BR122019023269B1 - pharmaceutical composition comprising an antibody that specifically binds to the interleukin-4 (il-4r) receptor for use in the treatment of moderate to severe or severe asthma in an individual - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a métodos para tratamento ou prevenção da asma e condições associadas em um paciente. Os métodos da presente invenção compreendem a administração, a um indivíduo que necessite dos mesmos, de uma composição terapêutica compreendendo um antagonista de receptores da interleucina-4 (IL-4R), tal como um anticorpo anti-IL- 4R.The present invention relates to methods for treating or preventing asthma and associated conditions in a patient. The methods of the present invention comprise administering, to an individual in need thereof, a therapeutic composition comprising an interleukin-4 (IL-4R) receptor antagonist, such as an anti-IL-4R antibody.
Description
[0001] Este requerimento reivindica o benefício de prioridade do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 61/691.625, arquivado em 21 de agosto de 2012; do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 61/758.097 arquivado em 29 de janeiro de 2013; do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 61/761.279, arquivado em 6 de fevereiro de 2013; do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 61/783.796, arquivado em 14 de março de 2013; do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 61/805.797, arquivado em 27 de março de 2013; e do Requerimento de Patente Francesa No. 1356994, arquivado em 16 de julho de 2013. O conteúdo de cada um dos requerimentos supracitados é por este incorporado por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em suas totalidades.[0001] This application claims priority benefit from United States Provisional Patent Application No. 61 / 691,625, filed on August 21, 2012; United States Provisional Patent Application No. 61 / 758,097 filed on January 29, 2013; United States Provisional Patent Application No. 61 / 761,279, filed February 6, 2013; United States Provisional Patent Application No. 61 / 783,796, filed March 14, 2013; United States Provisional Patent Application No. 61 / 805,797, filed March 27, 2013; and French Patent Application No. 1356994, filed on July 16, 2013. The content of each of the aforementioned requirements is hereby incorporated by reference here, to this patent application, in its entirety.
[0002] A presente invenção se refere ao tratamento e/ou à preven ção da asma e de condições relacionadas. Mais especificamente, a invenção se refere à administração de um antagonista de receptores da interleucina-4 (IL-4R) para tratar ou prevenir a asma em um paciente que necessite do mesmo.[0002] The present invention relates to the treatment and / or prevention of asthma and related conditions. More specifically, the invention relates to the administration of an interleukin-4 receptor antagonist (IL-4R) to treat or prevent asthma in a patient who needs it.
[0003] Asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas caracterizada por hiper-responsividade das vias aéreas, broncocons- trição aguda e crônica, edema das vias aéreas, e obstrução por muco. Imagina-se que o componente de inflamação da asma envolva muitos tipos de células, inclusive mastócitos, eosinófilos, linfócitos T, neutrófi- los, e células epiteliais, e seus produtos biológicos. Os pacientes com asma com muita frequência apresentam sintomas de chiado, dificuldade para respirar, tosse, e sensação de aperto no peito. Para a maioria dos pacientes com asma, um regime de terapia de controle e terapia com broncodilatadores proporciona controle adequado de longo termo. Corticosteroides inalatórios (ICS) são considerados o "padrão de ouro" no controle dos sintomas de asma, e beta2-agonistas inalatórios são os broncodilatadores mais eficazes disponíveis atualmente. Estudos têm demonstrado que a terapia de combinação de um corticosteroide inalatório com um beta2-agonista de longa ação (LABA) inalatório proporciona melhor controle da asma do que altas doses de ICS isolado. Consequentemente, a terapia de combinação tem sido o tratamento recomendado para indivíduos que não são controlados com baixas doses de ICS isolado.[0003] Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways characterized by hyperresponsiveness of the airways, acute and chronic bronchoconstriction, airway edema, and mucus obstruction. The asthma inflammation component is thought to involve many types of cells, including mast cells, eosinophils, T lymphocytes, neutrophils, and epithelial cells, and their biological products. Asthma patients very often experience symptoms of wheezing, difficulty breathing, coughing, and tightness in the chest. For most asthma patients, a control therapy and bronchodilator therapy regimen provides adequate long-term control. Inhaled corticosteroids (ICS) are considered the "gold standard" in controlling asthma symptoms, and inhaled beta2-agonists are the most effective bronchodilators available today. Studies have shown that combination therapy of an inhaled corticosteroid with an inhaled long-acting beta2-agonist (LABA) provides better control of asthma than high doses of ICS alone. Consequently, combination therapy has been the recommended treatment for individuals who are not controlled with low doses of ICS alone.
[0004] Não obstante, estima-se que 5% a 10% da população com asma tenha doença sintomática apesar do máximo tratamento recomendado com combinações de fármacos anti-inflamatórios e broncodi- latadores. Além do mais, esta população com asma grave é responsável por até 50% do custo de saúde total através de admissões hospitalares, uso de serviçoes de emergência, e visitas médicas não programadas. Existe uma necessidade não satisfeita de uma nova terapia nesta população de asma grave uma vez que muitos destes pacientes são pouco responsivos a corticosteroides inalatórios devido a uma série de mecanismos celulares e moleculares. Além disso, os efeitos adversos de longo termo dos corticosteroides sistêmicos e inalatórios sobre o metabolismo ósseo, a função das adrenais, e o crescimento em crianças levam a tentativas de minimizar a quantidade de uso de corti- costeroides. Embora uma grande porção de pacientes com asma seja tratada razoavelmente bem com os tratamentos atuais, os pacientes com asma grave refratária a corticosteroides têm poucas opções de tratamento terapêutico que possa controlar a doença de modo adequado. A consequência da irresponsividade à terapia ou da falta de observância da terapia é a perda de controle da asma e por fim exacerbação da asma.[0004] Nevertheless, it is estimated that 5% to 10% of the population with asthma has symptomatic disease despite the maximum recommended treatment with combinations of anti-inflammatory drugs and bronchodilators. Furthermore, this population with severe asthma is responsible for up to 50% of the total health cost through hospital admissions, use of emergency services, and unscheduled medical visits. There is an unmet need for new therapy in this population of severe asthma since many of these patients are unresponsive to inhaled corticosteroids due to a number of cellular and molecular mechanisms. In addition, the long-term adverse effects of systemic and inhaled corticosteroids on bone metabolism, adrenal function, and growth in children lead to attempts to minimize the amount of corticosteroid use. Although a large proportion of asthma patients are treated reasonably well with current treatments, patients with severe asthma refractory to corticosteroids have few therapeutic treatment options that can adequately control the disease. The consequence of irresponsiveness to therapy or lack of compliance with therapy is the loss of asthma control and ultimately exacerbation of asthma.
[0005] Uma das razões para a baixa resposa à medicação em al guns pacientes com asma grave pode ser a heterogeneidade da doença. É crescente o interesse no entendimento destes fenótipos distintos porque é mais provável que terapia direcionada seja bem sucedida em pacientes com características patobiológicas subjacentes similares. Recentes abordagens terapêuticas em asma têm se focalizado em tentar controlar a resposta de células T helper 2. A hiper-regulação da interleucina-4 (IL-4) e da interleucina-13 (IL-13) tem sido implicada como um importante componente inflamatório da progressão da doença de asma.[0005] One of the reasons for the low response to medication in some patients with severe asthma may be the heterogeneity of the disease. Interest in understanding these distinct phenotypes is growing because targeted therapy is more likely to be successful in patients with similar underlying pathobiological characteristics. Recent therapeutic approaches in asthma have focused on trying to control the
[0006] Por conseguinte, existe uma necessidade na técnica de no vas terapias direcionadas para o tratamento e/ou a prevenção da asma.[0006] Therefore, there is a need in the art for new therapies aimed at the treatment and / or prevention of asthma.
[0007] De acordo com um aspecto da presente invenção, são pro porcionadosmétodos para redução da incidência de exacerbações de asma em um indivíduo que necessite dos mesmos. Em um aspecto relacionado, são proporcionados métodos para melhorar um ou mais parâmetros associados com asma em um indivíduo que necessite dos mesmos. Em ainda outro aspecto da presente invenção, são proporcionadosmétodos para tratamento da asma, por exemplo, asma eosino- fílica moderada a grave, em um indivíduo que necessite dos mesmos.[0007] In accordance with an aspect of the present invention, methods are provided for reducing the incidence of asthma exacerbations in an individual who needs them. In a related aspect, methods are provided to improve one or more parameters associated with asthma in an individual who needs them. In yet another aspect of the present invention, methods for treating asthma, for example, moderate to severe eosinophilic asthma, are provided in an individual who needs them.
[0008] Os métodos caracterizados na invenção compreendem a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um antago- nista de receptores da interleucina-4 (IL-4R). De acordo com algumas modalidades, o antagonista de IL-4R é um anticorpo ou fragmento de ligação antigênica do mesmo que liga especificamente a IL-4R. Exemplos de anticorpos anti-IL-4R que podem ser usados no contexto dos métodos da presente invenção são descritos em outra parte aqui, neste requerimento de patente, incluindo o Exemplo de elaboração 1. Por exemplo, em uma modalidade, o antagonista de IL-4R é um anticorpo ou fragmento de ligação antigênica do mesmo que liga especificamente a um IL-4R, e compreende as sequências de regiões determinantes de complementaridade (CDR) de cadeia pesada e de cadeia leve do par de sequências de região variável de cadeia pesada (HCVR) e região variável de cadeia leve (LCVR) das SEQ ID NOs: 162 e 164, res-pectivamente.[0008] The methods characterized in the invention comprise administering to a subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising an interleukin-4 (IL-4R) receptor antagonist. According to some embodiments, the IL-4R antagonist is an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds IL-4R. Examples of anti-IL-4R antibodies that can be used in the context of the methods of the present invention are described elsewhere here, in this patent application, including Elaboration Example 1. For example, in one embodiment, the IL- 4R is an antibody or antigen binding fragment thereof that specifically binds to an IL-4R, and comprises the heavy chain and light chain complementarity determining region (CDR) sequences of the heavy chain variable region sequence pair ( HCVR) and light chain variable region (LCVR) of SEQ ID NOs: 162 and 164, respectively.
[0009] Em uma modalidade, um método para redução da incidência de uma ou mais exacerbações de asma em um indivíduo que necessite do mesmo é proporcionado por administração de um anticorpo ou fragmento de ligação antigênca do mesmo que liga especificamente a IL- 4R. A exacerbação de asma pode ser um ou mais dos seguintes: (a) uma redução de 30% ou mais a partir da linha basal no pico do fluxo expiratório matutino (PFE) em dois dias consecutivos; (b) seis ou mais aspirações adicionais de descongestionante de albuterol ou de levalbu- terol em um período de 24 horas (em comparação com a linha basal) em dois dias consecutivos; e (c) uma deterioração da asma requerendo: (i) tratamento sistêmico (oral e/ou parenteral) com esteroides, ou (ii) um aumento nos corticosteroides inalados até no mínimo 4 vezes a última dose recebida antes da descontinuação, ou hospitalização.[0009] In one embodiment, a method for reducing the incidence of one or more asthma exacerbations in an individual who needs it is provided by administering an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds IL-4R. Asthma exacerbations can be one or more of the following: (a) a 30% or more reduction from baseline at the peak of morning expiratory flow (PEF) on two consecutive days; (b) six or more additional aspirations of albuterol decongestant or levalbuterol in a 24-hour period (compared to baseline) on two consecutive days; and (c) an asthma deterioration requiring: (i) systemic treatment (oral and / or parenteral) with steroids, or (ii) an increase in inhaled corticosteroids up to at least 4 times the last dose received before discontinuation, or hospitalization.
[0010] Em várias modalidades, os métodos para melhorar um ou mais parâmetros associados com asma compreendem a administração, a um indivíduo que necessite dos mesmos, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de IL-4R, em que a melho- ra em um parâmetro associado com asma é definida como um dos seguintes: um aumento a partir da linha basal do VEF1 (N.T.: em inglês, FEV1); um aumento a partir da linha basal do PFE matutino; um aumento a partir da linha basal do PFE verpertino; uma diminuição a partir da linha basal do uso de albuterol / levalbuterol; uma diminuição a partir da linha basal dos despertares noturnos; e/ou uma diminuição a partir da linha basal da classificação no SNOT-22. Exemplos de parâmetros associados com asma incluem: (a) volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1); (b) taxa do pico do fluxo expiratório (PFE), incluindo PFE matutino (N.T.: em inglês, AM PEF) e PFE vespertino (N.T.: em inglês, PM PEF); (c) uso de um broncodilatador inalatório, tal como albuterol ou levalbuterol; (d) classificação no Questionário de Controle da asma de cinco ítens (ACQ5, five-item Asthma Control Questionnaire); (d) despertares noturnos; e (e) classificação do Teste do Resultado Sinonasal de 22 ítens (SNOT-22, 22-item Sino-Nasal Outcome Test). Em uma modalidade, a melhora em um parâmetro associado com asma é um aumento de no mínimo 0,10 L a partir da linha basal do VEF1. Em uma modalidade, a melhora em um parâmetro associado com asma é um aumento de no mínimo 10,0 L/min a partir da linha basal do PFE matutino. Em uma modalidade, a melhora em um parâmetro associado com asma é um aumento de no mínimo 1,0 L/min a partir da linha basal do PFE verpertino. Em uma modalidade, a melhora em um parâmetro associado com asma é uma diminuição no uso de albuterol / levalbuterol de no mínimo 1 aspiração / aspirações por dia a partir da linha basal. Em uma modalidade, a melhora em um parâmetro associado com asma é uma diminuição de no mínimo 0,5 pontos a partir da linha basal na classificação no ACQ5. Em uma modalidade, a melhora em um parâmetro associado com asma é uma diminuição de no mínimo 0,2 vezes por noite a partir da linha basal dos despertares noturnos. Em uma modalidade, a melhora em um parâme- tro associado com asma é uma diminuição de no mínimo 5 pontos a partir da linha basal na classificação no SNOT-22.[0010] In various modalities, methods for improving one or more parameters associated with asthma include administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of an IL-4R antagonist, in which the improvement in a parameter associated with asthma is defined as one of the following: an increase from the baseline of FEV1 (NT: FEV1); an increase from the baseline of morning PEF; an increase from the baseline of the vertebral PEF; a decrease from the baseline of the use of albuterol / levalbuterol; a decrease from the baseline of nighttime awakenings; and / or a decrease from the baseline of the SNOT-22 classification. Examples of parameters associated with asthma include: (a) forced expiratory volume in 1 second (FEV1); (b) peak expiratory flow rate (PEF), including morning PEF (N.T .: in English, AM PEF) and evening PEF (N.T .: in English, PM PEF); (c) use of an inhaled bronchodilator, such as albuterol or levalbuterol; (d) classification in the five-item Asthma Control Questionnaire (ACQ5, five-item Asthma Control Questionnaire); (d) nighttime awakenings; and (e) classification of the 22-item Sinonasal Outcome Test (SNOT-22, 22-item Sino-Nasal Outcome Test). In one modality, the improvement in a parameter associated with asthma is an increase of at least 0.10 L from the baseline of FEV1. In one embodiment, the improvement in a parameter associated with asthma is an increase of at least 10.0 L / min from the baseline of morning PEF. In one embodiment, the improvement in a parameter associated with asthma is an increase of at least 1.0 L / min from the baseline of the vertebral PEF. In one embodiment, the improvement in a parameter associated with asthma is a decrease in the use of albuterol / levalbuterol of at least 1 aspiration / aspiration per day from the baseline. In one modality, the improvement in a parameter associated with asthma is a decrease of at least 0.5 points from the baseline in the classification in ACQ5. In one embodiment, the improvement in a parameter associated with asthma is a decrease of at least 0.2 times per night from the baseline of nighttime awakenings. In one modality, the improvement in a parameter associated with asthma is a decrease of at least 5 points from the baseline in the SNOT-22 classification.
[0011] A invenção também proporciona métodos para redução da incidência de exacerbações de asma, ou melhora de um ou mais parâmetros associados com asma em um indivíduo que necessite do mesmo, em que os métodos compreendem sequencialmente a administração a um indivíduo que necessite dos mesmos de uma única dose inicial de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de IL-4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-4R ou fragmento de ligação antigênica do mesmo), seguida por uma ou mais doses secundárias da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R. A composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R pode ser administrada por via subcutânea, por via intranasal ou por via intravenosa ao indivíduo que necessite do mesmo.[0011] The invention also provides methods for reducing the incidence of asthma exacerbations, or improving one or more parameters associated with asthma in an individual who needs it, where the methods sequentially comprise administration to an individual who needs them a single starting dose of a pharmaceutical composition comprising an IL-4R antagonist (for example, an anti-IL-4R antibody or antigen binding fragment thereof), followed by one or more secondary doses of the pharmaceutical composition comprising the antagonist of IL-4R. The pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist can be administered subcutaneously, intranasally or intravenously to the individual who needs it.
[0012] De acordo com algumas modalidades, a invenção proporci onamétodos para redução da incidência de exacerbações de asma, ou melhora de um ou mais parâmetros associados com asma em um indivíduo que necessite do mesmo, em que os métodos compreendem a administração ao indivíduo de cerca de 75 a cerca de 300 mg de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo ou fragmento de ligação antigênica do mesmo que liga especificamente a IL- 4R. De acordo com este aspecto, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma frequência de dosagem de, por exemplo, uma vez por semana.[0012] According to some modalities, the invention provides methods for reducing the incidence of asthma exacerbations, or improving one or more parameters associated with asthma in an individual who needs it, in which the methods comprise the administration to the individual of about 75 to about 300 mg of a pharmaceutical composition comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds IL-4R. According to this aspect, the pharmaceutical composition can be administered to the individual at a dosing frequency of, for example, once a week.
[0013] A invenção adicionalmente inclui métodos para tratamento da asma (por exemplo, asma eosinofílica, asma eosinofílica moderada a grave, etc.) por seleção de um indivíduo que apresenta um ou mais sintomas ou indícios de asma, e administração ao paciente de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de IL-4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-4R ou fragmento de ligação antigê- nica do mesmo), em que o indivíduo apresenta um ou mais dos seguintes sintomas ou indícios de asma: (1) o indivíduo foi tratado com uma dose estável de ou terapia de combinação de fluticasone / salme- terol (250/50 μg 2x / dia ou 500/50 μg 2x / dia) ou terapia de combinação de budesonida / formoterol (160/9 μg 2x / dia ou 320/9 μg 2x / dia) por no mínimo 3 meses antes da triagem; (2) o indivíduo tem nível de eosinófilos sanguíneos maior do que ou igual a 300 células^L; (3) o indivíduo tem nível de eosinófilos do escarro maior do que ou igual a 3%; (4) o indivíduo tem níveis elevados de IgE, quimiocina regulada e ativada do timo (TARC), eotaxina-3, antígeno carcinoembrionário (CEA), YKL-40, ou periostina; (5) o indivíduo tem um nível elevado de óxido nítrico exalado fracionário (FeNO); e/ou (6) o indivíduo tem uma classificação no Questionário de Controle da asma (ACQ5) maior do que ou igual a 1,0.[0013] The invention further includes methods for treating asthma (e.g., eosinophilic asthma, moderate to severe eosinophilic asthma, etc.) by selecting an individual who has one or more symptoms or signs of asthma, and administering to the patient a pharmaceutical composition comprising an IL-4R antagonist (for example, an anti-IL-4R antibody or antigen binding fragment thereof), wherein the individual exhibits one or more of the following symptoms or signs of asthma: (1) the subject was treated with a stable dose of either fluticasone / salteretherol combination therapy (250/50 μg 2x / day or 500/50 μg 2x / day) or budesonide / formoterol combination therapy (160/9 μg 2x / day or 320/9 μg 2x / day) for at least 3 months before screening; (2) the individual has a blood eosinophil level greater than or equal to 300 cells ^ L; (3) the individual has a sputum eosinophil level greater than or equal to 3%; (4) the individual has elevated levels of IgE, regulated and activated chemokine of the thymus (TARC), eotaxin-3, carcinoembryonic antigen (CEA), YKL-40, or periostin; (5) the individual has a high level of fractional exhaled nitric oxide (FeNO); and / or (6) the individual has a rating on the Asthma Control Questionnaire (ACQ5) greater than or equal to 1.0.
[0014] As modalidades caracterizadas na invenção são dirigidas para métodos de tratamento, conforme descrito acima, adicionalmente compreendendo a administração de um segundo agente terapêutico em combinação com o antagonista de IL-4R. O segundo agente terapêutico pode ser administrado a um indivíduo que necessite do mesmo antes, depois ou simultaneamente com antagonista de IL-4R. Exemplos de segundos agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes em combinação: inibidores da IL-1, inibidores da IL-5, inibidores da IL-8, inibidores da IgE, inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), corticosteroides, beta2-agonistas de longa ação, e inibidores do leucotrieno.[0014] The embodiments characterized in the invention are directed to methods of treatment, as described above, further comprising administering a second therapeutic agent in combination with the IL-4R antagonist. The second therapeutic agent can be administered to an individual who needs it before, after, or simultaneously with an IL-4R antagonist. Examples of second therapeutic agents include, but are not limited to, one or more of the following in combination: IL-1 inhibitors, IL-5 inhibitors, IL-8 inhibitors, IgE inhibitors, tumor necrosis factor inhibitors ( TNF), corticosteroids, long-acting beta2-agonists, and leukotriene inhibitors.
[0015] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos para reduzir ou eliminatar a dependência, por um paciente com asma, de terapia de suporte de asma compreendendo a seleção de um paciente que tem asma moderada a grave que é não controlada ou parcialmente controlada com terapia de suporte de asma; administração ao paci- ente de uma dose definida de um antagonista de IL-4R enquanto mantendo a terapia de suporte do paciente; e gradualmente reduzindo a dosagem de um ou mais componentes da terapia de suporte durante um período de tratamento subsequente enquanto continuando a administrar o antagonista de IL-4R. Em algumas modalidades, a terapia de suporte compreende um corticosteroide inalatório (ICS), um beta- agonista de longa ação (LABA), ou uma combinação de um corticoste- roide inalatório e um beta-agonista de longa ação. Em algumas modalidades, a terapia de suporte é gradualmente reduzida ou retirada durante um período de 2 a 8 semanas. Em algumas modalidades, um componente da terapia de suporte é eliminado depois de um período de tratamento inicial. Em uma modalidade, a terapia de suporte é gradualmente reduzida durante um período de tratamento subsequente.[0015] In another aspect, the invention provides methods for reducing or eliminating an asthma patient's dependence on asthma support therapy comprising selecting a patient who has moderate to severe asthma that is uncontrolled or partially controlled with asthma support therapy; administering to the patient a defined dose of an IL-4R antagonist while maintaining patient supportive therapy; and gradually reducing the dosage of one or more components of supportive therapy during a subsequent treatment period while continuing to administer the IL-4R antagonist. In some modalities, supportive therapy comprises an inhaled corticosteroid (ICS), a long-acting beta-agonist (LABA), or a combination of an inhaled corticosteroid and a long-acting beta-agonist. In some modalities, supportive therapy is gradually reduced or withdrawn over a period of 2 to 8 weeks. In some embodiments, a component of supportive therapy is eliminated after an initial treatment period. In one embodiment, supportive therapy is gradually reduced during a subsequent treatment period.
[0016] Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um méto do para identificação de um paciente e tratamento de asma moderada a grave por seleção de um paciente com um nível elevado de um bio- marcador, tal como quimiocina regulada e ativada do timo (TARC), IgE, eotaxina-3, periostina, antígeno carcinoembrionário (CEA), ou YKL-40, ou tendo um nível aumentado de óxido nítrico exalado fracionário (FeNO); e administração ao paciente de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um antagonista de IL-4R.[0016] In yet another aspect, the invention provides a method for identifying a patient and treating moderate to severe asthma by selecting a patient with a high level of a biomarker, such as regulated and activated chemokine of the thymus ( TARC), IgE, eotaxin-3, periostin, carcinoembryonic antigen (CEA), or YKL-40, or having an increased level of fractional exhaled nitric oxide (FeNO); and administering to the patient a therapeutically effective amount of an IL-4R antagonist.
[0017] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método para monitoramento da eficácia do tratamento de asma moderada a grave em um indivíduo, tal como por (a) determinação do nível de expressão de um biomarcador, tal como uma ou ambas de TARC ou eotaxina-3, ou do nível sérico total de IgE em uma amostra biológica adquirida do indivíduo antes de tratamento com um antagonista de IL-4R; (b) determinação do nível de expressão do biomarcador em uma amostra biológica adquirida do indivíduo depois de tratamento com o antagonista de IL-4R; (c) comparação do nível de expressão determinado na etapa (a) com o nível na etapa (b), e (d) conclusão de que o tratamentoé eficaz quando o nível determinado na etapa (b) é menor do que o nível determinado na etapa (a), ou conclusão de que o tratamento não é eficaz quando o nível determinado na etapa (b) é o mesmo ou maior que o nível determinado na etapa (a).[0017] In another aspect, the invention features a method for monitoring the effectiveness of treating moderate to severe asthma in an individual, such as by (a) determining the level of expression of a biomarker, such as one or both of TARC or eotaxin-3, or the total serum IgE level in a biological sample acquired from the subject prior to treatment with an IL-4R antagonist; (b) determining the level of expression of the biomarker in a biological sample acquired from the individual after treatment with the IL-4R antagonist; (c) comparing the level of expression determined in step (a) with the level in step (b), and (d) concluding that the treatment is effective when the level determined in step (b) is less than the level determined in step (a), or conclusion that the treatment is not effective when the level determined in step (b) is the same or higher than the level determined in step (a).
[0018] Em uma modalidade, o biomarcador é FeNO, e se os níveis de FeNO diminuem depois de administração do antagonista, então é determinado que o tratamento com o antagonista de IL-4R é eficaz.[0018] In one embodiment, the biomarker is FeNO, and if FeNO levels decrease after administration of the antagonist, then treatment with the IL-4R antagonist is determined to be effective.
[0019] O nível de expressão do biomarcador pode ser determina do, por exemplo, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, ou mais tempo depois da administração do antagonista de IL-4R, e comparado com o nível de expressão antes da administração do antagonista . A dose ou o regime de dosagem do antagonista de IL- 4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL4R) pode ser ajustado depois da determinação. Por exemplo, se a expressão do biomarcador não consegue diminuir dentro de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, ou mais tempo depois da administração do antagonista,então o tratamento com o antagonista pode ser interrompido, ou a dose do antagonista pode ser aumentada. Se a expressão do bio- marcador diminuir depois da administração do antagonista, a dosagem do antagonista pode ser mantida ou diminuída, tal como para identificar uma dose mínima eficaz. Em algumas modalidades, o tratamento é mantido na dose mínima eficaz.[0019] The level of expression of the biomarker can be determined, for example, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, or longer after administration of the IL-4R antagonist, and compared with the level expression before administration of the antagonist. The dose or dosing regimen of the IL-4R antagonist (for example, an anti-IL4R antibody) can be adjusted after the determination. For example, if the expression of the biomarker fails to decrease within 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, or longer after administration of the antagonist, then treatment with the antagonist may be interrupted, or the dose of the antagonist can be increased. If the expression of the biomarker decreases after administration of the antagonist, the dosage of the antagonist can be maintained or decreased, such as to identify a minimum effective dose. In some modalities, treatment is maintained at the minimum effective dose.
[0020] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método para monitoramento da resposta de um indivíduo a tratamento com um antagonista de IL-4R, em que o indivíduo tem asma moderada a grave, tal como adquirindo informação referente ao nível de expressão de um biomarcador, tal como uma ou ambas de TARC ou eotaxina-3, ou ao nível sérico total de IgE em uma amostra biológica do indivíduo depois de administração do antagonista de IL-4R ao indivíduo, e proporcio- nando uma indicação de que o tratamento deve ser continuado se o nível de expressão do biomarcador tiver diminuído em comparação com o nível antes de tratamento com o antagonista de IL-4R. Em uma modalidade o biomarcador é FeNO, e se for determinado que os níveis de FeNO diminuem depois de administração do anticorpo, então é proporcionada uma indicação para continuar o tratamento com o antagonista de IL-4R.[0020] In another aspect, the invention features a method for monitoring an individual's response to treatment with an IL-4R antagonist, in which the individual has moderate to severe asthma, such as acquiring information regarding the level of expression of an biomarker, such as one or both of TARC or eotaxin-3, or the total serum level of IgE in a biological sample from the individual after administration of the IL-4R antagonist to the individual, and providing an indication that treatment should be continued if the level of expression of the biomarker has decreased compared to the level before treatment with the IL-4R antagonist. In one embodiment the biomarker is FeNO, and if FeNO levels are determined to decrease after administration of the antibody, then an indication is provided to continue treatment with the IL-4R antagonist.
[0021] A invenção também inclui um antagonista de IL-4R con forme revelado aqui, neste requerimento de patente, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção da asma (por exemplo, asma eosinofílica, asma eosinofílica moderada a grave, etc.) ou para tratamento de qualquer uma das outras indicações ou condições reveladas aqui, neste requerimento de patente.[0021] The invention also includes an IL-4R antagonist as disclosed herein, in this patent application, for use in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of asthma (e.g., eosinophilic asthma, eosinophilic asthma moderate to severe, etc.) or to treat any of the other indications or conditions disclosed here, in this patent application.
[0022] A invenção também inclui um antagonista de IL-4R confor me revelado aqui, neste requerimento de patente, para uso no tratamento e/ou na prevenção da asma (por exemplo, asma eosinofílica, asma eosinofílica moderada a grave, etc.) ou para tratamento e/ou prevenção de qualquer uma das outras indicações ou condições reveladas aqui, neste requerimento de patente.[0022] The invention also includes an IL-4R antagonist as disclosed here, in this patent application, for use in the treatment and / or prevention of asthma (e.g., eosinophilic asthma, moderate to severe eosinophilic asthma, etc.) or for treatment and / or prevention of any of the other indications or conditions disclosed herein, in this patent application.
[0023] A invenção inclui uma composição farmacêutica compreen dendo um antagonista de anticorpo anti-IL4R ou um fragmento de ligação antigênca do mesmo para uso no tratamento e/ou na prevenção da asma e de condições relacionadas.The invention includes a pharmaceutical composition comprising an anti-IL4R antibody antagonist or antigen binding fragment thereof for use in the treatment and / or prevention of asthma and related conditions.
[0024] A invenção também inclui uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de anticorpo anti-IL4R ou um fragmento de ligação antigênca do mesmo para uso na redução da incidência de uma ou mais exacerbações de asma em um indivíduo que necessite do mesmo.The invention also includes a pharmaceutical composition comprising an anti-IL4R antibody antagonist or an antigen binding fragment thereof for use in reducing the incidence of one or more asthma exacerbations in an individual who needs it.
[0025] Além disso, a invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de anticorpo anti-IL4R ou um frag- mento de ligação antigênca do mesmo para uso na melhora de um ou mais parâmetros associados com asma em um indivíduo que necessite do mesmo.[0025] In addition, the invention includes a pharmaceutical composition comprising an anti-IL4R antibody antagonist or an antigen binding fragment thereof for use in improving one or more parameters associated with asthma in an individual who needs it.
[0026] A invenção inclui uma composição farmacêutica compreen dendo um antagonista de anticorpo anti-IL4R ou um fragmento de ligação antigênca do mesmo para uso no tratamento da asma e de condições relacionadas em um paciente tendo um nível elevado de um bio- marcador selecionado entre ou grupo consistindo de quimiocina regulada e ativada do timo (TARC), IgE, eotaxina-3, periostina, antígeno carcinoembrionário (CEA), YKL-40, e óxido nítrico exalado fracionário (FeNO).[0026] The invention includes a pharmaceutical composition comprising an anti-IL4R antibody antagonist or antigen binding fragment thereof for use in the treatment of asthma and related conditions in a patient having a high level of a biomarker selected from among or group consisting of regulated and activated thymus chemokine (TARC), IgE, eotaxin-3, periostin, carcinoembryonic antigen (CEA), YKL-40, and fractional exhaled nitric oxide (FeNO).
[0027] A invenção adicionalmente inclui uma composição farma cêutica compreendendo um antagonista de anticorpo anti-IL4R ou um fragmento de ligação antigênca do mesmo para uso no tratamento de asma ou asma eosinofílica moderada a grave em um indivíduo que necessite do mesmo em que o tratamento compreende testar o paciente para a presença de um nível de eosinófilos sanguíneos de no mínimo 300 células por microlitro e/ou um nível de eosinófilos no escarro de no mínimo 3% e iniciar / continuar a administração da composição farmacêutica se for encontrado semelhante nível de eosinófilos sanguíneos e/ou nível de eosinófilos no escarro.[0027] The invention additionally includes a pharmaceutical pharmaceutical composition comprising an anti-IL4R antibody antagonist or an antigen binding fragment thereof for use in the treatment of asthma or moderate to severe eosinophilic asthma in an individual needing the same as the treatment comprises testing the patient for the presence of a blood eosinophil level of at least 300 cells per microliter and / or a sputum level of eosinophils of at least 3% and starting / continuing the administration of the pharmaceutical composition if a similar level of eosinophils is found blood levels and / or level of eosinophils in sputum.
[0028] Outras modalidades da invenção se tornarão evidentes a partir de uma revisão da descrição detalhada que se segue.[0028] Other embodiments of the invention will become apparent from a review of the detailed description that follows.
[0029] A Figura 1 é um gráfico que mostra um gráfico de Kaplan- Meier do tempo para exacerbação de asma em pacientes tratados com placebo (círculos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (asteriscos). O efeito do tratamento com um anticorpo anti-IL-4R mAb1 é sustentado ao longo do tempo, inclusive depois de 8 semanas, quando os pacientes têm maior risco de desenvolver exacerbações devido à retirada de esteroides. Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0029] Figure 1 is a graph showing a Kaplan-Meier graph of the time to asthma exacerbation in patients treated with placebo (open circles) compared to patients treated with anti-IL-4R mAb1 antibody (asterisks). The effect of treatment with an anti-IL-4R mAb1 antibody is sustained over time, even after 8 weeks, when patients are at increased risk of developing exacerbations due to steroid withdrawal. Broken vertical lines indicate withdrawal of a long-acting beta-agonist.
[0030] A Figura 2 é um gráfico que mostra a alteração média a partir da linha basal no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) em litros em pacientes tratados com placebo (triângulos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (círculos fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0030] Figure 2 is a graph showing the mean change from baseline in forced expiratory volume in 1 second (FEV1) in liters in patients treated with placebo (open triangles) compared to patients treated with anti-IL antibody -4R mAb1 (closed circles). Broken vertical lines indicate withdrawal of a long-acting beta-agonist.
[0031] A Figura 3 é um gráfico que mostra a alteração média a partir da linha basal na taxa de pico do fluxo expiratório matutino (N.T.: em inglês, AM PEF) em litros por minuto em pacientes tratados com placebo (triângulos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (círculos fechados).[0031] Figure 3 is a graph showing the mean change from baseline in the peak rate of morning expiratory flow (NT: in English, AM PEF) in liters per minute in patients treated with placebo (open triangles) over compared to patients treated with anti-IL-4R mAb1 antibody (closed circles).
[0032] A Figura 4 é um gráfico que mostra a alteração média a partir da linha basal na taxa de pico do fluxo expiratório vespertino (N.T.: em inglês, PM PEF) em litros por minuto em pacientes tratados com placebo (triângulos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (círculos fechados).[0032] Figure 4 is a graph showing the mean change from baseline in the peak rate of afternoon expiratory flow (NT: in English, PM PEF) in liters per minute in patients treated with placebo (open triangles) in compared to patients treated with anti-IL-4R mAb1 antibody (closed circles).
[0033] A Figura 5 é um gráfico que mostra a alteração média a partir da linha basal na utilização de albuterol em inalações por dia em pacientes tratados com placebo (triângulos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (círculos fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0033] Figure 5 is a graph showing the mean change from baseline in the use of albuterol in inhalations per day in patients treated with placebo (open triangles) compared to patients treated with anti-IL-4R mAb1 antibody ( closed circles). Broken vertical lines indicate withdrawal of a long-acting beta-agonist.
[0034] A Figura 6 é um gráfico que mostra a alteração média a partir da linha basal na classificação no questionário de controle da asma de cinco itens (ACQ5) em pacientes tratados com placebo (triângulos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (círculos fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0034] Figure 6 is a graph showing the mean change from baseline in the five-item asthma control questionnaire (ACQ5) rating in patients treated with placebo (open triangles) compared to patients treated with anti antibody -IL-4R mAb1 (closed circles). Broken vertical lines indicate withdrawal of a long-acting beta-agonist.
[0035] A Figura 7 é um gráfico que mostra a alteração média a partir da linha basal nos despertares noturnos em número de vezes por noite em pacientes tratados com placebo (triângulos abertos) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (círculos fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de be- ta-agonista de longa ação.[0035] Figure 7 is a graph showing the mean change from baseline in nighttime wakes in number of times per night in patients treated with placebo (open triangles) compared to patients treated with anti-IL-4R mAb1 antibody (closed circles). Broken vertical lines indicate withdrawal of a long-acting agonist.
[0036] A Figura 8 é um gráfico que mostra a percentagem de alte ração média a partir da linha basal na quimiocina regulada e ativada do timo (TARC) por visita na semana 0, 1, 4, 8, e 12 da população-alvo do tratamento modificada (N.T.: em inglês, mITT population, modified intent-to-treat population) tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0036] Figure 8 is a graph showing the percentage of average change from baseline in regulated and activated chemokine of the thymus (TARC) per visit at
[0037] A Figura 9 é um gráfico que mostra a percentagem de alte ração média a partir da linha basal na Eotaxina-3 por visita na semana 0, 1, 4, 8, e 12 da população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0037] Figure 9 is a graph showing the percentage of average change from baseline in Eotaxin-3 per visit at
[0038] A Figura 10 é um gráfico que mostra a percentagem de al teração média a partir da linha basal na IgE total por visita na semana 0, 1, 4, 8, e 12 na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0038] Figure 10 is a graph showing the percentage of average change from baseline in total IgE per visit at
[0039] A Figura 11 é um gráfico que mostra a percentagem de al teração média a partir da linha basal na periostina por visita na semana 0, 1, 4, 8, e 12 na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes trata- dos com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados).[0039] Figure 11 is a graph showing the percentage of average change from baseline in periostin per visit at
[0040] A Figura 12 é um gráfico que mostra a percentagem de al teração média a partir da linha basal no antígeno carcinoembriogênico (CEA) por visita na semana 0, 1, 4, 8, e 12 na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados).[0040] Figure 12 is a graph showing the percentage of average change from baseline in carcinoembriogenic antigen (CEA) per visit at
[0041] A Figura 13 é um gráfico que mostra a percentagem de al teração média a partir da linha basal na YKL-40 por visita na semana 0, 1, 4, 8, e 12 na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados).[0041] Figure 13 is a graph showing the percentage of average change from baseline at YKL-40 per visit at
[0042] A Figura 14 é um gráfico que mostra a percentagem de al teração média a partir da linha basal nos eosinófilos sanguíneos por visita na semana 0, 1, 2, 4, 6, 8, e 12 na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados).[0042] Figure 14 is a graph showing the percentage of mean change from baseline in blood eosinophils per visit at
[0043] A Figura 15 é um gráfico que mostra a percentagem de al teração média no nível de óxido nítrico exalado fracionário (NO) a partir da linha basal por visita na semana 0, 4, 8, e 12 na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos fechados) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (quadrados fechados). Linhas verticais quebradas indicam retirada de beta-agonista de longa ação.[0043] Figure 15 is a graph showing the percentage of average change in fractional exhaled nitric oxide (NO) level from baseline per visit at
[0044] A Figura 16 é um gráfico de dispersão da alteração no VEF1 (L) a partir da linha basal na semana 12 versus a fração da linha basal de óxido nítrico exalado (FeNO) (PPB) na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL- 4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0044] Figure 16 is a scatter plot of the change in FEV1 (L) from the baseline at
[0045] A Figura 17 é um gráfico de dispersão da alteração no pico do fluxo expiratório matutino (L/min) a partir da linha basal na semana 12 versus FeNO da linha basal (PPB) na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0045] Figure 17 is a scatter plot of change in peak morning expiratory flow (L / min) from baseline at
[0046] A Figura 18 é um gráfico de dispersão da alteração no pico do fluxo expiratório vespertino (L/min) a partir da linha basal na semana 12 versus FeNO da linha basal (PPB) na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0046] Figure 18 is a scatter plot of the change in peak afternoon expiratory flow (L / min) from baseline at
[0047] A Figura 19 é um gráfico de dispersão da alteração no VEF1 a partir da linha basal na semana 12 (L) versus a contagem de eosinófilos sanguíneos (GIGA/L) na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0047] Figure 19 is a scatter plot of the change in FEV1 from baseline at week 12 (L) versus blood eosinophil count (GIGA / L) in the target population of the modified treatment treated with placebo (open circles) and solid line) compared to patients treated with anti-IL-4R mAb1 antibody (plus sign and dashed line).
[0048] A Figura 20 é um gráfico de dispersão da alteração no ACQ a partir da linha basal na semana 12 versus a contagem de eosi- nófilos sanguíneos (GIGA/L) na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0048] Figure 20 is a scatter plot of the change in ACQ from baseline at
[0049] A Figura 21 é um gráfico de dispersão da alteração no uso de albuterol / levalbuterol por dia a partir da linha basal na semana 12 versus a contagem de eosinófilos sanguíneos (GIGA/L) na população- alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo an- ti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0049] Figure 21 is a scatter plot of the change in the use of albuterol / levalbuterol per day from baseline at
[0050] A Figura 22 é um gráfico de dispersão da alteração no ACQ a partir da linha basal na semana 12 versus periostina na linha basal na população-alvo do tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0050] Figure 22 is a scatter plot of the change in ACQ from baseline at
[0051] A Figura 23 é um gráfico de dispersão da alteração no ACQ a partir da linha basal na semana 12 versus YKL-40 na população-alvodo tratamento modificada tratada com placebo (círculos abertos e linha cheia) em comparação com pacientes tratados com anticorpo anti-IL-4R mAb1 (sinal de mais e linha tracejada).[0051] Figure 23 is a scatter plot of the change in ACQ from baseline at
[0052] A Figura 24 é uma representação esquemática de regimes de tempo e dosagem para tratamento dos pacientes com asma.[0052] Figure 24 is a schematic representation of time and dosage regimens for treating patients with asthma.
[0053] A Figura 25 é um diagrama que descreve a disposição de pacientes de um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo cego, de grupos paralelos, conduzido com administração subcutânea uma vez por semana de ou 300 mg de mAb1 ou placebo por 12 semanas a pacientes com asma eosinofílica moderada a grave persistente que foram parcialmente controlados / não controlados por terapia com corticosteroide inalatório (ICS) e beta2 agonista de longa ação (LABA).[0053] Figure 25 is a diagram that describes the disposition of patients from a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study, conducted with subcutaneous administration once a week of either 300 mg of mAb1 or placebo for 12 weeks. to patients with persistent moderate to severe eosinophilic asthma who were partially controlled / uncontrolled by inhaled corticosteroid therapy (ICS) and long-acting beta2 agonist (LABA).
[0054] As Figuras 26A e 26B são gráficos de dispersão de sinto mas de asma matutinos (A) e vespertinos (B) medidos ao longo de 12 semanas depois da administração de placebo (triângulos abertos) ou mAb1 (círculos fechados).[0054] Figures 26A and 26B are scatter plots of morning (A) and evening (B) asthma symptoms measured over 12 weeks after administration of placebo (open triangles) or mAb1 (closed circles).
[0055] A Figura 27 é um gráfico que mostra os níveis séricos de IgE em camundongos IL-4/IL-4R humanizados (IL-4hu/hu IL-4Rαhu/hu) depois de estímulo com ácaros da poeira doméstica (N.T.: em inglês, HDM) e tratamento com ou anticorpo anti-IL-4R ou uma receptor de receptor de isca IL-13Ra2-Fc, ou pseudo tratamento. Foram feitas medições sobre amostras colhidas no Dia 40 (24 horas antes da primeira dose de tratamento) e ao final do experimento no Dia 85.[0055] Figure 27 is a graph showing serum IgE levels in humanized IL-4 / IL-4R mice (IL-4hu / hu IL-4Rαhu / hu) after stimulation with domestic dust mites (NT: in English, HDM) and treatment with either anti-IL-4R antibody or an IL-13Ra2-Fc bait receptor receptor, or pseudo treatment. Measurements were made on samples taken on Day 40 (24 hours before the first treatment dose) and at the end of the experiment on
[0056] A Figura 28 é um gráfico que mostra os níveis séricos de IgE em camundongos selvagens (Balb/c) depois de estímulo com ácaros da poeira doméstica (HDM) e tratamento com ou controle de isóti- po, anticorpo anti-IL-4R ou uma receptor de receptor de isca IL-13Ra2- Fc, ou pseudo tratamento.[0056] Figure 28 is a graph showing serum IgE levels in wild mice (Balb / c) after stimulation with domestic dust mites (HDM) and treatment with or isotope control, anti-IL- 4R or an IL-13Ra2-Fc bait receptor receptor, or pseudo treatment.
[0057] A Figura 29 é um gráfico que mostra o teor de colágeno (expresso em termos de μg/ lobo) dos pulmões de camundongos IL- 4/IL-4R humanizados depois de estímulo com HDM e do tratamento indicado.[0057] Figure 29 is a graph showing the collagen content (expressed in terms of μg / lobe) in the lungs of humanized IL-4 / IL-4R mice after stimulation with HDM and the indicated treatment.
[0058] A Figura 30 é um gráfico que mostra o teor de colágeno (expresso em termos de μg/ lobo) dos pulmões de camundongos selvagens depois de estímulo com HDM e do tratamento indicado.[0058] Figure 30 is a graph showing the collagen content (expressed in terms of μg / lobe) in the lungs of wild mice after stimulation with HDM and the indicated treatment.
[0059] A Figura 31A é um gráfico que mostra os níveis de eosinó- filos e neutrófilos em camundongos IL-4/IL-4R humanizados depois de estímulo com HDM e do tratamento indicado, e a Figura 31B é um gráfico que mostra os níveis de células dendríticas residentes e células dendríticas inflamatórias, em camundongos IL-4/IL-4R humanizados depois de estímulo com HDM e do tratamento indicado.[0059] Figure 31A is a graph showing the levels of eosinophils and neutrophils in humanized IL-4 / IL-4R mice after stimulation with HDM and the indicated treatment, and Figure 31B is a graph showing the levels of resident dendritic cells and inflammatory dendritic cells, in humanized IL-4 / IL-4R mice after stimulation with HDM and the indicated treatment.
[0060] Antes da presente invenção ser descrita, deve ser entendi do que esta invenção não é limitada a métodos particulares e às condições experimentais descritas, uma vez que os referidos métodos e condições podem variar. Além disso, deve ser entendido que a terminologia usada aqui, neste requerimento de patente, é para os fins de descrever modalidades particulares somente, e não se pretende que seja limitante, uma vez que o âmbito da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações anexadas.[0060] Before the present invention is described, it should be understood that this invention is not limited to particular methods and the experimental conditions described, since said methods and conditions may vary. Furthermore, it should be understood that the terminology used here, in this patent application, is for the purpose of describing particular modalities only, and is not intended to be limiting, since the scope of the present invention will be limited only by the appended claims.
[0061] A menos que definido de modo diverso, todos os termos técnicos e científicos usados aqui, neste requerimento de patente, têm o mesmo significado conforme comumente entendido por uma pessoa com conhecimento regular na técnica à quel pertence esta invenção.[0061] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein, in this patent application, have the same meaning as commonly understood by a person with regular knowledge of the technique to which this invention belongs.
[0062] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "cerca de," quando usado em referência a um valor numérico mencionado em particular, significa que o valor pode variar do valor mencionado por não mais de 1%. Por exemplo, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expressão " cerca de 100" inclui 99 e 101 e todos os valores no meio (por exemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).[0062] As used herein, in this patent application, the term "about," when used in reference to a particular numerical value mentioned, means that the value may vary from the mentioned value by not more than 1%. For example, as used here, in this patent application, the expression "about 100" includes 99 and 101 and all values in the middle (for example, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc. .).
[0063] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, os termos "tratar", "tratamento", ou semelhantes, significam aliviar sintomas, eliminar a causa dos sintomas quer em uma base temporária ou permanente, ou prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas do distúrbio denominado ou da condição denominada.[0063] As used herein, in this patent application, the terms "treat", "treatment", or the like, mean to alleviate symptoms, eliminate the cause of the symptoms either on a temporary or permanent basis, or prevent or delay the onset of symptoms the named disorder or the named condition.
[0064] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equiva lentes aos descritos aqui, neste requerimento de patente, possam ser usados na prática da presente invenção, os métodos e materiais preferenciaissão agora descritos. Todas das publicações mencionadas aqui, neste requerimento de patente, são incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade.[0064] Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein, in this patent application, can be used in the practice of the present invention, the preferred methods and materials are now described. All of the publications mentioned here, in this patent application, are incorporated here, in this patent application, by reference in their entirety.
[0065] A invenção inclui métodos para redução da incidência de exacerbações de asma em um indivíduo que necessite dos mesmos compreendendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de receptores da interleucina-4 (IL- 4R) ao indivíduo. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expressão "exacerbação de asma" significa um aumento na gravidade e/ou na frequência e/ou na duração de um ou mais sintomas ou indícios de asma. Uma "exacerbação de asma"também inclui qualquer deterioração na saúde respiratória de um indivíduo que necessita de e/ou é tratável por uma intervenção terapêutica para asma (tal como, por exemplo, tratamento com esteroides, tratamento com corticoste- roide inalatório, hospitalização, etc.). De acordo com algumas modalidades da invenção, uma exacerbação de asma é definida como um ou mais dos seguintes: (a) uma redução de 30% ou mais a partir da linha basal no pico do fluxo expiratório matutino ("PFE matutino," conforme definido em outra parte aqui, neste requerimento de patente) em dois dias consecutivos; (b) seis ou mais aspirações adicionais de descongestionante de albuterol ou de levalbuterol em um período de 24 horas (em comparação com a linha basal) em dois dias consecutivos; e (c) uma deterioração da asma (por exemplo, conforme determinado por um médico ou outro profissional de saúde) requerendo no mínimo um de: (i) tratamento sistêmico (oral e/ou parenteral) com esteroides, ou (ii) um aumento nos corticosteroides inalados até no mínimo 4 vezes o nível da linha basal, ou (iii) hospitalização.[0065] The invention includes methods for reducing the incidence of asthma exacerbations in an individual in need thereof comprising administering a pharmaceutical composition comprising an interleukin-4 (IL-4R) receptor antagonist to the individual. As used herein, in this patent application, the term "exacerbation of asthma" means an increase in the severity and / or frequency and / or duration of one or more symptoms or signs of asthma. An "asthma exacerbation" also includes any deterioration in the respiratory health of an individual who needs and / or is treatable by a therapeutic intervention for asthma (such as, for example, steroid treatment, inhaled corticosteroid treatment, hospitalization, etc.). According to some embodiments of the invention, an asthma exacerbation is defined as one or more of the following: (a) a 30% or more reduction from baseline at the peak of the morning expiratory flow ("morning PEF," as defined elsewhere here, in this patent application) on two consecutive days; (b) six or more additional aspirations of albuterol or levalbuterol decongestant in a 24-hour period (compared to baseline) on two consecutive days; and (c) a deterioration of asthma (for example, as determined by a doctor or other healthcare professional) requiring at least one of: (i) systemic treatment (oral and / or parenteral) with steroids, or (ii) an increase in inhaled corticosteroids up to at least 4 times the baseline level, or (iii) hospitalization.
[0066] Em alguns casos, uma exacerbação de asma pode ser ca tegorizada como uma "exacerbação de asma grave". Uma exacerbação de asma grave significa um incidente que requer intervenção imediata sob a forma de tratamento ou com corticosteroides sistêmicos ou com corticosteroides inalatórios em quatro ou mais vezes a dose tomada antes do incidente. A expressão geral "exacerbação de asma", portanto, inclui e engloba a subcategoria mais específica de "exacerbaçõesde asma grave". Por conseguinte, a invenção inclui métodos para redução da incidência de exacerbações de asma grave em um paciente que necessite dos mesmos.[0066] In some cases, an asthma exacerbation can be categorized as a "severe asthma exacerbation". A severe asthma exacerbation means an incident that requires immediate intervention in the form of treatment or with systemic corticosteroids or inhaled corticosteroids at four or more times the dose taken before the incident. The general term "asthma exacerbation" therefore includes and encompasses the most specific subcategory of "severe asthma exacerbations". Accordingly, the invention includes methods for reducing the incidence of severe asthma exacerbations in a patient who needs them.
[0067] Uma "redução na incidência” de uma exacerbação de asma significa que um indivíduo que recebeu uma composição farmacêutica da presente invenção experimenta menos exacerbações de asma (isto é, no mínimo uma exacerbação menor) depois do tratamento do que antes do tratamento, ou não experimenta exacerbações de asma por no mínimo 4 semanas (por exemplo, 4, 6, 8, 12, 14, ou mais semanas) depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica da presente invenção. Uma "redução na incidência” de uma exacerbação de asma alternativamente significa que, depois da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção, a probabilidade de que um indivíduo experimente uma exacerbação de asma é diminuída por no mínimo 10% (por exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, ou mais) em comparação com um indivíduo que não recebeu uma composição farmacêutica da presente invenção.[0067] A "reduced incidence" of an asthma exacerbation means that an individual who has received a pharmaceutical composition of the present invention experiences fewer asthma exacerbations (i.e., at least a minor exacerbation) after treatment than before treatment, or do not experience exacerbations of asthma for at least 4 weeks (for example, 4, 6, 8, 12, 14, or more weeks) after starting treatment with a pharmaceutical composition of the present invention. asthma exacerbation alternatively means that after administration of a pharmaceutical composition of the present invention, the likelihood that an individual will experience an asthma exacerbation is decreased by at least 10% (for example, 10%, 15%, 20%, 25 %, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, or more) compared to an individual who has not received a pharmaceutical composition of the present invention.
[0068] A invenção também inclui métodos para melhorar um ou mais parâmetros associados com asma em um indivíduo que necessite dos mesmos, em que os métodos compreendem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de receptores da interleucina-4 (IL-4R) ao indivíduo. Para os fins da invenção, uma redução na incidência de uma exacerbação de asma (conforme descrito acima) pode se correlacionar com uma melhora em um ou mais parâmetros associados com asma; no entanto, uma correlação semelhante não é necessarimente observada em todos os casos.[0068] The invention also includes methods for improving one or more parameters associated with asthma in an individual who needs them, wherein the methods comprise the administration of a pharmaceutical composition comprising an interleukin-4 receptor antagonist (IL-4R) to the individual. For the purposes of the invention, a reduction in the incidence of an asthma exacerbation (as described above) can correlate with an improvement in one or more parameters associated with asthma; however, a similar correlation is not necessarily observed in all cases.
[0069] Exemplos de "parâmetros associados com asma" incluem: (a) volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1); (b) taxa de pico do fluxo expiratório (PFE), incluindo PFE matutino (N.T.: em inglês, AM PEF) e PFE vespertino (N.T.: em inglês, PM PEF); (c) uso de um broncodilatador inalatório tal como albuterol ou levalbuterol; (d) classificação no Questionário de Controle da asma de cinco ítens (ACQ5); (d) despertares noturnos; e (e) classificação do Teste do Resultado Si- nonasal de 22 ítens (SNOT-22, 22-item Sino-Nasal Outcome Test). Uma "melhora em um parâmetro associado com asma" significa um aumento a partir da linha basal de um ou mais entre VEF1, PFE matutino ou PFE vespertino, e/ou uma diminuição a partir da linha basal de um ou mais do uso diário de albuterol / levalbuterol, classificação no ACQ5, despertares noturnos médios ou classificação no SNOT-22. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "linha basal," com respeito a um parâmetro associado com asma, significa o valor numérico do parâmetro associado com asma para um paciente antes ou no momento da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção.[0069] Examples of "parameters associated with asthma" include: (a) forced expiratory volume in 1 second (FEV1); (b) peak expiratory flow rate (PEF), including morning PEF (N.T .: in English, AM PEF) and evening PEF (N.T .: in English, PM PEF); (c) use of an inhaled bronchodilator such as albuterol or levalbuterol; (d) classification in the five-item asthma control questionnaire (ACQ5); (d) nighttime awakenings; and (e) classification of the 22-item Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22, 22-item Sino-Nasal Outcome Test). An "improvement in a parameter associated with asthma" means an increase from the baseline of one or more between FEV1, morning PEF or afternoon PEF, and / or a decrease from the baseline of one or more of the daily use of albuterol / levalbuterol, ACQ5 classification, average nighttime awakenings or SNOT-22 classification. As used herein, in this patent application, the term "baseline," with respect to a parameter associated with asthma, means the numerical value of the parameter associated with asthma to a patient before or at the time of administration of a pharmaceutical composition of the present invention. .
[0070] De modo a determinar se um parâmetro associado com asma "melhorou," o parâmetro é quantificado na linha basal e em um ponto do tempo depois da administração da composição farmacêutica da presente invenção. Por exemplo, um parâmetro associado com asma pode ser medido no dia 1, no dia 2, no dia 3, no dia 4, no dia 5, no dia 6, no dia 7, no dia 8, no dia 9, no dia 10, no dia 11, no dia 12, no dia 14, ou na semana 3, na semana 4, na semana 5, na semana 6, na semana 7, na semana 8, na semana 9, na semana 10, na semana 11, na semana 12, na semana 13, na semana 14, na semana 15, na semana 16, na semana 17, na semana 18, na semana 19, na semana 20, na semana 21, na semana 22, na semana 23, na semana 24, ou por mais tempo, depois do tratamento inicial com uma composição farmacêutica da presente invenção. A diferença entre o valor do parâmetro em um ponto do tempo em particular depois do início do tratamento e o valor do parâmetro na linha basal é usada para estabelecer se houve uma "melhora" no parâmetro associado com asma (por exemplo, um aumento ou uma diminuição, conforme o caso, depen-dendo do parâmetro específico que estiver sendo medido).[0070] In order to determine whether a parameter associated with asthma "improved," the parameter is quantified at baseline and at a point in time after administration of the pharmaceutical composition of the present invention. For example, a parameter associated with asthma can be measured on
[0071] Os termos "adquirir" ou "adquirindo" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se referem a obter posse de uma entidadefísica, ou um valor, por exemplo, um valor numérico, "adquirindo diretamente" ou "adquirindo indiretamente" a entidade física ou o valor, tal como um parâmetro associado com asma. "Adquirir diretamente" significa realizar um processo (por exemplo, realizar um método sintético ou analítico) para obter a entidade física ou o valor. "Adquirir indiretamente" se refere a receber a entidade física ou o valor de outra parte ou fonte (por exemplo, um laboratório de terceira parte que adquiriu diretamente a entidade física ou o valor). Adquirir diretamente uma entidade física inclui realizar um processo que inclui uma alteração física em uma substância física, por exemplo, uma matéria prima. Exemplos de alterações incluem produzir uma entidade física a partir de duas ou mais matérias primas, cisalhamento ou fragmentação de uma substância, separar ou purificar uma substância, combinar duas ou mais entidades separadas em uma mistura, realizar uma reação química que inclui romper ou formar uma ligação covalente ou não co-valente. Adquirir diretamente um valor inclui realizar um processo que inclui uma alteração física em uma amostra ou outra substância, por exemplo, realizar um processo analítico o qual inclui uma alteração física em uma substância, por exemplo, uma amostra, analito, ou reagente (algumas vezes referido aqui, neste requerimento de patente, como "análise física").[0071] The terms "acquire" or "acquiring" as used here, in this patent application, refer to obtaining possession of a physical entity, or a value, for example, a numerical value, "acquiring directly" or "acquiring indirectly" the physical entity or value, such as a parameter associated with asthma. "Purchasing directly" means carrying out a process (for example, carrying out a synthetic or analytical method) to obtain the physical entity or value. "Purchasing indirectly" refers to receiving the physical entity or the value from another party or source (for example, a third party laboratory that directly acquired the physical entity or the value). Purchasing a physical entity directly includes performing a process that includes a physical change to a physical substance, for example, a raw material. Examples of changes include producing a physical entity from two or more raw materials, shearing or fragmenting a substance, separating or purifying a substance, combining two or more separate entities in a mixture, carrying out a chemical reaction that includes breaking up or forming a covalent or non-covalent bond. Acquiring a value directly includes performing a process that includes a physical change to a sample or other substance, for example, performing an analytical process which includes a physical change to a substance, for example, a sample, analyte, or reagent (sometimes referred to here in this patent application as "physical analysis").
[0072] Informação que é adquirida indiretamente pode ser propor cionada sob a forma de um relatório, por exemplo, suprido em papel ou em forma eletrônica, tal como de um banco de dados online ou requerimento (um “App”). O relatório ou informação pode ser proporcionado, por exemplo, por uma instituição de assistência médica, tal como um hospital ou uma clínica; ou um profissional de saúde, tal como um médico ou enfermeiro.[0072] Information that is acquired indirectly can be provided in the form of a report, for example, supplied on paper or in electronic form, such as an online database or application (an "App"). The report or information can be provided, for example, by a health care institution, such as a hospital or clinic; or a health professional, such as a doctor or nurse.
[0073] Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1). De acor do com algumas modalidades da invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente resulta em um aumento a partir da linha basal do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1). Métodos para medir o VEF1 são conhecidos na técnica. Por exemplo, um espirômetro que atende as recomendações da 2005 American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) podem ser usados para medir o VEF1 em um paciente. A Padronização de Espi- rometria da ATS/ERS (ATS/ERS Standardization of Spirometry) pode ser usada como uma diretriz. Espirometria é geralmente realizada entre 6 e 10 horas da manhã depois de uma suspensão do albuterol de no mínimo 6 horas. Testes da função pulmonar são geralmente medidos na posição sentada, e a maior medida é registrada para o VEF1 (em litros).[0073] Forced expiratory volume in 1 second (FEV1). According to some embodiments of the invention, administration of an IL-4R antagonist to a patient results in an increase from the baseline of the forced expiratory volume in 1 second (FEV1). Methods for measuring FEV1 are known in the art. For example, a spirometer that meets the recommendations of the 2005 American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) can be used to measure FEV1 in a patient. The ATS / ERS Spirometry Standardization (ATS / ERS Standardization of Spirometry) can be used as a guideline. Spirometry is usually performed between 6 and 10 am after a suspension of albuterol for at least 6 hours. Pulmonary function tests are usually measured in a sitting position, and the highest measurement is recorded for FEV1 (in liters).
[0074] A invenção inclui métodos terapêuticos que resultam em um aumento do VEF1 a partir da linha basal de no mínimo 0,05L na semana 12 depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista anti-IL-4R. Por exemplo, de acordo com a invenção, a administração de um antagonista de IL- 4R a um indivíduo que necessite do mesmo provoca um aumento do VEF1 a partir da linha basal de cerca de 0,05L, 0,10L, 0,12L, 0,14L, 0,16L, 0,18L, 0,20L, 0,22L, 0,24L, 0,26L, 0,28L, 0,30L, 0,32L, 0,34L, 0,36L, 0,38L, 0,40L, 0,42L, 0,44L, 0,46L, 0,48L, 0,50L, ou mais na semana 12.[0074] The invention includes therapeutic methods that result in an increase in FEV1 from baseline of at least 0.05L at
[0075] Pico do Fluxo Expiratório Matutino e Vespertino (N.T.: em inglês, AM PEF e PM PEF). De acordo com algumas modalidades da invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente resulta em um aumento a partir da linha basal do pico do fluxo expira- tório matutino (N.T.: em inglês, AM) e/ou vespertino (N.T.: em inglês, PM) (PFE matutino e/ou PFE vespertino). Métodos para medir o PFE são conhecidos na técnica. Por exemplo, de acordo com um método para medir o PFE, é emitido para os pacientes um medidor eletrônico do PFE para registrar o PFE matutino (AM) e vespertino (PM) (bem como o uso diário de albuterol, classificações de sintomas de asma matutinos e vespertinos, e o número de despertares noturnos devido a sintomas de asma que necessitam de medicações de emergência). Os pacientes são instruídos sobre o uso do dispositivo, e são proporcionadas aos pacientes instruções por escrito sobre o uso do medidor eletrônico do PFE. Além disso, um profissional de saúde pode instruir os pacientes sobre como registrar variáveis pertinentes no medidor eletrônico do PFE. O PFE matutino é geralmente realizado dentro de 15 minutos depois de acordar (entre 6 horas da manhã e 10 horas da manhã) antes de tomar qualquer albuterol. O PFE vespertino é geralmente realizado à noite (entre 6 horas da tarde e 10 horas da noite) antes de tomar qualquer albuterol. Os indivíduos devem tentar suspender o albuterol por no mínimo 6 horas antes de medir seu PFE. Três esforços de PFE são realizados pelo paciente e todos os 3 valoressão registrados pelo medidor eletrônico do PFE. Geralmente o maior valor é usado para avaliação. O PFE matutino da linha basal pode ser calculado como a medição matutina média registrada para os 7 dias antes da administração da primeira dose da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R, e o PFE vespertino da linha basal pode ser calculado como a medição vespertina média registrada para os 7 dias antes da administração administração da primeira dose da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R.[0075] Peak Morning and Afternoon Expiratory Flow (N.T .: in English, AM PEF and PM PEF). According to some embodiments of the invention, administration of an IL-4R antagonist to a patient results in an increase from the baseline of peak morning expiratory flow (NT: in English, AM) and / or evening ( NT: in English, PM) (morning and / or evening PEF). Methods for measuring PEF are known in the art. For example, according to a method for measuring PEF, patients are issued with an electronic PEF meter to record morning (AM) and evening (PM) PEF (as well as daily use of albuterol, asthma symptom classifications morning and evening hours, and the number of nighttime awakenings due to asthma symptoms that require emergency medications). Patients are instructed on how to use the device, and patients are given written instructions on how to use the electronic PEF meter. In addition, a healthcare professional can instruct patients on how to record pertinent variables on the electronic PEF meter. Morning PEF is usually performed within 15 minutes after waking up (between 6 am and 10 am) before taking any albuterol. Afternoon PEF is usually performed at night (between 6 pm and 10 pm) before taking any albuterol. Individuals should try to suspend albuterol for at least 6 hours before measuring their PEF. Three PEF efforts are performed by the patient and all 3 values are recorded by the electronic PEF meter. Usually the highest value is used for valuation. Baseline morning PEF can be calculated as the average morning measurement recorded for the 7 days prior to administration of the first dose of the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist, and baseline evening PEF can be calculated as the evening measurement. average recorded for the 7 days prior to administration of the first dose of the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist.
[0076] A invenção inclui métodos terapêuticos que resultam em um aumento no PFE matutino e/ou no PFE vespertino a partir da linha basal de no mínimo 1,0 L/min na semana 12 depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista anti-IL-4R. Por exemplo, de acordo com a invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um indivíduo que necessite do mesmo provoca um aumento no PFE a partir da linha basal de cerca de 0,5 L/min, 1,0 L/min, 1,5 L/min, 2,0 L/min, 2,5 L/min, 3,0 L/min, 3,5 L/min, 4,0 L/min, 4,5 L/min, 5,0 L/min, 5,5 L/min, 6,0 L/min, 6,5 L/min, 7,0 L/min, 7,5 L/min, 8,0 L/min, 8,5 L/min, 9,0 L/min, 9,5 L/min, 10,0 L/min, 10,5 L/min, 11,0 L/min, 12,0 L/min, 15 L/min, 20 L/min, ou mais na semana 12.[0076] The invention includes therapeutic methods that result in an increase in morning PEF and / or evening PEF from baseline of at least 1.0 L / min at
[0077] Uso de albuterol / levalbuterol. De acordo com algumas modalidades da invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente resulta em uma diminuição a partir da linha basal do uso diário de albuterol ou levalbuterol. O número de inalações de albuterol / levalbuterol pode ser registrado diariamente pelos pacientes em uma agenda, em um medidor do PFE, ou em um outro dispositivo de registro. Durante o tratamento com a composição farmacêutica da invenção, o uso de albuterol / levalbuterol tipicamente pode ser numa base conforme a necessidade para sintomas, não em uma base regular ou profilaticamente. O número de inalações de albuterol / levalbute- rol por dia da linha basal pode ser calculado com base na média para os 7 dias antes da administração da primeira dose da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R.[0077] Use of albuterol / levalbuterol. According to some embodiments of the invention, administration of an IL-4R antagonist to a patient results in a decrease from the baseline of daily use of albuterol or levalbuterol. The number of albuterol / levalbuterol inhalations can be recorded daily by patients on an agenda, on a PEF meter, or on another recording device. During treatment with the pharmaceutical composition of the invention, the use of albuterol / levalbuterol can typically be on an as-needed basis for symptoms, not on a regular or prophylactic basis. The number of albuterol / levalbutolol inhalations per day from baseline can be calculated based on the average for the 7 days prior to administration of the first dose of the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist.
[0078] A invenção inclui métodos terapêuticos que resultam em uma diminuição no uso de albuterol / levalbuterol a partir da linha basal de no mínimo 0,25 aspirações por dia na semana 12 depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista anti-IL-4R. Por exemplo, de acordo com a invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um indivíduo que necessite do mesmo provoca uma diminuição no uso de albuterol / levalbute- rol a partir da linha basal de cerca de 0,25 aspiração por dia, 0,50 aspiração por dia, 0,75 aspiração por dia, 1,00 aspiração por dia, 1,25 aspiração por dia, 1,5 aspiração por dia, 1,75 aspiração por dia, 2,00 aspirações por dia, 2,25 aspirações por dia, 2,5 aspirações por dia, 2,75 aspirações por dia, 3,00 aspirações por dia, ou mais na semana 12.[0078] The invention includes therapeutic methods that result in a decrease in the use of albuterol / levalbuterol from the baseline of at least 0.25 aspirations per day for
[0079] Classificação no Questionário de Controle da asma de 5 Ítens (ACQ5). De acordo com algumas modalidades da invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente resulta em uma diminuição a partir da linha basal da classificação no Questionário de Controle da asma de cinco ítens (ACQ5). O ACQ5 é um questionário validado para avaliar o controle da asma.[0079] Classification in the 5 Item Asthma Control Questionnaire (ACQ5). According to some embodiments of the invention, administration of an IL-4R antagonist to a patient results in a decrease from the baseline of the rating on the five item asthma control questionnaire (ACQ5). The ACQ5 is a validated questionnaire to assess asthma control.
[0080] A invenção inclui métodos terapêuticos que resultam em uma diminuição na classificação no ACQ5 a partir da linha basal de no mínimo 0,10 pontos na semana 12 depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista anti-IL- 4R. Por exemplo, de acordo com a invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um indivíduo que necessite do mesmo provoca uma diminuição na classificação no ACQ a partir da linha basal de cerca de 0,10 ponto, 0,15 ponto, 0,20 ponto, 0,25 ponto, 0,30 ponto, 0,35 ponto, 0,40 ponto, 0,45 ponto, 0,50 ponto, 0,55 ponto, 0,60 ponto, 0,65 ponto, 0,70 ponto, 0,75 ponto, 0,80 ponto, 0,85 ponto, ou mais na semana 12.[0080] The invention includes therapeutic methods that result in a decrease in ACQ5 score from baseline of at least 0.10 points at
[0081] Despertares noturnos. De acordo com algumas modalida des da invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente resulta em uma diminuição a partir da linha basal do número médio de despertares noturnos.[0081] Night awakenings. According to some modalities of the invention, administration of an IL-4R antagonist to a patient results in a decrease from the baseline of the average number of nighttime arousals.
[0082] A invenção inclui métodos terapêuticos que resultam em uma diminuição no número médio de despertares noturnos a partir da linha basal de no mínimo cerca de 0,10 vezes por noite na semana 12 depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista anti-IL-4R. Por exemplo, de acordo com a invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um indivíduo que necessite do mesmo provoca uma diminuição no número médio de despertares noturnos a partir da linha basal de cerca de 0,10 vezes por noite, 0,15 vezes por noite, 0,20 vezes por noite, 0,25 vezes por noite, 0,30 vezes por noite, 0,35 vezes por noite, 0,40 vezes por noite, 0,45 vezes por noite, 0,50 vezes por noite, 0,55 vezes por noite, 0,60 vezes por noite, 0,65 vezes por noite, 0,70 vezes por noite, 0,75 vezes por noite, 0,80 vezes por noite, 0,85 vezes por noite, 0,90 vezes por noite, 0,95 vezes por noite, 1,0 vezes por noite, 2,0 vezes por noite, ou mais na semana 12.[0082] The invention includes therapeutic methods that result in a decrease in the average number of nocturnal awakenings from the baseline of at least about 0.10 times per night in
[0083] Classificação no Teste do Resultado Sinonasal de 22 Itens (SNOT-22, 22-Item Sinonasal Outcome Test). De acordo com algumas modalidades da invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente resulta em uma diminuição a partir da linha basal do SNOT-22 (22-Item Sinonasal Outcome Test). O SNOT-22 é um questionário validado para avaliar o impacto da rinossinusite crônica sobre a qualidade de vida (Hopkins et al. 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447454).[0083] Classification in the 22-Item Sinonasal Outcome Test (SNOT-22, 22-Item Sinonasal Outcome Test). According to some embodiments of the invention, administration of an IL-4R antagonist to a patient results in a decrease from the baseline of the SNOT-22 (22-Item Sinonasal Outcome Test). The SNOT-22 is a validated questionnaire to assess the impact of chronic rhinosinusitis on quality of life (Hopkins et al. 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447454).
[0084] A invenção inclui métodos terapêuticos que resultam em uma diminuição na classificação no SNOT-22 a partir da linha basal de no mínimo 1 ponto na semana 12 depois do início do tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista anti-IL- 4R. Por exemplo, de acordo com a invenção, a administração de um antagonista de IL-4R a um indivíduo que necessite do mesmo provoca uma diminuição na classificação no SNOT-22 a partir da linha basal de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 pontos, ou mais na semana 12.[0084] The invention includes therapeutic methods that result in a decrease in SNOT-22 rating from baseline of at least 1 point at
[0085] A invenção, de acordo com algumas modalidades, propor ciona métodos para tratamento da asma, incluindo, por exemplo, asma eosinofílica, em um indivíduo que necessite dos mesmos, em que os métodos compreendem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de receptores da interleucina- 4 (IL-4R) ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos da invenção são úteis para tratamento de asma eosinofílica moderada a grave em um indivíduo (por exemplo, asma eosinofílica moderada a grave persistente).[0085] The invention, according to some modalities, provides methods for treating asthma, including, for example, eosinophilic asthma, in an individual who needs them, wherein the methods comprise the administration of a pharmaceutical composition comprising an antagonist of interleukin-4 (IL-4R) receptors to the individual. In some embodiments, the methods of the invention are useful for treating moderate to severe eosinophilic asthma in an individual (e.g., persistent moderate to severe eosinophilic asthma).
[0086] De acordo com a invenção, um indivíduo é identificado co mo tendo asma eosinofílica moderada a grave se o indivíduo apresentar um nível de eosinófilos sanguíneos de no mínimo 300 células por microlitro, e/ou um nível de eosinófilos no escarro de no mínimo 3%. Quaisquer métodos conhecidos e disponíveis na técnica para medir o nível de eosinófilos no sangue e/ou no escarro podem ser usados no contexto da invenção para identificar um indivíduo como tendo asma eosinofílica moderada a grave e que é, portanto, um indivíduo adequado para os métodos terapêuticos da invenção.[0086] According to the invention, an individual is identified as having moderate to severe eosinophilic asthma if the individual has a blood eosinophil level of at least 300 cells per microliter, and / or a sputum eosinophil level of at least 3%. Any methods known and available in the art to measure the level of eosinophils in the blood and / or sputum can be used in the context of the invention to identify an individual as having moderate to severe eosinophilic asthma and who is, therefore, a suitable individual for the methods therapeutic aspects of the invention.
[0087] De acordo com um aspecto relacionado da invenção, são proporcionados métodos para tratamento da asma compreendendo: (a) seleção de um paciente que apresenta um nível de eosinófilos sanguíneos de no mínimo 300 células por microlitro e/ou um nível de eosinófilos no escarro de no mínimo 3%; e (b) administração ao paciente de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de IL-4R.[0087] In accordance with a related aspect of the invention, methods for treating asthma are provided comprising: (a) selecting a patient who has a blood eosinophil level of at least 300 cells per microliter and / or an eosinophil level in the sputum of at least 3%; and (b) administering to the patient a pharmaceutical composition comprising an IL-4R antagonist.
[0088] Em outro aspecto, são proporcionados métodos para reduzir ou eliminar a dependência, por um paciente com asma, de corticoste- roides inalatórios (ICS) e/ou beta-agonistas de longa ação (LABA) durante o tratamento de asma moderada a grave. Em algumas modalidades, os métodos compreendem: seleção de um paciente com asma moderada a grave que não é controlada ou é parcialmente controlada com uma terapia de suporte; administração ao paciente de uma dose definida de um antagonista de IL-4R, preferencialmente um anticorpo anti-IL-4R, por um período de tratamento inicial enquanto mantendo a terapia de suporte do paciente para o período de tratamento inicial; e gradualmente reduzindo a dosagem de um ou mais componentes da terapia de suporte durante um período de tratamento subsequente enquanto continuando a administrar o antagonista de IL-4R. O termo “te rapia de suporte” se refere a agentes terapêuticos de rotina ou convencionais conhecidos na técnica que são usados para tratamento da asma. Em algumas modalidades, a terapia de suporte compreende um corticosteroide inalatório, um beta-agonista de longa ação ou uma combinação de ambos. Em algumas modalidades, a dosagem de corticoste- roide inalatório e/ou beta-agonista de longa ação é eliminada ou completamente retirada depois do período de tratamento inicial. Por exemplo, um beta-agonista de longa ação, tal como salmeterol ou formoterol é administrado em um período de tratamento inicial e completamente interrompido ou retirado no período de tratamento subsequente.[0088] In another aspect, methods are provided to reduce or eliminate the dependence, by a patient with asthma, of inhaled corticosteroids (ICS) and / or long-acting beta-agonists (LABA) during the treatment of moderate to asthma serious. In some modalities, the methods include: selecting a patient with moderate to severe asthma that is not controlled or is partially controlled with supportive therapy; administering to the patient a defined dose of an IL-4R antagonist, preferably an anti-IL-4R antibody, for an initial treatment period while maintaining patient supportive therapy for the initial treatment period; and gradually reducing the dosage of one or more components of supportive therapy during a subsequent treatment period while continuing to administer the IL-4R antagonist. The term "supportive therapy" refers to routine or conventional therapeutic agents known in the art that are used to treat asthma. In some modalities, supportive therapy comprises an inhaled corticosteroid, a long-acting beta-agonist, or a combination of both. In some modalities, the dosage of inhaled corticosteroids and / or long-acting beta-agonists is eliminated or completely removed after the initial treatment period. For example, a long-acting beta-agonist, such as salmeterol or formoterol, is administered in an initial treatment period and is either completely stopped or withdrawn in the subsequent treatment period.
[0089] Um exemplo de um regime de tratamento para um paciente com asma moderada a grave é mostrado na Figura 24, em que um antagonista de IL-4R é administrado a um paciente com asma moderada a grave. Durante um período de tratamento inicial (também denominado a “fase estável”), um beta-agonista de longa ação e um corticoste- roide inalatório são administrados ao paciente como terapia de suporte. Durante um período de tratamento subsequente (também denominado “fase de retirada”), a administração do beta-agonista de longa ação é interrompida, isto é, o beta-agonista de longa ação é retirado ou eliminado. O corticosteroide inalatório é gradualmente reduzido durante o período de tratamento subsequente até ser eliminado.[0089] An example of a treatment regimen for a patient with moderate to severe asthma is shown in Figure 24, in which an IL-4R antagonist is administered to a patient with moderate to severe asthma. During a period of initial treatment (also called the “stable phase”), a long-acting beta-agonist and an inhaled corticosteroid are administered to the patient as supportive therapy. During a subsequent treatment period (also called the “withdrawal phase”), the administration of the long-acting beta-agonist is stopped, that is, the long-acting beta-agonist is withdrawn or eliminated. The inhaled corticosteroid is gradually reduced during the subsequent treatment period until it is eliminated.
[0090] Em um aspecto relacionado, são proporcionados métodos para tratamento da asma compreendendo uma terapia complementar à terapia de suporte com retirada sistemática da terapia de suporte. Em algumas modalidades, um antagonista de IL-4R é administrado como uma terapia complementar a um paciente com asma que está em terapia de suporte por um determinado período de tempo (por exemplo, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 5 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, ou mais tempo) (também denominada a “fase estável”). Em algumas modalidades, a terapia de su- porte compreende um corticosteroide inalatório e/ou um beta-agonista de longa ação. A fase estável é seguida por uma fase de retirada da terapia de suporte, em que um ou mais componentes compreendendo a terapia de suporte são retirados, ou reduzidos ou eliminados, enquanto a terapia complementar continua. Em algumas modalidades, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50% ou mais duránte a fase de retirada. A fase de retirada pode durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em uma modalidade preferencial, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 5% durante a fase de retirada e a fase de retirada pode durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em uma modalidade preferencial, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 10% durante a fase de retirada e a fase de retirada pode durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em uma modalidade preferencial, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 20% durante a fase de retirada e a fase de retirada pode durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em uma modalidade preferencial, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 30% durante a fase de retirada e a fase de retirada pode durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em uma modalidade preferencial, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 40% durante a fase de retirada e a fase de retirada pode du- rar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais. Em uma modalidade preferencial, a terapia de suporte pode ser reduzida por cerca de 50% ou mais durante a fase de retirada e a fase de retirada pode durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais.[0090] In a related aspect, methods are provided for treating asthma comprising complementary therapy to supportive therapy with systematic withdrawal of supportive therapy. In some embodiments, an IL-4R antagonist is administered as a complementary therapy to a patient with asthma who is on supportive therapy for a certain period of time (for example, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 1 month, 2 months, 5 months, 12 months, 18 months, 24 months, or longer) (also called the “stable phase”). In some modalities, support therapy comprises an inhaled corticosteroid and / or a long-acting beta-agonist. The stable phase is followed by a withdrawal phase of supportive therapy, in which one or more components comprising supportive therapy are removed, or reduced or eliminated, while complementary therapy continues. In some embodiments, supportive therapy can be reduced by about 5%, about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50% or more during the withdrawal phase. The withdrawal phase can last 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more. In a preferred embodiment, supportive therapy can be reduced by about 5% during the withdrawal phase and the withdrawal phase can last for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more. In a preferred embodiment, supportive therapy can be reduced by about 10% during the withdrawal phase and the withdrawal phase can last for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more. In a preferred embodiment, supportive therapy can be reduced by about 20% during the withdrawal phase and the withdrawal phase can last for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more. In a preferred embodiment, supportive therapy can be reduced by about 30% during the withdrawal phase and the withdrawal phase can last for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more. In a preferred embodiment, supportive therapy can be reduced by about 40% during the withdrawal phase and the withdrawal phase can last for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more. In a preferred embodiment, supportive therapy can be reduced by about 50% or more during the withdrawal phase and the withdrawal phase can last for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or more.
[0091] Em algumas outras modalidades, a invenção engloba mé todos para tratar ou aliviar condições ou complicações associadas com asma, tais como rinossinusite crônica, rinite alérgica, rinossinusite fúngicaalérgica, aspergilose broncopulmonar alérgica, doença das vias aéreas unificada, síndrome de Churg-Strauss, vasculite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), e broncoespasmo induzido por exercícios.[0091] In some other embodiments, the invention encompasses methods for treating or alleviating conditions or complications associated with asthma, such as chronic rhinosinusitis, allergic rhinitis, allergic fungal rhinosinusitis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, unified airway disease, Churg-Strauss syndrome , vasculitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and exercise-induced bronchospasm.
[0092] A invenção também inclui métodos para tratamento de as ma persistente. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “asma persistente” significa que o indivíduo tem sintomas no mínimo uma vez por semana de dia e/ou à noite, com os sintomas durando umas poucas horas até uns poucos dias. Em determinadas modalidades alternativas, a asma persistente é “levemente persistente” (por exemplo, mais de duas vezes por semana, porém menos de diariamente com sintomas suficientemente graves para interferir com as atividades diárias ou com o sono e/ou em que a função pulmonar é normal ou reversível com inalação de um broncodilatador), “modera-damente persistente” (por exemplo, sintomas ocorrendo diariamente com o sono interrompido no mínimo semanalmente e/ou com a função pulmonar moderadamente anormal), ou “gravemente persistente” (por exemplo, sintomas contínuos apesar do uso correto de medicações aprovadas e/ou em que a função pulmonar é gravemente afetada).[0092] The invention also includes methods for treating persistent asthma. As used here, in this patent application, the term "persistent asthma" means that the individual has symptoms at least once a week during the day and / or at night, with the symptoms lasting a few hours to a few days. In certain alternative modalities, persistent asthma is "mildly persistent" (for example, more than twice a week, but less than daily with symptoms severe enough to interfere with daily activities or sleep and / or in which lung function is normal or reversible with inhalation of a bronchodilator), “moderately persistent” (for example, symptoms occurring daily with sleep interrupted at least weekly and / or with moderately abnormal lung function), or “severely persistent” (for example , continuous symptoms despite the correct use of approved medications and / or in which lung function is severely affected).
[0093] Os métodos da invenção compreendem a administração a um indivíduo que necessite dos mesmos de uma composição terapêutica compreendendo um antagonista de receptores da interleucina-4 (IL-4R). Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um "antagonista de IL-4R"é qualquer agente que liga a ou interage com IL- 4R e inibe a função de sinalização biológica normal de IL-4R quando o IL-4R é expressado sobre uma célula in vitro ou in vivo. Exemplos não limitantes de categorias de antagonistas de IL-4R incluem antagonistas de IL-4R de molécula pequena, aptâmeros anti-IL-4R, antagonistas de IL-4R à base de peptídeo (por exemplo, moléculas de "peptibody"), e anticorpos ou fragmentos de ligação antigênica de anticorpos que ligam especificamente a IL-4R humano.[0093] The methods of the invention comprise administering to an individual in need thereof a therapeutic composition comprising an interleukin-4 receptor antagonist (IL-4R). As used herein, in this patent application, an "IL-4R antagonist" is any agent that binds to or interacts with IL-4R and inhibits the normal biological signaling function of IL-4R when IL-4R is expressed on a cell in vitro or in vivo. Non-limiting examples of categories of IL-4R antagonists include small molecule IL-4R antagonists, anti-IL-4R aptamers, peptide-based IL-4R antagonists (e.g., peptibody molecules), and antibodies or antigen-binding fragments of antibodies that specifically bind to human IL-4R.
[0094] O termo "IL-4R humano" (hIL-4R) se refere a um receptor de citocina humana que liga especificamente a interleucina-4 (IL-4), tal como IL-4Rα (SEQ ID NO:274).[0094] The term "human IL-4R" (hIL-4R) refers to a human cytokine receptor that specifically binds interleukin-4 (IL-4), such as IL-4Rα (SEQ ID NO: 274).
[0095] O termo "anticorpo" se refere a moléculas de imunoglobuli- na compreendendo quatro cadeias de polipeptídeo, duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações de dissulfeto, bem como multímeros das mesmas (por exemplo, IgM). Cada cadeia pesada compreende uma região variável de cadeia pesada (abreviada aqui, neste requerimento de patente, como HCVR ou VH) e uma região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada compreende três domínios, CH1, CH2, e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região variável de cadeia leve (abreviada aqui, neste requerimento de patente, como LCVR ou VL) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve compreende um domínio (CL1). As regiões VH e VL podem ser adicionalmente subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões de framework (FR) (regiões de estrutura). Cada VH e VL são compostas de três CDRs e de quatro FRs, arranjadas a partir do término amino para o término carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Em diferentes modalidades, as FRs do anticorpo anti-IL- 4R (ou porção de ligação antigênica do mesmo) podem ser idênticas às sequências da linhagem germinativa humana, ou podem ser modificadas naturalmente ou artificialmente. Uma sequência de consenso de aminoácidos pode ser definida com base em uma análise lado lado de duas ou mais CDRs.[0095] The term "antibody" refers to immunoglobulin molecules comprising four polypeptide chains, two heavy chains (H) and two light chains (L) interconnected by disulfide bonds, as well as multimers thereof (for example, IgM). Each heavy chain comprises a heavy chain variable region (abbreviated here, in this patent application, as HCVR or VH) and a heavy chain constant region. The heavy chain constant region comprises three domains, CH1, CH2, and CH3. Each light chain comprises a light chain variable region (abbreviated here, in this patent application, as LCVR or VL) and a light chain constant region. The light chain constant region comprises a domain (CL1). The VH and VL regions can be further subdivided into regions of hypervariability, called complementarity determining regions (CDRs), interspersed with regions that are more conserved, called framework (FR) regions (structure regions). Each VH and VL are composed of three CDRs and four FRs, arranged from the amino terminus to the carboxy terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. In different embodiments, the FRs of the anti-IL-4R antibody (or antigen-binding portion thereof) may be identical to the sequences of the human germline, or may be modified naturally or artificially. A consensus amino acid sequence can be defined based on a side-by-side analysis of two or more CDRs.
[0096] O termo "anticorpo"também inclui fragmentos de ligação antigênica de moléculas de anticorpo inteiro. Os termos "porção de ligação antigênica"de um anticorpo, "fragmento de ligação antigênica"de um anticorpo, e semelhantes, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, incluem qualquer polipeptídeo ou glicoproteína que ocorre naturalmente, obtenível enzimaticamente, sintético, ou manipulado geneticamente que liga especificamente a um antígeno para formar um complexo. Fragmentos de ligação antigênica de um anticorpo podem ser derivados, por exemplo, de moléculas de anticorpo inteiro usando quaisquer técnicas de rotina adequadas, tais como digestão proteolítica ou técnicas de engenharia genética recombinante envolvendo a manipulação e a expressão de DNA codificando domínios variáveis e opcionalmente constantes de anticorpo. O DNA referido é conhecido e/ou está prontamente disponível, por exemplo, a partir de fontes comerciais, bibliotecas de DNA (incluindo, por exemplo, bibliotecas de fagos de anticorpos), ou pode ser sintetizado. O DNA pode ser sequenciado e manipulado quimicamente ou usando técnicas de biologia molecular, por exemplo, para arranjar um ou mais domínios variáveis e/ou constantes em uma configuração adequada, ou para introduzircódons, criar resíduos cisteína, modificar, adicionar ou eliminar aminoácidos, etc.[0096] The term "antibody" also includes antigen-binding fragments of entire antibody molecules. The terms "antigen-binding portion" of an antibody, "antigen-binding fragment" of an antibody, and the like, as used herein, in this patent application, include any naturally occurring, enzymatically obtainable, synthetic, or manipulated polypeptide or glycoprotein genetically that specifically binds to an antigen to form a complex. Antigen-binding fragments of an antibody can be derived, for example, from whole antibody molecules using any suitable routine techniques, such as proteolytic digestion or recombinant genetic engineering techniques involving manipulation and expression of DNA encoding variable and optionally constant domains of antibody. The said DNA is known and / or is readily available, for example, from commercial sources, DNA libraries (including, for example, antibody phage libraries), or can be synthesized. DNA can be sequenced and manipulated chemically or using molecular biology techniques, for example, to arrange one or more variable and / or constant domains in a suitable configuration, or to introduce cirrodons, create cysteine residues, modify, add or eliminate amino acids, etc. .
[0097] Exemplos não limitantes de fragmentos de ligação antigêni- ca incluem: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas de Fv de cadeia única (scFv); (vi) fragmentos dAb; e (vii) mínimas unidades de reconhecimento consistindo dos resíduos aminoácido que simulam a região hipervariável de um anticorpo (por exemplo, uma região determinante de complementaridade (CDR) isolada tal como um peptídeo de CDR3), ou um peptídeo de FR3-CDR3-FR4 restritos. Outras moléculas manipuladas, tais como anticorpos de domínio específico, anticorpos de domínio único, anticorpos de domínio deletado, anticorpos quiméricos, anticorpos enxertados com CDR, diabodies, triabodies, tetrabodies, minibodies, nanobodies (por exemplo, nanobodies monovalentes, nanobodies bivalentes, etc.), produtos farmacêuticos imunológicos modulares pequenos (SMIPs), e domínios IgNAR variáveis de tubarão, também são englobadas dentro da expressão "fragmento de ligação antigênica".[0097] Non-limiting examples of antigen-binding fragments include: (i) Fab fragments; (ii) F (ab ') 2 fragments; (iii) Fd fragments; (iv) Fv fragments; (v) single chain Fv (scFv) molecules; (vi) dAb fragments; and (vii) minimal recognition units consisting of amino acid residues that simulate the hypervariable region of an antibody (for example, an isolated complementarity determining region (CDR) such as a CDR3 peptide), or a FR3-CDR3-FR4 peptide restricted. Other engineered molecules, such as domain specific antibodies, single domain antibodies, deleted domain antibodies, chimeric antibodies, antibodies grafted with CDR, diabodies, triabodies, tetrabodies, minibodies, nanobodies (e.g., monovalent nanobodies, bivalent nanobodies, etc.). ), small modular immune pharmaceuticals (SMIPs), and shark variable IgNAR domains, are also encompassed within the term "antigen binding fragment".
[0098] Um fragmento de ligação antigênica de um anticorpo tipi camente vai compreende no mínimo um domínio variável. O domínio variável pode ser de qualquer tamanho ou composição de aminoáci- dos e geralmente vai compreende no mínimo uma CDR que é adjacente a ou está in frame com uma ou mais sequências de framework. Em fragmentos de ligação antigênica tendo um domínio VH associado com um domínio VL, os domínios VH e VL podem estar situados um em relação ao outro em qualquer disposição adequada. Por exemplo, a região variável pode ser dimérica e conter dímeros VH-VH, VH-VL ou VLVL. Alternativamente, o fragmento de ligação antigênica de um anticorpo pode conter um domínio VH ou VL monomérico.An antigen-binding fragment of an antibody typically will comprise at least one variable domain. The variable domain can be of any size or composition of amino acids and will generally comprise at least one CDR that is adjacent to or in frame with one or more framework sequences. In antigenic binding fragments having a VH domain associated with a VL domain, the VH and VL domains can be located relative to each other in any suitable arrangement. For example, the variable region can be dimeric and contain VH-VH, VH-VL or VLVL dimers. Alternatively, the antigen-binding fragment of an antibody can contain a monomeric VH or VL domain.
[0099] Em algumas modalidades, um fragmento de ligação antigê- nica de um anticorpo pode conter no mínimo um domínio variável ligado de modo covalente a no mínimo um domínio constante. Exemplos não limitantes de configurações de domínios variáveis e constantes que podem ser encontradas dentro de um fragmento de ligação anti- gênica de um anticorpo da presente invenção incluem: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2- CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; e (xiv) VL-CL. Em qualquer configuração de domínios variáveis e constantes, incluindo qualquer uma das configurações de exemplo listadas acima, os domínios variáveis e constantes podem ser ou diretamente ligados uns aos outros ou podem ser ligados por uma região de ligação ou de articulação total ou parcial. Uma região de articulação pode consistir em no mínimo 2 (por exemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 ou mais) aminoácidos que resultam em uma ligação flexível ou semiflexível entre domínios adjacentes variá- veos e/ou constantes em uma única molécula de polipeptídeo, preferencialmente a região de articulação pode consistir em entre 2 a 60 aminoácidos, preferencialmente entre 5 a 50, ou preferencialmente entre 10 a 40 aminoácidos. Além disso, um fragmento de ligação antigê- nica de um anticorpo da presente invenção pode compreender um homodímero ou heterodímero (ou outro multímero) de qualquer uma das configurações de domínios variáveis e constantes listadas acima em associação não covalente uns com os outros e/ou com um ou mais domínios VH ou VL monoméricos (por exemplo, por uma ou mais ligações de dissulfeto).[0099] In some embodiments, an antigen-binding fragment of an antibody may contain at least one variable domain covalently linked to at least one constant domain. Non-limiting examples of variable and constant domain configurations that can be found within an antigen-binding fragment of an antibody of the present invention include: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; and (xiv) VL-CL. In any configuration of variable and constant domains, including any of the example configurations listed above, the variable and constant domains can either be directly linked to each other or they can be linked by a total or partial link or hinge region. An articulation region can consist of at least 2 (for example, 5, 10, 15, 20, 40, 60 or more) amino acids that result in a flexible or semi-flexible link between adjacent variable and / or constant domains in a single polypeptide molecule, preferably the hinge region can consist of between 2 to 60 amino acids, preferably between 5 to 50, or preferably between 10 to 40 amino acids. In addition, an antigenic binding fragment of an antibody of the present invention can comprise a homodimer or heterodimer (or other multimer) of any of the variable and constant domain configurations listed above in non-covalent association with each other and / or with one or more monomeric VH or VL domains (for example, by one or more disulfide bonds).
[00100] Conforme com moléculas de anticorpo completo, fragmentos de ligação antigênica podem ser monoespecíficos ou multiespecífi- cos (por exemplo, biespecíficos). Um fragmento de ligação antigênica multi-específico de um anticorpo tipicamente vai compreender no mínimo dois domínios variáveis diferentes, em que cada domínio variável é capaz de ligar especificamente a um antígeno separado ou a um epí- topo diferente sobre o mesmo antígeno. Qualquer formato de anticorpo multi-específico pode ser adaptado para uso no contexto de um frag- mento de ligação antigênica de um anticorpo da invenção usando técnicas de rotina disponíveis na técnica.[00100] According to complete antibody molecules, fragments of antigenic binding can be monospecific or multispecific (for example, bispecific). A multi-specific antigen-binding fragment of an antibody will typically comprise at least two different variable domains, where each variable domain is capable of binding specifically to a separate antigen or to a different epitope on the same antigen. Any multi-specific antibody format can be adapted for use in the context of an antigenic binding fragment of an antibody of the invention using routine techniques available in the art.
[00101] A região constante de um anticorpo é importante na capacidade de um anticorpo para fixar complemento e mediar citotoxicida- de celular. Portanto, o isótipo de um anticorpo pode ser selecionado com base em se é desejável para o anticorpo mediar citotoxicidade.[00101] The antibody constant region is important in the ability of an antibody to fix complement and mediate cellular cytotoxicity. Therefore, the isotype of an antibody can be selected based on whether it is desirable for the antibody to mediate cytotoxicity.
[00102] O termo "anticorpo humano" inclui anticorpos tendo regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos caracterizados na invenção não obstante podem incluir resíduos aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese aleatória ou sítio-específica in vitro ou por mutação somática in vivo), por exemplo nas CDRs e em particular na CDR3. No entanto, o termo "anticorpo humano"não inclui anticorpos nos quais sequências de CDR derivadas da linhagem germinativa de outras espécies de mamífero, tais como um camundongo, foram enxertadas sobre sequências de framework humanas.[00102] The term "human antibody" includes antibodies having variable and constant regions derived from human germline immunoglobulin sequences. The human antibodies characterized in the invention, however, may include amino acid residues not encoded by human germline immunoglobulin sequences (for example, mutations introduced by random or site-specific mutagenesis in vitro or by somatic mutation in vivo), for example in CDRs and particularly in CDR3. However, the term "human antibody" does not include antibodies in which CDR sequences derived from the germline of other mammalian species, such as a mouse, have been grafted onto human framework sequences.
[00103] O termo "anticorpo humano recombinante" inclui todos os anticorpos humanos que são preparados, expressados, criados ou isolados por meios recombinantes, tais como anticorpos expressados usando um vetor de expressão recombinante transfectado em uma célula hospedeira (descrito adicionalmente abaixo), anticorpos isolados a partir de uma biblioteca de anticorpos humanos combinatoriais, re- combinantes (descritos adicionalmente abaixo), anticorpos isolados a partir de um animal (por exemplo, um camundongo) que é transgênico para genes de imunoglobulina humana (vide, por exemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) ou anticorpos preparados, expressados, criados ou isolados por qualquer outro significa que envolveunião de sequências genéticas de imunoglobulina humana a outras sequências de DNA. Os anticorpos humanos recombinantes referidos têm regiões variáveis e constantes derivadas a partir de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Em algumas modalidades, no entanto, os anticorpos humanos recombinantes referidos são submetidos à mutagênese in vitro (ou, quando é usado um animal transgênico para sequências de Ig humana, mutagênese somática in vivo) e, portanto, as sequências de aminoácidos das regiões VH e VL dos anticorpos recombinantes são sequências que, apesar de derivadas de e relacionadas com as sequências de VH e VL da linhagem germinativa humana, podem não existir naturalmente dentro do repertório de linhagens germinativas de anticorpos humanos in vivo.The term "recombinant human antibody" includes all human antibodies that are prepared, expressed, raised or isolated by recombinant means, such as antibodies expressed using a recombinant expression vector transfected in a host cell (further described below), antibodies isolated from a library of human combinatorial antibodies, recombinant (further described below), antibodies isolated from an animal (for example, a mouse) that is transgenic to human immunoglobulin genes (see, for example, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295) or antibodies prepared, expressed, created or isolated by any other means that it involves joining human immunoglobulin genetic sequences to other DNA sequences. The recombinant human antibodies referred to have variable and constant regions derived from immunoglobulin sequences of the human germline. In some embodiments, however, the recombinant human antibodies referred to are subjected to in vitro mutagenesis (or, when a transgenic animal is used for human Ig sequences, somatic mutagenesis in vivo) and, therefore, the amino acid sequences of the VH and VL of recombinant antibodies are sequences that, although derived from and related to the VH and VL sequences of the human germline, may not naturally exist within the germline repertoire of human antibodies in vivo.
[00104] Anticorpos humanos podem existir em duas formas que são associadas com heterogeneidade de articulação. Em uma forma, uma molécula de imunoglobulina compreende um constructo de quatro cadeiasestável de aproximadamente 150 a 160 kDa no qual os dímeros são mantidos juntos por uma ligação de dissulfeto de cadeia pesada inter-cadeias. Em uma segunda forma, os dímeros não são ligados atravéds de ligações de dissulfeto inter-cadeias e uma molécula de cerca de 75 a 80 kDa é formada composta de uma cadeia leve e pesada ligada de modo covalente (meio-anticorpo). Estas formas têm sido extremamente difíceis de separar, mesmo depois de purificação por afinidade.[00104] Human antibodies can exist in two forms that are associated with joint heterogeneity. In one form, an immunoglobulin molecule comprises a stable four-chain construct of approximately 150 to 160 kDa in which the dimers are held together by an inter-chain heavy chain disulfide bond. In a second form, the dimers are not linked via inter-chain disulfide bonds and a molecule of about 75 to 80 kDa is formed composed of a light and heavy chain covalently linked (half-antibody). These forms have been extremely difficult to separate, even after affinity purification.
[00105] A frequência de aparecimento da segunda forma em vários isótipos de IgG intactos é devida, mas não limitada a, diferenças estruturais associadas com o isótipo do anticorpo de região de articulação. Uma única substituição de aminoácido na região de articulação da articulação de IgG4 humana pode reduzir de modo significativo o aparecimento da segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) até níveis tipicamente observados usando uma articulação de IgG1 humana. A presente invenção engloba anticorpos tendo uma ou mais mutações na região CH2, ou CH3, de articulação, as quais podem ser desejáveis, por exemplo, em produção, de modo a aumentar a produção da forma de anticorpo desejada.[00105] The frequency of appearance of the second form in several intact IgG isotypes is due, but not limited to, structural differences associated with the joint region antibody isotype. A single amino acid substitution in the joint region of the human IgG4 joint can significantly reduce the appearance of the second form (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30: 105) to levels typically seen using a human IgG1 joint. The present invention encompasses antibodies having one or more mutations in the hinge region CH2, or CH3, which may be desirable, for example, in production, in order to increase production of the desired antibody form.
[00106] Um "anticorpo isolado" significa um anticorpo que foi identificado e separado e/ou recuperado a partir de no mínimo um componente de seu ambiente natural. Por exemplo, um anticorpo que foi separado ou removido a partir de no mínimo um componente de um organismo, ou a partir de um tecido ou de uma célula no qual o anticorpo existe naturalmente ou é produzido naturalmente, é um "anticorpo isolado" para os fins da presente invenção. Um anticorpo isolado também inclui um anticorpo in situ dentro de uma célula recombinante. Anticorpos isolados são anticorpos que foram submetidos a no mínimo uma etapa de purificação ou de isolamento. De acordo com algumas modalidades, um anticorpo isolado pode ser substancialmente livre de outro material celular e/ou de outras substâncias químicas.[00106] An "isolated antibody" means an antibody that has been identified and separated and / or recovered from at least one component of its natural environment. For example, an antibody that has been separated or removed from at least one component of an organism, or from a tissue or cell in which the antibody exists naturally or is produced naturally, is an "isolated antibody" for humans. purposes of the present invention. An isolated antibody also includes an antibody in situ within a recombinant cell. Isolated antibodies are antibodies that have undergone at least one purification or isolation step. According to some embodiments, an isolated antibody can be substantially free of other cellular material and / or other chemicals.
[00107] O termo "liga especificamente," ou semelhante, significa que um anticorpo ou fragmento de ligação antigênica da mesma forma um complexo com um antígeno que é relativamente estável sob condições fisiológicas. Métodos para determinar se um anticorpo liga especificamente a um antígeno são de conhecimento geral na técnica e incluem, por exemplo, diálise de equilíbrio, ressonância de plasmon superficial, e semelhantes. Por exemplo, um anticorpo que "liga especificamente" a IL-4R, conforme usado no contexto da presente invenção, inclui anticorpos que ligam a IL-4R ou porção do mesmo com uma KD de menos de cerca de 1000 nM, menos de cerca de 500 nM, menos de cerca de 300 nM, menos de cerca de 200 nM, menos de cerca de 100 nM, menos de cerca de 90 nM, menos de cerca de 80 nM, menos de cerca de 70 nM, menos de cerca de 60 nM, menos de cerca de 50 nM, menos de cerca de 40 nM, menos de cerca de 30 nM, menos de cerca de 20 nM, menos de cerca de 10 nM, menos de cerca de 5 nM, menos de cerca de 4 nM, menos de cerca de 3 nM, menos de cerca de 2 nM, menos de cerca de 1 nM, ou menos de cerca de 0,5 nM, conforme medido em um teste de ressonância de plasmon superficial. Um anticorpo isolado que liga especificamente a IL-4R humano, no entanto, pode ter reatividade cruzada com outros antígenos, tais como moléculas de IL-4R de outra espécie (não humana).[00107] The term "specifically binds," or the like, means that an antibody or antigen-binding fragment is likewise a complex with an antigen that is relatively stable under physiological conditions. Methods for determining whether an antibody specifically binds to an antigen are well known in the art and include, for example, equilibrium dialysis, superficial plasmon resonance, and the like. For example, an antibody that "specifically binds" to IL-4R, as used in the context of the present invention, includes antibodies that bind IL-4R or a portion thereof with a KD of less than about 1000 nM, less than about 500 nM, less than about 300 nM, less than about 200 nM, less than about 100 nM, less than about 90 nM, less than about 80 nM, less than about 70 nM, less than about 60 nM, less than about 50 nM, less than about 40 nM, less than about 30 nM, less than about 20 nM, less than about 10 nM, less than about 5 nM, less than about 4 nM , less than about 3 nM, less than about 2 nM, less than about 1 nM, or less than about 0.5 nM, as measured in a superficial plasmon resonance test. An isolated antibody that specifically binds to human IL-4R, however, may cross-react with other antigens, such as IL-4R molecules from another (non-human) species.
[00108] Os anticorpos anti-IL-4R úteis para os métodos da invenção podem compreender uma ou mais substituições, inserções, e/ou eliminações de aminoácido (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 substituições e/ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 inserções e/ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 eliminações) nas regiões de framework e/ou de CDR dos domínios variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve em comparação com as sequências de linhagens germinativas correspondentes a partir das quais os anticorpos foram derivados. As mutações referidas podem ser prontamente verificadas comparando as sequências de aminoácidos reveladas aqui, neste requerimento de patente, com sequências de linhagens germinativas disponíveis a partir de, por exemplo, bancos de dados de sequências de anticorpo públicos. A invenção inclui métodos que envolvem o uso de anticorpos, e fragmentos de ligação antigênica dos mesmos, que são derivados a partir de qualquer uma das sequências de aminoácidos reveladas aqui, neste requerimento de patente, em que um ou mais aminoácidos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 aminoácidos) dentro de uma ou mais regiões de framework e/ou uma ou mais regiões de CDR (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 com respeito ao anticorpo te- tramérico ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 com respeito à HCVR e LCVR de um anticorpo)são mutados para o um ou mais resíduos correspondentes da sequência de linhagem germinativa a partir da qual o anticorpo foi derivado, ou para o um ou mais resíduos correspondentes de outra sequência de linhagem germinativa humana, ou para uma substituição de aminoácido conservadora do um ou mais resíduos da linhagem germinativa correspondente (as alterações de sequência citadas são referidas coletivamente aqui, neste requerimento de patente, como "mutações de linhagem germinativa"). Uma pessoa com conhecimento corrente na técnica, iniciando com as sequências de regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve reveladas aqui, neste requerimento de patente, pode facilmente produzir numerosos anticorpos e fragmentos de ligação antigênica que compreendem uma ou mais mutações de linhagens germinativas individuais ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, todos os resíduos de framework e/ou de CDR dentro dos domínios VH e/ou VL são mutados de volta para resíduos encontrados na sequência de linhagem germinativa original a partir da qual o anticorpo foi derivado. Em outras modalidades, somente alguns resíduos são mutados de volta para a sequência de linhagem germinativa original, por exemplo, somente os resíduos mutados encontrados dentro dos primeiros 8 aminoácidos de FR1 ou dentro dos últimos 8 aminoácidos de FR4, ou somente os resíduos mutados encontrados dentro de CDR1, CDR2 ou CDR3. Em outras modalidades, um ou mais dos resíduos de framework e/ou de CDR são mutados para o um ou mais resíduos correspondentes de uma sequência de linhagem germinativa diferente (isto é, uma sequência de linhagem germinativa que é diferente da sequência de linhagem germinativa a partir da qual o anticorpo foi originalmente derivado). Além disso, os anticorpos da presente invenção pdoem conter qualquer combinação de duas ou mais mutações de linhagem germinativa dentro das regiões de framework e/ou de CDR, por exemplo, em que alguns resíduos individuais são mutados para o resíduo correspondente de uma sequência de linhagem germinativa em particular enquanto que alguns outros resíduos que diferem da sequência de linhagem germinativa original são mantidos ou são mutados para o resíduo correspondente de uma sequência de linhagem germinativa diferente. Uma vez obtidos, anticorpos e fragmentos de ligação antigênica que contêm uma ou mais mutações da linhagem germinativa podem ser facilmente testados para uma ou mais propriedades desejadas tais como, especificidade de ligação aprimorada, afinidade de ligação aumentada, propriedadesbiológicas antagonistas ou agonistas aprimoradas ou reforçadas (conforme for o caso), reduzida imunogenicidade, etc. O uso de anticorpos e fragmentos de ligação antigênica obtidos nesta maneira geral são englobados dentro da presente invenção.[00108] Anti-IL-4R antibodies useful for the methods of the invention may comprise one or more amino acid substitutions, insertions, and / or deletions (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, or 10 substitutions and / or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 insertions and / or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , or 10 deletions) in the framework and / or CDR regions of the heavy and light chain variable domains compared to the corresponding germline sequences from which the antibodies were derived. The aforementioned mutations can be readily verified by comparing the amino acid sequences disclosed here, in this patent application, with germline sequences available from, for example, public antibody sequence databases. The invention includes methods involving the use of antibodies, and antigen-binding fragments thereof, which are derived from any of the amino acid sequences disclosed herein, in this patent application, in which one or more amino acids (for example, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 amino acids) within one or more framework regions and / or one or more CDR regions (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 with respect to the thermometer antibody or 1, 2, 3, 4, 5 or 6 with respect to the HCVR and LCVR of an antibody) are mutated to the one or more corresponding residues of the germline sequence from which the antibody was derived, or for the one or more corresponding residues of another human germline sequence, or for a conservative amino acid substitution of the one or more residues of the corresponding germline ( the aforementioned sequence changes are referred to collectively here, in this patent application, with "germline mutations"). A person of ordinary skill in the art, starting with the sequences of variable regions of heavy and light chain disclosed here, in this patent application, can easily produce numerous antibodies and antigen-binding fragments that comprise one or more mutations of individual germline strains or combinations thereof. In some embodiments, all framework and / or CDR residues within the VH and / or VL domains are mutated back to residues found in the original germline sequence from which the antibody was derived. In other embodiments, only some residues are mutated back to the original germline sequence, for example, only the mutated residues found within the first 8 amino acids of FR1 or within the last 8 amino acids of FR4, or only the mutated residues found within of CDR1, CDR2 or CDR3. In other embodiments, one or more of the framework and / or CDR residues are mutated to the corresponding one or more residues from a different germline sequence (that is, a germline sequence that is different from the germline sequence to from which the antibody was originally derived). In addition, the antibodies of the present invention may contain any combination of two or more germline mutations within the framework and / or CDR regions, for example, in which some individual residues are mutated to the corresponding residue in a lineage sequence germline in particular while some other residues that differ from the original germline sequence are maintained or are mutated to the corresponding residue from a different germline sequence. Once obtained, antibodies and antigen-binding fragments that contain one or more germline mutations can be easily tested for one or more desired properties such as enhanced binding specificity, increased binding affinity, enhanced or enhanced biological antagonist or agonist properties ( as appropriate), reduced immunogenicity, etc. The use of antibodies and antigen-binding fragments obtained in this general manner are encompassed within the present invention.
[00109] A invenção também inclui métodos que envolvem o uso de anticorpos anti-IL-4R compreendendo variantes de qualquer uma das sequências de aminoácidos de HCVR, LCVR, e/ou CDR reveladas aqui, neste requerimento de patente, tendo uma ou mais substituições conservadoras. Por exemplo, a invenção inclui o uso de anticorpos an- ti-IL-4R tendo sequências de aminoácidos de HCVR, LCVR, e/ou CDR com, por exemplo, 10 ou menos, 8 ou menos, 6 ou menos, 4 ou menos, etc. substituições de aminoácido conservadoras em relação a qualquer uma das sequências de aminoácidos de HCVR, LCVR, e/ou CDR reveladas aqui, neste requerimento de patente.[00109] The invention also includes methods involving the use of anti-IL-4R antibodies comprising variants of any of the HCVR, LCVR, and / or CDR amino acid sequences disclosed herein, in this patent application, having one or more substitutions conservative. For example, the invention includes the use of anti-IL-4R antibodies having HCVR, LCVR, and / or CDR amino acid sequences with, for example, 10 or less, 8 or less, 6 or less, 4 or less , etc. conservative amino acid substitutions with respect to any of the HCVR, LCVR, and / or CDR amino acid sequences disclosed herein, in this patent application.
[00110] O termo "ressonância de plasmon superficial" se refere a um fenômeno ótico que possibilita a análise de interações em tempo real por detecção de alterações em concentrações de proteína dentro de uma matriz de biossensor, por exemplo, usando o sistema BIAco- re™ (Biacore Life Sciences Division of GE Healthcare, Piscataway, NJ).[00110] The term "superficial plasmon resonance" refers to an optical phenomenon that makes it possible to analyze interactions in real time by detecting changes in protein concentrations within a biosensor matrix, for example, using the BIACOER system ™ (Biacore Life Sciences Division of GE Healthcare, Piscataway, NJ).
[00111] O termo "KD" se refere à constante de dissociação de equilíbrio de uma interação de antígeno e anticorpo particular.[00111] The term "KD" refers to the equilibrium dissociation constant of a particular antigen and antibody interaction.
[00112] O termo "epítopo"se refere a um determinante antigênico que interage com um sítio de ligação antigênica específica na região variável de uma molécula de anticorpo conhecida como um parátopo. Um único antígeno pode ter mais de um epítopo. Portanto, anticorpos diferentes podem ligar a diferentes áreas sobre um antígeno e podem ter diferentes efeitos biológicos. Epítopos podem ser ou conformacio- nais ou lineares. Um epítopo conformacional é produzido por aminoá- cidos justapostos espacialmente de diferentes segmentos da cadeia de polipeptídeo linear. Um epítopo linear é um epítopo produzido por resíduos aminoácidos adjacentes em uma cadeia de polipeptídeo. Em determinada circunstância, um epítopo pode incluir porções de sacarí- deos, grupamentos fosforil, ou grupamentos sulfonil sobre o antígeno.[00112] The term "epitope" refers to an antigenic determinant that interacts with a specific antigenic binding site in the variable region of an antibody molecule known as a paratope. A single antigen can have more than one epitope. Therefore, different antibodies can bind to different areas on an antigen and can have different biological effects. Epitopes can be either conformational or linear. A conformational epitope is produced by spatially juxtaposed amino acids from different segments of the linear polypeptide chain. A linear epitope is an epitope produced by adjacent amino acid residues in a polypeptide chain. In some circumstances, an epitope may include portions of saccharides, phosphoryl groups, or sulfonyl groups on the antigen.
[00113] Métodos para gerar anticorpos humanos em camundongos transgênicos são conhecidos na técnica. Quaisquer métodos conhecidos semelhantes podem ser usados no contexto da invenção para produzir anticorpos humanos que ligam especificamente a IL-4R humano.[00113] Methods for generating human antibodies in transgenic mice are known in the art. Any similar known methods can be used in the context of the invention to produce human antibodies that specifically bind to human IL-4R.
[00114] Usando a tecnologia VELOCIMMUNE™ (vide, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos No. 6.596.541, Regeneron Pharmaceuticals) ou qualquer outro método conhecido para gerar anticorpos mo- noclonais, anticorpos quiméricos de alta afinidade para IL-4R são inicialmente isolados tendo uma região variável humana e uma região constante de camundongo. A tecnologia VELOCIMMUNE® envolve a geração de um camundongo transgênico tendo um genoma compreendendoregiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve humanas ligadas operacionalmente a loci de região constante de camun-dongoendógenos de tal modo que o camundongo produz um anticorpo compreendendo uma região variável humana e uma região constante de camundongo em resposta a estimulação antigênica. O DNA codificando as regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve do anticorpo são isolados e operacionalmente ligados a DNA codificando as regiões constantes de cadeia pesada e de cadeia leve humana. O DNA é então expressado em uma célula capaz de expressar o anticorpo totalmente humano.[00114] Using VELOCIMMUNE ™ technology (see, for example, United States Patent No. 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) or any other known method for generating monoclonal antibodies, high affinity chimeric antibodies for IL-4R are initially isolated having a human variable region and a constant mouse region. VELOCIMMUNE® technology involves the generation of a transgenic mouse having a genome comprising human heavy and light chain variable regions operationally linked to the camun-dongoendogen constant region loci in such a way that the mouse produces an antibody comprising a human and variable region a constant mouse region in response to antigenic stimulation. The DNA encoding the antibody heavy and light chain variable regions of the antibody are isolated and operationally linked to DNA encoding the human heavy chain and light chain constant regions. The DNA is then expressed in a cell capable of expressing the fully human antibody.
[00115] Geralmente, um camundongo VELOCIMMUNE® é estimulado com o antígeno de interesse, e células linfáticas (tais como células B) são recuperadas a partir dos camundongos que expressam anticorpos. As células linfáticas podem ser fundidas com uma linhagem celular de mieloma para preparar linhagens celulares de hibridoma imortal, e as linhagens celulares de hibridoma referidas são triadas e selecionadas para identificar linhagens celulares de hibridoma que produzem anticorposespecíficos para o antégeno de interesse. DNA codificando as regiões variáveis da cadeia pesada e da cadeia leve pode ser isolado e ligado a regiões constantes da cadeia pesada e da cadeia leve isotípicas desejáveis. Uma proteína de anticorpo semelhante pode ser produzida em uma célula, tal como uma célula CHO. Alternativamente, DNA codificando os anticorpos quiméricos antígeno-específicos ou os domínios variáveis das cadeias leve e pesada podem ser isolados diretamente a partir de linfócitos antígeno-específicos.[00115] Generally, a VELOCIMMUNE® mouse is stimulated with the antigen of interest, and lymphatic cells (such as B cells) are recovered from the mice that express antibodies. Lymphatic cells can be fused with a myeloma cell line to prepare immortal hybridoma cell lines, and the referred hybridoma cell lines are screened and selected to identify hybridoma cell lines that produce antibodies specific for the antigen of interest. DNA encoding the variable regions of the heavy chain and light chain can be isolated and linked to desirable isotypic heavy chain and light chain constant regions. A similar antibody protein can be produced in a cell, such as a CHO cell. Alternatively, DNA encoding antigen-specific chimeric antibodies or variable domains of the light and heavy chains can be isolated directly from antigen-specific lymphocytes.
[00116] Inicialmente, anticorpos quiméricos de alta afinidade são isolados tendo uma região variável humana e uma região constante de camundongo. Os anticorpos são caracterizados e selecionados para características desejáveis, incluindo afinidade, seletividade, epítopo, etc., usando procedimentos de rotina conhecidos pelos versados na técnica. As regiões constantes de camundongo são substituídas com uma região constante humana desejada para gerar um anticorpo totalmente humano caracterizado na invenção, por exemplo, IgG1 ou IgG4 selvagem ou modificada. Enquanto a região constante selecionada pode variar de acordo com o uso específico, as características de ligação antigênica de alta afinidade e de especificidade alvo residem na região variável.[00116] Initially, high affinity chimeric antibodies are isolated having a human variable region and a constant mouse region. Antibodies are characterized and selected for desirable characteristics, including affinity, selectivity, epitope, etc., using routine procedures known to those skilled in the art. The mouse constant regions are replaced with a desired human constant region to generate a fully human antibody characterized in the invention, for example, wild-type or modified IgG1 or IgG4. While the selected constant region may vary according to the specific use, the characteristics of high affinity and target specificity antigen binding reside in the variable region.
[00117] Em geral, os anticorpos que podem ser usados nos méto- dos da invenção possuem altas afinidades, conforme descrito acima, quando medido por ligação a antígeno quer imobilizados sobre fase sólida ou em fase de solução. As regiões constantes de camundongo são substituídas com regiões constantes humanas desejadas para gerar os anticorpos totalmente humanos caracterizados na invenção. Enquanto a região constante selecionada pode variar de acordo com o uso específico, as características de ligação antigênica de alta afinidade e de especificidade alvo residem na região variável.[00117] In general, antibodies that can be used in the methods of the invention have high affinities, as described above, when measured by binding to antigens either immobilized on solid phase or in solution phase. The mouse constant regions are replaced with desired human constant regions to generate the fully human antibodies characterized in the invention. While the selected constant region may vary according to the specific use, the characteristics of high affinity and target specificity antigen binding reside in the variable region.
[00118] Exemplos específicos de anticorpos humanos ou fragmentos de ligação antigênica de anticorpos que ligam especificamente a IL-4R que podem ser usados no contexto dos métodos da presente invenção incluem qualquer anticorpo ou fragmento de ligação antigênica que compreende as três CDRs de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) contidas dentro de uma região variável de cadeia pesada (HCVR) tendo uma sequência de aminoácidos selecionada entre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, e 262. O anticorpo ou fragmento de ligação antigênica pode compreender as três CDRs de cadeia leve (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contidas dentro de uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo uma sequência de aminoácidos selecionada entre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, e 264. Métodos e técnicas para identificação de CDRs dentro de sequências de aminoácidos de HCVR e LCVR são de conhecimento geral na técnica e podem ser usadas para identificar CDRs dentro das sequências de aminoácidos de HCVR e/ou LCVR especificadas reveladas aqui, neste requerimento de patente. Exemplos de convenções que podem ser usadas para identificar os limites de CDRs incluem, por exemplo, a de- finição Kabat, a definição Chothia, e a definição AbM. Em termos gerais, a definição Kabat é baseada em variabilidade de sequência, a definição Chothia é baseada na localização das regiões de loop estrutural, e a definição AbM é uma harmonização entre as abordagens Ka- bat e Chothia. Vide, por exemplo, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); e Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Bancos de dados públicos também estão disponíveis para identificação de sequências de CDRs dentro de um anticorpo.[00118] Specific examples of human antibodies or antigen-binding fragments of antibodies that specifically bind IL-4R that can be used in the context of the methods of the present invention include any antibody or antigen-binding fragment that comprises the three heavy chain CDRs ( HCDR1, HCDR2 and HCDR3) contained within a heavy chain variable region (HCVR) having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70 , 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, and 262. The antibody or antigen-binding fragment can comprise the three light chain CDRs (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contained within a light chain variable region (LCVR) having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 10 , 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 18 8, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, and 264. Methods and techniques for identifying CDRs within HCVR and LCVR amino acid sequences are well known in the art and can be used to identify CDRs within the specified HCVR and / or LCVR amino acid sequences disclosed herein, in this patent application. Examples of conventions that can be used to identify CDR limits include, for example, the Kabat definition, the Chothia definition, and the AbM definition. In general terms, the Kabat definition is based on sequence variability, the Chothia definition is based on the location of the structural loop regions, and the AbM definition is a harmonization between the Kabat and Chothia approaches. See, for example, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9268-9272 (1989). Public databases are also available for identifying CDR sequences within an antibody.
[00119] Em algumas modalidades da invenção, o anticorpo ou fragmento de ligação antigênica do mesmo compreende as seis CDRs (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 e LCDR3) dos pares de sequências de aminoácidos de regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve (HCVR/LCVR) selecionados entre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, e 262/264.[00119] In some embodiments of the invention, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises the six CDRs (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 and LCDR3) of the pairs of amino acid sequences from variable regions of heavy chain and chain (HCVR / LCVR) selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70 / 72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, and 262/264.
[00120] Em algumas modalidades da invenção, o anticorpo ou fragmento de ligação antigênica do mesmo compreende seis CDRs (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) tendo as sequências de aminoácidos selecionadas entre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 4/6/8/12/14/16; 28/30/32/36/38/40; 52/54/56/60/62/64; 76/78/80/84/86/88; 100/102/104/108/110/112; 124/126/128/132/134/136; 148/150/152/156/158/160; 172/174/176/180/182/184; 196/198/200/204/206/208; 220/222/224/228/230/232; e 244/246/248/252/254/256.[00120] In some embodiments of the invention, the antibody or antigen binding fragment thereof comprises six CDRs (HCDR1 / HCDR2 / HCDR3 / LCDR1 / LCDR2 / LCDR3) having the amino acid sequences selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4 / 6/8/12/14/16; 28/30/32/36/38/40; 52/54/56/60/62/64; 76/78/80/84/86/88; 100/102/104/108/110/112; 124/126/128/132/134/136; 148/150/152/156/158/160; 172/174/176/180/182/184; 196/198/200/204/206/208; 220/222/224/228/230/232; and 244/246/248/252/254/256.
[00121] Em algumas modalidades da invenção, o anticorpo ou fra- gmento de ligação antigênica do mesmo compreende pares de sequências de aminoácidos de HCVR/LCVR selecionados entre o grupo consistindo das SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, e 262/264.[00121] In some embodiments of the invention, the antibody or antigen binding fragment thereof comprises HCVR / LCVR amino acid sequence pairs selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22 / 24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218 / 226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, and 262/264.
[00122] A invenção inclui métodos que compreendem a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente, em que o antagonista de IL-4R está contido dentro de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas caracterizadas na invenção são formuladas com veículos, excipientes, e outros agentes adequado que proporcionam adequada transferência, liberação, tolerância, e semelhantes. Uma multitude de formulações apropriadas pode ser encontrada no formulário de conhecimento de todos os químicos farmacêuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulações incluem, por exemplo, pós, pastas, pomadas, geleias, ceras, óleos, lipídeos, lipídeo (catiônico ou aniônico) contendo vesículas (tal como LIPOFECTIN™), conjugados de DNA, pastas de absorção anidras, emulsões de óleo em água e de água em óleo, emulsões de carbowax (polietileno glicóis de vários pesos moleculares),géis semissólidos, e misturas semissólidas contendo carbowax. Vide também Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.[00122] The invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to a patient, wherein the IL-4R antagonist is contained within a pharmaceutical composition. The pharmaceutical compositions characterized in the invention are formulated with suitable vehicles, excipients, and other agents that provide adequate transfer, release, tolerance, and the like. A multitude of appropriate formulations can be found on the knowledge form for all pharmaceutical chemists: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. These formulations include, for example, powders, pastes, ointments, jellies, waxes, oils, lipids, lipids (cationic or anionic) containing vesicles (such as LIPOFECTIN ™), DNA conjugates, anhydrous absorption pastes, oil-in-water emulsions and water in oil, carbowax emulsions (polyethylene glycols of various molecular weights), semi-solid gels, and semi-solid mixtures containing carbowax. See also Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52: 238-311.
[00123] A dose de anticorpo administrada a um paciente de acordo com os métodos da invenção pode variar dependendo da idade e do tamanho do paciente, dos sintomas, das condições, da via de administração, e semelhantes. A dose preferencial é tipicamente calculada de acordo com o peso corporal ou a área da superfície corporal. Depen- dendo da gravidade da condição, a frequência e a duração do tratamento podem ser ajustadas. As dosagens e os esquemas eficazes para administração de composições farmacêuticas compreendendo anticorpos anti-IL-4R 'pde, ser determinados empiricamente; por exemplo, o progresso do paciente pode ser monitorado por avaliação periódica, e a dose pode ser ajustada consequentemente. Além disso, pode ser realizado o dimensionamento interespécies de dosagens usando métodos de conhecimento geral na técnica (por exemplo, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).The dose of antibody administered to a patient according to the methods of the invention can vary depending on the age and size of the patient, symptoms, conditions, route of administration, and the like. The preferred dose is typically calculated according to body weight or body surface area. Depending on the severity of the condition, the frequency and duration of treatment can be adjusted. Dosages and effective schedules for administering pharmaceutical compositions comprising anti-IL-4R 'antibodies may be determined empirically; for example, the patient's progress can be monitored by periodic evaluation, and the dose can be adjusted accordingly. In addition, interspecies dosage sizing can be performed using methods well known in the art (for example, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8: 1351).
[00124] Vários sistemas de liberação são conhecidos e podem ser usados para administrar as composições farmacêuticas caracterizadas na invenção, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartícu- las, microcápsulas, células recombinantes capazes de expressar os vírus mutantes, endocitose mediada por receptor (vide, por exemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Os métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, intratra- queal, epidural, e oral. A composição pode ser administrada por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.) e pode ser administrada junto com outros agentes biologicamente ativos.[00124] Various delivery systems are known and can be used to administer the pharmaceutical compositions characterized in the invention, for example, encapsulation in liposomes, microparticles, microcapsules, recombinant cells capable of expressing mutant viruses, receptor-mediated endocytosis (see , for example, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432). Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, intratracheal, epidural, and oral routes. The composition can be administered by any convenient route, for example, by infusion or bolus injection, by absorption through epithelial or mucocutaneous linings (for example, oral mucosa, rectal and intestinal mucosa, etc.) and can be administered together with others biologically active agents.
[00125] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser liberada por via subcutânea ou por via intravenosa com uma agulha e seringa padrão. Além disso, com respeito à liberação subcutânea, um dispositivo de liberação de caneta prontamente tem aplicações na liberação de uma composição farmacêutica da invenção. Um dispositivo de liberação de caneta semelhante pode ser reutilizável ou descartável. Um dispositivo de liberação de caneta reutilizável geralmente utiliza um cartucho substituível que contém uma composição farmacêuti- ca. Uma vez que toda a composição farmacêutica dentro do cartucho tenha sido administrada e o cartucho esteja vazio, o cartucho vazio pode ser prontamente descartado e substituído com um novo cartucho que contém a composição farmacêutica. O dispositivo de liberação de caneta pode ser então reusado. Em um dispositivo de liberação de canetadescartável, não há nenhum cartucho substituível. Ao contrário, o dispositivo de liberação de caneta descartável vem preenchido com a composição farmacêutica encerrada em um reservatório dentro do dispositivo. Uma vez que o reservatório é esvaziado da composição farmacêutica, o dispositivo inteiro é descartado.[00125] A pharmaceutical composition of the invention can be released subcutaneously or intravenously with a standard needle and syringe. In addition, with respect to subcutaneous delivery, a pen delivery device readily has applications in the delivery of a pharmaceutical composition of the invention. A similar pen release device can be reusable or disposable. A reusable pen release device generally uses a replaceable cartridge that contains a pharmaceutical composition. Once the entire pharmaceutical composition within the cartridge has been administered and the cartridge is empty, the empty cartridge can be readily discarded and replaced with a new cartridge containing the pharmaceutical composition. The pen release device can then be reused. In a disposable pen release device, there is no replaceable cartridge. In contrast, the disposable pen release device is filled with the pharmaceutical composition enclosed in a reservoir within the device. Once the reservoir is emptied of the pharmaceutical composition, the entire device is discarded.
[00126] Numerosos dispositivos de liberação de caneta pen e de autoinjetor reutilizáveis têm aplicações na liberação subcutânea de uma composição farmacêutica da invenção. Exemplos incluem, mas não estão limitados a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), caneta DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suíça), caneta HUMALOG MIX 75/25™, caneta HUMALOG™, caneta HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II e III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NO- VOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), caneta BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, e OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Alemanha), para mencionar apenas alguns. Exemplos de dispositivos de liberação de caneta descartáveis tendo aplicações em liberação subcutânea de uma composição farmacêutica da presente inven-ção incluem, mas não estão limitados à caneta SOLOSTAR™ (sanofi- aventis), ao FLEXPEN™ (Novo Nordisk), e ao KWIKPEN™ (Eli Lilly), ao SURECLICKTM Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), ao PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), the EPIPEN (Dey, L.P.), e à caneta HUMIRATM Pen (Abbott Labs, Abbott Park IL), para mencionar apenas alguns.[00126] Numerous reusable pen and autoinjector release devices have applications in the subcutaneous release of a pharmaceutical composition of the invention. Examples include, but are not limited to AUTOPEN ™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC ™ pen (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland),
[00127] Para administração direta aos seios nasais, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas usando, por exemplo, um microcateter (por exemplo, um endoscópio e microcate- ter), um aerosolizador, um dispensador de pó, um nebulizador ou um inalador. Os métodos incluem a administração de um antagonista de IL-4R a um indivíduo que necessite dos mesmos, em uma formulação aerosolizada. Por exemplo, anticorpos para IL-4R aerosolizados podem ser administrados para tratar asma em um paciente. Anticorpos aerosolizados podem ser preparados conforme descrito, por exemplo, na patente dos Estados Unidos No. US8178098, incorporada aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade.[00127] For direct administration to the sinuses, the pharmaceutical compositions of the invention can be administered using, for example, a microcatheter (for example, an endoscope and microcatheter), an aerosolizer, a powder dispenser, a nebulizer or an inhaler . The methods include administering an IL-4R antagonist to an individual who needs them, in an aerosolized formulation. For example, aerosolized IL-4R antibodies can be administered to treat asthma in a patient. Aerosolized antibodies can be prepared as described, for example, in United States patent No. US8178098, incorporated herein, in this patent application, in its entirety.
[00128] Em algumas situações, a composição farmacêutica pode ser liberada em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, pode ser usado um êmbolo (vide Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Em outra modalidade, podem ser usados materiais poliméricos; vide, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade do alvo da composição, deste modo requerendo somente uma fração da dose sistêmica (vide, por exemplo, Goodson, 1984, em Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Outros sistemas de liberação controladasão discutidos na revisão por Langer, 1990, Science 249:15271533.[00128] In some situations, the pharmaceutical composition can be released in a controlled release system. In one embodiment, a plunger can be used (see Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201). In another embodiment, polymeric materials can be used; see, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. In yet another embodiment, a controlled release system can be placed in close proximity to the target of the composition, thus requiring only a fraction of the systemic dose (see, for example, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Other controlled release systems are discussed in the review by Langer, 1990, Science 249: 15271533.
[00129] As preparações injetáveis podem incluir formas de dosagem para injeções intravenosas, subcutâneas, intracutâneas e intramusculares,infusões para gotejamento, etc. Estas preparações injetáveis podem ser preparadas por métodos conhecidos. Por exemplo, as preparações injetáveis podem ser preparadas, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsificando o anticorpo ou seu sal descrito acima em um meio aquoso estéril ou em um meio oleoso usado con-vencionalmente para injeções. Como o meio aquoso para injeções, existem, por exemplo, salina fisiológica, uma solução isotônica contendo glicose e outros agentes auxiliares, etc., os quais podem ser usados em combinação com um agente solubilizante apropriado tal como um álcool (por exemplo, etanol), um poliálcool (por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol), um tensoativo não iônico [por exemplo, polissorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) de óleo de rícino hidrogenado)], etc. Como o meio oleoso, são empregados, por exemplo, óleo de gergelim, óleo de soja, etc., os quais podem ser usados em combinação com um agente solubilizante tal como benzoa- to de benzila, álcool benzílico, etc. A injeção preparada deste modo é preferencialmente preenchida em uma ampola apropriada.[00129] Injectable preparations may include dosage forms for intravenous, subcutaneous, intracutaneous and intramuscular injections, drip infusions, etc. These injectable preparations can be prepared by known methods. For example, injectable preparations can be prepared, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the antibody or its salt described above in a sterile aqueous medium or in an oily medium used conventionally for injections. As the aqueous medium for injections, there are, for example, physiological saline, an isotonic solution containing glucose and other auxiliary agents, etc., which can be used in combination with an appropriate solubilizing agent such as an alcohol (for example, ethanol) , a polyalcohol (eg propylene glycol, polyethylene glycol), a non-ionic surfactant [e.g.
[00130] Vantajosamente, as composições farmacêuticas para uso oral ou parenteral descritas acima são preparadas em formas de dosagem em uma unidade de dose adequada para encaixar uma dose dos ingredientes ativos. As formas de dosagem referidas em uma unidade de dose incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, injeções (ampolas), supositórios, etc.[00130] Advantageously, the pharmaceutical compositions for oral or parenteral use described above are prepared in dosage forms in a unit dose suitable to fit a dose of the active ingredients. The dosage forms referred to in a unit dose include, for example, tablets, pills, capsules, injections (ampoules), suppositories, etc.
[00131] Exemplo de composições farmacêuticas compreendendo um anticorpo anti-IL-4R que podem ser usadas no contexto da invenção são reveladas, por exemplo, na Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2012/0097565.[00131] Example of pharmaceutical compositions comprising an anti-IL-4R antibody that can be used in the context of the invention are disclosed, for example, in United States Patent Application Publication No. 2012/0097565.
[00132] A quantidade de antagonista de IL-4R (por exemplo, anticorpo anti-IL-4R) administrado a um indivíduo de acordo com os métodos da invenção é, geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de antagonista de IL-4R que resulta em um ou mais de: (a) uma redução na in- cidência de exacerbações de asma; (b) uma melhora em um ou mais parâmetros associados com asma (conforme definido em outra parte aqui, neste requerimento de patente); e/ou (c) uma melhora detectável em um ou mais sintomas ou indícios de uma condição inflamatória das vias aéreas superiores. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz"também inclui uma quantidade de antagonista de IL-4R que inibe, previne, reduz, ou retarda a progressão da asma em um indivíduo.[00132] The amount of IL-4R antagonist (e.g., anti-IL-4R antibody) administered to an individual according to the methods of the invention is generally a therapeutically effective amount. As used herein, in this patent application, the term "therapeutically effective amount" means an amount of IL-4R antagonist that results in one or more of: (a) a reduction in the incidence of asthma exacerbations; (b) an improvement in one or more parameters associated with asthma (as defined elsewhere here, in this patent application); and / or (c) a detectable improvement in one or more symptoms or signs of an inflammatory condition of the upper airways. A "therapeutically effective amount" also includes an amount of IL-4R antagonist that inhibits, prevents, reduces, or slows down the progression of asthma in an individual.
[00133] No caso de um anticorpo anti-IL-4R, uma quantidade tera- peuticamente eficaz pode ser a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 600 mg, por exemplo, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 3,0 mg, cerca de 5,0 mg, cerca de 7,0 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, ou cerca de 600 mg, do anticorpo anti-IL-4R. Em algumas modalidades, são administrados 300 mg de um anticorpo anti-IL-4R.[00133] In the case of an anti-IL-4R antibody, a therapeutically effective amount can be from about 0.05 mg to about 600 mg, for example, about 0.05 mg, about 0 , 1 mg, about 1.0 mg, about 1.5 mg, about 2.0 mg, about 3.0 mg, about 5.0 mg, about 7.0 mg, about 10 mg , about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 100 mg, about 110 mg , about 120 mg, about 130 mg, about 140 mg, about 150 mg, about 160 mg, about 170 mg, about 180 mg, about 190 mg, about 200 mg, about 200 mg, about 210 mg , about 220 mg, about 230 mg, about 240 mg, about 250 mg, about 260 mg, about 270 mg, about 280 mg, about 290 mg, about 290 mg, about 300 mg, about 310 mg , about 320 mg, about 330 mg, about 340 mg, about 350 mg, about 360 mg, about 370 mg, about 380 mg, about 390 mg, about 400 mg, about 400 mg, about 410 mg , about 420 mg, about about 430 mg, about 440 mg, about 450 mg, about 460 mg, about 470 mg, about 480 mg, about 490 mg, about 500 mg, about 510 mg, about 520 mg, about 530 mg, about 540 mg, about 550 mg, about 560 mg, about 570 mg, about 580 mg, about 590 mg, or about 600 mg, of the anti-IL-4R antibody. In some embodiments, 300 mg of an anti-IL-4R antibody is administered.
[00134] A quantidade de antagonista de IL-4R contained dentro das doses individuais pode ser expressa em termos de miligramas de anticorpo por quilograma de peso corporal do paciente (isto é, mg/kg). Por exemplo, o antagonista de IL-4R pode ser administrado a um paciente em uma dose de cerca de 0,0001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal do paciente.[00134] The amount of IL-4R antagonist contained within the individual doses can be expressed in terms of milligrams of antibody per kilogram of the patient's body weight (i.e., mg / kg). For example, the IL-4R antagonist can be administered to a patient at a dose of about 0.0001 to about 10 mg / kg of the patient's body weight.
[00135] Os métodos da invenção, de acordo com algumas modalidades, compreendem a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos adicionais em combinação com o antagonista de IL-4R. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expressão "em combinação com" significa que os agentes terapêuticos adicionais são administrados antes, depois, ou simultaneamente com a composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R. Em algumas modalidades, o termo “em combinação com” inclui administração sequencial ou concomitante de um antagonista de IL-4R e de um segundo agente terapêutico. A presente invenção inclui métodos para tratar asma ou uma condição associada ou complicação ou para reduzir no mínimo uma exacerbação, compreendendo a administração de um antagonista de IL-4R em combinação com um segundo agente terapêutico para atividade aditiva ou sinérgica.[00135] The methods of the invention, according to some embodiments, comprise administering to the individual one or more additional therapeutic agents in combination with the IL-4R antagonist. As used herein, in this patent application, the term "in combination with" means that additional therapeutic agents are administered before, after, or simultaneously with the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist. In some embodiments, the term "in combination with" includes sequential or concomitant administration of an IL-4R antagonist and a second therapeutic agent. The present invention includes methods for treating asthma or an associated condition or complication or for reducing at least one exacerbation, comprising administering an IL-4R antagonist in combination with a second therapeutic agent for additive or synergistic activity.
[00136] Por exemplo, quando administrado "antes" da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R, o agente terapêutico adicional pode ser administrado cerca de 72 horas, cerca de 60 horas, cerca de 48 horas, cerca de 36 horas, cerca de 24 horas, cerca de 12 horas, cerca de 10 horas, cerca de 8 horas, cerca de 6 horas, cerca de 4 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos, ou cerca de 10 minutos antes da administração da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R. Quando administrado "depois" da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R, o agente terapêutico adicional pode ser administrado cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de 60 horas, ou cerca de 72 horas depois da administração da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R. Administração "simultaneamente" com a composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R significa que o agente terapêutico adicionalé administrado ao indivíduo em uma forma de dosagem separada dentro de menos de 5 minutos (antes, depois, ou ao mesmo tempo) da administração da composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-4R, ou é administrado ao indivíduo como uma única formulação de dosagem combinada compreendendo tanto o agente terapêutico adicional quanto o antagonista de IL-4R.For example, when administered "before" the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist, the additional therapeutic agent can be administered about 72 hours, about 60 hours, about 48 hours, about 36 hours, about 24 hours, about 12 hours, about 10 hours, about 8 hours, about 6 hours, about 4 hours, about 2 hours, about 1 hour, about 30 minutes, about 15 minutes, or about 10 minutes before administration of the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist. When administered "after" the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist, the additional therapeutic agent can be administered about 10 minutes, about 15 minutes, about 30 minutes, about 1 hour, about 2 hours, about 4 hours, about 6 hours, about 8 hours, about 10 hours, about 12 hours, about 24 hours, about 36 hours, about 48 hours, about 60 hours, or about 72 hours after administration of the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist. Administration "simultaneously" with the pharmaceutical composition comprising the IL-4R antagonist means that the additional therapeutic agent is administered to the subject in a separate dosage form within less than 5 minutes (before, after, or at the same time) of administration of the composition pharmaceutical product comprising the IL-4R antagonist, or is administered to the individual as a single combined dosage form comprising both the additional therapeutic agent and the IL-4R antagonist.
[00137] O agente terapêutico adicional pode ser, por exemplo, outro antagonista de IL-4R, um antagonista da IL-1 (incluindo, por exemplo, um antagonista da IL-1 conforme determinado na Patente dos Estados Unidos No. 6.927.044), um antagonista da IL-6, um antagonista do IL- 6R (incluindo, por exemplo, um anticorpo anti-IL-6R conforme determinado na Patente dos Estados Unidos No. 7.582.298), um antagonista do TNF, um antagonista da IL-8, um antagonista da IL-9, um antagonista da IL-17, um antagonista da IL-5, um antagonista da IgE, um antagonista do CD48, um inibidor do leucotrieno, um agente antifúngico, uma droga anti-inflamatória não esteroide (NSAID), um beta2 agonista de longa ação (por exemplo, salmeterol ou formoterol), um corticoste- roide inalatório (por exemplo, fluticasone ou budesonida), um corticos- teroide sistêmico (por exemplo, oral ou intravenoso), metilxantina, ne- docromil de sódio, cromolin sódico, ou combinações dos mesmos. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo um antagonista de IL-4R é administrada em combinação com uma combinação compreendendo um beta2 agonista de longa ação e um corticosteroide inalatório (por exemplo, fluticasone + salme- terol [por exemplo, Advair® (GlaxoSmithKline)]; ou budesonida + for- moterol [por exemplo, Symbicort® (Astra Zeneca)]).[00137] The additional therapeutic agent may be, for example, another IL-4R antagonist, an IL-1 antagonist (including, for example, an IL-1 antagonist as determined in United States Patent No. 6,927,044 ), an IL-6 antagonist, an IL-6R antagonist (including, for example, an anti-IL-6R antibody as determined in United States Patent No. 7,582,298), a TNF antagonist, an antagonist of IL-8, an IL-9 antagonist, an IL-17 antagonist, an IL-5 antagonist, an IgE antagonist, a CD48 antagonist, a leukotriene inhibitor, an antifungal agent, a non-inflammatory drug steroid (NSAID), a long-acting beta2 agonist (eg, salmeterol or formoterol), an inhaled corticosteroid (eg, fluticasone or budesonide), a systemic corticosteroid (eg, oral or intravenous), methylxanthine, neocromil sodium, sodium chromolin, or combinations thereof. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprising an IL-4R antagonist is administered in combination with a combination comprising a long-acting beta2 agonist and an inhaled corticosteroid (for example, fluticasone + salteretherol [for example, Advair® (GlaxoSmithKline)]; or budesonide + phoromerol [for example, Symbicort® (Astra Zeneca)]).
[00138] De acordo com algumas modalidades da invenção, múltiplas doses de um antagonista de IL-4R podem ser administradas a um indivíduo durante um curso de tempo definidos. Os métodos referidos compreendem a administração sequencialmente a um indivíduo de múltiplas doses de um antagonista de IL-4R. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "administração sequencialmente"significa que cada dose de antagonista de IL-4R é administrada ao indivíduo em um ponto do tempo diferente, por exemplo, em dias diferentes separados por um intervalo predeterminado (por exemplo, horas, dias, semanas, ou meses). A presente invenção inclui métodos que com-preendemadministração sequencialmente ao paciente de uma única dose inicial de um antagonista de IL-4R, seguida por uma ou mais doses secundárias do antagonista de IL-4R, e opcionalmente seguida por uma ou mais doses terciárias do antagonista de IL-4R.[00138] According to some embodiments of the invention, multiple doses of an IL-4R antagonist can be administered to an individual over a defined course of time. The methods referred to comprise the administration sequentially to an individual of multiple doses of an IL-4R antagonist. As used herein, in this patent application, "sequential administration" means that each dose of IL-4R antagonist is administered to the individual at a different point in time, for example, on different days separated by a predetermined interval (for example, hours , days, weeks, or months). The present invention includes methods that sequentially administer to the patient a single initial dose of an IL-4R antagonist, followed by one or more secondary doses of the IL-4R antagonist, and optionally followed by one or more tertiary doses of the antagonist of IL-4R.
[00139] A invenção inclui métodos compreendendo a administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de IL-4R em uma frequência de dosagem de cerca de quatro vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada doze semanas, ou menos frequentemente contanto que seja ob-tida uma resposta terapêutica. Em algumas modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez por semana de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada duas semanas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada três semanas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada quatro semanas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada cinco semanas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL- 4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada seis se-manas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada oito semanas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Em outras modalidades envolvendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-IL-4R, pode ser empregada uma dosagem de uma vez a cada doze semanas de uma quantidade de cerca de 75 mg, 150 mg, ou 300 mg. Uma via de administração preferencialé subcutânea.[00139] The invention includes methods comprising administering to a subject a pharmaceutical composition comprising an IL-4R antagonist at a dosing frequency of about four times a week, twice a week, once a week, once a week. every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, once every six weeks, once every eight weeks, once every twelve weeks, or less often as long as that a therapeutic response is obtained. In some embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a once weekly dosage of an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every two weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every three weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every four weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every five weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every six weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every eight weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. In other embodiments involving the administration of a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-4R antibody, a dosage of once every twelve weeks in an amount of about 75 mg, 150 mg, or 300 mg can be employed. A preferred route of administration is subcutaneous.
[00140] O termo “semana” ou “semanas” se refere a um período de (n x 7 dias) ±2 dias, preferencialmente (n x 7 dias) ±1 dia, mais prefe-rencialmente (n x 7 dias), em que “n” designa o número de semanas, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ou mais.[00140] The term “week” or “weeks” refers to a period of (
[00141] Os termos "dose inicial,""doses secundárias,"e "doses terciárias,"se referem à sequência temporal de administração do antagonista de IL-4R. Portanto, a "dose inicial"é a dose que é administrada no início do regime de tratamento (também referida como a "dose da linha basal"); as "doses secundárias" são as doses que são administradas depois da dose inicial; e as "doses terciárias" são as doses que são administradas depois das doses secundárias. As doses inicial, secundária, e terciária podem todas conter a mesma quantidade de antagonista de IL-4R, mas geralmente podem diferir umas das outras em termos de frequência de administração. Em algumas modalidades, no entanto, a quantidade de antagonista de IL-4R contida nas doses inicial,secundária e/ou terciária varia de uma para a outra (por exemplo, ajustada para cima ou para baixo conforme apropriado) durante o curso do tratamento. Em algumas modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, ou 5) doses são administradas no início do regime de tratamento como "doses de carga" seguidas por doses subsequentes que são administradas em uma base menos frequente (por exemplo, "doses de manutenção"). Em uma modalidade, a dose de manutenção pode ser menor do que a dose de carga. Por exemplo, uma ou mais doses de carga de 600 mg de antagonista de IL-4R podem ser admi-nistradas seguidas por doses de manutenção de cerca de 75 mg a cerca de 300 mg.[00141] The terms "starting dose," "secondary doses," and "tertiary doses," refer to the timing of administration of the IL-4R antagonist. Therefore, the "starting dose" is the dose that is administered at the start of the treatment regimen (also referred to as the "baseline dose"); "secondary doses" are the doses that are administered after the initial dose; and "tertiary doses" are the doses that are administered after the secondary doses. The initial, secondary, and tertiary doses can all contain the same amount of IL-4R antagonist, but they can generally differ from each other in terms of frequency of administration. In some embodiments, however, the amount of IL-4R antagonist contained in the initial, secondary and / or tertiary doses varies from one to the other (for example, adjusted up or down as appropriate) during the course of treatment. In some embodiments, two or more (for example, 2, 3, 4, or 5) doses are administered at the beginning of the treatment regimen as "loading doses" followed by subsequent doses that are administered on a less frequent basis (for example , "maintenance doses"). In one embodiment, the maintenance dose may be less than the loading dose. For example, one or more loading doses of 600 mg IL-4R antagonist can be administered followed by maintenance doses of about 75 mg to about 300 mg.
[00142] Em uma modalidade exemplar da invenção, cada dose secundária e/ou terciária é administrada 1 a 14 (por exemplo, 1, 1%, 2, 2%, 3, 3%, 4, 4%, 5, 5%, 6, 6%, 7, 7%, 8, 8%, 9, 9%, 10, 10%, 11, 11%, 12, 12%, 13, 13%, 14, 14%, ou mais) semanas depois da dose imediatamente precedente. A expressão "a dose imediatamente precedente" significa, em uma sequência de múltiplas administrações, a dose de antagonista de IL-4R que é administrada a um paciente antes da administração da dose mais próxima na sequência sem doses intervenientes.[00142] In an exemplary embodiment of the invention, each secondary and / or tertiary dose is administered 1 to 14 (for example, 1, 1%, 2, 2%, 3, 3%, 4, 4%, 5, 5% , 6, 6%, 7, 7%, 8, 8%, 9, 9%, 10, 10%, 11, 11%, 12, 12%, 13, 13%, 14, 14%, or more) weeks after the immediately preceding dose. The term "the immediately preceding dose" means, in a sequence of multiple administrations, the dose of IL-4R antagonist that is administered to a patient prior to the administration of the closest dose in the sequence without intervening doses.
[00143] Os métodos podem compreender a administração a um paciente de qualquer número de doses secundárias e/ou terciárias de um antagonista de IL-4R. Por exemplo, em algumas modalidades, somente uma única dose secundária é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) doses secundárias são administradas ao paciente. Do mesmo modo, em algumas modalidades, somente uma única dose terciária é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) doses terciárias são administradas ao paciente.[00143] The methods may comprise administering to a patient any number of secondary and / or tertiary doses of an IL-4R antagonist. For example, in some modalities, only a single secondary dose is administered to the patient. In other embodiments, two or more (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more) secondary doses are administered to the patient. Likewise, in some modalities, only a single tertiary dose is administered to the patient. In other embodiments, two or more (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more) tertiary doses are administered to the patient.
[00144] Em modalidades envolvendo múltiplas doses secundárias, cada dose secundária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses secundárias. Por exemplo, cada dose secundária pode ser administrada ao paciente 1 a 2 semanas depois da dose imediatamente precedente. De modo similar, em modalidades envolvendomúltiplas doses terciárias, cada dose terciária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses terciárias. Por exemplo, cada dose terciária pode ser administrada ao paciente 2 a 4 semanas depois da dose imediatamente precedente. Alternativamente, a frequência na qual as doses secundárias e/ou terciárias são administradas a um paciente pode variar ao longo do curso do regime de tratamento. A frequência de administração também pode ser ajustada durante o curso do tratamento por um médico dependendo das necessidades do paciente individual depois do exame clínico.[00144] In modalities involving multiple secondary doses, each secondary dose can be administered at the same frequency as the other secondary doses. For example, each secondary dose can be administered to the
[00145] A invenção inclui métodos compreendendo a administração sequencial de um antagonista de IL-4R e de um segundo agente tera- pêutico, a um paciente para tratar asma ou uma condição associada. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de uma ou mais doses de um antagonista de IL-4R seguida por uma ou mais doses (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) de um segundo agente terapêutico. Por exemplo, uma ou mais doses de cerca de 75 mg a cerca de 300 mg do antagonista de IL-4R podem ser administradas, depois das quais uma ou mais doses (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) de um segundo agente terapêutico (por exemplo, um corticosteroide inalatório ou um beta2-agonista ou qualquer outro agente terapêutico, conforme descrito em outra parte aqui, neste requerimento de patente) podem ser administradas para tratar, aliviar, reduzir ou melhorar um ou mais sintomas de asma. Em algumas modalidades, o antagonista de IL-4R é administrado em uma ou mais doses (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) resultando em uma melhora em um ou mais parâmetros associados com asma seguidas pela administração de um segundo agente terapêutico para prevenir a recorrência de no mínimo um sintoma de asma. Modalidades alternativas dizem respeito a administração concomitante de um antagonista de IL-4R e de um segundo agente terapêutico. Por exemplo, uma ou mais doses (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) de um antagonista de IL-4R são administradas e um segundo agente terapêutico é administrado em uma dosagem separada em uma frequência similar ou diferente em relação ao antagonista de IL-4R. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é administrado antes, depois ou concomitantemente com o antagonista de IL-4R.[00145] The invention includes methods comprising sequentially administering an IL-4R antagonist and a second therapeutic agent, to a patient to treat asthma or an associated condition. In some embodiments, the methods comprise administering one or more doses of an IL-4R antagonist followed by one or more doses (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more) of one second therapeutic agent. For example, one or more doses of about 75 mg to about 300 mg of the IL-4R antagonist can be administered, after which one or more doses (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more) of a second therapeutic agent (for example, an inhaled corticosteroid or a beta2-agonist or any other therapeutic agent, as described elsewhere here, in this patent application) can be administered to treat, relieve, reduce or improve one or more asthma symptoms. In some embodiments, the IL-4R antagonist is administered in one or more doses (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more) resulting in an improvement in one or more parameters associated with asthma followed by the administration of a second therapeutic agent to prevent the recurrence of at least one symptom of asthma. Alternative modalities concern the concomitant administration of an IL-4R antagonist and a second therapeutic agent. For example, one or more doses (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more) of an IL-4R antagonist are administered and a second therapeutic agent is administered in a separate dosage in a similar or different frequency in relation to the IL-4R antagonist. In some embodiments, the second therapeutic agent is administered before, after, or concurrently with the IL-4R antagonist.
[00146] Os métodos da invenção compreendem a administração a um indivíduo que necessite dos mesmos de uma composição terapêutica compreendendo um antagonista de IL-4R. A expressão "um indivíduo que necessite dos mesmos" significa um ser humano ou animal não humano que apresenta um ou mais sintomas ou indícios de asma (por exemplo, asma eosinofílica, incluindo asma eosinofílica moderada a grave), ou que tenha sido diagnosticado com asma. Por exemplo, "um indivíduo que necessite dos mesmos" pode incluir, por exemplo, indivíduos que, antes do tratamento, apresentam (ou apresentaram) um ou mais parâmetros associados com asma tais como, por exemplo, VEF1 comprometido (por exemplo, menos de 2,0 L), PFE matutino comprometido (por exemplo, menos de 400 L/min), PFE vespertino comprometido (por exemplo, menos de 400 L/min), uma classificação no ACQ5 de no mínimo 2,5, no mínimo 1 despertares noturnos por noite, e/ou uma classificação no SNOT-22 de no mínimo 20. Em várias modalidades, os métodos podem ser usados para tratar asma branda, moderada a grave, e grave em pacientes que necessitem dos mesmos.[00146] The methods of the invention comprise administering to an individual in need thereof a therapeutic composition comprising an IL-4R antagonist. The expression "an individual who needs them" means a human or non-human animal who has one or more symptoms or signs of asthma (for example, eosinophilic asthma, including moderate to severe eosinophilic asthma), or who has been diagnosed with asthma . For example, "an individual who needs them" may include, for example, individuals who, prior to treatment, have (or had) one or more parameters associated with asthma such as, for example, impaired FEV1 (for example, less than 2.0 L), compromised morning PEF (for example, less than 400 L / min), compromised afternoon PEF (for example, less than 400 L / min), an ACQ5 rating of at least 2.5, at least 1 nighttime awakenings per night, and / or a SNOT-22 rating of at least 20. In various modalities, the methods can be used to treat mild, moderate to severe, and severe asthma in patients who need them.
[00147] Em uma modalidade relacionada, um "indivíduo que necessite dos mesmos" pode ser um indivíduo que, antes de receber um antagonista de IL-4R, tenha sido prescrito ou esteja tomando atualmente uma combinação de corticosteroide inalatório (ICS) / antagonista be- ta2-adrenérgico de longa ação (LABA). Exemplos de terapias com ICS / LABA incluem terapia de combinação de fluticasone / salmeterol e terapia de combinação de budesonida / formotorol. Por exemplo, a invenção inclui métodos que compreendem a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente que tenha estado a tomar um curso regular de ICS/LABA por duas ou mais semanas imediatamente precedendo a administração do antagonista de IL-4R (os tratamentos anteriores citados são referidos aqui, neste requerimento de patente, como "tratamentos de suporte"). A invenção inclui métodos terapêuticos nos quais os tratamentos de suporte são descontinuados por ocasião, ou logo antes (por exemplo, 1 dia a 2 semanas antes) da primeira administração do antagonista de IL-4R. Alternativamente, tratamentos de suporte podem ser continuados em combinação com a administra- ção do antagonista de IL-4R. Em ainda outras modalidades, a quantidade do componente de corticosteroide inalatório, do componente de LABA, ou de ambos, é gradualmente diminuída antes ou depois do início da administração do antagonista de IL-4R. Em algumas modalidades, a invenção inclui métodos para tratar pacientes com asma persistente por no mínimo > 12 meses. Em uma modalidade, um paciente com asma persistente pode ser resistente a tratamento por um agente terapêutico, tal como um corticosteroide, e pode ser administrado um antagonista de IL-4R de acordo com os presentes métodos.[00147] In a related modality, an "individual who needs them" may be an individual who, before receiving an IL-4R antagonist, has been prescribed or is currently taking an inhaled corticosteroid (ICS) / be antagonist combination - long-acting ta2-adrenergic (LABA). Examples of ICS / LABA therapies include fluticasone / salmeterol combination therapy and budesonide / formotorol combination therapy. For example, the invention includes methods that comprise the administration of an IL-4R antagonist to a patient who has been taking a regular course of ICS / LABA for two or more weeks immediately preceding the administration of the IL-4R antagonist (the previous treatments cited are referred to herein, in this patent application, as "supportive treatments"). The invention includes therapeutic methods in which supportive treatments are discontinued on the occasion of, or just before (for example, 1 day to 2 weeks before) the first administration of the IL-4R antagonist. Alternatively, supportive treatments can be continued in combination with the administration of the IL-4R antagonist. In still other embodiments, the amount of the inhaled corticosteroid component, the LABA component, or both, is gradually decreased before or after the start of administration of the IL-4R antagonist. In some embodiments, the invention includes methods for treating patients with persistent asthma for at least> 12 months. In one embodiment, a patient with persistent asthma can be resistant to treatment by a therapeutic agent, such as a corticosteroid, and an IL-4R antagonist can be administered according to the present methods.
[00148] Em algumas modalidades, um “indivíduo que necessite dos mesmos” pode ser um indivíduo com níveis elevados de um biomarca- dor associado com asma. Exemplos de biomarcadores associados com asma incluem, mas não estão limitados a, IgE, quimiocina regulada e ativada do timo (TARC), eotaxina-3, CEA, YKL-40, e periostina. Em algumas modalidades, um “indivíduo que necessite dos mesmos” pode ser um indivíduo com eosinófilos sanguíneos >300/μl ou com nível de eosinófilos no escarro > 3%. Em uma modalidade, um “indivíduo que necessite dos mesmos” pode ser um indivíduo com nível elevado de inflamação bronquial ou das vias aéreas conforme medido pela fração de óxido nítrico exalado (FeNO).[00148] In some modalities, an “individual who needs them” may be an individual with high levels of a biomarker associated with asthma. Examples of biomarkers associated with asthma include, but are not limited to, IgE, thymus regulated and activated chemokine (TARC), eotaxin-3, CEA, YKL-40, and periostin. In some modalities, an “individual who needs them” can be an individual with blood eosinophils> 300 / μl or with sputum eosinophils> 3%. In one embodiment, an “individual who needs them” can be an individual with a high level of bronchial or airway inflammation as measured by the fraction of exhaled nitric oxide (FeNO).
[00149] Para os fins da invenção, um nível de IgE normal em indivíduos saudáveis é menos de cerca de 100 kU/L (por exemplo, conforme medido usando o teste ImmunoCAP® [Phadia, Inc. Portage, MI]). Portanto, a invenção envolve métodos compreendendo a seleção de um indivíduo que apresenta um nível sérico elevado de IgE, o qual é um nível sérico de IgE maior do que cerca de 100 kU/L, maior do que cerca de 150 kU/L, maior do que cerca de 500 kU/L, maior do que cerca de 1000 kU/L, maior do que cerca de 1500 kU/L, maior do que cerca de 2000 kU/L, maior do que cerca de 2500 kU/L, maior do que cerca de 3000 kU/L, maior do que cerca de 3500 kU/L, maior do que cer- ca de 4000 kU/L, maior do que cerca de 4500 kU/L, ou maior do que cerca de 5000 kU/L, e a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de IL-4R.[00149] For the purposes of the invention, a normal IgE level in healthy individuals is less than about 100 kU / L (for example, as measured using the ImmunoCAP® test [Phadia, Inc. Portage, MI]). Therefore, the invention involves methods comprising selecting an individual who has a high serum IgE level, which is a serum IgE level greater than about 100 kU / L, greater than about 150 kU / L, greater than about 500 kU / L, greater than about 1000 kU / L, greater than about 1500 kU / L, greater than about 2000 kU / L, greater than about 2500 kU / L, greater than about 3000 kU / L, greater than about 3500 kU / L, greater than about 4000 kU / L, greater than about 4500 kU / L, or greater than about 5000 kU / L L, and administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an IL-4R antagonist.
[00150] Os níveis de TARC em indivíduos saudáveis são na faixa de 106 ng/L a 431 ng/L, com uma média de cerca de 239 ng/L. (Um exemplo de sistema de teste para medir o nível de TARC é o kit ELISA quantitativo de TARC oferecido como Cat. No. DDN00 pela R&D Systems, Minneapolis, MN.) Portanto, a invenção envolve métodos compreendendo a seleção de um indivíduo que apresenta um nível elevado de TARC, o qual é um nível sérico de TARC maior do que cerca de 431 ng/L, maior do que cerca de 500 ng/L, maior do que cerca de 1000 ng/L, maior do que cerca de 1500 ng/L, maior do que cerca de 2000 ng/L, maior do que cerca de 2500 ng/L, maior do que cerca de 3000 ng/L, maior do que cerca de 3500 ng/L, maior do que cerca de 4000 ng/L, maior do que cerca de 4500 ng/L, ou maior do que cerca de 5000 ng/L, e a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de IL-4R.[00150] The levels of TARC in healthy individuals are in the range of 106 ng / L to 431 ng / L, with an average of about 239 ng / L. (An example of a test system for measuring the level of TARC is the quantitative TARC ELISA kit offered as Cat. No. DDN00 by R&D Systems, Minneapolis, MN.) Therefore, the invention involves methods comprising the selection of an individual who presents a high level of TARC, which is a serum level of TARC greater than about 431 ng / L, greater than about 500 ng / L, greater than about 1000 ng / L, greater than about 1500 ng / L, greater than about 2000 ng / L, greater than about 2500 ng / L, greater than about 3000 ng / L, greater than about 3500 ng / L, greater than about 4000 ng / L, greater than about 4500 ng / L, or greater than about 5000 ng / L, and administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an IL-4R antagonist.
[00151] A eotaxina-3 pertence a um grupo de quimiocinas liberadas pelas células epiteliais das vias aéreas, o qual é hiper-regulado pelas citocinas Th2 IL-4 e IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790). A invenção inclui métodos compreendendo a administração de um antagonista de IL-4R para tratar pacientes com níveis elevados de eotaxina-3, tais como mais de cerca de 100 pg/ml, mais de cerca de 150 pg/ml, mais de cerca de 200 pg/ml, mais de cerca de 300 pg/ml, ou mais de cerca de 350 pg/ml. Os níveis séricos da eota- xina-3 podeom ser medidos, por exemplo, por ELISA.[00151] Eotaxin-3 belongs to a group of chemokines released by airway epithelial cells, which is hyper-regulated by the Th2 cytokines IL-4 and IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790). The invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to treat patients with elevated levels of eotaxin-3, such as more than about 100 pg / ml, more than about 150 pg / ml, more than about 200 pg / ml, more than about 300 pg / ml, or more than about 350 pg / ml. Serum levels of eotaxin-3 can be measured, for example, by ELISA.
[00152] A periostina é uma proteína da matriz extracelular envolvida nos processos inflamatórios mediados por Th2. Foi visto que os níveis de periostina estão hiper-regulados em pacientes com asma (Jia et al. 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 2012 Aug 1). A presente invenção inclui métodos compreendendo a administração de um antagonista de IL-4R para tratar pacientes com níveis elevados de periostina.[00152] Periostin is an extracellular matrix protein involved in inflammatory processes mediated by Th2. It has been seen that periostin levels are hyper-regulated in patients with asthma (Jia et al. 2012 J Allergy Clin Immunol. 130: 647-654.e10. Doi: 10.1016 / j.jaci.2012.06.025. Epub 2012 Aug 1 ). The present invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to treat patients with elevated levels of periostin.
[00153] O NO exalado fracionário (FeNO) é um biomarcador de inflamação bronquial ou das vias aéreas. O FeNO é produzido pelas células epiteliais das vias aéreas em resposta a citocinas inflamatórias incluindo IL-4 e IL-13 (Alwing et al. 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Os níveis de FeNO em adultos saudáveis variam de 2 a 30 partes por bilhão (ppb). Um exemplo de teste para medir o FeNO é usando um instrumento NIOX da Aerocrine AB, Solna, Suécia. A avaliação pode ser conduzida antes da espirometria e depois de um jejum de no mínimo uma hora. A invenção inclui métodos compreendendo a adminis-tração de um antagonista de IL-4R a pacientes com níveis elevados de NO exalado (FeNO), tais como mais de cerca de 30ppb, mais de cerca de 31 ppb, mais de cerca de 32 ppb, mais de cerca de 33 ppb, mais de cerca de 34 ppb, ou mais de cerca de 35 ppb.[00153] Fractional exhaled NO (FeNO) is a biomarker of bronchial or airway inflammation. FeNO is produced by airway epithelial cells in response to inflammatory cytokines including IL-4 and IL-13 (Alwing et al. 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). FeNO levels in healthy adults range from 2 to 30 parts per billion (ppb). An example of a test to measure FeNO is using an NIOX instrument from Aerocrine AB, Solna, Sweden. The evaluation can be conducted before spirometry and after a fast of at least one hour. The invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to patients with high levels of exhaled NO (FeNO), such as more than about 30ppb, more than about 31 ppb, more than about 32 ppb, more than about 33 ppb, more than about 34 ppb, or more than about 35 ppb.
[00154] Antígeno carcinoembriogênico (CEA) é um marcador tumoral que foi visto que é correlacionado com doenças não neoplásicas do pulmão (Marechal et al. 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Os níveis de antígenos carcinoembriogênicos no soro podem ser medidos por ELISA. A invenção inclui métodos compreendendo a administração de um antagonista de IL-4R a pacientes com níveis elevados de antíge- nos carcinoembriogênicos, tais como mais de cerca de 1,0 ng/ml, mais de cerca de 1,5 ng/ml, mais de cerca de 2,0 ng/ml, mais de cerca de 2,5 ng/ml, mais de cerca de 3,0 ng/ml, mais de cerca de 4,0 ng/ml, ou mais de cerca de 5,0 ng/ml.[00154] Carcinoembriogenic antigen (CEA) is a tumor marker that has been seen to be correlated with non-neoplastic lung diseases (Marechal et al. 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). The levels of carcinoembryogenic antigens in the serum can be measured by ELISA. The invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to patients with elevated levels of carcinoembryogenic antigens, such as more than about 1.0 ng / ml, more than about 1.5 ng / ml, more about 2.0 ng / ml, more than about 2.5 ng / ml, more than about 3.0 ng / ml, more than about 4.0 ng / ml, or more than about 5, 0 ng / ml.
[00155] YKL-40 [denominado por seus aminoácidos de N-terminal tirosina (Y), lisina (K) e leucina (L) e sua massa molecular de 40 kD] é uma proteína semelhante a quitinase a qual foi visto que é hiper regulada e correlacionada com exacerbação de asma, IgE, e eosinófilos (Tang et al. 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Os níveis séricos de YKL-40 são medidos, por exemplo, por ELISA. A invenção inclui métodos compreendendo a administração de um antagonista de IL-4R a pacientes com níveis elevados de YKL-40, tais como mais de cerca de 40 ng/ml, mais de cerca de 50 ng/ml, mais de cerca de 100 ng/ml, mais de cerca de 150 ng/ml, mais de cerca de 200 ng/ml, ou mais de cerca de 250 ng/ml.[00155] YKL-40 [named for its N-terminal tyrosine amino acids (Y), lysine (K) and leucine (L) and its molecular mass of 40 kD] is a protein similar to chitinase which has been seen to be hyper regulated and correlated with exacerbation of asthma, IgE, and eosinophils (Tang et al. 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Serum levels of YKL-40 are measured, for example, by ELISA. The invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to patients with elevated levels of YKL-40, such as more than about 40 ng / ml, more than about 50 ng / ml, more than about 100 ng / ml, more than about 150 ng / ml, more than about 200 ng / ml, or more than about 250 ng / ml.
[00156] Eosinófilos e neutrófilos do escarro induzidos são marcadores diretos bem estabelecidos de inflamação das vias aéreas (Djukanovic et al. 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). O escarro é induzido com inalação de solução salina hipertônica e processado para contagens celulares de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, nas diretrizes da European Respiratory Society (Sociedade Respiratória Europeia). A invenção inclui métodos compreendendo a administração de um antagonista de IL-4R a pacientes com níveis elevados de eosinófilos no escarro, tal como mais de cerca de 2,5% ou mais de cerca de 3%.[00156] Eosinophils and induced sputum neutrophils are well-established direct markers of airway inflammation (Djukanovic et al. 2002, Eur. Breathe. J. 37: 1S-2S). Sputum is induced by inhalation of hypertonic saline and processed for cell counts according to methods known in the art, for example, in the guidelines of the European Respiratory Society. The invention includes methods comprising administering an IL-4R antagonist to patients with high levels of sputum eosinophils, such as more than about 2.5% or more than about 3%.
[00157] A invenção também inclui métodos para a avaliação de um ou mais parâmetros farmacodinâmicos associados com a asma um indivíduo que necessite dos mesmos, causada por administração de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de receptores da interleucina-4 (IL-4R). Uma redução na incidência de uma exacerbação de asma (conforme descrito acima) ou uma melhora em um ou mais parâmetros associados com asma (conforme descrito acima) pode se correlacionar com uma melhora em um ou mais parâmetros farmacodinâmicos associados com a asma; no entanto, uma correlação semelhante não é necessariamente observada em todos os casos.[00157] The invention also includes methods for evaluating one or more pharmacodynamic parameters associated with asthma to an individual in need of them, caused by administration of a pharmaceutical composition comprising an interleukin-4 receptor antagonist (IL-4R). A reduction in the incidence of an asthma exacerbation (as described above) or an improvement in one or more parameters associated with asthma (as described above) can correlate with an improvement in one or more pharmacodynamic parameters associated with asthma; however, a similar correlation is not necessarily observed in all cases.
[00158] Exemplos de "parâmetros farmacodinâmicos associados com a asma" incluem, por exemplo, os seguintes: (a) níveis de expressão de biomarcadores; (b) análise de RNA e de proteína sérica; (c) níveis de eosinófilos e neutrófilos do escarro induzidos; (d) óxido nítrico exalado (FeNO); e (e) contagem de eosinófilos sanguíneos. Uma "melhora em um parâmetro farmacodinâmico associado com a asma"significa, por exemplo, uma diminuição a partir da linha basal de um ou mais biomarcadores, tal como TARC, eotaxina-3 ou IgE, uma diminuição nos eosinófilos ou neutrófilos do escarro, FeNO, ou contagem de eosinófilos sanguíneos. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "linha basal," com respeito a um parâmetro farmaco- dinâmico associado com a asma, significa o valor numérico do parâmetrofarmacodinâmico associado com a asma para um paciente antes ou no momento da administração de uma composição farmacêutica caracterizada na invenção.[00158] Examples of "pharmacodynamic parameters associated with asthma" include, for example, the following: (a) expression levels of biomarkers; (b) analysis of RNA and serum protein; (c) induced sputum eosinophil and neutrophil levels; (d) exhaled nitric oxide (FeNO); and (e) blood eosinophil count. An "improvement in a pharmacodynamic parameter associated with asthma" means, for example, a decrease from the baseline of one or more biomarkers, such as TARC, eotaxin-3 or IgE, a decrease in sputum eosinophils or neutrophils, FeNO , or blood eosinophil count. As used here, in this patent application, the term "baseline," with respect to a pharmaco-dynamic parameter associated with asthma, means the numerical value of the pharmacodynamic parameter associated with asthma for a patient before or at the time of administration of an asthma. pharmaceutical composition characterized in the invention.
[00159] De modo a avaliar um parâmetro farmacodinâmico associado com a asma, o parâmetro é quantificado na linha basal e em um ponto do tempo depois da administração da composição farmacêutica da presente invenção. Por exemplo, um parâmetro farmacodinâmico associado com a asma pode ser medido no dia 1, no dia 2, no dia 3, no dia 4, no dia 5, no dia 6, no dia 7, no dia 8, no dia 9, no dia 10, no dia 11, no dia 12, no dia 14, ou na semana 3, na semana 4, na semana 5, na semana 6, na semana 7, na semana 8, na semana 9, na se-mana 10, na semana 11, na semana 12, na semana 13, na semana 14, na semana 15, na semana 16, na semana 17, na semana 18, na semana 19, na semana 20, na semana 21, na semana 22, na semana 23, na semana 24, ou posteriormente, depois do tratamento inicial com uma composição farmacêutica da presente invenção. A diferença entre o valor do parâmetro em um ponto do tempo em particular depois do início do tratamento e o valor do parâmetro na linha basal é usada para estabelecer se houve alteração, tal como uma “melhora”, no parâ-metrofarmacodinâmico associado com a asma (por exemplo, um aumento ou uma diminuição, conforme for o caso, dependendo do parâmetroespecífico que estiver sendo medido).[00159] In order to evaluate a pharmacodynamic parameter associated with asthma, the parameter is quantified at the baseline and at a point in time after administration of the pharmaceutical composition of the present invention. For example, a pharmacodynamic parameter associated with asthma can be measured on
[00160] Em algumas modalidades, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente provoca uma alteração, tal como uma diminuição ou um aumento, na expressão de um biomarcador em particular. Biomarcadores associados com a asma incluem os seguintes: (a) IgE total; (b) quimiocina regulada e ativada do timo (TARC); (c) YKL-40; e (d) antígeno carcinoembrionário (CEA, também conhecido como molécula de adesão celular do CEA 5 [CEACAM5]) no soro e (e) eotaxina-3 no plasma. Por exemplo, a administração de um antagonista de IL-4R a um paciente com asma pode causar um ou mais entre uma diminuição nos níveis de TARC ou eotaxina-3, ou uma diminuição nos níveis de IgE sérica total. A diminuição pode ser detectada na semana 1, na semana 2, na semana 3, na semana 4, na semana 5, ou posteriormente, depois de administração do antagonista de IL-4R. A expressão de biomarcadores pode ser testada por meio de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os níveis de proteína podem ser medidos por ensaio ELISA (Ensaio Imunossorvente Ligado a Enziu- ma), ou os níveis de RNA podem ser medidos por transcrição reversa ligada à reação de cadeia polimerase (RT-PCR).[00160] In some embodiments, administration of an IL-4R antagonist to a patient causes an alteration, such as a decrease or an increase, in the expression of a particular biomarker. Biomarkers associated with asthma include the following: (a) total IgE; (b) regulated and activated chemokine of the thymus (TARC); (c) YKL-40; and (d) carcinoembryonic antigen (CEA, also known as cell adhesion molecule of CEA 5 [CEACAM5]) in serum and (e) eotaxin-3 in plasma. For example, administration of an IL-4R antagonist to a patient with asthma can cause one or more between a decrease in the levels of TARC or eotaxin-3, or a decrease in the levels of total serum IgE. The decrease can be detected at
[00161] Conforme discutido acima, a expressão de biomarcadores pode ser testada por detecção de proteína ou RNA no soro. As amostrasséricas também podem ser usadas para monitorar biomarcadores de proteína ou RNA adicionais relacionados com resposta a tratamento com um antagonista de IL-4R, sinalização de IL-4/IL-13, asma, ato- pia ou doenças eosinofílicas (por exemplo, medindo IL-4Rα solúvel, IL-4, IL-13, periostina). Em algumas modalidades, amostras de RNA são usadas para determinar níveis de RNA (análise não genética), por exemplo, níveis de biomarcadores de RNA; e em outras modalidades, amostras de RNA são usadas para sequenciamento de transcriptoma (por exemplo, análise genética).[00161] As discussed above, the expression of biomarkers can be tested by detecting protein or RNA in serum. Serial samples can also be used to monitor additional protein or RNA biomarkers related to response to treatment with an IL-4R antagonist, IL-4 / IL-13 signaling, asthma, atypia or eosinophilic diseases (for example, measuring Soluble IL-4Rα, IL-4, IL-13, periostin). In some embodiments, RNA samples are used to determine levels of RNA (non-genetic analysis), for example, levels of RNA biomarkers; and in other embodiments, RNA samples are used for transcriptome sequencing (for example, genetic analysis).
[00162] Os exemplos que se seguem são fornecidos de modo a proporcionar aos especialistas na técnica uma revelação e descrição completas de como fazer e usar os métodos e as composições caracterizados na invenção, e não se pretende que limitem o âmbito do quê os inventores consideram como sua invenção. Foram feitos esforços para assegurar a precisão com respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.) porém alguns erros experimentais e desvios devem ser contabilizados. A menos que indicado de modo diverso, partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular médio, temperatura é em graus Centígrado, e pressão é atmosférica ou próxima da atmosférica.[00162] The following examples are provided in order to provide those skilled in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the methods and compositions characterized in the invention, and are not intended to limit the scope of what the inventors consider as your invention. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to the numbers used (eg quantities, temperature, etc.) but some experimental errors and deviations must be accounted for. Unless otherwise stated, parts are parts by weight, molecular weight is average molecular weight, temperature is in degrees Centigrade, and pressure is atmospheric or close to atmospheric.
[00163] Anticorpos anti-hIL-4R humanos foram produzidos conforme descrito na Patente dos Estados Unidos No. 7.608.693. A Tabela 1 apresenta alguns identificadores de sequência para os pares de sequências de aminoácidos de regiões variáveis de cadeias pesada e leve, e sequências de aminoácidos de CDR, de anticorpos anti-IL-4R selecionados e suas designações de anticorpos correspondentes. Tabela 1
[00164] O exemplo de antagonista de IL-4R usado nos Exemplos que se seguem é o anticorpo anti-IL-4R humano designado na Tabela 1 como H1H098-b (também referido aqui, neste requerimento de patente, como "mAb1").[00164] The example of an IL-4R antagonist used in the Examples that follow is the human anti-IL-4R antibody designated in Table 1 as H1H098-b (also referred to herein, in this patent application, as "mAb1").
[00165] Foi conduzido um estudo de grupo paralelo, duplo cego, randomizado e controlado por placebo, com administração subcutânea uma vez por semana de ou 300 mg de mAb1 ou placebo por 12 semanas a pacientes com asma eosinofílica moderada a grave persistente que foram parcialmente controlados / não controlados por terapia com corticosteroide inalatório (ICS) e beta2 agonista de longa ação (LABA). O objetivo primário do estudo foi investigar os efeitos de mAb1 administrado por via subcutânea uma vez por semana por 12 semanas em comparação com placebo sobre a redução da incidência de exacerbaçõesde asma em pacientes com asma eosinofílica moderada a grave persistente. Os objetivos secundários do estudo foram avaliar a segurança e a tolerabilidade de mAb1 administrado por via subcutânea uma vez por semana por 12 semanas em pacientes com asma eosinofílica moderada a grave persistente, e avaliar as concentrações séricas de mAb1 depois de dose subcutânea uma vez por semana por 12 semanas em pacientes com asma eosinofílica moderada a grave persistente.[00165] A parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled group study was conducted with subcutaneous administration once a week of either 300 mg of mAb1 or placebo for 12 weeks to patients with persistent moderate to severe eosinophilic asthma controlled / uncontrolled by inhaled corticosteroid therapy (ICS) and long-acting beta2 agonist (LABA). The primary objective of the study was to investigate the effects of mAb1 administered subcutaneously once a week for 12 weeks compared to placebo on reducing the incidence of asthma exacerbations in patients with persistent moderate to severe eosinophilic asthma. The secondary objectives of the study were to assess the safety and tolerability of mAb1 administered subcutaneously once a week for 12 weeks in patients with persistent moderate to severe eosinophilic asthma, and to assess serum mAb1 concentrations after subcutaneous dose once a week. for 12 weeks in patients with persistent moderate to severe eosinophilic asthma.
[00166] Antes da triagem, os pacientes precisavam estar fazendo uso de uma dose estável de qualquer uma das seguintes doses e formulações de terapia de combinação de ICS / LABA (também denominada “terapia de suporte”) por no mínimo 1 mês: Terapia de combinação de fluticasone / salmeterol - Advair® Diskus - inalador de pó a seco (DPI): 250/50 ug 2x / dia ou 500/50 ug 2x / dia; ou - Advair® HFA - inalador de dose calibrada (MDI): 230/42 ug 2x / dia ou 460/42 ug 2x / dia; ou Terapia de combinação de budesonida / formoterol (Symbi- cort® 160/9 ug 2x / dia ou 320/9 ug 2x / dia); ou Terapia de combinação de mometasone / formoterol (Dule- ra® 200/10 ug 2x / dia ou 400/10 ug 2x / dia)[00166] Before screening, patients needed to be using a stable dose of any of the following doses and ICS / LABA combination therapy formulations (also called “supportive therapy”) for at least 1 month: fluticasone / salmeterol combination - Advair® Diskus - dry powder inhaler (DPI): 250/50 ug 2x / day or 500/50 ug 2x / day; or - Advair® HFA - metered dose inhaler (MDI): 230/42 ug 2x / day or 460/42 ug 2x / day; or Budesonide / formoterol combination therapy (Symbi- cort® 160/9 ug 2x / day or 320/9 ug 2x / day); or Mometasone / formoterol combination therapy (
[00167] Pacientes que estavam fazendo uso de budesonida / formo- terol ou mometasone / formoterol foram trocados para uma dose equivalente de fluticasone / salmeterol no momento da randomização (Dia 1) e pacientes que tinham feito uso de fluticasone / salmeterol permaneceram com os mesmos como terapia de suporte.[00167] Patients who were using budesonide / form-terol or mometasone / formoterol were switched to an equivalent dose of fluticasone / salmeterol at the time of randomization (Day 1) and patients who had used fluticasone / salmeterol remained with the same as supportive therapy.
[00168] Os pacientes que satisfizeram os critérios de inclusão e de exclusão (vide abaixo) foram randomizados para um dos seguintes tratamentos: 300 mg de mAb1 administrado por via subcutânea uma vez por semana por 12 semanas; ou placebo administrado por via subcutâneauma vez por semana por 12 semanas.[00168] Patients who met the inclusion and exclusion criteria (see below) were randomized to one of the following treatments: 300 mg of mAb1 administered subcutaneously once a week for 12 weeks; or placebo administered subcutaneously once a week for 12 weeks.
[00169] O estudo consistiu em um período de triagem de 2 semanas, um período de tratamento de 12 semanas compreendendo uma fase de terapia de suporte estável de 4 semanas e uma fase de retirada da terapia de suporte de 8 semanas pós-randomização, seguida por um período de seguimento pós-tratamento de 8 semanas.[00169] The study consisted of a 2-week screening period, a 12-week treatment period comprising a 4-week stable support therapy phase and an 8-week post-randomization support therapy phase followed by for a post-treatment follow-up period of 8 weeks.
[00170] Os pacientes permaneceram em terapia de suporte de 2x / dia fluticasone / salmeterol por 4 semanas depois de terapia complementar de partida ou tratamento de 300 mg de mAb1 (ou placebo). Em 4 semanas pós-randomização, os pacientes foram trocados da terapia de combinação de fluticasone / salmeterol 2x / dia para uma monoterapia de dose de fluticasone equivalente a ICS (compreendendo ou Flovent® Diskus - formulação de inalador de pó a seco (DPI) de 250 ug ou 500 ug 2x / dia; ou Flovent® HFA - formulação de inalador de dose calibrada (MDI) de 220 ug ou 440 ug 2x / dia). O componente de LABA (isto é, salmeterol) foi descontinuado. Em visitas subsequentes, iniciando com a semana 6, a dose de fluticasone foi reduzida por aproximadamente 50%, contanto que o paciente não tenha satisfeito qualquer um dos critérios para uma exacerbação de asma (conforme definido abaixo). No caso de não terem ocorrido exacerbações de asma, a retirada de corticosteroides inalatórios (ICS) prosseguiu de acordo com o seguinte esquema de dosagem:
[00171] Depois de completar 12 semanas de tratamento com o produto experimental (ou depois de descontinuação precoce), os pacientes foram colocados em sua dose original de fluticasone / salmeterol, budesonida / formoterol, ou mometasone / formoterol (dose na entrada no estudo) e albuterol ou levalbuterol conforme a necessidade para controlar seus sintomas para um adicional de 8 semanas sem a medicação do estudo antes de uma avaliação de segurança final.[00171] After completing 12 weeks of treatment with the experimental product (or after early discontinuation), patients were placed on their original dose of fluticasone / salmeterol, budesonide / formoterol, or mometasone / formoterol (dose at entry in the study) and albuterol or levalbuterol as needed to control your symptoms for an additional 8 weeks without study medication before a final safety assessment.
[00172] Pacientes adultos foram incluídos no estudo com base nos seguintes critérios: (1) diagnóstico pelo médico de asma persistente por no mínimo > 12 meses com base nas Diretrizes de 2009 da Iniciativa Global para Asma (Global Initiative for Asthma (GINA) 2009 Guidelines), cuja inflamação das vias aéreas é provável que seja eosinofí- lica; e (2) cuja asma é parcialmente controlada ou não controlada em terapia de combinação de corticosteroides inalatórios / beta-agonistas de longa ação de acordo com os seguintes critérios: (i) dose estável de ou terapia de combinação de fluticasone / salmeterol (formulação de inalador de pó a seco (DPI): 250/50 μg 2x / dia ou 500/50 μg 2x / dia ou formulação de inalador de dose calibrada (MDI): 230/42 μg 2x / dia ou 460/42 μg 2x / dia), ou terapia de combinação de budesonida / for- moterol (160/9 μg 2x / dia ou 320/9 μg 2x / dia), ou terapia de combinação de mometasone / formoterol (200/10 μg 2x / dia ou 400/10 μg 2x / dia) por no mínimo 1 mês antes da triagem; (ii) eosinófilos sanguíneos > 300 células^l ou eosinófilos do escarro > 3% durante a fase de triagem; (iii) Questionário de controle da asma de Juniper (versão de 5 questões, ACQ) classificação de > 1,5 e < 3,0 na triagem; (iv) VEF1 > 50% prognosticados normais durante a fase de triagem (máximo de 3 tentativas) e no dia de randomização antes da primeira dose (máximo de 3 tentativas); (v) teve dentro dos 2 anos antes da triagem ou tratamento com um ou mais explosões de esteroides sistêmicos (orais e/ou parenterais) por piora da asma ou internação hospitalar ou uma visita de atendimento de emergência por piora da asma; e (vi) histórico documentado de reversibilidade dentro de 12 meses de triagem que sa-tisfaz o critério - no mínimo 12% e 200 mL no VEF1 depois de 200 μg a 400 μg (2 a 4 inalações) de albuterol durante a fase de triagem (máximo de 3 tentativas), ou histórico documentado de um estímulo com metacolina positivo (metacolina PD20 < 8 mg) dentro de 12 meses antes da triagem. Pacientes com asma moderada a grave que é parcialmente controlada ou não controlada com doses moderadas a elevadas de terapia de combinação com corticosteroides inalatórios e beta ago- nistas de longa ação (ADVAIR®, SYMBICORT® ou DULERA®) e com nível de eosinófilos sanguíneos maior do que ou igual a 300 células por microlitro, ou nível de eosinófilos do escarro maior do que ou igual a 3% durante a fase de triagem, foram incluídos no estudo.[00172] Adult patients were included in the study based on the following criteria: (1) diagnosis by the physician of persistent asthma for at least> 12 months based on the 2009 Global Initiative for Asthma (GINA) 2009 Guidelines Guidelines), whose inflammation of the airways is likely to be eosinophilic; and (2) whose asthma is partially controlled or uncontrolled in long-acting inhaled corticosteroid / beta-agonist combination therapy according to the following criteria: (i) stable dose of or fluticasone / salmeterol combination therapy (formulation of dry powder inhaler (DPI): 250/50 μg 2x / day or 500/50 μg 2x / day or calibrated dose inhaler (MDI) formulation: 230/42 μg 2x / day or 460/42 μg 2x / day ), or combination therapy of budesonide / formoterol (160/9 μg 2x / day or 320/9 μg 2x / day), or combination therapy of mometasone / formoterol (200/10 μg 2x / day or 400/10 μg 2x / day) for at least 1 month before screening; (ii) blood eosinophils> 300 cells ^ l or sputum eosinophils> 3% during the screening phase; (iii) Juniper asthma control questionnaire (5-question version, ACQ) classification of> 1.5 and <3.0 in the screening; (iv) FEV1> 50% normal predicted during the screening phase (maximum of 3 attempts) and on the day of randomization before the first dose (maximum of 3 attempts); (v) had within 2 years before screening or treatment with one or more systemic steroid outbreaks (oral and / or parenteral) due to worsening asthma or hospitalization or an emergency care visit due to worsening asthma; and (vi) documented history of reversibility within 12 months of screening that meets the criteria - at least 12% and 200 mL in FEV1 after 200 μg to 400 μg (2 to 4 inhalations) of albuterol during the screening phase (maximum of 3 attempts), or documented history of a positive methacholine stimulus (methacholine PD20 <8 mg) within 12 months prior to screening. Patients with moderate to severe asthma that is partially controlled or not controlled with moderate to high doses of combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting beta agonists (ADVAIR®, SYMBICORT® or DULERA®) and with a higher blood eosinophil level than or equal to 300 cells per microliter, or sputum eosinophil level greater than or equal to 3% during the screening phase, were included in the study.
[00173] Pacientes que satisfizeram todos os critérios de inclusão foram triados para os seguintes critérios de exclusão: (1) pacientes com menos de 18 anos de idade ou mais de 65 anos de idade; (2) valores laboratoriais anormais clinicamente relevantes sugerindo uma doença desconhecida e requerendo avaliação adicional; (3) doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e/ou outras doenças pulmonares comprometendo testes da função pulmonar; (4) pacientes necessitando de bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos por qualquer razão; (5) fumante atual ou abandono do cigarro dentro dos 6 meses antes da triagem; (6) tabagismo anterior com um histórico de tabagismo > 10 maços de cigarro-anos; (7) internação hospitalar ou visita de atendimento de emergência devido a exacerbação de asma nos 2 meses antes da triagem; (8) planos de iniciar imunoterapia com alérgenos dentro do período do estudo; (9) exposição a outro anticorpo experimental dentro de um período de tempo antes da triagem que é menor do que 5 meias-vidas do anticorpo mas não menos de 30 dias, ou se a meia vida do anticorpo não for conhecida, então um período de tempo antes da triagem que é de no mínimo 6 meses; (10) registro anterior no presente estudo; (11) o paciente foi o pesquisador, um membro de sua família foi o pesquisador ou um empregado no centro de pesquisa; (12) não cumprimento sabido ou suspeito, abuso de álcool ou drogas; (13) incapacidade para seguir os procedimentos do estudo (por exemplo, devido a problemas de linguagem ou transtornos psicológicos); (14) reversão do padrão de sono (por exemplo, trabalhador do turno da noite); (15) tratamento com fármacos conhecidos para prolongar o intervalo QTc; (16) uma ou mais doenças graves concomitantes para as quais o uso de corticosteroides inalatórios (por exemplo, tuberculose pulmonar ativa ou inativa) ou LABA (por exemplo, diabetes, doen-ças cardiovasculares, hipertensão, hipertiroidismo, tirotoxicose, etc) está contra-indicado; (17) uso de glicocorticosteroides injetáveis ou gli- cocorticosteroides sistêmicos orais dentro de 2 meses antes da triagem ou mais de 3 cursos dentro dos 6 meses antes da triagem; (18) pré-tratamento com doses variáveis de corticosteroides inalatórios, quer isolados ou em combinação com um controlador não esteroidal (diferente de terapia de combinação de fluticasone / salmeterol, terapia de combinação de budesonida / formoterol, ou terapia de combinação de mometasone / formoterol); (19) pacientes recebendo medicações concomitantes proibidas (listadas abaixo); (20) alergia conhecida a do- xiciclina ou compostos relacionados; (21) gravidez ou intenção de engravidar durante o curso do estudo, aleitamento ou falta de vontade de usar um método eficaz de contracepção; e (22) histórico recente de uma infecção parasitária ou de viagem a uma área endêmica de parasitas dentro de 6 meses antes da triagem.[00173] Patients who met all inclusion criteria were screened for the following exclusion criteria: (1) patients under 18 years of age or over 65 years of age; (2) abnormal clinically relevant laboratory values suggesting an unknown disease and requiring further evaluation; (3) chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and / or other lung diseases that compromise pulmonary function tests; (4) patients requiring beta-adrenergic receptor blockers for any reason; (5) current smoker or smoking cessation within 6 months before screening; (6) previous smoking with a smoking history> 10 packs of cigarette-years; (7) hospitalization or emergency care visit due to asthma exacerbation in the 2 months prior to screening; (8) plans to start immunotherapy with allergens within the study period; (9) exposure to another experimental antibody within a period of time before screening that is less than 5 half-lives of the antibody but not less than 30 days, or if the half-life of the antibody is not known, then a period of time before screening which is at least 6 months; (10) previous record in the present study; (11) the patient was the researcher, a member of his family was the researcher or an employee at the research center; (12) known or suspected non-compliance, alcohol or drug abuse; (13) inability to follow study procedures (for example, due to language problems or psychological disorders); (14) reversal of the sleep pattern (for example, night shift worker); (15) treatment with drugs known to prolong the QTc interval; (16) one or more serious concomitant diseases for which the use of inhaled corticosteroids (for example, active or inactive pulmonary tuberculosis) or LABA (for example, diabetes, cardiovascular diseases, hypertension, hyperthyroidism, thyrotoxicosis, etc.) is against -indicated; (17) use of injectable glucocorticosteroids or oral systemic glucocorticosteroids within 2 months before screening or more than 3 courses within 6 months before screening; (18) pretreatment with varying doses of inhaled corticosteroids, either alone or in combination with a non-steroidal controller (other than fluticasone / salmeterol combination therapy, budesonide / formoterol combination therapy, or mometasone / formoterol combination therapy ); (19) patients receiving concomitant prohibited medications (listed below); (20) known allergy to doxycycline or related compounds; (21) pregnancy or intention to become pregnant during the course of the study, breastfeeding or unwillingness to use an effective method of contraception; and (22) recent history of a parasitic infection or travel to an endemic area of parasites within 6 months prior to screening.
[00174] Os pacientes permaneceram em uma dose constante da terapia de suporte de asma pelas primeiras quatro semanas do estudo depois das quais a dose de terapia de suporte foi reduzida gradualmente. Primeiro, o componente de beta agonista de longa ação da terapia de suporte foi retirado na semana 4, e em seguida a dose de cor- ticosteroide inalatório foi reduzida pela metade a cada 2 semanas até a semana 12. Os pacientes continuaram no tratamento do estudo até o final do estudo ou até terem sido retirados devido a uma exacerbação de asma ou por qualquer outra razão.[00174] Patients remained on a constant dose of asthma supportive therapy for the first four weeks of the study after which the dose of supportive therapy was gradually reduced. First, the long-acting beta agonist component of supportive therapy was withdrawn at
[00175] Produto experimental: Solução de mAb1 estéril a 150 mg/mL para injeção SC foi proporcionada em um frasco de vidro de 5 mL. Cada frasco continha um volume extraível de 2 mL. Uma dose de 300 mg foi administrada por via subcutânea no local do estudo uma vez por semana de manhã por 12 semanas.[00175] Experimental product: Sterile 150 mg / mL mAb1 solution for SC injection was provided in a 5 mL glass vial. Each vial contained an extractable volume of 2 mL. A dose of 300 mg was administered subcutaneously at the study site once a week in the morning for 12 weeks.
[00176] Placebo: Placebo estéril para injeção SC foi proporcionado em um frasco de vidro de 5 mL identicamente combinado. Cada frasco continha um volume extraível de 2 mL. O placebo foi administrado por via subcutânea no local do estudo uma vez por semana de manhã por 12 semanas.[00176] Placebo: Sterile placebo for SC injection was provided in an identically combined 5 ml glass vial. Each vial contained an extractable volume of 2 mL. The placebo was administered subcutaneously at the study site once a week in the morning for 12 weeks.
[00177] As medicações concomitantes que se seguem não foram permitidas durante a duração do estudo: qualquer outro esteroide inalado diferente da terapia de combinação de fluticasone / salmeterol ou fluticasone administrada de acordo com o protocolo (ou budesonida / formoterol ou mometasone / formoterol durante o período de triagem); esteroides sistêmicos ou oculares; LABAs diferentes do componente de salmeterol da terapia de combinação de fluticasone / salmeterol administrada de acordo com o protocolo; quaisquer outros produtos de combinações de corticosteroide inalatório / beta-agonista de longa ação diferentes dos dados acima; quaisquer agentes anti-colinérgicos inalados (por exemplo, brometo de ipratrópio ou tiotrópio); metilxanti- nas (teofilina, aminofilinas); cromonas; terapia anti-IgE; inibidores da lipoxigenase; e antagonistas de receptores de leucotrieno ou inibidores da síntese de leucotrieno.[00177] The following concomitant medications were not allowed for the duration of the study: any other inhaled steroid other than fluticasone / salmeterol or fluticasone combination therapy administered according to the protocol (either budesonide / formoterol or mometasone / formoterol during the screening period); systemic or ocular steroids; LABAs other than the salmeterol component of the fluticasone / salmeterol combination therapy administered according to the protocol; any other products of long-acting inhaled corticosteroid / beta-agonist combinations other than the above data; any inhaled anti-cholinergic agents (for example, ipratropium bromide or tiotropium); methylxanthines (theophylline, aminophyllines); chromones; anti-IgE therapy; lipoxygenase inhibitors; and leukotriene receptor antagonists or inhibitors of leukotriene synthesis.
[00178] O desfecho primário deste estudo foi a ocorrência de uma exacerbação de asma conforme definido por qualquer um dos seguintes: (1) Uma redução de 30% ou mais a partir da linha basal no pico do fluxo expiratório matutino (PFE) em dois dias consecutivos; ou (2) Seis ou mais aspirações adicionais de descongestionante de albuterol ou de levalbuterol em um período de 24 horas (em comparação com a linha basal) em 2 dias consecutivos; ou (3) Deterioração da asma, conforme determinado pelo Pesquisador, requerendo: (a) tratamento sistêmico (oral e/ou parenteral) com esteroides, ou (b) um aumento no corticosteroide inalatório >4 vezes a última dose recebida antes da descontinuação do estudo, ou (c) hospitalização.[00178] The primary outcome of this study was the occurrence of an exacerbation of asthma as defined by any of the following: (1) A reduction of 30% or more from baseline at the peak of morning expiratory flow (PEF) in two consecutive days; or (2) Six or more additional aspirations of albuterol or levalbuterol decongestant in a 24-hour period (compared to baseline) on 2 consecutive days; or (3) Deterioration of asthma, as determined by the Researcher, requiring: (a) systemic treatment (oral and / or parenteral) with steroids, or (b) an increase in inhaled corticosteroid> 4 times the last dose received before discontinuation of study, or (c) hospitalization.
[00179] Desfechos secundários do estudo incluíram alterações médias a partir da linha basal dos seguintes parâmetros: (1) Volume expi- ratório forçado em 1 segundo (VEF1) em litros medido em cada visita; (2) Taxa de pico do fluxo expiratório matutino e vespertino (PFE matutino e PFE vespertino) em litros por minuto medida diariamente; (3) Uso de Albuterol / Levalbuteral diário em inalações / dia; (4) Classificação no Questionário de Controle da asma de cinco ítens (ACQ5) em cada visita; e (5) Despertares noturnos (número de vezes por noite) medidos diariamente e (6) um Teste do Resultado Sinonasal de 22 ítens (SNOT-22, 22-item Sino-Nasal Outcome Test), avaliado na linha basal e ao final do tratamento (na Semana 12), para avaliar sintomas das vias aéreas superiores. Desfechos secundários também incluíram a proporção de pacientes com um evento de asma composto definido por uma redução de 30% ou mais a partir da linha basal no PFE matutino em dois dias consecutivos junto com > 6 aspirações adicionais de descongestionante de albuterol ou de levalbuterol em um período de 24 horas em comparação com a linha basal) em 2 dias consecutivos. O PFE, ACQ5, classificações de sintomas de asma, despertares noturnos, e uso de medicação descongestionante foram capturados em um registro diário eletrônico. Foi calculada a média dos despertares noturnos diários médios, variando de 0 a 10, a partir dos 7 dias anteriores. As classificações de sintomas de asma matutinos e vespertinos consistiram de um resultado reportado pelo paciente não validado avaliado em uma escala do tipo de Likert de 5 pontos, com maiores classificações indicando piores resultados (Tabela 2). Os pacientes registraram classificações de sintomas totais duas vezes ao dia antes de medir o PFE. Osdos são descritos como a média para os 7 dias antes do ponto do tempo especificado (vide, por exemplo, as Figuras 26A e 26B). Tabela 2: Avaliação da Classificação de Sintomas de Asma
[00180] A segurança foi avaliada durante todo o estudo por monitoramento de Eventos Adversos e Eventos Adversos Graves.[00180] Safety was assessed throughout the study by monitoring Adverse Events and Serious Adverse Events.
[00181] Um Evento Adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desagradável em um indivíduo ou em um indivíduo em pesquisa clínica ao qual foi administrado um produto farmacêutico. Portanto, um EA pode ser qualquer sinal desfavorável e acidental (incluindo achado laboratorial anormal), sintoma, ou doença temporariamente associada com o uso de um produto medicinal, quer ou não considerado relacionado com o produto medicinal (experimental). Eventos Adversos também incluem: qualquer piora (isto é, qualquer alteração clinicamente significativa na frequência e/ou intensidade) de uma condição pré- existente que é temporariamente associada com o uso do fármaco do estudo; achados laboratoriais anormais considerados pelo Pesquisador como sendo clinicamente significativos; e qualquer ocorrência médica desagradável.[00181] An Adverse Event (AE) is any unpleasant medical occurrence in an individual or an individual in clinical research who has been administered a pharmaceutical product. Therefore, an EA can be any unfavorable and accidental sign (including abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporarily associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the (experimental) medicinal product. Adverse events also include: any worsening (that is, any clinically significant change in frequency and / or intensity) of a pre-existing condition that is temporarily associated with the use of the study drug; abnormal laboratory findings considered by the Researcher to be clinically significant; and any unpleasant medical occurrences.
[00182] Um Evento Adverso Grave (EAG) é qualquer ocorrência médica desagradável que em qualquer dose resulta em óbito; apresenta risco de vida; requer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente; resulta em deficiência / incapacidade persistente ou significativa; é uma anomalia congênita / defeito de nascença; ou é um evento médico importante.[00182] A Severe Adverse Event (EAG) is any unpleasant medical occurrence that at any dose results in death; is life-threatening; requires hospitalization or extension of existing hospitalization; results in persistent or significant disability / inability; it is a congenital anomaly / birth defect; or it is an important medical event.
[00183] Para a análise primária da proporção de pacientes que sofreram uma exacerbação da asma, foi usado um modelo de regressão logística para comparar o grupo SAR com placebo. O modelo incluiu termos para tratamento e fator de estratificação (antes da dose da te- rapia de combinação de ICS / LABA). A análise primária foi realizada com base na população-alvo do tratamento modificada (N.T.: em inglês, mITT population, modified intent-to-treat population), a qual incluiu todos os pacientes randomizados que receberam no mínimo uma dose de medicamento experimental (N.T.: em inglês, IMP, investigational medicinal product). Um teste qui-quadrado estratificado também foi usado para corroborar a análise primária.[00183] For the primary analysis of the proportion of patients who experienced an exacerbation of asthma, a logistic regression model was used to compare the SAR group with placebo. The model included terms for treatment and stratification factor (before the dose of the ICS / LABA combination therapy). The primary analysis was performed based on the target population of the modified treatment (NT: in English, mITT population, modified intent-to-treat population), which included all randomized patients who received at least one dose of experimental drug (NT : in English, IMP, investigational medicinal product). A stratified chi-square test was also used to corroborate the primary analysis.
[00184] Para desfechos de eficácia secundária, com exceção de SNOT-22, a alteração a partir da linha basal foi analisada usando uma abordagem de modelo de efeitos mistos com medidas repetidas (MMRM). O modelo incluiu valores de alteração a partir da linha basal até a semana 12 como variáveis de resposta, e fatores (efeitos fixos) para tratamento, fator de estratificação, visita, interação de tratamento por visita, valor da linha basal, e interação da linha basal por visita. Inferências estatísticas sobre comparações de tratamento para a altera-ção a partir da linha basal na semana 12 foram derivadas do modelo de efeitos mistos. Alteração a partir da linha basal em SNOT-22 foi analisada usando uma análise da covariância (ANCOVA), como o fim das medidas do tratamento usado para imputar dados faltantes. Efeti- so farmacodinâmicos foram avaliados usando modelos de MMRM em um modo post hoc. Não foram feitos ajustes para multiplicidade, uma vez que houve somente um desfecho primário e análise. As variáveis de segurança incluindo eventos adversos, parâmetros laboratoriais, sinais vitais, ECG, observações clínico-laboratoriais e exames físicos foram resumidos usando estatística descritiva.[00184] For secondary efficacy outcomes, with the exception of SNOT-22, the change from baseline was analyzed using a mixed-effects model approach with repeated measures (MMRM). The model included change values from baseline to
[00185] As características demográficas e clínicas foram resumidas usando características descritivas. Gráficos de variáveis secundárias e farmacodinâmicas são apresentados como alteração média a partir da linha basal ao longo do tempo com erro padrão. A comparação dos efeitos do tratamento das análises MMRM é baseada em alteração média dos quadrados mínimos (intervalos de confiança de 95% [CI]) a partir da linha basal na Semana 12.[00185] The demographic and clinical characteristics were summarized using descriptive characteristics. Graphs of secondary and pharmacodynamic variables are presented as mean change from baseline over time with standard error. The comparison of the treatment effects of MMRM analyzes is based on mean change in minimum squares (95% confidence intervals [CI]) from the baseline at
[00186] Os resultados observados com todos os 104 pacientes ran- domizados (de 491 triados) que ou completaram ou descontinuaram a fase de tratamento do estudo estão resumidos abaixo. Todos os pacientes randomizados foram expostos ao tratamento do estudo e foram incluídos na população-alvo do tratamento modificada. As características da linha basal foram similares entre os grupos. As características demográficas e clínicas também são similares entre os dois grupos (Tabela 3). Conforme meniconado acima, os pacientes foram tratados ou com 300 mg de mAb1 subcutâneo uma vez por semana, ou com placebo. O período de tratamento do estudo foi completado por 86,5% e 67,3% dos pacientes com uso de mAb1 e com uso de placebo, respectivamente (Figura 25). A causa mais comum de descontinuação foi falta de eficácia, a qual foi mais frequente com o placebo (21,2%) do que com o mAb1 (1,9%). Tabela 3. Demografia da Linha Basal e Características Clínicas dos Grupos de Tratamento.*
[00187] A incidência de exacerbações de asma nos grupos de placebo e de tratamento com mAb1 é apresentada na Tabela 4. Tabela 4: Incidência de Exacerbações de Asma na População-alvo do Tratamento Modificada
[00188] Houve um total de 26 exacerbações de asma durante o período de tratamento, e nenhum paciente foi hospitalizado por exacerbaçõesde asma. Houve 23 pacientes (44,2%) que experimentaram uma exacerbação de asma no grupo do placebo, ao passo que somente 3 pacientes (5,8%) experimentaram uma exacerbação de asma no grupo de tratamento com mAb1. A razão de chances é de 0,077 (p <0,0001) e a redução do risco relativo é de aproximadamente 87%.[00188] There were a total of 26 asthma exacerbations during the treatment period, and no patient was hospitalized for asthma exacerbations. There were 23 patients (44.2%) who experienced an asthma exacerbation in the placebo group, while only 3 patients (5.8%) experienced an asthma exacerbation in the mAb1 treatment group. The odds ratio is 0.077 (p <0.0001) and the reduction in relative risk is approximately 87%.
[00189] Das 26 exacerbações de asma experimentadas durante este estudo, 9 foram consideradas graves, conforme demonstrado por uma necessidade de intervenção imediata sob a forma de tratamento quer com corticosteroides sistêmicos quer com corticosteroides inala- tórios em 4 ou mais vezes a dose tomada antes do evento. Um sumário da incidência de exacerbações de asma grave é apresentado na Tabela 5. Tabela 5: Incidência de Exacerbações de Asma Grave na População-alvodo Tratamento Modificada
[00190] Conforme mostrado na Tabela 5, oito exacerbações de asma grave foram observadas no grupo do placebo, e somente 1 exacerbação de asma grave foi observada no grupo de tratamento com mAb1. As 15 exacerbações de asma remanescentes no grupo do placebo e 2 no grupo do mAb1 satisfizeram a definição do protocolo de exacerbação com base no PFE matutino diminuído e/ou no uso de albuterol / levalbuterol aumentado. Conforme mostrado na Tabela 6, dentro do grupo de tratamento ativo, foi observada uma melhora sustentada versus a linha basal durante o curso do estudo para todos os parâmetros, apesar da retirada de esteroides. Tabela 6. Eventos de Exacerbação
[00191] Com mAb1, o tempo para exacerbação foi mais longo (Figura 1), e o risco de exacerbação foi reduzido em relação ao placebo (taxa de risco de 0,10; Intervalo de Confiança de 95% 0,03, 0,34; P< 0,001). Uma análise do tempo para exacerbação de asma pelo gráfico de Kaplan-Meier (Kaplan-Meier Plot) revelou que o efeito do tratamento com mAb1 é sustentado ao longo do tempo, inclusive depois de 8 semanas quando os pacientes têm maior risco de desenvolver exacerbaçõesdevido à retirada de esteroides (Figura 1).[00191] With mAb1, the time to exacerbation was longer (Figure 1), and the risk of exacerbation was reduced compared to placebo (risk rate of 0.10; 95% confidence interval 0.03, 0, 34; P <0.001). An analysis of the time to exacerbation of asthma using the Kaplan-Meier graph (Kaplan-Meier Plot) revealed that the effect of treatment with mAb1 is sustained over time, even after 8 weeks when patients are at increased risk of developing exacerbations due to steroid withdrawal (Figure 1).
[00192] Somente 1 paciente do grupo do placebo teve um evento de asma composto. Um evento de asma composto é definido como uma redução de 30% ou mais a partir da linha basal no PFE matutino em 2 dias consecutivos junto com >6 aspirações adicionais de descongestionante de albuterol ou de levalbuterol em um período de 24 horas (em comparação com a linha basal) em 2 dias consecutivos.[00192] Only 1 patient in the placebo group had a compound asthma event. A compound asthma event is defined as a 30% or more reduction from baseline in morning PEF on 2 consecutive days along with> 6 additional aspirations of albuterol or levalbuterol decongestant over a 24 hour period (compared to baseline) on 2 consecutive days.
[00193] Os parâmetros da função pulmonar (VEF1, PFE matutino e PFE vespertino), desfechos à base de sintomas de asma (classificação no ACQ, despertares noturnos), e a utilização de albuterol foram avaliados para cada paciente em cada visita. Os resultados observados para estes parâmetros (alteração semanal a partir da linha basal) são representados nas Figuras 2 a 7, respectivamente. Além disso, a classificação no SNOT-22 foi avaliada na linha basal e ao final do tratamento. Para todos os parâmetros, os valores médios da linha basal e da Semana 12 (LOCF) junto com a diferença média entre os grupos de tratamento (modelo ANOVA para SNOT-22) estão resumidos na Tabela 7. Na Tabela 7, a coluna intitulada "Diferença vs. Placebo" reflete o valor corrigido por placebo a partir da linha basal que leva em conta alterações que são ob-servadas no valor do parâmetro em comparação com as alterações que foram observadas para aquele parâmetro no grupo tratado com placebo. Tabela 7: Parâmetros Secundários da Função Pulmonar e Classificações de Sintomas
[00194] O tratamento com mAb1 resultou em uma alteração significativa a partir da linha basal no VEF1 na Semana 1, a qual foi mantida até a Semana 12 (Figura 2) apesar da retirada de LABA e ICS, com uma pequena diminuição no VEF1 na Semana 5 coincidindo com a retirada de LABA. Foram observadas melhoras similares no PFE matutino, porém menos no PFE vespertino (Figuras 3 e 4). A alteração média quadrada mínima (LS) a partir da linha basal até a semana 12 no VEF1 foi de -0,22 L para o placebo e de 0,05 L para o grupo do mAb1. (p=0,0009).[00194] Treatment with mAb1 resulted in a significant change from baseline in FEV1 at
[00195] A classificação no ACQ5 melhorou em ambos os grupos de tratamento na Semana 1 (Figura 6). No entanto, enquanto o ACQ5 melhorou mais com mAb1 entre as Semanas 1 e 4, o efeito do placebo estabilizou, mantendo a diferença até a Semana 12.[00195] The ACQ5 rating improved in both treatment groups at Week 1 (Figure 6). However, while ACQ5 improved most with mAb1 between
[00196] As classificações de sintomas matutinos aumentaram a partir da linha basal até a Semana 12 com o placebo. Com o mAb1, houve uma diminuição inicial que permaneceu abaixo da linha basal até a Semana 12 (Figura 26A). Um padrão similar (com maior variabilidade) foi observado para classificações de sintomas de asma vespertinos (Figura 26B).[00196] Classifications of morning symptoms increased from baseline to
[00197] Os despertares noturnos foram estáveis no grupo do placebo até a Semana 6, e em seguida aumentaram a partir das Semanas 6 a 12. Em contraste, os despertares noturnos diminuíram no grupo do mAb1 por volta da Semana 1 e permaneceram melhorados versus a linha basal até a Semana 12 (Figura 7).[00197] Nighttime awakenings were stable in the placebo group until
[00198] As alterações no uso de albuterol / levalbuterol (Figura 5) foram similares a outros desfechos secundários: uma diminuição inicial seguida por um retorno para a linha basal com o placebo. Com o mAb1, a diminuição inicial foi mantida ao longo do tempo.[00198] Changes in the use of albuterol / levalbuterol (Figure 5) were similar to other secondary outcomes: an initial decrease followed by a return to baseline with placebo. With mAb1, the initial decrease was maintained over time.
[00199] Houve uma diferença não significativa na linha basal entre os valores do SNOT-22, com a classificação média do placebo em 26,24 e a classificação média do mAb1 em 39,02. Na semana 12, a alteração média quadrada mínima (LS) foi um ligeiro aumento de 0,23 pontos para o grupo do placebo e uma diminuição média (melhora) de 8,26 pontos para o grupo do mAb1. Isto representou uma magnitude de melhora de 8,49 pontos para o grupo do mAb1 (p=0,0027). Tabela 8. Desfechos Secundários
[00200] Para todos os desfechos secundários, as medições da Semana 12 favoreceram o tratamento com mAb1 e foram significativas, com a exceção do PFE vespertino e dos despertares noturnos (Tabela 7 e 8). Também foram observadas melhoras significativas com o mAb1 para os três ítens do SNOT-22 relevantes para doença das vias aéreas superiores (Tabela 9).[00200] For all secondary outcomes,
[00201] mAb1 foi seguro de modo geral e bem tolerado. Eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) foram reportados de modo similar por 40 (76,9%) pacientes tratados com placebo e por 42 (80,8%) pacientes tratados com mAb1 (Tabela 10). Os eventos adversos emergentes do tratamento foram inespecíficos, geralmente de intensidade branda a moderada, e a maioria se recuperou por volta do fim do estudo. Foi observado um relato aumentado dos seguintes EAETs para mAb1 em comparação com placebo: foram reportadas reações no local da injeção por 15 (28,8%) pacientes fazendo uso de mAb1 e por 5 (9,6%) pacientes fazendo uso de placebo; nasofaringite foi reportada por 7 (13,5%) pacientes fazendo uso de mAb1 e por 2 (3,8%) pacientes fazendo uso de placebo; cefaleia foi reportada por 6 (11,5%) pacientes fazendo uso de mAb1 e por 3 (5,85) pacientes fazendo uso de placebo e náusea foi reportada por 4 (7,7%) pacientes fazendo uso de mAb1 e por 1 (1,9%) paciente fazendo uso de placebo. Tabela 10. Eventos Adversos.
[00202] Não foram reportados óbitos durante o período do estudo. Dos 4 eventos adversos graves emergentes do tratamento (EAGs) reportados: 1 paciente fazendo uso de mAb1 sofreu transtorno bipolar e 3 pacientes fazendo uso de placebo sofreram EAGs de asma com pneumonia, ferida de bala com pneumotórax esquerdo, e fratura do tornozelo direito. Nenhum destes EAGs foi considerado como relacionados com o medicamento experimental e todos com exceção da fratura do tornozelo recente foram recuperados por volta do final do estudo. Não houve óbitos.[00202] No deaths were reported during the study period. Of the 4 serious treatment-related adverse events (EAGs) reported: 1 patient using mAb1 suffered bipolar disorder and 3 patients using placebo suffered asthma EAGs with pneumonia, bullet wound with left pneumothorax, and right ankle fracture. None of these EAGs were considered to be related to the experimental drug and all but the recent ankle fracture were recovered towards the end of the study. There were no deaths.
[00203] Um total de 6 pacientes descontinuou o estudo devido a um EAET: 3 pacientes no grupo com mAb1 (transtorno bipolar, asma com chiado, e angioedema) e 3 pacientes no grupo com placebo (infecção do trato respiratório superior, psoríase e asma). O EAET de angioe- dema ocorreu em uma mulher afro-americana de 42 anos de idade depois da nona dose de tratamento do estudo como um rash prurítico, popular observado no local da injeção e distante do local da injeção. Persistiu por uma semana, resolveu depois de descontinuação do tratamento do estudo, e tratamento com prednisona e difenidramina. Foi considerado relacionado com o tratamento. Este Evento Adverso foi subsequente a rashes mais brandos no local da injeção depois da primeira e da sexta doses do tratamento do estudo.[00203] A total of 6 patients discontinued the study due to an EAET: 3 patients in the mAb1 group (bipolar disorder, wheezing asthma, and angioedema) and 3 patients in the placebo group (upper respiratory tract infection, psoriasis and asthma ). The EAET of angioedema occurred in a 42-year-old African American woman after the study's ninth treatment dose as a pruritic rash, popularly seen at the injection site and distant from the injection site. It persisted for a week, resolved after discontinuing study treatment, and treatment with prednisone and diphenhydramine. It was considered to be related to treatment. This Adverse Event was subsequent to milder rashes at the injection site after the first and sixth doses of the study treatment.
[00204] Entre os Eventos Adversos mais comuns ocorrendo em >3 pacientes em qualquer grupo de tratamento (Tabela 10), reações no local da injeção, nasofaringite, náusea, e cefaleia ocorreram mais frequentemente com mAb1 do que com placebo. Não foram reportadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais, no exame físico, em achados clínico-laboratoriais ou no ECG em qualquer grupo.[00204] Among the most common Adverse Events occurring in> 3 patients in any treatment group (Table 10), reactions at the injection site, nasopharyngitis, nausea, and headache occurred more frequently with mAb1 than with placebo. No clinically significant changes in vital signs, physical examination, clinical laboratory findings or ECG were reported in any group.
[00205] Melhoras significativas foram observadas para a função pulmonar e outros parâmetros de controle da asma. A eficácia foi observada precoce e sustentada apesar da retirada da terapia de suporte. Foi observada uma redução relativa de aproximadamente 87% (p <0,0001) no desfecho primário da incidência de exacerbações de asma em pacientes com asma persistente, moderada a grave com eosi- nofilia depois de tratamento por 12 semanas com 300 mg de mAb1 uma vez por semana (5,8%) comparado com placebo (44,2%). Conforme mostrado na Tabela 7, melhoras clinicamente significativas e es-tatisticamente importantes (sem ajuste da multiplicidade) com tratamento comparado com placebo foramo observadas em parâmetros da função pulmonar (VEF1, PFE AM), em classificações de sintomas de asma (ACQ) e na utilização de albuterol. Foram observadas tendências positivas para o PFE vespertino (p=0,0567) e para os despertares noturnos (p=0,0518). Uma melhora estatisticamente significativa (sem ajuste da multiplicidade) também foi observada para a classificação no SNOT-22. Dentro do grupo de tratamento ativo, foi observada uma melhora sustentada versus a linha basal durante o curso do estudo para todos os parâmetros, apesar da retirada de LABA e do corticoste- roide inalatório. O mAb1 foi geralmente seguro e bem tolerado.[00205] Significant improvements were seen for lung function and other asthma control parameters. Efficacy was observed early and sustained despite the withdrawal of supportive therapy. A relative reduction of approximately 87% (p <0.0001) in the primary outcome of the incidence of asthma exacerbations was observed in patients with persistent, moderate to severe asthma with eosinophilia after treatment for 12 weeks with 300 mg of mAb1 an weekly (5.8%) compared to placebo (44.2%). As shown in Table 7, clinically significant and statistically significant improvements (without adjusting the multiplicity) with treatment compared to placebo were seen in pulmonary function parameters (FEV1, PEF AM), in asthma symptom classifications (ACQ) and in use of albuterol. Positive trends were observed for afternoon PEF (p = 0.0567) and for nighttime awakenings (p = 0.0518). A statistically significant improvement (without adjusting the multiplicity) was also observed for the classification in SNOT-22. Within the active treatment group, sustained improvement versus baseline was observed during the course of the study for all parameters, despite the withdrawal of LABA and inhaled corticosteroids. MAb1 was generally safe and well tolerated.
[00206] Foi conduzida análise de biomarcadores sobre amostras colhidas de indivíduos que participaram em testes clínicos de mAb1 (vide o Exemplo 2 acima). Em particular, biomarcadores séricos / plasmáticos associados com inflamação mediada por TH2, tais como quimiocina regulada e ativada do timo (TARC; CCL17), Imunoglobuli- na E (IgE), eotaxina-3, periostina, antígeno carcinoembrionário (CEA), YKL-40 e eosinófilos sanguíneos foram medidos em amostras de pacientes na linha basal e em diferentes pontos do tempo depois do início do tratamento do estudo ou dos tratamentos do estudo. Os níveis da linha basal destes biomarcadores foram avaliados para valor predi- tivo potencial para resposta ao tratamento. Além disso, a fração de NO exalado (FeNO) e eosinófilos e neutrófilos do escarro induzidos foram medidos como biomarcadores de inflamação bronquial. A avaliação do óxido nítrico exalado foi conduzida antes da espirometria e depois de um jejum de no mínimo 1 hora usando um instrumento NIOX (Aerocri- ne AB, Solna, Suécia). Os biomarcadores foram analisados usando um modelo misto e as médias dos quadrados mínimos derivadas do modelo são reportadas abaixo.[00206] Biomarker analysis was conducted on samples taken from individuals who participated in clinical trials of mAb1 (see Example 2 above). In particular, serum / plasma biomarkers associated with TH2-mediated inflammation, such as regulated and activated chemokine of the thymus (TARC; CCL17), Immunoglobulin E (IgE), eotaxin-3, periostin, carcinoembryonic antigen (CEA), YKL- 40 and blood eosinophils were measured in samples from patients at baseline and at different points in time after the start of study treatment or study treatments. Baseline levels of these biomarkers were assessed for potential predictive value for response to treatment. In addition, the fraction of exhaled NO (FeNO) and induced sputum eosinophils and neutrophils were measured as biomarkers of bronchial inflammation. The assessment of exhaled nitric oxide was carried out before spirometry and after a fast of at least 1 hour using a NIOX instrument (Aerocrenne AB, Solna, Sweden). Biomarkers were analyzed using a mixed model and the mean of the least squares derived from the model are reported below.
[00207] A indivíduos com asma (N=104) foram administrados ou mAb1 (300 mg) ou placebo por via subcutânea, nos dias 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, e 78 do estudo (isto é, 12 doses semanais) (vide o Exemplo 2 aqui, neste requerimento de patente). Amostras para análise de biomarcadores foram coletadas a partir dos indivíduos tratados com anticorpo e tratados com placebo na semana 0, na se- mana 1, na semana 4, na semana 8 e na semana 12. IgE antígeno- específica foi detectada usando o teste Phadiatop®.[00207] Subjects with asthma (N = 104) were administered either mAb1 (300 mg) or placebo subcutaneously, on
[00208] TARC, eotaxina-3, e IgE permaneceram inalteradas em resposta a placebo (Figuras 8, 9 e 10). Em contraste, foi observada uma rápida redução na TARC (% de alteração média de -22,7% vs +0,3%; p= 0,0003) (Figura 8) e eotaxina-3 (% de alteração média de - 39,62% vs 12,69%; p<0,0001) (Figura 9) dentro de uma semana em pacientes tratados com mAb1 e persistiu até a semana 12: TARC: -26,0% vs +7,6% de placebo (p=0,0005); Eotaxina-3: -45,67% vs +5,13% de placebo (p<0,0001).[00208] TARC, eotaxin-3, and IgE remained unchanged in response to placebo (Figures 8, 9 and 10). In contrast, a rapid reduction in TARC was observed (% of mean change of -22.7% vs + 0.3%; p = 0.0003) (Figure 8) and eotaxin-3 (% of mean change of - 39 , 62% vs 12.69%; p <0.0001) (Figure 9) within one week in patients treated with mAb1 and persisted until week 12: TARC: -26.0% vs + 7.6% placebo (p = 0.0005); Eotaxin-3: -45.67% vs + 5.13% placebo (p <0.0001).
[00209] Os níveis de TARC responderam dentro de uma semana depois de exposição a mAb1 a 300 mg administrados por via subcutânea. Os níveis de TARC atingiram um platô em aproximadamente 50% do nível da linha basal em indivíduos tratados com mAb1, independente da retirada de corticosteroide inalatório. Os dados sugerem que a expressão de TARC é mais diretamente ligada a sinalização de IL-4R, do que a alterações de VEF1 (o qual cai em paralelo com a retirada de corticosteroide inalatório [depois da Semana 4]) e que o bloqueio de IL-4R induz uma mudança para uma assinatura de TH1, conforme observado com, por exemplo, administração de IFN-gama. Pode ser possível titular a dose de mAb1 usando TARC (e por exemplo CXCL10) em particular em pacientes necessitando de tratamento de longo termo e em risco para doenças imunes do tipo de TH1.[00209] TARC levels responded within one week after exposure to mAb1 at 300 mg administered subcutaneously. TARC levels reached a plateau at approximately 50% of the baseline level in subjects treated with mAb1, regardless of withdrawal of inhaled corticosteroids. The data suggest that the expression of TARC is more directly linked to IL-4R signaling, than to changes in FEV1 (which falls in parallel with the withdrawal of inhaled corticosteroids [after Week 4]) and that the blockade of IL -4R induces a switch to a TH1 signature, as seen with, for example, IFN-gamma administration. It may be possible to titrate the dose of mAb1 using TARC (and for example CXCL10) in particular in patients in need of long-term treatment and at risk for TH1-like immune diseases.
[00210] A IgE sérica total também diminuiu depois de tratamento com mAb1. A resposta de IgE sérica total foi mais heterogênea e retardada comparada com a resposta de TARC. Os níveis de IgE da linha basal médios (desvio-padrão) foram de 694,68 UI/L (1837,82) para o grupo em uso de placebo (n=52) e de 657,66 (1482,25) para o grupo em uso de mAb1 (n=52), ao passo que a mediana foi de 169,95 para o grupo em uso de placebo e de 206,15 para o grupo em uso de mAb1. Apesar desta heterogeneidade, foi observada uma tendência para diminuição da IgE em pacientes expostos a mAb1 comparado com placebo - no entanto, iniciando na semana 4 somente. A IgE séri- ca foi significativamente reduzida no grupo em uso de mAb1 comparado com placebo (% de alteração média, -10,1% vs +13,5%; p=0,0325) iniciando a partir da semana 4 e continuou a diminuir até a semana 12 (% de alteração média, -36,8% para REGN668/SAR231893 vs -5,5% para placebo; p<0,0001) (Figura 10).[00210] Total serum IgE also decreased after treatment with mAb1. The total serum IgE response was more heterogeneous and delayed compared to the TARC response. The mean baseline IgE levels (standard deviation) were 694.68 IU / L (1837.82) for the group using placebo (n = 52) and 657.66 (1482.25) for the group group using mAb1 (n = 52), while the median was 169.95 for the group using placebo and 206.15 for the group using mAb1. Despite this heterogeneity, a tendency towards decreasing IgE was observed in patients exposed to mAb1 compared to placebo - however, starting at
[00211] Alterações a partir da linha basal e placebo na Semana 12 para FeNO, TARC, eotaxina-3, e IgE todas favoreceram mAb1 (todas P< 0,001) (Tabela 11). Não foram observadas diferenças a partir da linha basal ou entre tratamentos na YKL-40 ou no antígeno carci- noembrionário (CEA). Tabela 11. Percentagem de Alteração da Linha Basal na Semana 12 em Desfechos Farmacodinâmicos.
[00212] Houve uma diminuição transitória nos níveis de periostina, seguida por um aumento com a retirada de LABA/ICS (Figura 11). A administração de mAb1 retardou o aumento, mas não evitou o aumento acima da linha basal. Não foi observado efeito de tratamento consistente com antígeno carcinoembrionário (Figura 12) e YKL-40 (Figura 13). O número de eosinófilos sanguíneos permaneceu inalterado até a Semana 6, mas em seguida aumentou nas Semanas 8 e 12 (Figura 14). Os números de eosinófilos sanguíneos periféricos foram inaltera- dos em placebo do início ao fim do tratamento. A diferença entre os tratamentos não foi significativa, com o aumento limítrofe acionado por maiores elevações dos eosinófilos sanguíneos em somente uns poucos pacientes tratados com mAb1. Foram observados poucos aumentos ou nenhum aumento na maioria dos pacientes (Tabela 12). Tabela 12. Proporções de Pacientes Atingindo Limiares de Alteração nos Níveis de Eosinófilos Sanguíneos.
[00213] Como somente 3 pacientes fazendo uso de mAb1 experimentaram exacerbação de asma durante o estudo, não pode ser extraída nenhuma conclusão com relação à associação entre os níveis de biomarcadores da linha basal e exacerbações de asma.[00213] As only 3 patients using mAb1 experienced exacerbation of asthma during the study, no conclusions can be drawn regarding the association between baseline biomarker levels and asthma exacerbations.
[00214] O tratamento com mAb1 também foi associado com uma diminuição significativa a partir da linha basal no FeNO na Semana 4, e o FeNo permaneceu abaixo da linha basal até a Semana 12, independente da retirada de corticosteroide inalatório (% de alteração média na semana 12: -28,7 para mAb1 vs 35,0 para placebo; p<0,0001) (Figura 15). Em contraste, os valores do FeNo com placebo permaneceram estáveis até a Semana 8, seguidos por um aumento na Semana 12 coincidente com a retirada de corticosteroide inalatório.[00214] Treatment with mAb1 was also associated with a significant decrease from the baseline in FeNO at
[00215] A melhora no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) se correlacionou significativamente com a redução do FeNO (r=-0,408, p=0,009) na semana 12 (Figura 16). De modo similar, melhoras no PFE matutino e no PFE vespertino se correlacionaram com redução do FeNO (Figuras 17 e 18). Outras correlações com FeNO não foram significativas. Vide a Tabela 13. Tabela 13. Correlação entre o VEF1 e Desfechos Farmacodinâmi- cos.
[00216] A análise de gráficos de dispersão de eosinófilos da linha basal versus alteração a partir da linha basal no VEF1 na semana 12 não pareceu sugerir a associação de eosinófilos da linha basal com o efeito do tratamento, conforme medido por alteração a partir da linha basal no VEF1 na semana 12 na população do estudo (eosinófilos da linha basal > 0,3 Giga/L) (Figura 19). Os eosinófilos da linha basal se correlacionaram com diminuição no ACQ (Figura 20) e diminuição do uso de albuterol / levalbuterol (Figura 21). Periostina e YKL-40 na linha basal se correlacionaram com diminuição no ACQ (Figuras 22 e 23).[00216] Analysis of baseline eosinophil scatter plots versus change from baseline in FEV1 at
[00217] A alteração no VEF1 a partir da linha basal na semana 12 foi agravada pela retirada do corticosteroide inalatório (iniciando na semana 4). Análises similares não sugeriram associação entre TARC ou IgE da linha basal e alteração a partir da linha basal no VEF1 na semana 12 na população do estudo (eosinófilos da linha basal > 0,3 Giga/L).[00217] The change in FEV1 from baseline at
[00218] Estes resultados mostram que o mAb1 reduziu significativamente biomarcadores séricos associados com inflamação mediada por Th2 (TARC, eotaxina-3 e IgE) e inflamação bronquial (FeNO) em pacientes adultos com asma. A correlação entre a redução do FeNO e a melhora no VEF1 sugere uma relação entre atividade anti-inflama- tória mediada por IL-4/IL-13 e melhora na função pulmonar em asma moderada a grave, não controlada.[00218] These results show that mAb1 significantly reduced serum biomarkers associated with Th2-mediated inflammation (TARC, eotaxin-3 and IgE) and bronchial inflammation (FeNO) in adult patients with asthma. The correlation between the reduction of FeNO and the improvement in FEV1 suggests a relationship between IL-4 / IL-13-mediated anti-inflammatory activity and improvement in lung function in moderate to severe, uncontrolled asthma.
[00219] A presente invenção não deve ser limitada no âmbito pelas modalidades específicas descritas aqui, neste requerimento de patente. Na verdade, várias modificações além das descritas aqui, neste requerimento de patente, se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir da descrição precedente e das figuras anexadas. Pretende-se que as modificações estejam dentro do âmbito das reivindicações anexadas.[00219] The present invention should not be limited in scope by the specific modalities described here, in this patent application. In fact, several modifications other than those described here, in this patent application, will become evident to those skilled in the art from the preceding description and the attached figures. The modifications are intended to be within the scope of the appended claims.
[00220] Foi demonstrado que alérgeno de ácaros da poeira doméstica (HDM) induzem a resposta imune mediada por Th2, incluindo um influxo de células Th2 para dentro dos pulmões, e migração trans- endotelial de eosinófilos para dentro dos pulmões induzida por IL-4. Eosinófilos são as células efetoras predominantes nas reações alérgicas e a liberação do conteúdo dos grânulos (incluindo IL-4) de eosinó- filos contribui para a inflamação. Em pacientes asmáticos, a produção de IL-4 acionada por Th2 estimula a migração de eosinófilos do sangue para dentro dos pulmões através de eotaxina, um potente quimio- atrativo de eosinófilos (Mochizuki et al., J. Immunol., 1998, 160(1):60- 68). Além disso, quando localizados no sítio inflamatório, os eosinófilos produzem e secretam IL-4, deste modo contribuido para inflamação acionada por Th2 em andamento (Bjerke et al., Respir. Med., 1996, 90(5):271-277). Em pacientes com asma alérgica, um estímulo com ácaros da poeira doméstica aumentou o nível de citocinas Th2 e IgE no soro por até 5 semanas depois do estímulo com o alérgeno (van de Pol et al., Allergy, 2012, 67(1):67-73).[00220] Household dust mite allergen (HDM) has been shown to induce the Th2-mediated immune response, including an influx of Th2 cells into the lungs, and IL-4-induced trans-endothelial migration into the lungs . Eosinophils are the predominant effector cells in allergic reactions and the release of granule content (including IL-4) from eosinophils contributes to inflammation. In asthmatic patients, the production of IL-4 triggered by Th2 stimulates the migration of eosinophils from the blood into the lungs through eotaxin, a potent chemo-attractive eosinophil (Mochizuki et al., J. Immunol., 1998, 160 ( 1): 60-68). In addition, when located in the inflammatory site, eosinophils produce and secrete IL-4, thus contributing to ongoing Th2-triggered inflammation (Bjerke et al., Respir. Med., 1996, 90 (5): 271-277) . In patients with allergic asthma, a stimulation with household dust mites increased the level of Th2 and IgE cytokines in the serum for up to 5 weeks after stimulation with the allergen (van de Pol et al., Allergy, 2012, 67 (1): 67-73).
[00221] Neste Exemplo, um modelo de asma crônica induzida por ácaros da poeira doméstica foi usado para avaliar os efeitos farmaco- dinâmicos de anticorpos anti-IL-4R sobre marcadores de inflamação das vias aéreas em camundongos. Além disso, os efeitos de anticorpos anti-IL-4R sobre a deposição de colágeno nas vias aéreas foram avaliados neste modelo, uma vez que a deposição de colágeno se correlaciona com a extensão da remodelagem das vias aéreas.[00221] In this Example, a model of chronic asthma induced by household dust mites was used to evaluate the pharmaco-dynamic effects of anti-IL-4R antibodies on airway inflammation markers in mice. In addition, the effects of anti-IL-4R antibodies on collagen deposition in the airways were evaluated in this model, since collagen deposition correlates with the extent of airway remodeling.
[00222] Dois anticorpos anti-IL-4Rα diferentes foram usados nos experimentos deste Exemplo: "mAb1", um anticorpo monoclonal totalmente humano específico para IL-4Rα humano (isto é, o anticorpo an- ti-IL-4R usado nos outros exemplos de elaborações estipulados aqui, neste requerimento de patente); e "anti-mIL-4Rα", um anticorpo monoclonal de camundongo específico para a proteína IL-4Rα de camundongo. mAb1 não possui reação cruzada com IL-4Rα de camundongo; portanto, mAb1 foi avaliado emcamundongos humanizados nos quais tanto IL-4 humana quanto o ectodomínio de IL-4Rα foram manipulados para substituir suas sequências murinas correspondentes nos camundongos (IL-4hu/hu IL-4Rαhu/hu). O anticorpo de camundongo anti-IL-4Rα de camundongo "anti-mIL-4Rα," por outro lado, foi testado em camundongos selvagens (Balb/c). Também foi testada nestes experimentos uma proteína de fusão IL-13Rα2-mFc de camundongo que age como um receptor de isca, bloqueando a sinalização de IL-13 por sequestra- ção da citocina IL-13.[00222] Two different anti-IL-4Rα antibodies were used in the experiments of this Example: "mAb1", a fully human monoclonal antibody specific for human IL-4Rα (i.e., the anti-IL-4R antibody used in the other examples of elaborations stipulated here, in this patent application); and "anti-mIL-4Rα", a mouse monoclonal antibody specific for the mouse IL-4Rα protein. mAb1 does not cross-react with mouse IL-4Rα; therefore, mAb1 was evaluated in humanized mice in which both human IL-4 and the IL-4Rα ectodomain were manipulated to replace their corresponding murine sequences in mice (IL-4hu / hu IL-4Rαhu / hu). The mouse anti-mouse IL-4Rα antibody "anti-mIL-4Rα," on the other hand, was tested in wild mice (Balb / c). A mouse IL-13Rα2-mFc fusion protein that acts as a bait receptor was also tested in these experiments, blocking IL-13 signaling by sequestration of the IL-13 cytokine.
[00223] Para o modelo de asma induzida por ácaros da poeira doméstica (HDM), os camundongos foram sensibilizados por aplicação intranasal diária de HDM (50 μg por camundongo em 20 μL de PBS) por 10 dias, seguidos por repouso (período de resolução de 2 semanas). O estímulo com alérgeno foi administrado por aplicação intranasal de HDM (50 μg por camundongo em 20 μL de PBS) três vezes por semana por 8 semanas. Para cada administração de HDM, ou durante o período de sensibilização ou de estímulo, os camundongos foram ligeiramente anestesiados com isoflurano.[00223] For the model of asthma induced by household dust mites (HDM), the mice were sensitized by daily intranasal application of HDM (50 μg per mouse in 20 μL of PBS) for 10 days, followed by rest (
[00224] Os camundongos foram aclimatados na instalação experimental por um mínimo de 5 dias antes do início do procedimento experimental. Por toda a duração do experimento, os animais permaneceram alojados na instalação experimental sob condições de rotina em um ciclo de 12 horas de dia / noite com acesso a alimento e água à vontade. O número de camundongos por jaula foi limitado até um máximo de 5 camundongos.[00224] The mice were acclimatized in the experimental facility for a minimum of 5 days before the start of the experimental procedure. For the duration of the experiment, the animals remained housed in the experimental facility under routine conditions on a 12-hour day / night cycle with access to food and water at will. The number of mice per cage was limited to a maximum of 5 mice.
[00225] Um número total de 48 camundongos humanizados nos quais o ligante da IL-4 humana e o ectodomínio humano de IL-4Rα, foram manipulados para substituir suas sequências murinas correspondentes (IL-4hu/hu IL-4Rαhu/hu) foram usados para dois experimentos. Camundongos IL-4hu/hu IL-4Rαhu/hu foram de um fundo misto C57Bl/6NTac (75%) / 129S6SvEvTac (25%). Além disso, 20 camundongos de ninhadas selvagens em um fundo misto idêntico foram usados em um dos três experimentos. Em cada experimento, os camundongos foram sensibilizados com ácaros da poeira doméstica (em inglês, HDM) (ou com PBS no grupo de controle) diariamente por dez dias, seguidos por um período de resolução do dia 11 ao dia 29. A partir do dia 30, os animais foram estimulados com ácaros da poeira doméstica três vezes por semana por 8 semanas, até o dia 81, e em seguida foram eutanizados no dia 85 para análise. Os camundongos foram divididos em seis grupos experimentais como se segue:[00225] A total number of 48 humanized mice in which the human IL-4 ligand and the human IL-4Rα ectodomain were manipulated to replace their corresponding murine sequences (IL-4hu / hu IL-4Rαhu / hu) were used for two experiments. IL-4hu / hu IL-4Rαhu / hu mice were from a mixed background C57Bl / 6NTac (75%) / 129S6SvEvTac (25%). In addition, 20 wild brooding mice on an identical mixed background were used in one of three experiments. In each experiment, the mice were sensitized with domestic dust mites (in English, HDM) (or with PBS in the control group) daily for ten days, followed by a resolution period from the 11th to the 29th. From the
[00226] (1) Não sensibilizados, não tratados: PBS foi aplicada por via intranasal durante os períodos de sensibilização e de estímulo. Os camundongos foram não tratados com anticorpos (camundongos IL- 4hu/huIL-4Rαhu/hun = 9; ninhadas selvagens n = 5);[00226] (1) Non-sensitized, untreated: PBS was applied intranasally during periods of sensitization and stimulation. The mice were not treated with antibodies (mice IL-4hu / huIL-4Rαhu / hun = 9; wild litters n = 5);
[00227] (2) Sensibilizados com ácaro da poeira doméstica (HDM), não tratados: HDM foi aplicado por via intranasal durante os períodos de sensibilização e de estímulo. Os camundongos foram não tratados com anticorpos (camundongos IL-4hu/huIL-4Rαhu/hun = 7; ninhadas selvagens n = 5);[00227] (2) Sensitized with domestic dust mite (HDM), untreated: HDM was applied intranasally during periods of sensitization and stimulation. The mice were not treated with antibodies (mice IL-4hu / huIL-4Rαhu / hun = 7; wild litters n = 5);
[00228] (3) Sensibilizados com ácaro da poeira doméstica (HDM), tratados com anti-mIL-4Rα: HDM foi aplicado por via intranasal durante os períodos de sensibilização e de estímulo. Os camundongos foram injetados i.p. com anti-mIL-4Rα em dose de 50 mg/kg, duas vezes por semana, a partir da semana 7 até a semana 12, por um total de 12 doses durante um período de 6 semanas (ninhadas selvagens n = 5);[00228] (3) Sensitized with domestic dust mite (HDM), treated with anti-mIL-4Rα: HDM was applied intranasally during the sensitization and stimulation periods. The mice were injected i.p. with anti-mIL-4Rα in a dose of 50 mg / kg, twice a week, from
[00229] (4) Sensibilizados com ácaro da poeira doméstica (HDM), tratados com mAb1 anti-humano: HDM foi aplicado por via intranasal durante os períodos de sensibilização e de estímulo. Os camundongos foram injetados i.p. com mAb1 em dose de 50 mg/kg, duas vezes por semana, a partir da semana 7 até a semana 12, por um total de 12 doses durante um período de 6 semanas (camundongos IL-4hu/hu IL- 4Rαhu/hun = 12);[00229] (4) Sensitized with domestic dust mite (HDM), treated with anti-human mAb1: HDM was applied intranasally during the sensitization and stimulation periods. The mice were injected i.p. with mAb1 in a dose of 50 mg / kg, twice a week, from
[00230] (5) Sensibilizados com ácaro da poeira doméstica (HDM), tratados com proteína de fusão IL-13Rα2-mFc de camundongo: HDM foi aplicado por via intranasal durante os períodos de sensibilização e de estímulo. Os camundongos foram injetados i.p. com a IL-13Rα2- mFc em dose de 25 mg/kg, duas vezes por semana, a partir da semana 7 até a semana 12, por um total de 12 doses durante um período de 6 semanas (camundongos IL-4hu/huIL-4Rαhu/hun = 7; ninhadas selvagens n = 5);[00230] (5) Sensitized with domestic dust mite (HDM), treated with mouse IL-13Rα2-mFc fusion protein: HDM was applied intranasally during the sensitization and stimulation periods. The mice were injected i.p. with IL-13Rα2-mFc at a dose of 25 mg / kg, twice a week, from
[00231] (6) Sensibilizados com ácaro da poeira doméstica (HDM), tratados com anticorpo de controle de isótipo: HDM foi aplicado por via intranasal durante os períodos de sensibilização e de estímulo. Os camundongos foram injetados i.p. com o anticorpo de controle de isó- tipo em dose de 50 mg/kg, duas vezes por semana, a partir da semana 7 até a semana 12, por um total de 12 doses durante um período de 6 semanas (camundongos IL-4hu/hu IL-4Rαhu/hu n = 7).[00231] (6) Sensitized with domestic dust mite (HDM), treated with isotype control antibody: HDM was applied intranasally during the sensitization and stimulation periods. The mice were injected i.p. with the isotype control antibody at a dose of 50 mg / kg, twice a week, from
[00232] Os camundongos foram eutanizados no dia 85, foi colhido sangur para testes do nível sérico de imunoglobulina, e foi usado pulmão (um lobo) para gerar ou i) fluido de lavagem broncoalveolar (N.T.: em inglês, BAL), ii) uma amostra de suspensão de célula única digerida para análise por citometria de fluxo, iii) uma amostra fixada com formalina para tintura e análise histológica, ou iv) uma amostra para análise usando o teste de colágeno SircolTM Collagen Assay para quantificar o teor de colágeno por lobo pulmonar.[00232] The mice were euthanized on
[00233] Fluido de lavagem broncoalveolar (BAL) foi obtido a partir de animais eutanizados primeiro expondo a traqueia e introduzindo um tubo de lavagem 23G através de uma pequena incisão na parede da traqueia. PBS estíril (1 mL) foi em seguida injetada dentro dos pulmões, e o fluido BAL foi recuperado através do tubo de lavagem usandouma seringa. 100 μL de BAL foi carregado sobre um Cytospin que foi centrifugado por 5 minutos a 500 rpm para extrair as células sobre lâminas de microscópio. As lâminas foram secadas e coradas com H & E para visualizar os eosinófilos.[00233] Bronchoalveolar lavage fluid (BAL) was obtained from euthanized animals by first exposing the trachea and introducing a 23G lavage tube through a small incision in the trachea wall. Sterile PBS (1 mL) was then injected into the lungs, and the BAL fluid was recovered through the wash tube using a syringe. 100 μL of BAL was loaded onto a Cytospin that was centrifuged for 5 minutes at 500 rpm to extract the cells on microscope slides. The slides were dried and stained with H & E to visualize the eosinophils.
[00234] O nível sérico de IgE foi quantificado usando um kit ELISA disponível comercialmente. Em resumo, amostras de soro diluído serialmente foram incubadas com anticorpo de captura anti-IgE sobre placas de 96 cavidades e a IgE foi detectada por anticorpo secundário an- ti-IgE de camundongo biotinilado. IgE de camundongo purificada que foi marcada com HRP foi usada como um padrão.[00234] The serum IgE level was quantified using a commercially available ELISA kit. In summary, serially diluted serum samples were incubated with anti-IgE capture antibody on 96-well plates and IgE was detected by a biotinylated mouse anti-IgE secondary antibody. Purified mouse IgE that was labeled with HRP was used as a standard.
[00235] Os níveis séricos de IgG1 HDM-específica foram quantificados por ELISA. Em resumo, placas revestidas com HDM foram incubadas com amostras de soro diluído serialmente, seguidas por incubação com anticorpo conjugado anti-IgG1-HRP de camundongo. Os níveis relativos de níveis séricos de IgG1 foram representados como unidades de título (OD450 foi multiplicado por um fator de diluição requerido para obter OD450 <0,5). Lobos pulmonares coletados foram rapidamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C até a etapa de extração. De modo a extrair o colágeno, os pulmões foram homogenizados em solução gelada de NaCl/NaHCO3 e centrifugados a 9000xg por 10 min. Esta etapa foi repetida três vezes, e o pé- lete resultante foi digerido por pepsina em ácido acético por 18 horas a 4°C. As amostras foram centrifugadas, e o sobrenadante foi coletado e misturado com reagente de corante Sircol (Sircol Dye Reagent) para tingir para o teor de colágeno. As amostras foram lavadas com reagente de lavagem Acid-Salt Wash Reagent para remover o corante Sircol (Sircol Dye) não ligado e, em seguida, misturadas com reagente de álcali (Alkali Reagent). 200 μL de cada amostra foram transferidos para uma placa de 96 cavidades, e foi medido o OD a 555 nm. Um padrão de colágeno foi usado para quantificação final do teor de coláge- no em cada amostra.[00235] Serum levels of HDM-specific IgG1 were quantified by ELISA. In summary, HDM-coated plates were incubated with serially diluted serum samples, followed by incubation with mouse anti-IgG1-HRP conjugated antibody. The relative levels of serum IgG1 levels were plotted as titre units (OD450 was multiplied by a dilution factor required to obtain OD450 <0.5). Lung lobes collected were quickly frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until the extraction stage. In order to extract the collagen, the lungs were homogenized in a cold NaCl / NaHCO3 solution and centrifuged at 9000xg for 10 min. This step was repeated three times, and the resulting pellet was digested by pepsin in acetic acid for 18 hours at 4 ° C. The samples were centrifuged, and the supernatant was collected and mixed with Sircol dye reagent (Sircol Dye Reagent) to dye to the collagen content. The samples were washed with Acid-Salt Wash Reagent washing reagent to remove unbound Sircol dye (Sircol Dye) and then mixed with alkali reagent (Alkali Reagent). 200 μL of each sample was transferred to a 96-well plate, and the OD was measured at 555 nm. A collagen standard was used for the final quantification of collagen content in each sample.
[00236] Os pulmões foram coletados a partir de camundongos eu- tanizados e mantidos em meio DMEM completo sobre gelo até digestão com uma mistura de colagenase e DNAse em tampão HBSS por 20 minutos a 37°C. A atividade da colagenase foi extinta por adição de 0,5 M de EDTA, as amostras foram centrifugadas, e as células vermelhas foram lisadas com tampão ACK. As suspensões celulares obtidas para cada amostra foram divididas em três grupos separados e tingidas com mistura de anticorpo 1 (Ab anti-CD11c-APC, Ab anti-SiglecF- PE, Ab anti-F4/80-FITC, Ab anti-CD45-PerCp-Cy5.5), ou mistura 2 (Ab anti-CD11c-APC, Ab anti-CD11b-PerCp-Cy5.5, Ab anti-CD103-FITC, Ab anti-MHCII-PE), ou mistura 3 (Ab anti-CD19-PE, Ab anti-Ly6G- APC, anti-CD3-FITC, Ab anti-CD11b-PerCp-Cy5.5) por 25 minutos a 4°C. As células coradas foram fixadas em solução de Cyto- fix/Cytoperm por 30 minutos em 4°C, e armazenadas em PBS até aná- lise por citometria de fluxo por FACSCanto (BD Biosciences).[00236] The lungs were collected from electrostatic mice and kept in complete DMEM medium on ice until digestion with a mixture of collagenase and DNAse in HBSS buffer for 20 minutes at 37 ° C. The collagenase activity was extinguished by adding 0.5 M EDTA, the samples were centrifuged, and the red cells were lysed with ACK buffer. The cell suspensions obtained for each sample were divided into three separate groups and stained with
[00237] A partir do modelo crônico induzido por ácaros da poeira doméstica (HDM) de asma eosinofílica (EA), os lobos pulmonares esquerdos foramo coletados de 4 camundongos por grupo para análise de microarray da expressão genética usando a tecnologia GeneChip®. Os níveis de expressão genética nos camundongos que foram sensibilizados e estimulados com HDM e em seguida tratados com um anticorpo de controle de isótipo foram comparados com os níveis de expressão genética em camundongos que foram pseudossensibilizados (PBS) e estimulados e não foram submetidos a tratamento com anticorpo. O limiar para uma alteração na expressão genética foi determinado em >1,5 vez. A população de genes identificada como sendo diferencialmente expressada em camundongos que foram sensibilizados e estimulados com HDM foi em seguida adicionalmente analisada no grupo tratado com anti-IL-4Rα em relação ao grupo tratado com controle de isótipo. O limiar para uma alteração na expressão genética no grupo tratado com IL-4Rα-Ab em relação ao grupo tratado com controle de isótipo foi ajustado em >2 vezers.[00237] From the chronic model induced by domestic dust mites (HDM) of eosinophilic asthma (AE), the left pulmonary lobes were collected from 4 mice per group for microarray analysis of gene expression using GeneChip® technology. The levels of gene expression in mice that were sensitized and stimulated with HDM and then treated with an isotype control antibody were compared with the levels of gene expression in mice that were pseudo-sensitized (PBS) and stimulated and were not subjected to treatment with antibody. The threshold for a change in gene expression was determined to be> 1.5 times. The population of genes identified as being differentially expressed in mice that were sensitized and stimulated with HDM was then further analyzed in the group treated with anti-IL-4Rα compared to the group treated with isotype control. The threshold for a change in gene expression in the group treated with IL-4Rα-Ab in relation to the group treated with isotype control was adjusted by> 2 times.
[00238] A sensibilização e o estímulo por ácaros da poeira doméstica (HDM) resultou em níveis aumentados de IgE e de IgG1 HDM- específica. O aumento da IgE foi completamente bloqueado tanto por anticorpos anti-IL-4Rα mas não por tratamento com IL-13Rα2-Fc (Figuras 27A e 27B); os níveis de IgG1 HDM-específicas não foram afetados por qualquer tratamento (dados não mostrados).[00238] Sensitization and stimulation by household dust mites (HDM) resulted in increased levels of IgE and specific HDM-IgG1. The increase in IgE was completely blocked by both anti-IL-4Rα antibodies but not by treatment with IL-13Rα2-Fc (Figures 27A and 27B); HDM-specific IgG1 levels were unaffected by any treatment (data not shown).
[00239] A sensibilização e o estímulo por ácaros da poeira doméstica (HDM) também causou um aumento no teor de colágeno nos pulmões dos camundongos. O teor de colágeno nos pulmões de camundongos tratados com tanto anticorpos IL-4Rα quanto proteína IL- 13Rα2-Fc foi reduzido para níveis observados em camundongos pseudossensibilizados e estimulados (Figuras 28A e 28B).[00239] Sensitization and stimulation by domestic dust mites (HDM) also caused an increase in the collagen content in the lungs of mice. The collagen content in the lungs of mice treated with both IL-4Rα antibodies and IL-13Rα2-Fc protein was reduced to levels seen in pseudo-sensitized and stimulated mice (Figures 28A and 28B).
[00240] Além disso, o tratamento com mAb1 preveniu o influxo de eosinófilos, neutrófilos, e células dendríticas inflamatórias para dentro do pulmão (Figura 29, Painéis A e B).[00240] In addition, treatment with mAb1 prevented the influx of eosinophils, neutrophils, and inflammatory dendritic cells into the lung (Figure 29, Panels A and B).
[00241] A análise de microarray de mRNA isolado a partir do tecido pulmonar de camundongos IL-4hu/hu IL-4Rαhu/hu induzidos por ácaros da poeira doméstica (HDM) que foram tratados com um anticorpo de controle de isótipo revelou expressão diferencial de 1468 genes (826 genes hiper-regulados e 642 genes hipo-regulados) em comparação com camundongos pseudossensibilizados e pseudo estimulados. Tratamento com mAb1 de camundongos IL-4hu/hu IL-4Rα hu/hu induzidos por HDM resultou em alterações da expressão em somente 521 genes (em comparação com camundongos pseudossensibilizados / estimu-lados), bloqueando de modo eficaz cerca de 65% genes afetados por sensibilização / estímulo por HDM (alteração > 1,5 vez, p<0,05). De particular interesse é a descoberta de que mAb1 mediou a hipo- regulação da expressão genética de vários membros da família das citocinas IL-1, especificamente IL-1α (2,9 vezes), IL-33 (2,6 vezes) e proteína de ligação de IL-18 (1,5 vez). A expressão genética de IL-1β não aumentou no grupo induzido com HDM, tratado com controle de isótipo (em comparação com camundongos pseudo sensibilizados), mas foi diminuída (1,5 vez) nos grupos tratados com mAb1. A expressão genética de citocinas inflamatórias Th1 IL-12β e IFN-Y também foi hipo-regulada por mAb1 em comparação com o grupo tratado com controle de isótipo. Notavelmente, oito genes codificando ligantes de quimiocina envolvidos na migração e no tráfico celular foram hipo- regulados no grupo tratado com mAb1 quando comparado com o grupo tratado com controle de isótipo: Ccl11 (redução de ~9 vezes), Ccl8 e Cxcl2 (ambos redução de ~5 vezes), Cxcl1, Ccl7, Ccl6 (todos redução de ~3 vezes), Ccl2 e Ccl9 (redução de cerca de 2 vezes).[00241] Microarray analysis of mRNA isolated from the lung tissue of IL-4hu / hu mice IL-4Rαhu / hu induced by household dust mites (HDM) that were treated with an isotype control antibody revealed differential expression of 1468 genes (826 hyper-regulated genes and 642 hypo-regulated genes) compared to pseudo-sensitized and pseudo-stimulated mice. MAb1 treatment of IL-4hu / hu mice IL-4Rα hu / hu induced by HDM resulted in expression changes in only 521 genes (compared to pseudo-sensitized / stimulated mice), effectively blocking about 65% of affected genes by sensitization / stimulus by HDM (change> 1.5 times, p <0.05). Of particular interest is the discovery that mAb1 mediated the hypo-regulation of the gene expression of several members of the IL-1 cytokine family, specifically IL-1α (2.9 times), IL-33 (2.6 times) and protein of IL-18 binding (1.5 times). The gene expression of IL-1β did not increase in the HDM-induced group treated with isotype control (compared to pseudo-sensitized mice), but was decreased (1.5 times) in the groups treated with mAb1. Genetic expression of inflammatory cytokines Th1 IL-12β and IFN-Y was also hypo-regulated by mAb1 compared to the group treated with isotype control. Notably, eight genes encoding chemokine ligands involved in cell migration and trafficking were hypo-regulated in the group treated with mAb1 when compared to the group treated with isotype control: Ccl11 (~ 9-fold reduction), Ccl8 and Cxcl2 (both reduced ~ 5 times), Cxcl1, Ccl7, Ccl6 (all ~ 3-fold reduction), Ccl2 and Ccl9 (about 2-fold reduction).
[00242] Este Exemplo mostra que o bloqueio da sinalização da IL-4 através de receptores Tipo I e Tipo II por anticorpos anti-IL-4Rα suprime alterações inflamatórias e fibróticas nos pulmões de camundongos estimulados com HDM (ácaros da poeira doméstica) bem como alterações da assinatura genética estimuladas por ácaros da poeira doméstica.[00242] This Example shows that blocking IL-4 signaling through Type I and Type II receptors by anti-IL-4Rα antibodies suppresses inflammatory and fibrotic changes in the lungs of mice stimulated with HDM (house dust mites) as well as genetic signature changes stimulated by domestic dust mites.
[00243] Outras modalidades estão nas reivindicações.[00243] Other modalities are in the claims.
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