BRPI0610320A2 - derivados de ácido (sulfamoil-alquil)-amida heteroaril-carboxìlico como inibidores de fator xa - Google Patents

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BRPI0610320A2
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Martin Lorenz
Armin Bauer
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1), na qual R1, R2, R3, V, G1 e G2 têm os significados indicados nas reivindicações. Os compostos da fórmula (1) são compostos farmacologicamente ativos valiosos. Eles apresentam um forte efeito antitrombótico e são apropriados, por exemplo, para a terapia e profilaxia de distúrbios cardiovasculares, tais como doenças tromboembólicas ou reestenoses. Eles são inibidores reversíveis das enzimas de coagulação do sangue, fator Xa, e, em geral, podem ser aplicados em estados nos quais uma atividade indesejável do fator Xa está presente ou para a cura ou prevenção dos quais é pretendida uma inibição do fator Xa. A invenção refere-se, além disso, a processos para a preparação de compostos da fórmula (I), ao uso dos mesmos, particularmente, como ingredientes ativos em fármacos e preparações farmacêuticas que compreendem os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE HETEROARILA-ÁCIDO CARBOXÍLICO(SULFAMOIL-ALQUIL)-AMIDACOMO INIBIDORES DE FATOR XA".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual R1, R2, R3, V, G1 e G2 têm os significados indicados abaixo. Oscompostos da fórmula I são compostos ativos farmacologicamente valiosos.Eles apresentam um forte efeito anti-trombótico e são apropriados, por e-xemplo, para a terapia e profilaxia de distúrbios cardiovasculares, tais comodoenças tromboembólicas ou restenoses. Eles são inibidores reversíveis dasenzimas de coagulação do sangue fator Xa(FXa) e podem ser aplicados, emgeral, em condições nas quais uma atividade indesejável do fator Xa estápresente ou para cuja cura ou prevenção pretende-se uma inibição do fatorXa. A invenção refere-se, além disso, a processos para a preparação decompostos da fórmula I, ao seu uso, particularmente, como ingredientes ati-vos em substâncias farmacêuticas e preparações farmacêuticas que contêmas mesmas.
A hemostasia normal é o resultado de um equilíbrio complexoentre o processo de iniciação de coágulo, formação e dissolução de coágulo.As interações complexas entre células sangüíneas, proteínas de plasma es-pecíficas e a superfície vascular mantêm a fluidez do sangue, a não ser queocorram lesão e perda de sangue (EP-A-987274). Muitos estados de doençasignificativos estão relacionados a hemostasia anormal. Por exemplo, a for-mação local de trombos, devido à ruptura de paca aterosclerótica é umacausa principal de infarto agudo do miocárdio e angina instável. O tratamen-to de um trombo coronariano oclusivo, quer por terapia trombolítica quer porangioplastia percutânea, pode vir acompanhado de um refechamento trom-bolítico agudo do vaso afetado
Continua havendo necessidade de anticoagulantes seguros eterapeuticamente eficientes, para limitar ou evitar a formação de trombos. Éaltamente desejável desenvolver agentes que inibem a coagulação, seminibir diretamente a trombina, mas por inibição de outras etapas na cascatade coagulação, tal como a atividade de fator Xa. Acredita-se, agora, que ini-bidores do fator Xa contêm um risco de sangramento mais baixo do que ini-bidores de trombina (A.E.P. Adang & J.B. Rewinkel, Drugs of te Future 2000,25,369-383).
Inibidores de coagulação sangüínea, específicos para o fator Xa,de baixo peso molecular, que são eficientes, mas não causam efeitos colate-rais indesejáveis, foram descritos, por exemplo, no documento WO-A-95/29189. Mas, além de ser um inibidor eficiente de coagulação sangüínea,específico para o fator Xa, é desejável que esses inibidores também tenhamoutras propriedades vantajosas, por exemplo, estabilidade no plasma e nofígado e seletividade em relação a outras proteases de serina, cuja inibiçãonão é pretendida, tal como trombina. Existe uma necessidade crescente poroutros inibidores de coagulação sangüínea, específicos para o fator Xa, debaixo peso molecular, que sejam eficientes e também tenham as vantagensacima.
A presente invenção satisfaz as necessidades acima pondo àdisposição novos compostos da fórmula I, que apresentam uma melhor ati-vidade inibidora de fator Xa e são agentes favoráveis com alta biodisponibilidade.
Desse modo, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R1 é halogênio, metila ou etinila,
X é enxofre, nitrogênio, oxigênio ou os radicais -CH=CH- ou -H=N-,
V é um átomo de hidrogênio atom ou uma ou duas vezes halo-gênio ou -(C-|-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou substituídauma, duas ou três vezes por R8,
R2 e R3, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio,
-(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10,
-(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10, -(Ci -C3)-alquileno-S(0)-R10,-(Ci-C3)-alquileno-S(0)2-R10,
Ci-C5)-alquileno-S(0)2-N(R4)-R5, -(C-|-C3)-alquileno-0-(C-|-C4)-alquila,
-(C0-C5)-alquileno-(C-| -C3)-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-
(C3-C8)-cicloalquil-R23,
-(C-|-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída or substitu-ída uma, duas ou três vezes por R8,
-(C0-C4)-alquileno-arila, sendo que arila é escolhida do grupofenila, naftila, bifenilila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluorenila,sendo que arila é mono-, di- ou trisubstituída, independentemente um dooutro, por R7, ou
-(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal co-mo definido abaixo e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, inde-pendentemente um do outro, por R8,
R4 e R5, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio ou -(C-|-C4)-alquila,
R6 é 1) uma heterociclila escolhida do grupo acridinila,azabenzimidazolila, azaspirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzi-midazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiofuranila,benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila,benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila,cromanila, cromenila, quinolinila, decaidroquinolinila, 4,5-diidrooxazolinila,dioxazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 6H-1,5,2-ditiazinila,diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imida-zolinila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila, isoxazolini-la, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila,octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila, oxa-zolidinila, oxazolinila, oxazolila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, fenilapiridila, ftalazinila, piperazinila,piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila,pirazolila, piridazinila, piridoimidazolila, piridooxazolila, piridopirimidinila,piridotiazolila, piridotienila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila,pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, qui-nolila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila,tetraidroquinolinila, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetraidropiranila, tetraidropi-ridinila, tetraidrotiofenila, tetrazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila,1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila,tiazolinila, tienila, tietanila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila,tietanila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, sendo que a referida heterociclila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7 ou
2) uma arila de 6 a 14 membros, escolhida do grupo fenila,naftil, bifenilila,
2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilil, antrila o fluorenila, sendo que arila é mono-,di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,
R7 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =0, -CF3, -C(O)-O-R10,-CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3,
-C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(C-|-Cs)-alquila sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituí-da, independentemente um do outro, por halogênio, NH2, -OH ou um radicalde metóx, ou -(C-i-CgJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio, NH2,-OH ou um radical de metóxi, ou -S02-CH3 ou -S02-CF3,
R8 é halogênio, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(0)-N(R21)-R22,-N(R21)-R22,
(C3-C8)-cicloalquil, -(Co-C3)-alquileno-0-R10, -Si-(CH3)3, -(R10)-S(O)u-R10, sendo que u is 1 ou 2, -S-R10, -SOr-R10, sendo que r é 1 ou 2, -S(O)v-N(R10)-R20, sendo que v é 1 ou 2, -C(O)-R10,
(Ci-C8)-alquila, -(C-|-C8)-alcóxi, fenila, fenilóxi-, -(C-|-C3)-per-luoralquila,
(Co-C4)-alquil-C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -0-R9, -NH-C(O)-NH-R10,-NH-C(0)-NH-R6,
N(R21)-C(0)-R22,-0-CF3, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(O)-O-R10, heterociclila, sendo que heterociclila é defini-do acima e é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituída, independente-mente um do outro, por R7, ou um radical da seguinte listasendo que Me is metila,
e R20 são iguais ou diferentes e são, independentemente umdo outro, hidrogênio, halogênio, -(C^-C^-alquila, -(C0-C4)-alquil-OH, -(C0-C4)-
alquil-0-(C1-C4)-alquila, -(C^C^-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definido aci-ma e arila é não-substituída ou substituída uma, duas ou três vezes, inde-pendentemente um do outro, por -(C^CgJ-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, ou
(C0-C2)-alquilèno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal como
definido acima e heterociclila é não-substituída ou substituída uma, duas outrês vezes por -(C.,-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,
9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio,
(C^CgJ-alquila, ou, junto com o átomo de carbono ao qual estãoligados, podem formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, e12 é -(CrC6)-alquila, -(CrC6)-alquil-OH, -(C1-C6)-alquil-0-(C1-
C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila,
(C1-C6)-alquil-0-(C1-C8)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila) -(C^C^-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila é não-
substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -H,-O-íC^CJ-alquil ou R10,
1 é-íC^-CsJ-alquileno ou -(C3-C8)-cicloalquila, sendo que metile-
no é não-substituído ou mono- ou dissubstituído, independentemente um dooutro, por R13, ou -(C2-C5)-alquileno ou -(C3-C8)-cicloalquila são não-
substituídos ou mono- di-, tri- or tetrassubstituídos, independentemente umdo outro, por R13,
13 is 1) m átomo de hidrogênio,
2) halogênio,
, 3) -(C^CJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- or trissubstituída, independentemente um do outro, por R8,
) -(C^C^-perfluoralquila,
5) enila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- or tris-substituída, independentemente um do outro, por R8,
6) -(C0-C4)-alquileno-O-R19, sendo que R19 é
a) um átomo de hidrogênio,
b) -(Cj-C^-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- or trissubstituída, independentemente um do outro, por R8, ouc) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- or tris-substituída, independentemente um do outro, por R8,
d) -CF3, ou
e) -CHF2,
f) heterociclila, sendo que heterociclila é tal como definido acima
e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente umdo outro, por R8,
7) -N02,
8) -CN,
9)-SOs-R21, sendo que sé 1 ou 2,
10) -SOt-N(R21)-R22, sendo que t é 1 ou 2,
11) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21,
12) (C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22,
13) -(C0-C4)-alquileno-N(R21 )-R22,
14)-NR21-S02-R22,
15) -S-R10,
16) -(C0-C2)alquileno-C(O)-O-(C2-C4)-alquileno-O-C(O)-(C1-C4)-alquila,
17) -C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-R12,
18) -(Co-^Jalquileno-CÍOJ-O-ÍCg-C^-alquileno-O-CÍOJ-O-íC^
C6)-alquil,
19) -C(0)-0- C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12,
20) -(C0-C4)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que arila é tal comodefinido acima e alquileno e arila são, independentemente um do outro, não-substituídas ou mono-, di- ou trisubstituídas por R8,
21) -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e alquileno e heterociclila são, independentemente umdo outro, não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por R8,
22) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, sendo que alquileno ecicloalquila são, independentemente um do outro, não-substituídas ou mono-,di- ou trissubstituídas por R8,23) -(C^CJ-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e é não-substituída or mono-, di- or trissubstituída, in-dependentemente um do outro, por R8,
24) -(C0-C4)-alquileno-O-CH2-(C1-C3)-perfluoralquileno-CH2-O-(C0-C4)-alquila,
25) -SOw-N(R21 )-R8, sendo que w é 1 ou 2,
26) -(C0-C4)-alquileno-N(R21 )-C(0)-R22,
27) -(C0-C4)-alquileno-N(R21 )-C(0)-0-R22 ou
28) é um radical da seguinte listae sendo que Me is metila, ou se dois radicais -OR19 estão ligados a átomosadjacentes, eles formam, junto com os átomos aos quais estão ligados, umanel de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma, duas,três ou quatro vezes por R8, ou
se dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, queé não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouse dois R13 estão ligados ao mesmo átomo de carbono, eles podem formar,em conjunto, um anel heterocíclico de 3 a 8 membros, que é não-substituídoou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ou
R13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um grupocíclico de 5 a 7 membros, sendo que um dos átomos de carbono dentro doreferido grupo cíclico pode estar substituído por nitrogênio, oxigênio ou enxo-fre e sendo que o referido grupo cíclico é não-substituído ou substituído u-ma, duas ou três vezes por R7,
R21 e R22 são iguais ou diferentes e são, independentementeum do outro,
1) um átomo de hidrogênio,
2) -(C^CgJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ormono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,
3) -(C0-C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
4) -SOfRIO, sendo que té 1 ou 2,
5) -(C0-C6)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que arila é tal comodefinido acima e alquileno e arila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7,
6) -(C^CgJ-perfluoralquila,
7) -0-R12ou
8) -(C0-C6)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e alquileno e heterociclila, independentemente um dooutro, são não-substituídos ou mono-, di- or trissubstituídos por R7, ou
R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel monocíclico, heterocíclico, de 4 a 8 membros,que, além do átomo de nitrogênio, pode conter um ou dois átomos anelares,idênticos ou diferentes, escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendoque o referido anel heterocíclico é não-substituído ou mono-, di- ou trissubs-tituído, independentemente um do outro, por R7,
R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-ÍC^C^-alquila,
G2 é azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano,hexaidro-piridazina, hexaidro-pirimidina, piperazina,
[1,2]diazepano, [1,3]diazepano ou [1,4]diazepano,sendo que G2 é não-substituído ou mono-, di-, tri ou tetrassubstituído, inde-pendentemente um do outro, por M ou I,
M é -(C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definidoacima, -(C^CJ-alquiHCg-CgJ-cicloalquila, piridila ou piperidinila, sendo quepiperidinila é não-substituída ou substituída por -(C^CgJ-alquila,
Y é um átomo de hidrogênio, halogênio, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10,-C(O)-N(R10)-R20,-N(R10)-R20,
-(C3-C8)-cicloalquila, -(Co-C3)-alquileno-0-R10, fenila, -(C-i-Cs)-alquil,-(C-|-C8)-alcóxi,
-(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11 )-0-C(0)-R12, -0-R9, -0-CF3,
-(C-|-C3)-perfluoralquila, ou
-(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12,
em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em qual-quer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
2) A presente invenção também se refere a compostos da fórmu-la I, na qual
X é enxofre, nitrogênio, oxigênio ou os radicais -CH=CH- ou-CH=N-,
Vé um átomo de hidrogênio, R1 é cloro, bromo ou metila,
R2 e R3, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6, -(C0-
C3)-alquileno-C(0)-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(0)-0-R10, -(Ci -C3)-alquileno-S(0)-R10, -(C-| -C3)-alquileno-S(O)2-R10,
-(C1-C5)-alquileno-S(0)2-N(R4)-R5, -(C1-C3)-alquileno-0-(C1-C4)-alquila, -(CQ-C^-alquileno-ÍC^C^-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquil-R23, -(C,-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou subs-tituída uma, duas ou três vezes por R8, -(C0-C4)-alquileno-arila, sendo quearila é escolhido do grupo fenila, naftila, bifenilila, antrila ou fluorenila, sendoque arila é mono-, di- or trissubstituída, independentemente um do outro, porR7, ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal comodefinida abaixo e é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituída, indepen-dentemente um do outro, por R8,
R4 e R5, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio ou -(C.,-C4)-alquila,R6 é 1) uma heterociclila escolhida do grupo azabenzimidazolila,azepinila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila benzotiofenila,quinolinila, cromanila, furanila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolila,isocromanila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, ceto-piperazinila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, fenilapiridila, fta-lazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolila,piridazinila, piridila, piridoimidazolila, piridooxazolila, piridopirimidinila, pirido-tienila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolila, quinazolinila, quino-linila, quinolila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidropiranila, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, tiomorfolinila outriazolila,
sendo que a referida heterociclila é não-substituída ou mono-, di-or trissubstituída, independentemente um do outro, por R7 ou2) uma arila de 6- a 14-membros, escolhida do grupo fenila, naf-tila, bifenilila, antrila ou fluorenila, sendo que arila é mono-, di- ou trissubstitu-ída, independentemente um do outro, por R7,
R7 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =0, -CF3, -C(O)-O-R10,-CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -0-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(C-|-C8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio,NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -(C^-C^-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro,por halogênio, NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -S02-CH3 ou -S02-CF3,
R8 é halogênio, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -0-CF3, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, sendo que u é 1 ou 2, -S-R10, -S0r-R10, sendo que r é 1 ou 2, -S(O)v-N(R10)-R20, sendo que v é 1 ou 2,-C(O)-R10, -(C1-C8)-alquila, -(CrC8)-alcóxi, fenila, fenilóxi-, -(C^C^-perfluoralquila, -0-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -NH-C(0)-NH-R6, -N(R21)-C(0)-R22, -(C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -(C0-C4)-alquila-C(O)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(O)-O-R10, heterociclila, sendo queheterociclila está definida acima e é não-substituída ou mono-, di- ou trisubs-tituída, independentemente um do outro, por R7 ou um radical da seguintelista
sendo que Me is metila,
R10 e R20 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, halogênio, -(C-|-C6)-alquila, -(Co-C4)-alquil-OH, -(Co-
C4)-alquil-0-(Ci -C4)-alquila, -(Ci -C3)-perfluoralquila, -(Cn-C5)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, -(Crj-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definida a-cima e arila é não-substituída ou substituída uma, duas ou três vezes, inde-pendentemente um do outro, por -(C-|-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquil, ou -(Co-C2)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definida acima e heterociclila é não-substituída ou substituída uma,duas ou três vezes, independentemente um do outro, por -(C-|-C6)-alquila,halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,
R9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, -(Ci-C6)-alquila, ou, junto com o átomo de carbono aoqual estão ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilaou cicloexila, que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezesporRIO, e
R12 é -(C-|-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquil-OH, -(C-|-C6)-alquil-0-(Ci -C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila,
-(C-| -C6)-alquil-0-(C-i -C8)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, -(Ci -C6)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -OH, -0-(C-|-C4)-alquila ou R10,
Gi é -(C2-C4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila, sendo que -(C2-G4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila são não-substituídos ou mono- di-, tri-ou tetrassubstituídos, independentemente um do outro, por R13,R13é
1) um átomo dehidrogênio,
2) halogênio,
3) -(C-|-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,
di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por por R8,
4) -(C-|-C3)-perfluoralquila,
5) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- ou tris-substituída, independentemente um do outro, por R8,
6) -(Cn-C4)-alquileno-0-R19, sendo que R19 é
a) um átomo de hidrogênio,
b) -(C-|-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R8, ou
c) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8,
d) CF3, ou
e) -CHF2,
f) heterociclila, sendo que heterociclila é definida tal como acimae é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente umdo outro, por R8,
7) -N02,
8) -CN,
9) -SOs-R21, sendo que s é 1 ou 2,
10) -SOt-N(R21 )-R22, sendo que t é 1 ou 2,
11) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R21,
12) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21 )-R22,13) -(Co-C4)-alquileno-N(R21)-R22,
14) -NR21-S02-R22,
15) -S-R10,
16) -(Co-C2)alquiIeno-C(0)-0-(C2-C4)-alquileno-0-C(0)-(Ci-C4)-alquila,
17) -C(0)-0-C(R9, R11 )-0-C(0)-R12,
18) -(Co-C2)alquileno-C(0)-0-(C2-C4)-alquileno-0-C(0)-0-(Ci -
C6)-alquila,
19) -C(0)-0- C(R9, R11 )-0-C(0)-0-R12,
20) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C-|4)-arila, sendo que arila e tal comodefinida acima e alquileno e arila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R8,
21) -(Co-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e alquileno e heterociclila, independentemente um dooutro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R8,
22) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, sendo que alquileno ecicloalquila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-,di- ou trissubstituídos por R8,
23) -(C-|-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, inde-pendentemente um do outro, por R8,
24) -(Co-C4)-alquileno-0-CH2-(Ci-C3)-perfluoralquileno-CH2-0-(C0-C4)-alquila,
25) -SOw-N(R21 )-R8, sendo que w é 1 ou 2,
26) -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-C(O)-R22,
27) -(Co-C4)-alquileno-N(R21)-C(0)-0-R22 ouum radical da seguinte lista<formula>formula see original document page 16</formula>
sendo que Me é metila, ou
se dois radicais -OR19 estiverem ligados a átomos adjacentes,eles podem formar, junto com os átomos aos quais estão ligados, um anelde 1,3-dioxolano ou um anel de 2,3-diidro-[1,40dioxina, que é substituídouma, duas, três ou quatro vezes por R8, ou
se dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, queé não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ou
se dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel heterocíclico de 3 a 8 membros,que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ou
R13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum grupo cíclico de 5 a 7 membros, sendo que um dos átomos de carbonodentro do referido grupo cíclico pode ser escolhido de nitrogênio, oxigênio ouenxofre, escolhido do grupo isotiazolidina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-isotiazol 1,1-dióxido; 2,3-diidro-isotiazol 1,1-dióxido; [1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 5,6-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 3,4-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 3,6-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; [1,2]tiazepano 1,1-dióxido; 2,5,6,7-tetraidro-[1,2]tiazepina 1,1-dióxido; 2,7-diidro-[1,2]tiazepina1,1-dióxido; 2,5-diidro-[1,2]tiazepina 1,1-dióxido; [1,2,4]tiadiazolidina 1,1-dióxido; [1,2,3]tiadiazolidina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-[1,2,4]tiadiazol 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazolidina 3,3-dióxido; [1,3,2]oxatiazolidina 3,3-dióxido;[1,4,2] ditiazolidina 1,1-dióxido; [1,3,2]ditiazolidina 1,1-dióxido; [1,2,5] tiadia-zinano 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazinano 3,3-dióxido; [1,4,3]oxatiazinano 4,4-dióxido; [1,5,2]ditiazinano 1,1-dióxido; [1,2,6]tiadiazepano 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazepano 3,3-dióxido ou [1,6,2]ditiazepano 1,1-dióxido e sendo que oreferido grupo cíclico é não-substituído ou substituído uma, duas ou três ve-zes por R7,
R21 e R22 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são
1) um átomo de hidrogênio,
2) -(C-|-C6)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mo-no-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,
3) -(Co-C6)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
4) -SOfR10, sendo que t e 1 ou 2,
5) -(Co-C6)-alquileno-(C6-C-|4)-arila, sendo que arila é tal comodefinida acima e alquileno e arila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7,
6) -(C-|-C3)-perfluoralquila,
7) -0-R12ou
8) -(Crj-CsJ-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definida acima e alquileno e heterociclila, independentemente um dooutro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7, ouR21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel heterocíclico do grupo azepina, azetidina,dioxazol, dioxazina, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-dia-zepina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxa-zolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolino, cetopiperazina, N-metil-[1,4]diazepano, N-metil-piperazina, morfolino, [1,4]oxazepano, 1,4-oxaze-pina, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazi-na, piridiná, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidropiri-dina, tetrazina, tetrazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolino, 1,2,3-triazina,1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol, sendo que o anelheterocíclico é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R7,R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -0-(Ci-C4)-alquila,G2 é azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, piperazina,[1,3]diazepano ou [1,4]diazepano, sendo que G2 é não-substituído ou mono-,di-, th- ou tetrassubstituído, independentemente um do outro, por M or Y,
M é -(C-|-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C6)-cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como de-finida acima, -(C-|-C4)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, piridila ou piperidinila, sen-do que piperidinila é não-substituída ou substituída por -(C-|-C6)-alquila,
Y é um átomo de hidrogênio, halogênio, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20,
-(C3-C8)-cicloalquila, -(Co-C3)-alquileno-0-R10, -(C-i-Cs)-alquila, -(C-|-C8)-alcóxi, fenila, -0-R9,
-(Ci-C3)-perfluoralquila, -O-CF3, -(Cn-C4)-alquileno-C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-R12 ou -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12,
em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas, em qual-quer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
3) A presente invenção também se refere aos compostos dafórmula I, sendo que
X é enxofre, oxigênio ou os radicais -CH=CH- ou -CH=N-,
V é um átomo de hidrogênio, R1 é cloro, bromo ou metila,
R2 é um átomo de hidrogênio,
R3 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6,-(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21 )-R22,-(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10, -(C1-C3)-alquileno-S(0)2-(C1-C4)-alquila, -(CrC3)-alquileno-S(0)2-fenila, -(C0-C^-alquileno-íC^CgJ-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquil-
R23, -(C^CJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8, -(CQ-C4)-alquileno-fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída,independentemente um do outro, por R8 ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila,sendo que heterociclila é tal como definida abaixo e é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, independen-temente um do outro, por R8,
R6 é heterociclila, sendo que heterociclila é escolhida do grupoazabenzimidazolila, azepinila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotia-zolila, benzotiofenila, quinolinila, cromanila, furanila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolila, isocromanila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila,isoxazolila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila,fenilapiridila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, piridoimidazolila, piridooxazolila,piridopirimidinila, piridotienila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolil,quinazolinila, quinolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetrai-dropiranila, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tieni-la, tiomorfolinila ou triazolila, e sendo que heterociclila é, independentementeum do outro, não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,
R7 é halogênio, carbamimidoíla, -N02, =0, -CF3, -C(O)-O-R10,-CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -0-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-
C8)-cicloalquila, -O-íCj-CsJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio,NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -(C^CsJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro,por halogênio, NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -S02-CH3 ou -S02-CF3,
R8 é halogênio, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C6)-cicloalquila,
-(C0-C3)-alquileno-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10, sendo que u é 1ou 2, -S-R10, -SOr-R10, sendo que r é 1 ou 2, -S(O)v-N(R10)-R20, sendoque v é 1 ou 2, -C(O)-R10, -(C^CsJ-alquila, -(C^CsJ-alcóxi, fenila, fenilóxi-,-(C^C^-perfluoralquila, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -O-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -N(R21)-C(0)-R22, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9,R11)-0-C(0)-0-R12, -0-CF3, -NH-C(O)-O-R10, ou heterociclila, sendo queheterociclila é tal como definida acima e sendo que heterociclila é, indepen-dentemente um do outro, não-substituída ou mono- ou dissubstituída por R7,R10 e R20 são iguais e diferentes e, independentemente um dooutro, são um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C.,-C6)-alquila, -(Cq-C4)-alquil-OH, -(Cg-CJ-alquileno-O-ÍC^C^-alquila ou -(C^C^-perfluoralquila ou -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
R9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, -(C,-C6)-alquila, ou, junto com o átomo de carbono aoqual estão ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilaou cicloexila, que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezesporRIO, e
R12 é -(CrC6)-alquila, -(CrC6)-alquil-OH, -(C^-C^-alquileno-O-(C^C^-alquila, -(C3-C6)-cicloalquila,
-(C^CgJ-alquileno-O-íC^CgJ-alquileno-tCg-C^-cicloalquila, -(C,-C6)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila énão-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -OH, -0-(C,-C4)-alquila ou R10,
G1 é -(C2-C4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila, sendo que -(C2-C4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila são não-substituídos ou mono- di-, tri-ou tetrassubstituídos, independentemente um do outro, por R13,
R13 é um átomo de hidrogênio, flúor, -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquileno-O-R22, -(CQ-C4)-alquileno-OH, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21, -(C0-C4)-alquileno-N(R21 )-C(0)-R22, -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-C(O)-O-R22, -(C^CJ-alquila, sendoque alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independente-mente um do outro, por R8,
-(C0-C4)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que -(C6-C14)-arila é es-colhida do grupo fenila, naftila, bifenilila, antrila ou fluorenila e alquileno earila são, independentemente um do outro, não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que hetero-ciclila é tal como definido acima e sendo que heterociclila e alquileno, inde-pendentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubs-tituídos por R8,
se dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, queé não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouR13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados formamum grupo isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,4,3] oxa-tiazinano 4,4-dióxido e sendo que o referido grupo é não-substituído ousubstituído uma ou duas vezes por R7,
R21 e R22 são, independentemente um do outro, iguais ou dife-rentes e são
1) um átomo de hidrogênio,
2) -(C^CgJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,
3) -(C0-C3)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila énão-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,
4) -(C0-C3)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
5) -(C^-CgJ-perfluoralquila, ou
6) -(C0-C6)-alquileno-fenila, sendo que fenila é tal como defi-nida acima e sendo que alquila e fenila, independentemente um do outro,são não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por R7,
R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel heterocíclico do grupo azepina, azetidina, 1,4-diazepano, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, isotiazolina, isoxazolina,isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolina, cetopiperazina, N-metil-[1,4] dia-zepano, N-metil-piperazina, morfolino, [1,4]oxazepano, 1,4-oxazepina, pipe-razina, piperidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidi-nona, pirrolina, tetrahidropiridina, tetrazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolino,1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol,
R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-ÍC^CJ-alquila,
G2 é azetidina, piperazina or piperidina,
sendo que G2 é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independen-temente um do outro, por M, e
M é-^-CgJ-alquila, ciclopropila, benzila ou piridila,em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em qual-quer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
4) A presente invenção também se refere aos compostos daformula la, sendo que
<formula>formula see original document page 22</formula>
R1 é cloro, bromo ou metil,R2 é um átomo de hidrogênio,
R3 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(0)-0-R10, -(CrC3)-alquileno-S(0)2-fenila, -(C0-C5)-alquileno-(C1-C3)-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
-(C^CJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R8, -(C0-C4)-alquileno-fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubs-tituída, independentemente um do outro, por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal como definida abaixo, e é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída, independentemente um do outro,porR8,
R6 é heterociclila, sendo que heterociclila é escolhida do grupoazabenzimidazolila, azepinila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotia-zolila, benzotiofenila, quinolinila, cromanila, furanila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolil, isocromanila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxa-zolila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, fenilpi-ridila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, pirazinila,pirazolila, piridazinila, piridila, piridoimidazolila, piridooxazolila, piridopiri-midinila, piridotienila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolila, quinazo-linila, quinolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidropirani-Ia, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, tiomor-folinila ou triazolila, e sendo que heterociclila is, independentemente um dooutro, não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,
R7 é halogênio, =0, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(C-|-C8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstitu-ída, independentemente um do outro, por halogênio, NH2, -OH ou um radicalmetóxi, ou -(C-|-Cg)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio, NH2, -OH ou um radical metóxi,
R8 é halogênio, =0, -OH, -CF3> -C(O)-O-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C6)-cicloalquila,-(Co-C3)-alquileno-0-R10, -((^-C^-alquila, -(C^CgJ-alcóxi, fenila,fenilóxi-, -(C^CgJ-perfluoralquila, ou heterociclila, sendo que heterociclila étal como definida acima e sendo que heterociclila, independentemente umdo outro, é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por R7,
G1 é -(C2-C4)-alquileno, sendo que -(C2-C4)-alquileno é não-substituído ou mono- ou dissubstituído, independentemente um do outro, por R13,
R13 é um átomo de hidrogênio, flúor, -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C2)-alquileno-O-R22, -(C0-C4)-alquileno-OH, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21, ou -(C^CJ-alquila,
R13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum grupo isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,4,3] oxa-tiazinano 4,4-dióxido e sendo que o referido grupo é não-substituído ousubstituído uma vez por R7,
R21 e R22, independentemente um do outro, são iguais ou dife-rentes e são
"O um átomo de hidrogênio,
2) -(C^CgJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,
3) -(C0-C3)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
4) -(C.,-C3)-perfluoralquila, ou
5) -(C0-C6)-alquileno-fenila, sendo que fenila é tal como defi-nida acima e sendo que alquileno e fenila, independentemente um do outro,são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7, ou
R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel heterocíclico do grupo N-metil-piperazina oumorfolino,
R10 e R20 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C^-C^-alquila, -(C0-C4)-alquil-OH, -(Cg-CJ-alquileno-O-ÍC^CJ-alquila, -(C^-C^-perfluoralquila ou -(C0-C3)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
R9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, -(C^C^-alquila, ou junto com o átomo de carbono aoqual estão ligados formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila oucicloexila, que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes porR10, e
R12 é -(CrC6)-alquila, -(C^-C^-alquil-OH, -(C1-C6)-alquil-0-(C1-C6)-alquila, -(C3-C6)-cicloalquila,
-(C1-C6)-alquileno-0-(C1-C8)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, -(C^Cg)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila énão-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -OH, -0-(C^-CA)-alquila ou R10,
G2 é azetidina, piperazina ou piperidina,sendo que G2 é não-substituído ou monossubstituído por isopropila, ciclo-propila, benzila ou piridila,
em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mes-mas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
5) A presente invenção também se refere aos compostos dafórmula Ia, sendo que
R1 é bromo, metila ou cloro,
R2 é um átomo de hidrogênio,
R3 é umátomo de hidrogênio, -(Cg-C^-alquileno-CíGO-NH-Re, -(C0-C1)-alquileno-C(O)-N(R21 )-R22,-(C0-C2)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C1)-alquileno-(C1-C2)-perfluo-ralquila, -((^-Cy-alquila,
-(C^C^-alquileno-SíO^-fenila, -(C1-C3)-alquileno-O-Ri0 ou -(C0-C4)-alquiieno-heterociclil, sendo que heterociclila é tal como definida abaixoé não-substituída ou mono- ou dissubstituída, independentemente um dooutro, por R8,
R6 é heterociclila, sendo que heterociclila é escolhida do grupobenzisoxazolila, isoxazolila, morfolinila, piridila, tiazolila, tiadiazolila ou tienila,e sendo que heterociclila, independentemente um do outro, é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,
R7 é cloro ou =0,
R8 é-(C3-C6)-cicloalquila, -NH2, -(C^-C^-alquila, ou heterociclila,
sendo que heterociclila é tal como definida acima, e sendo que heterociclila,independentemente um do outro, é não-substituída ou mono- ou dissubstitu-ída por R7,
R10 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C2)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila ou -(C,-C4)-alquilar
R21 e R22, independentemente um do outro, são iguais ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio ou -(C,-C4)-alquila,
R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos podem formar um anel heterocíclico do grupo N-metil-piperazina ou mor-folino,
é -(C2-C4)-alquileno, sendo que -(C2-C4)-alquileno é não-substituído ou mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, porR13,
R13 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C2)-alquileno-0-R22, -(C.,-C2)-alquileno-OH, -(C0-C2)-alquileno-C(O)-OH,
-(C0-C1)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, ou -(C^CJ-alquila, ou
R13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados formamum grupo isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,4,3] oxa-tiazinano 4,4-dióxido e sendo que o referido grupo é não-substituído ousubstituído uma vez por =0,G2 é azetidina, piperazina ou piperidina,
sendo que G2 é não-substituído ou monosubstituído por isopropi-la, ciclopropila, benzila ou piridila,
em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mes-mas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
6) A presente invenção também se refere aos compostos dafórmula I, que são
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -ciclopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-sulfa-moil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-tri-flúor-etil)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']porpiridinila-
4- ilsulfamoil)-etil]-amida,
5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-azetidin-3-ilsulfamoil)- etil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(4-benzil-piperazin-1 -ilsulfamoil)-etil]-amida,
5-Bromo-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,
5-Metil-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,
5-Bromo-furano-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,
4-Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida,5-Cloro-piridina-2-ácido carboxílico[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,
3-Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida,5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(2-metóxi-etil)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(2-hidróxi-etil)-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(3-hidróxi-propil)-(1 -isopropil-piperidin-4- il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[dimetilcarbamoilmetil-(1 -isopropil-pi-peridin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[carbamoilmetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-piridin-3-il-metil-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-il-metil-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-propilamino-carbonila-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[acetil-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfa-moil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-pro-pil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [(S)-1-hidroximetil-2-(1-isopropil-piperidin-4- ilsulfamoil)-etil]-amida,
5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-pro-pil]-amida,
4- [(5-Cloro-tiofeno-2-carbonila)-amino]-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico,
5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1,1,3-trioxo-1 À6-isotiazolidin-5-ilmetil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilme-til]-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida ou
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida.
Tal como usado no presente, o termo alquila deve ser entendidono sentido mais amplo, para significar radicais de hidrocarbonetos, que po-dem ser lineares, isto é, de cadeia reta ou ramificados. Além disso, o termoalquila, tal como usado no presente, inclui, expressamente, grupos satura-dos, bem como grupos insaturados, grupos esses que contêm uma ou mais,por exemplo, uma, duas ou três, ligações duplas e/ou ligações triplas. Todasessas afirmações também se aplicam se um grupo alquila ocorrer comosubstituinte em outro radical, por exemplo, em um radical de alquilóxi, umradical de alquiloxicarbonila ou um radical de arilalquila. Exemplos de "-(C:-C8)-alquila" ou ..-((^-C^-alquileno" são radicais de alquila, que contêm 1, 2,3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, são metila, metileno, etila, etileno, pro-pila, propileno, butila, butileno, pentila, pentileno, hexila, heptila ou octila, osisômeros de todos esses radicais, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, isopenti-la, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isoexila, sec-butila, tBu, terc-pentila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. O termo „-(C0-C6)-alquila" ou „-(C0-C8)-alquileno" é um radical de alquila, que contém 1, 2,3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. O termo „-C0-alquil" ou „-C0-alquileno" éuma ligação covalente. Radicais de alquila insaturados são, por exemplo,radicais de alquenila, tais como vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3-pentadienila, ou radicais de alquinila, tais como etinila, 1-propinila, 2-propinila (= propargila) ou 2-butinila. Radicais de alquila também podem serinsaturados quando são substituídos. Exemplos de radicais de alquila cíci-clos -(C3-C8)-cicloalquila são radicais de cicloalquila, que contêm 3, 4, 5, 6, 7ou 8 átomos de carbono anelares, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, ciloeptila ou ciclooctila, que também podem ser substituí-dos e/ou insaturados. Grupos alquila cíclicos, insaturados, tais como, porexemplo, ciclopentenila ou cicloexenila podem ser ligados por meio de qual-quer átomo de carbono..
O termo "uma arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 14 membros"ou "-(C6-C14)-arila" é entendido como significando radicais de hidrocarbonetoaromáticos, que contêm de 6 a 14 átomos de carbono no anel. Exemplos deradicais de -(C6-C14)-arila são fenila, naftila, por exemplo, 1-naftila e 2-naftil,bifenilila, por exemplo, 2-bifenilila, 3-bifenilila e 4-bifenilila, antrila ou fluoreni-la. Radicais de bifenilila radicais, radicais de naftila e, particularmente, radi-cais de fenila, são radicais de arila preferidos.
O termo "-heterociclila" refere-se a um heterociclo, no qual umou mais dos 4 a 15 átomos de carbono anelares estão substituídos porheteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Exemplos são acridinila, azaindol (1 H-pirrolopiridinila), azabenzi-midazolila, azaspirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimida-zolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila,benztiazolila, benzotriazolila, benoztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotia-zolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, quino-linila, decaidroquinolinila, 4,5-diidrooxazolinila, dioxazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila,diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imida-zolinila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila, isoxazolini-la, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila,octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila,oxazolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenantridinila,fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila,piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila,pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridoxazolila, piridimidazolila,piridotiazolila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila,pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila,quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetrai-droquinolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidro-tiofenila, tetrazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tienila,tietanila, tienotiazolila, tienoxazolila, tienimidazolila, tietanila, tiomorfolinila,tiofenolil, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila,1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila exantenila.
O termo "R9 e R11, junto com o átomo de carbono ao qual estãoligados, pode formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros" refere-se aestruturas, que podem ser derivadas de compostos, tais como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
O termo "R13 e R3, junto com os átomos aos quais estão liga-dos, formam um grupo cíclico de 5 a 7 membros, sendo que um dos átomosde carbono dentro do referido grupo cíclico pode estar substituído por nitro-gênio, oxigênio ou enxofre", refere-se a estruturas, que podem ser derivadasde compostos tais como isotiazolidina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-isotiazol 1,1-dióxido; 2,3-diidro-isotiazol 1,1-dióxido; [1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 5,6-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 3,4-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 3,6-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; [1,2]tiazepano 1,1-dióxido; 2,5,6,7-tetraidro-[1,2]tiazepina 1,1-dióxido; 2,7-diidro-[1,2]tiazepina1,1-dióxido; 2,5-diidro-[1,2]tiazepina 1,1-dióxido; [1,2,4]tiadiazolidina 1,1-dió-xido; [1,2,3]tiadiazolidina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-[1,2,4]tiadiazol 1,1-dióxido;[1,3,4]oxatiazolidina 3,3-dióxido; [1,3,2]oxatiazolidina 3,3-dióxido; [1,4,2] diti-azolidina 1,1-dióxido; [1,3,2]ditiazolidina 1,1-dióxido; [1,2,5]tiadiazinano 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazinano 3,3-dióxido; [1,4,3]oxatiazinano 4,4-dióxido;
[1,5,2]ditiazinano 1,1-dióxido; [1,2,6]tiadiazepano 1,1-dióxido; [1,3,4] oxatia-zepano 3,3-dióxido or [1,6,2]ditiazepano 1,1-dióxido.
O termo "R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio, ao qualestão ligados, pode formar um anel monocíclico, heterocíclico de 5 a 8membros, que, além do átomo de nitrogênio, pode conter um ou dois hete-roátomos anelares iguais ou diferentes, escolhidos de oxigênio, enxofre enitrogênio" refere-se a estruturas, que podem ser derivadas de compostostais como azepina, azetidina, dioxazol, dioxazina, 1,4-diazepano, 1,2-dia-zepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, imidazolina, imidazolidina,isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolino, cetopiperazina, cetotiomorfolino, morfolino,[1,4]oxazepano, 1,4-oxazepina, oxazol, piperazina, piperidina, piperidinona,pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridone, pirimi-dina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidropiridina, tetrazina, te-trazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolino, tiofeno, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol.
O termo "radical oxo" ou "=0" refere-se a radicais tais como car-bonila (-C(O)-), sulfinila (-S(O)-) ou nitroso (-N=0).
Sistemas anelares, nos quais "X é enxofre, nitrogênio, oxigênioou os radicais -CH=CH- ou -CH=N-" referem-se a radicais tais como furanila,fenila, piridila, pirrolila ou tiofenila.
O termo "se dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo decarbono, eles podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8membros" refere-se a radicais de cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbonono anel. Essas estruturas anelares estão integradas nos compostos da fór-mula I, por exemplo, tal como mostrado para o seguinte radical de ciclopropi-la:
<formula>formula see original document page 31</formula>
O termo "-(C-|-C3)-perfluoralquila" é um radical de alquila parci-almente ou totalmente fluorado, que pode ser derivado de radicais tais como-CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2> -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 ou-CF2-CF2-CH2F.
O termo "-(Ci-C3)-perfluoralquileno" é um radical de alquilenoparcialmente ou totalmente fluorado, que pode ser derivado de radicais taiscomo -CF2-, -CHF-, -CHF-CHF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CHF-, -CH2-CHF-CF2-, -CH2-CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CHF, -CH2-CF2-CF2-, -CH2-CF2-CHF-, -CHF-CHF-CF2-, -CHF-CHF-CHF-, -CHF-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CHF-, -CHF-CF2-CF2-, -CHF-CF2-CHF-, -CF2-CHF-CF2-, -CF2-CHF-CHF-, -CF2-CH2-CF2-, -CF2-CH2-CHF-, -CF2-CF2-CF2-, ou -CF2-CF2-CHF-.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência, flúor,cloro ou bromo, de modo particularmente preferido, cloro ou bromo.
Átomos de carbono opticamente ativos, presentes nos compos-tos das fórmulas I ou Ia, independentemente um do outro, podem ter umaconfiguração R ou uma configuração S. Os compostos da fórmula I podemestar presentes na forma de enantiômeros puros ou diastereômeros purosou na forma de misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo,na forma de racematos. A presente invenção refere-se a enantiômeros purose misturas de enantiômeros, bem como a diastereômeros puros e misturasde diastereômeros. A invenção compreende misturas de dois ou mais este-reoisômeros das fórmulas I ou Ia e ela compreende todas as proporções es-tereoisômeros nas misturas. No caso de os compostos da fórmula I estarempresentes como isomeros E ou isomeros Z (ou isomeros eis ou isomerostrans), a invenção refere-se tanto a isomeros E puros e isomeros Z puroscomo a misturas de E/Z em todas as proporções. A invenção também com-preende todas as formas tautoméricas dos compostos das fórmulas I ou Ia.
Diastereômeros, inclusive isomeros E/Z, podem ser separadosnos isomeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Racematos po-dem ser separados nos dois enantiômeros por métodos usuais, por exemplo,por cromatografia em fases quirais ou por resolução, por exemplo, por crista-lização dos sais diastereoméricos obtidos com ácidos ou bases opticamenteativos. Compostos estereoquimicamente uniformes da fórmula I ou Ia tam-bém podem ser obtidos pelo uso de materiais básicos estereoquimicamenteuniformes ou pelo uso de reações estereosseletivas.
Sais fisiologicamente toleráveis dos compostos das fórmulas I ouIa são sais não tóxicos, que são fisiologicamente aceitáveis, particularmente,sais utilizáveis farmaceuticamente. Esses sais de compostos das fórmulas Iou Ia, que contêm grupos ácidos, por exemplo, um grupo carboxila COOH,são, por exemplo, sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio e saisde cálcio, e também sais com íons de amônio quaternário fisiologicamentetoleráveis, tais como tetrametilamônio ou tetraetilamônio, e sais de adição deácido, com amônia e aminas orgânicas fisiologicamente toleráveis, tais comometilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolaminaou tris-(2-hidroxietil)amina. Grupos básicos contidos nos compostos das fór-mulas I ou Ia, por exemplo, grupos amino ou grupos guanidino, formam saisde adiçãod e ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidohidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfó-rico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfônicos, tais comoácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácidomálico, ácido succínico, ácido malônico, ácido benzóico, ácido maléico, áci-do fumárico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico ou ácido p-tolue-nossulfônico. Compostos das fórmulas I ou Ia, que contêm, simultaneamen-te, um grupo básico e um grupo ácido, por exemplo, um grupo guanidino eum grupo carboxila, também podem estar presentes como íons híbridos (be-taínas), que estão igualmente incluídos na presente invenção.
Sais dos compostos das fórmulas I ou Ia podem ser obtidos pormétodos usuais, conhecidos dos que são versados na técnica, por exemplo,combinando um composto das fórmulas I ou Ia com um ácido ou base inor-gânico ou orgânico em um solvente ou agente de dispersão, ou de outrossais por troca de cátions ou troca de ânions. A presente invenção tambéminclui todos os sais dos compostos das fórmulas I ou Ia que, devido à baixatolerabilidade fisiológica, não são diretamente apropriados para uso em fár-macos, mas são apropriados, por exemplo, como intermediários para reali-zar outras modificações químicas dos compostos da fórmula I ou como ma-teriais básicos para a preparação de sais fisiologicamente toleráveis.
A presente invenção inclui, além disso, todos os solvatos decompostos das fórmulas I ou Ia, por exemplo, hidratos ou produtos de adiçãocom álcoois.
A invenção também inclui derivados e modificações dos com-postos da fórmula I, por exemplo, prodrogas, formas protegidas e outros de-rivados fisiologicamente toleráveis, bem como metabólitos ativos dos com-postos das fórmulas I ou Ia. A invenção refere-se, particularmente, a prodro-gas e formas protegidas dos compostos das fórmulas I ou Ia, que podem serconvertidas em compostos da fórmula I sob condições fisiológicas. Prodro-gas apropriadas para os compostos das fórmulas I ou Ia, isto é, derivadosquimicamente modificados da fórmula I, com propriedades que estão aper-feiçoadas, por exemplo, no que se refere à solubilidade, biodisponibilidadeou duração de ação, são conhecidos dos que são versados na técnica. In-formações mais detalhadas com relação a prodrogas são encontradas naliteratura corrente, tal como, por exemplo, Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985; Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115-130; ou H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, todosos quais estão incorporados ao presente por referência. Prodrogas apropria-das para os compostos das fórmula I ou Ia são, especialmente, prodrogas deacila e prodrogas de carbamato de grupos que contêm nitrogênio, aciláveis,tais como grupos amino e o grupo guanidino e também prodrogas de éster eprodrogas de amida de grupos ácido carboxílico, que podem estar presentesnos compostos das fórmulas I ou Ia. Nas prodrogas de acila e prodrogas decarbamato um ou mais, por exemplo, um ou dois, átomos de hidrogênio emátomos de nitrogênio nesses grupos estão substituídos com um grupo acilaou um carbamato, de preferência, um grupo -(C.,-C6)-alquiloxicarbonila. Gru-pos acila e grupos carbamato apropriados para prodrogas de acila e prodro-gas de carbamato são, por exemplo, os grupos Rp1-CO- e Rp20-CO-, nosquais Rp1 é hidrogênio, (Ci-Ci8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(Ci-C4)-alquila-, (C6-Ci4)-arila, heterociclila-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alquila- ou heterociclil-(Ci-C4)-alquila- e nos quais Rp2 tem os significadosindicados para Rp1, com exceção de hidrogênio.
Os compostos das fórmulas I ou Ia podem ser preparados porprocedimentos e técnicas, que são, em si, bem conhecidos e prezados poralguém com conhecimento comum na técnica. Materiais básicos ou blocosde construção para uso nos procedimentos sintéticos gerais, que podem seraplicados na preparação dos compostos das fórmulas I ou Ia estão facilmen-te disponíveis para alguém com conhecimento comum na técnica. Em mui-tos casos, os mesmos estão disponíveis comercialmente ou foram descritosna literatura. De outro modo, os mesmos podem ser preparados de compos-tos precursores facilmente disponíveis, analogamente a procedimentos des-critos na literatura ou por procedimentos ou analogamente a procedimentosdescritos no presente pedido.
Em geral, compostos das fórmulas I ou Ia podem ser prepara-dos, por exemplo, no curso de uma síntese convergente, ligando dois oumais fragmentos, que podem ser derivados retrossinteticamente da fórmulaI. Mais especificamente, derivados de aminoalquilsulfonila básicos, apropria-damente substituídos, são usados como blocos de construção na prepara-ção dos compostos da fórmula I. Se não estiverem comercialmente disponí-veis, esses derivados de aminoalquilsulfonila podem ser preparados de a-cordo com os procedimentos típicos, bem conhecidos, para a formação dosistema de aminoalquilsulfonila. Pela escolha de moléculas precursoras a-propriadas, essas sínteses de aminoalquilsulfonamida possibilitam a introdu-ção de uma pluralidade de substituintes nas diversas posições do sistema deaminoalquilsulfonamida, que pode ser quimicamente modificadas, para, fi-nalmente, chegar à molécula da fórmula I, com o padrão de substituição de-sejado.
A seguir, procedimentos de interesse especial para a modalida-de desta invenção estão relacionados e referidos brevemente, mas os mes-mos são procedimentos comuns, amplamente descritos na literatura e sãobem conhecidos de alguém versado na técnica. Embora nem sempre mos-trado explicitamente, em determinados casos ocorrem isomeros durante asíntese das reações mencionadas abaixo. Não obstante, essas misturas deisômeros podem ser separadas por técnicas de separação modernas, talcomo, por exemplo, HPLC preparativo.
1) Tipicamente, aminoalquilsulfonamidas são preparadas pelareação de cloretos de aminoalquil-sulfonila protegidos com N, com diversasaminas, na presença de uma base.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Se R23 e R24 forem grupos de proteção, esses grupos podemser subseqüentemente removidos e a amina resultante pode ser conjugadacom um tiofeno-2-ácido carboxílico, sob condições de conjugação de peptí-deos típicas. Por exemplo, um cloreto de pOaminoetilsulfonila, protegido comftaloíla, que está comercialmente disponível, pode ser transformado nas sul-fonamidas correspondentes. A remoção subseqüente do grupo de proteçãode ftaloíla leva a p-aminoetilsulfonamidas não protegidas com N, que podemser modificadas adicionalmente por procedimentos comuns, por exemplo,acuadas por um 2-tiofeno-ácido carboxílico, na presença de um reagente deconjugação típico, para dar compostos da fórmula Ia, que são de especialinteresse deste pedido.
<formula>formula see original document page 36</formula>
2) Derivados de p-aminoetilsulfonila, especificamente substituí-dos, que são de especial interesse deste pedido, podem ser sintetizados poruma adição do tipo Michael, de aminas apropriadas a amidas de ácido ete-nossulfônico opcionalmente substituídas. (Veja, por exemplo, Vessiere, R. etal. Synthesis (1983) 816; Tsuge, H. et al. Heterocyclic Communications(1997)3,19.)
<formula>formula see original document page 37</formula>
3) A fim de obter sulfonamidas secundárias substituídas, sulfo-namidas primárias podem ser seletivamente substituídas no átomo de nitro-gênio pela reação com eletrófilos R33-X (nos quais X é um grupo de saída,tal como cloro, bromo, iodo, mesilato ou tosilato), na presença de uma base,por exemplo, K2CO3. (Veja, por exemplo, Liskamp, R. M. et al. J. Org. Chem.(2000) 69, 11, 3662). Pg tem o significado de um grupo de proteção.
<formula>formula see original document page 37</formula>
4) p-Aminoetilsulfonamidas a-substituídas podem ser prepara-das, por exemplo, por desprotonização de p-aminoetilsulfonamidas protegi-das com N (por exemplo, protegidas com ftaloíla) com uma base, tal comoLDA ou NaH e subeqüente reação com eletrófilos. (Para exemplos represen-tativos, veja: Liskamp, R. et al. Tetrahedron (1993) 49, 1133.) Ao reagir a @-aminoetilsulfonamida desprotonizada com um aldeído, podem ser obtidas (3-aminoetilsulfonamidas com uma cadeia lateral de hdiróxi-metileno, que po-dem ser modificadas adicionalemtne por procedimentos comuns.
<formula>formula see original document page 37</formula>
5) p-Aminoetilsulfonamidas p-substituídas podem ser obtidas apartir de a-aminoácidos protegidos com N, comercialmente disponíveis. Otratamento de um ot-aminoácido protegido com N com um agente de con-densação (por exemplo, cloroformato isobutílico), na presença de uma baseapropriada, seguido de reação do intermediário de anidrido resultante comum agente redutor apropriado (por exemplo, NaBH4) dá um intermediário deaminoetanol protegido com 2-N. O intermediário de aminoetanol protegidocom 2-N pode ser reagido com um sal halóide de alquilsulfonila (por exem-plo, cloreto de metanossulfonila), na presença de uma base, para obter oderivado de alquilsulfonilóxi correspondente. A reação subseqüente com tio-lacetato de césio leva a um tioéster, que no tratamento com gás de cloro dáum cloreto de p-aminoetilsulfonila, substituído com (3, protegido com N. (Ve-ja: Palmer, J. et al. WO 03/024923 ou Liskamp, R. M. et al. Synthesis (2000)1579). A reação com aminas apropriadas dá as p-aminoetilsulfonamídas,substituídas com p, protegidas com N, que podem ser modificadas adicio-nalmente para estruturas da fórmula I.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Além disso, para obter os substituintes desejados no sistema deaminoalquilsulfonamida na fórmula I, os grupos funcionais introduzidos du-rante a síntese de aminoalquilsulfonamida podem ser modificados quimica-mente.
Especialmente, os grupos presentes no sistema de aminoalquil-sulfonamida podem ser modificados por uma pluralidade de reações e, des-se modo, os radicais R13 desejados em Gi da fórmula I podem ser obtidos.Grupos hidroximetila, bem como grupos formila, ligados ao sistema de ami-noalquilsulfonamida podem ser transformados em uma pluralidade de gru-pos funcionais, por exemplo, no ácido carboxílico ou éster carboxílico cor-respondente por muitas reações oxidativas, bem conhecidas dos que sãoversados na técnica. Além disso, um grupo nitrila ligado à aminoalquilsulfo-namida pode, por exemplo, ser facilmente convertida no ácido desejado, sobcondições ácidas, básicas ou redutoras. Além disso, grupos ácido carboxíli-co e grupos ácido acético podem ser convertidos em seus homólogos porreações usuais para alongamento de cadeia de ácidos carboxílicos. Átomosde halogênio podem ser introduzido nas cadeias laterais aromáticas, por e-xemplo, de acordo com procedimentos tais como os seguintes, descritos naliteratura. Para a fluoração, o reagente a ser escolhido é triflato de N-flúor-2,4,6-trimetilpiridínio (T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa,K. Kawada, K. Tomita, J. Am. Chem. Soe. (1990) 112, 8563, veja também K.Manko et al., J. Fluorine Chem. (1988) 39, 435; R. Storer et al. NucleosidesNucleotides (1999) 18; 203) mas, outros reagentes de fluoração apropriadostambém podem ser usados, opcionalmente. A cloração, bromação ou ioda-ção das cadeias laterais aromáticas pode ser realizada pela reação com ha-logênios elementais ou pelo uso de NCS, NBS ou NIS e muitos outros rea-gentes, bem conhecidos dos que são versados na técnica. Dependendo dascondições de reação, reagente, estoqueiometria e padrão de substituição, ohalogênio é introduzido nas diferentes posições de uma cadeia lateral aro-mática da p-aminoalquilsulfonamida. Por troca seletiva de halogênio/metalou metalação por troca seletiva de hidrogênio/metal e subseqüente reaçãocom uma ampla variedade de eletrófilos, diversos substituintes podem serintroduzidos no núcleo aromático. (M. R. Grimmett, Heterocycles (1994) 37,2087; V. D. Gardner et al., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21, 121; D. Butleretal., J. Org. Chem. (1971) 36, 2542). Halogênios ou grupos hidróxi (por meiode seus triflatos ou nonaflatos)- ou aminas primárias (por meio de seus saisde diazônio), presentes na cadeia lateral da aminoalquilsulfonamida - podemser convertidos diretamente ou depois de interconversão para o estanano ouácido borônico correspondente, em uma pluralidade de grupos funcionais,tais como, por exemplo, -CN, -CF3, -C2F5, éteres, ácidos, amidas, aminas,grupos alquila ou arila, mediados por meiod e metais de transição, a saber,catalisadores de paládio ou níquel ou sais de cobre e reagentes, por exem-plo, referidos abaixo (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-couplingReactions, Wiley-VC, 1998; ou M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Or-ganic Synthesis, Wiley-VC, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Ca-talysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Cem. (1998) 110, 2154; B. Yang, S.Buchwald, J. Organomet. Chem. (1999) 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa,J. Chem. Soe. Perkin Trans I (1999) 2323; D. Nicols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Rot, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem. (1994) 37,4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A.Combs, Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2941; D. Chan, K. Mônaco, R. Wang,M. Winters, Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurty,W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soe. Per-kin Trans. I (1997) 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem Soe. (2001) 123,7727; S. Kang et al. Synlett (2002) 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett.(2002) 4, 581; T. Fucikami et al. Tetrahedron Lett. (1991) 32, 91; Q. Chen etal. Tetrahedron Lett. (1991) 32, 7689).
Por exemplo, grupos nitro podem ser reduzidos para grupos a-mino por meio de diversos agentes redutores, tais como sulfetos, ditionitas,hidretos complexos ou por hidrogenação catalítica. Uma redução de um gru-po também pode ser realizada em um estágio posterior da síntese de umcomposto da fórmula I, e uma redução de um grupo nitro para um grupo a-mino também pode ocorrer simultaneamente a uma reação realizada emoutro grupo funcional, por exemplo, ao reagir um grupo tal como um grupociano com sulfeto de hidrogênio ou ao hidrogenar um grupo. A fim de intro-duzir os radicais R13 em Gi da fórmula I, grupos amino podem depois sermodificados de acordo com procedimentos comuns para alquilação, por e-xemplo, por reação com halogenetos de alquila (substituídos) ou por amina-ção redutora de compostos de carbonila, de acordo com procedimentos típi-cos para acilação, por exemplo, por reação com derivados de ácido carboxí-lico ativado, tais como cloretos de ácido, anidridos, ésteres ativados ou ou-tros ou por reação com ácidos carboxílicos, na presença de um agente ati-vador, ou de acordo com procedimentos típicos para sulfonilação, por exem-plo, por reação com cloretos de sulfonila.
Grupos éster presentes na aminoalquilsulfonamida podem serhidrolisados para os ácidos carboxílicos correspondentes, que, após ativa-ção, podem então ser reagidos com aminas ou álcoois, sob condições típi-cas, para dar amidas ou ésteres, em cada caso. Grupos éster presentes naaminoalquilsulfonamida podem ser convertidos em outros ésteres por tran-sesterificação. Ácidos carboxílicos ligados a uma aminoalquilsulfonamidaapropriada também podem ser alquilados para dar ésteres. Grupos éter pre-sentes no derivado de aminoalquilsulfonamida, por exemplo, grupos benziló-xi ou outros grupos éter facilmente separáveis, podem ser separados paradar grupos hidróxi, que depois podem ser reagidos com uma pluralidade deagentes, por exemplo, agentes de eterificação ou agentes ativadores, possi-bilitando a substituição do grupo hidróxi por outros grupos. Grupos que con-têm enxofre podem ser reagidos analogamente.
As reações mencionadas acima para a conversão de grupos fun-cionais estão, além disso, descritos, em geral, amplamente em livros didáti-cos de química orgânica, tais como M. Smith, J. March, March's AdvancedOrganic Chemistry, Wiley-VC, 2001 e em tratados, tais como Houben-Weyl,"Metoden der Organischen Chemie" (Metods of Organic Chemistry), GeorgThieme Verlag, Stuttgart, Alemanha, ou "Organic Reactions", John Wiley &Sons, New York, ou R. C. Larock, " Compretilensive Organic Transformati-ons", Wiley-VC, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) CompretilensiveOrganic Synthesis, Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Com-pretilensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996), nos quaispodem ser encontrados detalhes sobre as reações e principal literatura defonte. Devido ao fato de que no presente caso, os grupos funcionais estãoligados a um derivado de aminoalquilsulfonila, em determinados casos podeser necessário adaptar especificamente condições de reação ou escolherreagentes específicos de uma pluralidade de reagentes que, em princípio,podem ser usados em uma reação de conversão, ou, então, tomar medidasespecíficas para obter uma covnersão desejada, por exemplo, usar técnciasde grupo protetor. Mas, encontrar variantes de reação apropriadas e condi-ções de reação nesses casos não causa quaisquer problemas para alguémversado na técnica.
Os elementos estruturais presentes nos radicais ligados à ami-noalquilsulfonamida nos compostos da fórmula I podem ser introduzidos noderivado de aminoalquilsulfonila, obtenível tal como descrito acima, por eta-pas de reação consecutivas, usando metodologias de síntese, tais como asdescritas abaixo, suando procedimentos que em si são bem conhecidos dealguém versado na técnica.
A invenção também se refere a um processo para a preparaçãode um composto da fórmula I, que compreende condensar um composto dafórmula 2 com um composto da fórmula HNÍR^R44, para dar um compostoda fórmula 3 e, opcionalmente, converter o composto da fórmula 3 em umcomposto das fórmulas I ou Ia,
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sendo que o radical HN(R43)R44 tem a doação de -N(R3)G2, tal como defi-nido na fórmula I, sendo que -N(R41)R42 tem a doação de heterociclo de -
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N(R )C(0), sendo que o heterociclo é um radical escolhido do grupo escolhi-do de furanila, fenila, piridila, pirrolila ou tiofenila, e é substituído por R1 e V,e sendo que R2 está definido tal como na fórmula I, ou, opcionalmente, oradical -N(R41)R42tem o significado de um grupo precursor, que, subseqüen-temente, pode ser convertido nos radicais heterociclo de -N(R )C(0) dasfórmulas I ou Ia. Se -N(R41)R42 for um grupo precursor de heterociclo de -N(R )C(0), R41 ou R42 podem ter o significado de um grupo protetor, apro-priado para proteção do átomo de nitrogênio (veja, por exemplo, Greene andWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, ou P. Kocienski,Protecting Groups, Thieme 1994), por exemplo, o radical -N(R41)R42 pode tero significado de
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Desse modo, o radical -NÍR43^44 pode ter os significados de-N(R3)G2, em cada caso, dados acima ou, além disso, nos radicais R43 e R44,grupos funcionais também podem estar presentes na forma de grupos quepodem ser subseqüentemente transformados nos grupos finais R3 e G2, istoé, grupos funcionais podem estar presentes na forma de grupos rpecursoresou de derivados, por exemplo, em forma protegida. No curso da preparaçãodos compostos das fórmulas I ou Ia, em geral, pode ser vantajoso ou neces-sário introduzir grupos funcionais que reduzem ou evitam reações indesejá-veis ou reações colaterais na respectiva etapa de síntese, na forma de gru-pos precursores que posteriormente são convertidos nos grupos funcionaisdesejados, ou bloquear temporariamente grupos funcionais por uma estraté-gia de grupos protetores, adequada ao problema de síntese. Essas estraté-gias são bem conhecidas dos que são versados na técnica (veja, por exem-plo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991,ou P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994). Como exemplos de gru-pos precursores, podem ser mencionados grupos ciano e grupos nitro. Ogrupo ciano pode ser transformado em uma etapa posterior em derivados deácido carboxílico ou por redução em grupos aminometila, ou grupos nitropodem ser transformados por hidrogenação catalítica, semelhante a redu-ção, em grupos amino. Grupos protetores também pdoem ter o significadode uma fase sólida, e sepração da fase sólida representa a remoção do gru-po protetor. O uso dessas técnicas é conhecido dos que são versados natécnica (Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley,2000).
O radical -N(R41)R42 nos compostos das fórmulas 2 e 3 pode20 indicar o grupo heterociclo de -N(R )C(0), tal como definido acima, que, nofinal, deve estar presente na molécula-alvo desejada da fórmula I, ou podeindicar um grupo que pode ser transformado subseqüentemente no grupoheterociclo de -N(R )C(0), por exemplo, um grupo precursor ou um derivadodo grupo heterociclo de -N(R )C(0), no qual grupos funcionais estão presen-tes em forma protegida, ou R41 e R42, independentemente um do outro, po-dem indicar um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor para o átomo denitrogênio do derivado de aminoalquilsulfonila. De modo similar, os radicaisR13', que estão ligados à cadeia de alquila em G-T nas fórmulas 2 e 3, têm asdefinições correspondentes de R13 na fórmula I, tais como definidas acima,mas, para a síntese dos compostos da fórmula I, esses radicais também po-dem, em princípio, estar presentes no estágio da condensação de um com-posto da fórmula 2 com um composto da fórmula HNÍR^JR44 , dando umcomposto da fórmula 3, na forma de grupos precursores ou em forma prote-gida.
Os compostos da fórmula 2 normalmente podem ser preparadospor procedimentos comuns dos ácidos sulfônicos correspondentes, por tra-tamento com fosgênio, cloreto de tionila ou pentacloreto de fósforo (na pre-sença de DMF catalítica) ou outros reagentes típicos para a cloração de áci-dos sulfônicos.
Se o radical -C(O)- heterociclo-R1 e R2, presente em uma ami-noalquilsulfonamida da fórmula I ou os radicais R41 e R42, presentes em umderivado de aminoalquilsulfonamida da fórmula 2, ou um radical, no qualgrupos funcionais dentro dos radicais -C(0)-heterociclo-R1 , R2, R41 ou R42estão presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor, jánão foram introduzidos durante uma etapa precedente, por exemplo, duranteuma síntese da aminoalquilsulfonamida, esses radicais podem, por exemplo,ser itnroduzidos no sistema de aminoalquilsulfonamida por procedimentos daliteratura convencional para N-alquilação, aminação redutora, N-arilação, N-acilação ou N-sulfonilação dos átomso de nitrogênio do derivado de amino-alquilsulfonila, bem conhecidos de alguém versado na técncia. A N-acilaçãode um átomo de nitrogênio, por exemplo, com derivados de ácido carboxílicode tiofeno, para produzir compostos finais das fórmulas I ou Ia, pode, porexemplo, ser realizada sob condições típicas por meio de reagentes de con-jugação comuns, usados na síntese de peptídeos. Esses reagentes de con-jugação são, por exemplo, carbodiimidas, tal como dicicloexilcarbodiimida(DCC) ou diisopropilcarbodiimida, carbonildiazóis, tal como carbonildiimida-zol (CDI) e reagentes similares, anidrido propilfosfônico, 0-((ciano-(etoxicarbonil)-metilene)amino)-N,N,N,,N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato(TOTU), 0-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexafluorofos-fato (HATU), cianeto de dietilfosforila (DEPC) ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforila (BOP-CI) e muitos outros. A N-acilação também podeser realizada pela reação com um cloreto, fluoreto ou brometo de ácido cor-respondente ou um anidrido correspondente.
Tal como mencionado acima, os radicais R13 em Gi podem estarpresentes no estágio do derivado de aminoalquilsulfonila da fórmula 2, porexemplo, pela síntese "de novo", tal como indicado acima. De outro modo,os radicais R13 podem ser introduzidos nos derivados de sulfonamida dafórmula 3 por desprotonização com bases fortes, tais como LDA ou NaH esubseqüente reação com eletrófilos. Esses radicais R13', que estão ligados aG-T na fórmula 3, têm as definições correspondentes de R13 na fórmula I, talcomo definido acima, ou eles podem ter o significado de grupos precursores,que podem, finalmente, ser transformados nos radicais R13 da fórmula I.
Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados a, os queestão descritos nos exemplos.
Os compostos da presente invenção são inibidores de proteasede serina, que inibem a atividade da enzima de coagulação do sangue, fatorXa. Os mesmos são inibidores de protease de serina específicos, visto queeles não inibem substancialmente a atividade de outras proteases, cuja inibi-ção não é desejada. A atividade dos compostos das fórmulas I ou Ia podeser determinada, por exemplo, nos testes descritos abaixo ou em outros tes-tes conhecidos dos que são versados na técnica. Com relação à inibição dofator Xa, uma modalidade preferida da invenção compreende compostos quetêm um Ki < 1 mM para inibição de fator Xa, tal como determinado no testedescrito abaixo, com ou sem inibição concomitante do fator Vila, e que, depreferência, não inibem substancialmente a atividade de outras proteasesenvolvidas na coagulação e fibrinolise, cuja inibição não é desejada (usandoa mesma concentração do inibidor). Os compostos da invenção inibem aatividade catalítica do fator Xa, quer diretamente, dentro do complexo deprotrombinase ou como sub-unidade solúvel, quer indiretamente, inibindo aincorporação do fator Xa no complexo de protrombinase.
Como inibidores do fator Xa, os compostos das fórmula I ou Ia eseus sais fisiologicamente toleráveis e suas prodrogas são apropriados, emgeral, para a terapia e profilaxia de estados, nos quais a atividade do fatorXa desempenha um papel ou tem uma extensão indesejável, ou que podemser influenciados favoravelmente inibindo o fator Xa ou diminuindo suas ati-vidades, ou para cuja prevenção, alívio ou cura uma inibição do fator Xa ouuma diminuição em sua atividade é desejada pelo médico. Como a inibiçãodo fator Xa influencia a coagulação do sangue e a fibrinolise, os compostosdas fórmulas I ou Ia e seus sais fisiologicamente toleráveis e suas prodrogassão apropriados, em geral, para a terapia e profilaxia de estados nos quais aatividade do sistema de coagulação do sangue desempenha um papel outem uma extensão indesejável, ou que podem ser influenciados favoravel-mente reduzindo a coagulação do sangue, ou para cuja prevenção, alívio oucura uma atividade diminuída da coagulação do sangue é desejada pelomédico. Desse modo, um objeto específico da presente invenção são a re-dução ou inibição de coagulação do sangue indesejável, particularmente, emum indivíduo, administrando uma quantidade eficaz de um composto da fór-mula I ou um sal fisiologicamente tolerável ou uma prodroga do mesmo, bemcomo preparações farmacêuticas do mesmo.
A presente invenção também se refere ao uso dos compostosdas fórmulas I ou Ia e/ou seus sais fisiologicamente toleráveis e/ou suasprodrogas para a produção de fármacos para inibição do fator Xa ou parainfluenciar a coagulação do sangue, resposta inflamatória ou fibrinólise oupara a terapia ou profilaxia das doenças mencionadas acima ou abaixo, porexemplo, para a produção de fármacos para a terapia e profilaxia de distúr-bios cardiovasculares, doenças tromboembólicas ou restenoses. A invençãotambém se refere ao uso dos compostos das fórmulas I ou Ia e/ou seus saisfisiologicamente toleráveis e/ou suas prodrogas para inibição do fator Xa oupara influenciar a coagulação do sangue ou fibrinólise ou para a terapia ouprofilaxia das doenças mencionadas acima ou abaixo, por exemplo, para aprodução de fármacos para a terapia e profilaxia de distúrbios cardiovascula-res, doenças tromboembólicas ou restenoses, e a métodos de tratamentovisando essas finalidades, inclusive métodos para as referidas terapias eprofilaxia. A presente invenção também se refere a preparações farmacêuti-cas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz depelo menos um composto das fórmulas I ou Ia e/ou seus sais fisiologicamen-te toleráveis e/ou suas prodrogas, além de um veículo farmaceuticamenteaceitável usual, isto é, uma ou mais substâncias de veículo ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis e/ou substâncias auxiliares ou aditivos.
A invenção também se refere ao tratamento de estados de do-ença, tais como formação de trombo anormal, infarto agudo do miocárdio,angina instável, tromboembolia, obstrução aguda de vasos, associada à te-rapia trombolítica ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (PT-CA), ataques de isquemia transitórios, ataque apoplético, claudicação inter-mitente ou enxerto de bypass (desvio) das artérias coronárias e periféricas,estreitamento luminal dos vasos, restenose pós angioplastia coronariana ouvenosa, conservação de desobstrução de acesso vascular em pacientes dehemodiálise de longo prazo, formação de trombo patológica, que ocorre nasveias das extremidades inferiores após cirurgia abdominal, do joelho ouquadril, um risco de tromboembolia pulmonar, ou coagulatopatia intravascu-lar sistêmica disseminada, que ocorre em sistemas vasculares durante cho-que séptico, determinadas infecções virais ou câncer.
Os compostos da presente invenção também podem ser usadospara reduzir uma reação inflamatória. Exemplos de distúrbios específicospara cujo tratamento ou profilaxia podem ser usados os compostos das fór-mulas I ou Ia, são doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio, anginapactoris, reestenose vascular, por exemplo, reestenose após angioplastia, talcomo PTCA, síndrome de dificuldade respiratória adulta, falha múltipla dosórgãos e distúrbio de coagulação intravascular disseminada. Exemplos decomplicações relacionadas, associadas à cirurgia, são tromboses, tal comotrombose de veia profunda e de veia proximal, que podem ocorrer após umacirurgia.
Os compostos das fórmulas I ou Ia e seus sais fisiologicamentetoleráveis e suas prodrogas podem ser administrados a animais, de prefe-rência, a mamíferos, e, particularmente, a humanos, como fármacos paraterapia ou profilaxia. Eles podem ser administrados sozinhos ou em misturasum com outro ou na forma de preparações farmacêuticas, que permitemuma administração enteral ou parenteral.
Os fármacos podem ser administrados oralmente, por exemplo,na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos re-vestidos, granulados, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, xaropes,emulsões, suspensões ou misturas de aerossol. Mas, a administração tam-bém pode ser realizada por via retal, por exemplo, na forma de supositórios,ou por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular ousubcutânea, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, micro-cápsulas, implantes ou bastões, ou por via percutânea ou tópica, por exem-plo, na forma de ungüentos, soluções ou tinturas, ou por outros meios, porexemplo, na forma de aerossóis ou pulverizadores nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreparadas de uma maneira em si conhecida e familiar a alguém versado natécnica, sendo que são usados veículos inorgânicos e/ou orgânicos inertes,farmaceuticamente aceitáveis, além do(s) composto(s) das fórmulas I ou Iae/ou de seus sais fisiologicamente toleráveis e/ou de suas prodrogas. Para aprodução de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas degelatina dura é possível usar, por exemplo, lactose, amido de milho ou deri-vados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus sais etc. Os veículos paracápsulas e gelatina macia e supositório são, por exemplo, gorduras, ceras,polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos etc. Veículosapropriados para a produção de soluções, por exemplo, soluções de injeção,ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução salina, álcoois,glicerol, polióis, sacarina, açúcar invertido, glicose, óleos vegetais etc. Veícu-los apropriados para microcápsulas, implantas u bastões são, por exemplo,copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticasnormalmente contêm cerca de 0,5% a 90% em peso dos compostos dasfórmulas I ou Ia e/ou de seus sais fisiologicamente toleráveis e/ou de suasprodrogas. A quantidade do ingrediente ativo das fórmulas I ou Ia e/ou deseus sais fisiologicamente toleráveis e/ou de suas prodrogas nas prepara-ções farmacêuticas normalmente é de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg,de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg.
Além dos ingredientes ativos das fórmulas I ou Ia e/ou de seussais fisiologicamente toleráveis e/ou de suas prodrogas e das substâncias deveículo, as preparações farmacêuticas podem conter aditivos tais como, porexemplo, materiais de enchimento, desintegrantes, aglutinantes, lubrifican-tes, umectantes, estabilizadores, emulsificantes, conservantes, adoçantes,corantes, agentes de sabor, aromatizantes, espessantes, diluentes, substân-cias de tampão, solventes, solubilizantes, agentes para obter um efeito dedepósito, sais para alterar a pressão osmotica, agentes de revestimento ouantioxidantes. Eles também podem conter dois ou mais compostos das fór-mulas I ou Ia e/ou de seus sais fisiologicamente toleráveis e/ou de suas pro-drogas. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois ou mais com-postos das fórmulas I ou Ia, a escolha dos compostos individuais pode visarum perfil farmacológico total específico da preparação farmacêutica. Por e-xemplo, um composto altamente potente com uma duração de ação maiscurta pode ser combinado com um composto de ação longa, de potênciamais baixa. A flexibilidade permitida com relação à escolha de substituintesnos compostos das fórmulas I ou Ia possibilita uma grande quantidade decontrole sobre as propriedades biológicas e físico-químicas dos compostose, desse modo, possibilita a seleção desses compostos desejados. Alémdisso, em adição ao pelo menos um composto das fórmulas I ou Ia e/ou deseu sal fisiologicamente tolerável e/ou de sua prodroga, as preparações far-macêuticas também podem conter um ou mais outros ingredientes terapeuti-camente ou profilaticamente ativos.
Ao usar os compostos das fórmulas I ou Ia, a dose pode variardentro de amplos limites e, tal como é usual e conhecido do médico, ela de-ve ser adaptada às condições individuais em cada caso individual. Depende,por exemplo, do composto específico usado, da natureza e gravidade dadoença a ser tratada, do modo e do programa de administração, ou do fatode se está sendo tratada uma doença crônica ou se está sendo realizadauma profilaxia. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida usando mé-todos clínicos bem conhecidos na técnica médica. Em geral, a dose diáriapara obter os resultados desejados em um adulto que pesa cerca de 75 kg,é de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, de preferência, de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, par-ticularmente, de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg (em cada caso, em mg por kg de pe-so corporal). A dose diária pode ser dividida, particularmente no caso daadministração de quantidades relativamente grandes, em diversas, por e-xemplo, 2, 3 ou 4 administrações parciais. Tal como usual, dependendo docomportamento individual, pode ser necessário desviar-se para cima ou parabaixo da dose diária indicada.
Um composto das fórmulas I ou Ia também pode ser usado, van-tajosamente, como um anti-coagulante fora de um indivíduo. Por exemplo,uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser posta em con-tato com uma amostra de sangue retirada recentemente para evitar coagula-ção da amostra de sangue. Além disso, um composto das fórmulas I ou Iaou seus sais pode ser usado para fins de diagnóstico, por exemplo, em di-agnósticos in vitro, e como um auxiliar em investigações bioquímicas. Porexemplo, um composto das fórmulas I ou Ia pode ser usado em um testepara identificar a presença do fator Xa ou para isolar o fator Xa em uma for-ma substancialmente purificada. Um composto da invenção pode ser marca-do, por exemplo, com um radioisótopo, e o composto marcado ligado ao fa-tor Xa é depois detectado usando um método de rotina, útil para detectar amarcação em questão. Desse modo, um composto das fórmulas I ou Ia ouum sal do mesmo pode ser usado como uma sonda para detectar a localiza-ção ou quantidade de atividade do fator Xa in vivo, in vitro ou ex vivo.
Além disso, os compostos das fórmulas I ou Ia podem ser usa-dos como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos,particularmente, de outros ingredientes farmaceuticamente ativos, que sãoobteníveis dos compostos das fórmulas I ou Ia, por exemplo, por introduçãode substituintes ou modificação de grupos funcionais.
As seqüências sintéticas gerais para preparar os compostos ú-teis na presente invenção estão esboçados nos exemplos dados abaixo.
Tanto uma explicação como o procedimento efetivo para os diversos aspec-tos da presente invenção estão descritos, quando pertinente. Os exemplosabaixo destinam-se a ser meramente ilustrativos da presente invenção, enão restritivos da mesma, nem em alcance, nem em espírito. Os que sãoversados na técnica facilmente entendem que variações conhecidas dascondições e processos descritos nos exemplos podem ser usados para sin-tetizar os compostos da presente invenção.
Entende-se que alterações que não afetam substancialmente aatividade das diversas modalidades desta invenção estão incluídas na in-venção descrita no presente. Desse modo, os exemplos abaixo destinam-sea ilustrar, mas não limitar a presente invenção.
EXEMPLOS
Se na etapa final dasíntese de um composto tiver sido usado umácido, tal como ácido trifluoracético, ácido fórmico ou ácido acético, por e-xemplo, se ácido trifluoracético tiver sido usado para remover um grupo tBuou se um composto foi purificado por cromatografia usando um agente deextração que continha um ácido desse tipo, em alguns casos, dependendodo procedimento de acabamento, por exemplo, os detalhes de um processode secagem por congelação, o composto foi obtido parcialmente ou comple-tamente na forma de um sal do ácido usado, por exemplo, na forma de umsal do ácido acético, sal de ácido fórmico ou sal de ácido trifluoracético ousal de ácido hidroclórico.
Abreviaturas usadas:
terc-Butil tBu
2,2'-bis(dif enilfosf ino-1,1 '-binaftil Binap
Bis-(oxo-3-oxazolidinil)-fosforil cloreto BOP-CI
dibenzilidenacetona dba
Diclorometano DCM
Dicicloexil-carbodiimida DCC
Dietilfosforil cianeto DEPC
Diisopropiletilamina DIPEA
4-Dimetiaminopiridina DMAP
N,N-Dimetilformamida DMF
Dimetilsulfóxido DMSO
1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno DPPF0-(7-Azabenzotriazol-1 -ilJ-N.N.N.N'-
tetrametilurônio-hexafluorfosfato HATU
Diisopropilamida de lítio LDA
N-Bromossuccinimida NBS
N-Clorossuccinimida NCS
N-lodossuccinimida NIS
N-Etilmorfolino NEM
Metanol MeOH
Temperatura ambiente 20°C to 25°C RT
Saturado sat.
Tetraidrofurano THF
Ácido trifluoracético TFA0-((Etoxicarbonil)cianometilenamino)-N.N.W.NMetrametilurônio tetrafluoroborato TOTU
Exemplo 1: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(1-isopro-pil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
i) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(1-isopropil-piperidin-4-il)- amida 1,00 g (7,032 mmol) de 1 -isopropil-piperidin-4-ilamina (disponível comercialmente, ou obtenível tal como descrito em EP1479676) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano. Subseqüentemente,foram adicionados 1,38 ml (1,1 equiv.) de diisopropiletilamina (DIPEA) e 2,12g (1,1 equiv.) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-cloreto de etanossulfonil(disponível comercialmente). A mistura resultante foi agitada por 5 h à tem-peratura ambiente. Depois da conversão estar completa, a msitura foi diluídacom 100 ml de diclorometano e lavada com 140 ml de água. A fase orgânicafoi então lavada com 100 ml de solução de NaHC03 e finalmente com sal-moura. Secagem sobre MgS04 anidro e remoção do solvente por evapora-ção sob pressão reduzida deu 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido eta-nossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)- amida bruta como uma espuma ama-rela-clara.
Rendimento: 2,48 g MS (ES+): m/e = 380
ii) 2-Amino-ácido etanossulfônico (1 -isopropil-piperidin-4-il)-amida 2,48 g (6,53 mmols) crude 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácidoetanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida foram dissolvidos em 100ml de etanol. 65,3 ml (10 equiv.) de uma soluçção de hidrazina de 1M emTHF e 124 mg (0,1 equiv.) de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados.
A mistura resultante foi agitada a 60°C por 72 h. O precipitado formado foifiltrado. O produto de filtração foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo resultante foi co-destilado três vezes com 200 ml de DMF para removero excesso de hdirazina. Foi obtida 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta como um óleo incolor.
Rendimento: 2,00 g MS (ES+): m/e = 250
iii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida A uma solução de 1,87 g (1,75 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico em 50 ml de DMF foram adicionados 4,39 g (1,75equiv.) de HATU e 3,35 ml (3 equiv.) de DIPEA. A mistura resultante foi agi-tada por 30 min à temperatura ambiente. Subseqüentemente, foram adicio-nados uma solução de 1,64 g (6,58 mmols) de 2-amino-ácido etanossulfôni-co (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida e 1,11 ml (1 equiv.) de DIPEA em 20 mlde DMF. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante anoite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi incorpro-ado em acetato etílico e filtrado. O produto de filtração foi lavado com umasolução de NaHCÜ3 saturada. Depois, o produto foi extraído na fase aquosapor trtamento com uma soluçãod e NCI de 0,1 N. A separação da fase aquo-sa, depois, ajusta do pH para ~ 9 por tratamento com uma solução de NaH-CO3 saturada e subseqüente reextração com acetato etílico levou o produtode volta à fase orgância. Concentração sob pressão reduzida deu 5-cloro-thiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]- amida.
A purificação final foi obtida por RP-HPLC preparativo (gradiente deCH3CN/H2O + 0,1 % de TFA). Liofilização e transformação em seu hidroclo-reto deu o composto do título como um sólido amorfo, incolor.
Rendimento: 1,76 g MS (ES+): m/e = 394, padrão de cloro5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida também pode ser preparada reagindo 5-cloro-tiofeno-2-cloreto de carbonila com 2-amino-ácido etanossulfônico(1-isopropil-piperidin-4-il)-amida:
iv) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
8,2 g (50.4 mmols) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico foramsuspensos em 26 ml (7 equiv.)de cloreto de tionila e a mistura resultante foisubmetida a refluxo por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pres-são reduzid e o resíduo resultante foi co-destilado três vezes com 150 ml detolueno, para dar 9,64 g de 5-cloro-tiofeno-2-cloreto de carbonila bruto.
9,64 g (38,7 mmols) do 5-cloro-tiofeno-2-cloreto de carbonilabruto foram dissolvidos em 300 ml de dicloroetano abs. e refrigerados para4°C. A essa temperatura, foram adicionados 8,5 ml (1,3 equiv.) de DIPEA euma solução de 9,1 g (1,3 equiv.) de 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida em 20 ml de diclorometano. A mistura de rea-ção foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente. Após 2 h, a msiturade reação foi lavada com 100 ml de uma soluçãod e NaHC03 saturada. A-pós a sepração de fases, a camada orgânica sobre MgS04 anidro e concen-trada sob pressão reduzida. A purificação final por cromatografia de flash emgel de sílica (agente de extração: acetato etílico/metanol) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amidapura como um sólido incolor.
Rendimento: 8,5 g MS (ES+): m/e = 394, padrão de cloro.
Para 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-iísulfamoil)-etil]-amida puderam ser obtidos diversos sais cristalinos: porexemplo, um hdirocloreto, fumarato, maleato, citrato.
O fuamrato cristalino foi preparado do seguinte modo:
v) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida fumarato :
300 mg (0,76 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida pura foram dissolvidos em 1,5 mlde acetona. 88,4 mg (1 equiv.) de ácido fumárico, dissolvido em uma misturade 3 ml de acetona e 0,1 ml de água, foram adicionados em gotas. Depoisde 48 h, o precipitado formado foi filtrado e lavado com 3 ml de acetona fria.
O resíduo do filtro foi secado a 35°C sob vácuo, para dar 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]- amida fumaratocristalino.
Rendimento: 226 mg.
Exemplo 2: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-ciclo-propil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
i) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-amida
2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1 -ciclo-propil-piperidin-4-il)-amida foi preparada por um procedimento análogo talcomo descrito para o exemplo 1 i) partindo de 154 mg (1,1 mmol) 1-ccclopropil-piperidin-4-ilamina (obtenível tal como descrito em EP 1479676)e 300 mg (1 equiv.) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-cloreto de eta-nossulfonila. O produto foi obtido em forma bruta como espuma incolor.Rendimento: 396 mg MS (ES+): m/e = 378.
ii) 2-Amino-ácido etanossulfônico (1 -ciclopropil-piperídin-4-il)-amida
2-Amino-ácido etanossulfônico (1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-amidafoi preparada por um procedimetno análogo tal como descrito para o exem-plo 1 ii) partindo de 395 mg (1,05 mmol) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-ccclopropil-piperidin-4-il)-amida bruta. O produtofoi obtido como um óleo incolor.
Rendimento: 429 mg MS (ES+): m/e = 248.
iii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-cyclopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]- amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -ciclopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]- amida foi preparada por um procedimento análogo tal comodescrito para o exemplo 1 iii) partindo de 339 mg (2 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 258 mg (1,04 mmol) de 2-amino-ácido etanos-sulfônico (1-ciclopropil-piperidin-4-il)-amida. Purificação final por RP-HPLCpreparativo (gradiente de CH3CN/H2O + 0,1 % TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida pura. Ocomposto do título foi obtido em seutrifluoracetato na forma de um materialamorfo, incolor.
Rendimento: 148 mg MS (ES+): m/e = 392, padrão de cloro,
Exemplo 3: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperi-din-4-il)-metil-sulfamoil]- etil}-amida
i) (1 -lsopropil-piperidin-4-il)- éster etilico de ácido carbâmico
A uma solução de 5,00 g (23,2 mmols) de 1-isopropil-piperidin-4-ilamina diidrocloreto e 12,88 ml (4 equiv.) de trietilamina em 100 ml dicloro-metano foram adicionados were 2,22 ml (1 equiv.) cloroformato etilico, sobcontrole de temperatura. A mistura resultante foi agitada por 2,5 h à tempe-ratura ambiente. Após conversão completa, a mistura foi lavada com 50 mlde água. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo, para dar (1-isopropil-piperidin-4-il)-éster etilico de ácido carbâmico como um material cristalino,incolor.
Rendimento: 4,15 g MS (ES+): m/e = 215.ii) (1-lsopropil-piperidin-4-il)-metil-amina
100 ml de éter dietílico absoluto foram colocados em um balãode vidro de 3 bocas, equipado com um condensador. Foram adicionados4,35 g de LiAIH4 (6 equiv.) e a mistura foi agitada à tempertura ambiente sobuma atmosfera de argônio. Cuidadosamente, foram adicionados, em por-ções, 4,10 g (19,13 mmols) de (1-isopropil-piperidin-4-il)-éster etílico de áci-do carbâmico e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 7 h. Como aconversão não estava completa, foi adicionado 1,00 g (= 1,4 equiv.) de LiA-IH4 e a mistura foi submetida a refluxo por mais 2 h. A mistura de reação foiesfriada e, cuidadosamente, foram adicionados 14 ml de água, em gotas, aolongo de um período de 20 min. A mistura foi diluída com 40 ml de água e 40ml de éter dietílico. As fases foram separadas. A fase aquosa (suspensão)foi trtada com uma solução de NaOH de 10% e lavada duas vezes com 100ml de éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre
Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foiobtido como um óleo incolor.
Rendimento: 2,91 g MS (ES+): m/e = 157,
iii) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(1 -isopropil-piperidin-4-il)- metil-amida
2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)- metil-amida foi preprada por um procedimento análo-go tal como descrito para o exemplo 1 i) partindo de 171,3 mg (1,1 mmol) de(1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-amina e 300 mg (1 equiv.) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-cloreto de etanossulfonila. 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-amida foiobtida como uma espuma amarela-clara.
Rendimento: 385 mg MS (ES+): m/e = 394.
2-Amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-amida
2-Amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-amida foi preparada por um procedimento análogo tal como descrito para oexemplo 1 ii) partindo de 385 mg (0,98 mmol) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)- metil-amida. Oproduto foi obtido como um óleo amarelo.
Rendimento: 482 mg MS (ES+): m/e = 264.
v) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-metil-sulfamoil]- etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-metil-sulfamoil]- etil}-amida foi preparada por um procedimento análogo talcomo descrito para o exemplo 1 iii) partindo de 318 mg (2 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 258 mg (0,98 mmol) de 2-amino-ácido etanos-sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-amida bruta. A purificação final foiobtida por RP-HPLC preparativo (gradiente de CH3CN/H2O + 0,1% de TFA).
Após a liofilização e transformação em seu hidrocloreto, o composto do títulofoi obtido como um sólido amorfo, incolor.
Rendimento: 103 mg MS (ES+): m/e = 408, padrão de cloro.
Exemplo 4: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-iso-propil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-sulfamoil]-etil}-amida
i) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(1 -isopropil-piperidin-4-il)- (2,2,2-trifluoro-etil)-amida
A uma suspensão de 448,2 mg (1,18 mmol) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida e489,7 mg (3 equiv.) de K2CO3 em 6 ml de DMF foram adicionados 603,0 mg(2,2 equiv.) de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato. A mistura de rea-ção foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h (50% de conversão), amistura foi diluída com 30 ml de acetato etílico e lavadas duas vezes com 10ml de água e um vez com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Mg-S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação final foi obtidapor RP-HPLC preparativo (gradiente de CH3CN/H20 + 0,1% de TFA). O pro-duto foi obtido como trifluoroacetato.
Rendimento: 156 mg MS (ES+): m/e = 462.
ii) 2-Amino-ácido etanossulfônico (1 -isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida
156,0 mg (0,27 mmol) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanos-sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida foram dissolvi-dos em 5 ml de MeOH. 2,98 ml (22 equiv.) de uma solução de metilamina de2 M em MeOH foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 20 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para dar 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida bruta.
Rendimento: 90 mg MS (ES+): m/e = 332.
iii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-sulfamoil]-etil}-amida
113,0 mg (0,34 mmol) de 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida bruta, 55,5 mg (1 equiv.) de10 5-clorotiofeno-2-ácido carboxílico, 134,3 mg (1,2 equiv.) de TOTU e 113,4 uJ(2,4 equiv.) de trietilamina foram dissolvidos em 3 ml de DMF e agitados àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC preparativo (gradiente deCH3CN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi obtido como trifluoracetato naforma de um material amorfo, branco.
Rendimento: 70 mg MS (ES+): m/e = 476, padrão de cloro.
Exemplo 5: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
i) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amida
2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (3,4,5,6-tetraidro-2H[1,4']bipiridinil-4-il)-amida foi preparado por um procedimetno análogo talcomo descrito para o exemplo 1 i) partindo de 638 mg (3,6 mmols) de3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilamina e 985 mg (1 equiv.) 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-cloreto de etanossulfonila. O produto foi obtidoem forma bruta como uma espuma amarela clara.Rendimento: 860 mg MS (ES+): m/e = 415.
ii) 2-Amino-ácido etanossulfônico (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amida
2-Amino-ácido etanossulfônico (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amida foi preparada por um procedimento análogo tal como descrito para oexemplo 1 ii) partindo de 860 mg (2,08 mmols) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amida bruta. O produto foi obtido como óleo incolor.Rendimento: 590 mg MS (ES+): m/e = 285.
iii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxíiico [2-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4ilsulfamoil)-etil]-amida
A uma solução de 337 mg (1,0 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxíiicoem 10 ml de DMF foram adicionados 789 mg (1,0 equiv.) de HATU e 706 ul(2 equiv.) de DIPEA. A mistura resultante foi agitada por 30 min à temperatu-ra ambiente. Subseqüentemente, foi adicionada uma solução de 590 mg(2,08 mmols) de 2-amino-ácido etanossulfônico (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-amida e 353 ul (1 equiv.) de DIPEA em 5 ml de DMF. Amistura resultnte foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resutlante foi incorporado em10 ml de diclsoroemtano e lavado com uma solução de NaHC03 saturada ecom salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04 anidro e concentra-da sob pressão reduzida. A purificação final foi obtida por RP-HPLC prepara-tivo (gradiente de CH3CN/H20 + 0,1 % de TFA). O composto do título foi ob-tido como seu trifuoracetato na forma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 250 mg MS (ES+): m/e = 429, padrão de cloro.
Exemplo 6: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida
i) 3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanossulfonilamino]-azetidina-1-ácido carboxíiico éster terc-butílico
3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanossulfonilamino]-aze-tidina-1-ácido carboxíiico éster terc-butílico was prepared by an analogousprocedure as described for exemplo 1 i) starting from 189 mg (1,1 mmol) 3-amino-azetidina-1 -ácido carboxíiico éster terc-butílico and 300 mg (1 equiv.)2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanossulfonil chloride. The product wasobtained in crude form as light yellow foam. H: 480 mg MS (ES+): m/e =410.
ii) 3-(2-Amino-etanossulfonilamino)-azetidina-1-ácido carboxíii-co éster terc-butílico
3-(2-Amino-etanossulfonilamino)-azetidina-1-ácido carboxíiicoéster terc-butílico foi preparado por um procedimento análogo tal como des-crito para o exemplo 1 ii) partindo de 448 mg (1,1 mmol) de 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etanossulfonilamino]-azetidina-1-ácido carboxílicoéster terc-butílico bruto. O produto foi obtido como um óleo incolor.
Rendimento: 412 mg MS (ES+): m/e = 280.
iii) 3-{2-[(5-Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-etanossulfonilamino}-azetidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico
3-{2-[(5-Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-etanossulfonilamino}-azetidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico foi preparado por um proce-dimento análogo tal como descrito no exemplo 5 iii) partindo de 240 mg (1,3equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 308 mg (1,1 mmol) de 3-(2-amino-etanossulfoni|amino)-azetidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico.
A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de CH3CN/H2O +0,1% de TFA) deu 3-{2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-etanossulfonila-mino}-azetidina-1 -ácido carboxílico éster terc-butílico puro. O composto dotítulo foi obtido na forma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 200 mg MS (ES+): m/e = 424, padrão de cloro.
iv) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida
200 mg (0,47 mmol) de 3-{2-[(5-Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-etanossulfonilamino}-azetidina-1 -ácido carboxílico éster terc-butílico foramdissolvidos em 10 ml de uma solução de HCI de 4 M em dioxane. Após agi-tação à temperatura ambiente por 24 h, a mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi digerated com CH3CN, filtrado e lavadoduas vezes com CH3CN. Depois da secagem a 40°C durante a notie, ocomposto do título foi isolado como seu hidrocloreto na forma de um materialcristalino, incolor.
Rendimento: 138 mg MS (ES+): m/e = 324, padrão de cloro.
Exemplo 7: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-azetidin-3-ilsulfamoil)- etil]-amida
85,3 mg (5 equiv.) de 2-bromo-propan foram adicionados a umamsitura de 50 mg (0,14 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida hidrocloreto e 38 mg (2 equiv.) de K2CO3em 5 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 70°C, depois dilu-ída com 15 ml de diclorometano e lavada com 3 ml de uma solução deNaHC03 saturada. A fase orgância foi secada sobre MgS04 anidro e con-centrada sob pressão reduzida. A purificação final por RP-HPLC preparativo(gradiente de C3CN/H20 + 0,1 % de TF A) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carbo-xílico [2-(1-isopropil-azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida pura. O composto totítulo foi obtido como seu trifluoracetato na forma de um material amorfo,incolor.
Rendimento: 8 mg MS (ES+): m/e = 366, padrão de cloro.
Exemplo 8: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(4-benzil-piperazin-1-ilsulfamoil)-etil]-amida
i) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(4-benzil-piperazin-1 -il)-amida
2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (4-benzil-piperazin-1-il)-amida foi preparada por um procedimento análogo talcomo descrito para o exemplo 1 i) partindo de 140 mg (0,73 mmol) de 4-benzil-piperazin-1-ilamina e 200 mg (1 equiv.) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-cloreto de etanossulfonila. O produto foi obtido em forma brutacomo uma espuma amarela clara.
Rendimento: 323 mg MS (ES+): m/e = 429.
ii) 2-Amino-ácido etanossulfônico (4-benzil-piperazin-1-il)-amida
2-Amino-ácido etanossulfônico (4-benzil-piperazin-1-il)-amida foipreparada por um procedimento análogo tal como descrito para o exemplo 1ii) partindo de 313 mg (0,73 mmol) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (4-benzil-piperazin-1-il)-amida bruta. O produto foi ob-tido como um óleo incolor.
Rendimento: 183 mg MS (ES+): m/e = 299.
iii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(4-benzil-piperazin-1-ilsulfamoil)-etil]-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(4-benzil-piperazin-1 -ilsul-famoil)-etil]-amida foi preparada por um procedimento análogo tal como des-crito para o exemplo 5 iii), partindo de 100 mg (1 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 183 mg (0,61 mmol) de 2-amino-ácido etanossulfônico (4-benzil-piperazin-1 -il)-amida. A purificação final por purification RP-HPLCpreparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(4-benzil-piperazin-1-ilsulfamoil)-etil]-amida pura. Ocomposto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na forma de um mate-rial amorfo, incolor.
Rendimento: 41 mg MS (ES+): m/e = 443, padrão de cloro.
Exemplo 9: 5-Bromo-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(1-isopropil-piperi-din-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
A uma solução de 137 mg (1,1 equiv.) de 5-bromo-tiofeno-2-ácido carboxílico em 3 ml de DMF foram adicionados 251 mg (1,1 equiv.) deHATU e 306 uJ (3 equiv.) de DIPEA. A mistura resultante foi agitda por 30min à temperatura ambiente. Subseqüentemente, foi adicionada uma solu-ção de 150 mg (0,60 mmol) de 2-amino-etano-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida e 102 pil (1 equiv.) de DIPEA em 2 ml de DMF. A mistu-ra resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi incorporado em10 ml de diclorometano e lavado com uma solução de NaHC03 saturada ecom salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSC^ anidro e concentra-da sob pressão reduzida. A purificação final foi obtida por RP-HPLC prepara-tivo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi obtido como tri-fluoracetato.
Rendimento: 152 mg MS (ES+): m/e = 438, padrão de bromo.
Exemplo 10: 5-Metil-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-iso-propil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
5-Metil-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsul-famoil)-etil]-amida foi preparada por um procedimento análogo tal como des-crito no exemplo 9, partindo de 94 mg (1,1 equiv.) de 5-metil-tiofeno-2-ácidocarboxílico e 150 mg (0,60 mmol) de 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purificação final por RP-HPLC preparativo(gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-metil-tiofeno-2-ácido carboxí-lico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida pura. O composto dotítulo foi obtido como seu trifluoracetato, na forma de um material amorfo,incolor, que com o tempo revelou-se como sendo higroscópico.Rendimento: 140 mg MS (ES+): m/e = 374.
Exemplo 11: 5-Bromo-furan-2-ácido carboxílico [2-(1-iso-propil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
5-Bromo-furan-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-il-sulfamoil)-etil]-amida foi preparado por um procedimento análogo tal comodescrito para o exemplo 9, partindo de 126 mg (1,1 equiv.) de 5-bromo-furano-2-ácido carboxílico e 150 mg (0,60 mmol) de 2-amino-ácido etanos-sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purificação final por RP-HPLCpreparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-bromo-furano-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida pura. Ocomposto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na forma de um mate-rial amorfo, incolor. Rendimento: 121 mg MS (ES+): m/e = 422, padrão debromo.
Exemplo 12: 4-Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfa-moil)-etil]-benzamida
4- Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamidafoi preparada por um procedimento análogo tal como descrito para o exem-plo 9, partindo de 104 mg (1,1 equiv.) de 4-cloro-ácido benzóico e 150 mg(0,60 mmol) de 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20+ 0,1% de TFA) deu 4-cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, naforma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 90 mg MS (ES+): m/e = 388, padrão de cloro.
Exemplo 13: 5-Cloro-piridina-2-ácido carboxílico[2-(1-isopro-pil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
5- Cloro-pirldina-2-ácido carboxílico[2-(1 -isopropil-piperidin-4-il-sulfamoil)-etil]-amida foi preparada por um procedimento análogo, tal comodescrito no exemplo 9, partindo de 104 mg (1,1 equiv.) de 5-cloro-piridina-2-ácido carboxílico e 150 mg (0,60 mmol) de 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purificação final por RP-HPLC preparativa(gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-cloro-piridina-2-ácido carbo-xnico[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamo-il)-etil]-amida pura. O composto dotítulo foi obtido como seu trifluoracetato, na forma de um material amorfo,incolor.
Rendimento: 60 mg MS (ES+): m/e = 389, padrão de cloro.
Exemplo 14: 3-C!oro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfa-moil)-etil]-benzamida
3-Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamidafoi preparada por um procedimento análogo tal como descrito no exemplo 9,partindo de 104 mg (1,1 equiv.) de 3-cloro-ácido benzóico e 150 mg (0,60mmol) de 2-amino-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. Apurificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1%de TFA) deu 3-cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamidapura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na forma deum material amorfo, incolor.
Rendimento: 133 mg MS (ES+): m/e = 388, padrão de cloro.
Exemplo 15: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-lso-propil-piperidin-4-il)-(2-metóxi-etll)-sulfamoll]-etil}-amida
215 ul (1 equiv.) de 1-bromo-2-metóxi-etano foram adicionados auma msitura de 900 mg (2,29 mol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida e 1,49 g (2 equiv.) de Cs2C03em 25 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada por 7h a 80°C. Outros 372mg (0,5 equiv.) de Cs2C03 e 107 liI (0,5 equiv.) de 1-bromo-2-metóxi-etanoforam adicionados e a mistura de reação foi agitada por mais 7 h a 80°C.Depois da reação estar completa, a mistura foi filtrada e concentrada sobpressão reduzida. A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente deC3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(2-metóxi-etil)-sulfamoil]-etil}-amida pura como seutrifluoracetato. O produto foi incorporado em diclorometano e tratado comuma solução de NaHCÜ3 saturada. Após a separaçãod e fases, a fase orgâ-nica foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em água contendo1 equiv. de ácido fumárico. A liofilização deu o composto do título como seufumarato, na forma de um material amorfo, incolor.Rendimento: 800 mg MS (ES+): m/e = 452, padrão de cloro.
Exemplo 16: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(2-hi-dróxi-etil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
i) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[2-(terc-butil-dimetil-sila-nilóxi)-etil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada porum procedimento análogo tal como descrito no exemplo 15, partindo de 2,3ml (3,5 equiv.) de (2-bromo-etóxi)-terc-butil-dimetil-silano e 1,2 g (3,05mmols) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi obti-da como material bruto, que estava suficientemente puro para transforma-ções adicionais.
Rendimento: 1,65 g MS (ES+): m/e = 552, padrão de cloro.
ii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(2-hidróxi-etil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
1,65 g (2,99 mmols) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-ami-da bruta foram dissolvidos em 50 ml de metanol. 6 ml de uma solução deHCI aquosa de 1M foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por48 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzi-da. A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H2O +
0,1 % de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(2-hidróxi-etil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida pura, como seu trifluoracetato. Oproduto foi incorporado em diclorometano e tratado com uma solução deNaHGÜ3 saturada. Após a separação de fases, a fase orgânica foi concen-trada e o resíduo resultante foi dissolvido em água contendo 1 equiv. de áci-do fumárico. A liofilização deu o composto do título como seu fumarato, naforma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 480 mg MS (ES+): m/e = 438, padrão de cloro.
Exemplo 17: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(3-hldró-xl-propil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amldai) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (2-{(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil]-sulfamoil}-etil)-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (2-{(1 -isopropil-piperidin-4-il)-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil]-sulfamoil}-etil)-amida foi preparada por umprocedimento análogo tal como descrito no exemplo 15, a partir de 245 mg(1,5 equiv.) de 2-(3-cloro-propóxi)-tetraidro-pirano e 360 mg (0,91 mmol) de5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-( 1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20+ 0,05% de ácido fórmico) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (2-{(1-isopropil-piperidin-4-il)-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil]-sulfamoil}-etil)-amidapura como seu formiato.
Rendimento: 220 mg MS (ES+): m/e = 536, padrão de cloro.
ii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(3-hidróxi-propil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida220 mg (0,38 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (2-{(1-isopropil-piperidin-4-il)-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propil]-sulfamoil}-etil)-amidaforam dissolvidos em uma mistura de 4 ml de THF, 8 ml de ácido acéticoconcentrado e 2 ml de água. A mistura resultante foi agitada por 8 h a 60°C,concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC preparativo(gradiente de C3CN/H20 + 0,1 % TFA). O produto foi incorporado em diclo-rometano e tratado com uma solução de NaHCÜ3 saturada. Após a separa-ção de fases, a fase orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi dis-solvido em água contendo 1 equiv. de ácido fumárico. A liofilização deu ocomposto do título como seu fumarato, na forma de um material amorfo, in-color.
Rendimento: 170 mg MS (ES4): m/e = 452, padrão de cloro.
Exemplo 18: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[dimetilcarbamoil-metil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[dimetilcarbamoilmetil-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada por um procedi-mento análogo tal como descrito no exemplo 15, a partir de 0,8 ml (2 equiv.)de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida e 1,5 g (3,81 mmols) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. A purifica-ção final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H2O + 0,1% de TFA)deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[dimetilcarbamoilmetil-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida pura como seu trifluoracetato. O produtofoi incorporado em diclorometano e tratado com uma solução de NaHC03saturada. Após a separação de fases, a fase orgânica foi concentrada e oresíduo resultante foi dissolvido em água contendo 1 equiv. de ácido fumári-co. A liofilização deu o composto do título como seu fumarato, na forma deum material amorfo, incolor.
Rendimento: 485 mg MS (ES+): m/e = 479, padrão de cloro.
Exemplo 19: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-pipe-ridln-4-il)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada por um proce-dimento análogo tal como descrito no exemplo 15, a partir de 83 mg (2 e-quiv.) de 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona e 100 mg (0,25 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida.A purificação final por RP-HPLC preparativa (gradiente de C3CN/H20 + 0,1%
TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foiobtido como seu trifluoracetato, na forma de um material amorfo, incolor, quese revelou ser higrosgópico com o tempo.
Rendimento: 70 mg MS (ES+): m/e = 521, padrão de cloro.
Exemplo 20: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[carbamoilmetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[carbamoilmetil-(1-isopro-pil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada por um procedimentoanálogo tal como descrito no exemplo 15, a partir de 48 mg (2 equiv.) de 2-cloro-acetamida e 100 mg (0,25 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. A purificação final por RP-
HPLC preparativo (gradiente C3CN/H20 + 0,1 % de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-
2-ácido carboxílico {2-[carbamoilmetil-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, naforma de um material amorfo, incolor.Rendimento: 38 mg MS (ES+): m/e = 451, padrão de cloro.
Exemplo 21: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada por um proce-dimento análogo tal como descrito no exemplo 15, a partir de 67 mg (1 e-quiv.) de 3-clorometil-5-metil-isoxazol e 200 mg (0,50 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida(temperatura de reação: 60°C). A purificação final por RP-HPLC preparativo(gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carbo-xílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na for-ma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 148 mg MS (ES+): m/e = 489, padrão de cloro.
Exemplo 22: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada por um procedimento aná-logo tal como descrito no exemplo 15, a partir de 83 mg (1 equiv.) de 3-clorometil-piridina hidrocloreto e 200 mg (0,50 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida (tempera-tura de reação: 60°C). A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradien-te de C3CN/H20 + 0,1 % de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-
[(1-isopropil-piperidin-4-il)-pyridin-3-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida pura. O com-posto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na forma de um materialamorfo, incolor.
Rendimento: 64 mg MS (ES+): m/e = 485, padrão de cloro.
Exemplo 23: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida
i) (1-lsopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amina
Sob argônio, 185 jlxI (1 equiv.) de tiazol-2-carbaldeído foram adi-cionados a uma solução de 300 mg (2,10 mmols) de 1-isopropil-piperidin-4-ilamina e 30 ml de diclorometano absoluto. A solução resultante foi refrigera-da para 0°C. 60 \ú (0,5 equiv.) de ácido acético concentrado foram adicioan-dos e a msiutra foi agitada por 15 minutos a essa temperatura. Depois, fo-ram adicionados 491 mg (1,1 equiv.) de triacetoxiboridreto de sódio e a mis-tura de reação foi agitada por 48 h à temperatura ambiente. Depois de a re-ação ter sido completada, foram adicionadas algumas gotas de água e amistura foi lavada com solução de NaHC03 saturada. Após a separação dasfases, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foiobtido em forma bruta como um óleo amarelo.
Rendimento: 217 mg MS (ES+): m/e = 240.
ü) 2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amida
2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-iso-propil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amida foi preparada por um procedimentoanálogo tal como descrito no exemplo 1 i) a partir de 217 mg (0,91 mmol) de(1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amina e 250 mg (1 equiv.) de 2-(1,3-dioxo-1,3 diidro-isoindol-2-il)-cloreto de etanossulfonila. A purificação porcromatografia de flash em gel de sílica (agente de extração: C2CI2 / MeOH),deu 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amida pura como uma espuma amarela clara.
Rendimento: 178 mg MS (ES+): m/e = 477,
iii) 2-Amino-ácido etanossulfônico (1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amida
2-Amino-ácido etanossulfônico (1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amida foi preparada por um procedimento análogo tal como descritopara o exemplo 1 ii) a partir de 178 mg (0,37 mmol) de 2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-ácido etanossulfônico (1-isopropil-de uma solução de hi-drazina de 1M em THF. O produto foi obtido como um óleo marrom.
Rendimento: 140 mg MS (ES+): m/e = 347,
iv) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida foi preparada por um procedimento aná-logo tal como descrito no exemplo 5, iii) a partir de 61 mg (1 equiv.) 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 129 mg (0,37 mmol) de 2-amino-ácido etanos-sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-amida. A purificação finalpor RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,05% de ácido fórmi-co) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido co-mo seu its formiato, na forma de um material amorfo, marrom claro.Rendimento: 66 mg MS (ES+): m/e = 491, padrão de cloro.
Exemplo 24: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-propilaminocarbonil-sulfamoil]-etil}-amida
A uma solução de 200 mg (0,50 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácidocarboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida em 3 ml de diclo-rometano foram adicionados 0,1 ml (2 equiv.) de 1-isocianato-propano e 6mg de DMAP. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente du-rante a notie. No dia seguinte, foram adicionados, adicionalmente, 0,1 ml (2equiv.) de 1-isocianato-propano e 6 mg de DMAP. Após agitação por 48 h àtemperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada com 3 ml de água econcentrada sob pressão reduzida. A purificação final por RP-HPLC prepara-tivo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácidocarboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-propilaminocarbonil-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na for-ma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 12 mg MS (ES+): m/e = 479, padrão de cloro.
Exemplo 25: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[acetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
A uma solução de 800 mg (2,03 mmols) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida em 20 mlde diclorometano adicionados seqüencialmente 1,0 ml (5 equiv.) hidreto deacetano, 0,8 ml (5 equiv.) de piridina e 50 mg de DMAP. A mistura de reaçãofoi agitada durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte, foramadicionados outros 1,5 ml (7,5 equiv.) de hidreto de acetano, 1,2 ml (7,5 e-quiv.) de piridina e 75 mg de DMAP. A mistura de reação foi agitada por 12 hsob refluxo e por outras 12 h à temperatura ambiente. Após a conversãocompleta, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A puri-ficação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% deTFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[acetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida como seu trifluoracetato. O produto foi incorporadoem diclorometano e tratado com uma solução de NaHCÜ3 saturada. Após asepração de fases, a fase orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foidissolvido em água contendo 1 equiv. de ácido fumárico. A liofilização deu ocomposto do título como seu fumarato, na forma de um material amorfo, in-color.
Rendimento: 378 mg MS (ES+): m/e = 436, padrão de cloro.
Exemplo 26: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida
i) Ácido metanossulfônico 2-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-éster etílico
8,24 g (47,0 mmols) de (2-hidróxi-propil)-éster butílico de terc-butila foram dissolvidos em 100 ml de diclorometano. 7,8 ml (1,2 equiv.) detrietilamine foram adicionados e a mistura foi refrigerada para 0°C. A essatemperatura, foram adicionados, em gotas, 4,37 ml (1,2 equiv.) de cloreto demetanossulfonila. A solução resultante foi deixada chegar à temperaturaambiente e agitada por mais 4 h. A mistura foi diluída com 100 ml de dicloro-emtano e lavada sequencialmetne com uma solução de KHSO4 de 5%, águae salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSÜ4 anidro e concentradasob pressão reduzida, para dar ácido metanossulfônico 2-terc-butoxicar-bonilamino-1-metil-éster etílico em forma bruta, como um óleo amarelo.
Rendimento: 12,3 g MS (ES+): m/e = 254.
ii) Ácido tioacético S-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)éster
Uma solução de 11,9 g (47,0 mmols) de ácido metanossulfônico2-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-éster etílico em 100 ml de DMF foi adicio-nada a uma mistura de 5,0 g (1,4 equiv.) de ácido tioacético e 15,3 g (1,0equiv.) de Cs2C03 em 150 ml de DMF. A mistura de reação foi agitada por4 h a 80°C, sob argônio e proteção contra luz. A mistura foi despejada em300 ml de água e extraída duas vezes com 300 mld e acetato etílico, a cadavez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca-das sobre MgS04 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificaçãopor cromatografia de flash em gel de sílcia (agente de extração: C2CI2) ácidotioacético S-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil) éster como óleo mar-rom.
Rendimento: 5,3 g MS (ES+): m/e = 234.
iii) 1-Amino-propano-2-ácido sulfônico
5,25 g (22,5 mmols) de ácido tioacético S-(2-terc-butoxicar-bonilamino-1-metil-etil) éster foram dissolvidos em 20 ml de ácido acético.
Sob proteção contra luz foi adicionada, em gotas, uma solução de 19,3 ml deH202 (35 % em água) em 50 ml de ácido acético. A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por 24 h. Depois de a reação ter sido com-pletada, argônio foi borbulhado através da solução e 112 mg de paládio so-bre carvão (10%) foram adicionados. Após 90 min de agitação à temperaturaambiente, a mistura foi filtrada sobre "Celite". O produto de filtração foi con-centrado sob pressão reduzida e co-destilado três vezes com 150 ml de to-lueno, para dar 1-amino-propano-2-ácido sulfônico como um óleo amarelo.(O grupo Boc foi separado durante a reação).
Rendimento: 3,48 g MS (ES+): m/e = 140.
iv) 1-Benziloxicarbonilamino-propano-2-ácido sulfônico
A 0°C, 1,16 ml (1,1 equiv.) de cloroformiato de benzila foram a-dicionados a uma suspensão de 1,0 g (7,19 mmols) de 1-amino-propano-2-ácido sulfônico em 7,2 ml (1 equiv.) de uma solução de NaOH aquosa de 1M. Após 1 h, a mistura de reação foi deixada aquecer-se para temperaturaambiente. Após 24 h a reação não estava completada. Outros 3,6 ml (0,5equiv.) de uma solução de NaOH aquosa de 1 M e 0.5 ml (0,5 equiv.) de clo-roformiato de benzila foram adicionados. Após outras 5 h de agitação à tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O resíduo do filtro foi in-corporado em acetato etílico e purificado por cromatografia de flash em gelde sílica (agente de extração: acetato etílico / MeOH), para dar 1 -benzilóxi-carbonilamino-propano-2-ácido sulfônico puro como um óleo incolor.
Rendimento: 237 mg MS (ES+): m/e = 274.
v) (2-Clorossulfonil-propil)-éster benzílico de ácido carbâmico230 mg (0,84 mmol) de 1-benzilóxi-carbonilamino-propano-2-ácido sulfônico foram suspensos em 8 ml de diclorometano. 0,8 ml (1,8 e-quiv.) de uma solução de fosgênio de 20 % em tolueno e 0,1 ml de DMF we-re foram adicionados, em gotas, e a mistura de reação foi agitada à tempera-tura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, para dar (2-clorossulfonil-propil)-éster benzílico de ácido carbâmicocomo um óleo amarelo.
Rendimento: 289 mg.
vi) [2-(1 -lsopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-éster benzílicode ácido carbâmico
245 mg (0,84 mmol) de (2-clorossulfonil-propil)-éster benzílico deácido carbâmico bruto em 3 ml de diclorometano foram adicionados, em go-tas, a uma solução de 143 mg (1,2 equiv.) de 1-isopropil-piperidin-4-ilaminae 214 jil de DIPEA em 3 ml de diclorometano. Após 2 h de agitação à tempe-ratura ambiente, a mistura de reação foi lavada com 5 ml de uma solução deNaHC03 saturada. A fase orgânica foi secada sobre MgS04 anidro e con-centrada sob pressão reduzida, para dar [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfa-moil)-propil]-éster benzílico de ácido carbâmico bruto como óleo amarelo.Rendimento: 258 mg MS (ES+): m/e = 398.
vii) 1-Amino-propano-2-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida
255 mg (0,64 mmol) de [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-éster benzílico de ácido carbâmico bruto foram dissolvidos em 10 mlde MeOH. A solução foi evacuada e lavada com argônio diversas vezes. 30mg de paládio sobre carvão (10%) foram adicionados e novamente a misturafoi evacuada e lavada com argônio diversas vezes. Finalmente, o argônio foitrocado por hidrogênio (balão enchido com hidrogênio) e a mistura foi agita-da por 4 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre"Celite" e o resíduo do filtro foi lavado com 10 ml de MeOH. O produto defiltração foi concentrado sob vácuo, para dar 1-amino-propano-2-ácido sulfô-nico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta como um óleo incolor. Rendimen-to: 106 mg MS (ES+): m/e = 264.
viii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida
A uma solução de 79 mg (1,2 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácidocarboxílico em 3 ml de DMF foram adicionados 184 mg (1,2 equiv.) de HATUe 205 u.l (3 equiv.) de DIPEA. A mistura resultante foi agitada por 30 min àtempertura ambiente. Subseqüentemente, foi adicionada uma solução de106 mg (0,40 mmol) de 1-amino-propano-2-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta e 68 uJ (1 equiv.) de DIPEA em 2 ml de DMF. Amistura resultante foi agitada por 4 h à tempertura ambiente e depois con-centrada sob vácuo. O resíduo resultante foi incorporado em 10 ml de diclo-rometano e lavado com uma solução de NaHC03 saturada e salmoura. Afase orgânica foi secada sobre MgS04 anidro e concentrada sob pressãoreduzida. A purificação final foi obtida por RP-HPLC preprativo (gradiente deC3CN/H20 + 0,1% TFA). O produto racêmico foi obtido como trifluoracetato.
A transformação subseqüente no acetato correspondente deu um sólido a-morfo, branco.
Rendimento: 46 mg MS (ES+): m/e = 408, padrão de cloro.
Exemplo 27: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [(S)-1-hidroximetil-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida
i) (S)-3-Benzilóxi-2-benziloxicarbonilamino-propano-1-ácidosulfônico
(S)-3-Benzilóxi-2-benziloxicarbonilamino-propano-1 -ácido sulfô-nico foi preparado por um procedimento análogo tal como descrito no exem-plo 26 iv), a partir de 1,76 g (7,19 mmols) de (S)-2-amino-3-benzilóxi-propano-1 -ácido sulfônico e 1,16 ml (1,1 equiv.) cloroformiato benzílico. Apurificação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H2O + 0,1 %TFA) deu (S)-3-benzilóxi-2-benziloxicarbonilamino-propano-1-ácido sulfônicopuro como um óleo incolor.
Rendimento: 380 mg MS (ES+): m/e = 380.
ii) ((S)-1-Benziloximetil-2-clorossulfonil-etil)-éster benzílico deácido carbâmico
((S)-1-Benziloximetil-2-clorossulfonil-etil)-éster benzílico de ácidocarbâmico foi preparado por um procedimento análogo tal como descrito noexemplo 26 v), a partir de 380 mg (1,0 mmol)de (S)-3-benzilóxi-2-benzi-loxicarbonilamino-propano-1-ácido sulfônico. ((S)-1-Benziloximetil-2-cloros-sulfonil-etil)-éster benzílico de ácido carbâmico foi obtido em forma brutacomo óleo incolor.
Rendimento: 398 mg.
iii) [(S)-1 -Benziloximetil-2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-éster benzílico de ácido carbâmico
[(S)-1-Benziloximetil-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-éster benzílico de ácido carbâmico foi preparado por um procedimento aná-logo tal como descrito para o exemplo 26 vi), a partir de 142 mg (1,0 equiv.)de 1-isopropil-piperidin-4-ilamina e 398 mg (1,0 mmol) de ((S)-l-benzilo-ximetil-2-clorossulfonil-etil)-éster benzílico de ácido carbâmico. O produto foiobtido em forma bruta como uma espuma amarela clara.Rendimento: 217 mg MS (ES+): m/e = 504.
iv) (S)-2-Amino-3-hidróxi-propano-1-ácido sulfônico (1-isopro-pil-piperidin-4-il)-amida
80 mg (0,16 mmol) de [(S)-1-benziloximetil-2-(1-isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-etil]-éster benzílico de ácido carbâmico foram dissolvidosem 3 ml de diclorometano. A 0°C, foram adicionados 0,32 ml de uma solu-ção de BBr3 de 1 M em diclorometano e a mistura de reação foi deixada a-quecer-se para temperatura ambiente. Após 24 h, foram adicionadas algu-mas gotas de água e 0,94 ml de uma solução de NaOH aquosa de 1 M. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo por incorporado emDMF e filtrado, a fim de livrar-se de sais. O produto de filtração foi concen-trado sob pressão reduzida, para dar (S)-2-amino-3-hidróxi-propano-1 -ácidosulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta, que estava suficientementepura para transformações adicionais.
Rendimento: 65 mg MS (ES+): m/e = 280.
v) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [(S)-1-hidroximetil-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [(S)-1-hidroximetil-2-(1-iso-propil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida foi preparada por um procedimentoanálogo tal como descrito no exemplo 26 viii), a partir de 28 mg (1,1 equiv.)de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 44 mg (0,16 mmol) de (S)-2-amino-3-hidróxi-propano-1-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purifi-cação final por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H2O + 0,1 % TFA)deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [(S)-1-hidroximetil-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida pura. O composto do título foi obtido comoseu trifluoracetato, na forma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 15 mg MS (ES+): m/e = 424 , padrão de cloro.
Exemplo 28: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-amida
i) Ácido metanossulfônico 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbo-nilamino)-2-metil-propil éster
Ácido etanossulfônico 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propil éster foi preparado por um procedimento análogo tal como des-crito no exemplo 26 i), a partir de 4,95 g (15,9 mmols) de (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-ácido carbâmico 9H-fluoren-9-ilmetil éster e 1,5 ml (1,2 equiv.) decloreto de metanossulfonila. Ácido etanossulfônico 2-(9H-fluoren-ilmeto-xicarbonilamino)-2-metil-propil éster foi obtido em forma bruta como óleoamarelo.
Rendimento: 7,0 g.
ii) Ácido tioacético S-[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propil] éster
Ácido tioacético S-[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-me-til-propil] éster foi preparado por um procedimento análogo tal como descritono exemplo 26 ii), a partir de 6,19 g (15,9 mmols) de ácido metanossulfônico2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propil éster e 2,1 ml (1,8 e-quiv.) de ácido tioacético. A purificação por cromatografia de flash em gel desílica (agente de extração: C2CI2) ácido tioacético S-[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propil] éster puro como óleo amarelo.
Rendimento: 1,87 g MS (ES+): m/e = 370.
iii) 2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propano-1 -ácido sulfônico
2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propano-1-ácidosulfônico foi preparado por um procedimento análogo tal como descrito noexemplo 26 iii), a partir de 1,87 g (5,1 mmols) de ácido tioacético S-[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propil] éster e 4,3 ml de H2O2 (35 %em água) em 20 ml de ácido acético. A purificação por cromatografia de fla-sh em gel de sílica (agente de extração: acetato etílico / metanol) deu 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propano-1-ácido sulfônico puro, co-mo óleo amarelo.
Rendimento: 771 mg MS (ES+): m/e = 376.
iv) (2-Clorossulfonil-1,1-dimetil-etil)-ácido carbâmico 9H-fluo-ren-9-ilmetil éster
(2-Clorossulfonil-1,1 -dimetil-etil)-ácido carbâmico 9H-fluoren-9-ilmetil éster foi preparado por um procedimento análogo tal como descrito noexemplo 26 v), a partir de 457 mg (1,2 mmol) de 2-(9H-fluoren-9-ilmeto-xicarbonilamino)-2-metil-propano-1-ácido sulfônico e 2,3 ml (3,6 equiv.) defosgênio (20 % em tolueno). (2-Clorossulfonil-1,1-dimetil-etil)-ácido carbâmi-co 9H-fluoren-9-ilmetil éster foi obtido em forma bruta como um óleo incolor.
Rendimento: 503 mg.
v) [2-(1-lsopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-ácidocarbâmico 9H-fluoren-9-ilmetil éster
[2-(1 -lsopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1 -dimetil-etil]-ácido carbâ-mico 9H-fluoren-9-ilmetil éster foi preparado por um procedimento análogotal como descrito no exemplo 26 vi), a partir de 479 mg (1,2 mmol) de (2-clorossulfonil-1,1-dimetil-etil)-ácido carbâmico 9H-fluoren-9-ilmetil éster e208 mg (1,2 equiv.) 1-isopropil-piperidin-4-ilamina. O produto foi obtido emforma bruta como espuma amarela clara.
Rendimento: 678 mg MS (ES+): m/e = 500
vi) 2-Amino-2-metil-propano-1-ácido sulfônico (1-isopropil-pi-peridin-4-il)-amida
607 mg (1,2 mmol) de[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-ácido carbâmico 9H-fluoren-9-ilmetil éster foram dissolvidos em 6ml de DMF. 1,5 ml de morfolino foram adicionados e a mistura resultante foiagitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada. Oproduto de filtração foi concentrado sob pressão reduzida e co-destilado trêsvezes com 20 ml de DMF, para dar 2-amino-2-metil-propano-1-ácido sulfôni-co (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta como óleo amarelo.
Rendimento: 360 mg MS (ES+): m/e = 278.
vii) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-
4- ilsulfamoil)-1,1 -dimetil-etil]-amida5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-amida foi preparada por um procedimento análo-go tal como descrito no exemplo 26 viii), a partir de 195 mg (1 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico e 332 mg (1,2 mmol) de 2-amino-2-metil-propano-1-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purificaçãofinal por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% de TFA) deu
5- cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluorace-tato, na forma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 173 mg MS (ES+): m/e = 422 , padrão de cloro.
Exemplo 29: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-(1-isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida
i) 3-Cloro-propano-1-ácido sulfônico (1 -isopropil-piperidin-4-il)-amida
2,00 g (11,29 mmols) de 3-cloro-propano-1-cloreto de sulfonilaforam dissolvidos em 20 ml de diclorometano. A 0°C, uma solução de 1,6 g(1 equiv.) de 1-isopropil-piperidin-4-ilamina em 10 ml de diclorometano foiadicionada lentamente, por meio de uma seringa. A mistura de reação foiagitada por 3 h a 0°C. O precipitado formado foi filtrado e lavado uma vezcom 10 ml de diclorometano frio e duas vezes com 10 ml de éter dietílico. Oproduto foi obtido como seu hidrocloreto, na forma de um material cristalinomarrom claro.
Rendimento: 2,7 g MS (ES+): m/e = 283.
ii) 3-Azido-propano-1-ácido sulfônico (1 -isopropil-piperidin-4-il)-amida
183 mg (3 equiv.) NaN3 were added to a mixture of 300 mg (0,94mmol) de 3-cloro-propano-1 -ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amidahidrocloreto e 519 mg de K2C03 em 10 ml de DMF. A mistura resultante foiagitada por 24 h a 50 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi incoporado em diclorometano e filtrado. Oproduto de filtraçãofoi concentrado sob vácuo, para dar 3-azido-propano-1-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta como óleo amarelo,que estava suficientemente pura para transformações adicionais.
Rendimento: 250 mg.
iii) 3-Amino-propano-1 -ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida
250 mg (0,86 mmol) de 3-azido-propano-1-ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta foram dissolvidos em 10 ml de MeOH. Asolução foi evacuada e lavada com argônio diversas vezes. 30 mg de palá-dio sobre carvão (10% foram adicionados e novamente a mistura foi evacu-ada e lavada com argônio diversas vezes. Finalmente, o argônio foi trocadopor hidrogênio (balão enchido com hidrogênio) e a mistura foi agitada por 4 hà temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada sobre "Celite" e oresíduo do filtro foi lavado com 10 ml de MeOH. O produto de filtração foiconcentrado sob vácuo, para dar 3-amino-propano-1 -ácido sulfônico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida bruta como óleo amarelo.
Rendimento: 200 mg MS (ES+): m/e = 264.
iv) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida foi preparada por um procedimento análogo tal co-mo descrito no exemplo 5 iii), a partir de 120 mg (1 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico and 195 mg (0,74 mmol) 3-amino-propano-1-ácido sulfô-nico (1-isopropil-piperidin-4-il)-amida. A purificação final por RP-HPLC prepa-rativo (gradiente de C3CN/H2O + 0,1% de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácidocarboxílico [3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida pura. O com-posto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na forma de um materialamorfo, incolor.
Rendimento: 200 mg MS (ES+): m/e = 408, padrão de cloro.Exemplo 30: 4-[(5-Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-(1-isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico
i) 4-Benziloxicarbonilamino-3-hidróxi-ácido butírico éster ben-zílico
A uma mistura de 5,0 g (19,7 mmols) de 4-benziloxicar-bonilamino-3-hidróxi-ácido butírico e 6,36 g (1 equiv.) de tetra-n-butil brome-to de amônio em 70 ml de diclorometano e 50 ml de uma solução de NaH-CO3 aquosa, saturada, foram adicionados 2,35 ml (1 equiv.) de brometobenzílico. A mistura resultante foi agitada vigorosamente por 72 h à tempera-tura ambiente. A camada orgância foi separada, lavada três vezes com sal-moura, secada sobre MgS04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Apurificação por cromatografia de flash em gel de sílica (agente de extração:heptano / acetato etílico) deu 4-benziloxicarbonilamino-3-hidróxi-ácido butíri-co éster benzílico puro como óleo incolor.
Rendimento: 6,7 g MS (ES+): m/e = 344.
ii) 4-Benziloxicarbonilamino-3-metanosulfonilóxi-ácido butíricoéster benzílico
4-Benziloxicarbonilamino-3-metanosulfonilóxi-ácido butírico ésterbenzílico foi preparado por um procedimento análogo tal como descrito noexemplo 26 i), a partir de 6,7 g (19,6 mmols) de 4-benziloxicarbonilamino-3-hidróxi-ácido butírico éster benzílico e 1,84 ml (1,2 equiv.) de cloreto de me-tanossulfonila. 4-Benziloxicarbonilamino-3-metanosulfonilóxi-ácido butíricoéster benzílico foi obtido em forma bruta, como óleo amarelo.
Rendimento: 8,5 g
iii) 3-Acetilsulfanil-4-benziloxicarbonilamino-ácido butírico és-ter benzílico
A uma solução de 250 mg (0,59 mmol) de 4-benziloxi-carbonilamino-3-metanosulfonilóxi-ácido butírico éster benzílico em 5 ml deDMF foram adicionados, seqüencialmente, 68 mg (1,0 equiv.) de tioacetatode potássio e 101 |il (1,0 equiv.) de DIPEA. A mistura de reação foi agitadapor 2 h a 80°C sob argônio e proteção cotnra luz. Outros 68 mg (1,0 equiv.)de tioacetato de potássio e 101 uJ (1,0 equiv.) de DIPEA foram adiciona-dos.Após agitação foi outras 2 h a 80°C, a mistura foi despejada em 10 mlde água e extraída três vezes com 15 ml de acetato etílico. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSÜ4anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografiade flash em gel de sílica (agente de extração: heptano / acetato etílico) deu3-acetilsulfanil-4-benziloxicarbonilamino-ácido butírico éster benzílico purocomo óleo amarelo.
Rendimento: 180 mg MS (ES+): m/e = 402.
iv) 4-Benziloxicarbonilamino-3-sulfo-ácido butírico éster benzílico
4-Benziloxicarbonilamino-3-sulfo-ácido butírico éster benzílico foipreparado por um procedimento análogo tal como descrito no exemplo 26iii), a partir de 180 mg (0,45 mmol) de 3-acetilsulfanil-4-benziloxicarbo-nilamino-ácido butírico éster benzílico e 0.4 ml H2O2 (35 % em water) em 5ml de ácido acético. O produto foi obtido em forma bruta como óleo incolor.
Rendimento: 163 mg MS (ES+): m/e = 408.
v) 4-Benziloxicarbonilamino-3-clorossulfonil-ácido butírico és-ter benzílico
163 mg (0,40 mmol) de 4-benziloxicarbonilamino-3-sulfo-ácidobutírico éster benzílico bruto, tal como obtido em iv), foram co-destilados trêsvezes com 10 ml de tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 ml dediclorometano. Foram adicionados 0,4 ml (1,8 equiv.) de uma solução defosgênio de 20% em tolueno e 0,1 ml de DMF e a mistura de reação foi agi-tada à temperatura ambiente. Após 20 h, a mistura de reação foi concentra-da sob pressão reduzida, para dar 4-benzil-oxicarbonilamino-3-clorossulfonil-ácido butírico éster benzílico bruto como óleo amarelo, que foi usado sempurificação adicional para a reação seguinte.
Rendimento: 170 mg
vi) 4-BenziloxicarboniIamino-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfa-moil)-ácido butírico éster benzílico
4-Benziloxicarbonilamino-3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico éster benzílico foi preparada por um procedimento análogo talcomo descrito no exemplo 26 vi), a partir de 170 mg (0,40 mmol) de 4-benzil-oxicarbonilamino-3-clorossulfonil-ácido butírico éster benzílico e 57 mg (1,0equiv.) de 1-isopropil-piperidin-4-ilamina. A purificação final por RP-HPLCpreparativo (gradiente de C3CN/H2O + 0,1% de TFA) deu 4-benziloxicar-bonilamino-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico éster benzílicobruto. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na forma deum material amorfo marrom.
Rendimento: 26 mg MS (ES+): m/e = 532.
vii) 4-Amino-3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico24 mg (0,04 mmol) de 4-benziloxicarbonilamino-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico éster benzílico foram dissolvidos em 3ml de diclorometano. A 0°C, 0,1 ml de uma solução de BBr3 de 1 M em diclo-rometano foram adicionados e a mistura de reação foi deixada aquecer-separa temperatura ambiente. Após 24 h, foram adicionadas algumas gotas deágua e 0.3 ml de uma solução de NaOH aquosa de 1 M. A mistura foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi incorporado em DMF e filtrado,a fim de livrar-se de sais. O produto de filtração foi concentrado sob vácuo,para dar 4-amino-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico bruto,que estava suficientemente puro para transformações adicionais.
Rendimento: 14 mg MS (ES+): m/e = 308.
viii) 4-[(5-Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-(1-isopropil-piperi-din-4-ilsulfamoil)-ácido butírico
A uma solução de 10 mg (1,4 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácidocarboxílico em 2 ml de DMF foram adicionados 24 mg (1,4 equiv.) de HATUe 23 |il (3 equiv.) de DIPEA. A mistura resultante foi agitada por 15 min àtemperatura ambiente. Subseqüentemente, foi adicionada uma solução de14 mg (0,04 mmol) de 4-amino-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácidobutírico bruto em 2 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada por 45 min àtemperatura ambiente. Depois desse tempo, foram adicionadas algumasgotas de água e a mistura foi purificada por RP-HPLC preparativo (gradientede C3CN/H2O + 0,1% de TFA). O produto racêmico foi obtido como trifluora-cetato.
Rendimento: 5 mg MS (ES+): m/e = 452, padrão de cloro.
Exemplo 31: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-1,1,3-trioxo-1 X6-isotiazolidin-5-ilmetil]-amida<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de 10 mg (1,4 equiv.) de 5-cloro-tiofeno-2-ácidocarboxílico em 2 ml de DMF foram adicionados 24 mg (1,4 equiv.)de HATU e23 uJ (3 equiv.) de DIPEA. A mistura resultante foi agitada por 15 min à tem-peratura ambiente. Subseqüentemente, foi adicionada uma solução de 14mg (0,04 mmol) de 4-amino-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butíri-co bruto em 2 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada por 5 h à tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida epurificada por RP-HPLC preparativo (gradiente de C3CN/H20 + 0,1% deTFA). O produto racêmico foi obtido como trifluoracetato.Rendimento: 9 mg MS (ES+): m/e = 434, padrão de cloro.
Exemplo 32: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-llmetil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi prepara-da por um procedimento análogo tal como descrito no exemplo 15> a partirde 141 mg (2 equiv.) de 3-bromometil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol e 100mg (0,25 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. A purificação final por RP-HPLC preparati-vo (gradiente de C3CN/H2O + 0,1 % de TFA) 5-cloro-tiofeno-2-ácido carbo-xílico {2-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetil]-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluo-racetato, na forma de um material amorfo, incolor.Rendimento: 67 mg MS (ES+): m/e = 591, padrão de cloro.
Exemplo 33: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(5-ciclopropil-[1,3,4] tiadi-azol-2-ilmetil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi preparadapor um procedimento análogo tal como descrito no exemplo 15, a partir de89 mg (2 equiv.) de 2-clorometil-5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol e 100 mg (0,25mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradien-te de C3CN/H2O + 0,1 % de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-
[(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, naforma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 42 mg MS (ES+): m/e = 532, padrão de cloro.
Exemplo 34: 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[(5-cloro-pyridin-2-ilcarbamoil)-metil]-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida foi prepa-rada por um procedimento análogo tal como descrito no exemplo 15, a partirde 168 mg (2 equiv.) de 2-bromo-N-(5-cloro-piridin-2-il)-acetamida e 133 mg(0,34 mmol) de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida. A purificação final por RP-HPLC preparativo (gradien-te de C3CN/H2O + 0,1 % de TFA) deu 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-
[[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida pura. O composto do título foi obtido como seu trifluoracetato, na for-ma de um material amorfo, incolor.
Rendimento: 28 mg MS (ES+): m/e = 562, padrão de cloro.
De acordo com os exemplos precedentes, os seguintes compos-tos podem ser preparados conformemente:
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-hidróxi-2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsul-famoil)-propil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-3-metóxi-propirj-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [4-hidróxi-2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsul-famoil)-butil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-i!sulfamoil)-4-metóxi-butil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-carbamoil-2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-dimetilcarbamoil-2-(1 -isopropil-pipe-ridin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-morfolin-4-il-4-oxo-butil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-butil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (2-{(1 -isopropil-piperidin-4-il)-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-sulfamoil}-etil)-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[benzenesulfonilmetil-(1-isopropil-pipe-ridin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(3-amino-benzo[d]isoxazol-5-ilmetil)-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-tiazol-2-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-piridin-2-il-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[ciclopropanocarbonil-(1 -isopropil-pipe-ridin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-5-ilmetil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-1,1 -dioxo-1 A,6-[1,2]tiazinan-6-ilmetil]-amida,
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-1,1,3-trioxo-U6-[1.2]tiazinan-6-ilmetil]-amida,<formula>formula see original document page 86</formula>
5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-2,4,4-trioxo-AX 6-[1,4,3]oxatiazinan-5-ilmetil]-amida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Testes farmacológicos
A capacidade dos compostos da fórmula I para inibir o fator xaou o fator Vila ou outras enzimas, tais como trombina, plasmina ou tripsinapode ser avaliada determinando a concentração do composto da fórmula Ique inibe a atividade enzimáticas em 50%, isto é, o valor de ic50 . que foirelacionado à constante de inibição Ki. Enzimas purificadas foram usadasem testes cromogênicos. A concentração do inibidor que causa uma reduçãode 50% na velocidade de hidrólise de substrato foi determinada por regres-são linear, depois de plotar as velocidades de hidrólise relativas (compara-das ao controle não inibido) versus o log da concentração do composto dafórmula I. Para calcular a constante de inibição Ki, o valor de IC50 foi corrigi-do para concorrer com o substrato usando a fórmula
Ki = IC50 / {1 + (substrate concentration / Km)}
na qual Km á a constante de Michaelis-Menten (Chen and Prusoff, Biochem.Farmacol. 22 (1973) 3099-3108; I. H. Segai, Enzyme Kinetics, 1975, JohnWiley & Sons, New York, 100-125).
a) Teste do fator Xa
No teste para determinar a inibição da atividade do factor Xa, foiusado o tampão de TBS-PEG (50 mM Tris-HCI, pH 7,8, 200 mM de NaCI,0,05 % (w/v) de PEG-8000, 0,02% (w/v) de NaN3). O IC50 foi determinandocombinando em cavidades apropriadas de uma placa de microtítulo de meia-área Costr 25 jjJ de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.;South Bend, Indiana) em TBS-PEG; 40 \ú 10% (v/v) de DMSO em TBS-PEG(controle não inibido) ou diversas concentrações do composto a ser testado,diluído em DMSO de 10% (v/v) em TBS-PEG; e substrato S-2765 (N(oc)-benziloxicarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Fran-klin, Ohio) em TBS-PEG.
O teste foi realizado pré-incubando o composto da fórmula I ouIa mais enzima por 10 min. Depois, o teste foi iniciado adicionando substra-to, para obter um volume final de 100 ul. A velocidade inicial da hidrólise dosubstrato cromogênico foi medida pela mudança na absorveção a 450 nm,usando um leito de placa cinético da Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ)a 25°C, durante a parte linear do curso de tempo (normalmente, 1,5 min a-pós a adição do substrato). A concentração de enzimas foi de 0,5 nM e aconcentração de substrato foi de 140 uM.b) Teste do Fator Vila
A atividade inibidora em relação à atividade do fator Vila/fator detecido foi determinada usando um teste cromogênico, essencialmetne talcomo descrito previamente (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998)1053-1059). Os testes cinéticos foram realizados a 25°C em placas de mi-crotítulo de meia área (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts), usandoum leitor de placa cinética (Molecular Devices Spectramax 250). Um testetípico consistiu em 25 pi de factor Vila humano e THF (5 nM e 10 nM, con-centração final respectiva), combinados com 40 ul de diluições de inibidorem tampão de DMSG7TBS-PEG de 10% (50 mM de Tris, 15 mM de NaCI, 5mM de CaCl2, 0,05 % de PEG 8000, pH 8,15). Após um período de pré-incubação de 15 min, o teste foi iniciado pela adição de 35 |il do substratocromogênico S-2288 (D-lle-Pro-Arg-p-nitroanilida, Pharmacia Hepar Inc., 500uM de concentração final).
Os resultados (constantes de inibição Ki FXa em micro M [jxM]para inibição do fator Xa são mostrados na Tabela 1.Tabela 1:
<table>table see original document page 88</column></row><table>

Claims (10)

1. Composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 89</formula>na qual-CH=N-R1 é halogênio, metila ou etinila,X é enxofre, nitrogênio, oxigênio ou os radicais -CH=CH- ouV é um átomo de hidrogênio atom ou uma ou duas vezeshalogênio ou -(C,-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou substi-tuída uma, duas ou três vezes por R8,R2 e R3, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6, -(C0-C3)-alquileno-C(0)-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alqui-leno-C(0)-0-R10, -(CrC3)-alquileno-S(0)-R10, -(CrC3)-alquileno-S(0)2-R10,-(C1-C5)-alquileno-S(0)2-N(R4)-R5, -(CrC3)-alquileno-0-(CrC4)-alquila, -(CQ-C^-alquileno-ÍC^C^-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquil-R23, -(C.,-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída or subs-tituída uma, duas ou três vezes por R8,-(C0-C4)-alquileno-arila, sendo que arila é escolhida do grupofenila, naftila, bifenilila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluorenila,sendo que arila é mono-, di- ou trisubstituída, independentemente um dooutro, por R7, ou-(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal co-mo definida abaixo e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, inde-pendentemente um do outro, por R8,R4 e R5, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio ou -(C,-C4)-alquila,R6 é 1) uma heterociclila escolhida do grupo acridinila,azabenzimidazolila, azaspirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzi-midazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiofuranila,benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila,benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila,cromanila, cromenila, quinolinila, decaidroquinolinila, 4,5-diidrooxazolinila,dioxazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 6H-1,5,2-ditiazinila,diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imida-zolinila, imidazolila, indanila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila, isoxazolini-la, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila,octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,-1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila,oxazolidinila, oxazoljnila, oxazolila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, fenilapiridila, ftalazinila, piperazinila,piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila,pirazolila, piridazinila, piridoimidazolila, piridooxazolila, piridopirimidinila,piridotiazolila, piridotienila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila,pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, qui-nolila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila,tetraidroquinolinila, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetraidropiranila, tetraidropi-ridinila, tetraidrotiofenila, tetrazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila,-1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila,tiazolinila, tienila, tietanila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila,tietanila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, sendo que a referida heterociclila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7 ou-2) uma arila de 6 a 14 membros, escolhida do grupo fenila,naftil, bifenilila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilil, antrila o fluorenila, sendoque arila é mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro,por R7,R7 é halogênio, carbamimidoíla, -N02, =0, -CF3, -C(O)-O-R10,-CN,-C(0)-NH2,-OH,-NH2,-0-CF3,-C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(CrC8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituí-da, independentemente um do outro, por halogênio, NH2, -OH ou um radicalde metóx, ou -(C.,-C8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- or trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio, NH2,-OH ou um radical de metóxi, ou -SO2-0H3 ou -S02-CF3,R8 é halogênio, -NOz, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(0)-N(R21)-R22,-N(R21)-R22,-(C3-C8)-cicloalquil, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10>S(O)u-R10, sendo que u is 1 ou 2, -S-R10, -SOr-R10, sendo que r é 1 ou 2,-S(O)v-N(R10)-R20, sendo que v é 1 ou 2, -C(O)-R10,-(C.,-C8)-alquila, -(C^CgJ-alcóxi, fenila, fenilóxi-, -(C^C^-perfluo-ralquila, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -0-R9, -NH-C(O)-NH-R10,-NH-C(0)-NH-R6,-N(R21)-C(0)-R22,-0-CF3, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(O)-O-R10, heterociclila, sendo que heterociclila é defini-da acima e é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituída, independente-mente um do outro, por R7, ou um radical da seguinte lista<formula>formula see original document page 91</formula>sendo que Me émetila,R10 e R20 são iguais ou diferentes e são, independentementeum do outro, hidrogênio, halogênio, -(C^CeJ-alquila, -(C0-C4)-alquil-OH, -(C0-C4)-alquil-0-(CrC4)-alquila, -(C^-C^-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definida aci-ma e arila é não-substituída ou substituída uma, duas ou três vezes, inde-pendentemente um do outro, por -(C^CsJ-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, ou-(C0-C2)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal co-mo definida acima e heterociclila é não-substituída ou substituída uma, duasou três vezes por -(C^CôJ-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,R9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, -(C^CgJ-alquila, ou, junto com o átomo de carbono aoqual estão ligados, podem formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros,que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, eR12 é -(CrC6)-alquila, -(C^C^-alquil-OH, -(CrC6)-alquil-0-(CrC6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila,-(C1 -C6)-alquil-0-(C1 -C8)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, -(C1 -C6)-al-quil-(C3-C8)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -OH, -O-íC^CJ-alquilou R10,G1 é -(C^C^-alquileno ou -(C3-C8)-cicloalquila, sendo quemetileno é não-substituído ou mono- ou dissubstituído, independentementeum do outro, por R13, ou -(C2-C5)-alquileno ou -(C3-C8)-cicloalquila são não-substituídos ou mono- di-, tri- or tetrassubstituídos, independentemente umdo outro, por R13,R13 é1) um átomo de hidrogênio,2) halogênio,3) -(C^C)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- or trissubstituída, independentemente um do outro, por R8,4) -(C^C^-perfluoralquila,5) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8,-6) -(C0-C4)-alquileno-O-R19, sendo que R19éa) um átomo de hidrogênio,b) -(C^-CJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- or trissubstituída, independentemente um do outro, por R8, ouc) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8,d) -CF3, oue) -CHF2,f) heterociclila, sendo que heterociclila é tal como definidoacima e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independente-mente um do outro, por R8,-7) -N02,-8) -CN,-9) -SOs-R2i, sendo que s é 1 ou 2,-10) -SOt-N(R21)-R22, sendo que t é 1 ou 2,-11) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21,-12) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22,-13) -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-R22,-14) -NR21-S02-R22,-15) -S-R10,-16) -(C0-C2)alquileno-C(O)-O-(C2-C4)-alquileno-O-C(O)-(C1 -C4)-alquila,-17) -C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-R12,-18) -(C0-C2)alquileno-C(O)-O-(C2-C4)-alquileno-O-C(O)-O-(CrC6)-alquil,-19) -C(0)-0- C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12,-20) -(C0-C4)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que arila é tal comodefinido acima e alquileno e arila são, independentemente um do outro, não-substituídas ou mono-, di- ou trisubstituídas por R8,-21) -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e alquileno e heterociclila são, independentemente umdo outro, não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por R8,-22) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, sendo que alquilenoe cicloalquila são, independentemente um do outro, não-substituídas ou mo-no-, di- ou trissubstituídas por R8,-23) -(C^CJ-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e é não-substituída or mono-, di- or trissubstituída, in-dependentemente um do outro, por R8,-24) -(C0-C4)-alquileno-O-CH2-(CrC3)-perfluoralquileno-CH2-O-(C0-C4)-alquila,-25) -SOw-N(R21 )-R8, sendo que w é 1 ou 2,-26) -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-C(O)-R22,-27) -(C0-C4)-alquileno-N(R21 )-C(0)-0-R22 ou-28) é um radical da seguinte listae sendo que Me is metila, ou se dois radicais -OR19 estiverem ligados a á-tomos adjacentes, eles formam, junto com os átomos aos quais estão liga-dos, um anel de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma,duas, três ou quatro vezes por R8, ouse dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, queé não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouse dois R13 estão ligados ao mesmo átomo de carbono, elespodem formar, em conjunto, um anel heterocíclico de 3 a 8 membros, que énão-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouR13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum grupo cíclico de 5 a 7 membros, sendo que um dos átomos de carbonodentro do referido grupo cíclico pode estar substituído por nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre e sendo que o referido grupo cíclico é não-substituído ousubstituído uma, duas ou três vezes por R7,R21 e R22 são iguais ou diferentes e são, independentementeum do outro,1) um átomo de hidrogênio,2) -(C.,-C6)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,3) -(C0-C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,4) -SOfR10, sendo que t é 1 ou 2,5) -(C0-C6)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que arila é tal comodefinido acima e alquileno e arila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7,6) -(C^CgJ-perfluoralquila,7) -0-R12ou8) -(C0-C6)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definida acima e alquileno e heterociclila, independentemente um dooutro, são não-substituídos ou mono-, di- or trissubstituídos por R7, ouR21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel monocíclico, heterocíclico, de 4 a 8 membros,que, além do átomo de nitrogênio, pode conter um ou dois átomos anelares,idênticos ou diferentes, escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendoque o referido anel heterocíclico é não-substituído ou mono-, di- ou trissubs-tituído, independentemente um do outro, por R7,R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-íC^-C^-alquila,G2 é azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano,hexaidro-piridazina, hexaidro-pirimidina, piperazina,[1,2]diazepano, [1,3]diazepano ou [1,4]diazepano,sendo que G2 é não-substituído ou mono-, di-, tri ou tetrassubstituído, inde-pendentemente um do outro, por M ou I,M é -(C^CgJ-alquila, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definidoacima, -(C^C^-alquil-ÍCg-CgJ-cicloalquila, piridila ou piperidinila, sendo quepiperidinila é não-substituída ou substituída por -(C1-C6)-alquila,Y é um átomo de hidrogênio, halogênio, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20,-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, fenila, -(CrC8)-alquil, -(Cj-CgJ-alcóxi,-(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -0-R9, -0-CF3,-(C^-C^-perfluoralquila, ou-(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9, R11 )-0-C(0)-0-R12,em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas em qual-quer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, noqualX é enxofre, nitrogênio, oxigênio ou os radicais -CH=CH- ou -CH=N-,V é um átomo de hidrogênio, R1 é cloro, bromo ou metila,R2 e R3, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6, -(C0-C3)-alquileno-C(0)-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alqui-leno-C(0)-0-R10, -(Ci -C3)-alquileno-S(0)-R10, -(C-| -C3)-alquileno-S(0)2-R10,-(Ci-C5)-alquileno-S(0)2-N(R4)-R5, -(C-|-C3)-alquileno-0-(C-|-C4)-alquila, -(C0-C5)-alquileno-(C-| -C3)-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquil-R23, -(Ci-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ousubstituída uma, duas ou três vezes por R8, -(C0-C4)-alquileno-arila, sendoque arila é escolhida do grupo fenila, naftila, bifenilila, antrila ou fluorenila,sendo que arila é mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um dooutro, por R7, ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definida abaixo e é não-substituída ou mono-, di- or trissubstituída,independentemente um do outro, por R8,R4 e R5, independentemente um do outro, são idênticos ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio ou -(C^CJ-alquila,R6 é 1) uma heterociclila escolhida do grupo azabenzimidazolila,azepinila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila benzotiofenila,quinolinila, cromanila, furanila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolila,isocromanila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, cetopi-perazinila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, fenilapiridila, ftala-zinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolila,piridazinila, piridila, piridoimidazolila, piridooxazolila, piridopirimidinila, pirido-tienila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolila, quinazolinila,quinolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidropiranila,-1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, tiomorfo-linila ou triazolila,sendo que a referida heterociclila é não-substituída ou mono-, di-or trissubstituída, independentemente um do outro, por R7 ou-2) uma arila de 6- a 14-membros, escolhida do grupo fenila, naftila, bifenilila,antrila ou fluorenila, sendo que arila é mono-, di- ou trissubstituída, indepen-dentemente um do outro, por R7,R7 é halogênio, carbamimidoíla, -N02, =0, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(0)-NH2> -OH, -NH2, -0-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(C-|-C8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio,NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -(C-|-C8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro,por halogênio, NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -S02-CH3 ou -S02-CF3,R8 é halogênio, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -0-CF3, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, sendo que u é 1 ou 2, -S-R10, -SOr-R10, sendo que r é 1 ou 2, -S(O)v-N(R10)-R20, sendo que v é 1 ou 2,-C(O)-R10, -(C^CgJ-alquila, -(C^C^-alcóxi, fenila, fenilóxi-, -(CrC3)-perfluoralquila, -0-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -NH-C(0)-NH-R6, -N(R21)-C(0)-R22, -(C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -(C0-C4)-alquila-C(O)--0-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(O)-O-R10, heterociclila, sendo queheterociclila está definida acima e é não-substituída ou mono-, di- ou trisubs-tituída, independentemente um do outro, por R7 ou um radical da seguintelistasendo que Me is metila,R10 e R20 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, halogênio, -(C.,-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquil-OH, -(C0-C4)-alquil-0-(C1-C4)-alquila, -(C1-C3)-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definida aci-ma e arila é não-substituída ou substituída uma, duas ou três vezes, inde-pendentemente um do outro, por -(C^-C^-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquil, ou -(C0-C2)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definida acima e heterociclila é não-substituída ou substituída uma,duas ou três vezes, independentemente um do outro, por -(C^CgJ-alquila,halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,R9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, -(C^C^-alquila, ou, junto com o átomo de carbono aoqual estão ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilaou cicloexila, que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezesporR10,eR12 é -(CrC6)-alquila, -(C1-C6)-alquil-OH, -(C^C^-alquil-O-CC^C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila,-(C^Cg)-alquil-O-ÍC^CgJ-alquil-íCg-CgJ-cicloalquila, -(CrC6)-al-quil-(C3-C8)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -OH, -0-(C,-C4)-alquila ou R10,G1 é -(C2-C4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila, sendo que -(C2-C4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila são não-substituídos ou mono- di-, tri-ou tetrassubstituídos, independentemente um do outro, por R13,R13 é1) um átomo de hidrogênio,2) halogênio,3) -(C.,-C4)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por por R8,4) -(Cj-C^-perfluoralquila,5) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8,6) -(C0-C4)-alquileno-O-R19, sendo que R19 éa) um átomo de hidrogênio,b) -(C^CJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R8, ouc) fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8,d) CF3, oue) -CHF2,f) heterociclila, sendo que heterociclila é definida tal comoacima e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independente-mente um do outro, por R8,7) -N02,8) -CN,-9) -S0S-R21, sendo que s é 1 ou 2,-10) -SOt-N(R21)-R22, sendo que t é 1 ou 2,-11.) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21l-12) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22,-13) -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-R22,-14) -NR21-S02-R22,-15) -S-R10,-16) -(C0-C2)alquileno-C(O)-O-(C2-C4)-alquileno-O-C(O)-(CrC4)-alquila,-17) -C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-R12,-18) -(C0-C2)alquileno-C(O)-O-(C2-C4)-alquileno-O-C(O)-O-(C1-C6)-alquila,-19) -C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-0-R12,-20) -(C0-C4)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que arila é tal comodefinida acima e alquileno e arila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R8,-21) -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima e alquileno e heterociclila, independentemente um dooutro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R8,-22) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, sendo que alquilenoe cicloalquila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mo-no-, di- ou trissubstituídos por R8,-23) -(C^CJ-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definido acima é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, inde-pendentemente um do outro, por R8,-24) -(Co-C^-alquileno-O-CHg-tC^C^-perfluoralquileno-CHg-O-(C0-C4)-alquila,-25) -SOw-N(R21 )-R8, sendo que w é 1 ou 2,-26) -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-C(O)-R22,-27) -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-C(O)-O-R22ouum radical da seguinte lista<formula>formula see original document page 101</formula>sendo que Me é metila, ouse dois radicais -OR19 estiverem ligados a átomos adjacentes,eles podem formar, junto com os átomos aos quais estão ligados, um anelde 1,3-dioxolano ou um anel de 2,3-diidro-[1,40dioxina, que é substituídouma, duas, três ou quatro vezes por R8, ouse dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, queé não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouse dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, eles podemformar, em conjunto, um anel heterocíclico de 3 a 8 membros, que é nãò-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouR13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum grupo cíclico de 5 a 7 membros, sendo que um dos átomos de carbonodentro do referido grupo cíclico pode ser escolhido de nitrogênio, oxigênio ouenxofre, escolhido do grupo isotiazolidina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-isotiazol 1,1-dióxido; 2,3-diidro-isotiazol 1,1-dióxido; [1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 5,6-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; 3,4-diidro-2H-[1,2]tiazina. 1,1-dióxido; 3,6-diidro-2H-[1,2]tiazina 1,1-dióxido; [1,2]tiazepano-1,1-dióxido; 2,5,6,7-tetraidro-[1,2]tiazepina 1,1-dióxido; 2,7-diidro-[1,2] tiaze-pina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-[1,2]tiazepina 1,1-dióxido; [1,2,4] tiadiazolidina-1,1-dióxido; [1,2,3]tiadiazolidina 1,1-dióxido; 2,5-diidro-[1,2,4]tiadiazol 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazolidina 3,3-dióxido; [1,3,2]oxatiazolidina 3,3-dióxido;[1,4,2] ditiazolidina 1,1-dióxido; [1,3,2]ditiazolidina 1,1-dióxido; [1,2,5] tiadia-zinano 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazinano 3,3-dióxido; [1,4,3]oxatiazinano 4,4-dióxido; [1,5,2]ditiazinano 1,1-dióxido; [1,2,6]tiadiazepano 1,1-dióxido; [1,3,4]oxatiazepano 3,3-dióxido ou [1,6,2]ditiazepano 1,1-dióxido e sendo que oreferido grupo cíclico é não-substituído ou substituído uma, duas ou três ve-zes por R7,R21 e R22 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são-1) um átomo de hidrogênio,-2) -(C-|-C6)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,-3) -(C0-C6)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,-4) -SOfRIO, sendo que te 1 ou 2,-5) -(C0-C6)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que arila é tal comodefinida acima e alquileno e arila, independentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7,-6) -(C-|-C3)-perfluoralquila,-7) -0-R12 0U-8) -(C0-C6)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é talcomo definida acima e alquileno e heterociclila, independentemente um dooutro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7, ouR21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel heterocíclico do grupo azepina, azetidina,dioxazol, dioxazina, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazolidina, isotiazolina,isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolino, cetopiperazina, N-metil-[1,4]diazepano, N-metil-piperazina, morfolino, [1,4]oxazepano, 1,4-oxa-zepina, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piri-dazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidro-piridina, tetrazina, tetrazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolino, 1,2,3-triazina,-1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol, sendo que o anelheterocíclico é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R7,R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -0-(C.,-C4)-alquila,G2 é azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano,piperazina, [1,3]diazepano ou [1,4]diazepano, sendo que G2 énão-substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído, independentementeum do outro, por M or Y,M é -(C-|-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, sendo que arila é tal como definidaacima, -(C^C^-alquil-íCg-C^-cicloalquila, piridila ou piperidinila, sendo quepiperidinila é não-substituída ou substituída por -((^-CgJ-alquila,Y é um átomo de hidrogênio, halogênio, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20,-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -(C^CgJ-alquila,-(C^Cgí-alcóxi, fenila, -0-R9,-(C^CgJ-perfluoralquila, -0-CF3, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-C(R9,R11 )-0-C(0)-R12 ou -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-C(R9, R11 )-0-C(0)-0-R12,em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mes-mas, em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
3. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, no qualX é enxofre, oxigênio ou os radicais -CH=CH- ou -CH=N-,V é um átomo de hidrogênio, R1 é cloro, bromo ou metila,R2 é um átomo de hidrogênio,R3 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6,-(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22,-(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10,-(C^C^-alquileno-SÍO^-íC^C^-alquila, -(C1-C3)-alquileno-S(0)2-fenila, -(C0-Cs)-alquileho-ÍC^C^-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquil-R23, -(C^CJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída, independentemente um do outro, por R8, -(C0-C4)-alquileno-fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída,independentemente um do outro, por R8 ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila,sendo que heterociclila é tal como definida abaixo e é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, independen-temente um do outro, por R8,R6 é heterociclila, sendo que heterociclila é escolhida do grupoazabenzimidazolila, azepinila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotia-zolila, benzotiofenila, quinolinila, çromanila, furanila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolila, isocromanila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila,isoxazolila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila,fenilapiridila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, piridoimidazolila, piridooxazolila,piridopirimidinila, piridotienila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolil,quinazolinila, quinolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetrai-dropiranila, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tieni-la, tiomorfolinila ou triazolila, e sendo que heterociclila é, independentementeum do outro, não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,R7 é halogenio, carbamimidoíla, -N02, =0, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -0-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -O-ÍC^CgJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por halogenio,NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -(C^CgJ-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro,por halogenio, NH2, -OH ou um radical metóxi, ou -S02-CH3 ou -S02-CF3,R8 é halogenio, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(0)-N(R21)-R22,-N(R21)-R22,-(C3-C6)-cicloalquila,-(C0-C3)-alquileno-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10, sendo que u é 1ou 2, -S-R10, -SOr-R10, sendo que r é 1 ou 2, -S(O)v-N(R10)-R20, sendoque v é 1 ou 2, -C(O)-R10, -(C^-C^-alquila, -(C^CgJ-alcóxi, fenila, fenilóxi-,-(CrC3)-perfluoralquila, -(Cn-C4)-alquil-C(0)-0-C(R9, R11)-0-C(0)-R12, -O-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -N(R21)-C(0)-R22, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R9,R11)-0-C(0)-0-R12, -0-CF3, -NH-C(O)-O-R10, ou heterociclila, sendo queheterociclila é tal como definida acima e sendo que heterociclila é, indepen-dentemente um do outro, não-substituída ou mono- ou dissubstituída por R7,R10 e R20 são iguais e diferentes e, independentemente um dooutro, são um átomo de hidrogênio, halogenio, -((^-C^-alquila, -(C0-C4)-alquil-OH, -(CQ-C^-alquileno-O-íC^CJ-alquila ou -(C1-C3)-perfluoralquila ou -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,R9 e R11 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são hidrogênio, -(C^-C^-alquila, ou, junto com o átomo de carbono aoqual estão ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilaou cicloexila, que é não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezesporRIO, eR12 é -(CrC6)-alquila, -((^-C^-alquil-OH, -(CrC6)-alquileno-0-(C^CJ-alquila, -(C3-C6)-cicloalquila,-(C^C^-alquileno-O-íC^CgJ-alquileno-íCg-CgJ-cicloalquila, -(C^C6)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, sendo que o referido anel de cicloalquila énão-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por -OH, -O-ÍC^C^-alquila ou R10,G1 é -(C2-C4)-aIquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila, sendo que -(C2-C4)-alquileno ou -(C3-C6)-cicloalquila são não-substituídos ou mono- di-, tri-ou tetrassubstituídos, independentemente um do outro, por R13,R13 é um átomo de hidrogênio, flúor, -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquileno-O-R22, -(C0-C4)-alquileno-OH, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21, -(C0-C4)-alquileno-N(R21 )-C(0)-R22, -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-C(O)-O-R22, -(C^CJ-alquila, sendoque alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independente-mente um do outro, por R8,-(C0-C4)-alquileno-(C6-C14)-arila, sendo que -(C6-C14)-arila é es-colhida do grupo fenila, naftila, bifenilila, antrila ou fluorenila e alquileno earila são, independentemente um do outro, não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que hetero-ciclila é tal como definida acima e sendo que heterociclila e alquileno, inde-pendentemente um do outro, são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubs-tituídos por R8,se dois R13 estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, e-les podem formar, em conjunto, um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, queé não-substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por R10, ouR13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados formamum grupo isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou[1,4,3]oxatiazinano 4,4-dióxido e sendo que o referido grupo é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes por R7,R21 e R22 são, independentemente um do outro, iguais ou dife-rentes e são-1) um átomo de hidrogênio,-2) -(C-|-C6)-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,-3) -(C0-C3)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila énão-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,-4) -(C0-C3)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,-5) -(C-|-C3)-perfluoralquila, ou-6) -(C0-C6)-alquileno-fenila, sendo que fenila é tal como defi-nida acima e sendo que alquila e fenila, independentemente um do outro,são não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por R7,R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel heterocíclico do grupo azepina, azetidina, 1,4-diazepano, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, isotiazolina, isoxazolina,isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolina, cetopiperazina, N-metil-[1,4]diazepano, N-metil-piperazina, morfolino, [1,4]oxazepano, 1,4-oxaze-pina, piperazina, piperidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pirrol, pirrolidina,pirrolidinona, pirrolina, tetrahidropiridina, tetrazol, tiazolidina, tiazolina, tio-morfolino, 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol,R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -0-(C-|-C4)-alquila,G2 é azetidina, piperazina or piperidina,sendo que G2 é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independen-temente um do outro, por M, eM é-(C-|-C6)-alquila, ciclopropila, benzila ou piridila,em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mes-mas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.-3,
4. Composto da fórmula Ia, de acordo com as reivindicações 1 a<formula>formula see original document page 107</formula>na qualR1 é cloro, bromo ou metil,R2 é um átomo de hidrogênio,R3 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-NH-R6,-(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(0)-0-R10, -(C^C^-alquileno-SCO^-fenila, -(Co-C^-alquileno-^-C3)-perfluoralquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,-(C^C^-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R8, -(C0-C4)-alquileno-fenila, sendo que fenila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubs-tituída, independentemente um do outro, por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal como definida abaixo, e é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída, independentemente um do outro,por R8,R6 é heterociclila, sendo que heterociclila é escolhida do grupoazabenzimidazolila, azepinila, azetidinila, benzimidazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotia-zolila, benzotiofenila, quinolinila, cromanila, furanila, imidazolila, indanila, 1H-indazolila, indolil, isocromanila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila,isoxazolila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila,fenilpiridila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, pirazinila,pirazolila, piridazinila, piridila, piridoimidazolila, piridooxazolila, pirido-pirimidinila, piridotienila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolila, qui-nazolinila, quinolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidro-piranila, 1,4,5,6-tetraidro-piridazinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila,tiomorfolinila ou triazolila, e sendo que heterociclila is, independentementeum do outro, não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,R7 é halogênio, =0, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -0-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(CrC8)-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstitu-ída, independentemente um do outro, por halogênio, NH2, -OH ou um radicalmetóxi, ou -(C^-C^-alquila, sendo que alquila é não-substituída ou mono-, di-ou trissubstituída, independentemente um do outro, por halogênio, NH2, -OHou um radical metóxi,R8 é halogênio, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C6)-cicloalquila,-(Co-C3)-alquileno-0-R10, -(C^-C^-alquila, -(C^CgJ-alcóxi, fenila,fenilóxi-, -(C^C^-perfluoralquila, ou heterociclila, sendo que heterociclila étal como definida acima e sendo que heterociclila, independentemente umdo outro, e não-substituída ou mono- ou dissubstituída por R7,G1 é -(C2-C4)-alquileno, sendo que -(C2-C4)-alquileno é não-substituído ou mono- ou dissubstituído, independentemente um do outro, porR13,R13 é um átomo de hidrogênio, flúor, -(C0-C4)-alquileno-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C2)-alquileno-O-R22, -(C0-C4)-alquileno-OH, -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R21, ou -(C^CJ-alquila,R13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum grupo isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,4,3] oxa-tiazinano 4,4-dióxido e sendo que o referido grupo é não-substituído ousubstituído uma vez por R7,R21 e R22, independentemente um do outro, são iguais ou dife-rentes e são-1) um átomo de hidrogênio,-2) -(C^C^-alquila, sendo que alquila é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por R7,-3) -(C0-C3)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,- 4) -(C^C^-perfluoralquila, ou-5) -(C0-C6)-alquileno-fenila, sendo que fenila é tal como defi-nida acima e sendo que alquileno e fenila, independentemente um do outro,são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por R7, ouR21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem formar um anel heterocíclico do grupo N-metil-piperazina oumorfolino,R10 e R20 são iguais ou diferentes e, independentemente um dooutro, são um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C,-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquil-OH, -(Cg-C^-alquileno-O-ÍC^CJ-alquila, -(C^-Cy-perfluoralquila ou -(C0-C3)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,G2 é azetidina, piperazina ou piperidina,sendo que G2 é não-substituído ou monossubstituído por isopropila, ciclo-propila, benzila ou piridila,em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mes-mas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
5. Composto da fórmula Ia, de acordo com a reivindicação 4, noqualR1 é bromo, metila ou cloro,R2 é um átomo de hidrogênio,R3 é um átomo de hidrogênio, -(CQ-C^-alquileno-CÍOJ-NH-RB,-(CQ-C1)-alquileno-C(0)-N(R21)-R22,-(C0-C2)-alquileno-C(O)-R10, -(C^C^-alquileno-^-C^-perfluo-ralquila, -(C^-CgJ-alquila,-(C^C^-alquileno-SÍO^-fenila, -(C^CgJ-alquileno-O-RIO ou -(C0-C4)-alquileno-heterociclila, sendo que heterociclila é tal como definida abaixoé não-substituída ou mono- ou dissubstituída, independentemente um dooutro, por R8,R6 é heterociclila, sendo que heterociclila é escolhida do grupobenzisoxazolila, isoxazolila, morfolinila, piridila, tiazolila, tiadiazolila ou tienila,e sendo que heterociclila, independentemente um do outro, é não-substi-tuída ou mono-, di- ou trissubstituída por R7,R7 é cloro ou =0,R8 é-(C3-C6)-cicloalquila, -NH2, -(C^CJ-alquila, ou heterociclila,sendo que heterociclila é tal como definida acima, e sendo que heterociclila,independentemente um do outro, é não-substituída ou mono- ou dissubstituí-da por R7,R10 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C2)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila ou -(C.,-C4)-alquila,R21 e R22, independentemente um do outro, são iguais ou dife-rentes e são um átomo de hidrogênio ou -(C^CJ-alquila,R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos podem formar um anel heterocíclico do grupo N-metil-piperazina or mor-folino,G1 é -(C2-C4)-alquileno, sendo que -(C2-C4)-alquileno é não-substituído ou mono ou dissubstituído, independentemente um do outro, por R13,R13 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C2)-alquileno-0-R22, -(C.,-C2)-alquileno-OH, -(C0-C2)-alquileno-C(O)-OH,-(C0-C1)-alquileno-Ç(O)-N(R21 )-R22, or -(C1-C4)-alquila, ouR13 e R3, junto com os átomos aos quais estão ligados formamum grupo isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,4,3] oxa-tiazinano 4,4-dióxido e sendo que o referido grupo é não-substituído ousubstituído uma vez por =0,G2 é azetidina, piperazina ou piperidina,sendo que G2 é não-substituído ou monossubstituído por isopro-pila, ciclopropila, benzila ou piridila,em todas suas formas estereoisoméricas e misturas das mes-mas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente toleráveis.
6. Composto da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 a 5, sendo que o composto da fórmula I é-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1 -ciclopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-metil-sulfa-moil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-tri-flúor-etil)-sulfamoil]-etil}- amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,4']porpiridinila--4- ilsulfamoil)-etil]-amida,-5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-azetidin-3-ilsulfamoil)- etil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(4-benzil-piperazin-1-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Bromo-tiofeno-2-ácido carboxílico[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Metil-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Bromo-furano-2-ácido carboxílico [2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-4- Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida,-5-Cloro-piridina-2-ácido carboxílico[2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-3- Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida,-5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(2-metóxi-etil)-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(2-hidróxi-etil)-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(3-hidróxi-propil)-(1 -isopropil-piperidin--4- il)-sulfamoil]-etil}-amida,-5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[dimetilcarbamoilmetil-(1 -isopropil-pi-peridin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(2-morfolin--4- il-2-oxo-etil)-sulfamoil]-etil}-amida,-5- Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[carbamoilmetil-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1 -isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilme-til-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-propilamino-carbonila-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[acetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfa-moil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-pro-pil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [(S)-1 -hidroximetil-2-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-pro-pil]-amida,-4-[(5-Cloro-tiofeno-2-carbonila)-amino]-3-(1 -isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-ácido butírico,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico [2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1,1,3-trioxo-1À.6-isotiazolidin-5-ilmetil]-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-il-metil]-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida,-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida ou-5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {2-[[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida.
7. Processo paa a preparação de um composto das fórmulas Iou Ia, de acordo com as reivindicações 1 a 6, que compreende codnensarum composto da fórmula 2 com um composto da fórmula HNÍR^R44, paradar um composto da fórmula 3 e, opcionalmente, converter o composto dafórmula 3 em um composto das fórmulas I ou Ia,<formula>formula see original document page 113</formula> sendo que o radical HNÍR^JR44 tem a doação de -N(R3)G2, talcomo definido na fórmula I, sendo que -N(R41)R42 tem a doação de heteroci-cio de -N(R )C(0), sendo que o heterociclo é um radical escolhido do grupoescolhido de furanila, fenila, piridila, pirrolila ou tiofenila, e é substituído porR1 e V, e sendo que R2 está definido tal como na fórmula I, ou, opcional-mente, o radical -N(R41)R42 tem o significado de um grupo precursor, que,subseqüentemente, pode ser convertido nos radicais heterociclo de -N(R )C(0) das fórmulas I ou Ia; se -N(R41)R42 for um grupo precursor de he-terociclo de -N(R )C(0), R41 ou R42 podem ter o significado de um grupo pro-tetor, apropriado para proteção do átomo de nitrogênio, por exemplo, o radi-cal -N(R41)R42 pode ter o significado das seguintes estruturas<formula>formula see original document page 113</formula>
8. Preparação farmacêutica, que compreende pelo menos umcomposto da fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-6, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas das mesmas, emqualquer proporção e/ou seus sais fisiologicamente toleráveis e um veículofarmaceuticamente aceitável.
9. Uso de umcomposto da fórmula I, de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 6, em todas as suas formas estereoisoméricas emisturas das mesmas, em qualquer proporção e/ou seus sais fisiologicamen-te toleráveis, para a produção de farmacos para inibição do fator Xa ou parainfluenciar a coagulação do sangue ou fibrinólise.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, para formação detrombo anormal, infarto agudo do miocardio, distúrbios cardiovasculares,angina instável, tromboembolia, obstrução aguda de vasos, associada à te-rapia trombolítica ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (PT-CA), ataques de isquemia transitórios, ataque apoplético, claudicação inter-mitente ou enxerto de bypass (desvio) das artérias coronárias e periféricas,estreitamento luminal dos vasos, restenose pós angioplastia coronariana ouvenosa, conservação de desobstrução de acesso vascular em pacientes dehemodiálise de longo prazo, formação de trombo patológica, que ocorre nasveias das extremidades inferiores após cirurgia abdominal, do joelho ouquadril, risco de tromboembolia pulmonar, coagulatopatia intravascular sis-têmica disseminada, que ocorre em sistemas vasculares durante choqueséptico, infecções virais ou câncer, ou para reduzir uma reação inflamatória,fibrinólise, ou tratamento de doença cardíaca coronariana, infarto do miocár-dio, angina pctoris, reestenose vascular, por exemplo, reestenose após an-gioplatia, tal como PTCA, síndrome de difuldade respiratória adulta, falhamúltipla dos órgãos e distúrbio de coagulação intravascular disseminada,trombose de veia profunda ou veia proximal, que pode ocorrer após umacirurgia.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012149102A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds as wip1 inhibitors
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2186497C (en) 1994-04-26 2008-06-17 Fahad Al-Obeidi Factor xa inhibitors
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JP2004518688A (ja) * 2001-01-30 2004-06-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ファクターＸａ阻害剤のスルホンアミドラクタムおよびその方法
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
US7491827B2 (en) * 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7378525B2 (en) * 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
BR0317659A (pt) * 2002-12-23 2005-12-06 Aventis Pharma Gmbh Derivados de pirazol como inibidores de fator xa
EP1479678A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
TW200510311A (en) * 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
US7169795B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 Bristol Myers Squibb Company Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors

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