BR112021016976B1

BR112021016976B1 - CONTINUOUS SYNTHESIS METHOD FOR A PHARMACEUTICAL INTERMEDIATE

Info

Publication number: BR112021016976B1
Application number: BR112021016976-8A
Authority: BR
Inventors: Hao Hong; Enxuan ZHANG; Jiangping Lu; Fuliang Wei; Sihang Yang; Guanda Che
Original assignee: Jilin Asymchem Laboratories Co., Ltd
Filing date: 2019-06-11
Publication date: 2024-03-26

Abstract

MÉTODO DE SÍNTESE CONTÍNUA PARA COMPOSTOS DE 1,1'-BICICLO[1.1.1] PENTANO-1,3-DIETIL CETONA. Um método de síntese contínua para compostos de 1,1-biciclo[1.1.1] pentano-1,3-dietil cetona é fornecido. O método de síntese contínua compreende: sob a irradiação de uma fonte de luz, transportar continuamente a matéria-prima A e a matéria-prima B para um dispositivo de reação contínua para uma reação fotoquímica contínua para obter compostosde 1,1-biciclo[1.1.1] pentano-1,3-dietil cetona, e controlar a temperatura de reação no dispositivo de reação contínua por um dispositivo de controle de temperatura durante a reação fotoquímica contínua. Um propelano com substituintes, como uma matéria-prima de reação, é submetido à reação fotoquímica acima no dispositivo de reação contínua para reduzir a probabilidade da lenta decomposição e deterioração do mesmo sob a irradiação, e melhorar significativamente a taxa de conversão do material de reação e o rendimento do produto.CONTINUOUS SYNTHESIS METHOD FOR 1,1'-BICYCLE[1.1.1] PENTANE-1,3-DIETHYL KETONE COMPOUNDS. A continuous synthesis method for 1,1-bicyclo[1.1.1] pentane-1,3-diethyl ketone compounds is provided. The continuous synthesis method comprises: under irradiation from a light source, continuously transporting raw material A and raw material B to a continuous reaction device for a continuous photochemical reaction to obtain 1,1-bicyclo[1.1] compounds .1] pentane-1,3-diethyl ketone, and control the reaction temperature in the continuous reaction device by a temperature control device during the continuous photochemical reaction. A propelane with substituents, as a reaction raw material, is subjected to the above photochemical reaction in the continuous reaction device to reduce the probability of its slow decomposition and deterioration under irradiation, and significantly improve the conversion rate of the reaction material and product yield.

Description

FIELD OF TECHNIQUE

[001] A presente invenção se refere ao campo de síntese do intermediário de fármaco e, especificamente, se refere a um método de síntese contínua para um composto de fórmula (III).[001] The present invention relates to the field of drug intermediate synthesis and specifically relates to a continuous synthesis method for a compound of formula (III).

FUNDAMENTALS

[002] Como um aminoácido não natural, o ácido 1- aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-fórmico tem grande potencial no campo da pesquisa química farmacêutica e é muito caro. 1,1'-biciclo[1.1.1]pentano-1,3- dietil cetona é um importante intermediário para sintetizar o ácido 1- aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-fórmico, e também um bloco de construção para sintetizar vários tipos de derivados simétricos de propelano e pode ser funcionalizado ainda para obter uma série de ácidos, ésteres, álcoois, amidas e outros derivados de propelano. Devido à particularidade de um substrato, existem alguns relatos sobre a síntese de 1,1'-biciclo[1.1.1]pentano-1,3-dietil cetona.[002] As a non-natural amino acid, 1-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-formic acid has great potential in the field of pharmaceutical chemical research and is very expensive. 1,1'-bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone is an important intermediate for synthesizing 1-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-formic acid, and also a building block for synthesizing various types of symmetric propelane derivatives and can be further functionalized to obtain a series of acids, esters, alcohols, amides and other propelane derivatives. Due to the particularity of a substrate, there are some reports on the synthesis of 1,1'-bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone.

[003] Os métodos sintéticos existentes são métodos de síntese em batelada. Propelano e 2,3-butanodiona, como substratos, são submetidos à irradiação de luz por um longo tempo para realizar a reação de adição de radical livre para preparar 1,1'-biciclo[1.1.1]pentano-1,3-dietil cetona. Por exemplo, a literatura existente relatou 1,1-dibromo-2,2-diclorometilciclopropano como um material de partida, reagindo primeiramente com metil lítio, e então submetido à destilação; e o destilado é iluminado com 2,3-butanodiona sob condições de banho de água gelada para obter um produto alvo. E o rendimento total das duas etapas é 58%. Mas a reação requer um longo tempo de irradiação e tem uma lenta conversão de reação, levando desse modo à preparação em pequena escala do 1,1'-biciclo[1.1.1]pentano-1,3-dietil cetona em um laboratório apenas, incapaz de alcançar uma produção ampliada. Subsequentemente, existem relatos similares na literatura, mas não têm sido capazes de resolver o problema de baixa eficiência da reação, de tal forma que esse tipo de composto e produtos a jusante do mesmo são extremamente caros.[003] Existing synthetic methods are batch synthesis methods. Propelane and 2,3-butanedione, as substrates, are subjected to light irradiation for a long time to carry out the free radical addition reaction to prepare 1,1'-bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone. For example, existing literature reported 1,1-dibromo-2,2-dichloromethylcyclopropane as a starting material, first reacted with methyl lithium, and then subjected to distillation; and the distillate is illuminated with 2,3-butanedione under ice-water bath conditions to obtain a target product. And the total yield of the two stages is 58%. But the reaction requires a long irradiation time and has a slow reaction conversion, thereby leading to the small-scale preparation of 1,1'-bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone in a laboratory only, unable to achieve expanded production. Subsequently, there are similar reports in the literature, but they have not been able to solve the problem of low reaction efficiency, such that this type of compound and downstream products are extremely expensive.

[004] Com base nisto, existem problemas de baixa eficiência da reação e rendimento deficiente no método sintético existente. Além disso, o problema de instabilidade ainda existe em propelano como um substrato e produtos de reação. E propelano será lentamente decomposto por si só sob a irradiação, sendo assim, incapaz de atingir uma transformação eficaz. Enquanto isso, o produto estragará sob a irradiação.[004] Based on this, there are problems of low reaction efficiency and poor yield in the existing synthetic method. Furthermore, the instability problem still exists in propelane as a substrate and reaction products. And propelane will slowly decompose by itself under irradiation, thus being unable to achieve effective transformation. Meanwhile, the product will spoil under irradiation.

[005] Em vista dos problemas acima, é necessário fornecer um novo método de síntese para um composto de fórmula (III), melhorando assim, a taxa de conversão e a taxa da reação.[005] In view of the above problems, it is necessary to provide a new synthesis method for a compound of formula (III), thus improving the conversion rate and reaction rate.

SUMMARY

[006] O principal objetivo da presente invenção é fornecer um método de síntese contínua para um composto de fórmula (III), resolvendo, assim, um problema que no processo de síntese de um composto de fórmula (III), a instabilidade dos materiais e produtos de reação levaria à baixa taxa de conversão dos materiais de reação e baixo rendimento de produto.[006] The main objective of the present invention is to provide a continuous synthesis method for a compound of formula (III), thus solving a problem that in the process of synthesis of a compound of formula (III), the instability of materials and Reaction products would lead to low conversion rate of reaction materials and low product yield.

[007] Para obter o objetivo acima, a presente invenção fornece um método de síntese contínua para um composto de fórmula (III): o método de síntese contínua compreende: transportar continuamente a matéria-prima A e a matéria-prima B para um dispositivo de reação contínua para uma reação fotoquímica contínua sob irradiação de uma fonte de luz para obter um composto de fórmula (III), e controlar a temperatura de reação no dispositivo de reação contínua por um dispositivo de controle de temperatura durante a reação fotoquímica contínua, onde a matéria-prima A tem uma estrutura representada pela fórmula (I), e a matéria-prima B tem uma estrutura representada pela fórmula (II): na fórmula (I), R1, R2, e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, benzila, alquila, arila, halogênio, grupo éster, carboxila ou hidróxi e pelo menos um de R1, R2 e R3 não é hidrogênio; na fórmula (II), R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila ou arila.[007] To achieve the above objective, the present invention provides a continuous synthesis method for a compound of formula (III): The continuous synthesis method comprises: continuously transporting raw material A and raw material B to a continuous reaction device for a continuous photochemical reaction under irradiation from a light source to obtain a compound of formula (III), and controlling the reaction temperature in the continuous reaction device by a temperature control device during the continuous photochemical reaction, where raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II): in formula (I), R1, R2, and R3 are each independently selected from hydrogen, benzyl, alkyl, aryl, halogen, ester, carboxyl or hydroxy group and at least one of R1, R2 and R3 is not hydrogen; In formula (II), R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, alkyl or aryl.

[008] Além disso, R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, benzila, metila, fenila ou hidróxi; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, benzila ou fenila.[008] Furthermore, R1, R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl or hydroxy; R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, methyl, benzyl or phenyl.

[009] Além disso, antes da reação fotoquímica contínua, o método de síntese contínua compreende ainda: misturar a matéria-prima A com um solvente para formar uma solução mista, e então transportar a solução mista para o dispositivo de reação contínua; preferencialmente, o solvente é um ou mais selecionados a partir de um grupo que consiste em n-hexano, n-heptano, éter n-butiílico, ciclohexano e ciclopentano.[009] Furthermore, before the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further comprises: mixing raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then transporting the mixed solution to the continuous reaction device; Preferably, the solvent is one or more selected from the group consisting of n-hexane, n-heptane, n-butyl ether, cyclohexane and cyclopentane.

[010] Além disso, a fonte de luz é uma lâmpada LED tendo um comprimento de onda de 300 a 350 nm.[010] Furthermore, the light source is an LED lamp having a wavelength of 300 to 350 nm.

[011] Além disso, a temperatura de reação da reação fotoquímica contínua é 0 a 30°C, preferencialmente 0 a 5°C.[011] Furthermore, the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0 to 30°C, preferably 0 to 5°C.

[012] Além disso, o tempo de reação da reação fotoquímica contínua é 10 a 20 min.[012] Furthermore, the reaction time of the continuous photochemical reaction is 10 to 20 min.

[013] Além disso, durante a reação fotoquímica contínua, o método de síntese contínua compreende ainda transportar continuamente um cossolvente para o dispositivo de reação contínua.[013] Furthermore, during the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further comprises continuously transporting a cosolvent to the continuous reaction device.

[014] Além disso, o cossolvente é um ou mais selecionados a partir de um grupo que consiste em metanol, etanol, acetato de etila, formiato de etila, acetona, butanona e acetonitrila.[014] Furthermore, the cosolvent is one or more selected from a group consisting of methanol, ethanol, ethyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone and acetonitrile.

[015] Além disso, a razão molar da matéria-prima A para a matéria-prima B é 1:(1,0 a 1,5).[015] Furthermore, the molar ratio of raw material A to raw material B is 1:(1.0 to 1.5).

[016] Além disso, o dispositivo de reação contínua é selecionado a partir de uma bobina de reação contínua ou um reator de coluna.[016] Furthermore, the continuous reaction device is selected from a continuous reaction coil or a column reactor.

[017] Com base na solução técnica da presente invenção, o radical livre formado pelo propelano com substituintes tem estabilidade mais alta; portanto, propelano com substituintes serve como material de reação para melhorar muito a estabilidade do material de reação, reduzir a probabilidade de decomposição lenta e degeneração sob a irradiação, melhorando assim a taxa de conversão do material de reação e rendimento do produto alvo (um composto de fórmula (III)) até certo ponto. Enquanto isso, no processo da reação fotoquímica acima, os materiais de reação são continuamente transportados para o dispositivo de reação contínua, o que economiza o tempo de reação e alcança alto rendimento do produto. A presente invenção pode reduzir a probabilidade de que o material de reação e o produto sejam destruídos, e melhora muito a taxa de conversão do material de reação e o rendimento do produto. Além disso, o método de síntese contínua acima também resolve eficazmente o problema existente no processo ampliado da reação (tal como, viabilidade e eficiência), o que fornece uma possibilidade para a produção industrial de um composto de fórmula (III).[017] Based on the technical solution of the present invention, the free radical formed by propelane with substituents has higher stability; Therefore, propelane with substituents serves as a reaction material to greatly improve the stability of the reaction material, reduce the probability of slow decomposition and degeneration under irradiation, thereby improving the conversion rate of the reaction material and yield of the target product (a compound of formula (III)) to a certain extent. Meanwhile, in the above photochemical reaction process, the reaction materials are continuously transported to the continuous reaction device, which saves the reaction time and achieves high product yield. The present invention can reduce the probability that the reaction material and the product will be destroyed, and greatly improve the conversion rate of the reaction material and the product yield. Furthermore, the above continuous synthesis method also effectively solves the problem existing in the extended reaction process (such as feasibility and efficiency), which provides a possibility for the industrial production of a compound of formula (III).

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[018] Os desenhos da descrição que constituem uma porção da presente invenção são usados para entender ainda mais a presente invenção; e os exemplos esquemáticos e o relatório descritivo dos mesmos da presente invenção são usados para explicar a presente invenção, e não são intencionados a limitar a presente invenção impropriamente. Nos desenhos:[018] The description drawings that constitute a portion of the present invention are used to further understand the present invention; and the schematic examples and the specification thereof of the present invention are used to explain the present invention, and are not intended to limit the present invention unduly. In the drawings:

[019] A FIG. 1 é um diagrama de estrutura que mostra um dispositivo preferido de síntese contínua de um composto de fórmula (III) na presente invenção.[019] FIG. 1 is a structure diagram showing a preferred device for continuous synthesis of a compound of formula (III) in the present invention.

[020] Os desenhos acima incluem a seguinte denotação: 10: primeiro dispositivo de alimentação; 20: segundo dispositivo de alimentação; 30: sistema de alimentação automática; 40: misturador; 50: primeira bomba de pistão; 51: segunda bomba de pistão; 60: dispositivo de reação fotoquímica contínua; 70: fonte de luz; 80: dispositivo de pós- processamento; 81: evaporador de película; 82: cristalizador contínuo; 83: filtro.[020] The above drawings include the following denotation: 10: first feeding device; 20: second power device; 30: automatic feeding system; 40: mixer; 50: first piston pump; 51: second piston pump; 60: continuous photochemical reaction device; 70: light source; 80: post-processing device; 81: film evaporator; 82: continuous crystallizer; 83: filter.

DETAILED DESCRIPTION OF MODALITIES

[021] Deve ser observado que os exemplos do presente pedido e as características dos exemplos podem ser mutuamente combinados sob a condição de nenhum conflito. A presente invenção será descrita especificamente em combinação aos exemplos daqui em diante.[021] It should be noted that the examples of the present application and the characteristics of the examples can be mutually combined under the condition of no conflict. The present invention will be specifically described in combination with the examples hereinafter.

[022] Como descrito no estado da técnica, existe o problema de que no processo de síntese do composto de fórmula (III), a instabilidade dos materiais e produtos de reação levaria à baixa taxa de conversão dos materiais de reação e ao baixo rendimento do produto. Para resolver os problemas técnicos acima, a presente invenção fornece um método de síntese contínua para um composto de fórmula (III): onde o método de síntese contínua compreende: transportar continuamente a matéria-prima A e a matéria-prima B para um dispositivo de reação contínua para uma reação fotoquímica contínua sob irradiação de uma fonte de luz para obter o composto de fórmula (III), e controlar a temperatura de reação no dispositivo de reação contínua por um dispositivo de controle de temperatura durante a reação fotoquímica contínua, onde a matéria-prima A tem uma estrutura representada pela fórmula (I), e a matéria-prima B tem uma estrutura representada pela fórmula (II): R na fórmula (I), R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, benzila, alquila, arila, halogênio, grupo éster, carboxila ou hidróxi; e pelo menos um de o R1, R2 e R3 não é hidrogênio; ' na fórmula (II), R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila ou arila.[022] As described in the prior art, there is the problem that in the synthesis process of the compound of formula (III), the instability of the materials and reaction products would lead to the low conversion rate of the reaction materials and the low yield of the product. To solve the above technical problems, the present invention provides a continuous synthesis method for a compound of formula (III): wherein the continuous synthesis method comprises: continuously transporting raw material A and raw material B to a continuous reaction device for a continuous photochemical reaction under irradiation from a light source to obtain the compound of formula (III), and control the reaction temperature in the continuous reaction device by a temperature control device during the continuous photochemical reaction, where raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II) : R in formula (I), R1, R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, benzyl, alkyl, aryl, halogen, ester group, carboxyl or hydroxy; and at least one of R1, R2 and R3 is not hydrogen; ' in formula (II), R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, alkyl or aryl.

[023] O radical livre formado pelo propelano com substituintes tem estabilidade mais alta; portanto, propelano com substituintes serve como material de reação para melhorar muito a estabilidade do material de reação, reduzir a probabilidade de decomposição lenta e degeneração sob a irradiação, melhorando assim, a taxa de conversão do material de reação e o rendimento do produto alvo (um composto de fórmula (III)) até certo ponto. Enquanto isso, no processo da reação fotoquímica acima, materiais de reação são continuamente transportados para o dispositivo de reação contínua, o que economiza o tempo de reação e alcança alto rendimento do produto. A presente invenção pode reduzir a probabilidade de que o material de reação e o produto sejam destruídos, e melhora muito a taxa de conversão do material de reação e o rendimento do produto. Além disso, o método de síntese contínua acima também resolve eficazmente o problema existente no processo ampliado da reação (tal como, viabilidade e eficiência), o que fornece uma possibilidade para a produção industrial de um composto de fórmula (III).[023] The free radical formed by propelane with substituents has higher stability; Therefore, propelane with substituents serves as a reaction material to greatly improve the stability of the reaction material, reduce the probability of slow decomposition and degeneration under irradiation, thereby improving the conversion rate of the reaction material and the yield of the target product ( a compound of formula (III)) to a certain extent. Meanwhile, in the above photochemical reaction process, reaction materials are continuously transported to the continuous reaction device, which saves reaction time and achieves high product yield. The present invention can reduce the probability that the reaction material and the product will be destroyed, and greatly improve the conversion rate of the reaction material and the product yield. Furthermore, the above continuous synthesis method also effectively solves the problem existing in the extended reaction process (such as feasibility and efficiency), which provides a possibility for the industrial production of a compound of formula (III).

[024] Para melhorar ainda mais a taxa de conversão da reação fotoquímica contínua, preferencialmente, R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, benzila, metila, fenila ou hidróxi; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, benzila ou fenila. Em uma modalidade preferida, antes da reação fotoquímica contínua, o método de síntese contínua compreende ainda: misturar a matéria- prima A com um solvente para formar uma solução mista, e então transportar a solução mista para o dispositivo de reação contínua. A matéria-prima A e o solvente são misturados para formar uma solução mista e, em seguida, a solução mista é transportada para um dispositivo de reação contínua, o que é benéfico para melhorar ainda mais a estabilidade dos materiais de reação, facilitando, assim, a melhoria na taxa de conversão do material de reação e o rendimento de produtos alvos. Mais preferencialmente, o solvente inclui um ou mais selecionados a partir de um grupo que consiste em n-hexano, n-heptano, éter n- butílico, ciclohexano e ciclopentano. Em comparação com outros solventes, os vários solventes e a matéria-prima A acima têm melhor compatibilidade, sendo assim, benéficos para melhorar ainda mais a estabilidade da matéria-prima A.[024] To further improve the conversion rate of the continuous photochemical reaction, preferably, R1, R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl or hydroxy; R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, methyl, benzyl or phenyl. In a preferred embodiment, before the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further comprises: mixing raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then transporting the mixed solution to the continuous reaction device. Raw material A and solvent are mixed to form a mixed solution, and then the mixed solution is transported to a continuous reaction device, which is beneficial to further improve the stability of reaction materials, thereby facilitating , improving the conversion rate of reaction material and the yield of target products. More preferably, the solvent includes one or more selected from the group consisting of n-hexane, n-heptane, n-butyl ether, cyclohexane and cyclopentane. Compared with other solvents, the above various solvents and raw material A have better compatibility, thus beneficial to further improve the stability of raw material A.

[025] O processo da reação fotoquímica existente usualmente usa uma lâmpada de mercúrio de alta pressão para forte exposição à luz, e o equipamento emitirá muito calor depois de funcionar por um longo tempo, o que causa um grande risco potencial em reação em tanque. Para resolver o problema técnico acima, em um exemplo preferido, a fonte de luz é uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 300 a 350 nm. Em comparação com a lâmpada de mercúrio de alta pressão tradicional, o uso da lâmpada LED acima com o comprimento de onda como uma fonte de luz pode reduzir o risco de usar o equipamento e reduzir o investimento em equipamento.[025] The existing photochemical reaction process usually uses a high-pressure mercury lamp for strong light exposure, and the equipment will emit a lot of heat after running for a long time, which causes a great potential risk in tank reaction. To solve the above technical problem, in a preferred example, the light source is an LED lamp with a wavelength of 300 to 350 nm. Compared with the traditional high-pressure mercury lamp, using the above wavelength LED lamp as a light source can reduce the risk of using the equipment and reduce equipment investment.

[026] Em um exemplo preferido, a temperatura de reação da reação fotoquímica contínua é 0 a 30°C. A temperatura de reação da reação fotoquímica contínua inclui, mas não é limitada ao escopo acima, e a temperatura do escopo acima é benéfica para melhorar a taxa de conversão de materiais de reação e o rendimento de produtos alvos durante o processo de reação da reação fotoquímica contínua. Mais preferencialmente, a temperatura de reação da reação fotoquímica contínua é 0 a 5°C.[026] In a preferred example, the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0 to 30°C. The reaction temperature of continuous photochemical reaction includes but is not limited to the above scope, and the temperature of the above scope is beneficial to improving the conversion rate of reaction materials and the yield of target products during the reaction process of photochemical reaction to be continued. More preferably, the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0 to 5°C.

[027] Para melhorar a extensão total da reação da matéria-prima A e da matéria-prima B, melhorando, portanto, ainda mais o rendimento do produto alvo, preferencialmente, o tempo de reação da reação fotoquímica contínua é 10 a 20 min.[027] To improve the overall extent of the reaction of raw material A and raw material B, therefore further improving the yield of the target product, preferably, the reaction time of the continuous photochemical reaction is 10 to 20 min.

[028] Em um exemplo preferido, durante a reação fotoquímica contínua, o método de síntese contínua compreende ainda: transportar continuamente um cossolvente para o dispositivo de reação contínua. A adição do cossolvente na reação fotoquímica contínua pode não apenas melhorar a compatibilidade da matéria-prima A e da matéria-prima B, mas também pode dissolver os produtos alvos, compostos de fórmula (III), gerados pela reação, assim, descarregando melhor o cossolvente e reduzindo a probabilidade de ocorrência da reação colateral. Além disso, o cossolvente inclui, mas não se limita a um ou mais selecionados a partir de um grupo que consiste em metanol, etanol, acetato de etila, formiato de etila, acetona, butanona e acetonitrila.[028] In a preferred example, during the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further comprises: continuously transporting a cosolvent to the continuous reaction device. The addition of cosolvent in the continuous photochemical reaction can not only improve the compatibility of raw material A and raw material B, but can also dissolve the target products, compounds of formula (III), generated by the reaction, thus better discharging the cosolvent and reducing the likelihood of the side reaction occurring. Furthermore, the cosolvent includes, but is not limited to, one or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, ethyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone and acetonitrile.

[029] Em um exemplo preferido, a razão molar da matéria-prima A para a matéria-prima B é 1:(1,0 a 1,5). A razão molar da matéria-prima A para a matéria- prima B inclui, mas não se limita ao escopo acima, e o escopo acima é benéfico para melhorar ainda mais o rendimento dos produtos alvos, compostos de fórmula (III).[029] In a preferred example, the molar ratio of raw material A to raw material B is 1:(1.0 to 1.5). The molar ratio of raw material A to raw material B includes but is not limited to the above scope, and the above scope is beneficial to further improve the yield of target products, compounds of formula (III).

[030] O processo de reação em batelada existente adota um reator de tanque e demanda um requisito relativamente alto do equipamento; influenciada pelo material, a reação em batelada não pode ser colocada em produção em massa. Para resolver o problema acima, em um exemplo preferido, o dispositivo de reação contínua é selecionado a partir de uma bobina de reação contínua ou um reator de coluna.[030] The existing batch reaction process adopts a tank reactor and demands a relatively high equipment requirement; influenced by the material, the batch reaction cannot be put into mass production. To solve the above problem, in a preferred example, the continuous reaction device is selected from a continuous reaction coil or a column reactor.

[031] Para entender melhor a solução técnica acima, o presente pedido fornece ainda um dispositivo preferido de síntese contínua para sintetizar um composto de fórmula (III). Como mostrado na FIG. 1, o dispositivo de síntese contínua inclui: um primeiro dispositivo de alimentação 10, um segundo dispositivo de alimentação 20, um sistema de alimentação automática 30, um misturador 40, uma primeira bomba de pistão 50, uma segunda bomba de pistão 51, um dispositivo de reação fotoquímica contínua 60 (uma bobina de reação), uma fonte de luz 70 e um dispositivo de pós-processamento 80 (uma unidade de cristalização concentrada contínua); e o dispositivo de pós-processamento 80 inclui um evaporador de película 81, um cristalizador contínuo 82 e um filtro 83. O primeiro dispositivo de alimentação 10 é fornecido com uma entrada de matéria-prima A, uma entrada de solvente e uma saída de solução mista. O segundo dispositivo de alimentação 20 é fornecido com uma entrada de matéria- prima B e saída de matéria-prima B. O misturador 40 é fornecido com uma porta de alimentação e uma saída de material de reação, e a porta de alimentação acima e a saída de solução mista são comunicadas entre si por intermédio de uma tubulação de transporte de solução mista, e a primeira bomba de pistão 50 é ajustada na tubulação de transporte de solução mista. A porta de alimentação acima é comunicada com a saída de matéria-prima B por intermédio de um tubo de transporte de matéria-prima B, e a segunda bomba de pistão 51 é ajustada no tubo de transporte de matéria-prima B. Enquanto isso, o sistema de alimentação automática 30 controla a razão de alimentação da primeira bomba de pistão 50 e da segunda bomba de pistão 51. A reação fotoquímica contínua 60 é fornecida com uma entrada de material de reação e uma saída de produto; e a entrada de material de reação e a saída de material de reação são comunicadas por intermédio de um tubo de transporte de material de reação; a primeira bomba de pistão 50 é disposta no tubo de transporte, e a saída de produto é comunicada com uma extremidade de entrada do dispositivo de pós- processamento 80; no dispositivo de pós-processamento 80, o sistema de produto é sucessivamente processado pelo evaporador de película 81, cristalizador contínuo 82 e o filtro 83 para obter um composto de fórmula (III) requerido; e a fonte de luz 70 atua na irradiação do dispositivo da reação fotoquímica contínua.[031] To better understand the above technical solution, the present application further provides a preferred continuous synthesis device for synthesizing a compound of formula (III). As shown in FIG. 1, the continuous synthesis device includes: a first feeding device 10, a second feeding device 20, an automatic feeding system 30, a mixer 40, a first piston pump 50, a second piston pump 51, a continuous photochemical reaction device 60 (a reaction coil), a light source 70 and a post-processing device 80 (a continuous concentrated crystallization unit); and the post-processing device 80 includes a film evaporator 81, a continuous crystallizer 82 and a filter 83. The first feeding device 10 is provided with a raw material inlet A, a solvent inlet and a solution outlet. mixed. The second feeding device 20 is provided with a raw material inlet B and raw material outlet B. The mixer 40 is provided with a feed port and a reaction material outlet, and the feed port above and the mixed solution output are communicated to each other via a mixed solution transport pipeline, and the first piston pump 50 is fitted in the mixed solution transport pipeline. The above feeding port is communicated with the raw material outlet B through a raw material conveying tube B, and the second piston pump 51 is set in the raw material conveying tube B. Meanwhile, the automatic feeding system 30 controls the feeding ratio of the first piston pump 50 and the second piston pump 51. The continuous photochemical reaction 60 is provided with a reaction material inlet and a product outlet; and the reaction material inlet and reaction material outlet are communicated through a reaction material transport tube; the first piston pump 50 is disposed in the conveying tube, and the product outlet is communicated with an inlet end of the post-processing device 80; in the post-processing device 80, the product system is successively processed by the film evaporator 81, continuous crystallizer 82 and the filter 83 to obtain a required compound of formula (III); and the light source 70 acts to irradiate the device of the continuous photochemical reaction.

[032] O presente pedido será descrito ainda especificamente em combinação com exemplos detalhados, e estes exemplos não devem ser interpretado como limitando o escopo de proteção do presente pedido.[032] The present application will be further specifically described in combination with detailed examples, and these examples should not be interpreted as limiting the scope of protection of the present application.

[033] “Equiv.” no presente pedido denota um múltiplo de número molar, por exemplo, a quantidade de 2,3-butanodiona necessária por 1 mol de propelano é 1,1 mol, também denotada como 1,1 equiv.[033] “Equiv.” in the present application denotes a multiple of molar number, for example, the amount of 2,3-butanedione required per 1 mol of propelane is 1.1 mol, also denoted as 1.1 equiv.

[034] No exemplo, o dispositivo como mostrado na FIG. 1 é usado para sintetizar um composto de fórmula (III).[034] In the example, the device as shown in FIG. 1 is used to synthesize a compound of formula (III).

COMPARATIVE EXAMPLE 1

[035] A solução de 1,5kg de éter n-butílico de [1.1.1] propelano foi feita em casa, (o teor de NMR foi 6,7, equivalente a 100g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação. 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de cossolvente (etanol) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea. Uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 2 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; a solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas e o sólido branco foi de 195,67g e o rendimento foi de 85%.[035] The solution of 1.5kg of [1.1.1] propelane n-butyl ether was made at home (the NMR content was 6.7, equivalent to 100g of raw material) and added to a first device feed. 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of cosolvent (ethanol) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution. A light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 2 g/min, respectively, and then into the reaction device continuous (coil) for reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; the concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out, and the white solid was 195.67g and the yield was 85%.

EXAMPLE 1

[036] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação. 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,93 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 145,8g e rendimento foi de 94%.[036] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first power device. 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 145.8g and yield was 94%.

EXAMPLE 2

[037] O Exemplo 2 diferiu do Exemplo 1 em que a temperatura do banho externo foi 20 °C.[037] Example 2 differed from Example 1 in that the temperature of the external bath was 20 °C.

[038] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,93 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 20°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas, um produto, e o sólido branco foi 120,98g e o rendimento foi de 78%.[038] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with one wavelength) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 20°C and retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out, a product, and the white solid was 120.98g and the yield was 78 %.

EXAMPLE 3

[039] O Exemplo 3 diferiu do Exemplo 1 em que a razão molar de matéria- prima A para matéria-prima B foi 1:2,0.[039] Example 3 differed from Example 1 in that the molar ratio of raw material A to raw material B was 1:2.0.

[040] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 260,5g (2,0 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 4,18 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 108,57g e o rendimento foi de 70%.[040] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 260.5g (2.0 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, raw material solution A and 2,3-butanedione ethanolic solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 4.18 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 108.57g and the yield was 70%.

EXAMPLE 4

[041] O Exemplo 4 diferiu do Exemplo 1 em que o dispositivo de reação contínua foi um reator de coluna.[041] Example 4 differed from Example 1 in that the continuous reaction device was a column reactor.

[042] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,93 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a 60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 122,52g e o rendimento foi de 79%.[042] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to 60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 122.52g and the yield was 79%.

EXAMPLE 5

[043] O Exemplo 5 diferiu do Exemplo 1 em que na matéria-prima A, R1, R2, e R3 foram respectivamente hidrogênio, hidrogênio e benzila.[043] Example 5 differed from Example 1 in that in the raw material A, R1, R2, and R3 were respectively hydrogen, hydrogen and benzyl.

[044] A solução de 1,5kg de éter n-butílico de 2-benzil triciclíclo[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 6,7%, equivalente a 100g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 60,6g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,46 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 146,6g e o rendimento foi de 94,5%.[044] The solution of 1.5kg of 2-benzyl tricyclo[1.1.1.01.3]propellane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 6.7%, equivalent to 100g of raw material) and added to a first feeding device; 60.6g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, the automatic power supply system was opened. By a piston pump, raw material solution A and 2,3-butanedione ethanolic solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.46 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 146.6g and the yield was 94.5%.

EXAMPLE 6

[045] O Exemplo 6 diferiu do Exemplo 1 em que na matéria-prima A, R1, R2, e R3 foram respectivamente hidrogênio, hidrogênio e p-metoxibenzila.[045] Example 6 differed from Example 1 in that in the raw material A, R1, R2, and R3 were respectively hydrogen, hydrogen and p-methoxybenzyl.

[046] A solução de 1,5kg de éter n-butílico de 2-p-metoxibenzila triciclíclo[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 6,7%, equivalente a 100g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 50,8g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,39 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 138,6g e o rendimento foi de 94,8%.[046] The solution of 1.5kg of 2-p-methoxybenzyl tricyclo[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 6.7%, equivalent to 100g of material press) and added to a first feeding device; 50.8g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, raw material solution A and 2,3-butanedione ethanolic solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.39 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 138.6g and the yield was 94.8%.

EXAMPLE 7

[047] O Exemplo 7 diferiu do Exemplo 1 em que na matéria-prima A, R1, R2, e R3 foram respectivamente hidrogênio, hidrogênio e p-metoxifenila.[047] Example 7 differed from Example 1 in that in the raw material A, R1, R2, and R3 were respectively hydrogen, hydrogen and p-methoxyphenyl.

[048] A solução de 1,5kg de éter n-butílico de 2-p-metoxifenil triciclo[1.1.1.01,3]pentano foi feita em casa, (teor de NMR foi 6,7%, equivalente a 100g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 55,0g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,42 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 141g e o rendimento foi de 94%.[048] The solution of 1.5kg of 2-p-methoxyphenyl tricyclo[1.1.1.01.3]pentane n-butyl ether was made at home (NMR content was 6.7%, equivalent to 100g of material). press) and added to a first feeding device; 55.0g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.42 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 141g and the yield was 94%.

EXAMPLE 8

[049] O Exemplo 8 diferiu do Exemplo 1 em que o solvente usado foi n- hexano.[049] Example 8 differed from Example 1 in that the solvent used was n-hexane.

[050] A solução de 1,5kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 6,7%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,93 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 141,14g e o rendimento foi de 91%.[050] The solution of 1.5kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 6.7%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 141.14g and the yield was 91%.

EXAMPLE 9

[051] O Exemplo 9 diferiu do Exemplo 1 em que a fonte de luz tinha um comprimento de onda de 365 nm.[051] Example 9 differed from Example 1 in that the light source had a wavelength of 365 nm.

[052] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 365 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 1,93 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55 °C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 131,85g e o rendimento foi de 85%.[052] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 365 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55 °C to -60 °C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 131.85g and the yield was 85%.

EXAMPLE 10

[053] O Exemplo 10 diferiu do Exemplo 1 em que o tempo de retenção foi de 30 min.[053] Example 10 differed from Example 1 in that the retention time was 30 min.

[054] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de etanol (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 5,0 g/min e 1 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 30 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 136,48g e o rendimento foi de 94%.[054] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of ethanol (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, raw material solution A and ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 5.0 g/min and 1 g/min, respectively, and then into the device from continuous reaction (coil) to reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 30 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 136.48g and the yield was 94%.

EXAMPLE 11

[055] O Exemplo 11 diferiu do Exemplo 1 em que o cossolvente adicionado foi acetonitrila.[055] Example 11 differed from Example 1 in that the cosolvent added was acetonitrile.

[056] A solução de 1,56kg de éter n-butílico de 2-metil-2- fenil[1.1.1.01,3]propelano foi feita em casa, (teor de NMR foi 5,0%, equivalente a 78g de matéria-prima) e adicionada a um primeiro dispositivo de alimentação; 143g (1,1 equiv.) de 2,3-butanodiona e 200 mL de acetonitrila (cossolvente) foram adicionados a um segundo dispositivo de alimentação, depois misturados em uma solução homogênea; uma fonte de luz (uma lâmpada LED com um comprimento de onda de 313 nm) foi ligada, e o sistema de alimentação automática foi aberto. Por uma bomba de pistão, a solução de matéria-prima A e a solução etanólica de 2,3-butanodiona entraram em um misturador em linha na taxa de 10 g/min e 2 g/min, respectivamente, e depois no dispositivo de reação contínua (bobina) para reação; o banho externo tinha uma temperatura controlada dentro de 0 a 5°C e tempo de retenção de 15 min; uma porta de descarga foi conectada a um dispositivo de concentração de película para concentração contínua; uma solução concentrada entrou em um oscilador, e a temperatura foi controlada dentro de -55°C a -60°C, cristalização e filtração em linha foram realizadas. O produto (sólido branco) foi de 131,83g e o rendimento foi de 85%.[056] The solution of 1.56kg of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.01.3]propelane n-butyl ether was made at home, (NMR content was 5.0%, equivalent to 78g of matter -press) and added to a first feeding device; 143g (1.1 equiv.) of 2,3-butanedione and 200 mL of acetonitrile (cosolvent) were added to a second feeding device, then mixed into a homogeneous solution; a light source (an LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on, and the automatic power supply system was opened. By a piston pump, the raw material solution A and the ethanolic 2,3-butanedione solution entered an in-line mixer at the rate of 10 g/min and 2 g/min, respectively, and then into the reaction device continuous (coil) for reaction; the external bath had a controlled temperature within 0 to 5°C and a retention time of 15 min; a discharge port was connected to a film concentration device for continuous concentration; a concentrated solution entered an oscillator, and the temperature was controlled within -55°C to -60°C, crystallization and in-line filtration were carried out. The product (white solid) was 131.83g and the yield was 85%.

[057] Pode ser observado a partir da descrição acima que os exemplos da presente invenção alcançam o seguinte efeito técnico: em comparação ao método de preparação existente, o propelano acima com substituintes serve como um material de reação para melhorar muito a estabilidade do material de reação, reduzir a probabilidade de decomposição lenta e degeneração sob a irradiação, melhorando assim a taxa de conversão do material de reação e o rendimento do produto alvo (um composto de fórmula (III)) até certo ponto.[057] It can be seen from the above description that the examples of the present invention achieve the following technical effect: compared to the existing preparation method, the above propelane with substituents serves as a reaction material to greatly improve the stability of the preparation material. reaction, reduce the probability of slow decomposition and degeneration under irradiation, thereby improving the conversion rate of the reaction material and the yield of the target product (a compound of formula (III)) to a certain extent.

[058] Os exemplos mencionados acima são meramente preferidos da presente invenção, e não são interpretados como limitando a presente invenção. Um técnico no assunto sabe que a presente invenção pode ter várias mudanças e alterações. Qualquer emenda, substituição equivalente, melhoria e semelhantes feitas dentro do espírito e princípio da presente invenção devem ser incluídas dentro do escopo de proteção da presente invenção.[058] The examples mentioned above are merely preferences of the present invention, and are not interpreted as limiting the present invention. One skilled in the art knows that the present invention may have various changes and alterations. Any amendment, equivalent substitution, improvement and the like made within the spirit and principle of the present invention shall be included within the scope of protection of the present invention.

Claims

1. Continuous synthesis method for a compound of formula (III): characterized by the fact that the continuous synthesis method comprises: before the continuous photochemical reaction, mixing the raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then transporting the mixed solution to the continuous reaction device; the solvent is one or more selected from a group consisting of n-hexane, n-heptane, n-butyl ether, cyclohexane and cyclopentane; continuously transport raw material A and raw material B to a continuous reaction device for a continuous photochemical reaction under irradiation from a light source to obtain the compound of formula (III), and control the reaction temperature in the reaction device continuous reaction by a temperature control device during the continuous photochemical reaction, wherein raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II): In formula (I), R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl, p-methoxybenzyl, p-methoxyphenyl, halogen, ester group, carboxyl or hydroxy, R3 is selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl, halogen, ester, carboxyl or hydroxy group, or alternatively R3 is selected from p-methoxybenzyl, p-methoxyphenyl, when R1, R2 is hydrogen and at least one of R1, R2 and R3 is not is hydrogen; In formula (II), R4 and R5 are selected from methyl, in which the reaction temperature of continuous photochemical reaction is 0 to 5°C, the reaction time of continuous photochemical reaction is 10 to 20 min.

2. Continuous synthesis method according to claim 1, characterized in that the light source is an LED lamp with a wavelength of 300 to 350 nm.

3. Continuous synthesis method according to claim 1, characterized by the fact that during the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further comprises continuously transporting a cosolvent to the continuous reaction device.

4. Continuous synthesis method according to claim 3, characterized by the fact that the cosolvent is one or more selected from a group consisting of methanol, ethanol, ethyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone and acetonitrile .

5. Continuous synthesis method according to claim 1, characterized by the fact that the molar ratio of raw material A to raw material B is 1: (1.0 to 1.5).

6. The continuous synthesis method of claim 1, wherein the continuous reaction device is selected from a continuous reaction coil or a column reactor.