BR112021026604B1 - PROCESS FOR PREPARING N-(AMINOIMINOMETHYL)-2-AMINOETHANOIC ACID CONTAINING N-(AMINOIMINOMETHYL)-2-AMINOETHANOIC ACID IN A THERMODYNAMICALLY METASTABLE CRYSTALLINE MODIFICATION. - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UMA MODIFICAÇÃO CRISTALINA METAESTÁVEL DE ÁCIDO N-(AMINOIMINOMETIL)-2-AMINOETANÓICO (IV). A presente invenção refere-se a um processo para a produção de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável.PROCESS FOR PRODUCING A METASTABLE CRYSTALLINE MODIFICATION OF N-(AMINOIMINOMETHYL)-2-AMINOETHANOIC ACID (IV). The present invention relates to a process for producing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification.
Description
[0001] A presente invenção se refere a um processo para preparação de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável.[0001] The present invention relates to a process for preparing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification.
[0002] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico (CAS-Nr. 352-97-6, fórmula molecular C3H7N3O2), conhecido também como ácido guanidinoacético, acetato de guanidino, glicociamina, N-amidinoglicina ou N-(aminoiminometil)-glicina, é um ácido guanidinocarboxílico com múltiplas aplicações, dentre outras, na síntese de produtos químicos, em particular, farmacêuticos (compare o WO 2000/059528), para a aplicação direta como substância ativa farmacêutica em doenças renais (compare a JP 60054320) ou doenças neurodegenerativas (compare a CN 106361736), na produção de polímeros (compare Du, Shuo e colaboradores, Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), como formador de complexo para metais (compare Lopes de Miranda e colaboradores, Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 ou Singh, Padmakshi e colaboradores, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) e como aditivo para a alimentação de animais, em particular, mamíferos, peixes, pássaros (compare o WO 2005/20246) e do ser humano (compare a WO 2008/092591, DE 10 2007 053 369).[0002] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid (CAS-Nr. 352-97-6, molecular formula C3H7N3O2), also known as guanidinoacetic acid, guanidino acetate, glycocyamine, N-amidinoglycine or N-(aminoiminomethyl )-glycine, is a guanidinocarboxylic acid with multiple applications, among others, in the synthesis of chemical products, in particular pharmaceuticals (compare WO 2000/059528), for direct application as a pharmaceutical active substance in kidney diseases (compare JP 60054320 ) or neurodegenerative diseases (compare CN 106361736), in the production of polymers (compare Du, Shuo and colleagues, Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), as a complex former for metals (compare Lopes de Miranda and collaborators, Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 or Singh, Padmakshi and collaborators, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) and as an additive for animal feed , in particular, mammals, fish, birds (compare WO 2005/20246) and humans (compare WO 2008/092591, DE 10 2007 053 369).
[0003] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico pode ser produzido, por exemplo, de acordo com Strecker, M. (Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530) a partir de glicina, através da reação com cianamida. Alternativamente, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico pode ser produzido, por exemplo, através da reação de glicina com iodeto de S-metilisotioureia usando hidróxido de potássio como base (compare a US 2,654,779). Foi descrita, também, a reação de ácido cloroacético com amoníaco para formar o cloridrato de glicina e sua reação posterior com cianamida (compare a US 2,620,354). Além disso, é conhecida a síntese a partir de ácido cloroacético e cloridrato de guanidina com adição de lixívia de soda cáustica (compare a CN 101525305).[0003] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid can be produced, for example, according to Strecker, M. (Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530) from glycine, through the reaction with cyanamide. Alternatively, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid can be produced, for example, by reacting glycine with S-methylisothiourea iodide using potassium hydroxide as a base (compare US 2,654,779). The reaction of chloroacetic acid with ammonia to form glycine hydrochloride and its subsequent reaction with cyanamide was also described (compare US 2,620,354). Furthermore, synthesis from chloroacetic acid and guanidine hydrochloride with addition of caustic soda bleach is known (compare CN 101525305).
[0004] Nos processos conhecidos, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico é obtido como pó finamente cristalino, que apresenta uma proporção de pó considerável, isto é, uma proporção de partículas considerável, que possuem um tamanho de grão inferior a 63 μm.[0004] In known processes, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is obtained as a finely crystalline powder, which has a considerable proportion of powder, that is, a considerable proportion of particles, which have a grain size smaller than 63μm.
[0005] Para o manuseio de produtos químicos na forma sólida, é desejável, muitas vezes, que esses estejam presentes na forma cristalina, granulada, escoável, livre de pó sem ou com uma proporção muito baixa de grãos finos. Em particular, para a aplicação como aditivo para ração, um pó pouco escoável, poeirento, é totalmente inadequado.[0005] For handling chemical products in solid form, it is often desirable that they be present in crystalline, granular, flowable, dust-free form without or with a very low proportion of fine grains. In particular, for application as a feed additive, a dusty, poorly flowable powder is completely unsuitable.
[0006] Para resolver esse problema, foi proposto, por exemplo,transformar o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com adição adesivos poliméricos (por exemplo, metilcelulose), em quantidades de 0,05 a 15% em peso e com adição de água, em corpos moldados, granulados ou extrudados (compare o WO 2009/012960). A desvantagem desse processo é que uma adição de uma substância estranha, a saber, de um adesivo, é obrigatoriamente necessária e que em uma etapa adicional do processo, com o uso de um aparelho especial, tecnicamente complexo e caro, tal como, por exemplo, uma extrusora, granulador, misturador intensivo ou misturador tipo arado e subsequente secagem, deve ser produzido o granulado ou os corpos moldados.[0006] To solve this problem, it was proposed, for example, to transform N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with the addition of polymeric adhesives (for example, methylcellulose), in amounts of 0.05 to 15% by weight and with addition of water, in molded, granulated or extruded bodies (compare WO 2009/012960). The disadvantage of this process is that an addition of a foreign substance, namely an adhesive, is necessarily necessary and that in an additional step of the process, with the use of a special, technically complex and expensive apparatus, such as e.g. , an extruder, granulator, intensive mixer or plow type mixer and subsequent drying, the granulate or molded bodies must be produced.
[0007] A desvantagem do processo, de acordo com o estado da técnica acima, além disso, é que os corpos moldados ou os granulados apresentam ou uma alta proporção de adesivo e, com isso, uma baixa velocidade de dissolução ou então, com uma baixa proporção de adesivo esses se dissolvem relativamente rápido, mas ao mesmo tempo, apresentam uma baixa estabilidade e altos valores de abrasão, de modo que a isenção de poeira não pode mais ser garantida.[0007] The disadvantage of the process, according to the state of the art above, is that the molded bodies or granulates present either a high proportion of adhesive and, therefore, a low dissolution rate or, with a low proportion of adhesive these dissolve relatively quickly, but at the same time, they have low stability and high abrasion values, so that freedom from dust can no longer be guaranteed.
[0008] Por conseguinte, a tarefa da invenção tem por base disponibilizar um processo para preparação de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma de agregados cristalinos escoáveis, não poeirentos, que não apresentem as desvantagens do estado da técnica, mas sim, possam ser produzidos de forma simples e com dispositivos padrão comuns da indústria química e que, além disso, apresentam uma alta solubilidade.[0008] Therefore, the task of the invention is based on providing a process for preparing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in the form of flowable, non-dusty crystalline aggregates, which do not present the disadvantages of the prior art, but yes, they can be produced simply and with standard devices common to the chemical industry and which, in addition, have high solubility.
[0009] Essas tarefas são solucionadas por um processo para preparação de ácido N-(aminoimino-metil)-2-aminoetanóico contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, de acordo com a reivindicação 1. Formas de concretização preferidas da invenção são indicadas nas subreivindicações, que opcionalmente podem ser combinadas umas com as outras.[0009] These tasks are solved by a process for preparing N-(aminoimino-methyl)-2-aminoethanoic acid containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, according to claim 1. Preferred embodiments of the invention are indicated in the subclaims, which may optionally be combined with each other.
[0010] A ocorrência de substâncias químicas em diversas formas cristalinas ou modificações cristalinas (polimorfismo) é de grande importância tanto para a produção e aplicação das substâncias, quanto para o desenvolvimento de formulações. Assim, as diversas modificações cristalinas de um composto químico diferem, além da aparência (hábito cristalino, também em inúmeras outras propriedades físicas ou físico-químicas. Até agora, não é possível prever a ocorrência e o número de modificações cristalinas incluindo suas propriedades físicas ou físico-químicas. Principalmente a estabilidade termodinâmica e também o diferente comportamento após a administração a organismos vivos, não podem ser predeterminados.[0010] The occurrence of chemical substances in different crystalline forms or crystalline modifications (polymorphism) is of great importance both for the production and application of substances, and for the development of formulations. Thus, the various crystal modifications of a chemical compound differ, in addition to appearance (crystal habit), also in numerous other physical or physicochemical properties. Until now, it is not possible to predict the occurrence and number of crystal modifications including their physical or physicochemical aspects. Mainly thermodynamic stability and also the different behavior after administration to living organisms cannot be predetermined.
[0011] Em determinadas condições de pressão e temperatura, diversas modificações cristalinas polimórficas têm geralmente diferentes energias de grade ou calores de formação padrão. A forma cristalina com a mais baixa energia é designada como forma estável. As formas com uma posição energética mais elevada, desde que possam ser isoladas, são designadas como metaestáveis (nas condições de pressão e temperatura determinadas). Polimorfos metaestáveis têm a tendência de se transformar no polimorfo estável. Devido à metaestabilidade, isso requer o gasto de uma energia de ativação, por exemplo, através da ação de calor, energia mecânica ou através da influência de um solvente.[0011] Under certain pressure and temperature conditions, various polymorphic crystalline modifications generally have different grid energies or standard heats of formation. The crystalline form with the lowest energy is designated as the stable form. Forms with a higher energy position, as long as they can be isolated, are designated as metastable (under the given pressure and temperature conditions). Metastable polymorphs have the tendency to transform into the stable polymorph. Due to metastability, this requires the expenditure of an activation energy, for example through the action of heat, mechanical energy or through the influence of a solvent.
[0012] Além disso, sabe-se de modo geral, que diversas modificações de uma substância podem estar presentes de forma monotrópica ou enantiotrópica. No caso do polimorfismo monotrópico, uma forma cristalina ou uma modificação cristalina em toda a faixa de temperatura até o ponto de fusão, pode representar a fase termodinamicamente estável, ao passo que em sistemas enantiotrópicos existe um ponto de conversão, no qual a razão de estabilidade é revertida.[0012] Furthermore, it is generally known that several modifications of a substance can be present in a monotropic or enantiotropic way. In the case of monotropic polymorphism, a crystalline form or a crystalline modification over the entire temperature range up to the melting point may represent the thermodynamically stable phase, whereas in enantiotropic systems there is a conversion point, at which the stability ratio is reversed.
[0013] No escopo da presente invenção foi verificado, que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, além de uma modificação cristalina termodinamicamente estável, já conhecida (a seguir mencionada também como forma A ou forma cristalina A), ocorre também em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável. Esta forma cristalina termodinamicamente metaestável de acordo com a invenção, é mencionada, a seguir, também como forma B ou forma cristalina B.[0013] Within the scope of the present invention, it was found that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, in addition to an already known thermodynamically stable crystalline modification (hereinafter also mentioned as form A or crystalline form A), also occurs into a thermodynamically metastable crystalline modification. This thermodynamically metastable crystalline form according to the invention is also referred to below as form B or crystalline form B.
[0014] Essa forma cristalina termodinamicamente metaestável (forma B) pode ser produzida através de simples recristalização de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico a partir de soluções contendo compostos de guanidina contendo água. Nas pesquisas de base também foi demonstrado de maneira surpreendente, que essa modificação cristalina termodinamicamente metaestável até agora não conhecida de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, também pode ser produzida por meio da síntese direta de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em soluções contendo compostos de guanidina.[0014] This thermodynamically metastable crystalline form (form B) can be produced through simple recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid from solutions containing water-containing guanidine compounds. In basic research it was also surprisingly demonstrated that this hitherto unknown thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid can also be produced by direct synthesis of N-(aminoiminomethyl)- 2-aminoethanoic acid in solutions containing guanidine compounds.
[0015] Além disso, é surpreendente, que essa nova modificação cristalina metaestável forma B está presente de forma estável até seu ponto de fusão. Uma conversão sólida da forma B para a forma A ou uma conversão sólida reversível da forma A/forma B não pode ser observada. Portanto, com a forma B existe um exemplo para um polimorfismo monotrópico.[0015] Furthermore, it is surprising that this new metastable crystalline modification form B is present in stable form up to its melting point. A solid conversion from form B to form A or a solid reversible conversion from form A/form B cannot be observed. Therefore, with form B there is an example for a monotropic polymorphism.
[0016] Portanto, de acordo com uma primeira forma de concretização da presente invenção, um processo para preparação de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, é objetivo da presente invenção, no qual o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico é cristalizado a partir de uma solução contendo água na presença de pelo menos um compostos de guanidina, de acordo com a Fórmula (I) ou um sal do mesmo.[0016] Therefore, according to a first embodiment of the present invention, a process for preparing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, is an object of the present invention, in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is crystallized from a solution containing water in the presence of at least one guanidine compound, according to Formula (I) or a salt of same.
[0017] Os compostos de guanidina adequados para o processo de acordo com a invenção, são aqueles da Fórmula (I) na qual: os radicais R1, R2, assim como os índices m1, m2 na Fórmula (I), independentemente um do outro, significam: R1, R2, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1 a C4-alquila, m1, m2, independentemente um do outro, 1, 2 ou 3, em particular, 1.[0017] The guanidine compounds suitable for the process according to the invention are those of Formula (I) in which: the radicals R1, R2, as well as the indices m1, m2 in Formula (I), independently of each other, mean: R1, R2, independently of each other, hydrogen or C1 to C4-alkyl, m1, m2, independently of each other, 1, 2 or 3, in particular, 1.
[0018] Aqui, C1 a C4-alquila representa, em particular, metila, etila,n-propila, 2-metiletila, n-butila, 2-metil-propila ou 1-metil-propila. De modo particularmente preferido, C1 a C4-alquila representa metila ou etila.[0018] Here, C1 to C4-alkyl represents, in particular, methyl, ethyl, n-propyl, 2-methylethyl, n-butyl, 2-methyl-propyl or 1-methyl-propyl. Particularly preferably, C1 to C4-alkyl represents methyl or ethyl.
[0019] Esses compostos de guanidina podem ser usados na forma neutra, isto é, como ácido livre ou como sal desse ácido, em particular, como sais de metais alcalino-terrosos ou sais de metais alcalinos. Particularmente, são preferidos os sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio e sais de magnésio. Muito particularmente preferidos são, contudo, os compostos de guanidina de acordo com a Fórmula (I) em sua forma neutra.[0019] These guanidine compounds can be used in neutral form, that is, as a free acid or as a salt of that acid, in particular, as alkaline earth metal salts or alkali metal salts. Particularly preferred are sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts. Very particularly preferred, however, are the guanidine compounds according to Formula (I) in their neutral form.
[0020] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico produzido com esse processo pode estar presente como mistura cristalina, a saber, como mistura cristalina da forma A e forma B ou na forma pura, a saber, 100% forma B. Portanto, de acordo com uma outra forma de concretização da presente invenção, um processo para preparação de uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, é também objetivo da presente invenção, no qual o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico é cristalizado a partir de uma solução contendo água, na presença de pelo menos um compostos de guanidina de acordo com a Fórmula (I). Com auxílio desse processo, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico pode ser fornecido na forma pura, a saber, 100% forma B.[0020] The N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid produced with this process can be present as a crystalline mixture, namely as a crystalline mixture of form A and form B or in pure form, namely 100% form B. Therefore, according to another embodiment of the present invention, a process for preparing a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is also an object of the present invention, in which N-( aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is crystallized from a solution containing water, in the presence of at least one guanidine compound according to Formula (I). With the help of this process, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid can be supplied in pure form, namely 100% form B.
[0021] Além disso, um processo para preparação de uma mistura cristalina contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em particular, contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável e ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina estável, é objetivo da presente invenção, no qual o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico é cristalizado a partir de uma solução contendo água na presença de pelo menos um compostos de guanidina, de acordo com a Fórmula (I).[0021] Furthermore, a process for preparing a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, in particular, containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a crystalline modification thermodynamically metastable and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a stable crystalline modification is the object of the present invention, in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is crystallized from a solution containing water in the presence of at least one guanidine compound according to Formula (I).
[0022] De acordo com a presente invenção, neste caso, por uma mistura cristalina deve ser entendida uma mistura, que compreende ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma cristalina, sendo que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico a) consiste em cristais da forma A e cristais da forma B ou b) consiste em cristais, que apresentam pelo menos uma primeira área parcial, que consiste na forma A e pelo menos uma segunda área parcial, que consiste na forma B ou c) consiste em cristais da forma A e em cristais da forma B e em cristais, que apresentam pelo menos uma primeira área parcial, que consiste na forma A e pelo menos uma segunda área parcial, que consiste na forma B.[0022] According to the present invention, in this case, a crystalline mixture should be understood as a mixture comprising N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in crystalline form, with N-(aminoiminomethyl)-2 -aminoethanoic a) consists of crystals of form A and crystals of form B or b) consists of crystals, which have at least a first partial area consisting of form A and at least a second partial area consisting of form B or c) consists of crystals of form A and crystals of form B and crystals having at least a first partial area consisting of form A and at least a second partial area consisting of form B.
[0023] De acordo com a invenção, uma mistura cristalina apresenta preferivelmente pelo menos 10%, mais preferivelmente pelo menos 20% em peso e de modo ainda mais preferido, pelo menos 30% em peso, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma B. São preferidas misturas cristalinas, nas quais pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 75% em peso e de modo ainda mais preferido, pelo menos 90% em peso, do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico estão presentes na forma B. A forma B é caracterizada, em particular, por uma modificação cristalina, que no difratograma de raios X pelo método do pó, ao usar radiação de Cu-Kα, apresenta as bandas reflexivas mais fortes a 2θ (2 Teta) = 20,2° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/- 0,2°.[0023] According to the invention, a crystalline mixture preferably contains at least 10%, more preferably at least 20% by weight and even more preferably at least 30% by weight of N-(aminoiminomethyl)-2 acid -aminoethanoic acid in form B. Crystalline mixtures are preferred, in which at least 50% by weight, more preferably at least 75% by weight and even more preferably at least 90% by weight, of N-(aminoiminomethyl)- acid 2- aminoethanoic acids are present in form B. Form B is characterized, in particular, by a crystalline modification, which in the X-ray powder diffractogram, when using Cu-Kα radiation, presents the strongest reflective bands at 2θ (2 Theta) = 20.2° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement accuracy of +/- 0.2°.
[0024] A proporção residual de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico está presente nas misturas cristalinas de acordo com a invenção em uma outra forma cristalina, preferivelmente na forma A. De modo correspondente, as misturas cristalinas compreendem preferivelmente pelo menos 10% em peso, preferivelmente pelo menos 20% em peso e de modo mais preferido, pelo menos 30% em peso, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma A.[0024] The residual proportion of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is present in the crystalline mixtures according to the invention in another crystalline form, preferably in form A. Correspondingly, the crystalline mixtures preferably comprise at least 10 % by weight, preferably at least 20% by weight and more preferably at least 30% by weight, of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in form A.
[0025] A solução contendo água usada nesses processos contém, neste caso, preferivelmente pelo menos 40% em peso, preferivelmente pelo menos 45% em peso e de modo particularmente preferido, pelo menos 50% em peso, de água (com base no peso total da solução).[0025] The water-containing solution used in these processes contains, in this case, preferably at least 40% by weight, preferably at least 45% by weight and particularly preferably at least 50% by weight, water (based on the weight total solution).
[0026] De modo muito particularmente preferido, no processo, a água pode ser usada como solvente.[0026] Most particularly preferably, in the process, water can be used as a solvent.
[0027] Além disso, preferivelmente, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico, em uma primeira etapa do processo, pode ser dissolvido em água ou em uma solução contendo água e o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em uma segunda etapa do processo, pode ser cristalizado a partir da solução produzida na primeira etapa do processo na presença do composto de guanidina da Fórmula (I).[0027] Furthermore, preferably, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, in a first step of the process, can be dissolved in water or in a solution containing water and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, in a second process step, can be crystallized from the solution produced in the first process step in the presence of the guanidine compound of Formula (I).
[0028] Também é possível, já na primeira etapa do processo, usar água ou uma solução contendo água, que contém um composto de guanidina da Fórmula (I).[0028] It is also possible, in the first stage of the process, to use water or a water-containing solution, which contains a guanidine compound of Formula (I).
[0029] De forma alternativa, preferivelmente o processo, contudo, também pode ser conduzido de tal modo, que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico, em uma primeira etapa do processo, é produzido a partir de cianamida e glicina em água ou em uma solução contendo água e o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em uma segunda etapa do processo, é cristalizado a partir da mistura de reação produzida na primeira etapa do processo na presença do composto de guanidina da Fórmula (I).[0029] Alternatively, preferably the process, however, can also be conducted in such a way that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, in a first step of the process, is produced from cyanamide and glycine in water or in a solution containing water and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, in a second step of the process, is crystallized from the mixture reaction produced in the first stage of the process in the presence of the guanidine compound of Formula (I).
[0030] Portanto, pode ser fornecido um processo, em que o produto desejado é obtido diretamente sem subsequente recristalização.[0030] Therefore, a process can be provided, in which the desired product is obtained directly without subsequent recrystallization.
[0031] Também é possível, já na primeira etapa do processo, portanto, da reação de cianamida e glicina, usar água ou uma solução contendo água, que contém o composto de guanidina da Fórmula (I).[0031] It is also possible, already in the first stage of the process, therefore, of the cyanamide and glycine reaction, to use water or a solution containing water, which contains the guanidine compound of Formula (I).
[0032] O produto da cristalização na presença dos compostos de guanidina é uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, que na forma pura no difratograma de raios X pelo método do pó, ao usar radiação de Cu-Kα, mostra as bandas reflexivas mais fortes a 2θ (2 Teta) = 20,2° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/- 0,2°.[0032] The product of crystallization in the presence of guanidine compounds is a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, which in pure form in the X-ray diffractogram by the powder method, when using Cu radiation -Kα, shows the strongest reflective bands at 2θ (2 Theta) = 20.2° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement accuracy of +/- 0.2°.
[0033] Aqui e a seguir, a radiação Cu-Kα significa uma radiação cobre-K-alfa do comprimento de onda de 1,5406 Â, tal como é geralmente aplicada em pesquisas cristalográficas.[0033] Here and below, Cu-Kα radiation means copper-K-alpha radiation of wavelength 1.5406 Å, as generally applied in crystallographic research.
[0034] O produto da cristalização na presença dos compostos de guanidina é uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, que cristaliza na forma pura no grupo espacial ortorrômbico P21,2121 com Z = 8, isto é, com duas moléculas cristalograficamente independentes e que apresenta, em particular, um empacotamento pseudo-tetragonal. A célula elementar apresenta, a 105 Kelvin (-168,2°C), as constantes de malha (lattice constants) a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â. A medição do monocristal ocorreu, aqui, com uma radiação Mo-Kα do comprimento de onda 0,71073 A, a 105 K (Kelvin) (-168,2°C).[0034] The product of crystallization in the presence of guanidine compounds is a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, which crystallizes in pure form in the orthorhombic space group P21,2121 with Z = 8, i.e. , with two crystallographically independent molecules and which presents, in particular, a pseudo-tetragonal packing. The elementary cell presents, at 105 Kelvin (-168.2°C), the lattice constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â, c = 17.4261 Â with a measuring precision of +/- 0.001 Å. The measurement of the single crystal took place here with Mo-Kα radiation of wavelength 0.71073 A, at 105 K (Kelvin) (-168.2°C).
[0035] De acordo com a presente invenção, um grupo especial ortorrômbico significa um grupo espacial, cuja célula elementar apresenta três ângulos retos (ângulo reto = 90°) e os três eixos cristalinos a, b e c apresentam diferentes comprimentos.[0035] According to the present invention, a special orthorhombic group means a space group, whose elementary cell has three right angles (right angle = 90°) and the three crystalline axes a, b and c have different lengths.
[0036] De acordo com uma forma de concretização preferida, com isso, também um processo para preparação de uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico é objetivo da presente invenção, que na forma pura, preferivelmente no difratograma de raios X pelo método do pó, da modificação cristalina, ao usar radiação de Cu-Kα, mostra as bandas reflexivas mais fortes a 2θ = 20,2° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/- 0,2o e que, além disso, está preferivelmente presente no grupo espacial ortorrômbico P212121, em particular, no grupo espacial polar ortorrômbico P1P1P1, com Z = 8 e que, além disso, apresenta preferivelmente um empacotamento pseudo-tetragonal. A célula elementar apresenta, a 105 Kelvin (168,2°C), as constantes de malha a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A com uma precisão de medição de +/- 0,001 A. A medição do monocristal ocorreu, aqui, com uma radiação Mo-Kα do comprimento de onda 0,71073 A, a 105 K (Kelvin) (-168,2°C).[0036] According to a preferred embodiment, therefore, also a process for preparing a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is the object of the present invention, which in pure form, preferably in the X-ray diffractogram by the powder method, of crystalline modification, when using Cu-Kα radiation, shows the strongest reflective bands at 2θ = 20.2° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement precision of +/- 0.2o and which, in addition, is preferably present in the orthorhombic space group P212121, in particular, in the polar orthorhombic space group P1P1P1, with Z = 8 and which, in addition, preferably presents a packing pseudo-tetragonal. The elementary cell presents, at 105 Kelvin (168.2°C), the mesh constants a = 7.7685 A, b = 7.7683 A, c = 17.4261 A with a measurement accuracy of +/- 0.001 A. The measurement of the single crystal took place here with Mo-Kα radiation of wavelength 0.71073 A, at 105 K (Kelvin) (-168.2°C).
[0037] Essa nova forma cristalina B forma, em condições de cristalização adequadas, agregados radiais poligonais ou esféricos de cristalitos parciais aciculares, que apresentam um hábito arredondado e um tamanho agregado amplamente uniforme. Com isso, esses asseguram um manuseio ideal como sólido, permitindo um produto livre de pó, bem escoável sem tendência a aglomerar. A modificação cristalina B pode ser classificada como pobre em pó, visto que a proporção de cristais com um tamanho de grão de < 63 μm (tamanho da malha) é inferior a 10%, preferivelmente inferior a 5% (compare os exemplos). Através de sua estrutura de cristalitos parciais aciculares finos, esse hábito da nova forma cristalina B de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico assegura, além disso, uma velocidade de dissolução maior. Adicionalmente e de forma completamente inesperada, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico da forma cristalina B oferece, além disso, uma solubilidade absoluta maior em meios contendo água.[0037] This new crystalline form B forms, under suitable crystallization conditions, radial polygonal or spherical aggregates of acicular partial crystallites, which have a rounded habit and a broadly uniform aggregate size. This ensures ideal handling as a solid, allowing for a dust-free, well-flowable product with no tendency to clump. Crystalline modification B can be classified as powder-poor, since the proportion of crystals with a grain size of < 63 μm (mesh size) is less than 10%, preferably less than 5% (compare examples). Through its structure of thin acicular partial crystallites, this habit of the new crystalline form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid also ensures a higher dissolution rate. Additionally and completely unexpectedly, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of crystalline form B also offers greater absolute solubility in water-containing media.
[0038] Se o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico for produzido de acordo com um dos processos conhecidos, em particular, a partir de misturas de reação contendo água, então o composto é obtido na forma cristalina A bem conhecida. Uma e a mesma estrutura cristalina foi descrita por três grupos de autores: por Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163 ou por Par J. Berthou e colaboradores, Acta Cryst B32 (1976), 1529 e por Wei Wang e colaboradores, Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684. Em todos os três trabalhos, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico (mencionado aqui forma A) é descrito como estrutura monoclínica do grupo espacial P2i/n com Z = 4 e as constantes de malha aproximadas a = 4,95 Â, b = 6,00 Â, c = 17,2 Â, β = 94,5o, com um volume celular de cerca de 510 Â3, sendo que no caso de Berthou e colaboradores, o grupo espacial P21/c publicado foi transferido para o grupo espacial P21/n através de uma transformação de coordenadas. A densidade cristalina experimental de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A é de cerca de 1,50 g/cm3. O difratograma de pó característico de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma A é mostrado na Figura 1. Usando a radiação Cu-Kα (radiação cobre-K-alfa) para a forma A é característica, em particular, a posição da banda 2θ = 20,7° e 26,0°. O difratograma de pó está em concordância com a amostra de difração calculada a partir dos dados estruturais do monocristal publicados.[0038] If N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is produced according to one of the known processes, in particular, from reaction mixtures containing water, then the compound is obtained in the well-known crystalline form A. One and the same crystal structure was described by three groups of authors: by Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163; aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid (mentioned here form A) is described as monoclinic structure of space group P2i/n with Z = 4 and the approximate lattice constants a = 4.95 Â, b = 6.00 Â, c = 17 .2 Â, β = 94.5o, with a cell volume of about 510 Â3, and in the case of Berthou and collaborators, the published P21/c space group was transferred to the P21/n space group through a transformation of coordinates. The experimental crystal density of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A is about 1.50 g/cm3. The characteristic powder diffractogram of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in form A is shown in Figure 1. Using Cu-Kα radiation (copper-K-alpha radiation) for form A is characteristic, in particular, the band position 2θ = 20.7° and 26.0°. The powder diffractogram is in good agreement with the diffraction sample calculated from published single crystal structural data.
[0039] Se o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico for cristalizado a partir de solventes usuais, tais como, por exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol ou misturas de metanol, etanol, etanodiol ou acetonitrila com água, recristalizado ou produzido nesses sem a presença de um composto de guanidina de acordo com a Fórmula (I), então o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico é obtido exclusivamente na forma cristalina A, tal como pôde ser mostrado através de ensaios.[0039] If N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is crystallized from usual solvents, such as, for example, water, methanol, ethanol, isopropanol or mixtures of methanol, ethanol, ethanediol or acetonitrile with water, recrystallized or produced therein without the presence of a guanidine compound according to Formula (I), then N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is obtained exclusively in crystalline form A, as could be shown by tests.
[0040] De maneira surpreendente foi verificado, que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico na cristalização a partir de água ou soluções contendo água, a qual/as quais contêm compostos de guanidina, é obtido preferivelmente na forma cristalina B. Isso é tanto mais surpreendente, quanto na síntese conhecida de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico a partir de ácido cloroacético e cloridrato de guanidina, além da forma cristalina A conhecida, não são formadas outras formas cristalinas (compare os exemplos).[0040] Surprisingly, it was found that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid when crystallized from water or water-containing solutions, which/which contain guanidine compounds, is preferably obtained in crystalline form B. This is all the more surprising, since in the known synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid from chloroacetic acid and guanidine hydrochloride, apart from the known crystalline form A, no other crystalline forms are formed (compare examples).
[0041] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B (forma pura) é caracterizado por seu difratograma de pó com radiação Cu-Kα (vide a Figura 2), sendo que as bandas a 2θ (2 Teta) = 20,2o e 25,3o, assim como um reflexo duplo mais fraco a 2θ (2 Teta) = 23,3o / 23,8o são características. Uma análise estrutural de raios X do monocristal para ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B, resultou no grupo espacial polar ortorrômbico P212121 com duas moléculas cristalograficamente independentes, isto é, Z = 8. O empacotamento das moléculas apresenta uma simetria pseudo- tetragonal. A célula elementar apresenta, a 105 Kelvin (-168,2°C), as constantes de malha a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â. A medição do monocristal ocorreu aqui com uma radiação Mo-Kα do comprimento de onda de 0,71073 Â. O volume da célula elementar é de 1052 Â e a densidade cristalina de raios X calculada é de 1,479 g/cm3 a 105 Kelvin (-168,2°C).[0041] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B (pure form) is characterized by its powder diffractogram with Cu-Kα radiation (see Figure 2), with the bands at 2θ (2 Theta) = 20.2o and 25.3o, as well as a weaker double reflection at 2θ (2 Theta) = 23.3o / 23.8o are characteristic. An X-ray structural analysis of the single crystal for N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B resulted in the orthorhombic polar space group P212121 with two crystallographically independent molecules, i.e., Z = 8. The packing of the molecules presents a symmetry pseudo-tetragonal. The elementary cell presents, at 105 Kelvin (-168.2°C), the mesh constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â, c = 17.4261 Â with a measurement accuracy of +/- 0.001 Â. The single crystal measurement took place here with Mo-Kα radiation of wavelength 0.71073 Å. The volume of the elementary cell is 1052 Å and the calculated X-ray crystal density is 1.479 g/cm3 at 105 Kelvin (-168.2°C).
[0042] A densidade cristalina experimental de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B é de 1,41 g/cm3 +/- 0,03 g/cm3 a 20°C. Portanto, com isso, a densidade cristalina experimental da forma B está significativamente abaixo daquela da forma cristalina A, que é de 1,50 g/cm3 +/- 0,03 g/cm3 a 20°C. Essa diferença na densidade cristalina aponta para uma instabilidade termodinâmica da forma B em relação à forma A.[0042] The experimental crystalline density of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B is 1.41 g/cm3 +/- 0.03 g/cm3 at 20°C. Therefore, with this, the experimental crystalline density of form B is significantly below that of crystalline form A, which is 1.50 g/cm3 +/- 0.03 g/cm3 at 20°C. This difference in crystalline density points to a thermodynamic instability of form B in relation to form A.
[0043] A forma cristalina B de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico está presente na forma de agregados radiais esféricos ou poligonais com hábito externo arredondado. Os cristais individuais representam as mais finas agulhas, a partir das quais são estruturados os agregados esféricos. Isso tem a vantagem surpreendente, de que por meio da forma B pode ser fornecida uma forma física de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico, que compreende agregados esféricos ou poligonais, granulados, resistentes à abrasão, com um tamanho de agregado amplamente uniforme, uma excelente capacidade de escoamento e ampla ausência de pó. Agregados cristalinos típicos de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B são mostrados na Figura 4. Para comparar, a Figura 3 mostra o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico usual da forma A, que corresponde ao estado da técnica, que apresenta o hábito de agulhas cristalinas finas, emaranhadas.[0043] The crystalline form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is present in the form of spherical or polygonal radial aggregates with a rounded external habit. The individual crystals represent the finest needles, from which spherical aggregates are structured. This has the surprising advantage that by means of form B a physical form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid can be provided, which comprises spherical or polygonal, granular, abrasion-resistant aggregates with a widely varying aggregate size. uniformity, excellent drainage capacity and extensive absence of dust. Typical crystalline aggregates of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B are shown in Figure 4. For comparison, Figure 3 shows the usual N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A, which corresponds to the state of the technique, which presents the habit of thin, tangled crystalline needles.
[0044] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A e forma B diferem, além disso, no espectro infravermelho. Para a forma A são características as bandas mais fortes a 1005,9, 940,3 e 816,8 cm-1, para a forma B são características as bandas mais fortes a 1148,0, 997,7 e apenas uma banda fraca a 815 cm-1.[0044] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A and form B also differ in the infrared spectrum. For form A the strongest bands at 1005.9, 940.3 and 816.8 cm-1 are characteristic, for form B the strongest bands at 1148.0, 997.7 and only a weak band at 815 cm-1.
[0045] Além disso, ambas as formas cristalinas mostram respectivamente em sua forma pura, diferentes pontos de fusão ou decomposição:- ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A: DSC onset 280,5°C, pico 286,3°C, calor de fusão 887 +/- 1 J/g.- ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B: DSC onset 272,5°C, pico 280,4°C, calor de fusão 860 +/- 1 J/g.[0045] Furthermore, both crystalline forms respectively show in their pure form different melting or decomposition points:- N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A: DSC onset 280.5°C, peak 286, 3°C, heat of fusion 887 +/- 1 J/g.- N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B: DSC onset 272.5°C, peak 280.4°C, heat of fusion 860 +/- 1 J/g.
[0046] Esses dados mostram de forma impressionante, que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B é uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, que em comparação com a forma A, representa a forma termodinamicamente mais instável, sendo que a diferença de energia entre as duas formas é de cerca de 27 J/g e sendo que o ponto inicial das faixas de fusão (onset) apresenta uma diferença de 8 K.[0046] These data impressively show that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B is a thermodynamically metastable crystalline modification, which in comparison to form A, represents the most thermodynamically unstable form, with the The energy difference between the two forms is around 27 J/g and the initial point of the melting bands (onset) presents a difference of 8 K.
[0047] Em amplas pesquisas foi mostrado, que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B apresenta uma solubilidade em água em torno de cerca 20% maior do que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A e que esse fato se aplica na faixa de temperatura entre 5 e 95°C (vide a Figura 5). Esse efeito é completamente imprevisível.[0047] In extensive research it has been shown that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B has a solubility in water around 20% greater than N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form form A and that this fact applies in the temperature range between 5 and 95°C (see Figure 5). This effect is completely unpredictable.
[0048] Resumindo, deve ser destacado aqui, que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na modificação cristalina B, em particular, produzido através da cristalização de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico a partir de uma solução contendo água contendo compostos de guanidina, combina de maneira surpreendente propriedades usualmente opostas, tais como, por exemplo, um grão grosso, escoável e, ao mesmo tempo, uma alta velocidade de dissolução, a formação de agregados cristalinos sem adição de um adesivo e fornece uma maior solubilidade absoluta a uma determinada temperatura, apesar da composição química idêntica.[0048] In summary, it should be highlighted here that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in crystalline modification B, in particular, produced through the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid from a solution containing water containing guanidine compounds, surprisingly combines usually opposite properties, such as, for example, a coarse, flowable grain and, at the same time, a high dissolution rate, the formation of crystalline aggregates without addition of an adhesive and provides greater absolute solubility at a given temperature, despite identical chemical composition.
[0049] Essa nova modificação cristalina, devido às suas excelentes propriedades, é adequada para ser usada como aditivo para ração para animais. Portanto, um aditivo para ração, que compreende a modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico aqui descrita também é objetivo da presente invenção. O aditivo para ração é adequado, em particular, para aves.[0049] This new crystalline modification, due to its excellent properties, is suitable for use as an additive for animal feed. Therefore, a feed additive comprising the thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid described herein is also an object of the present invention. The feed additive is suitable in particular for poultry.
[0050] Tais aditivos para ração podem ser formulados como pré-misturas. Portanto, além disso, o uso da modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico aqui descrita ou misturas cristalinas contendo essa modificação cristalina, para a produção de um aditivo para ração também é objetivo da invenção.[0050] Such feed additives can be formulated as premixes. Therefore, in addition, the use of the thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid described herein or crystalline mixtures containing such a crystalline modification, for the production of a feed additive is also an object of the invention.
[0051] Nas pesquisas de base foi mostrado de maneira surpreendente, que essa modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico não conhecida até agora, ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo essa modificação cristalina termodinamicamente metaestável, assim como misturas cristalinas contendo essa modificação cristalina termodinamicamente metaestável, podem ser produzidos por meio da síntese direta de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em soluções contendo água contendo compostos de guanidina.[0051] In basic research it was surprisingly shown that this previously unknown thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing this thermodynamically crystalline modification metastable, as well as crystalline mixtures containing this thermodynamically metastable crystalline modification, can be produced through the direct synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in water-containing solutions containing guanidine compounds.
[0052] Portanto, a1) é também um processo para preparação de uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, assim como a2) um processo para preparação de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, assim como a3) um processo para preparação de uma mistura cristalina contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em particular, de uma mistura cristalina contendo ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável e ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável, é objetivo da presente invenção, em que o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico, em uma primeira etapa do processo, é produzido a partir de cianamina e glicina em água ou em uma solução contendo água e a1) a modificação cristalina termodinamicamente metaestável ou a2) o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável ou a3) a mistura cristalina, em uma segunda etapa do processo, a partir da qual a mistura de reação produzida na primeira etapa do processo é cristalizada na presença do composto de guanidina da Fórmula (I).[0052] Therefore, a1) is also a process for preparing a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, as well as a2) a process for preparing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing a thermodynamically metastable crystalline modification, as well as a3) a process for preparing a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, in particular, a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl) )-2- aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification, is the object of the present invention, in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, in a first step of the process, is produced from cyanamine and glycine in water or in a solution containing water and a1) the thermodynamically metastable crystalline modification or a2) the N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing N-(aminoiminomethyl )-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification or a3) the crystalline mixture, in a second process step, from which the reaction mixture produced in the first process step is crystallized in the presence of the guanidine compound of Formula ( I).
[0053] Os compostos de guanidina da Fórmula (I) mencionados podem ser usados como substâncias individuais ou em combinação, em particular, também em combinação com dois ou mais compostos de guanidina diferentes da Fórmula (I), a fim de, na cristalização de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, induzir a formação da forma B termodinamicamente metaestável. As quantidades adicionais dos compostos de guanidina mencionados podem variar, neste caso, em amplas faixas.[0053] The mentioned guanidine compounds of Formula (I) can be used as individual substances or in combination, in particular, also in combination with two or more different guanidine compounds of Formula (I), in order to, in the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, induce the formation of the thermodynamically metastable B form. The additional amounts of the mentioned guanidine compounds can vary in this case over wide ranges.
[0054] Preferivelmente, os compostos de guanidina da Fórmula (I) podem ser usados em uma quantidade, que corresponde a 80% da quantidade máxima, que pode ser dissolvida em água a 25°C sob pressão normal. Portanto, pode ser assegurado, que os compostos de guanidina necessários para a cristalização da forma B não são incluídos na estrutura cristalina na cristalização.[0054] Preferably, the guanidine compounds of Formula (I) can be used in an amount corresponding to 80% of the maximum amount that can be dissolved in water at 25°C under normal pressure. Therefore, it can be ensured that the guanidine compounds necessary for the crystallization of form B are not included in the crystal structure upon crystallization.
[0055] Além disso, preferivelmente, os compostos de guanidina da Fórmula (I) podem ser usados em uma quantidade de pelo menos 0,01% em peso e no máximo 10% em peso (com base no peso total da solução). Preferivelmente, os compostos de guanidina da Fórmula (I) pode ser usado em uma quantidade de pelo menos 0,1% em peso, mais preferivelmente de pelo menos 0,2% em peso, mais preferivelmente de pelo menos 0,3% em peso, mais preferivelmente de pelo menos 0,5% em peso e de modo muito particularmente preferido, pelo menos 1% em peso, sendo que, além disso, são usados preferivelmente no máximo 10% em peso (respectivamente com base no peso total da solução). Ao mesmo tempo, o composto de guanidina da Fórmula (I) pode ser usado em uma quantidade de no máximo 10% em peso, mais preferivelmente de no máximo 5% em peso, preferivelmente no máximo 3% peso, de modo particularmente preferido, no máximo 2,5% em peso e de modo muito particularmente preferido, 2% em peso (respectivamente com base no peso total da solução).[0055] Furthermore, preferably, the guanidine compounds of Formula (I) can be used in an amount of at least 0.01% by weight and at most 10% by weight (based on the total weight of the solution). Preferably, the guanidine compounds of Formula (I) may be used in an amount of at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.2% by weight, more preferably at least 0.3% by weight. , more preferably at least 0.5% by weight and most particularly preferably at least 1% by weight, further preferably using a maximum of 10% by weight (respectively based on the total weight of the solution ). At the same time, the guanidine compound of Formula (I) can be used in an amount of at most 10% by weight, more preferably at most 5% by weight, preferably at most 3% by weight, particularly preferably in the maximum 2.5% by weight and most particularly preferably 2% by weight (respectively based on the total weight of the solution).
[0056] Quanto maior for a concentração de um composto de guanidina definido de acordo com a invenção, tanto maior é o teor da forma B no produto cristalizado.[0056] The higher the concentration of a guanidine compound defined according to the invention, the higher the content of form B in the crystallized product.
[0057] Portanto, a1) é também um processo para preparação de uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, assim como a2) um processo para preparação de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, assim como a3) um processo para preparação de uma mistura cristalina contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em particular, de uma mistura cristalina contendo ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável e ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável, objetivo da presente invenção, em que é usada uma solução contendo água e a quantidade de água é de pelo menos 40% em peso, preferivelmente pelo menos 50% em peso, preferivelmente pelo menos 60% em peso, preferivelmente pelo menos 70% em peso, mais preferivelmente pelo menos 80% em peso e de modo particularmente preferido, no máximo 98% em peso (com base no peso total da solução) e a quantidade de composto de guanidina de acordo com a Fórmula (I) é de pelo menos 0,01% em peso e no máximo 10% em peso (com base no peso total da solução).[0057] Therefore, a1) is also a process for preparing a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, as well as a2) a process for preparing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing a thermodynamically metastable crystalline modification, as well as a3) a process for preparing a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, in particular, a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl) )-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification, the object of the present invention, in which a solution containing water is used and the amount of water is at least at least 40% by weight, preferably at least 50% by weight, preferably at least 60% by weight, preferably at least 70% by weight, more preferably at least 80% by weight and particularly preferably at most 98% by weight (based on the total weight of the solution) and the amount of guanidine compound according to Formula (I) is at least 0.01% by weight and at most 10% by weight (based on the total weight of the solution) .
[0058] Além disso, é preferido um processo, no qual a glicina é previamente introduzida em água ou na solução contendo água, que contém dissolvida pelo menos um composto de guanidina da Fórmula (I) em uma concentração de pelo menos 0,01% em peso e no máximo 10% em peso e se acrescenta a cianamida. A adição de cianamida, neste caso, pode ocorrer, além disso, preferivelmente como sólido ou na forma de uma solução, em particular, de uma solução aquosa de cianamida.[0058] Furthermore, a process is preferred, in which glycine is previously introduced into water or water-containing solution, which contains dissolved at least one guanidine compound of Formula (I) in a concentration of at least 0.01% by weight and a maximum of 10% by weight and cyanamide is added. The addition of cyanamide in this case can furthermore preferably occur as a solid or in the form of a solution, in particular an aqueous solution of cyanamide.
[0059] Como soluções contendo água podem ser usadas aquelas soluções, que são capazes de dissolver a glicina e a cianamida.[0059] Those solutions that are capable of dissolving glycine and cyanamide can be used as water-containing solutions.
[0060] A solução contendo água previamente introduzida para dissolver a glicina pode perfazer, neste caso, preferivelmente pelo menos 40% em peso, mais preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso e de modo particularmente preferido, pelo menos 70% em peso, de água, assim como um ou mais, em particular, até 20 diversos compostos de guanidina de acordo com a Fórmula (I) em concentrações de respectivamente individualmente 0,01 a 10% em peso, de modo que a soma de todos os compostos de guanidina pode ter uma proporção de 0,01 a 10% em peso. Depois, a glicina é dissolvida nesses em uma concentração de 3 a 30% em peso, assim como são acrescentadas outras substâncias contendo opcionalmente água ou misturas (por exemplo, lixívia de soda cáustica). A mistura, antes da dosagem da cianamida, tem uma proporção de água de preferivelmente 50 a 97% em peso. A cianamida é preferivelmente dosada como solução aquosa, em particular, com uma concentração de 5 a 60% em peso, preferivelmente 28 a 52% em peso (com base na solução aquosa de cianamida).[0060] The solution containing water previously introduced to dissolve the glycine can make up, in this case, preferably at least 40% by weight, more preferably at least 50% by weight, more preferably at least 60% by weight and particularly preferably, at least 70% by weight of water, as well as one or more, in particular, up to 20 various guanidine compounds according to Formula (I) in concentrations of respectively individually 0.01 to 10% by weight, so that the sum of all guanidine compounds can have a proportion of 0.01 to 10% by weight. Then, glycine is dissolved in them at a concentration of 3 to 30% by weight, as well as other substances optionally containing water or mixtures (for example, caustic soda bleach) are added. The mixture, before dosing the cyanamide, has a water proportion of preferably 50 to 97% by weight. The cyanamide is preferably dosed as an aqueous solution, in particular, with a concentration of 5 to 60% by weight, preferably 28 to 52% by weight (based on the aqueous cyanamide solution).
[0061] Também é recomendável, levar os reagentes da reação, a saber, a cianamida e a glicina, à reação a uma temperatura de reação na faixa de 20 a 100°C, preferivelmente na faixa de 60 a 100°C e portanto, reagir. Essa pode se realizar à pressão normal, sob vácuo ou também sob pressão. Preferivelmente a reação pode ocorrer à pressão normal em uma faixa de temperatura de 20 a 100°C.[0061] It is also recommended to bring the reaction reagents, namely cyanamide and glycine, to the reaction at a reaction temperature in the range of 20 to 100°C, preferably in the range of 60 to 100°C and therefore, to react. This can be carried out at normal pressure, under vacuum or under pressure. Preferably the reaction can occur at normal pressure in a temperature range of 20 to 100°C.
[0062] No entanto, recomenda-se também, realizar a reação a um valor de pH na faixa de 7,0 a 10,0, preferivelmente a um valor de pH na faixa de 8,0 a 10,0. O valor de pH é ajustado com uma base adequada, no caso da qual pode tratar-se tanto de bases orgânicas, quanto também de inorgânicas.[0062] However, it is also recommended to carry out the reaction at a pH value in the range of 7.0 to 10.0, preferably at a pH value in the range of 8.0 to 10.0. The pH value is adjusted with a suitable base, which can be both organic and inorganic bases.
[0063] Preferivelmente aqui, podem ser usados o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, amoníaco ou suas soluções contendo água. De modo particularmente preferido, podem ser usados o hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio e suas soluções contendo água.[0063] Preferably here, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonia or their water-containing solutions can be used. Particularly preferably, sodium hydroxide, calcium hydroxide and water-containing solutions thereof can be used.
[0064] A reação decorre, nessas condições, sem complicações, sendo que o produto formado se forma pouco a pouco na mistura de reação e já pode cristalizar durante a reação. Depois da conclusão da adição de cianamida, a mistura de reação ainda pode pós-reagir durante algum tempo. Assim que o ponto de saturação, isto é, a concentração máxima à temperatura de reação é atingida, inicia-se a cristalização. De acordo com o processo de acordo com a invenção, a formação do germe de cristal e a cristalização ocorrem preferivelmente na forma B, sendo que a presença de pelo menos um dos compostos de guanidina mencionados é considerada como essencial à invenção. A cristalização do produto desejado pode ocorrer a uma temperatura na faixa de -5 a 100°C.[0064] The reaction takes place, under these conditions, without complications, and the product formed is formed little by little in the reaction mixture and can now crystallize during the reaction. After the cyanamide addition is completed, the reaction mixture may still post-react for some time. As soon as the saturation point, that is, the maximum concentration at the reaction temperature, is reached, crystallization begins. According to the process according to the invention, the formation of the crystal seed and crystallization preferably occur in form B, and the presence of at least one of the mentioned guanidine compounds is considered essential to the invention. Crystallization of the desired product can occur at a temperature in the range of -5 to 100°C.
[0065] De maneira surpreendente, foi verificado, além disso, que a presença de compostos de guanidina da Fórmula (I) na mistura de reação, aumenta em parte significativamente a solubilidade de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico, de modo que a partir da solução contendo água é obtida uma maior massa de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico, além disso, na forma cristalina B. Preferivelmente, o processo pode ser realizado, portanto, em que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico é cristalizado em uma faixa de temperatura de -40 a 100°C, em particular, em uma faixa de temperatura de -5 a 70°C, mais preferivelmente em uma faixa de temperatura de -5 a 50°C, mais preferivelmente em uma faixa de temperatura de -5 a 40°C.[0065] Surprisingly, it was furthermore found that the presence of guanidine compounds of Formula (I) in the reaction mixture significantly increases the solubility of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, so that from the water-containing solution a greater mass of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is obtained, moreover, in crystalline form B. Preferably, the process can be carried out, therefore, in which the N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid )-2-aminoethanoic acid is crystallized in a temperature range of -40 to 100°C, in particular, in a temperature range of -5 to 70°C, more preferably in a temperature range of -5 to 50°C , more preferably in a temperature range of -5 to 40°C.
[0066] Contudo, particularmente preferido é um processo, no qual a cristalização ocorre de forma controlada. Aqui, a mistura de reação é exposta a diferenças de temperatura definidas em períodos de tempo mantidos constantes. Por esse meio, pode ser obtida uma formação cristalina particularmente uniforme.[0066] However, particularly preferred is a process in which crystallization occurs in a controlled manner. Here, the reaction mixture is exposed to defined temperature differences over periods of time kept constant. By this means, a particularly uniform crystalline formation can be obtained.
[0067] Portanto, particularmente preferido é um processo, no qual o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico é cristalizado com uma taxa de resfriamento na faixa de 0,01 a 5 K/min, mais preferivelmente, na faixa de 0,1 a 5 K/min, mais preferivelmente, na faixa de 0,5 a 5 K/min, em uma faixa de temperatura de -5 a 100°C.[0067] Therefore, particularly preferred is a process, in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is crystallized with a cooling rate in the range of 0.01 to 5 K/min, more preferably, in the range of 0 1 to 5 K/min, more preferably in the range of 0.5 to 5 K/min, in a temperature range of -5 to 100°C.
[0068] Em qualquer caso, são usados preferivelmente reatores de agitação comuns. O uso de equipamentos caros de engenharia de processo não é necessário.[0068] In any case, common stirred reactors are preferably used. The use of expensive process engineering equipment is not necessary.
[0069] Depois da completa cristalização do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico desejado na forma B, o produto cristalizado é preferivelmente separado por filtração através de filtração, por exemplo, por meio de centrífuga, funil de Büchner de pressão, filtro passa-faixa ou prensa de filtro. Para remover os reagentes em excesso e compostos de guanidina, lava-se outra vez preferivelmente com o solvente mencionado acima ou com mistura de solventes. Preferivelmente, lava-se com água, sendo que a temperatura da água de lavagem é de preferivelmente 0 a 50°C.[0069] After complete crystallization of the desired N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in form B, the crystallized product is preferably separated by filtration, for example, by means of centrifuge, pressure Büchner funnel, filter band pass or filter press. To remove excess reagents and guanidine compounds, it is preferably washed again with the solvent mentioned above or with a mixture of solvents. Preferably, it is washed with water, with the temperature of the washing water being preferably 0 to 50°C.
[0070] Naturalmente, para melhorar a economia do processo, é possível, reconduzir a lixívia-mãe obtida a partir da separação do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma cristalina B, ao processo, opcionalmente com adição de outro(s) composto(s) guanidina e/ou através do aumento da concentração, por exemplo, através de evaporação.[0070] Naturally, to improve the economy of the process, it is possible to return the mother liquor obtained from the separation of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid from the crystalline form B, to the process, optionally with the addition of another ( s) guanidine compound(s) and/or by increasing the concentration, for example, by evaporation.
[0071] Depois da secagem, preferivelmente na faixa de temperature de 40 a 100°C, o processo de acordo com a invenção fornece um produto granulado seco, escoável, que consiste em agregados radiais, poligonais ou arredondados. Os agregados cristalinos têm uma dimensão externa de 150 a 3.000 μm, preferivelmente 300 a 1.500 μm e uma proporção de pó (isto é, proporção de partículas inferior a 63 μm) inferior a 5% em peso.[0071] After drying, preferably in the temperature range of 40 to 100°C, the process according to the invention provides a dry, flowable granulated product, consisting of radial, polygonal or rounded aggregates. The crystalline aggregates have an external dimension of 150 to 3,000 μm, preferably 300 to 1,500 μm, and a powder proportion (i.e., particle proportion less than 63 μm) of less than 5% by weight.
[0072] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B assim produzido tem uma alta pureza, tipicamente > 99,0%, é bem manuseável e quase não mostra uma abrasão mecânica. Devido a essas propriedades, a forma cristalina B do ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoetanóico de acordo com a invenção, é particularmente adequada para as finalidades de uso mencionadas acima, em particular, como aditivo para alimentação ou como substância ativa farmacêutica.[0072] The N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B thus produced has a high purity, typically > 99.0%, is well handleable and almost does not show mechanical abrasion. Due to these properties, the crystalline form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid according to the invention is particularly suitable for the purposes of use mentioned above, in particular as a feed additive or as a pharmaceutical active substance.
[0073] Portanto, de acordo com um pensamento secundário, o uso a1) da modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico, assim como a2) do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, assim como a3) da mistura cristalina contendo o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em particular, de uma mistura cristalina contendo ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina estável termodinamicamente metaestável e ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável, respectivamente para a produção de um suplemento alimentar ou para a produção de um aditivo para ração, também é objetivo da presente invenção.[0073] Therefore, according to a secondary thought, the use of a1) the thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, as well as a2) of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid containing a thermodynamically metastable crystalline modification, as well as a3) of the crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification, in particular, of a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable metastable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification, respectively for the production of a food supplement or for the production of a feed additive, is also an object of the present invention.
[0074] De acordo com a presente invenção, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico pode ser fornecido em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, sendo que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico está completamente presente, isto é, em 100% na forma B.[0074] According to the present invention, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid can be provided in a thermodynamically metastable crystalline modification, with N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid being completely present, i.e. , 100% in form B.
[0075] Portanto, um processo para preparação de uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico, também é objetivo da presente invenção, sendo que a modificação cristalina termodinamicamente metaestável apresenta o grupo espacial ortorrômbico P212121 com Z = 8 com as constantes de malha a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â e c = 17,4261 Â a 105 Kelvin (-168,2°C) e com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â.[0075] Therefore, a process for preparing a thermodynamically metastable crystalline modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is also an objective of the present invention, with the thermodynamically metastable crystalline modification having the orthorhombic space group P212121 with Z = 8 with the mesh constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â and c = 17.4261 Â at 105 Kelvin (-168.2°C) and with a measurement accuracy of +/- 0.001 Â.
[0076] De forma alternativa, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico de acordo com a presente invenção, pode estar presente como mistura cristalina, na qual o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico na forma B e na forma A é cristalizado um ao lado do outro em diversos cristais ou dentro de um cristal.[0076] Alternatively, the N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid according to the present invention may be present as a crystalline mixture, in which the N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in form B and in Form A is crystallized next to each other in several crystals or within one crystal.
[0077] Portanto, uma mistura cristalina também é objetivo da presente invenção, que contém o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável e o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável.[0077] Therefore, a crystalline mixture is also an object of the present invention, which contains N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a crystalline modification thermodynamically metastable.
[0078] Preferivelmente, a mistura cristalina contém o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável e o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável em uma razão de peso na faixa de 0,1 : 9,9 até 9,9 : 0,1, mais preferivelmente na faixa de 1 : 9 até 9 : 1, mais preferivelmente na faixa de 1 : 4 até 9 : 1, mais preferivelmente na faixa de 1 : 2 até 9 : 1 e de modo particularmente preferido, de 1 : 1 até 9 : 1.[0078] Preferably, the crystalline mixture contains N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically metastable crystalline modification in a weight ratio of range of 0.1 : 9.9 to 9.9 : 0.1, more preferably in the range of 1 : 9 to 9 : 1, more preferably in the range of 1 : 4 to 9 : 1, more preferably in the range of 1 : 2 to 9 : 1 and particularly preferably, from 1 : 1 to 9 : 1.
[0079] Essas misturas cristalinas, devido às suas propriedades cristalinas, são excelentemente adequadas como aditivo para ração para animais de criação e de engorda. Portanto, um aditivo para ração para animais de criação e engorda, que compreende uma mistura cristalina contendo ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável e ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, também é objetivo da presente invenção.[0079] These crystalline mixtures, due to their crystalline properties, are excellently suitable as feed additives for farmed and fattening animals. Therefore, a feed additive for farmed and fattening animals, which comprises a crystalline mixture containing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a crystalline modification thermodynamically metastable, is also an objective of the present invention.
[0080] Particularmente preferido é um aditivo para ração, no qual a mistura cristalina contém o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente estável e o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável, em uma razão de peso na faixa de 1 : 9 até 9 : 1.[0080] Particularly preferred is a feed additive, in which the crystalline mixture contains N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a thermodynamically stable crystalline modification and N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in a crystalline modification thermodynamically metastable, in a weight ratio in the range of 1 : 9 to 9 : 1.
[0081] Os seguintes exemplos devem esclarecer a essência da invenção em detalhes.[0081] The following examples should clarify the essence of the invention in detail.
[0082] Nas ilustrações é mostrado:[0082] In the illustrations it is shown:
[0083] Figura 1: difratograma de raios X pelo método do pó, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A do exemplo 1[0083] Figure 1: X-ray powder diffraction pattern of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A in example 1
[0084] Figura 2: difratograma de raios X pelo método do pó, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B do exemplo 2[0084] Figure 2: X-ray diffractogram by powder method, of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B of example 2
[0085] Figura 3: microfotografia de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A, produzido de acordo com o exemplo 1 (largura da ilustração 8 mm)[0085] Figure 3: microphotograph of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A, produced according to example 1 (illustration width 8 mm)
[0086] Figura 4: microfotografia de agregados esféricos de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B, produzido através de recristalização a partir de uma solução de ácido N,N'- guanidinodiacético, de acordo com o exemplo 2 (largura da ilustração 8 mm)[0086] Figure 4: microphotograph of spherical aggregates of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B, produced through recrystallization from a solution of N,N'-guanidinediacetic acid, according to example 2 ( illustration width 8 mm)
[0087] Figura 5: curva de solubilidade de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A ou da forma B em água[0087] Figure 5: Solubility curve of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A or form B in water
[0088] Figura 6: ilustração de ambas as moléculas cristalograficamente independentes do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico da análise estrutural de raios X do monocristal[0088] Figure 6: illustration of both crystallographically independent molecules of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid from X-ray structural analysis of the single crystal
[0089] Figura 7: ilustração do empacotamento das moléculas de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na estrutura cristalina. A direção de visão é ao longo do eixo a. De forma nítida, podem ser vistas cadeias de moléculas ligadas através de pontes H, independentes umas das outras, dispostas verticalmente umas às outras, paralelamente ao eixo a e ao eixo b. Estas cadeias são empilhadas ao longo do eixo c.[0089] Figure 7: illustration of the packaging of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid molecules in the crystalline structure. The viewing direction is along the a axis. Clearly, chains of molecules linked through H-bridges can be seen, independent of each other, arranged vertically to each other, parallel to the a axis and the b axis. These chains are stacked along the c axis.
[0090] Figura 8: densidade aparente dependente da concentração da forma B.[0090] Figure 8: Concentration-dependent apparent density of form B.
[0091] Figura 9: proporção da curva de calibração da forma cristalina B para a forma cristalina A.[0091] Figure 9: proportion of the calibration curve of crystalline form B to crystalline form A.
[0092] Figura 10: DSC do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico da forma A.[0092] Figure 10: DSC of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A.
[0093] Figura 11: DSC do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico da forma B.[0093] Figure 11: DSC of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B.
[0094] A síntese ocorreu de maneira análoga a T. S. Leyh, Biochemistry 1985, 24 308-316. 65,15 g (1,55 mol) de cianamida foram dissolvidos em 65,15 g de água, misturados com 171,6 g (1,29 mol) de ácido iminodiacético e 325 mL de solução de amoníaco a 25% e agitados a 22°C por 96 horas. A seguir, o pH foi ajustado de 10,63 para 5,00 com 628,7 g de ácido acético a 96%. A suspensão espessa obtida foi pós-agitada durante a noite, a seguir, extraída por sucção e lavada com água. Depois de secar a 40°C, foram obtidos 103,8 g de ácido N,N- guanidinodiacético com análise elementar correta. O rendimento foi de 46,1%, dados da RMN em d6-DMSO: 1H: 3,991 ppm, 13C: 171,2 ppm (carboxilato), 157,5 ppm (guanidina), 54,6 ppm (CH2).[0094] The synthesis occurred in a manner analogous to T. S. Leyh, Biochemistry 1985, 24 308-316. 65.15 g (1.55 mol) of cyanamide were dissolved in 65.15 g of water, mixed with 171.6 g (1.29 mol) of iminodiacetic acid and 325 mL of 25% ammonia solution and stirred at 22°C for 96 hours. Next, the pH was adjusted from 10.63 to 5.00 with 628.7 g of 96% acetic acid. The thick suspension obtained was post-stirred overnight, then extracted by suction and washed with water. After drying at 40°C, 103.8 g of N,N-guanidinediacetic acid with correct elemental analysis were obtained. The yield was 46.1%, NMR data in d6-DMSO: 1H: 3.991 ppm, 13C: 171.2 ppm (carboxylate), 157.5 ppm (guanidine), 54.6 ppm (CH2).
[0095] 2a.) 1242 g de uma lixívia de soda cáustica a 20% (6,21 mol) foram previamente introduzidos a 20°C. Nesta foram incorporados ao todo 246 g (2,12 mol) de tiohidantoína em porções e hidrolisados a 20°C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com 650 g de água, resfriada a 5°C e dentro de 45 minutos, precipitada com 638 g de um ácido clorídrico a 32% (6,55 mol). O sólido precipitado foi extraído por sucção, lavado 2 vezes com água fria a 5°C e uma vez com etanol frio a 5°C. Depois de secar no vácuo a 40°C, foram obtidos 202 g (71%) de ácido tiohidantoico na forma de um sólido amarelado. A pureza determinada por meio de HPLC foi de > 99%. O produto tinha a seguinte composição elementar: 26,95% de C, 4,40% de H, 20,90% de N. O ponto de fusão foi de 170°C com decomposição.[0095] 2a.) 1242 g of 20% caustic soda bleach (6.21 mol) were previously introduced at 20°C. In total, 246 g (2.12 mol) of thiohydantoin were incorporated in portions and hydrolyzed at 20°C for 24 hours. The reaction mixture was diluted with 650 g of water, cooled to 5 ° C and within 45 minutes, precipitated with 638 g of 32% hydrochloric acid (6.55 mol). The precipitated solid was extracted by suction, washed twice with cold water at 5°C and once with cold ethanol at 5°C. After drying in vacuum at 40°C, 202 g (71%) of thiohydantoic acid was obtained in the form of a yellowish solid. Purity determined by HPLC was >99%. The product had the following elemental composition: 26.95% C, 4.40% H, 20.90% N. The melting point was 170°C with decomposition.
[0096] 2b.) 167,8 g (1,25 mol) de ácido tiohidantoico do exemplo 2a) foram previamente introduzidos em 210 mL de metanol a 40°C. Dentro de 2 horas, 221,8 g (1,563 mol) de iodeto de metila foram acrescentados por gotejamento e pós-agitados a 40°C por uma hora. A mistura de reação clara, de cor laranja obtida, foi completamente evaporada no vácuo a 40°C. Foram obtidos 345,13 g (1,25 mol) de hidroiodeto de ácido S-metil-isotiohidantoico na forma de uma massa fundida viscosa, marrom. O rendimento foi quantitativo. O produto de reação foi ulteriormente reagido sem análise.[0096] 2b.) 167.8 g (1.25 mol) of thiohydantoic acid from example 2a) were previously introduced into 210 mL of methanol at 40°C. Within 2 hours, 221.8 g (1.563 mol) of methyl iodide was added dropwise and post-stirred at 40°C for one hour. The clear, orange-colored reaction mixture obtained was completely evaporated in vacuum at 40°C. 345.13 g (1.25 mol) of S-methyl-isothiohydantoic acid hydroiodide were obtained in the form of a brown, viscous melt. The yield was quantitative. The reaction product was further reacted without analysis.
[0097] 2c.) 345,13 g (1,25 mol) de hidroiodeto de ácido S-metil- isotiohidantoico de 2.b), foram dissolvidos em 300 mL de água. Em um balão de reação foram dissolvidos 225 g (3,00 mol) de glicina em 400 mL de água e misturados com 1253 mL de solução aquosa a 25% de amoníaco (16,7 mol). A 20°C, a solução do hidroiodeto de ácido S-metil- isotiohidantoico foi dosada à solução de glicina durante 4 horas. Depois, foi pós-agitado a 20°C por 16 horas. Foi obtida uma suspensão branca de pH 11,0, que foi resfriada a 5°C. A 5°C, foram acrescentados, agora, por gotejamento, 1948 g de ácido clorídrico a 32% (17,1 mol), a fim de ajustar um pH de 3,0. A suspensão branca obtida foi extraída por sucção, lavada com água e etanol e secada no vácuo a 40°C. Foram obtidos 140,6 g de ácido N,N'-guanidinodiacético na forma de um sólido branco. O rendimento foi de 64,2%. A pureza determinada por meio de HPLC foi de 96%. A composição elementar foi de: 34,07% de C, 5,49% de H, 23,20% de N. O teor de cloreto foi de 0,26%, o teor de água, < 0,1%. A substância não tinha qualquer ponto de fusão, mas se decompôs a partir de 230°C com cor preta.[0097] 2c.) 345.13 g (1.25 mol) of S-methyl-isothiohydantoic acid hydroiodide from 2.b), were dissolved in 300 mL of water. In a reaction flask, 225 g (3.00 mol) of glycine were dissolved in 400 mL of water and mixed with 1253 mL of 25% aqueous ammonia solution (16.7 mol). At 20°C, the S-methylisothiohydantoic acid hydroiodide solution was dosed with the glycine solution over 4 hours. Then, it was post-shaken at 20°C for 16 hours. A white suspension of pH 11.0 was obtained, which was cooled to 5°C. At 5°C, 1948 g of 32% hydrochloric acid (17.1 mol) were now added dropwise in order to adjust a pH of 3.0. The white suspension obtained was extracted by suction, washed with water and ethanol and dried in a vacuum at 40°C. 140.6 g of N,N'-guanidinediacetic acid were obtained as a white solid. The yield was 64.2%. The purity determined by HPLC was 96%. The elemental composition was: 34.07% C, 5.49% H, 23.20% N. The chloride content was 0.26%, the water content was < 0.1%. The substance did not have any melting point, but decomposed after 230°C with a black color.
[0098] Dissolvidos em d6-DMSO, resultaram os seguintes espectros de RMN: 13C: 170,08 ppm (COOH), 157,11 ppm (guanidina-C), 54,40 ppm (CH2); 1H: 7,2 ppm (largo, NH); 4,00 ppm (CH2). Dissolvidos em D2O e misturados com uma quantidade equimolar de NaOD, isto é, como sal monossódico, resultaram os seguintes dados de RMN: 13C: 175,44 ppm (COOH), 156,32 ppm (guanidina-C), 44,96 ppm (CH2); 1H: cerca de 7 ppm (muito largo, NH); 4,80 ppm (CH2).[0098] Dissolved in d6-DMSO, the following NMR spectra resulted: 13C: 170.08 ppm (COOH), 157.11 ppm (guanidine-C), 54.40 ppm (CH2); 1H: 7.2 ppm (broad, NH); 4.00 ppm (CH2). Dissolved in D2O and mixed with an equimolar amount of NaOD, that is, as monosodium salt, the following NMR data resulted: 13C: 175.44 ppm (COOH), 156.32 ppm (guanidine-C), 44.96 ppm (CH2); 1H: about 7 ppm (very broad, NH); 4.80 ppm (CH2).
[0099] 69,0 g (0,25 mol) de hidroiodeto de ácido S-metil- isotiohidantoico do exemplo de síntese 2b.) foram dissolvidos em 300 mL de água. Em um balão de reação, 53,4 g (0,6 mol) de beta-alanina foram dissolvidos em 400 mL de água e misturados com 250 mL de solução aquosa de amoníaco a 25% (3,34 mol). A 20°C, a solução do hidroiodeto de ácido S-metil-isotiohidantoico foi dosada à solução de beta-alanina durante 4 horas. Depois, foi pós-agitado por 16 horas a 20°C. Foi obtida uma suspensão branca de pH 10,9, que foi resfriada a 5°C. A 5°C, 391 g de ácido clorídrico a 32% (3,43 mol) foram acrescentados, agora, por gotejamento, a fim de ajustar um pH de 3,0. A suspensão branca obtida foi extraída por sucção, lavada com água e etanol e secada no vácuo a 40°C. Foram obtidos 21,6 g de ácido N- carboximetil-3-guanidinopropiônico na forma de um sólido branco. O rendimento foi de 45,7%. A pureza determinada por meio de HPLC foi de 94%.[0099] 69.0 g (0.25 mol) of S-methyl-isothiohydantoic acid hydroiodide from synthesis example 2b.) were dissolved in 300 mL of water. In a reaction flask, 53.4 g (0.6 mol) of beta-alanine were dissolved in 400 mL of water and mixed with 250 mL of 25% aqueous ammonia solution (3.34 mol). At 20°C, the S-methyl-isothiohydantoic acid hydroiodide solution was dosed with the beta-alanine solution over 4 hours. Then, it was post-shaken for 16 hours at 20°C. A white suspension of pH 10.9 was obtained, which was cooled to 5°C. At 5°C, 391 g of 32% hydrochloric acid (3.43 mol) were now added dropwise in order to adjust a pH of 3.0. The white suspension obtained was extracted by suction, washed with water and ethanol and dried in a vacuum at 40°C. 21.6 g of N-carboxymethyl-3-guanidinopropionic acid were obtained in the form of a white solid. The yield was 45.7%. The purity determined by HPLC was 94%.
[0100] 69,0 g (0,25 mol) de hidroiodeto de ácido S-metil- isotiohidantoico do exemplo de síntese 2b.) foram dissolvidos em 300 mL de água. Em um balão de reação, 61,8 g (0,6 mol) de ácido 4- aminobutanóico foram suspensos em 400 mL de água e misturados com 250 mL de solução aquosa de amoníaco a 25% (3,34 mol), sendo que se formou uma solução. A 20°C, a solução do de hidroiodeto de ácido S-metil-isotiohidantoico foi dosada durante 4 horas à solução do ácido 3-aminobutanóico. Depois, foi pós-agitado por 16 horas a 20°C. Foi obtida uma suspensão branca de pH 10,8, que foi resfriada a 5°C. A 5°C, 386 g de ácido clorídrico a 32% (3,39 mol) foram, agora, acrescentados por gotejamento, a fim de ajustar um pH de 3,0. A suspensão branca obtida foi extraída por sucção, lavada com água e etanol e secada no vácuo a 40°C. Foram obtidos 23,7 g de ácido N'- carboximetil-4-guanidinobutanoico na forma de um sólido branco. O rendimento foi de 46,7%. A pureza determinada por meio de HPLC foi de 92%.[0100] 69.0 g (0.25 mol) of S-methyl-isothiohydantoic acid hydroiodide from synthesis example 2b.) were dissolved in 300 mL of water. In a reaction flask, 61.8 g (0.6 mol) of 4-aminobutanoic acid were suspended in 400 mL of water and mixed with 250 mL of 25% aqueous ammonia solution (3.34 mol), whereby a solution was formed. At 20°C, the S-methyl-isothiohydantoic acid hydroiodide solution was dosed over 4 hours to the 3-aminobutanoic acid solution. Then, it was post-shaken for 16 hours at 20°C. A white suspension of pH 10.8 was obtained, which was cooled to 5°C. At 5°C, 386 g of 32% hydrochloric acid (3.39 mol) were now added dropwise in order to adjust a pH of 3.0. The white suspension obtained was extracted by suction, washed with water and ethanol and dried in a vacuum at 40°C. 23.7 g of N'-carboxymethyl-4-guanidinobutanoic acid were obtained as a white solid. The yield was 46.7%. The purity determined by HPLC was 92%.
[0101] No escopo dos presentes exemplos, as medicos difractométricas de raios X pelo método do pó, foram realizadas com o uso de um difractômetro de pó Bruker D2 Phaser com geometria Teta/2 Teta, um detetor LYNXEYE, radiação Cu-Kα do comprimento de onda de 1,5406 Â com uma tensão de aceleração de 30 kV e uma corrente anódica de 10 mA, um filtro de níquel e uma largura gradual de 0,02o. As amostras a serem examinadas foram moídas em um almofariz de ágata e, de acordo com os dados do fabricante, pressionadas sobre a placa de amostra e a superfície foi alisada.[0101] Within the scope of the present examples, X-ray diffractometric measurements using the powder method were carried out using a Bruker D2 Phaser powder diffractometer with Theta/2 Theta geometry, a LYNXEYE detector, Cu-Kα radiation of length waveform of 1.5406 Å with an accelerating voltage of 30 kV and an anode current of 10 mA, a nickel filter and a step width of 0.02o. The samples to be examined were ground in an agate mortar and, according to the manufacturer's data, pressed onto the sample plate and the surface was smoothed.
[0102] Com misturas mecânicas de amostras puras GAA da forma A e forma B foram determinados dados XRD. As alturas dos picos a 20,7° ou 20,2° foram usadas para a avaliação quantitativa da altura do pico. A curva de calibração determinada a partir dessa (linha de calibração) com coeficiente de correlação muito bom foi usada para amostras desconhecidas para a determinação da proporção da forma A/B (compare a tabela 1 e Figura 9).Tabela 1: Proporção da curva de calibração da forma cristalina A para a forma cristalina B [0102] With mechanical mixtures of pure GAA samples of form A and form B, XRD data were determined. Peak heights at 20.7° or 20.2° were used for quantitative assessment of peak height. The calibration curve determined from this (calibration line) with very good correlation coefficient was used for unknown samples to determine the A/B form ratio (compare table 1 and Figure 9).Table 1: Curve ratio calibration from crystal form A to crystal form B
[0103] Para a determinação quantitativa da razão de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma cristalina B para a forma cristalina A, foram produzidas misturas mecânicas de amostras em forma de pó das formas cristalinas respectivamente puras e medidas no difractômetro de raios X pelo método do pó. As razões de mistura foram 100 : 0, 95 : 5, 90 : 10, 80 : 20, 67 : 33, 50 : 50, 33 : 67, 20 : 80, 10 : 90, 5 : 95 e 0 : 100. As alturas dos sinais (taxas de contagem) a 2 Teta 20,2° (forma B) foram definidas em relação à soma das alturas do sinal a 2 Teta 20,7° (forma A) e 2 Teta 20,2° (forma B) e disto foi determinada uma linha de calibração. Com um coeficiente de correlação R2=0,998, foi encontrada a seguinte conexão:porcento em peso da forma B = (( taxa de contagem da forma B) - 0,074 ) * 102,04 ((taxa de contagem da forma A + taxa de contagem da forma B)[0103] For the quantitative determination of the ratio of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid from crystalline form B to crystalline form A, mechanical mixtures of powdered samples of the respectively pure crystalline forms were produced and measured in the diffractometer. X-rays using the powder method. The mixing ratios were 100:0, 95:5, 90:10, 80:20, 67:33, 50:50, 33:67, 20:80, 10:90, 5:95 and 0:100. signal heights (count rates) at 2 Theta 20.2° (form B) were defined relative to the sum of signal heights at 2 Theta 20.7° (form A) and 2 Theta 20.2° (form B ) and from this a calibration line was determined. With a correlation coefficient R2=0.998, the following connection was found: weight percent of form B = (( count rate of form B) - 0.074 ) * 102.04 (( count rate of form A + count rate in form B)
[0104] Esta fórmula foi usada nos seguintes exemplos para a determinação da respectiva proporção da forma cristalina A e forma cristalina B.[0104] This formula was used in the following examples to determine the respective proportion of crystalline form A and crystalline form B.
[0105] Um cristal adequado foi produzido através da evaporação de uma solução contendo água de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico na presença de ácido N,N'-guanidinodiacético. A medição do monocristal ocorreu a 105 Kelvin (-168,2°C) em um cristal da dimensão 0,02 * 0,02 * 0,09 mm com o uso de radiação Mo-Kα monocromática (molibdênio-K-alfa) do comprimento de onda de 0,71073 Â, com o uso de um difractômetro de dois círculos Brucker D8 Venture TXS. O refinamento dos dados do cristal de raios X com o uso de 2072 reflexos independentes ocorreu de acordo com o método dos quadrados de erro até um valor R (Fobs) de 0,0381. A posição dos átomos de hidrogênio NH e OH foi refinada, a dos átomos de hidrogênio CH, fixada na posição calculada. O resultado da análise estrutural de raios X do monocristal é mostrada na Figura 6 e 7. Um difratograma de pó recalculado da análise estrutural do monocristal concordou exatamente com o difratograma de pó medido, de acordo com a Figura 2.[0105] A suitable crystal was produced by evaporating a water-containing solution of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in the presence of N,N'-guanidinediacetic acid. The single crystal measurement took place at 105 Kelvin (-168.2°C) in a crystal with dimensions 0.02 * 0.02 * 0.09 mm using monochromatic Mo-Kα radiation (molybdenum-K-alpha) from wavelength of 0.71073 Å, using a Brucker D8 Venture TXS two-circle diffractometer. Refinement of the X-ray crystal data using 2072 independent reflections occurred according to the error squares method up to an R value (Fobs) of 0.0381. The position of the hydrogen atoms NH and OH was refined, that of the hydrogen atoms CH fixed to the calculated position. The result of the X-ray structural analysis of the single crystal is shown in Figures 6 and 7. A recalculated powder diffractogram from the structural analysis of the single crystal agreed exactly with the measured powder diffractogram, in accordance with Figure 2.
[0106] 400 g de água foram previamente introduzidos a 80°C e às colheradas um total de 11,66 g de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico com um teor de 99,0%, presentemente na forma cristalina A, foram dissolvidos nessa, sendo que com a última porção, o limite de solubilidade foi excedido. Depois foi filtrado a 80°C, o filtrado foi misturado com mais 100 g de água e aquecido a 80°C. Formou-se uma solução clara, quase saturada. Através do lento resfriamento a 20°C, dentro de 4 horas, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico cristalizou. Os cristais precipitados foram separados por filtração e secados no vácuo a 60°C. Foram obtidos 6,51 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com um teor de 99,1%.[0106] 400 g of water were previously introduced at 80°C and spoonfully added a total of 11.66 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.0%, presently in crystalline form A, were dissolved in it, and with the last portion, the solubility limit was exceeded. It was then filtered at 80°C, the filtrate was mixed with a further 100 g of water and heated to 80°C. A clear, almost saturated solution was formed. Through slow cooling to 20°C, within 4 hours, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid crystallized. The precipitated crystals were separated by filtration and dried in vacuum at 60°C. 6.51 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.1% were obtained.
[0107] O produto obtido está presente na forma de cristais aciculares finos. Os cristais aciculares finos foram examinados microscopicamente (vide a Figura 3). Uma medição difractométrica de raios X pelo método do pó, resultou no difratograma de pó mostrado na Figura 1, que indica a forma cristalina A conhecida há muito tempo.[0107] The product obtained is present in the form of fine acicular crystals. The fine acicular crystals were examined microscopically (see Figure 3). An X-ray diffractometric measurement by the powder method resulted in the powder diffractogram shown in Figure 1, which indicates the long-known crystalline form A.
[0108] A partir de 5 g de ácido N,N'-guanidinodiacético do exemplo de síntese 2c) e 495 g de água, foi preparada uma solução a 1%. Em 400 g desta solução foi acrescentado, a 80°C, às colheradas, o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico da mesma composição do exemplo 1. Em uma quantidade acrescentada de 20,38 g, o limite de solubilidade foi excedido. A baixa proporção sólida foi separada por filtração a 80°C, o filtrado foi misturado com os 100 g restantes da solução a 1% de ácido N,N'-guanidinodiacético e agitada a 80°C durante uma hora. Foi obtida uma solução incolor, clara. Através do resfriamento lento a 20°C dentro de 4 horas, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico foi cristalizado. Os agregados cristalinos precipitados foram separados por filtração, lavados 3 vezes com água a 20°C e secados a 60°C. Foram obtidos 11,67 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com um teor de 99,4%. A quantidade obtida é significativamente maior do que no exemplo 1, o que é atribuído a uma solubilidade aumentada de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico devido à presença de ácido N,N'- guanidinodiacético.[0108] From 5 g of N,N'-guanidinediacetic acid from synthetic example 2c) and 495 g of water, a 1% solution was prepared. N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of the same composition as example 1 was added to 400 g of this solution, at 80°C, by spoonfuls. In an added amount of 20.38 g, the solubility limit was exceeded. . The low solid proportion was separated by filtration at 80°C, the filtrate was mixed with the remaining 100 g of 1% N,N'-guanidinediacetic acid solution and stirred at 80°C for one hour. A clear, colorless solution was obtained. Through slow cooling to 20°C within 4 hours, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid was crystallized. The precipitated crystalline aggregates were separated by filtration, washed 3 times with water at 20°C and dried at 60°C. 11.67 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.4% were obtained. The amount obtained is significantly greater than in example 1, which is attributed to an increased solubility of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid due to the presence of N,N'-guanidinediacetic acid.
[0109] Um difratograma de pó registrado de maneira análoga (vide a Figura 2) mostrou a forma cristalina B desconhecida até agora. Os agregados cristalinos poligonais, arredondados, foram examinados microscopicamente (vide a Figura 4).[0109] A powder diffractogram recorded in a similar way (see Figure 2) showed the hitherto unknown crystalline form B. The rounded, polygonal crystalline aggregates were examined microscopically (see Figure 4).
[0110] De maneira análoga ao exemplo 2, foram preparadas soluções aquosas de diversos compostos de guanidina nas concentrações respectivamente indicadas (C). Em 400 g da respectiva solução, a 80°C, foi dissolvida a quantidade respectivamente indicada (M) de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico. Depois da filtração a 80°C, foram acrescentados mais 100 g da solução aquosa indicada do respectivo composto de guanidina e a solução clara foi agitada por uma hora a 80°C. Através de resfriamento lento a 20°C, o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico foi cristalizado dentro de 4 horas. Os agregados cristalinos precipitados foram separados por filtração, lavados 3 vezes com água a 20°C e secados a 60°C. A quantidade (A) de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico respectivamente indicada foi obtida com um teor (G) (compare a tabela 2a/b).[0110] In a similar way to example 2, aqueous solutions of various guanidine compounds were prepared at the concentrations respectively indicated (C). In 400 g of the respective solution, at 80°C, the respectively indicated amount (M) of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid was dissolved. After filtration at 80°C, another 100 g of the indicated aqueous solution of the respective guanidine compound was added and the clear solution was stirred for one hour at 80°C. Through slow cooling to 20°C, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid was crystallized within 4 hours. The precipitated crystalline aggregates were separated by filtration, washed 3 times with water at 20°C and dried at 60°C. The amount (A) of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid respectively indicated was obtained with a content (G) (compare table 2a/b).
[0111] A partir dos respectivos produtos, foram registrados difratogramas de pó e examinados quanto à presença das respectivas formas cristalinas, sendo que a fórmula indicada acima foi aplicada para a determinação das proporções de quantidades da forma A e forma B.Tabela 2a: Recristalização a partir de soluções contendo água de compostos de guanidina (não de acordo com a invenção)Tabela 2b: Recristalização a partir de soluções contendo água de compostos de guanidina de acordo com a Fórmula (I) - de acordo com a invenção [0111] From the respective products, powder diffractograms were recorded and examined for the presence of the respective crystalline forms, and the formula indicated above was applied to determine the proportions of quantities of form A and form B. Table 2a: Recrystallization from water-containing solutions of guanidine compounds (not according to the invention) Table 2b: Recrystallization from water-containing solutions of guanidine compounds according to Formula (I) - according to the invention
[0112] Os compostos de guanidina de acordo com a Fórmula (I) de acordo com a invenção, induzem, na cristalização de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico, portanto, preferivelmente a forma cristalina B, sendo que em alguns casos também ocorrem misturas com a forma A (compare a tabela 2b). Outras guanidinas não de acordo com a invenção não são capazes para essa finalidade (tabela 2a).[0112] The guanidine compounds according to Formula (I) according to the invention, induce, in the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid, therefore, preferably the crystalline form B, and in some cases Mixtures with form A also occur (compare table 2b). Other guanidines not according to the invention are not capable of this purpose (table 2a).
[0113] 112,6 g (1,5 mol) de glicina foram dissolvidos em 300 g de água. A solução foi misturada com 21,6 g (0,27 mol) de uma lixívia de soda cáustica a 50%, sendo que resultou um valor de pH de 8,4. A 80°C, no decorrer de 4 horas, foi acrescentada por gotejamento uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós- reação ocorreu por mais uma hora a 80°C. A suspensão obtida foi resfriada a 20°C, separada por filtração, lavada com água e secada a 60°C. Foram obtidos 100,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com um teor de 99,1%. O rendimento foi de 85,9%.[0113] 112.6 g (1.5 mol) of glycine were dissolved in 300 g of water. The solution was mixed with 21.6 g (0.27 mol) of 50% caustic soda bleach, resulting in a pH value of 8.4. At 80°C, over the course of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added dropwise. The post-reaction occurred for another hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, separated by filtration, washed with water and dried at 60°C. 100.6 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.1% were obtained. The yield was 85.9%.
[0114] Um difratograma de pó dos cristais aciculares finos obtidos indicou a presença única da forma A (100% de forma A).[0114] A powder diffractogram of the fine acicular crystals obtained indicated the sole presence of form A (100% form A).
[0115] A partir de 6 g de ácido N,N'-guanidinodiacético e 294 g de água, foi preparada uma solução. Nesta, foram dissolvidos 112,6 g (1,5 mol) de glicina e com 22,7 g (0,28 mol) de uma lixívia de soda cáustica a 50%, foi ajustado um valor de pH de 8,4. A 80°C, no decorrer de 4 horas, foi acrescentada por gotejamento uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós-reação ocorreu por mais uma hora a 80°C. A suspensão obtida foi resfriada a 20°C, separada por filtração, lavada com água e secada a 60°C. Foram obtidos 99,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com um teor de 99,3%. O rendimento foi de 85,0%.[0115] From 6 g of N,N'-guanidinediacetic acid and 294 g of water, a solution was prepared. In this, 112.6 g (1.5 mol) of glycine were dissolved and with 22.7 g (0.28 mol) of 50% caustic soda bleach, a pH value of 8.4 was adjusted. At 80°C, over the course of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added dropwise. The post-reaction took place for another hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, separated by filtration, washed with water and dried at 60°C. 99.6 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.3% were obtained. The yield was 85.0%.
[0116] Um difratograma de pó dos cristais obtidos mostrou que exclusivamente o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico estava presente na forma cristalina B (100% de forma B).[0116] A powder diffractogram of the obtained crystals showed that exclusively N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid was present in crystalline form B (100% form B).
[0117] Foi preparada uma solução padrão A a partir de uma mistura de diversas substâncias. Essa compreendeu: 30 g de N-cianoguanidina 30 g de ácido hidantoico 10 g de ureia 5 g de glicilglicina 5 g de glicociamidina 0,5 g de melamina[0117] A standard solution A was prepared from a mixture of different substances. This comprised: 30 g of N-cyanoguanidine 30 g of hydantoic acid 10 g of urea 5 g of glycylglycine 5 g of glycocyamidine 0.5 g of melamine
[0118] Essas substâncias foram dissolvidas em água e a mistura foi completada para um peso total de 1000 g.[0118] These substances were dissolved in water and the mixture was completed to a total weight of 1000 g.
[0119] Em 300 g dessa solução padrão A foram dissolvidos 112,6 g (1,5 mol) de glicina e com 20,9 g (0,26 mol) de uma lixívia de soda cáustica a 50%, foi ajustado um valor de pH de 8,4. A 80°C, no decorrer de 4 horas, acrescentou-se por gotejamento uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós-reação ocorreu por mais uma hora a 80°C. A suspensão obtida foi resfriada a 20°C, separada por filtração, lavada com água e secada a 60°C. Foram obtidos 100,5 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com um teor de 99,0%. O rendimento foi de 85,8%.[0119] In 300 g of this standard solution A, 112.6 g (1.5 mol) of glycine were dissolved and with 20.9 g (0.26 mol) of 50% caustic soda bleach, a value was adjusted pH of 8.4. At 80°C, over the course of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added dropwise. The post-reaction took place for another hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, separated by filtration, washed with water and dried at 60°C. 100.5 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.0% were obtained. The yield was 85.8%.
[0120] Um difratograma de pó dos cristais obtidos mostrou que havia exclusivamente a forma A.[0120] A powder diffractogram of the crystals obtained showed that there was exclusively form A.
[0121] Foi preparada uma solução padrão A a partir de uma mistura de diversas substâncias. Essa compreendeu: 30 g de cianoguanidina 30 g de ácido hidantoico 10 g de ureia 5 g de glicilglicina 5 g de glicociamidina 0,5 g de melamina 15 g de ácido N,N'-guanidinodiacético[0121] A standard solution A was prepared from a mixture of different substances. This comprised: 30 g of cyanoguanidine 30 g of hydantoic acid 10 g of urea 5 g of glycylglycine 5 g of glycocyamidine 0.5 g of melamine 15 g of N,N'-guanidinediacetic acid
[0122] Essas substâncias foram dissolvidas em água e a mistura foi completada para um peso total de 1000 g. Em relação à solução padrão A, a solução padrão B continha, portanto, adicionalmente 1,5% em peso, de ácido N,N-guanidinodiacético.[0122] These substances were dissolved in water and the mixture was completed to a total weight of 1000 g. Compared to standard solution A, standard solution B therefore additionally contained 1.5% by weight N,N-guanidinediacetic acid.
[0123] Em 300 g dessa solução padrão A foram dissolvidos 112,6 g (1,5 mol) de glicina e com 21,3 g (0,27 mol) de uma lixívia de soda cáustica a 50%, foi ajustado um valor de pH de 8,4. A 80°C, no decorrer de 4 horas, acrescentou-se por gotejamento uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós-reação ocorreu por mais uma hora a 80°C. A suspensão obtida foi resfriada a 20°C, separada por filtração, lavada com água e secada a 60°C. Foram obtidos 100,7 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico com um teor de 99,2%. O rendimento foi de 86,0%.[0123] In 300 g of this standard solution A, 112.6 g (1.5 mol) of glycine were dissolved and with 21.3 g (0.27 mol) of 50% caustic soda bleach, a value was adjusted pH of 8.4. At 80°C, over the course of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added dropwise. The post-reaction took place for another hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, separated by filtration, washed with water and dried at 60°C. 100.7 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid with a content of 99.2% were obtained. The yield was 86.0%.
[0124] Um difratograma de pó dos cristais obtidos mostrou que havia exclusivamente a forma B.[0124] A powder diffractogram of the obtained crystals showed that there was exclusively the B form.
[0125] A presença de ácido N,N-guanidinodiacético causa, portanto, também em uma mistura complexa de substâncias, a cristalização de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma cristalina B.[0125] The presence of N,N-guanidinediacetic acid therefore also causes, in a complex mixture of substances, the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in crystalline form B.
[0126] A partir de x g das soluções padrão A ou B do exemplo 10 ou 11 e y g de água (vide a tabela) foram preparadas respectivamente diversas concentrações de partida. Em respectivamente 400 g dessas soluções foi acrescentado, a 80°C, às colheradas, o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico. A quantidade respectivamente necessária (S) para obter o limite de saturação é indicada na tabela. Depois, foi filtrado a 80°C, o filtro foi misturado com mais 100 g da respectiva solução e agitada a 80°C por uma hora. Através do resfriamento lento a 20°C, dentro de 4 horas, o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico foi cristalizado. O produto precipitado foi separado por filtração, lavado com água e secado a 60°C. O respectivo peso final (A) de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico é indicado na tabela.[0126] From x g of standard solutions A or B of example 10 or 11 and y g of water (see table) various starting concentrations were prepared respectively. In respectively 400 g of these solutions, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid was added by spoonfuls at 80°C. The quantity respectively required (S) to obtain the saturation limit is indicated in the table. Then, it was filtered at 80°C, the filter was mixed with another 100 g of the respective solution and stirred at 80°C for one hour. Through slow cooling to 20°C within 4 hours, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid was crystallized. The precipitated product was filtered off, washed with water and dried at 60°C. The respective final weight (A) of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid is indicated in the table.
[0127] Os produtos na forma de pó foram pesquisados por meio de difractometria de pó quanto à sua forma cristalina. Os resultados estão resumidos na tabela 3.Tabela 3: Recristalização a partir de soluções padrão B [0127] The products in powder form were investigated using powder diffractometry for their crystalline form. The results are summarized in table 3.Table 3: Recrystallization from standard solutions B
[0128] O resultado mostra nitidamente, que o ácido N,N'- guanidinodiacético obtido adicionalmente na solução padrão B, causa a cristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico na forma B. No caso de uma maior diluição, esse efeito varia gradualmente.[0128] The result clearly shows that the N,N'-guanidinediacetic acid additionally obtained in standard solution B causes the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid in form B. In the case of greater dilution, this effect varies gradually.
[0129] Para a Differential Scanning Calorimetry (DSC) dinâmica, foi usado um equipamento Mettler DSC 3+ com uma tigela de alumínio de 40 μl. A taxa de aquecimento foi de 10 Kelvin por minutos com uma faixa de temperatura de 30 a 350°C. Cerca de 1,4 mg cada dos produtos do exemplo 1 e 2 foram pesados na tigela de alumínio e medidos a uma pressão atmosférica (960 mbar a uma altitude de 500 m sobre NN).[0129] For dynamic Differential Scanning Calorimetry (DSC), a Mettler DSC 3+ equipment was used with a 40 μl aluminum bowl. The heating rate was 10 Kelvin per minutes with a temperature range of 30 to 350°C. About 1.4 mg each of the products of example 1 and 2 were weighed into the aluminum bowl and measured at atmospheric pressure (960 mbar at an altitude of 500 m above NN).
[0130] A amostra do exemplo 1 (= ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A) mostrou um onset (ponto de inflexão da curva de fusão projetado na linha de base) de 280,5°C e uma temperatura de pico da curva de fusão de 286,3°C. Todo o calor de fusão endotérmico foi de 887 J/g (compare a Figura 10). O produto mudou de cor durante a fusão de branco para marrom.[0130] The sample of example 1 (= N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A) showed an onset (inflection point of the melting curve projected on the baseline) of 280.5°C and a temperature melting curve peak of 286.3°C. The entire endothermic heat of fusion was 887 J/g (compare Figure 10). The product changed color during melting from white to brown.
[0131] A amostra do exemplo 2 (= ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico da forma B) foi medida de maneira análoga. Essa mostrou um onset de 272,5°C e um pico a 280,4°C, o calor de fusão foi de 860 J/g, a descoloração foi idêntica (compare a Figura 11).[0131] The sample of example 2 (= N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B) was measured in a similar way. This showed an onset of 272.5°C and a peak at 280.4°C, the heat of fusion was 860 J/g, the discoloration was identical (compare Figure 11).
[0132] A forma B funde, portanto, cerca de 6 a 8 Kelvin (-267,2 a -9.2 °C) mais baixo do que a forma A e tem um calor de fusão inferior em torno de 27 J/g ou uma energia de grade maior em torno de 27 J/g. Expresso de outro modo, para a forma B são necessários 27 J/g menos energia do que para a forma A, a fim de obter o estado de fusão com a mesma energia. A forma B representa, com isso, uma forma cristalina metaestável ou um polimorfo de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico energeticamente superior em condições normais de pressão e temperatura.[0132] Form B therefore melts about 6 to 8 Kelvin (-267.2 to -9.2 °C) lower than form A and has a lower heat of fusion of around 27 J/g or a higher grid energy around 27 J/g. Expressed another way, form B requires 27 J/g less energy than form A in order to obtain the fusion state with the same energy. Form B therefore represents a metastable crystalline form or a polymorph of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid that is energetically superior under normal pressure and temperature conditions.
[0133] Essa nova modificação cristalina metaestável da forma B está presente de forma estável até seu ponto de fusão. Uma conversão sólida da forma B para a forma A ou uma conversão sólida da forma A/forma B não pode ser observada. Portanto, com a forma B há um exemplo para um polimorfismo monotrópico.[0133] This new metastable crystalline modification of form B is present in stable form up to its melting point. A solid conversion from form B to form A or a solid conversion from form A/form B cannot be observed. Therefore, with form B there is an example for a monotropic polymorphism.
[0134] Previamente foram introduzidos 100 g de água a 5°C. Nesta,o produto do exemplo 1 (= ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A) foi dissolvido até a saturação e a quantidade dissolvida foi determinada através de repesagem. Depois, a temperatura foi aumentada para 20°C e acrescentado tanto à amostra, até obter novamente o ponto de saturação. O mesmo foi repetido a outras temperaturas, no máximo a 95°C. Uma medição análoga foi realizada com o produto do exemplo 2 (= ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico de forma B). Os dados de solubilidade para ambos os produtos foram resumidos graficamente na Figura 5.[0134] 100 g of water at 5°C were previously introduced. In this, the product of example 1 (= N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A) was dissolved until saturation and the amount dissolved was determined by reweighing. Then, the temperature was increased to 20°C and so much was added to the sample, until the saturation point was reached again. The same was repeated at other temperatures, at most 95°C. An analogous measurement was carried out with the product of example 2 (= N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B). Solubility data for both products were summarized graphically in Figure 5.
[0135] Ambas as formas cristalinas de ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoetanóico dissolvem-se melhor em água com o aumento da temperatura. O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B de acordo com a invenção, dissolve-se a qualquer temperatura em torno de 20% melhor do que a forma A conhecida.[0135] Both crystalline forms of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid dissolve better in water with increasing temperature. N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B according to the invention dissolves at any temperature around 20% better than the known form A.
[0136] Cristais de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A do exemplo 1 foram introduzidos, a 20°C, em tetraclorometano, onde flutuaram na superfície. Através de adição às gotas de diclorometano, a densidade do meio líquido foi abaixada por tanto tempo, até que os cristais simplesmente flutuassem no líquido, sem subir e sem afundar no fundo. A densidade da fase líquida foi determinada no picnômetro. Foram medidos 1,50 +/- 0,03 g/cm3.[0136] Crystals of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A of example 1 were introduced, at 20°C, in tetrachloromethane, where they floated on the surface. By adding dichloromethane to the drops, the density of the liquid medium was lowered for so long, until the crystals simply floated in the liquid, without rising and without sinking to the bottom. The density of the liquid phase was determined using a pycnometer. 1.50 +/- 0.03 g/cm3 were measured.
[0137] Com os cristais da forma B do exemplo 2 foi processado de maneira análoga. A densidade a 20°C foi determinada em 1,41 +/- 0,03 g/cm3.[0137] Form B crystals from example 2 were processed in a similar way. The density at 20°C was determined to be 1.41 +/- 0.03 g/cm3.
[0138] A forma B tem, portanto, uma densidade 6% menor do que a forma A. Isso se correlaciona com a energia de grade mais baixa da forma B determinada acima. As densidades cristalinas medidas estão em concordância, além disso, com as densidades cristalinas de raios X calculadas a partir das respectivas constantes de grade.[0138] Form B therefore has a 6% lower density than form A. This correlates with the lower grid energy of form B determined above. The measured crystal densities are in agreement, moreover, with the X-ray crystal densities calculated from the respective grid constants.
[0139] O produto do exemplo 1 foi peneirado por uma peneira com largura de malha de 63 μm (corresponde a 230 malhas - tamanho da malha). Foram obtidos 46% em peso, de fração fina. De maneira análoga, processou-se com a amostra do exemplo 2, que consiste em agregados cristalinos poligonais arredondados. Aqui, foi determinada uma proporção fina inferior a 3% em peso. Materiais pobres em pó, com isso, manuseáveis com segurança, deveriam apresentar uma proporção de pó (isto é, proporção de grão < 63 μm) inferior a 10%. O produto do exemplo 2 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma cristalina B), cumpre isso, enquanto o exemplo comparativo 1 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma cristalina A) não cumpre.[0139] The product from example 1 was sieved through a sieve with a mesh width of 63 μm (corresponds to 230 meshes - mesh size). 46% by weight of fine fraction was obtained. In a similar way, the sample from example 2 was processed, which consists of rounded polygonal crystalline aggregates. Here, a fine proportion of less than 3% by weight was determined. Low-powder materials, which can therefore be handled safely, should have a dust content (i.e. grain proportion < 63 μm) of less than 10%. The product of example 2 (N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of crystalline form B) fulfills this, while comparative example 1 (N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of crystalline form A) does not.
[0140] O produto do exemplo 1, que consiste em cristais aciculares emaranhados uns nos outros, foi vertido com um dispositivo de acordo com a DIN ISO 4324 através de um funil sobre uma superfície plana. Depois de remover o funil, o ângulo de inclinação do cone obtido foi determinado com um equipamento de medição de ângulo. Esse foi de cerca de 45°. O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma A mostra, portanto, um mal comportamento de fluxo. O produto granulado do exemplo 2 medido de maneira análoga. Aqui, foi obtido um ângulo de inclinação de cerca de 25°. O ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoetanóico da forma B mostra, portanto, um excelente comportamento de fluidez.[0140] The product of example 1, which consists of acicular crystals entangled with each other, was poured with a device according to DIN ISO 4324 through a funnel onto a flat surface. After removing the funnel, the obtained cone inclination angle was determined with angle measuring equipment. This was about 45°. N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form A therefore shows poor flow behavior. The granulated product of example 2 is measured in a similar way. Here, an inclination angle of about 25° was obtained. N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B therefore shows excellent flow behavior.
[0141] Uma quantidade pesada do produto do exemplo 1 foi colocada em um cilindro medidor e parcialmente vedado batendo firmemente duas vezes na bancada do laboratório. A partir da altura de enchimento do cilindro medidor, a densidade aparente foi determinada em 0,37 g/cm3. De maneira análoga, processou-se com o produto do exemplo 2. Aqui, foi determinada uma densidade aparente de 0,62 g/cm3. O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B tem, portanto, uma densidade aparente significativamente aumentada, o que é vantajoso para o empacotamento, transporte e manuseio do produto. 9.7 Estabilidade térmica de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B a) O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B do exemplo 2 foi colocado na estufa de secagem por 6 horas a 120°C. Em seguida, a forma cristalina foi determinada por meio de difractometria de raios X pelo método do pó. Essa permaneceu inalterada como forma cristalina pura B. b) O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B do exemplo 2 foi umedecido com 20% de água, incubado por 6 horas a 65°C em um recipiente fechado, depois, foi secado. O difratograma de raios X pelo método do pó, não mostrou qualquer alteração, a forma B permaneceu estável. c) O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B do exemplo 2 foi adicionado a uma suspensão a 10% em água. Essa suspensão foi agitada por 2 horas a 80°C. Depois foi resfriada, o sólido foi filtrado e secado. A difractometria de raios X pelo método do pó mostrou, que havia uma mistura da forma cristalina A e B. d) O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B do exemplo 2 foi dissolvido a 80°C em água, na maior parte foi novamente cristalizado resfriando a solução, filtrado e secado. A difractometria de raios X pelo método do pó, mostrou a forma cristalina pura A.[0141] A weighed quantity of the product from example 1 was placed in a measuring cylinder and partially sealed by tapping it firmly twice on the laboratory bench. From the filling height of the measuring cylinder, the apparent density was determined to be 0.37 g/cm3. In a similar way, the product from example 2 was processed. Here, an apparent density of 0.62 g/cm3 was determined. Form B N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid therefore has a significantly increased bulk density, which is advantageous for packaging, transport and handling of the product. 9.7 Thermal stability of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B a) N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B of example 2 was placed in the drying oven for 6 hours at 120°C. Then, the crystalline form was determined using X-ray diffractometry using the powder method. This remained unchanged as pure crystalline form B. b) The N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B of example 2 was moistened with 20% water, incubated for 6 hours at 65°C in a closed container, then , was dried. The X-ray powder diffractogram did not show any change, form B remained stable. c) N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid form B of example 2 was added to a 10% suspension in water. This suspension was stirred for 2 hours at 80°C. After it was cooled, the solid was filtered and dried. X-ray diffractometry using the powder method showed that there was a mixture of crystalline forms A and B. d) N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B of example 2 was dissolved at 80°C in water, most of it was crystallized again by cooling the solution, filtered and dried. X-ray diffractometry using the powder method showed the pure crystalline form A.
[0142] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico da forma B,portanto, é muito resistente na forma sólida, contudo, tem a tendência de passar para a forma cristalina A através da solução contendo água. Também esse comportamento prova a estrutura cristalina metaestável da forma B.[0142] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoethanoic acid of form B, therefore, is very resistant in solid form, however, it has a tendency to pass into crystalline form A through the water-containing solution. This behavior also proves the metastable crystalline structure of form B.
[0143] No exemplo 9.6, a densidade aparente de GAA da forma A foi determinada em 0,37 g/cm3 e aquela de GAA da forma B, em 0,62 g/cm3. Partindo de amostras de substâncias puras de GAA da forma A ou forma B, foram pesadas misturas de ambas as formas e misturadas por agitação (não moagem ou trituração no pilão). As densidades aparentes das misturas cristalinas assim produzidas foram determinadas.Tabela 4: Densidade aparente na mistura cristalina [0143] In example 9.6, the apparent density of GAA of form A was determined at 0.37 g/cm3 and that of GAA of form B, at 0.62 g/cm3. Starting from samples of pure GAA substances of form A or form B, mixtures of both forms were weighed and mixed by stirring (not grinding or grinding in a pestle). The apparent densities of the crystalline mixtures thus produced were determined. Table 4: Bulk density in the crystalline mixture
[0144] Verifica-se, que com aumento da proporção de GAA da forma B, a densidade aparente aumenta, sendo que a partir de 50% da forma B a densidade aparente situa-se vantajosamente acima do valor aritmético médio de ambos os membros terminais (compare também a Figura 8).[0144] It can be seen that with an increase in the proportion of GAA of form B, the apparent density increases, and from 50% of form B the apparent density is advantageously above the average arithmetic value of both terminal members (compare also Figure 8).
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