nascimento do(s) recém- nascido^). O terceiro estágio do trabalho de estende a partir do nascimento do(s) recém-nascidos até a expulsão completa da placenta.

Este progresso de trabalho é movido por dois tipos de forças de trabalho. A força primária é produzida pelas contrações involuntárias do músculo uterino. A força secundária é produzida pelo aumento da pressão intra-abdominal através das contrações voluntárias dos músculos abdominais e diafragma. Estas forças causam um aumento de pressão intra-uterina para fornecer uma força de expulsão crítica sobre o feto. Nos seres humanos, dita força uterina primária deve gerar pressões de 50 a 60 mmHg, com contrações de 50 a 60 seg de duração e que ocorrem em uma freqüência a cada 2 a 3 minutos. O diafragma e os músculos abdominais no segundo estágio devem ser capazes de dobrar a pressão intra-uterina em resposta às sensações experimentadas. O esgotamento durante o trabalho pode levar ao enfraquecimento de dita força primária e/ou secundária, aumentando a duração do trabalho e eventualmente resultando em distocia (interrupção do trabalho). Duas formas de esgotamento foram identificadas: esgotamento uterino e maternal. O esgotamento uterino é também referido como 'inércia uterina secundária',, que significa que os músculos uterinos são fatigados e não produzem contrações significativas. A Inércia Uterina Secundária (SUI) freqüentemente ocorre com contrações persistentes, tais como durante a distocia fetal. É também muito provável ocorrer durante a liberação dos últimos fetos em uma grande ninhada. O esgotamento maternal se refere à incapacidade de suficientemente aumentar a pressão intra-uterina pelas contrações dos músculos abdominais e diafragma. Esta incapacidade não pode apenas ser afetada pelo estado fisiológico da mãe, mas também pela sua percepção de esforço e esgotamento.

Sérias complicações de saúde podem surgir na mãe a partir dói esgotamento durante o trabalho. Estas incluem placenta retida, hipocalcemia, hipomagnesemia, metrite e cetose. Isto pode resultar em complicações de saúde que requerem atenção médica durante o parto (por exemplo, fórceps ou extração a vácuo ou seções de cesariana) ou após o parto (por exemplo, em caso de hipocalcemia).

No feto, sérias reduções de respiração podem ocorrer como uma conseqüência de exaustão e numerosos estudos clínicos têm correlacionado uma duração de trabalho prolongado e distocia com muitos resultados indesejáveis, incluindo uma taxa mais elevada de mortalidade infantil, convulsões neonatais e hemorragia pós-parto, principalmente como um resultado da privação de oxigênio do feto.

Por exemplo, para alguns fetos o cordão umbilical é rompido antes do tempo do nascimento, por exemplo, em suíno isto diz respeito a aproximadamente 20 % dos fetos. Se o cordão foi rompido exatamente antes do nascimento, é geralmente de pouca conseqüência e o neonato nasce sadio. Se a mãe parturiente estiver tendo alguma dificuldade de liberação ou está exausta, os fetos são expelidos em uma taxa mais lenta. Com relação aos fetos com cordões rompidos, este atraso no nascimento é freqüentemente fatal quando as interrupções no fluxo de sangue e privação de oxigênio durante períodos de até cinco minutos parecem ser tolerados pelos fetos, mas além disto, resulta em dano metabólico que negativamente afeta a saúde e pode * eventualmente causar parto de natimorto (Randall, 1971).

Outro fator que contribui para as reduções de respiração do feto se refere às contrações uterinas que se intensificam quando as crias estão sendo liberadas. Cada contração exerce pressão sobre o cordão umbilical e pode reduzir o fluxo de sangue no feto, assim reduzindo a quantidade de oxigênio que alcança o por nascer. Especialmente se o processo de nascimento tende a se tornar demorado ou interrompido devido ao esgotamento maternal, o feto por nascer pode falecer por sufocação como um resultado destas contrações e é apresentado como parto de natimorto.

Os fetos que nascem com vida, mas que tenham sofrido uma redução prolongada no fluxo de sangue umbilical possuem metabolismo e respiração agitados, incluindo níveis elevados de CO2 resultando em uma diminuição no pH sangüíneo. Randall (1971) mostrou que porquinhos nascidos com um pH sangüíneo umbilical de 7,1 ou mais baixo tinham uma contagem de viabilidade baixa. No estudo de Randall, 18,3 % dos porquinhos nascidos tinha pH sangüíneo tão baixo que sugere que a distocia é responsável por uma grande parte de mortalidade neonatal [Randall, G.C., The relationship of arterial blood pH and pC02 to the viability of the newborn piglet. Can JCompMed. 1971 Abr;35(2): 141-6].

Para seres humanos e grandes mamíferos de fazenda como cavalos e gado, o esgotamento tipicamente resulta na intervenção humana no processo de nascimento. Por exemplo, oxitocina, análogos de oxitocina, ou estimulantes de oxitocina são injetados para estimular a contração uterina, ou o feto é extraído usando, por exemplo, fórceps ou extração a vácuo ou usando uma seção de cesariana. No UK em seres humanos 18 % dos partos foi em seção de cesariana, enquanto IljI % requereu partos instrumentais (por exemplo, fórceps e liberação a vácuo). Embora, mais provável, estas soluções, sejam as únicas alternativas adequadas dadas as condições, as intervenções mecânicas ainda podem ter sérias implicações para a saúde da mãe e da cria e elas podem ser evitáveis com o próprio suporte da mãe. Além disso, as injeções de oxitocina podem de fato ser perigosas quando o útero não for apropriadamente dilatado antes da administração da invenção. A oxitocina pode produzir espasmo uterino em vez de contrações rítmicas resultando na morte fetal no útero.

No caso de animais que parem ninhada as complicações resultantes do esgotamento maternal e/ou uterino são ainda mais prováveis de ocorrer, visto que as intervenções podem ser menos comumente disponíveis, e conseqüentemente a taxa de parto de natimorto é muito mais elevada. Por exemplo, em suíno uma estimativa de 8 % de fetos são parto de natimorto e 12 % morrem concisamente após o nascimento. A incidência baixa de porcos viáveis (nascidos fracos) e porcos de parto natimorto (mortes intraparto) aumenta com a seqüência de nascimento e com a duração do parto. Foi relatado que o último porco nascido em uma ninhada tinha uma chance de 50 % de ser natimorto, enquanto uma taxa de mortalidade perinatal de 11,8 % foi observada nas ninhadas que paridas em menos do que 6 horas, comparado com uma taxa de mortalidade perinatal de 21,3 % naquelas ninhadas paridas em mais do que 6 horas.

O efeito benéfico da redução de intervalos de nascimento da ninhada sobre o parto de natimorto em porcas foi demonstrado por Rudloff e Bostedt, que estudaram o efeito do antagonista de beta-adrenoceptor carazolol (Suacron) sobre o nascimento da ninhada nas porcas. Em seu estudo Rudloff e Bostedt mostraram que a injeção intravenosa de 0,5 mg/50 kg de peso corporal de carazolol reduziu a taxa de partos que duram mais do que seis horas de 14, 5 para 11,0 %, resultando na taxa de parto de natimorto de 8,3 para 7,1 %, menos necessidade de auxílio externo, uso reduzido de oxitocina, e diminuição da ocorrência de distúrbios puerperais [Rudloff PR, Bostedt H., Effect of the beta blockader carazolol (Suacron) on parturition in sows. Tierarztl Prax. 1984;12(4):443-449].

* A prevenção ou redução do esgotamento pode fornecer uma

ferramenta interessante para a redução da incidência de morbidez ou mortalidade pós-parto e intra-parto, com relação a redução das complicações de saúde na mãe resultante do trabalho exaustivo, e/ou com relação a redução da necessidade de auxílio externo nos mamíferos parturientes. A presente invenção visa fornecer um método de tratamento de mamíferos parturientes tais como para realizar estes objetivos. Sumário da Invenção

Os presentes inventores observaram agora que os atrasos no parto como um resultado do esgotamento materno e/ou uterino podem ser reduzidos pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais estimulantes psicomotores ao mamífero parturiente antes e/ou durante o parto. Mais em particular, o método de tratamento fornecido pela

presente invenção reduz os sintomas de esgotamento em mamíferos durante o parto mediante a administração de um ou mais estimulantes psicomotores selecionados de xantinas e/ou anfetaminas imediatamente antes e/ou durante o parto, tal que a necessidade de intervenções possivelmente traumáticas no processo de nascimento é reduzida, a taxa de sobrevivência total dos neonatos durante e imediatamente após o processo de nascimento é aumentada e as complicações de saúde relacionadas com o esgotamento na mãe são reduzidas.

As anfetaminas atuam mediante a liberação de mono-aminas dos terminais nervosos no cérebro. A noradrenalina e dopamina são os mediadores mais importantes nesta conexão, mas a liberação de 5-HT também ocorre com algumas anfetaminas. Os efeitos farmacológicos principais incluem a estimulação locomotora e euforia e excitamento. Além disso, as anfetaminas possuem ações simpatomiméticas periféricas, produzindo uma elevação na pressão sangüínea e inibição da motilidade gastrointestinal.

As xantinas são estimulantes do CNS/psicomotores. Em altas concentrações, elas podem também diminuir a capacidade de contração dos brônquios, músculo vascular e uterino, e estimular a respiração, diurese, vasodilatação periférica e da artéria coronária, vasoconstrição cerebral, e vasodilatação do músculo cardíaco. Alguns grupos têm relatado os assim chamados "efeitos ergogênicos" das xantinas, possivelmente envolvendo os efeitos de modulação sobre o metabolismo de carboidrato e aumentos na capacidade de contração do músculo esquelético.

As xantinas desta maneira constituem uma classe de substâncias com propriedades farmacológicas diversas. O uso de xantinas para reduzir a fadiga, isto é, melhoram o desempenho mental e concentração, é bem conhecido. As xantinas, especialmente teofilina, são também usadas como broncodilatadores em ataques asmáticos severos enquanto tanto a cafeína quanto a teofilina são usadas para prevenir a apnéia em crianças prematuramente nascidas. Os efeitos fisiológicos das xantinas têm sido obj etos de muita investigação e diversos mecanismos de ação foram demonstrados de estarem envolvidos.

As xantinas são antagonistas de adenosina, um composto que pode inibir tanto a atividade neuronal quanto o comportamento através da ação pós-sináptica direta sobre os neurônios e através da ação indireta que envolve a inibição pré-sináptica da liberação de neurotransmissores. As xantinas podem também inibir as fosfodiesterases, assim prevenindo a inativação da AMP cíclica e/ou GMP cíclica. Níveis elevados de cAMP e cGMP afetam os neutrotransmissores tais como norepinefrina e dopamina. Por fim, foi relatado que as xantinas podem modular a condutância de diversos canais de íon tais como os canais Ca e Cl". Os últimos dois efeitos das xantinas tipicamente ocorrem em concentrações mais elevadas do que a primeira.

Embora seja geralmente concebido que as xantinas como a cafeína podem afetar o desempenho nos exercícios físicos, existe ainda muito debate a cerca dos eventos fisiológicos exatos envolvidos. Numerosos estudos têm examinado os efeitos das xantinas, especialmente a cafeína, nos eventos periféricos e centrais ao longo do caminho motor, no metabolismo e no sistema cardiovascular tanto durante o exercício físico extensivo quanto durante o exercício intenso curto. Por exemplo, foi relatado que a ingestão de cafeína aumenta a capacidade de contração de músculo esquelético [Tarnopolsky et al.: J. AppL Physiol. 89: 1719-1724, 2000], altera os processos sensoriais do músculo, e reduz a sensação de força (levando a uma 'disposição' para manter a atividade muscular máxima aproximada por mais tempo [Plaskett et al.; J. Appl. Physiol. 91: 1535-1544, 2001]), aumenta as concentrações de epinefrina no plasma (embora o impacto metabólico deste aumento permaneça incerto [Jackman et al.; J. Appl. Physiol. 81(4): 1658- 1663, 1996]), e altera a resposta cardiovascular ao exercício dinâmico mediante o aumento do fluxo de sangue regional [Daniels et al.; J. Appl. Physiol. 85: 154-159, 1998].

As xantinas foram demonstradas de inibir as contrações uterinas estimuladas por oxitocina in vitro, no (entro outros) miométrio fecundo isolado [Berg et al.; Am J. Obstet. Gynecol. 156(4): 958-962, 1987], [Bird et al; Am. J. Obstet. Gynecol. 157(1): 171-177, 1987], [DOcon MP; Arch Int Pharmacodyn Ther. 302: 268-279, 1989], [Savineau et al.; Br J PharmacoL 99(2): 261-266, 1990]. Além do mais, a teofilina e a aminofilina foram testadas e usadas clinicamente como um agente tocolítico por causa de sua ação inibidora sobre as contrações uterinas [Lechner W.; Z Geburtshilfe Perinatol. 1986 Nov-Dec; 190(6):261-5], [Lipschiz J.; Am. J. Obstet. Gynecol. 131: 716-718, 1978]. Lipschitz estudou os efeitos da administração de aminofilina (250 mg, durante cinco minutos) por infusão intravenosa na mulher com contrações induzidas com oxitocina. Ele concluiu que a aminofilina apresenta fraca seletividade uterina com uma relação cadiovascular/tocolítica desfavorável, tal que este composto era inadequada para o trabalho prematuro em atraso.

A despeito do fato de que as xantinas foram consideradas constituir de tocolíticos adequados, foi agora observado que elas podem vantajosamente ser usadas para prevenir e/ou diminuir o atraso no parto. Sem desejar ser limitado pela teoria, os presentes inventores pensam na hipótese de que estas descobertas inesperadas residem no fato que para as xantinas, a concentração no plasma requerida para a inibição eficaz da capacidade de contração do músculo liso uterino é substancialmente mais elevada do que aquela requerida para o estímulo psicomotor tal que os efeitos tocolíticos desfavoráveis das xantinas são excedidos pelos efeitos favoráveis sobre os eventos periféricos e centrais ao longo do caminho motor, sobre o metabolismo e/ou sobre o sistema cardiovascular. Descrição da Figura

A figura incluída mostra a conexão entre o pH do sangue umbilical, pC02 e a viabilidade nos porquinhos. Descrição Detalhada da Invenção

Assim, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento e/ou prevenção do esgotamento uterino e/ou materno em um mamífero placentário parturiente, dito método compreendendo a administração a dito mamífero de uma quantidade eficaz de um ou mais estimulantes psicomotores selecionados do grupo consistindo de xantinas e anfetaminas. Neste documento e em suas reivindicações, o verbo "compreender" e suas conjugações são usados em seu sentido não limitativo para significar que os itens que seguem a palavra são incluídos, mas os itens não especificamente mencionados não são excluídos. Além disso, referência a um elemento pelo artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui a possibilidade de que mais do que um dos elementos esteja presente, a não ser que o contexto claramente requeira que exista um e apenas um dos elementos. O artigo indefinido "um" ou "uma" geralmente significa "pelo menos um".

Os termos "esgotamento uterino" e "inércia uterina secundária", que são julgados serem sinônimos e são usados aqui de modo trocável, se referem ao fenômeno de que os músculos uterinos são fatigados e não estão produzindo contrações significativas.

O termo "esgotamento maternal" como aqui usado se refere ao fenômeno de que a mãe é incapaz de significativamente aumentar a pressão intra-abdominal através de contrações voluntárias dos músculos abdominais e diafragma.

O termo "distocia materna" é também às vezes usado para se referir ao esgotamento uterino e/ou maternal. A distocia materna é geralmente definida como "liberação difícil ou parto causado por uma anormalidade ou problema físico na mãe" e não deve ser confundida com a "distocia fetal" (ou "distocia de ombro") que é geralmente usada para se referir a uma liberação difícil devido à "mal posição do feto no útero", que em si pode causar esgotamento uterino e/ou maternal.

Como aqui explicado anteriormente, a aplicação do presente método reduzirá a incidência de morbidez ou mortalidade pós-parto e intra- parto, reduzirá as complicações de saúde na mãe resultante do trabalho exaustivo, e/ou reduzirá a necessidade de auxílio externo no mamíferos parturientes. Assim, a presente invenção também abrange o uso do método como aqui descrito para reduzir a incidência de morbidez ou mortalidade pós- parto e intra-parto, reduzindo as complicações de saúde na mãe resultante do trabalho exaustivo, e/ou reduzindo a necessidade de auxílio externo nos mamíferos parturientes.

O presente método pode ser vantajosamente usado em qualquer mamífero placentário com necessidade de tal tratamento. Dito mamífero pode, por exemplo, ser selecionado de seres humanos, primatas, eqüinos, bovinos, ovinos, caprinos, camelídeos, caninos, felinos e suídeos. Em uma primeira forma de realização preferida o mamífero é um ser humano. Em outra forma de realização igualmente preferida o mamífero não é ser humano, mais preferivelmente o mamífero é um primata, eqüino, bovino, ovino, caprino, camelídeo, canino, felino e suídeos, mais preferivelmente um eqüino, bovino, ovino ou suídeos. Em mais uma outra forma de realização preferida o mamífero é um mamífero que pare ninhada, preferivelmente selecionado de suídeo, ovino, felino ou canino.

O presente método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais estimulantes psicomotores selecionados do grupo de xantinas e anfetaminas. O termo 'xantinas' é comumente usado na técnica para se referir aos derivados de xantina. Assim, os termos 'xantinas' e 'derivados de xantina' são julgados serem sinônimos e podem portanto ser usados aqui de modo trocável. Os derivados de xantina mais abundantes e mais usados são metilxantinas. Desta maneira, mais preferivelmente de acordo com a invenção ditas xantinas são metilxantinas. Os exemplos adequados de metilxantinas incluem cafeína, teobromina, teofilina, aminofilina, emprofilina, difilina, pentoxifilina e paraxantina.

O termo "anfetaminas" como aqui usado se refere a anfetamina e um grupo de compostos com propriedades farmacológicas similares à anfetamina. O termo "anfetaminas" desta maneira inclui anfetamina, dextroanfetamina, metilfenidato, fenfluramina e metilanfetamina. A presente invenção também abrange o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou comestíveis, complexos e derivados dos presentes estimulantes psicomotores, precursores dos presentes estimulantes psicomotores que são metabolizados no estimulante psicomotor após a administração assim como metabólitos bioativos dos presentes estimulantes psicomotores.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou comestíveis podem incluir, por exemplo, os sais de adição de ácido não tóxicos formados do estimulante psicomotor e um ácido orgânico ou inorgânico reconhecido na técnica como fornecendo um sal de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável destes compostos que são formados, por exemplo, cloridreto de treofilina e cloridreto de anfetamina. Visto que a solubilidade aquosa das xantinas tende a ser baixa, referência às xantinas aqui contidas também inclui os derivados solúveis em água e seus complexos. Por exemplo, o termo teofilina inclui o composto solúvel em água aminofilina, que é formado pela combinação de teofilina com etilenodiamina (2:1).

Exemplos adequados de substâncias que metabolizam à metafetamina ou anfetamina no corpo incluem anfetaminila, benofetamina, clobenzorex, deprenila, dimetilanfetamina, etilanfetamina, famprofazona, fencamina, fenetilina, femproporex, furfenorex, mefenorex, mesocarb e prenilamina. Teofilina, teobromina e paraxantina que, como mencionado mais acima, são elas mesmas estimulantes psicomotores que são também metabólitos de cafeína. Assim, onde na descrição um estimulante psicomotor for mencionado, seus sais e/ou precursores, e/ou metabólitos bio-ativos são também incluídos.

De acordo com uma forma de realização preferida, o presente estimulante psicomotor é uma xantina, preferivelmente uma metilxantina. Contrariamente às anfetaminas, as xantinas não induzem a euforia, padrões de comportamento estereotipados ou um estado psicótico. As xantinas e as anfetaminas podem ultrapassar a barreira placentária. Como mencionado anteriormente, várias metilxantinas foram usadas clinicamente como tocolíticos e os efeitos colaterais adversos, especialmente com referência aos recém-nascidos, não foram relatados até agora. Portanto, é particularmente preferível utilizar uma ou mais metilxantinas de acordo com o presente método.

Além do mais, cafeína, teofilina e paraxantina são rotineiramente usadas em crianças nascidas (prematuramente) como uma segurança e meio eficaz de tratar a apnéia (por exemplo, Gannon; Neonatal Netw. 19(8): 33-36, 2000). A transmissão de metilxantinas da mãe para a cia não deve assim ser considerada um risco para o neonato e pode de fato ainda melhorar as chances de sobrevivência do neonato. Portanto, em uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção o método compreende a administração de cafeína, teofilina, paraxantina ou misturas dos mesmos ao mamífero parturiente.

Como aqui mencionado anteriormente, as xantinas possuem uma variedade de efeitos farmacológicos, alguns dos quais podem vantajosamente contribuir para a redução dos atrasos no processo de

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nascimento e alguns dos quais podem ser descritos como tocolíticos. E hipotético que diferentes caminhos, isto é, diferentes mecanismos moleculares, estão envolvidos nestes efeitos farmacológicos diferentes, isto é, ações antagonísticas de adenosina e efeitos de inibição da fosfodiesterase. De acordo com a presente invenção é particularmente preferível utilizar xantinas que são antagonistas do receptor de adenosina relativamente potentes e/ou inibidores da fosfodiesterase relativamente fracos. Portanto, de acordo com uma forma de realização preferida o estimulante psicomotor é uma xantina selecionada do grupo de cafeína, teofilina, paraxantina e misturas dos mesmos. De acordo com uma forma de realização mais preferida o um ou mais estimulantes psicomotores são selecionados de cafeína, teofilina e misturas dos mesmos.

As potências relativas das metilxantinas de ocorrência natural tais como cafeína, teofilina e paraxantina como antagonistas do receptor de adenosina e inibidores da fosfodiesterase podem ser moduladas pela substituição dos substituintes em suas posições 1, 3 e 7. Alguns destes análogos podem portanto ser particularmente adequados para uso no presente método. Os análogos de cafeína e teofilina que são conhecidos de serem análogos de receptor de adenosina mais potentes e inibidores da fosfodiesterase relativamente fracos incluem, por exemplo, l,7-dimetil-3- propargilxantina, 3,7-dimetil-l-propargilxantina e 1,3,7-tripropargilxantina [Choi et ai; Life Sei. 43: 387-98 (1988)]. O uso de tais análogos é também incluído pela presente invenção. De acordo com a invenção, o método compreende a administração do presente estimulante psicomotor ao dito mamífero placentário de modo a reduzir o esgotamento uterino e/ou maternal durante o parto. Como aqui explicado anteriormente o esgotamento uterino e/ou maternal se torna relevante com respeito ao fim do primeiro estágio (dilatação da cerviz) e durante o segundo estágio (expulsão do feto) do processo de nascimento. Portanto, é particularmente preferível que os níveis máximos de plasma da uma ou mais xantinas e/ou anfetaminas sejam obtidos durante ou concisamente após o período entre a transição do primeiro para o segundo estágio e antes da transição do segundo para o terceiro estágio. Portanto, de acordo cm uma forma de realização preferida o método compreende a administração do um ou mais estimulantes psicomotor durante o intervalo partindo de 12 horas antes do começo do parto e término no momento do nascimento do último feto. Mais preferivelmente o método compreende a administração do um ou mais estimulante psicomotor durante o intervalo entre a dilatação da cerviz e o momento do nascimento do primeiro neonato.

Sem desejar ser limitado, é concluído por hipótese que, devido às propriedades farmacocinéticas específicas de xantinas, especialmente cafeína, encontradas nas porcas prenhes, a administração da quantidade eficaz da uma ou mais xantinas de 4 a 10 horas ou mais preferivelmente de 6 a 8 horas antes do começo do parto representaria o método ideal mais preferido de tratamento, como será ilustrado nos exemplos mais adiante. Entretanto, como ficará claro para a pessoa versada, este regime ideal preciso pode ser difícil de exatamente aquiescer. Outros regimes sub-ideais podem, portanto, ser aplicados sem divergir do escopo da invenção.

De acordo com a presente invenção, 'uma quantidade eficaz' se refere a uma quantidade que é suficiente para extrair um efeito terapêutico benéfico. No presente método dito efeito benéfico se refere a qualquer efeito fisiológico e/ou psicológico que leva à redução dos atrasos ou interrupções do processo de nascimento. Tais efeitos fisiológicos e/ou psicológicos podem, por exemplo, envolver a capacidade da mãe de voluntariamente contrair os músculos abdominais e o diafragma, capacidade de contração uterina, e a percepção de esforço da mãe. Especialmente nos mamíferos que parem ninhada o efeito de exaustão pode ser reconhecido pelo aumento dos intervalos entre os subseqüentes nascimentos. Será reconhecido pela pessoa versada que a quantidade eficaz do um ou mais estimulantes usados no presente método pode variar de acordo com os fatores tais como estado fisiológico, idade e peso do indivíduo, e a capacidade do composto ativo específico de extrair a resposta desejada no indivíduo. Assim os regimes de dosagem podem ser determinados e ajustados pela equipe treinada de médicos ou veterinários para fornecer o efeito terapêutico ideal. Além disso, uma dosagem eficaz é aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou nocivos do composto ativo são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

De acordo com uma forma de realização da invenção em que o presente estimulante psicomotor é uma anfetamina, a concentração no plasma máxima não excede a 1 mM, preferivelmente não excede a 100 μΜ. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida a concentração no plasma varia de 0,01 μΜ a 1 mM, preferivelmente de 0,1 a 100 μΜ tal que a dosagem a ser administrada varie de 0,001 a 10 mg/kg per 5 horas, preferivelmente de 0,01 a 1 mg/kg per 5 horas, mais preferivelmente de 0,05 a 0,5 mg/kg per 5 horas.

Em uma forma de realização particularmente preferida, o presente estimulante psicomotor é uma xantina, mais preferivelmente uma metilxantina, e uma quantidade eficaz é uma quantidade que é suficiente para atingir uma concentração no plasma em que os efeitos tocolíticos são superados pelos efeitos vantajosos resultantes da estimulação cardiovascular, capacidade de contração aumentada do músculo esquelético e/ou estimulação da função psicomotor central e periférica. Ainda mais preferivelmente,a quantidade eficaz de uma ou mais metilxantinas não excede uma quantidade necessária para atingir o nível de valor limiar com relação aos efeitos fisiológicos mediados pela inibição da fosfodiesterase.

Conseqüentemente, em uma primeira forma de realização preferida em que o presente método compreende a administração de cafeína, é preferível que a concentração no plasma de cafeína e seus metabólitos farmacologicamente ativos não exceda a 500 μΜ, preferivelmente não exceda a 100 μΜ. É ainda mais preferível que dita concentração no plasma varie de 1 a 50 μ. Assim, dito método preferivelmente compreende a administração de cafeína em uma dosagem de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal per 12 horas, mais preferivelmente de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, o mais preferível de 0,1 a 7 mg/kg de peso corporal. Dita dosagem pode ser fornecida tanto como uma formulação de liberação rápida/imediata quanto como uma formulação de liberação lenta/controlada.

De acordo com uma outra forma de realização igualmente preferida em que o presente método compreende a administração de paraxantina, a concentração no plasma de paraxantina e seus metabólitos farmacologicamente ativos não excede a 500 μΜ. E ainda mais preferível que dita concentração no plasma varie de 1 a 50 μΜ. Desta maneira, dito método preferivelmente compreende a administração de paraxantina em uma dosagem de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal per 12 horas, mais preferivelmente de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, o mais preferível de 0,1 a 7 mg/kg de peso corporal.

De acordo com mais uma outra forma de realização, em que o presente método compreende a administração de teofilina, a concentração no plasma de teofilina e seus metabólitos farmacologicamente ativos não excede a 500 μΜ. É ainda mais preferível que dita concentração no plasma varie de 1 a 50 μΜ. Assim, dito método preferivelmente compreende a administração de teofilina em uma dosagem de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal per 12 horas, mais preferivelmente de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, o mais preferível de 0,1 a 7 mg/kg de peso corporal.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o presente método compreende a co-administração de um ou mais ingrediente ativo adicional selecionado de Ca2+, Mg2+, K+, Zn2+, Na+, fosfato, sulfato, cloreto, Vitamina K, Vitamina E, ácido nicotínico, carnitina, taurina e ácido ascórbico. De acordo com uma forma de realização ainda mais preferida a presente invenção compreende a co-administração de dois ou mais, mais preferivelmente de três ou mais e o mais preferível de quatro ou mais de ditos ingredientes ativos. Os Ca24", Mg2+, K+, Zn2+, Na+, fosfato, sulfato e/ou cloreto são preferivelmente co-administrados na forma de seus sais, tais como NaCl, KCl, MgSC>4, CaHPC>4 e ZnSC^. Foi observado que a eficácia do presente estimulante psicomotor na redução dos atrasos no processo de nascimento como um resultado do esgotamento uterino e/ou maternal pode ser ainda melhorada pela co-administração destes ingredientes adicionais.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida a presente invenção compreende a co-administração de K+, Ca2+, e Mg2+, mais preferivelmente o método compreende a co-administração de K+, Ca2+, e Mg2+.

Preferivelmente os ingredientes adicionais anteriormente mencionados são administrados juntamente com um ou mais estimulantes psicomotores, ainda mais preferivelmente eles são administrados em uma preparação única.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida o presente método compreende a co-administração de NaCl em uma quantidade entre 0,2 a 20 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, KCl em uma quantidade entre 0,02 a 20 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, MgSO4 em uma quantidade de 0,1 a 50 mg/kg, preferivelmente de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal, CaHPO4 em uma quantidade entre 0,2 a 250 mg/kg, preferivelmente de 1 a 100 mg/kg de peso corporal, ZnSO4 em uma quantidade entre 0,01 a 50 mg/kg, preferivelmente de 0,05 a 20 mg/kg de peso corporal, ácido ascórbico em uma quantidade entre 0,002 a 25 mg/kg, preferivelmente de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, taurina em uma quantidade entre 0,2 a 100 mg/kg, preferivelmente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal, carnitina em uma quantidade entre 0,01 a 25 mg/kg, preferivelmente de 0,05 a 5 mg/kg de peso corporal, ácido nicotínico em uma quantidade entre 0,02 a 25 mg/kg, preferivelmente de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, vitamina E em uma quantidade entre 0,01 a 25 mg/kg, preferivelmente de 0,05 a 5 mg/kg e/ou vitamina K em uma quantidade entre 0,001 a 5 mg/kg, preferivelmente de 0,005 a 1 mg/kg de peso corporal.

Foi além disso observado pelos inventores que a eficácia do presente método pode ser ainda mais melhorada se a creatina for administrada na mãe nos dias precedentes ao parto. A creatina está envolvida no metabolismo de fosfato de energia elevada, atuando como um 'tamponante de energia' dentro da célula. Assim, a energia gerada na forma de ATP pode ser temporariamente transferida para a creatina que forma a fosforilcreatina. Esta reserva de energia pode ser utilizada em vez da demanda de energia elevada ou quando o fornecimento de oxigênio for reduzido. A creatina desta maneira permite atividade física intensa persistir por mais tempo.

Portanto, de acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o presente método compreende carregar a mãe com creatina nos dias precedentes ao parto. Mais particularmente, o presente método compreende a administração de uma quantidade eficaz de creatina dentro do período de 100 dias a 1 hora antes do parto, mais preferivelmente dentro do período de 50 dias a 12 horas antes do parto, o mais preferível dentro do período de 20 a 1 dias antes do parto. Preferivelmente a quantidade total de creatina administrada durante dito intervalo varia de 0,01 a 100 g/kg, mais preferivelmente de 0,05 a 50 g/kg, o mais preferível de 0,1 a 10 g/kg.

De acordo com uma forma de realização ainda mais preferida o método compreende a administração de creatina em um regime de dosagem de 0,001 a 10 g/kg per 24 horas, mais preferivelmente de 0,01 a 5 g/kg per 24 horas, o mais preferível de 0,05 a 1 g/kg per 24 horas durante dito intervalo.

De acordo com a presente invenção é preferível que o presente um ou mais estimulantes psicomotores e opcionalmente um ou mais ingredientes adicionais, são administrados através da via de administração oral, bucal, retal, transdérmica, subcutânea ou intravenosa. Mais preferivelmente o um ou mais estimulantes psicomotores são administrados através da via de administração oral. Assim, as composições adequadas que compreendem o um ou mais estimulantes psicomotores para uso no presente método podem ser um sólido, um líquido, uma pasta ou um gel. As preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, saches e supositórios. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, fontes de energia, ou agentes de desintegração de tabletes; pode também ser um material de encapsulamento. Nos pós, o carreador é um sólido finamente dividido que está em mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos tabletes e supositórios o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós, tabletes e supositórios preferivelmente contêm de 0,01 % a cerca de 70 % do componente ativo. Os carreadores adequados são carboidratos como lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, ou uma cera de fusão baixa e outros mais.

As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções de água ou água-propileno glicol estéreis dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As preparações líquidas podem também ser formuladas em solução de polietileno glicol aquosa.

As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição de colorantes adequados, agentes flavorizantes, estabilizantes, e agentes espessantes como desejado. As suspensões aquosas para uso oral podem ser produzidas mediante a dispersão do componente ativo finamente divido em água juntamente com um material viscoso.

Preferivelmente a formulação possui a forma de uma pasta ou um gel, isto é, uma composição aquosa espessa ou transformada em gel, dita composição espessa ou transformada em gel compreendendo como um carreador uma mistura de água e um agente espessante e/ou formador de gel. Exemplos adequados de agentes expessantes e/ou formadores de gel incluem sílica defumada, glicerina, hidrocolóides de polissacarídeo tais como carragenina, alginatos, pectinas, agar, celulose e derivados de celulose, gomas, amidos, glucana e proteínas espessantes e/ou formadoras de gel tais como gelatina e caseinatos. A relação de água e agentes espessantes usados dependerá do tipo específico de agentes espessantes usados e da viscosidade exata ou intensidade de gel desejada. Tipicamente, o carreador compreenderá pelo menos 0,1 % em peso, preferivelmente pelo menos 0,5 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 1,0 % em peso, o mais preferível pelo menos 2,5 % em peso de dito agente espessante e/ou de geleificação. A quantidade de água pode variar de 5 a 99,9 % com base no peso total do carreador.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida o(s) ingrediente(s) ativo(s) da presente invenção é/são fornecido(s) em um carreador que compreende mono-, di- e/ou trissacarídeos. Os mono-, di- e trissacarídeos, além de fornecer um carreador adequado na mistura com água, podem ao mesmo tempo servir como uma fonte de energia que pode ainda ajudar na eficácia do presente método. Tipicamente, no caso o carreador compreende mono-, di- e/ou trissacarídeos, eles são incorporados em uma quantidade de pelo menos 1,0 % em peso,preferivelmente 2,5 % em peso, mais preferivelmente 5 % em peso, com base no peso total do carreador.

O carreador pode, além disso, compreender ingredientes adicionais tais como conservantes, umectantes, substâncias para melhorar o gosto ou cheiro, agentes de melhora da textura e/ou substâncias que melhoram a aparência da composição.

Preferivelmente os presentes componentes ativos, isto é, o um ou mais estimulantes psicomotores, opcionalmente combinados com os ingredientes ativos adicionais, assim como a creatina (opcional), são fornecidos nas preparações em formulação de dose unitária. Em tal formulação, o(s) ingrediente(s) ativo(s) é/são fornecido(s) em unidades fisicamente discretas adequadas como a dosagem unitária, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ditos ingredientes ativos. Assim, tipicamente, uma composição que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s) é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas e fixas de dito(s) ingrediente(s) que são acondicionadas como unidades discretas. As preparações acondicionadas podem conter uma ou mais destas quantidades discretas. Exemplos adequados incluem tabletes ou supositórios em uma embalagem de bolhas ou líquidos, pastas, géis e pós em frascos pequenos ou ampolas ou outros tipos de recipientes. Baseado nas dosagens aqui descritas acima, a pessoa versada será capaz de determinar as quantidades apropriadas, dependendo do peso corporal (médio) do mamífero para qual a forma de dosagem unitária é fornecida.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida a presente composição é um nutracêutico. O termo "nutracêutico" é comumente usado na técnica e é geralmente definido 'como um produto isolado ou purificado de alimentos, e geralmente vendido em formas medicinais não geralmente associadas com o alimento e demonstrado ter um benefício fisiológico ou fornecer proteção contra doença crônica'. A cafeína, teofilina e teobromina são de ocorrência natural e podem ser encontradas em várias espécies de planta. Os presentes nutracêuticos podem, por exemplo, compreender extratos de tais plantas.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, a presente composição compreende extrato de chá verde (extrato de Camellia sinensis), preferivelmente contendo pelo menos 1 % de cafeína.

Uma forma de realização particularmente preferida se refere a uma composição na forma de uma pasta ou um gel, dita composição compreendendo de 0,01 a 70 % em peso, mais preferivelmente de 0,05 a 50 % em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 20 % em peso, do presente um ou mais estimulantes psicomotores e pelo menos 30 % em peso, preferivelmente pelo menos 50 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 80 % em peso e o mais preferível pelo menos 95 % em peso, de um carreador, como aqui descrito anteriormente. De acordo com uma forma de realização mais preferida a presente composição, além disso, compreende um ou mais ingredientes opcionais selecionados de Ca2+, Mg2+, K+, Zn2+, Na+, fosfato, sulfato, cloreto, vitamina K, vitamina E, ácido nicotínico, carnitina, taurina e ácido ascórbico, como definido mais acima.

Preferivelmente5 a composição anteriormente mencionada está na forma de dosagem unitária, como explicado mais acima. Desta maneira, tipicamente a presente composição é uma dose unitária pelo menos compreendendo 10 mg do um ou mais estimulantes psicomotores, preferivelmente pelo menos 20 mg, mais preferivelmente pelo menos 50 mg.

Uma forma de realização ainda mais preferida da presente invenção se refere a uma composição como aqui descrita antes da administração ao mamífero placentário, preferivelmente selecionado de primatas, eqüinos, bovinos, ovinos, caprinos, cervinos, camelídeos, suídeos, felinos e caninos. Ainda mais preferivelmente a invenção se refere a uma preparação nutracêutica em formulação de dose unitária para administração em grandes animais propensos à distocia tais como eqüinos, bovinos, ovinos e suídeos tal que a dose unitária compreenda um ou mais estimulantes psicomotores em uma quantidade de pelo menos 100 a 2000 mg, preferivelmente 200 a 1500 mg, mais preferivelmente 500 a 1000 mg. Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um kit que compreende pelo menos uma preparação contendo uma dose unitária do presente estimulante psicomotor como aqui descrito anteriormente assim como pelo menos uma preparação contendo uma dose unitária de creatina. Preferivelmente dito kit compreende pelo menos duas, mais preferivelmente pelo menos três e o mais preferível pelo menos quatro de ditas preparações contendo uma dose unitária de creatina. Um tal kit pode convenientemente ser utilizado em um método de facilitação do parto em seres humanos ou animais de fazenda como descrito mais acima.

Um outro aspecto da presente invenção se refere a um kit que compreende pelo menos uma preparação contendo uma dose unitária do presente estimulante psicomotor como aqui descrito anteriormente assim como uma preparação que compreende um componente ativo que pode ser usado para induzir o parto. O componente ativo que pode ser usado para induzir o parto é preferivelmente selecionado do grupo de oxitocinas, prostaglandidas, anti-progestogenos, e relaxina. Um tal kit pode convenientemente ser usado em um método de facilitação do parto em animais de fazenda. Ele fornece a vantagem particular de que o parto pode ser induzido no momento que a equipe está presente tal como para verificar se os animais aceitam o estimulante psicomotor no momento exato.

A invenção será ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos. Exemplos Exemplo 1

Uma composição nutracêutica de acordo com a presente invenção foi preparada na forma de uma pasta para a administração oral, usando extrato de chá verde. O nutracêutico foi fornecido na forma de dosagem única adequada para uso em suínos tendo um peso corporal médio ao redor de 250 a 400 kg. Assim, cada dose unitária compreende 4,0 g de extrato de Chá Verde, compreendendo 10 % em peso de cafeína, cujo extrato é uniformemente misturado com 41 g de uma composição carreadora contendo, com base no peso total do carreador, 57 % em peso de água, 28 % em peso de glicerina, 5 % em peso de xarope de glicose, e 10 % em peso de sorbitol. MgSO4, CaHPO4, KCl e NaCl foram também incorporados na composição de acordo com a invenção. As doses unitárias obtidas foram acondicionadas em recipientes separados e podem adequadamente ser usadas de acordo com a invenção. As doses unitárias podem ser administradas em uma ou em várias porções durante o processo de parto.

Uma outra composição neutracêutica de acordo com a invenção foi preparada da mesma maneira, exceto que 1,8 g de um extrato de cafeína de chá verde a 50 % foi usado em lugar de 4,0 g do extrato contendo % em peso de cafeína, tal que cada dose unitária compreendia aproximadamente 900 mg de cafeína em lugar de 400 mg. Exemplo 2

Na produção de suíno comercial, tipicamente 8 % dos fetos são natimortos, e 12 % dos porquinhos recém-nascidos morrem antes do desmame (SIVAj 2005). A privação de oxigênio durante o processo de nascimento é um fator causativo importante tanto para partos de natimorto quanto para a mortalidade neonatal. Um indicador para privação de oxigênio é o pH umbilical (sangue). Este pH é tipicamente 7,4, mas após a privação de oxigênio o CO2 se acumula no sangue e nos tecidos resultando em uma queda no pH. Se esta que for grave o bastante, resultará na morte do feto. Uma queda moderada no pH pode não ser letal, mas pode infligir dano metabólico suficiente que afete a saúde e adequação do recém-nascido e assim suas chances de sobrevivência. As medições do pH umbilical (sangue) confirmaram que este pH cai quando a duração do parto aumenta. O trabalho anterior por Randall (1971) apresentou uma boa correlação entre o pH umbilical e a capacidade de sobrevivência dos porquinhos (Figura 1).

A temperatura de radiação infravermelha é um outro indicador da saúde metabólica de um mamífero. Uma correlação forte entre a temperatura infravermelha e as chances de sobrevivência dos porcos recém- nascidos foi mostrada. A temperatura infravermelha foi obtida mediante a coleta de porcos no nascimento, imediatamente secando-os, e medindo a temperatura infravermelha. Em uma primeira experiência, 7 porcas receberam um supositórios compreendendo cafeína (1 a 2 mg/kg de BW, ou 400 a 600 mg) após o nascimento do primeiro porquinho em uma ninhada. Os índices da saúde do porquinho como descrito mais acima foram comparados com aqueles de um grupo de controle de 6 porcas. Foi observado que devido à administração de cafeína o pH umbilical da porca (sangue) aumentou em 0,044 ± 0,020 unidades, (P = 0,03) e a temperatura de radiação aumentou em 0,60 ± 0,29°C (Ρ = 0,04).

O intervalo de nascimento entre os porquinhos subseqüentes aumentou significativamente em 9 minutos para cada hora de parto (P <0,01) nas porcas de controle, embora não tenha sido afetado pelo tempo do início de parto nas porcas que receberam cafeína (aumento numérico de 3,6 minutos para cada hora de parto, P = 0,11).

Esta experiência assim mostra que a cafeína melhorou os índices de saúde do porquinho que foram anteriormente apresentados de serem diretamente correlacionados com a sobrevivência do porquinho. Exemplo 3

Em uma segunda experiência, 19 porcas receberam 400 mg de cafeína compreendida em uma pasta para ingestão oral, de acordo com a invenção, após o nascimento do primeiro porquinho, enquanto 19 porcas serviram como controles não tratados.

Foi mostrado que a administração de cafeína resultou em um intervalo de tempo abreviado entre o nascimento do primeiro e do 10- porquinho em cada ninhada, diminuindo de uma média de 159 minutos com relação aos controles para 110 minutos com relação aos animais tratados. As distribuições neste parâmetro de tempo foram significativamente diferentes entre estes dois grupos de animais, com os controles apresentando uma distribuição distorcida e curtose forte. Praticamente, alguns animais não tratados liberaram sua ninhada convenientemente e com poucos problemas, mas existiu um número substancial de mães para as quais o parto se tornou um processo longo. Nos animais tratados, uma distribuição muito mais precisa do normal e com uma média mais baixa foi observado sugerindo que em média o parto prosseguiu muito mais rápido, mas existiram também menos porcas com partos excessivamente longos. Exemplo 4

As composições de acordo com a invenção, que compreendiam extrato de chá verde ou cafeína pura que foi adicionado como tal, em quantidades suficientes para fornecer 470 ou 940 mg de cafeína foram administradas em 16 porcas prenhes (gestação média). As amostras de sangue foram coletadas pré-administração e em múltiplos pontos de tempo pós- administração através de um cateter na veia da orelha tal que a absorção de cafeína no sangue (soro) pode ser modelada. Além do nível de cafeína, os níveis de seus metabólitos principais paraxantina, teofilina e teobromina foram determinados.

Antes da administração das composições de tratamento os animais tinham níveis muito baixos das diferentes metilxantinas no seu sangue. Os valores médios foram 0,04 mg/L para cafeína e teobromina, e 0,01 mg/L para teofilina. Estes dados sugerem que a alimentação de suíno convencional contém quantidades diminutas de metilxantinas.

Seguinte a administração das composições de tratamento, uma distribuição de dois compartimentos de cafeína foi observada: o primeiro compartimento mostrou uma absorção muito rápida e perda durante um tempo, que é concluído por hipótese representar a absorção de cafeína a partir dos intestinos para dentro do sangue após o que equilibra mais lentamente com o resto do corpo. Esta mistura não foi modelada. O segundo compartimento apresentou uma absorção muito mais lenta e declínio durante um tempo.

Com relação ao segundo compartimento, as concentrações máximas no sangue foram observadas 8 horas pós-administração.Estas foram quase 5 μΜ para a cafeína e 3 μΜ para o chá verde quando 940 mg de cafeína foram administrados (e metade da qual para a dose de 470 mg), sugerindo que a biodisponibilidade variou entre as composições baseadas no chá verde e na cafeína pura. Com base na admissão de que a cafeína distribuída propriamente dita em 60 % da massa corporal do animal, a biodisponibilidade foi estimada em 44 % para a cafeína e 28 % para o chá verde, a biodisponibilidade com relação ao chá verde foi igual a aproximadamente 60 % daquela da cafeína.

Foi, além disso, observado que a meia-vida média no plasma da cafeína foi mais longa do que aquela esperada antecipadamente. A meia- vida média no plasma da cafeína foi estatisticamente a mesma para todos os produtos em cerca de 22 h, que é significativamente mais longa do que aquela relatada na literatura para porcas não prenhes. Diferenças na liberação de cafeína sob influência hormonal em outras espécies de mamífero, por exemplo, durante o ciclo menstrual, durante a gravidez ou durante o tratamento hormonal tal como o tratamento contraceptivo ou terapias de reposição hormonal, foram relatadas anteriormente. O aumento observado na meia-vida no plasma pode, portanto, sem desejar ser limitado por esta teoria, ser atribuível aos efeitos hormonais.

Supondo que a expulsão dos fetos é o período durante o qual o esgotamento da porca parturiente apresenta o risco maior, e que a cafeína tem seu maior efeito durante este processo, foi concluído que o tempo ideal de administração da composição de tratamento é de aproximadamente 6 a 8 horas antes do início do parto. Exemplo 5

O método de tratamento de acordo com a presente invenção foi ainda testado na estação de pesquisa Provimi em Velddriel, nos Países Baixos, em três grupos parindo leitões. Nas instalações de Velddriel as ninhadas de leitões não são atendidas pela equipe (veterinários) e o parto não é desta maneira ativamente manejado. As taxas de parto de natimorto e mortalidade estão assim em linha com as práticas comerciais.

As porcas foram designadas para tratamento com base na paridade. Em toda parte, 27 porcas serviram como controles e 29 foram tratadas de acordo com a presente invenção quando elas foram esperadas de parir leitões nas próximas 8 horas. As porcas tratadas foram administradas 900 mg de cafeína compreendidos em uma pasta para ingestão oral, de acordo com a invenção.

As vacas de controle tinham 0,89 parto de natimorto per ninhada e 1,15 porquinho per ninhada morreu (sem causa identificável) ou foi submetido à eutanásia por ser fraco concisamente após o parto. Ao contrário, no grupo tratado 0,31 porquinho per ninhada era natimorto e 0,48 porquinho per ninhada morreu ou foi submetido a eutanásia por ser fraco após o parto.

De modo a avaliar se a cafeína foi transferida da mãe para os porquinhos, amostras de sangue foram coletadas de vários porquinhos no momento do nascimento e as amostras do colostro foram tomadas. A análise destas amostras mostrou que a cafeína se transfere para o porquinho no útero e também através do colostro. As concentrações observadas eram dependentes do tempo em relação à dosagem da composição de tratamento. Com relação aos porquinhos no nascimento, eles eram aproximadamente % da concentração na mãe neste ponto de tempo, e no leite eles eram aproximadamente 1/6 da concentração na mãe neste ponto de tempo. Os valores observados estavam na faixa de 0,1 a 1,5 mg/L. Exemplo 6

O método de tratamento de acordo com a presente invenção foi ainda testado em uma fazenda bem administrada em Bieganoe, Poland. Nesta instalação as ninhadas de leitões são atendidas pela equipe (veterinários) e o parto é ativamente manejado. Como um resultado, as taxas de parto de natimorto são extremamente baixas (0,33 porquinho per ninhada ou 3 % dos porquinhos).

Nesta fazenda, 89 porcas compreendendo um grupo de parir leitões eram disponíveis para o teste. Estas porcas foram designadas de receber ou uma pasta contendo 900 mg de cafeína de acordo com a invenção ou nenhum tratamento, baseado na paridade, condição corporal e desempenho histórico. A composição de tratamento foi administrada oralmente nas porcas selecionadas quando elas foram esperadas de parir leitões nas próximas 8 horas.

Provavelmente como um resultado deste manejo ativo, nenhuma diferença estatisticamente significativa nos partos de natimorto foi observada entre os dois grupos de tratamento. No entanto, existiu uma taxa de assistência mais elevada (26 %) no grupo de controle do que no grupo tratado (18 %). No grupo de controle, sete porcas requereram cuidados médicos após o parto (uma das quais morreu) enquanto nenhuma porca requereu cuidados médicos no grupo de controle. O grupo tratado foi observado consumir mais alimento após o parto. Isto é provavelmente o resultado do processo de parir leitões tendo menos taxação. Este aumento foi de 14 % no primeiro dia pós parto e 10 % para os primeiros cinco dias pós parto. No desmame, os porquinhos das porcas tratadas eram 9 % mais pesados do que os controles, o mais provável como um resultado deste aumento no influxo de alimento comparado com o grupo de controle.

Claims (14)

1. Uso de um estimulante psicomotor selecionado do grupo consistindo de xantinas e anfetaminas, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para uso em um método de tratamento ou prevenção do esgotamento uterino e/ou maternal em um mamífero parturiente.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estimulante psicomotor é selecionado de cafeína, teobromina, teofilina, paraxantina, aminofilina, emprofilina, anfetamina, metilfenidato, fenfluramina, metilanfetamina e misturas dos mesmos, preferivelmente cafeína, teofilina, paraxantina e misturas dos mesmos.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o estimulante psicomotor é selecionado de cafeína, teofilina e misturas dos mesmos.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de dito estimulante psicomotor ao dito mamífero durante o intervalo que começa 12 horas antes do começo do parto e término no momento do nascimento do último feto.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de creatina dentro do período de 100 dias a 1 hora antes do parto.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral, bucal, retal, transdérmica, subcutânea ou intravenosa da composição, preferivelmente a administração oral.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um primata, eqüino, bovino, ovino, caprino, cervino, camelídeo, felino, canino ou suídeo.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um mamífero não humano, preferivelmente um mamífero que pare ninhada tal como suídeo, ovino, felino ou canino.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende a co-administração de um ou mais ingredientes selecionados de Ca2+, Mg2+, K+, Zn2+, Na+, fosfato, sulfato, cloreto, Vitamina K, Vitamina E, ácido nicotínico, carnitina, taurina e ácido ascórbico.

11. Composição na forma de uma pasta ou um gel, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 20 % em peso de um ou mais estimulantes psicomotores selecionados de xantinas e anfetaminas e pelo menos 30 % em peso de um carreador compreendendo uma mistura de água e um agente espessante e/ou formador de gel.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados de Ca2+, Mg2+, K+, Zn2+, Na+, fosfato, sulfato, cloreto, Vitamina K, Vitamina E, ácido nicotínico, carnitina, taurina e ácido ascórbico; e um carreador compreendendo uma mistura de água e um açúcar.

13. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma preparação contendo uma dose unitária de um estimulante psicomotor selecionado do grupo de xantinas e anfetaminas e pelo menos uma preparação que compreende um componente ativo selecionado do grupo de oxitocinas, prostaglandinas, anti-progestogenos e relaxina.

14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma preparação contendo uma dose unitária de um estimulante psicomotor selecionado do grupo de xantinas e anfetaminas e pelo menos uma preparação contendo uma dose unitária de creatina.