BR112021024244B1 - METASTABLE CRYSTAL FORM, METHOD FOR PRODUCING THE SAME, AND ANIMAL FEED ADDITIVE - Google Patents
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Abstract
MODIFICAÇÃO DE CRISTAL METAESTÁVEL E MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DA MESMA (I). A presente invenção refere-se a uma modificação de cristal de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético bem como a um método para a produção desta modificação de cristal.MODIFICATION OF METASTABLE CRYSTAL AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME (I). The present invention relates to a crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid as well as a method for producing this crystal modification.
Description
[001] A presente invenção se refere a uma modificação de cristal de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético bem como a um método para a produção desta modificação de cristal.[001] The present invention relates to a crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid as well as a method for producing this crystal modification.
[002] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético (CAS no. 352 97-6, fórmula molecular C3H7N3O2), também conhecido como ácido guanidinoacético, guanidinoacetato, glicociamina, N-amidinoglicina ou N-(aminoiminometil)-glicina, é um ácido guanidinocarboxílico com muitos usos, entre outros para a síntese de produtos químicos, em particular farmacêuticos (cf. WO 2000/059528), para o uso direto como uma substância ativa farmacêutica em doenças renais (cf. JP 60054320) ou doenças neurodegenerativas (cf. CN 106361736), na fabricação de polímeros (cf. Du, Shuo et. al., Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), como um agente de complexação de metais (cf. Lopes de Miranda et.al., Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 ou Singh, Padmakshi et. al, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) e como um aditivo para a alimentação de animais, em particular mamíferos, peixes, aves (cf. WO 2005/120246) e humanos (cf. WO 2008/092591, DE 102007053369).[002] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid (CAS no. 352 97-6, molecular formula C3H7N3O2), also known as guanidinoacetic acid, guanidinoacetate, glycocyamine, N-amidinoglycine or N-(aminoiminomethyl)-glycine, is a guanidinecarboxylic acid with many uses, among others for the synthesis of chemical products, in particular pharmaceuticals (cf. WO 2000/059528), for direct use as a pharmaceutical active substance in kidney diseases (cf. JP 60054320) or neurodegenerative diseases (cf. CN 106361736), in the manufacture of polymers (cf. Du, Shuo et. al., Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), as a metal complexing agent (cf. Lopes de Miranda et.al., Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 or Singh, Padmakshi et. al, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) and as an additive for feeding animals, in particular mammals, fish, birds (cf. WO 2005/120246) and humans (cf. WO 2008/092591, DE 102007053369).
[003] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético pode ser produzido, por exemplo, a partir de glicina através da conversão com cianamida de acordo com Strecker, M. (Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530). Alternativamente, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético pode ser produzido, por exemplo, através da conversão de glicina com iodeto de S-metilisotiouréia usando hidróxido de potássio como uma base (cf. US 2.654.779). Também foi descrita a conversão de ácido cloroacético com amônia em hidrocloreto de glicina e sua conversão posterior com cianamida (cf. US 2,620,354).[003] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid can be produced, for example, from glycine through conversion with cyanamide according to Strecker, M. (Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530). Alternatively, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid can be produced, for example, by converting glycine with S-methylisothiourea iodide using potassium hydroxide as a base (cf. US 2,654,779). The conversion of chloroacetic acid with ammonia to glycine hydrochloride and its subsequent conversion with cyanamide has also been described (cf. US 2,620,354).
[004] A conversão de cianamida com glicina em glicociamina em um valor de pH de 9 a 10 foi descrita no DE 964 590.[004] The conversion of cyanamide with glycine to glycocyamine at a pH value of 9 to 10 was described in DE 964 590.
[005] Com os métodos conhecidos, o ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoacético é produzido como um fino pó cristalino, o qual tem um substancial teor de poeira, isto é, uma proporção substancial de partículas com um tamanho de grão de menos de 63 μm.[005] With known methods, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is produced as a fine crystalline powder, which has a substantial dust content, that is, a substantial proportion of particles with a grain size of less than 63 μm.
[006] Frequentemente é desejável, ao manipular produtos químicos em uma forma sólida, que estes estejam presentes em uma forma cristalina, granulada, escoável, livre de poeira sem, ou com apenas um baixo teor de grãos finos. Um pó empoeirado e pouco escoável é completamente inadequado para uso como um aditivo de ração animal.[006] It is often desirable, when handling chemicals in a solid form, that they are present in a crystalline, granular, flowable, dust-free form with no, or only a low content of fine grains. A dusty, poorly flowable powder is completely unsuitable for use as an animal feed additive.
[007] De modo a resolver esta situação, foi sugerido, por exemplo, transformar o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético adicionando agentes de ligação de polímero (por exemplo, metilcelulose) em quantidades de 0,05 a 15 % em peso e adicionando água em pré-formas, granulados ou extrusados (cf. WO 2009/012960). Uma desvantagem deste método é que é essencial adicionar um material estranho, isto é, um agente de ligação, e que as pré-formas devem ser produzidas durante uma etapa do método adicional usando um aparelho especial, tecnicamente complexo e caro, tal como, por exemplo, um extrusor, um granulador, um misturador intensivo ou um misturador de lâmina de arado, com subsequente secagem do granulado ou das pré-formas.[007] In order to resolve this situation, it has been suggested, for example, to transform N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid by adding polymer binding agents (e.g., methylcellulose) in amounts of 0.05 to 15% in weight and adding water in preforms, granulates or extrusions (cf. WO 2009/012960). A disadvantage of this method is that it is essential to add a foreign material, i.e. a binding agent, and that the preforms must be produced during an additional method step using a special, technically complex and expensive apparatus, such as, for example, example, an extruder, a granulator, an intensive mixer or a plow blade mixer, with subsequent drying of the granulate or preforms.
[008] Além disso é uma desvantagem do método de acordo com a arte anterior acima que pré-formas ou granulados ou têm um alto teor de agente de ligação, e, portanto, uma baixa taxa de dissolução, ou se dissolvem de modo relativamente rápido com um baixo teor de agente de ligação, mas ao mesmo tempo têm baixa firmeza e alto valor de desgaste, de modo que não pode mais ser garantida uma liberdade do pó.[008] It is further a disadvantage of the method according to the above prior art that preforms or granulates either have a high binding agent content, and therefore a low dissolution rate, or dissolve relatively quickly. with a low binding agent content, but at the same time they have low firmness and high wear value, so that freedom from dust can no longer be guaranteed.
[009] A invenção se baseia no problema de proporcionar ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma de agregados cristalinos escoáveis e não empoeirados que não tenham as desvantagens da arte anterior, mas possam ser produzidos facilmente e com aparelhos de rotina da indústria química amplamente difundidos, e os quais também tenham alta solubilidade. Também deve ser proporcionado um método adequado para a produção destes agregados cristalinos.[009] The invention is based on the problem of providing N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in the form of flowable and non-dusty crystalline aggregates that do not have the disadvantages of the prior art, but can be produced easily and with routine apparatus. widely disseminated from the chemical industry, and which also have high solubility. A suitable method for producing these crystalline aggregates must also be provided.
[0010] Estes problemas são resolvidos por uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável de acordo com a reivindicação 1 bem como um método para a produção da mesma de acordo com a reivindicação 7. Modalidades preferenciais da invenção são listadas nas sub-reivindicações, as quais podem ser opionalmente combinadsa com umas com as outras.[0010] These problems are solved by a thermodynamically metastable crystal modification according to claim 1 as well as a method for producing the same according to claim 7. Preferred embodiments of the invention are listed in the sub-claims, which may be optionally combined with each other.
[0011] A ocorrência de substâncias químicas em várias formas de cristal ou modificações de cristal (polimorfismo) é de grande importância para a fabricação e uso das substâncias bem como para o desenvolvimento de formulações. As várias modificações de cristal de um composto químico, portanto, diferem em numerosas propriedades físicas ou físico-químicas adicionais, além de seu aspecto (hábito cristalino). Até o momento não foi possível prever a ocorrência e o número de modificações de cristal, incluindo suas propriedades físicas ou físico-químicas. A estabilidade termodinâmica, em particular, além disso o diferente comportamento depois da administração a organismos vivos, não podem ser determinadas antecipadamente.[0011] The occurrence of chemical substances in various crystal forms or crystal modifications (polymorphism) is of great importance for the manufacture and use of the substances as well as for the development of formulations. The various crystal modifications of a chemical compound therefore differ in numerous additional physical or physicochemical properties in addition to their appearance (crystal habit). To date, it has not been possible to predict the occurrence and number of crystal modifications, including their physical or physicochemical properties. The thermodynamic stability, in particular, and the different behavior after administration to living organisms, cannot be determined in advance.
[0012] Sob condições de pressão e temperatura dadas as várias modificações de cristal polimórfico geralmente têm have diferentes energias da rede (lattice) ou entalpias padrão de formação. A forma de cristal com a menor energia é designada como forma estável. Formas com maiores posições energéticas são designadas como metaestáveis, se puderem ser isoladas (sob as condições de pressão e temperatura dadas). Polimorfos metaestáveis têm a tendência para se converterem no polimorfo estável. Devido à metaestabilidade, isto requer o uso de energia de ativação, por exemplo, através do efeito de calor, energia mecânica ou a influência de um solvente.[0012] Under pressure and temperature conditions given the various polymorphic crystal modifications generally have different lattice energies or standard enthalpies of formation. The crystal form with the lowest energy is designated as the stable form. Forms with higher energy positions are designated as metastable, if they can be isolated (under the given pressure and temperature conditions). Metastable polymorphs have the tendency to convert into the stable polymorph. Due to metastability, this requires the use of activation energy, for example through the effect of heat, mechanical energy or the influence of a solvent.
[0013] Também é de conhecimento geral que as várias modificações de uma substância podem estar presents monotropicamente ou enantiotropicamente. No caso do polimorfismo monotrópico, uma forma de cristal ou modificação de cristal pode constituir a forma termodinamicamente estável em toda a faixa de temperatura até o ponto de fusão, embora exista um ponto de conversão com sistemas enantiotrópicos, onde o comportamento de estabilidade é revertido.[0013] It is also common knowledge that the various modifications of a substance can be present monotropically or enantiotropically. In the case of monotropic polymorphism, one crystal form or crystal modification may constitute the thermodynamically stable form over the entire temperature range up to the melting point, although a conversion point exists with enantiotropic systems where the stability behavior is reversed.
[0014] Surpreendentemente, foi verificada uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoacético não conhecida até o momento. De acordo com uma primeira modalidade da presente invenção, uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético é, portanto, o tema da presente invenção, a qual apresenta as bandas reflexas mais fortes em 20 (2 theta) = 20,2° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/- 0,2° no difractograma de pó de raios x da modificação de cristal ao usar radiação Cu-Kα1.[0014] Surprisingly, a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid not known to date was verified. According to a first embodiment of the present invention, a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is therefore the subject of the present invention, which presents the strongest reflex bands at 20 (2 theta ) = 20.2° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement accuracy of +/- 0.2° on the x-ray powder diffractogram of crystal modification when using Cu- radiation Kα1.
[0015] Radiação Cu-Kα1 significa uma radiação de cobre K-alfa-1 com um comprimento de onda de 1,5406 Â aqui e nas partes que se seguem, conforme é normalmente utilizado durante os estudos cristalográficos.[0015] Cu-Kα1 radiation means copper K-alpha-1 radiation with a wavelength of 1.5406 Å here and in the following parts, as is normally used during crystallographic studies.
[0016] A modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético de acordo com a invenção de modo preferencial tem um difractograma de pó de raios x ao usar radiação Cu-Kα1 conforme ilustrado na Figura 2.[0016] The thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid according to the invention preferably has an x-ray powder diffractogram when using Cu-Kα1 radiation as illustrated in Figure 2.
[0017] É preferencial uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético, a qual tem o grupo espacial ortorrômbico P212121 com Z = 8 com as constantes de rede a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â. A medição de cristal único é aqui realizada com uma radição Mo-Kα com o comprimento de onda de 0,71073 Â em 105 K (Kelvin). O volume celular elementar é de 1052 Â3 e a densidade de cristal de raio X calculada é de 1,479 g/cm3 em 105 Kelvin.[0017] A thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is preferred, which has the orthorhombic space group P212121 with Z = 8 with the lattice constants a = 7.7685 Â, b = 7 .7683 Â, c = 17.4261 Â with a measurement accuracy of +/- 0.001 Â. The single crystal measurement is performed here with a Mo-Kα radiation with the wavelength of 0.71073 Å at 105 K (Kelvin). The elementary cell volume is 1052 Â3 and the calculated X-ray crystal density is 1.479 g/cm3 at 105 Kelvin.
[0018] Também é preferencial uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético, a qual cristaliza no grupo espacial polar, ortorrômbico P212121 com Z = 8, isto é, com duas moléculas cristalograficamente independentes, e a qual tem uma disposição pseudo-tetragonal. A célula elementar tem as constantes de rede a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â em 105 Kelvin. A medição de cristal único foi aqui realizada com uma radição Mo-Kα com um comprimento de onda de 0,71073 Â. O volume celular elementar é de 1052 Â3 e a densidade de cristal de raio X calculada é de 1,479 g/cm3 em 105 Kelvin.[0018] Also preferred is a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid, which crystallizes in the polar, orthorhombic space group P212121 with Z = 8, that is, with two crystallographically independent molecules, and the which has a pseudo-tetragonal arrangement. The elementary cell has the lattice constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â, c = 17.4261 Â with a measurement accuracy of +/- 0.001 Â at 105 Kelvin. The single crystal measurement was carried out here with a Mo-Kα radiation with a wavelength of 0.71073 Å. The elementary cell volume is 1052 Â3 and the calculated X-ray crystal density is 1.479 g/cm3 at 105 Kelvin.
[0019] De acordo com a presente invenção, um grupo especial ortorrômbico é um grupo espacial, cuja célula elementar tem três ângulos retos (ângulo reto = 90 °) e cujos 3 eixos de cristal a, b e c têm diferentes comprimentos.[0019] According to the present invention, an orthorhombic special group is a space group, whose elementary cell has three right angles (right angle = 90°) and whose 3 crystal axes a, b and c have different lengths.
[0020] De acordo com uma modalidade preferencial, uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético é portanto também tema da presente invenção, a qual mostra as bandas reflexas mais fortes em 20 = 20,2° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/- 0,2° no difractograma de pó de raios x da modificação de cristal ao usar radiação Cu-Kα1, a qual cristaliza no grupo espacial polar, ortorrômbico P212121 com duas moléculas cristalograficamente independentes, isto é, Z = 8, e a qual tem uma disposição pseudo- tetragonal. A célula elementar tem as constantes de rede a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/-0,001 Â em 105 Kelvin.[0020] According to a preferred embodiment, a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is therefore also the subject of the present invention, which shows the strongest reflex bands at 20 = 20.2° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement accuracy of +/- 0.2° on the x-ray powder diffractogram of crystal modification when using Cu-Kα1 radiation, which crystallizes in the polar, orthorhombic space group P212121 with two crystallographically independent molecules, i.e., Z = 8, and which has a pseudo-tetragonal arrangement. The elementary cell has the lattice constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â, c = 17.4261 Â with a measurement accuracy of +/-0.001 Â at 105 Kelvin.
[0021] A modificação de cristal de modo preferencial também tem um volume celular de 1052 Â3 e uma densidade de cristal de raio x de 1,479 g/cm3 em 105 Kelvin.[0021] The preferred mode crystal modification also has a cell volume of 1052 Â3 and an x-ray crystal density of 1.479 g/cm3 at 105 Kelvin.
[0022] Foi visto como parte da presente invenção que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético também ocorre em uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável além da modificação de cristal termodinamicamente estável já conhecida (nas partes que se seguem também denominada forma A ou forma de cristal A). Esta forma de cristal termodinamicamente metaestável de acordo com a invenção nas partes que se seguem também é denominada forma B ou forma de cristal B.[0022] It has been seen as part of the present invention that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid also occurs in a thermodynamically metastable crystal modification in addition to the already known thermodynamically stable crystal modification (in the following parts also referred to as form A or crystal form A). This thermodynamically metastable crystal form according to the invention in the following parts is also called form B or crystal form B.
[0023] Esta nova forma de cristal B, sob condições de cristalização adequadas, forma agregados poligonais ou esféricos, irradiando radialmente, feitos de cristalitos parcialmente em forma de agulhas, os quais têm uma constituição arredondada e um tamanho de agregados predominantemente consistente. Como um sólido, portanto, asseguram ótimo manuseio, pelo fato de que possibilitam um produto livre de pó e facilmente escoável, sem tendências de compressão. A modificação de cristal B pode ser classificada como de baixo pó, já que a proporção de cristais com um tamanho do grão de < 63 μm (medida da malha) se situa abaixo de 10%, de modo preferencial abaixo de 5%. Graças a sua construção a partir de finos cristalitos parcialmente em forma de agulhas, esta constituição da forma de cristal B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético também assegura uma maior taxa de dissolução. Além disso, e de maneira completamente inesperada, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético da forma de cristal B também oferece uma maior solubilidade absoluta em meios aquosos.[0023] This new form of crystal B, under suitable crystallization conditions, forms polygonal or spherical, radially radiating aggregates made of partially needle-shaped crystallites, which have a rounded constitution and a predominantly consistent aggregate size. As a solid, therefore, they ensure excellent handling, as they provide a dust-free and easily flowable product, without compression tendencies. Crystal modification B can be classified as low dust, since the proportion of crystals with a grain size of < 63 μm (mesh measurement) is below 10%, preferably below 5%. Thanks to its construction from fine, partially needle-shaped crystallites, this constitution of the B crystal form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid also ensures a higher dissolution rate. Furthermore, and completely unexpectedly, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of crystal form B also offers greater absolute solubility in aqueous media.
[0024] A modificação de cristal metaestável do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético de acordo com a invenção de modo preferencial existe em uma forma pura. No mínimo 50 % em peso, de modo mais preferencial no mínimo 75 % em peso, de modo ainda mais preferencial no mínimo 90 % em peso, em particular no mínimo 95 % em peso, e de modo o mais preferencial no mínimo 99 % em peso do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético em uma composição de modo preferencial têm uma modificação de cristal no difractograma de pó de raios x ao usar radiação Cu-Kα1 com as bandas reflexas mais fortes de 20 = 20,2.° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/- 0,2.[0024] The metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid according to the invention preferably exists in a pure form. At least 50% by weight, more preferably at least 75% by weight, even more preferably at least 90% by weight, in particular at least 95% by weight, and most preferably at least 99% by weight. weight of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in a composition preferentially have a crystal modification in the x-ray powder diffractogram when using Cu-Kα1 radiation with the strongest reflective bands of 20 = 20.2.° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement accuracy of +/- 0.2.
[0025] Se for produzido ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético de acordo com um dos métodos conhecidos, em particular a partir de misturas de reações aquosas, o composto ocorre na forma de cristal A de conhecimento geral. Uma única e a mesma estrutura cristalina foi descrita por três grupos de autores: por Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163 ou por Par J. Berthou et al., Acta Cryst B32 (1976), 1529 e por Wei Wang et al., Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684. Todos os três trabalhos descrevem o ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoacético (aqui denominado forma A) como uma estrutura monoclínica do grupo espacial P21/n com Z = 4 e as constantes de rede aproximadas a = 4,95 Â, b = 6,00 Â, c = 17,2 Â, β = 94,5°, com um volume celular de aprox. 510 Â3, em que p grupo espacial publicado P21/c foi transferido para o grupo espacial P21/n por meio de transformação coordenada em Berthou et al. A densidade do cristal experimental de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma A é de aprox. 1.50 g/cm3. O difractograma de pó de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético na forma A característico é mostrado na Figura 1. Usando radiação Cu-Kα1 (radiação de cobre K- alfa-1), em particular as posições da banda 20 (2 theta) = 20,6° e 26,0° são características para a forma A. O difractograma de pó está de acordo com o padrão de difração calculado a partir das estruturas de cristal único publicadas.[0025] If N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is produced according to one of the known methods, in particular from aqueous reaction mixtures, the compound occurs in the commonly known crystal A form. A single and the same crystalline structure was described by three groups of authors: by Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163 or by Par J. Berthou et al., Acta Cryst B32 (1976), 1529 and by Wei Wang et al., Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684. All three works describe the acid N- (aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid (here called form A) as a monoclinic structure of the space group P21/n with Z = 4 and the approximate lattice constants a = 4.95 Â, b = 6.00 Â, c = 17 .2 Â, β = 94.5°, with a cell volume of approx. 510 Â3, where the published space group P21/c was transferred to the space group P21/n via coordinate transformation in Berthou et al. The density of the experimental crystal of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form A is approx. 1.50 g/cm3. The characteristic N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid powder diffractogram in form A is shown in Figure 1. Using Cu-Kα1 radiation (K-alpha-1 copper radiation), in particular the positions of band 20 (2 theta) = 20.6° and 26.0° are characteristic for form A. The powder diffractogram is in good agreement with the diffraction pattern calculated from published single crystal structures.
[0026] Se o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético for recristalizado a partir de solventes usuais, tais como, por exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol ou misturas de metanol, etanol, etandiol ou acetonitrila com água, ou for produzido nos mesmos, então o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético ocorre somente na forma de cristal A, conforme foi demonstrado durante os ensaios.[0026] If N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is recrystallized from usual solvents, such as, for example, water, methanol, ethanol, isopropanol or mixtures of methanol, ethanol, ethandiol or acetonitrile with water, or is produced in them, then N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid only occurs in the form of crystal A, as demonstrated during the tests.
[0027] Foi verificado em uma modo completamente surpreendente que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético cristaliza a partir de uma solução contendo cloreto de cálcio, em particular uma solução aquosa de cloreto de cálcio, com uma proporção de cloreto de cálcio de 5 a 50 % em peso, em especial com uma proporção de cloreto de cálcio de 10 a 40 % em peso, em uma nova forma de cristal, até o momento desconhecida.[0027] It has been found in a completely surprising way that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid crystallizes from a solution containing calcium chloride, in particular an aqueous solution of calcium chloride, with a proportion of calcium chloride from 5 to 50% by weight, in particular with a proportion of calcium chloride from 10 to 40% by weight, in a new, hitherto unknown crystal form.
[0028] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B é caracterizado por seu difractograma de pó com radiação Cu-Kα1 (vide a Figura 2), em que as bandas são características em 20 (2 theta) = 20,2° e 25,3° e um duplo reflexo mais fraco em 20 (2theta) = 23,3°/ 23,8°. Uma análise de estrutura de raios x de cristal único resultou para o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B no grupo espacial polar, ortorrômbico P212121 com duas moléculas cristalograficamente independentes, isto é, Z = 8. A disposição das moléculas tem uma simetria pseudo-tetragonal. A célula elementar tem as constantes de rede a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â em 105 Kelvin. A medição de cristal único foi aqui realizada com uma radiação Mo-Kα com o comprimento de onda de 0,71073 Â. O volume celular elementar é de 1052 Â3 e a densidade de cristal de raio x calculada é de 1,479 g/cm3 em 105 Kelvin.[0028] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B is characterized by its powder diffractogram with Cu-Kα1 radiation (see Figure 2), in which the bands are characteristic at 20 (2 theta) = 20.2° and 25.3° and a weaker double reflection at 20 (2theta) = 23.3°/ 23.8°. A single crystal x-ray structure analysis yielded N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B in the polar, orthorhombic space group P212121 with two crystallographically independent molecules, i.e., Z = 8. The arrangement of molecules have a pseudo-tetragonal symmetry. The elementary cell has the lattice constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â, c = 17.4261 Â with a measurement accuracy of +/- 0.001 Â at 105 Kelvin. The single crystal measurement was carried out here with a Mo-Kα radiation with the wavelength of 0.71073 Å. The elementary cell volume is 1052 Â3 and the calculated x-ray crystal density is 1.479 g/cm3 at 105 Kelvin.
[0029] De acordo com uma modalidade adicional uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético é, portanto, também um tema da presente invenção, a qual cristaliza em um grupo espacial ortorrômbico P212121, em particular um grupo espacial polar, ortorrômbico P212121, com Z = 8, e a qual em particular tem uma disposição pseudo-tetragonal. A célula elementar tem as constantes de rede a = 7,7685 Â, b = 7,7683 Â, c = 17,4261 Â com uma precisão de medição de +/- 0,001 Â em 105 Kelvin.[0029] According to a further embodiment a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is therefore also a subject of the present invention, which crystallizes in an orthorhombic space group P212121, in particular a polar, orthorhombic space group P212121, with Z = 8, and which in particular has a pseudo-tetragonal arrangement. The elementary cell has the lattice constants a = 7.7685 Â, b = 7.7683 Â, c = 17.4261 Â with a measurement accuracy of +/- 0.001 Â at 105 Kelvin.
[0030] A densidade do cristal experimental de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético da forma B é de 1,41 g/cm3 +/- 0,03 g/cm3 a 20°C. Portanto, a densidade do cristal experimental de forma B se situra clamente abaixo da densidade do cristal experimental da forma de cristal A, a qual é de 1,50 g/cm3 +/- 0,03 g/cm3 a 20°C. Esta diferença da densidade do cristal indica uma instabilidade termodinâmica da forma B comparada com a forma A.[0030] The density of the experimental crystal of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of form B is 1.41 g/cm3 +/- 0.03 g/cm3 at 20°C. Therefore, the density of the experimental crystal of form B lies clearly below the density of the experimental crystal of crystal form A, which is 1.50 g/cm3 +/- 0.03 g/cm3 at 20°C. This difference in crystal density indicates a thermodynamic instability of form B compared to form A.
[0031] Portanto, uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável também é de modo preferencial um tema da invenção, a qual tem uma densidade do cristal experimental de 1,41 g/cm3 +/- 0,03 g/cm3 a 20°C.[0031] Therefore, a thermodynamically metastable crystal modification is also preferably a subject of the invention, which has an experimental crystal density of 1.41 g/cm3 +/- 0.03 g/cm3 at 20°C.
[0032] A forma de cristal B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético de modo preferencial existe sob a forma de agregados esféricos ou poligonais, irradiando radialmente com uma constituição externamente arredondada. Os cristais únicos constituem agulhas muito finas, das quais os agregados esféricos são construídos. Isto tem a vantagem surpreendente de que pode ser proporcionada uma forma física do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético por meio da forma B, a qual compreende agregados esféricos ou poligonais, granulados, resistentes ao desgaste com um tamanho dos agregados predominantemente consistente, uma excelente escoabilidade e a qual é predominantemente livre de pó. Agregados cristalinos típicos de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B são mostrados na Figura 4 e na Figura 5. Um ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético convencional sob a forma A correspondente à arte anterior, o qual tem a constituição de agulhas de cristal finas e emaranhadas, é mostrado para comparação na Figura 3.[0032] The B crystal form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid preferentially exists in the form of spherical or polygonal aggregates, radiating radially with an externally rounded constitution. Single crystals constitute very fine needles, from which spherical aggregates are constructed. This has the surprising advantage that a physical form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid can be provided by means of form B, which comprises spherical or polygonal, granular, wear-resistant aggregates with a predominantly consistent aggregate size. , excellent flowability and which is predominantly dust-free. Typical crystalline aggregates of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B are shown in Figure 4 and Figure 5. A conventional N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form A corresponding to the prior art, the which has the constitution of fine, tangled crystal needles, is shown for comparison in Figure 3.
[0033] O ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético da forma A e o da forma B também diferem em seu espectro infravermelho. Bandas mais fortes em 1005,9, 940,3 e 816,8 cm-1 são características para a forma A, ao passo que bandas mais fortes em 1148,0, 997,7 e somente uma banda fraca em 815 cm-1 são características para a forma B.[0033] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of form A and form B also differ in their infrared spectrum. Stronger bands at 1005.9, 940.3 and 816.8 cm-1 are characteristic for form A, while stronger bands at 1148.0, 997.7 and only a weak band at 815 cm-1 are characteristics for form B.
[0034] As duas formas de cristal apresentam diferentes pontos de fusão ou decomposição:[0034] The two crystal forms have different melting or decomposition points:
[0035] Ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético da forma A: início da DSC 280,5°C, pico 286,3°C, calor de derretimento 887 +/- 1 J/g.[0035] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of form A: start of DSC 280.5°C, peak 286.3°C, heat of melting 887 +/- 1 J/g.
[0036] Ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético da forma B: início da DSC 272,5°C, pico 280,4°C, calor de derretimento 860 +/- 1 J/g.[0036] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of form B: start of DSC 272.5°C, peak 280.4°C, heat of melting 860 +/- 1 J/g.
[0037] Uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável também é, portanto, de modo preferencial, um tema da invenção, a qual tem calor de derretimento endotérmico dentro de uma faixa de 850 a 870 J/g.[0037] A thermodynamically metastable crystal modification is therefore also preferably a subject of the invention, which has endothermic melting heat within a range of 850 to 870 J/g.
[0038] Uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável também é, portanto, de modo preferencial, um tema da invenção, a qual tem um ponto de decomposição dentro de uma faixa de 270 a 275°C.[0038] A thermodynamically metastable crystal modification is therefore also preferably a subject of the invention, which has a decomposition point within a range of 270 to 275°C.
[0039] Estes dados mostram impressionantemente que a forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético é uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável que constitui a forma termodinamicamente mais instável em comparação com a forma A, em que a diferença de energia entre as duas formas é de aprox. 27 J/g, e em que o ponto de partida das faixas de fusão (início) mostra uma diferença de 8 K.[0039] These data impressively show that form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is a thermodynamically metastable crystal modification that constitutes the most thermodynamically unstable form compared to form A, in which the energy difference between both ways is approx. 27 J/g, and where the starting point of the melting bands (start) shows a difference of 8 K.
[0040] Investigações adicionais mostram que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético da forma B tem uma solubilidade em água que é aprox. 20% maior do que a do ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoacético da forma A, e que este fato se aplica para uma faixa de temperatura de entre 5 e 95°C (comparar a Figura 6). Este efeito é completamente inesperado.[0040] Further investigations show that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of form B has a solubility in water that is approx. 20% higher than that of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid form A, and this fact applies to a temperature range of between 5 and 95°C (compare Figure 6). This effect is completely unexpected.
[0041] Foi visto que a modificação de cristal metaestável da forma B de acordo com a invenção é estável até seu ponto de fusão. Uma transformação de sólidos da forma B para a forma A ou uma transformação de sólidos reversível forma A / forma B não foi observada. Deste modo, a forma B representa um exemplo para uma polimorfia monotrópica.[0041] It has been seen that the metastable crystal modification of form B according to the invention is stable up to its melting point. A solids transformation from form B to form A or a reversible form A/form B solids transformation was not observed. Thus, form B represents an example for a monotropic polymorphy.
[0042] Em resumo, deve ser notado aqui que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético na modificação de cristal B, em particular produzido através da cristalização do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de uma solução contendo cloreto de cálcio, de modo preferencial aquosa ou contendo água, surpreendentemente combina propriedades vantajosas, e normalmente mutuamente exclusivas, tais como, por exemplo, um grão áspero e escoável, e simultaneamente uma alta taxa de dissolução, a formação de agregados cristalinos sem adicionar um agente de ligação, e proporciona uma solubilidade absoluta aumentada em uma dada temperatura, apesar de uma composição química idêntica.[0042] In summary, it should be noted here that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in crystal modification B, in particular produced through the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from a solution containing calcium chloride, preferably aqueous or water-containing, surprisingly combines advantageous, and usually mutually exclusive, properties such as, for example, a rough and flowable grain, and simultaneously a high dissolution rate, the formation of crystalline aggregates without adding a binding agent, and provides increased absolute solubility at a given temperature despite an identical chemical composition.
[0043] Graças a suas excelentes propriedades, esta nova modificação de cristal é adequada para uso como um aditivo de ração para animais. Portanto, um aditivo de ração compreendendo a modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético descrita aqui, neste requerimento de patyente, também é um tema da presente invenção.[0043] Thanks to its excellent properties, this new crystal modification is suitable for use as an animal feed additive. Therefore, a feed additive comprising the thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid described herein in this patent application is also a subject of the present invention.
[0044] Um aditivo de ração compreendendo uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoacético também é, portanto, em particular um tema da presente invenção, cujo difractograma de pó de raios x, ao usar radiação Cu-Kα1, apresenta as bandas reflexas mais fortes em 20 = 20,2° e 23,3° e 23,8° e 25,3° com uma precisão de medição de +/0,2°.[0044] A feed additive comprising a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is therefore also in particular a subject of the present invention, the x-ray powder diffractogram of which, when using Cu radiation -Kα1, presents the strongest reflex bands at 20 = 20.2° and 23.3° and 23.8° and 25.3° with a measurement accuracy of +/0.2°.
[0045] Muito particularmente preferencial é um aditivo de ração compreendendo uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético, o qual não compreende agentes de ligação ou o qual é livre de agentes de ligação normalmente usados para granulação.[0045] Most particularly preferred is a feed additive comprising a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid, which does not comprise binding agents or which is free of binding agents normally used for granulation. .
[0046] Os aditivos de ração referidos podem ser formulados como pré-misturas. O uso da modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético descrito aqui, neste requerimento de patente, para a produção de um aditivo de ração também é, portanto, um tema da invenção.[0046] The aforementioned feed additives can be formulated as premixes. The use of the thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid described here, in this patent application, for the production of a feed additive is therefore also a subject of the invention.
[0047] Surpreendentemente foi visto que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético pode estar presente em diferentes modificações de cristal. Pode ser produzida a forma de cristal termodinamicamente metaestável B do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético de acordo com a invenção em que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético é trazido para cristalização na presença de cloreto de cálcio.[0047] Surprisingly it was seen that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid can be present in different crystal modifications. The thermodynamically metastable crystal form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid can be produced according to the invention in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is brought to crystallization in the presence of calcium chloride.
[0048] A proporção de cloreto de cálcio (com base no sal livre de água) de modo preferencial é de no mínimo 5 até no máximo 50 % em peso, de modo particularmente preferencial de 10 a 40 % em peso. A proporção de cloreto de cálcio se refere ao peso total da solução usada para a cristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético aqui, neste requerimento de patente.[0048] The proportion of calcium chloride (based on the water-free salt) is preferably from a minimum of 5 to a maximum of 50% by weight, particularly preferably from 10 to 40% by weight. The proportion of calcium chloride refers to the total weight of the solution used for the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid here, in this patent application.
[0049] O cloreto de cálcio (com base no sal livre de água) de modo preferencial também pode ser usado em uma quantidade de no mínimo 5 % em peso e de no máximo 50 % em peso (em relação ao peso total da solução). O cloreto de cálcio, de modo preferencial, pode ser usado em uma quantidade de no mínimo 7 % em peso, de modo mais preferencial de no mínimo 10 % em peso, de modo particularmente preferencial de no mínimo 15 % em peso e de modo especialmente preferencial de no mínimo 20 % em peso, em que no máximo 50 % em peso (cada um em relação ao peso total da solução) de modo preferencial são também usados. Ao mesmo tempo, o cloreto de cálcio pode ser usado em uma quantidade de no máximo 50 % em peso, de modo mais preferencial de no máximo 45 % em peso e de modo especialmente preferencial de no máximo 40 % em peso (cada um em relação ao peso total da solução).[0049] Calcium chloride (based on water-free salt) can preferably also be used in an amount of at least 5% by weight and at most 50% by weight (in relation to the total weight of the solution) . Calcium chloride can preferably be used in an amount of at least 7% by weight, more preferably at least 10% by weight, particularly preferably at least 15% by weight, and especially preferably at least 20% by weight, with a maximum of 50% by weight (each relative to the total weight of the solution) preferably also being used. At the same time, calcium chloride can be used in an amount of at most 50% by weight, more preferably at most 45% by weight and especially preferably at most 40% by weight (each relative to to the total weight of the solution).
[0050] Um método para a produção de uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético também é, portanto, um tema da presente invenção em que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético é cristalizado a partir de uma solução contendo 5 a 50 % em peso de cloreto de cálcio, de modo preferencial 5 a 40 % em peso de cloreto de cálcio, de modo preferencial 10 a 40 % em peso de cloreto de cálcio.[0050] A method for producing a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is therefore also a subject of the present invention in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is crystallized from a solution containing 5 to 50% by weight calcium chloride, preferably 5 to 40% by weight calcium chloride, preferably 10 to 40% by weight calcium chloride.
[0051] O método pode ser realizado:[0051] The method can be carried out:
[0052] a) através da recristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético de qualquer estrutura de cristal a partir de um solvente contendo cloreto de cálcio, ou[0052] a) through the recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of any crystal structure from a solvent containing calcium chloride, or
[0053] b) através da síntese de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético, de modo preferencial através da conversão de glicina com cianamida em um solvente contendo cloreto de cálcio.[0053] b) through the synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid, preferably through the conversion of glycine with cyanamide in a solvent containing calcium chloride.
[0054] O método de modo preferencial pode ser realizado em que o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético é cristalizado dentro de uma faixa de temperatura de -40 a 100°C.[0054] The preferred method can be carried out in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is crystallized within a temperature range of -40 to 100°C.
[0055] Particularmente preferencial é um método no qual ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético é cristalizado com uma taxa de arrefecimento dentro de uma faixa de 0,01 a 5 K/min dentro de uma faixa de temperatura de -40 a 100°C.[0055] Particularly preferred is a method in which N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is crystallized with a cooling rate within a range of 0.01 to 5 K/min within a temperature range of -40 to 100°C.
[0056] Água, álcoois, ésteres, nitrilas, cetonas ou misturas destes solventes, de modo preferencial, podem ser usados como solventes. Misturas de solventes aquosos ou contendo água são preferenciais, especialmente preferencial é água.[0056] Water, alcohols, esters, nitriles, ketones or mixtures of these solvents, preferably, can be used as solvents. Aqueous or water-containing solvent mixtures are preferred, especially preferred is water.
[0057] Além disso, surpreendentemente, foi visto que a presence de cloreto de cálcio aumenta muito claramente a solubilidade do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético. Isto, entre outras coisas, também pode vantajoso, se forem desejadas soluções mais altamente concentradas ou formulações líquidas de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético.[0057] Furthermore, surprisingly, it was seen that the presence of calcium chloride very clearly increases the solubility of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid. This, among other things, may also be advantageous if more highly concentrated solutions or liquid formulations of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid are desired.
[0058] Ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético é dissolvido na mistura de solventes ou solvente contendo cloreto de cálcio referida, qualquer um de acordo com a) para saturação, ou de acordo com b) gerado a partir de glicina e cianamida através de uma reação de síntese, de modo a que seja atingido o ponto de saturação à medida que a reação prossegue. De acordo com o método da invenção, a formação do núcleo de cristal e cristalização de modo preferencial ocorre na forma B, em que a presença de cloreto de cálcio é considerada essencial para a invenção.[0058] N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is dissolved in the mixture of solvents or solvent containing said calcium chloride, either according to a) for saturation, or according to b) generated from glycine and cyanamide through a synthesis reaction, so that the saturation point is reached as the reaction proceeds. According to the method of the invention, the formation of the crystal nucleus and crystallization preferentially occurs in form B, in which the presence of calcium chloride is considered essential to the invention.
[0059] Portanto, o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B, de modo preferencial, pode ser produzido através de[0059] Therefore, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B, preferably, can be produced through
[0060] a1) cristalização por arrefecimento de uma solução saturada em uma temperatura aumentada, até ser atingida supersaturação, ou[0060] a1) crystallization by cooling a saturated solution at an increased temperature, until supersaturation is reached, or
[0061] a2) evaporação de parte do solvente em uma temperatura substancialmente constante até ser atingida supersaturação,[0061] a2) evaporation of part of the solvent at a substantially constant temperature until supersaturation is reached,
[0062] ou[0062] or
[0063] b) reação durante a formação do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético, em que o ponto de saturação da solubilidade é excedido, de modo que forma B do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético é cristalizada.[0063] b) reaction during the formation of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid, in which the saturation point of solubility is exceeded, so that form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is crystallized .
[0064] Em todos os casos são usados, de modo preferencial, reatores agitados convencionais. Não é necessário o uso de aparelhos de processos complexos.[0064] In all cases, conventional stirred reactors are preferably used. It is not necessary to use complex process devices.
[0065] A faixa de temperatura preferencial para o método de acordo com a1), a2) ou b) é de -40 a 110°C, de modo particularmente preferencial de -20 a 100°C.[0065] The preferred temperature range for the method according to a1), a2) or b) is from -40 to 110°C, particularly preferably from -20 to 100°C.
[0066] Para o método de acordo com a1) a temperatura de dissolução de modo preferencial é de 40 a 110°C, a temperatura de cristalização de modo preferencial é de -40 a 40°C.[0066] For the method according to a1) the preferential dissolution temperature is 40 to 110°C, the preferential crystallization temperature is -40 to 40°C.
[0067] Os métodos de acordo com a2) são realizados, de modo preferencial, dentro de uma faixa de temperatura de 30 a 100°C.[0067] The methods according to a2) are preferably carried out within a temperature range of 30 to 100°C.
[0068] Os métodos de acordo com b) são realizados, de modo preferencial, dentro de uma faixa de temperatura de entre 60 e 100°C.[0068] The methods according to b) are preferably carried out within a temperature range of between 60 and 100°C.
[0069] Depois de completa cristalização da forma B do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético desejada, o produto cristalizado, de modo preferencial, é filtrado através de filtração, por exemplo, por meio de uma centrífuga, filtros de pressão do tipo nutch, filtros de banda ou um filtro prensa. De modo a remover o excesso de cloreto de cálcio, de modo preferencial é realizada pós-lavagem com o solvente ou mistura de solventes acima mencionados. De modo preferencial é usada água para lavagem, em que a temperatura da água de lavagem, de modo preferencial é de 0 a 50°C.[0069] After complete crystallization of the desired N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid form B, the crystallized product is preferably filtered by means of filtration, for example, by means of a centrifuge, pressure filters of the nutch type, band filters or a filter press. In order to remove excess calcium chloride, post-washing is preferably carried out with the solvent or mixture of solvents mentioned above. Preferably washing water is used, wherein the temperature of the washing water is preferably 0 to 50°C.
[0070] Logicamente, para melhorar a economia do método, é possível retornar o licor mãe obtido da separação do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético da forma de cristal B para dentro do processo, possivelmente enquanto ajustando a concentração do cloreto de cálcio, por exemplo, através de evaporação. Depois de secagem, de modo preferencial dentro de uma faixa de temperatura de 40 a 100°C, o método de acordo com a invenção proporciona um produto granulado e seco, escoável, consistindo em agregados poligonais ou arredondados, irradiando radialmente. Os agregados cristalinos têm uma dimensão externa de 150 a 3000 μm, de modo preferencial de 300 a 1500 μm e um teor de poeira (isto é, teor de partícula que é menor do que 63 μm) de menos de 5 % em peso (tamanhos de partícula são tamanhos de malha).[0070] Logically, to improve the economy of the method, it is possible to return the mother liquor obtained from the separation of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from crystal form B into the process, possibly while adjusting the concentration of chloride. calcium, for example, through evaporation. After drying, preferably within a temperature range of 40 to 100°C, the method according to the invention provides a dry, flowable, granulated product consisting of polygonal or rounded, radially radiating aggregates. The crystalline aggregates have an external dimension of 150 to 3000 μm, preferably 300 to 1500 μm and a dust content (i.e. particle content that is less than 63 μm) of less than 5 wt % (sizes particle sizes are mesh sizes).
[0071] A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético produzida deste modo tem uma alta pureza, tipicamente > 99,0%, é fácil de manipular e apresenta muito pouco desgaste mecânico. Graças a estas propriedades, a forma de cristal B do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético é particularmente adequada para os fins acima mencionados, em particular como um aditivo nutricional ou como uma substância ativa farmacêutica.[0071] The B form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid produced in this way has a high purity, typically > 99.0%, is easy to handle and shows very little mechanical wear. Thanks to these properties, the B crystal form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is particularly suitable for the above-mentioned purposes, in particular as a nutritional additive or as a pharmaceutical active substance.
[0072] Um objeto adicional da presente invenção é, portanto, o uso da modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, para a produção de um aditivo de ração animal, bem como um aditivo de ração animal compreendendo uma modificação de cristal termodinamicamente metaestável do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético conforme descrito aqui, neste requerimento de patente. O aditivo de ração animal é em particular adequado para a alimentação de aves domésticas.[0072] An additional object of the present invention is, therefore, the use of the thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid as described here, in this patent application, for the production of an animal feed additive , as well as an animal feed additive comprising a thermodynamically metastable crystal modification of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid as described herein in this patent application. The animal feed additive is in particular suitable for feeding poultry.
[0073] Os exemplos que se seguem vão ilustrar a natureza da invenção em mais detalhes.[0073] The following examples will illustrate the nature of the invention in more detail.
[0074] Os desenhos mostram:[0074] The drawings show:
[0075] Figura 1: Um difractograma de pó de raios x de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma A do exemplo 1;[0075] Figure 1: An x-ray powder diffractogram of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form A of example 1;
[0076] Figura 2: um difractograma de pó de raios x de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B do exemplo 2;[0076] Figure 2: an x-ray powder diffractogram of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B of example 2;
[0077] Figura 3: uma microfotografia de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma A, produzido de acordo com o exemplo 1 (largura da imagem de 8 mm);[0077] Figure 3: a microphotograph of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form A, produced according to example 1 (image width 8 mm);
[0078] Figura 4: uma microfotografia de agregados poligonais de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B, produzidos através de recristalização a partir de uma solução aquosa de cloreto de cálcio a 30% de acordo com o exemplo 2 (largura da imagem de 8 mm);[0078] Figure 4: a microphotograph of polygonal aggregates of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B, produced through recrystallization from a 30% aqueous calcium chloride solution according to example 2 (image width 8 mm);
[0079] Figura 5: uma microfotografia de agregados esféricos de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma B, produzidos através de recristalização a partir de uma solução aquosa de cloreto de cálcio a 15% de acordo com o exemplo 3 (largura da imagem de 8 mm);[0079] Figure 5: a microphotograph of spherical aggregates of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B, produced through recrystallization from a 15% aqueous calcium chloride solution according to example 3 (image width 8 mm);
[0080] Figura 6: um gráfico da solubilidade do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma A ou a forma B, respectivamente, em água;[0080] Figure 6: a graph of the solubility of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form A or form B, respectively, in water;
[0081] Figura 7: uma ilustração das duas moléculas cristalograficamente independentes de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético da análise de estrutura de raios x de cristal único;[0081] Figure 7: an illustration of the two crystallographically independent molecules of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from single crystal x-ray structure analysis;
[0082] Figura 8: uma ilustração da disposição das moléculas de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético na estrutura de cristal. A direção de visualização é ao longo do eixo a. Podem ser vistas claramente cadeias de moléculas paralelas ao eixo a e ao eixo b, que são independentes umas das outras e arranjadas verticalmente umas para as outras e são ligadas por pontes de H. Estas cadeias são empilhadas ao longo do eixo c.[0082] Figure 8: an illustration of the arrangement of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid molecules in the crystal structure. The viewing direction is along the a axis. Chains of molecules parallel to the a-axis and the b-axis can be clearly seen, which are independent of each other and arranged vertically to each other and are linked by H-bridges. These chains are stacked along the c-axis.
[0083] Dentro do âmbito dos presentes exemplos, foram realizadas medições difractométrica de pó de raio x usando um difractômetro de pó Bruker D2 Phaser com geometria theta/2theta, um detector LYNXEYE, radiação Cu-Kα1 com o comprimento de onda de 1,5406 Â com uma voltagem de aceleração de 30 kV e uma corrente de anodo de 10 mA, um filtro de níquel e um incremento de 0,02°. As amostras proporcionadas para investigação foram trituradas em um almofariz de ágata pressionado sobre a placa de amostras de acordo com as instruções do fabricante, e a superfície alisada.[0083] Within the scope of the present examples, x-ray powder diffractometric measurements were carried out using a Bruker D2 Phaser powder diffractometer with theta/2theta geometry, a LYNXEYE detector, Cu-Kα1 radiation with the wavelength of 1.5406 Â with an accelerating voltage of 30 kV and an anode current of 10 mA, a nickel filter and a step-up of 0.02°. Samples provided for investigation were ground in an agate mortar pressed onto the sample plate according to the manufacturer's instructions, and the surface smoothed.
[0084] Um cristal adequado foi produzido através de evaporação de uma solução aquosa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético em a presença de cloreto de cálcio. A medição de cristal único foi realizada em 105 Kelvin sobre um cristal com as dimensões 0,02 * 0,02 * 0,09 mm, usando radiação Mo-Kα (molibdênio-K-alfa) monocromática com o comprimento de onda de 0,71073 Â, usando um difractômetro de duplo circuito Bruker D8 Venture TXS. O refinamento dos dados de cristal de raios x usando 2072 reflexos independentes foi realizado com o método dos menores quadrados de erro até um valor de R (Fobs) de 0,0381. A Posição dos átomos de NH- e OH-hidrogênio foi refinada, a qual fixa os átomos de CH-hidrogênio na posição calculada. O resultado da análise da estrutura de cristal único por raio x é demonstrado na Figura 7 e 8. Um difractograma de pó recalculado a partir da análise da estrutura de cristal único combinou exatamente com o difractograma de pó medido de acordo com Figura 2.[0084] A suitable crystal was produced by evaporating an aqueous solution of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in the presence of calcium chloride. The single crystal measurement was performed at 105 Kelvin on a crystal with dimensions 0.02 * 0.02 * 0.09 mm, using monochromatic Mo-Kα (molybdenum-K-alpha) radiation with the wavelength of 0. 71073 Â, using a Bruker D8 Venture TXS dual-circuit diffractometer. Refinement of the x-ray crystal data using 2072 independent reflections was performed with the least squares error method up to an R (Fobs) value of 0.0381. The Position of the NH- and OH-hydrogen atoms has been refined, which fixes the CH-hydrogen atoms in the calculated position. The result of the x-ray single crystal structure analysis is demonstrated in Figure 7 and 8. A powder diffractogram recalculated from the single crystal structure analysis exactly matched the measured powder diffractogram according to Figure 2.
[0085] Exemplo 1 (comparação) - Recristalização do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de água[0085] Example 1 (comparison) - Recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from water
[0086] Foi proporcionado 400 g de água 80°C e um total de 11,66 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,0%, aqui na forma de cristal A, dissolvido na mesma colher por colher, em que o limite de solubilidade foi excedido com a última porção. Isto foi filtrado a 80°C, um adicional de 100 g de água foi acrescentado ao filtrado e aquecido a 80°C. Foi formada uma solução clara quase saturada. Lento arrefecimento até 20°C durante 4 horas cristalizou o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a vácuo em 60°C. Foi obtido 6,51 g de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,1%.[0086] 400 g of water 80°C was provided and a total of 11.66 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.0%, here in the form of crystal A, dissolved in it spoon by spoon, in which the solubility limit was exceeded with the last portion. This was filtered at 80°C, an additional 100 g of water was added to the filtrate and heated to 80°C. A clear, almost saturated solution was formed. Slow cooling to 20°C for 4 hours crystallized the N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid. The precipitated crystals were filtered and dried under vacuum at 60°C. 6.51 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.1% was obtained.
[0087] O produto obtido está presente sob a forma de cristais em formato de agulhas finas. Os cristais em formato de agulhas finas foram examinados microscopicamente (vide a Figura 3). Uma medição difractométrica de pó de raios x resultou no difractograma de pó mostrado na Figura 1, o qual indica a forma de cristal A de conhecimento geral.[0087] The product obtained is present in the form of crystals in the shape of fine needles. The fine needle-shaped crystals were examined microscopically (see Figure 3). An x-ray powder diffractometric measurement resulted in the powder diffractogram shown in Figure 1, which indicates the commonly known crystal form A.
[0088] Exemplo 2 (de acordo com a invenção) - recristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de uma solução a 30% de cloreto de cálcio[0088] Example 2 (according to the invention) - recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from a 30% solution of calcium chloride
[0089] Uma solução a 30% foi produzida a partir de 150 g de cloreto de cálcio livre de água e 350 g de água. Ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético da mesma composição como no exemplo 1 (isto é, teor de 99,0%, forma de cristal A) foi adicionado colher por colher a 400 g desta solução a 80°C. Somente em uma quantidade adicionada de 74,28 g o limite de solubilidade foi excedido. O baixo conteúdo de sólidos foi filtrado a 80°C, não lavado, o filtrado foi misturado com os 100 g restantes da solução a 30% de cloreto de cálcio, e agitado a 80°C por 1 hora. Foi obtida uma solução clara e incolor. Lento arrefecimento até 20°C durante 4 horas cristalizou o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético. Os agregados cristalinos precipitados foram filtrados, lavados 3 vezes com água a 20°C e secos a 60°C. Foi obtido 46,42 g de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético com um teor de 99,2%. Portanto, a quantidade obtida é 7 vezes maior do que no exemplo 1, o que é devido à solubilidade do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético, que é fortemente aumentada através do cloreto de cálcio.[0089] A 30% solution was produced from 150 g of water-free calcium chloride and 350 g of water. N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of the same composition as in example 1 (i.e., 99.0% content, crystal form A) was added spoon by spoon to 400 g of this solution at 80°C. Only at an added amount of 74.28 g was the solubility limit exceeded. The low solids content was filtered at 80°C, unwashed, the filtrate was mixed with the remaining 100 g of 30% calcium chloride solution, and stirred at 80°C for 1 hour. A clear, colorless solution was obtained. Slow cooling to 20°C for 4 hours crystallized the N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid. The precipitated crystalline aggregates were filtered, washed 3 times with water at 20°C and dried at 60°C. 46.42 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.2% were obtained. Therefore, the amount obtained is 7 times greater than in example 1, which is due to the solubility of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid, which is strongly increased through calcium chloride.
[0090] Um difractograma de pó registrado de maneira análoga (vide a Figura 2) mostrou a forma de cristal B previamente desconhecida. Os agregados cristalinos poligonais arredondados foram examinados microscopicamente (vide a Figura 4).[0090] A powder diffractogram recorded in an analogous manner (see Figure 2) showed the previously unknown crystal form B. The rounded polygonal crystalline aggregates were examined microscopically (see Figure 4).
[0091] Exemplo 3 (de acordo com a invenção) - recristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de uma solução a 15% de cloreto de cálcio[0091] Example 3 (according to the invention) - recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from a 15% solution of calcium chloride
[0092] O Exemplo 2 foi repetido de maneira análoga com 500 g de uma solução a 15% de cloreto de cálcio produzida a partir de 75 g de cloreto de cálcio livre de água e 425 g de água. O limite de saturação foi atingido com 42,7 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético em 400 g desta mistura de solventes a 80°C. Depois do acréscimo dos 100 g restantes de solvente, cristalização da solução inicialmente clara, filtração, lavagem e secagem, foi obtido 27,2 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,2%.[0092] Example 2 was repeated in a similar way with 500 g of a 15% solution of calcium chloride produced from 75 g of water-free calcium chloride and 425 g of water. The saturation limit was reached with 42.7 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in 400 g of this solvent mixture at 80°C. After adding the remaining 100 g of solvent, crystallization of the initially clear solution, filtration, washing and drying, 27.2 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid was obtained with a content of 99.2%.
[0093] O difractograma de pó dos agregados cristalinos esféricos indicou a presença única da forma B. Os agregados esféricos, irradiando radialmente foram examinados microscopicamente (vide a Figura 5).[0093] The powder diffractogram of the spherical crystalline aggregates indicated the unique presence of form B. The spherical, radially radiating aggregates were examined microscopically (see Figure 5).
[0094] Exemplo 3a (de acordo com a invenção) – recristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de uma solução a 10% de cloreto de cálcio[0094] Example 3a (according to the invention) – recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from a 10% solution of calcium chloride
[0095] O Exemplo 2 foi repetido de maneira análoga com 500 g de uma solução a 10% de cloreto de cálcio produzida a partir de 50 g de cloreto de cálcio livre de água e 450 g de água. O limite de saturação foi atingido com 29,4 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético em 400 g desta mistura de solventes a 80°C. Depois do acréscimo dos 100 g restantes de solvente, cristalização da solução inicialmente clara, filtração, lavagem e secagem, foi obtido 23,5 g de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,3%.[0095] Example 2 was repeated in a similar way with 500 g of a 10% solution of calcium chloride produced from 50 g of water-free calcium chloride and 450 g of water. The saturation limit was reached with 29.4 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in 400 g of this solvent mixture at 80°C. After adding the remaining 100 g of solvent, crystallization of the initially clear solution, filtration, washing and drying, 23.5 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid was obtained with a content of 99.3%.
[0096] O difractograma de pó indicou a presença de uma mistura da forma de cristal A com a forma de cristal B. A proporção de ambos os polimorfos foi de aprox. 1:1.[0096] The powder diffractogram indicated the presence of a mixture of crystal form A with crystal form B. The proportion of both polymorphs was approx. 1:1.
[0097] Exemplo 3b (comparação) - recristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de uma solução a 1% de cloreto de cálcio[0097] Example 3b (comparison) - recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from a 1% solution of calcium chloride
[0098] O Exemplo 2 foi repetido de maneira análoga com 500 g de uma solução a 1% de cloreto de cálcio produzida a partir de 5 g de cloreto de cálcio livre de água e 495 g de água. O limite de saturação foi atingido com 13,4 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético em 400 g desta mistura de solventes a 80°C. Depois do acréscimo dos 100 g restantes de solvente, cristalização da solução inicialmente clara, filtração, lavagem e secagem, foi obtido 11,0 g de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,4%.[0098] Example 2 was repeated in a similar way with 500 g of a 1% solution of calcium chloride produced from 5 g of water-free calcium chloride and 495 g of water. The saturation limit was reached with 13.4 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in 400 g of this solvent mixture at 80°C. After adding the remaining 100 g of solvent, crystallization of the initially clear solution, filtration, washing and drying, 11.0 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid was obtained with a content of 99.4%.
[0099] O difractograma de pó dos agregados cristalinos em forma de agulhas finas indicou a presença única da forma A.[0099] The powder diffractogram of the fine needle-shaped crystalline aggregates indicated the unique presence of form A.
[00100] Portanto, dependendo da concentração de cloreto de cálcio, pode ser influenciada a criação da forma A ou da forma B. A solubilidade (isto é, limite de saturação) do ácido N-(aminoiminometil)- 2-aminoacético aumenta fortemente com a concentração de cloreto de cálcio.[00100] Therefore, depending on the concentration of calcium chloride, the creation of form A or form B can be influenced. The solubility (i.e. saturation limit) of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid increases strongly with the concentration of calcium chloride.
[00101] Exemplo 4 (comparação) - recristalização do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de uma solução a 50% de hexahidrato de cloreto de magnésio[00101] Example 4 (comparison) - recrystallization of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from a 50% solution of magnesium chloride hexahydrate
[00102] O Exemplo 2 foi repetido de maneira análoga com 500 g de uma solução produzida a partir de 250 g de hexahidrato de cloreto de magnésio e 250 g de água. O limite de saturação foi atingido com 76,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético em 400 g desta mistura de solventes a 80°C. Depois do acréscimo dos 100 g restantes de solvente, cristalização, filtração, lavagem e secagem, foi obtido 49,1 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,1%.[00102] Example 2 was repeated in a similar way with 500 g of a solution produced from 250 g of magnesium chloride hexahydrate and 250 g of water. The saturation limit was reached with 76.6 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in 400 g of this solvent mixture at 80°C. After adding the remaining 100 g of solvent, crystallization, filtration, washing and drying, 49.1 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid was obtained with a content of 99.1%.
[00103] O difractograma de pó dos agregados cristalinos em formato de agulhas finas obtidos indicou a presença única da forma A. Portanto, MgCl2, o qual é muito similar ao CaCl2, não afeta a cristalização do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético na forma B muito embora a solubilidade do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético seja fortemente aumentada em um modo similar pela presença do sal.[00103] The powder diffractogram of the fine needle-shaped crystalline aggregates obtained indicated the sole presence of form A. Therefore, MgCl2, which is very similar to CaCl2, does not affect the crystallization of N-(aminoiminomethyl)-2- acid aminoacetic acid in form B although the solubility of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is strongly increased in a similar way by the presence of the salt.
[00104] Exemplo 5 (comparação) - síntese de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de glicina e cianamida em solução aquosa[00104] Example 5 (comparison) - synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from glycine and cyanamide in aqueous solution
[00105] 112,6 g (1,5 mol) de glicina foi dissolvido em 300 g de água. A solução foi misturada com 21,6 g (0,27 mol) de soda cáustica a 50%, em que resultou um valor do pH de 8,4. A 80°C durante um período de 4 horas, foi adicionada uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós-reação ocorreu por uma hora adicional a 80°C. A suspensão obtida foi arrefecida até 20°C, filtrada, lavada com água e seca a 60°C. Foi obtido 100,6 g de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,1%. O rendimento foi de 85,9%.[00105] 112.6 g (1.5 mol) of glycine was dissolved in 300 g of water. The solution was mixed with 21.6 g (0.27 mol) of 50% caustic soda, resulting in a pH value of 8.4. At 80°C over a period of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added. The post-reaction occurred for an additional hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, filtered, washed with water and dried at 60°C. 100.6 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.1% was obtained. The yield was 85.9%.
[00106] Um difractograma de pó dos cristais em formato de agulhas finas obtidos indicou a presença única da forma A.[00106] A powder diffractogram of the fine needle-shaped crystals obtained indicated the sole presence of form A.
[00107] Exemplo 6 (de acordo com a invenção) - síntese de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de glicina e cianamida em uma solução a 33% de cloreto de cálcio[00107] Example 6 (according to the invention) - synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from glycine and cyanamide in a 33% solution of calcium chloride
[00108] Foi produzida uma solução a partir de 100 g de cloreto de cálcio livre de água e 200 g de água. 112,6 g (1,5 mol) de glicina foi dissolvido nesta e um valor de pH de 8,4 ajustado com 21,6 g (0,27 mol) de soda cáustica a 50%. A 80°C durante um período de 4 horas, foi adicionada uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós-reação ocorreu por uma hora adicional a 80°C. A suspensão obtida foi arrefecida até 20°C, filtrada, lavada com água e seca a 60°C. Foi obtido 99,3 g de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,2%. O rendimento foi de 84,8%.[00108] A solution was produced from 100 g of water-free calcium chloride and 200 g of water. 112.6 g (1.5 mol) of glycine was dissolved in this and a pH value of 8.4 adjusted with 21.6 g (0.27 mol) of 50% caustic soda. At 80°C over a period of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added. The post-reaction occurred for an additional hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, filtered, washed with water and dried at 60°C. 99.3 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.2% was obtained. The yield was 84.8%.
[00109] Um difractograma de pó dos agregados cristalinos arredondados de cristais individuais irradiando radialmente obtidos indicou a presença única da forma B.[00109] A powder diffractogram of the rounded crystalline aggregates of radially radiating individual crystals obtained indicated the unique presence of form B.
[00110] Exemplo 6a (de acordo com a invenção) - síntese de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de glicina e cianamida em uma solução a 15% de cloreto de cálcio[00110] Example 6a (according to the invention) - synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from glycine and cyanamide in a 15% calcium chloride solution
[00111] Foi produzida uma solução a partir de 45 g de cloreto de cálcio livre de água e 255 g de água. 112,6 g (1,5 mol) de glicina foi dissolvido nesta e um valor de pH de 8,4 ajustado com 21,5 g (0,27 mol) de soda cáustica a 50%. A 80°C durante um período de 4 horas, foi adicionada uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água. A pós-reação ocorreu por uma hora adicional a 80°C. A suspensão obtida foi arrefecida até 20°C, filtrada, lavada com água e seca a 60°C. Foi obtido 99,6 g de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,3%. O rendimento foi de 84,5%.[00111] A solution was produced from 45 g of water-free calcium chloride and 255 g of water. 112.6 g (1.5 mol) of glycine was dissolved in this and a pH value of 8.4 adjusted with 21.5 g (0.27 mol) of 50% caustic soda. At 80°C over a period of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added. The post-reaction occurred for an additional hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, filtered, washed with water and dried at 60°C. 99.6 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.3% was obtained. The yield was 84.5%.
[00112] Um difractograma de pó dos cristais obtidos indicou que estava presente uma mistura da forma A com a forma B, em que a forma B representou de longe a maior proporção.[00112] A powder diffractogram of the crystals obtained indicated that a mixture of form A and form B was present, with form B representing by far the largest proportion.
[00113] Exemplo 6b (comparação) - síntese de ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético a partir de glicina e cianamida em uma solução a 1% de cloreto de cálcio[00113] Example 6b (comparison) - synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from glycine and cyanamide in a 1% solution of calcium chloride
[00114] Foi produzida uma solução a partir de 3 g de cloreto de cálcio livre de água e 297 g de água. 112,6 g (1,5 mol) de glicina foi dissolvido nesta e um valor de pH de 8,4 ajustado com 21,4 g (0,27 mol) de soda cáustica a 50%. A 80°C durante um período de 4 horas, foi adicionada uma solução de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida dissolvida em 42 g de água foi adicionado. A pós-reação ocorreu por uma hora adicional a 80°C. A suspensão obtida foi arrefecida até 20°C, filtrada, lavada com água e seca a 60°C. Foi obtido 100,1 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético com um teor de 99,2%. O rendimento foi de 84,8%.[00114] A solution was produced from 3 g of water-free calcium chloride and 297 g of water. 112.6 g (1.5 mol) of glycine was dissolved in this and a pH value of 8.4 adjusted with 21.4 g (0.27 mol) of 50% caustic soda. At 80°C over a period of 4 hours, a solution of 42.04 g (1.0 mol) of cyanamide dissolved in 42 g of water was added. The post-reaction occurred for an additional hour at 80°C. The suspension obtained was cooled to 20°C, filtered, washed with water and dried at 60°C. 100.1 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid with a content of 99.2% was obtained. The yield was 84.8%.
[00115] Um difractograma de pó dos cristais obtidos indicou que somente estava presente a forma A.[00115] A powder diffractogram of the obtained crystals indicated that only form A was present.
[00116] Mesmo se o ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético for gerado através de reação entre glicina e cianamida, a forma de cristal resultante pode ser controlada através da presença de uma concentração diferente de cloreto de cálcio.[00116] Even if N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is generated through a reaction between glycine and cyanamide, the resulting crystal form can be controlled through the presence of a different concentration of calcium chloride.
[00117] Exemplo 7 -caracterização físico-química do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético da forma A e da forma B[00117] Example 7 - physicochemical characterization of N- (aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of form A and form B
[00118] Uma unidade Mettler DSC 3+ com uma panela de alumínio de 40 μl foi usada para Calorimetria de Varredura Diferencial Dinâmica (DSC, Dynamic Differential Scanning Calorimetry). A taxa de aquecimento foi de 10 Kelvin por minuto dentro de uma faixa de temperatura de 30 a 350°C. Aprox. 1,4 mg de cada um dos produtos dos exemplos 1 e 2 foi introduzido dentro da panela de alumíno e medido em pressão atmosférica (960 mbar em uma posição de altura de 500 m sobre NN).[00118] A Mettler DSC 3+ unit with a 40 μl aluminum pan was used for Dynamic Differential Scanning Calorimetry (DSC). The heating rate was 10 Kelvin per minute within a temperature range of 30 to 350°C. Approx. 1.4 mg of each of the products from examples 1 and 2 was introduced into the aluminum pan and measured at atmospheric pressure (960 mbar at a height of 500 m above NN).
[00119] A amostra do exemplo 1 (= ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob a forma A) apresentou um início (ponto de inflexão do gráfico de fusão projetado sobre a linha de base) de 280,5°C e uma temperatura de pico do gráfico de fusão de 286,3°C. O calor de derretimento endotérmico total foi de 887 J/g. O produto descoloriu durante o derretimento de branco para marrom.[00119] The sample of example 1 (= N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form A) presented an onset (inflection point of the melting graph projected on the baseline) of 280.5°C and a melting graph peak temperature of 286.3°C. The total endothermic melting heat was 887 J/g. The product discolored during melting from white to brown.
[00120] A amostra do exemplo 2 (= forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético) foi medida de maneira análoga. Apresentou um início de 272,5°C e um pico de 280,4°C, o calor de derretimento foi de 860 J/g, a descoloração foi idêntica.[00120] The sample of example 2 (= form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid) was measured in a similar way. It had a start of 272.5°C and a peak of 280.4°C, the heat of melting was 860 J/g, the discoloration was identical.
[00121] Portanto, a forma B se funde em aprox. 6 a 8 Kelvin menos do que a forma A e tem um calor de derretimento menor 27 J/g ou uma energia de rede maior 27 J/g, respectivamente. Em outras palavars, é necessário 27 J/g menos energia para a forma B do que é necessário para a forma A atingir uma condição de derretimento de energia idêntica. Deste modo, a forma B constitui uma forma de cristal metaestável ou um polimorfo posicionado energeticamente superior do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético sob condições normais de temperatura e pressão.[00121] Therefore, form B merges in approx. 6 to 8 Kelvin less than form A and has a lower heat of melting 27 J/g or a higher lattice energy 27 J/g, respectively. In other words, 27 J/g less energy is required for form B than is required for form A to reach an identical melting energy condition. Thus, form B constitutes a metastable crystal form or an energetically higher positioned polymorph of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid under normal conditions of temperature and pressure.
[00122] Foi proporcionado 100 g de água a 5°C. O produto do exemplo 1 (= forma A do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético) foi dissolvido na mesma até a saturação, e a quantidade dissolvida foi determinada através de pesagem de volta. Em seguida a temperatura foi aumentada até 20°C e foi adicionado tanto quanto requerido da amostra para atingir o ponto de saturação. O mesmo foi repetido em temperaturas adicionais com um máximo a 95°C. Foi realizada uma medição análoga com o produto do exemplo 2 (= forma B do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético). Os dados de solubilidade obtidos para ambos os produtos estão resumidos graficamente na Figura 6.[00122] 100 g of water at 5°C was provided. The product of example 1 (= form A of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid) was dissolved therein until saturation, and the amount dissolved was determined by back weighing. Then the temperature was increased to 20°C and as much of the sample was added as required to reach the saturation point. The same was repeated at additional temperatures with a maximum at 95°C. An analogous measurement was carried out with the product of example 2 (= form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid). The solubility data obtained for both products are summarized graphically in Figure 6.
[00123] Ambas as formas de cristal de ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético se dissolvem melhor em água à medida que aumenta a temperatura. A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético de acordo com a invenção se dissolve em torno de 20% melhor do que a forma A conhecida em qualquer temperatura.[00123] Both crystal forms of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid dissolve better in water as the temperature increases. Form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid according to the invention dissolves around 20% better than the known form A at any temperature.
[00124] Cristais de forma A do ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético do exemplo 1 foram introduzidos em tetraclorometano a 20oC, onde flutuaram sobre a superfície. Uma adição gota a gota de diclorometano reduziu a densidade do meio líquido até os cristais terem começado a flutuar no líquido sem subir e sem afundar para o fundo. A densidade da fase líquida foi determinada em um picnômetro. Foi medido 1,50 g/cm3.[00124] Form A crystals of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from example 1 were introduced into tetrachloromethane at 20oC, where they floated on the surface. A dropwise addition of dichloromethane reduced the density of the liquid medium until the crystals began to float in the liquid without rising or sinking to the bottom. The density of the liquid phase was determined using a pycnometer. 1.50 g/cm3 was measured.
[00125] Cristais sob a forma B do exemplo 2 foram tratados do mesmo modo. A densidade a 20°C foi determinada como 1,41 g/cm3.[00125] Crystals in form B of example 2 were treated in the same way. The density at 20°C was determined to be 1.41 g/cm3.
[00126] Portanto, a forma B tem 6% menos densidade do que a forma A. Isto se correlaciona com a menor energia de rede da forma B acima mencionada. As densidades dos cristais medidos também estão de acordo com os dados de cristais de raios x calculados a partir das constantes de rede respectivas.[00126] Therefore, form B has 6% less density than form A. This correlates with the lower lattice energy of the aforementioned form B. The measured crystal densities are also in good agreement with the x-ray crystal data calculated from the respective lattice constants.
[00127] O produto do exemplo 1 foi peneirado através de uma peneira com uma largura de malha de 63 μm (equivale a um tamanho de malha 230 - malha). Foi obtido um bom teor de 46 % em peso. A amostra do exemplo 2 consistindo em polygonal, rounded agregados cristalinos poligonais arredondados foi tratada do mesmo modo. Foi determinado aqui um bom teor abaixo de 3 % em peso. Materiais de baixa poeira, e, portanto, seguros de manusear, devem ter um teor de poeira (isto é, teor de grão < 63 μm) abaixo de 10%. O produto do exemplo 2 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético da forma de cristal B) satisfaz isto, enquanto que o exemplo de comparação 1 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético da forma de cristal A) não satisfaz.[00127] The product of example 1 was sieved through a sieve with a mesh width of 63 μm (equivalent to a mesh size 230 - mesh). A good content of 46% by weight was obtained. The sample from example 2 consisting of polygonal, rounded polygonal crystalline aggregates was treated in the same way. A good content below 3% by weight was determined here. Low dust materials, and therefore safe to handle, must have a dust content (i.e. grain content < 63 μm) below 10%. The product of example 2 (N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of crystal form B) satisfies this, whereas comparative example 1 (N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid of crystal form A) does not satisfies.
[00128] O produto do exemplo 1, consistindo em cristais em formato de agulhas emaranhadas umas às outras, foi vertido através de um funil sobre uma superfície buvekada com um dispositivo de acordo com a DIN ISO 4324. Depois de remover o funil, o ângulo de inclinação do cone obtido foi determinado com um meio de medição de ângulo. Este foi de aprox. 45°. Portanto, a forma A do ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético apresenta características de escoamento pobres. O produto granulado do exemplo 2 foi medido do mesmo modo. Foi obtido aqui um ângulo de inclinação de aprox. 25°. Portanto, a forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético apresenta excelentes características de escoamento.[00128] The product of example 1, consisting of needle-shaped crystals entangled with each other, was poured through a funnel onto a bubbled surface with a device in accordance with DIN ISO 4324. After removing the funnel, the angle of inclination of the obtained cone was determined with an angle measuring means. This was approx. 45°. Therefore, the A form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid exhibits poor flow characteristics. The granulated product of example 2 was measured in the same way. An inclination angle of approx. 25°. Therefore, the B form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid has excellent flow characteristics.
[00129] Uma quantidade pesada do produto do exemplo 1 foi colocada em um cilindro de medição e compactada parcialmente batendo firmemente o mesmo sobre a mesa do laboratório duas vezes. A densidade a granel foi determinada como 0,37 g/cm3 a partir da altura de enchimento do cilindro de medição. O produto do exemplo 2 foi tratado do mesmo modo. Foi determinada aqui uma densidade a granel de 0,62 g/cm3. Portanto, o ácido N-(aminoiminometil)-2- aminoacético sob a forma B tem uma densidade a granel claramente aumentada, a qual é vantajosa para o acondicionamento, transporte e manuseio do produto.[00129] A weighed quantity of the product from example 1 was placed in a measuring cylinder and partially compacted by firmly tapping it on the laboratory table twice. The bulk density was determined as 0.37 g/cm3 from the filling height of the measuring cylinder. The product of example 2 was treated in the same way. A bulk density of 0.62 g/cm3 was determined here. Therefore, N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid in form B has a clearly increased bulk density, which is advantageous for packaging, transportation and handling of the product.
[00130] A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético do exemplo 2 foi colocada em uma cabine de secagem a 120 °C por 6 horas. Em seguida a forma de cristal foi determinada por meio de difratometria de pó de raios x. Permaneceu inalterada em uma forma de cristal B pura.[00130] Form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from example 2 was placed in a drying cabinet at 120 °C for 6 hours. Then the crystal shape was determined using x-ray powder diffractometry. It remained unchanged in a pure B crystal form.
[00131] A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético do exemplo 2 foi umedecida com 20% de água, incubada em um recipiente fechado a 65°C por 6 horas, e em seguida seca. O difractograma de pó de raios x não apresentou nenhuma alteração, a forma B permaneceu estável.[00131] Form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from example 2 was moistened with 20% water, incubated in a closed container at 65°C for 6 hours, and then dried. The x-ray powder diffractogram did not show any changes, form B remained stable.
[00132] A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético do exemplo 2 foi transformada em uma suspensão a 10% em água. Esta suspensão foi agitada por 2 horas a 80°C. Em seguida foi arrefecida, os sólidos foram filtrados e secos. Difratometria de pó de raios x mostrou que estava presente uma mistura das formas de cristal A e B.[00132] Form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from example 2 was transformed into a 10% suspension in water. This suspension was stirred for 2 hours at 80°C. It was then cooled, the solids were filtered and dried. X-ray powder diffraction showed that a mixture of crystal forms A and B was present.
[00133] A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético do exemplo 2 foi dissolvida em água a 80°C, principalmente cristalizada mais uma vez por meio do resfriamento a solução, filrada e seca. Difratometria de pó de raios x resultou em uma forma de cristal A pura.[00133] Form B of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid from example 2 was dissolved in water at 80°C, mainly crystallized once again by cooling the solution, filtered and dried. X-ray powder diffractometry resulted in a pure A crystal form.
[00134] A forma B do ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético é, portanto, muito estável em forma sólida, mas tem a tendência de transferir para a forma de cristal A através da solução aquosa. Esta característica também confirma a estrutura de cristal metaestável da forma B.[00134] The B form of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid is therefore very stable in solid form, but has a tendency to transfer to crystal form A through aqueous solution. This feature also confirms the metastable crystal structure of form B.
[00135] Exemplo 8 - síntese de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético de acordo com a arte anterior, na qual cálcio está presente - DE 964 590 B[00135] Example 8 - synthesis of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid according to the prior art, in which calcium is present - DE 964 590 B
[00136] Nota: A cianamida de cálcio usada de acordo com DE 964 590 B tem um teor de apenas 53%; isto equivale a 15,9% N. No exemplo a seguir, foi usado cianamida de cálcio com um teor de 68,6%; isto equivale a 24% N. A quantidade usada foi adaptada de acordo.[00136] Note: The calcium cyanamide used according to DE 964 590 B has a content of only 53%; this is equivalent to 15.9% N. In the following example, calcium cyanamide with a content of 68.6% was used; this equates to 24% N. The amount used was adapted accordingly.
[00137] 154,5 g de cianamida de cálcio técnica com um teor de 68.6 % de CaNCN foi suspensa em 800 g de água. A 20°C foi adicionada uma mistura de 191,6 g de ácido sulfúrico a 96% e 300 g de água, em que a cianamida foi transformada em uma solução e o sulfato de cálcio precipitou da solução e foi obtido um valor do pH de 7,5. O sulfato de cálcio e outros componentes insolúveis foram filtrados e o filtrado foi ajustado para um pH de pH 4,9 com um pouco de ácido sulfúrico. A solução obtida foi vaporizada até um volume total de 200 cm3 sob uma pressão reduzida de aprox. 10 mbar. Sulfato de cálcio precipitado adicional foi filtrado. A solução de cianamida aquosa obtida tem um teor de cianamida de 26,4% e um teor de cálcio de 0,56 g/litro. (Nota: equivale a um rendimento de cianamida de 95% e uma solubilidade do gesso de 2,4 g/l).[00137] 154.5 g of technical calcium cyanamide with a content of 68.6% CaNCN was suspended in 800 g of water. At 20°C a mixture of 191.6 g of 96% sulfuric acid and 300 g of water was added, whereby the cyanamide was transformed into a solution and the calcium sulfate precipitated from the solution and a pH value of 7.5. The calcium sulfate and other insoluble components were filtered off and the filtrate was adjusted to pH 4.9 with a little sulfuric acid. The obtained solution was vaporized to a total volume of 200 cm3 under a reduced pressure of approx. 10 mbar. Additional precipitated calcium sulfate was filtered off. The aqueous cyanamide solution obtained has a cyanamide content of 26.4% and a calcium content of 0.56 g/liter. (Note: equivalent to a cyanamide yield of 95% and a gypsum solubility of 2.4 g/l).
[00138] Esta solução de cianamida foi misturada com 30 g de glicina e ajustada para um pH de 9,4 com 19,8 g de soda cáustica aquosa a 50%. A mistura da reação foi aquecida a 95°C por 1,5 horas e em seguida arrefecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético precipitado bem como qualquer dicianodiamida também criada foram filtrados, o resíduo do filtrado foi retirado em 180 g de água, lixiviado a 50°C por duas horas, filttrado a 50°C e lavado com água. Depois de secagem a 60°C, foi obtido 38,4 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoacético. O rendimento foi de 82% em relação à glicina usada.[00138] This cyanamide solution was mixed with 30 g of glycine and adjusted to a pH of 9.4 with 19.8 g of 50% aqueous caustic soda. The reaction mixture was heated to 95°C for 1.5 hours and then cooled to room temperature overnight. Precipitated N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid as well as any dicyandiamide also created were filtered, the filtrate residue was taken up in 180 g of water, leached at 50°C for two hours, filtered at 50°C and washed with water . After drying at 60°C, 38.4 g of N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid was obtained. The yield was 82% in relation to the glycine used.
[00139] Difratometria de pó de raios x mostrou que o ácido N- (aminoiminometil)-2-aminoacético tinha sido criado somente na forma de cristal A.[00139] X-ray powder diffraction showed that N-(aminoiminomethyl)-2-aminoacetic acid had been created only in crystal A form.
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