BR112021011213A2

BR112021011213A2 - Novos métodos

Info

Publication number: BR112021011213A2
Application number: BR112021011213-8A
Authority: BR
Inventors: Lisa MANUS; Michael Stranick; Donghui Wu
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-13
Publication date: 2021-08-24
Also published as: US20210308023A1; AU2019406510B2; ZA202102995B; AU2019406510A1; CN113194939A; WO2020131616A1; US11058617B2; CA3120632A1; MX2021007100A; AU2022287601A1; EP3880193A1; US20200197271A1

Abstract

NOVOS MÉTODOS. São fornecidos aqui métodos de tratamento de um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo em necessidade, em que o método compreende aplicar aos dentes do indivíduo uma composição de higiene oral que compreende um aminoácido básico na forma livre ou sal, em que o aminoácido básico é arginina (por exemplo, arginina de forma livre); óxido de zinco e citrato de zinco; e um transportador oralmente aceitável.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “NOVOS MÉTODOS”

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] Esta invenção refere-se a métodos de tratamento de sintomas relativos a distúrbios gástricos, compreendendo a aplicação de composições de higiene oral compreendendo arginina ou seu sal, óxido de zinco e citrato de zinco e um carreador oralmente aceitável, ao dente de um indivíduo; bem como métodos de uso, métodos de identificação de novos compostos candidatos e compostos para uso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] O esmalte dentário é uma camada fina e dura de material calcificado que cobre a coroa dos dentes. O principal componente mineral do esmalte dentário é a hidroxiapatita, uma forma cristalina de fosfato de cálcio. A erosão química do esmalte dentário pode surgir da exposição do dente a alimentos e bebidas ácidas (extrínsecas) ou aos ácidos estomacais (intrínsecos) decorrentes do refluxo gástrico. A erosão do esmalte dentário pode levar ao aumento da sensibilidade dentária devido ao aumento da exposição dos túbulos dentinários e ao aumento da visibilidade da dentina, levando ao aparecimento de dentes mais amarelos. A película salivar (uma fina camada de glicoproteínas salivares depositada nos dentes) é parte integrante da proteção dos dentes contra um desafio erosivo. Como resultado, as pessoas que apresentam xerostomia são mais suscetíveis aos danos da erosão ácida.

[0003] A presença sustentada de ácido intrínseco na cavidade oral pode ser prejudicial ao esmalte do dente. Em alguns casos, a regurgitação dos ácidos estomacais após as refeições, especialmente após comer em excesso, pode ser considerada normal, por até cerca de 1 hora por dia. No entanto, para pessoas com certos distúrbios gástricos, como doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), a intrusão de ácidos gástricos na cavidade oral por períodos prolongados de tempo e durante, por exemplo, o sono, é especialmente prejudicial para os dentes, pois a salivação e a deglutição são reduzidas e, em uma posição supina, os molares inferiores podem ser banhados nos ácidos.

[0004] O zinco é um agente antimicrobiano bem conhecido utilizado em composições de pasta de dente. O zinco é também um mineral essencial bem conhecido para a saúde humana e tem sido relatado como um auxiliar no fortalecimento do esmalte dental e promove o reparamento de células. No entanto, as formulações com zinco apresentam vários desafios. Infelizmente, as formulações de creme dental convencionais frequentemente demandam altas concentrações de zinco, por exemplo, 2% em peso ou mais, para alcançar sua eficiência. E, nessa concentração, o zinco confere um sabor notavelmente adstringente à composição.

[0005] Consequentemente, ainda existe a necessidade de fornecer métodos melhorados de uso de composições de higiene oral para proteger o esmalte dos dentes dos efeitos da erosão ácida intrínseca do estômago.

SUMÁRIO

[0006] Os presentes inventores descobriram inesperadamente que as combinações de um aminoácido básico (ou seja, arginina) e uma ou mais fontes de zinco (ou seja, óxido de zinco e citrato de zinco, por exemplo, citrato de zinco tri-hidratado), são eficazes na inibição ou diminuição da liberação de cálcio em esmalte do dente exposto ao ácido. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que essas composições têm efeitos benéficos na inibição, reparação ou mitigação dos efeitos da erosão dentária.

[0007] Nos Exemplos listados neste documento, os inventores detalharam como pastas de pasta de dente com a combinação de arginina, óxido de zinco e citrato de zinco são eficazes na inibição ou limitação da quantidade de cálcio que é liberado do pó de HA deficiente em cálcio após exposição ao ácido cítrico. Conforme observado abaixo, HA deficiente em cálcio é escolhido para imitar o material de fosfato de cálcio devido à sua semelhança em estrutura e composição elementar com o esmalte dentário. O ácido cítrico também é um excelente agente quelante, ligando metais tornando-os solúveis. Dada a capacidade do ácido cítrico de agir como um quelante potente, a capacidade das pastas de pasta de dente da Formulação de Teste descritas nos Exemplos - contendo arginina, óxido de zinco e citrato de zinco - para limitar ou inibir a liberação de cálcio é ainda mais impressionante.

[0008] Sem ser limitado pela teoria, a capacidade de limitar ou inibir a liberação de cálcio, sob tais condições ácidas aqui descritas, demonstra como os métodos aqui descritos podem ser eficazes no tratamento de sintomas (por exemplo, perda de esmalte do dente) que ocorrem quando distúrbios gástricos (por exemplo, DRGE, azia, indigestão) resultam na elevação (ou presença prolongada) de ácido gástrico na cavidade oral.

[0009] Por conseguinte, em um aspecto, a presente invenção se refere a um método (Método 1.0) de tratamento de um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende aplicar aos dentes do indivíduo uma composição de higiene oral compreendendo:

[00010] a. Aminoácido básico na forma livre ou de sal, em que o aminoácido básico é arginina (por exemplo, arginina na forma livre);

[00011] b. óxido de zinco e citrato de zinco;

[00012] c. um carreador oralmente aceitável.

[00013] Por exemplo, o Método 1.0 compreende:

[00014] 1.1 Método 1.0, em que um ou mais sintomas do distúrbio gástrico é a erosão dentária (por exemplo, erosão do esmalte do dente) que é consequente à presença de ácido gástrico (por exemplo, ácido do estômago) na cavidade oral (por exemplo, quantidades aumentadas ou elevadas de gástrico ácido).

[00015] 1.2 Método 1.1, em que a erosão dentária (por exemplo, erosão do esmalte do dente) que é consequente à presença de ácido gástrico é a erosão do esmalte do dente do indivíduo devido à perda de cálcio.

[00016] 1.3 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene oral inibe ou diminui a liberação de cálcio do esmalte do dente do indivíduo.

[00017] 1.4 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a inibição ou diminuição da liberação de cálcio no esmalte dentário do indivíduo é relativa a um padrão de referência.

[00018] 1.5 Qualquer um dos anteriores, em que a composição de higiene oral inibe a liberação de cálcio em relação a uma ou mais composições de higiene oral que não contêm zinco.

[00019] 1.6 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o distúrbio gástrico aumenta a quantidade de ácido gástrico na cavidade oral (por exemplo, em relação a um padrão de referência).

[00020] 1.7 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o distúrbio gástrico prolonga o período em que o ácido gástrico está presente na cavidade oral de um indivíduo (por exemplo, em relação a um padrão de referência).

[00021] 1.8 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o indivíduo tem um distúrbio gástrico que aumenta a quantidade de ácido gástrico na cavidade oral do indivíduo (e/ou prolonga a cavidade oral à exposição de ácido gástrico), e em que o distúrbio gástrico é selecionado do grupo que consiste em: úlceras duodenais, gástricas, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite erosiva, doença do refluxo gastroesofágico fracamente reativa (doença do refluxo gastroesofágico sintomático pouco responsiva), bulimia nervosa, doença hipersecretora gastrointestinal patológica (síndrome de Zhuo - Ellison hipersecretoria, síndrome de Zhuo - e indigestão ácida.

[00022] 1.9 Método de 1.7, em que o distúrbio gástrico é a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE).

[00023] 1.10 Qualquer um dos métodos anteriores, em que um ou mais sintomas é que o indivíduo é exposto a ácidos gástricos na cavidade oral durante o sono.

[00024] 1.11 Qualquer um dos métodos anteriores, compreendendo ainda em que o indivíduo está em risco de erosão dentária.

[00025] 1.12 Método de 1.11, em que o risco de erosão dentária é selecionado do grupo que consiste em xerostomia, hipersensibilidade, integridade dentária enfraquecida (por exemplo, de uma ou mais fraturas dentárias) e onde o indivíduo apresenta descoloração dentária.

[00026] 1.13 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade de ácido gástrico na cavidade oral é elevada em relação a um padrão de referência.

[00027] 1.14 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido básico tem a configuração L (por exemplo, L-arginina).

[00028] 1.15 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a arginina está na forma livre.

[00029] 1.16 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido básico é fornecido na forma de um di- ou tri-peptídeo compreendendo arginina, ou seus sais.

[00030] 1.17 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 1% a 15%, por exemplo, 3% em peso % a 10 em peso % do peso total da composição, cerca de, por exemplo, 1,5%, 4%, 5% ou 8%, em que o peso do aminoácido básico é calculado como forma livre.

[00031] 1.18 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a arginina está presente em uma quantidade de 0,1 em peso % - 6,0 em peso %. (por exemplo, cerca de 1,5% em peso).

[00032] 1.19 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a arginina está presente em uma quantidade de cerca de 1,5 em peso %.

[00033] 1.20 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido é L-arginina.

[00034] 1.21 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido é a forma livre de arginina.

[00035] 1.22 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido é fosfato de arginina.

[00036] 1.23 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido é cloridrato de arginina.

[00037] 1.24 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido é bicarbonato de arginina.

[00038] 1.25 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o aminoácido é arginina ionizada por neutralização com um ácido ou um sal de um ácido.

[00039] 1.26 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição é isenta de etanol.

[00040] 1.27 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende ainda uma fonte de fluoreto selecionada a partir de: fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilendiamina- Ν,Ν,Ν'-tris(2-etanol)-di-hidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato e combinações dos mesmos.

[00041] 1.28 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio.

[00042] 1.29 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a fonte de fluoreto é um sal de fluoreto presente em uma quantidade de 0,1 em peso % a 2 em peso % (0,1% em peso - 0,6% em peso) do peso total da composição (por exemplo, fluoreto de sódio (por exemplo, cerca de 0,32% em peso).

[00043] 1.30 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a fonte de fluoreto é um sal de fluoreto solúvel que fornece íon fluoreto em uma quantidade de 50 a 25.000 ppm (por exemplo, 750 -2000ppm, por exemplo, 1000-1500 ppm, por exemplo, cerca de 1000 ppm, por exemplo, cerca de 1450ppm).

[00044] 1.31 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio que fornece fluoreto em uma quantidade de 750-2000 ppm (por exemplo, cerca de 1450 ppm).

[00045] 1.32 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de 1000ppm -1500ppm.

[00046] 1.33 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 1450 ppm.

[00047] 1.34 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o pH está entre 7,5 e 10,5, por exemplo, 8 - 9,5, por exemplo, 7,2 -9,0, cerca de 8,0, cerca de 9,0.

[00048] 1.35 Qualquer um dos métodos anteriores, compreendendo ainda carbonato de cálcio e/ou carbonato de cálcio precipitado.

[00049] 1.36 Qualquer um dos métodos anteriores, compreendendo ainda uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, hidrogenorrofosfato dissódico, fosfato monossódico, trifosfato pentapotássico e misturas de qualquer um de dois ou mais destes, por exemplo, em uma quantidade de 0,1-20%, por exemplo, 0,1-8%, por exemplo, por exemplo, 0,2 a 5%, por exemplo, 0,3 a 2%, por exemplo, 0,3 a 1%, por exemplo, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 6 %, em peso da composição.

[00050] 1.37 Qualquer um dos métodos anteriores, compreendendo pirofosfato tetrapotássico, hidrogenorto-fosfato dissódico, fosfato monossódico e trifosfato pentapotássico.

[00051] 1.38 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende um polifosfato.

[00052] 1.39 Os métodos de 1.26, em que o polifosfato é pirofosfato tetrassódico.

[00053] 1.40 A composição de 1,39, em que o pirofosfato tetrassódico é de 0,1-1,0% em peso (por exemplo, cerca de 0,5% em peso).

[00054] 1.41 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende ainda um abrasivo ou particulado (por exemplo, sílica).

[00055] 1.42 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a sílica é sílica amorfa sintética (por exemplo, 1% - 28% em peso) (por exemplo, 8% - 25% em peso).

[00056] 1.43 Qualquer um dos métodos anteriores, em que os abrasivos de sílica são géis de sílica ou sílicas amorfas precipitadas, por exemplo, sílicas com um tamanho médio de partícula variando de 2,5 mícrons a 12 mícrons.

[00057] 1.44 Qualquer um dos métodos anteriores, compreendendo ainda uma pequena partícula de sílica com um tamanho médio de partícula

(d50) de 1-5 mícrons (por exemplo, 3-4 mícrons) (por exemplo, cerca de 5% em peso de Sorbosil AC43 da PQ Corporation, Warrington, United Reino).

[00058] 1.45 Qualquer um dos métodos anteriores, em que 20-30% em peso da sílica total na composição são pequenas partículas de sílica (por exemplo, tendo um tamanho médio de partícula (d50) de 3-4 mícrons) e em que a pequena partícula de sílica é de cerca de 5% em peso da composição de higiene bucal.

[00059] 1.46 Qualquer um dos métodos anteriores, compreendendo sílica em que a sílica é usada como um agente espessante, por exemplo, partículas de sílica.

[00060] 1.47 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende ainda um surfactante não iônico, em que o surfactante não iônico está em uma quantidade de 0,5-5%, por exemplo, 1- 2%, selecionado a partir de poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleo de rícino polioxil hidrogenado (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40) e suas misturas.

[00061] 1.48 Método de 1.47, em que o tensoativo não iônico poloxâmero tem uma massa molecular de polioxipropileno de 3000 a 5000g/mol e um teor de polioxietileno de 60 a 80% molar, por exemplo, o tensoativo não iônico poloxâmero compreende poloxâmero 407.

[00062] 1.49 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a razão da quantidade de óxido de zinco (por exemplo,% em peso) sobre citrato de zinco (por exemplo, % em peso) na composição é de 1,5:1 a 4,5:1 (por exemplo, 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1 ou 4:1).

[00063] 1.50 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso (por exemplo, 0,5% em peso) e o óxido de zinco na composição pode estar presente em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso (por exemplo, 1,0% em peso) com base no peso da composição de higiene bucal.

[00064] 1.51 Qualquer um dos métodos anteriores em que o citrato de zinco é cerca de 0,5% em peso.

[00065] 1.52 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o óxido de zinco é de cerca de 1,0% em peso.

[00066] 1.53 Qualquer um dos métodos anteriores onde o citrato de zinco é cerca de 0,5% em peso e o óxido de zinco é cerca de 1,0% em peso.

[00067] 1.54 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o álcool benzílico está presente de 0,1 - 0,6% em peso, (por exemplo, 0,1 - 0,4% em peso), por exemplo, cerca de 0,1% em peso, cerca de 0,2% em peso, ou cerca de 0,3% em peso.

[00068] 1.55 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o álcool benzílico é de cerca de 0,1% em peso.

[00069] 1.56 Qualquer um dos métodos anteriores em que o álcool benzílico está presente é considerado um conservante.

[00070] 1.57 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende películas de polímero.

[00071] 1.58 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende um aromatizante, fragrância e/ou um agente corante.

[00072] 1.59 O método de 1.58, em que o agente aromatizante é sacarina de sódio, sucralose ou uma mistura das mesmas.

[00073] 1.60 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende um agente espessante selecionado do grupo que consiste em polímeros de carboxivinil, carragenina, xantana, hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose (por exemplo, carboximetil celulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio).

[00074] 1.61 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende carboximetilcelulose de sódio (por exemplo, de 0,5% em peso - 1,5% em peso).

[00075] 1.62 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene bucal compreende de 5% - 40%, por exemplo, 10% - 35%, por exemplo, cerca de 15%, 25%, 30% e 35% de água.

[00076] 1.63 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene bucal compreende um agente antibacteriano adicional selecionado a partir de: extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitol, catecol, salicilato de metil, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de espinheiro marítimo), antissépticos de bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridetronio benzadínio (CPC) cloreto (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, iodo povidona, delmopinol, salifluor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, cloreto de zinco, lactato de zinco, sulfato de zinco, sais estanosos, sais de cobre, sais de ferro), sanguinarina, própolis e agentes oxigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbil, oleoil sarcosina, alquil sulfato, dioctil sulfosuccinato, salicilanilida, brometo de domifen, delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidino, preparações de nicina, sais de clorito; e misturas de qualquer um dos anteriores.

[00077] 1.64 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene bucal compreende um antioxidante, por exemplo,

selecionado do grupo que consiste em Coenzima Q10, PQQ, Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, BHT, anetol-ditiotiona e suas misturas.

[00078] 1.65 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene bucal compreende um agente de branqueamento.

[00079] 1.66 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene oral compreende um agente de branqueamento selecionado a partir de um ativo de branqueamento selecionado do grupo que consiste em peróxidos, cloritos metálicos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos e suas combinações.

[00080] 1.67 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene oral compreende ainda peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato ou sais de persulfato; por exemplo peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido de carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio e persulfato de potássio) ou complexos de polímero de peróxido de hidrogênio, como complexos de polímero de peróxido de hidrogênio-polivinil pirrolidona.

[00081] 1.68 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a glicerina está em uma quantidade de 20% - 40% em peso. da composição.

[00082] 1.69 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição compreende ainda sorbitol.

[00083] 1.70 O método de 1,69, em que o sorbitol é de 10% -20% em peso. da composição.

[00084] 1.71 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene bucal compreende ainda um agente que interfere com ou evita a ligação bacteriana, por exemplo, lauroil arginato de etil (ELA) ou quitosana.

[00085] 1.72 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene bucal compreende:

[00086] a. cerca de 1,0% de óxido de zinco

[00087] b. cerca de 0,5% de citrato de zinco

[00088] c. cerca de 1,5% de L-arginina

[00089] 1.73 Qualquer um dos métodos 1,0 - 1,71, em que a composição de higiene bucal compreende:

[00090] a. cerca de 1,0% de óxido de zinco

[00091] b. cerca de 0,5% de citrato de zinco

[00092] c. cerca de 1,5% de L-arginina

[00093] d. cerca de 0,32% de fluoreto de sódio;

[00094] e. cerca de 35% de glicerina;

[00095] 1.74 Qualquer um dos métodos 1,0 - 1,71, em que a composição de higiene bucal compreende:

[00096] a. cerca de 1,0% de óxido de zinco

[00097] b. cerca de 0,5% de citrato de zinco

[00098] c. cerca de 5% de L-arginina

[00099] d. cerca de 0,32% de fluoreto de sódio;

[000100] e. cerca de 26% de glicerina; e

[000101] f. cerca de 13% de sorbitol;

[000102] 1.75 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o método compreende ainda mediante a aplicação da composição de higiene oral na cavidade oral, por exemplo, por enxágue, opcionalmente em conjunto com a escovação, a (i) redução ou inibição da formação de cárie dentária, (ii) redução, reparo ou inibição de lesões pré-cariosas do esmalte, por exemplo, conforme detectado por fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição de cárie elétrica (ECM), (iii) redução ou inibição da desmineralização e promoção da remineralização do dentes, (iv) redução da hipersensibilidade dos dentes, (v) redução ou inibição da gengivite, (vi) promoção da cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vii) redução dos níveis de bactérias produtoras de ácido, (viii) aumento níveis relativos de bactérias arginolíticas, (ix) inibição da formação de biofilme microbiano na cavidade oral, (x) aumento e/ou manutenção do pH da placa em níveis de pelo menos pH 5,5 após desafio com açúcar, (xi) redução do acúmulo de placa, (xii) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xiii) limpar os dentes e cavidade oral (xiv) reduzir a erosão, (xv) prevenir manchas e/ou clarear os dentes, (xvi) imunizar os dentes contra bactérias cariogênicas; e/ou (xvii) promoção da saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, reduzindo o potencial de infecção sistêmica através dos tecidos orais.

[000103] 1.76 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene oral pode ser qualquer uma das seguintes composições orais selecionadas do grupo que consiste em: uma pasta de dentes ou um dentífrico, um enxaguatório bucal ou um enxaguante bucal, um gel oral tópico e um limpador de dentadura.

[000104] 1.77 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a composição de higiene oral está na forma de uma goma de mascar.

[000105] Uma composição obtida ou obtenível pela combinação dos ingredientes conforme estabelecido em qualquer um do Método 1.0 et seq.

[000106] Uma composição para uso conforme estabelecido em qualquer um do Método 1.0, et seq.

[000107] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para identificar uma composição de higiene oral candidata que é útil para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um sujeito que dele necessite. (Método 2)

[000108] Em um aspecto, o Método 2 inclui 2.1, que é um método para identificar uma composição de higiene oral candidata que é útil para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo em necessidade, em que o Método 2.1 compreende as etapas de fornecer uma primeira amostra e uma segunda amostra, por exemplo, pastas de pasta de dente, em que a primeira e a segunda amostras têm as mesmas concentrações iniciais de cálcio; contatar a primeira amostra com uma quantidade medida de substância ácida, por exemplo, ácidos aquosos (ou seja, solução de ácido cítrico a 1%) para formar uma solução; contatar a primeira amostra com uma composição de higiene bucal candidata; determinar se a quantidade de cálcio que é liberada; contatar a segunda amostra com a quantidade medida de substância ácida para formar uma solução; contatar a segunda amostra com qualquer uma das composições descritas no Método 1.0, et seq.; determinar se o cálcio liberado na segunda solução de amostra mudou, em que a quantidade de cálcio liberada, na primeira amostra, sendo menor ou igual à da segunda amostra indica que a composição de higiene bucal candidata é útil para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo com necessidade dos mesmos.

[000109] Em um aspecto, a invenção contempla que uma composição de higiene oral candidata que é útil para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo com necessidade do mesmo, é identificada usando o método do Método 2.1.

[000110] Em um aspecto adicional, o Método 2.1 contempla uma modalidade em que a primeira e a segunda amostras são adicionadas simultaneamente com a substância ácida.

[000111] Em um aspecto, é divulgada uma composição de higiene oral (Composição 1.0) que compreende:

[000112] a. Aminoácido básico na forma livre ou de sal, em que o aminoácido básico é arginina (por exemplo, arginina na forma livre);

[000113] b. óxido de zinco e citrato de zinco; e

[000114] c. um carreador oralmente aceitável;

[000115] em que a composição inibe a liberação de cálcio quando medido contra um padrão de referência, conforme medido quando desafiado em uma solução aquosa ácida com ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 1% (p/p).

[000116] Em um aspecto adicional, a Composição 1.0 pode ser qualquer uma das composições conforme descrito no Método 1.0, et seq.

[000117] A invenção se refere ainda a um método para tratar condições relacionadas ao ácido na cavidade oral, compreendendo a administração a um indivíduo de qualquer uma das composições descritas no Método 1.0, et seq.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[000118] Tal como utilizado neste documento, o termo "composição bucal" significa que a composição total que é distribuída às superfícies orais. Uma composição de dentifrício é um produto que, no curso normal de administração, não é intencionalmente ingerido para fins de administração sistêmica de agentes terapêuticos especificamente, mas é, ao invés disso, retido na cavidade oral por um tempo suficiente para contatar substancialmente todas as superfícies dos dentes e/ou tecidos bucais para fins de atividade oral. Os exemplos de tais composições incluem, mas não estão limitados a, creme dental ou um dentifrício, um enxaguante bucal ou um antisséptico bucal, um gel oral tópico, um limpador de dentadura, e similares.

[000119] Tal como utilizado neste documento, o termo "dentifrício" significa formulações de pasta ou gel, a menos que especificado de outra forma. Composição de dentifrício pode estar em qualquer forma desejada, tal como listrada profundamente, listrada superficialmente, multicamadas, com o gel em torno da pasta, ou qualquer combinação das mesmas. Alternativamente, a composição bucal pode ser bifásica, dispensada a partir de um dispensador de compartimento.

[000120] "Erosão dentária" ou "Erosão do esmalte dentário", como aqui utilizado, é definido como uma perda de tecido dentário duro causado por um processo químico (ou seja, exposição ao ácido intrínseco (por exemplo, ácido gástrico)) que não envolve bactérias.

[000121] A palavra "quantidade eficaz" se destina a abranger uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar uma doença ou distúrbio ou sintoma específico.

[000122] O termo "indivíduo" inclui indivíduos ou pacientes humanos ou não humanos (ou seja, animais). Em uma modalidade particular, a invenção abrange tanto indivíduos humanos quanto não humanos. Em outra modalidade, a invenção abrange não humanos. Em outra modalidade, o termo abrange humanos.

[000123] O termo "ácido gástrico" refere-se ao ácido gástrico ou ácido do estômago, em que o ácido gástrico ou ácido do estômago é um fluido digestivo que é formado no estômago e é composto de ácido clorídrico, cloreto de potássio e cloreto de sódio.

[000124] A menos que especificado de outra forma, todas as porcentagens e quantidades expressas neste documento e em outras partes do relatório descritivo deverão ser compreendidas como se referindo às porcentagens em peso. As quantidades fornecidas são baseadas no peso ativo do material. Aminoácidos Básicos

[000125] Os aminoácidos básicos podem ser utilizados nas composições e métodos da invenção que incluem não somente aminoácidos básicos de ocorrência natural tais como a arginina, lisina e o histidina, mas também alguns aminoácidos básicos que têm um grupo carboxila e um grupo amino na molécula que são solúveis em água e fornecerem uma solução aquosa com um pH de aproximadamente 7 ou maior.

[000126] Consequentemente, os aminoácidos básicos incluem, mas não estão limitados a, arginina, lisina, serina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanóico, ácido diaminopropriônico, seus sais ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade específica, os aminoácidos básicos são selecionados entre arginina, citrulina e ornitina.

[000127] Em certas modalidades, o aminoácido básico compreende a arginina, por exemplo, L-arginina ou sais da mesma.

[000128] As composições da invenção (por exemplo, composições descritas no Método 1.0 et seq) destinam-se a uso tópico na boca e, portanto, os sais para uso na presente invenção devem ser seguros para tal uso, nas quantidades e concentrações fornecidas. Sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente considerados como fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações fornecidas. Sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo e sais de adição básicos formados por bases que formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio ou metais terrosos alcalinos como cálcio e magnésio. Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado, gerando um ânion fisiologicamente aceitável. Fonte de Íons Fluoreto

[000129] As composições de higiene oral (por exemplo, composições descritas no Método 1.0 et seq) podem ainda incluir uma ou mais fontes de íons de fluoreto, por exemplo, sais de fluoreto solúveis. Uma ampla variedade de materiais geradores de íon fluoreto pode ser empregada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais geradores de íon fluoreto adequados são encontrados na Pat. dos EUA nº 3,535,421, de Briner et al.; Pat. dos EUA nº 4,885,155, de Parran, Jr. et al. e Pat. dos EUA n. 3,678,154, de Widder et al, que são incorporadas neste documento por referência. Fontes representativas de íons de fluoreto usadas com a presente invenção (por exemplo, composições descritas no Método 1.0 et seq.) incluem, mas não estão limitadas a, fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a fonte de íon fluoreto inclui fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio assim como misturas dos mesmos. Onde a formulação compreende sais de cálcio, os sais de fluoreto são sais preferencialmente em que o fluoreto é ligado de forma covalente para outro átomo, por exemplo, como em monofluorofosfato de sódio, em detrimento de ligado de forma iônica, por exemplo, como um fluoreto de sódio. Surfactantes

[000130] A invenção pode, em algumas modalidades, conter tensoativos aniônicos, por exemplo, por exemplo, composições descritas no Método 1.0 et seq, por exemplo, sais solúveis em água de monossulfatos de monoglicerídeo de ácido graxo superior, como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado, como N-metil N-cocoil taurato de sódio, cocomo-glicerídeo sulfato de sódio; sulfatos de alquil superior, tais como laurilsulfato de sódio; sulfatos de alquil-éter superior, por exemplo, de fórmula CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOS03X, em que m é 6-16, por exemplo, 10, n é 1-6, por exemplo, 2, 3 ou 4, e X é Na ou, por exemplo, laureth-2 sulfato de sódio (CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OS03Na); alquil arilsulfonatos superiores, tais como dodecilbenzenossulfonato de sódio (laurilbenzenossulfonato de sódio); sulfoacetatos de alquil superiores, tais como lauril sulfoacetato de sódio (dodecil sulfoacetato de sódio), ésteres de ácidos graxos superiores de 1,2 dihidroxi propano sulfonato, sulfocolaurato (N-2-etil laurato de potássio sulfoacetamida) e lauril sarcosinato de sódio. Por "alquil superior" entende-se, por exemplo, alquil C6-3o. Em modalidades específicas, o surfactante aniônico (quando estiver presente) é selecionado a partir de lauril sulfato de sódio e éter lauril sulfato de sódio. Quando presente, o surfactante aniônico pode estar presente em uma quantidade que é eficaz, por exemplo, > 0,001% em peso da formulação, mas não em uma concentração que irritaria o tecido oral, por exemplo, 1%, e concentrações ideais dependem da formulação particular e do surfactante particular. Em uma modalidade, o surfactante aniônico está presente em um dentifrício em cerca de 0,03% a cerca de 5% em peso, por exemplo, cerca de 1,5%.

[000131] Em uma outra modalidade, os surfactantes catiônicos úteis na presente invenção podem ser amplamente definidos como derivados de compostos de amônio quaternário alifático tendo uma cadeia de alquil longa contendo cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, como cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de cetil piridínio, brometo de cetil trimetil amônio, cloreto de di-isobutil fenóxi etil dimetil benzilamônio, nitrito de coco alquil trimetil amônio, fluoreto de cetil piridínio, e misturas dos mesmos. Os surfactantes catiônicos ilustrativos são fluoretos de amônio quaternário descritos em Patente dos EUA. nº 3,535,421, de Briner et al., incorporados neste documento por referência. Certos surfactantes catiônicos também podem agir como germicidas nas composições.

[000132] Surfactantes não iônicos ilustrativos de composições descritas no Método 1.0, et seq., que podem ser usados nas composições da invenção podem ser amplamente definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto orgânico hidrofóbico que pode ser alifático ou alquilaromático por natureza. Exemplos de surfactantes não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, Pluronics, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquil de cadeia longa e misturas destes materiais. Em uma modalidade específica, a composição da invenção compreende um surfactante não iônico selecionado a partir de poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleos de rícino hidrogenados de polioxil (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado 40 de polioxil) e misturas do mesmo.

[000133] Surfactantes anfotéricos ilustrativos das composições descritas no Método 1.0, et seq., que podem ser usados nas composições da invenção incluem betaínas (tais como cocamidopropilbetaína), derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada e em que um dos substituintes alifáticos contém cerca de 8-18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico de solubilização em água (como carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato) e misturas de tais materiais.

[000134] O surfactante ou misturas de surfactantes compatíveis podem estar presentes nas composições da presente invenção (por exemplo, composições descritas no Método 1.0 et seq) em 0,1% a 5%, em outra modalidade 0,3% a 3% e em outra modalidade 0,5% a 2% em peso da composição total. Agentes Aromatizantes

[000135] As composições para higiene bucal da invenção podem também incluir um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes que são utilizados na prática da presente invenção incluem, mas não se limitam a, óleos essenciais e vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois, e materiais similares, bem como adoçantes tais como sacarina sódica. Exemplos dos óleos essenciais incluem óleos de hortelã-comum, hortelã- pimenta, gualtéria, sassafrás, cravo, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão siciliano, limão, toranja e laranja. Também são úteis produtos químicos como mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelã-pimenta e hortelã comum.

[000136] O agente aromatizante é incorporado na composição oral (por exemplo, composições descritas no Método 1.0, et seq) a uma concentração de 0,01 a 2% em peso. Agentes quelantes e anticálculos

[000137] As composições para higiene bucal da invenção também podem incluir um ou mais agentes quelantes capazes de complexar o cálcio encontrado nas paredes celulares das bactérias. A ligação deste cálcio enfraquece a parede da célula bacteriana e aumenta a lise bacteriana.

[000138] Outro grupo de agentes adequados para uso como agentes quelantes ou anticálculos na presente invenção são os pirofosfatos solúveis. Os sais de pirofosfato utilizados nas presentes composições podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas modalidades, os sais incluem pirofosfato de metal tetra alcalino, pirofosfato diácido de metal di-alcalino, pirofosfato monoácido de metal tri-alcalino e misturas dos mesmos, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os sais são úteis em suas formas tanto hidratadas como não-hidratadas. Uma quantidade eficaz de sal de pirofosfato útil na presente composição é geralmente suficiente para fornecer pelo menos 0,1 em peso % de íons pirofosfato, por exemplo, 0,1 a 3% em peso, por exemplo, 0,1 a 2% em peso, por exemplo, 0,1 a 1% em peso, por exemplo, 0,2 a 0,5% em peso. Os pirofosfatos também contribuem para a preservação das composições por meio da diminuição de atividade em água. Polímeros

[000139] As composições para higiene bucal da invenção podem incluir também, opcionalmente, um ou mais polímeros, tais como polietileno glicóis, copolímeros de éter polivinilmetílico e ácido maleico, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose, ou gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana ou goma carragenina). Polímeros ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser providos na forma de seus ácidos livres, ou metal alcalino solúvel em água parcial ou totalmente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio. Certas modalidades incluem de 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido ou ácido maleico com outro monômero insaturado etilenicamente polimerizável, por exemplo, éter metil vinílico (metoxietileno) com um peso molecular (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez por exemplo, AN 139 (M.W. 500.000), AN 1 19 (M.W. 250.000) e S-97 grau farmacêutico (M.W. 70.000), da GAF Chemicals Corporation.

[000140] Outros polímeros operativos incluem aqueles, tais como os copolímeros de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etil, metacrilato de hidroxietil, N-vinil-2-pirrollidona, ou etileno, o último estando disponível, por exemplo, como Monsanto EMA nº 1 103, M.W. 10.000 e EMA Grau 61, e copolímeros de 1:1 de ácido acrílico com metil ou metacrilato de hidroxietil, acrilato de metila ou etil, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona.

[000141] Geralmente apropriados, estão ácidos carboxílicos insaturados olefínica ou etilenicamente polimerizados contendo uma ligação dupla olefínica de carbono a carbono ativada e pelo menos um grupo carboxila, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que prontamente funciona na polimerização devido a sua presença na molécula de monômero, na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxila ou como parte de um grupamento metileno terminal. Ilustrativos de tais ácidos são ácidos acrílicos, metacrílicos, etacrílicos, alfa-cloroacrílicos, crotônicos, beta-acrilóxi propiônicos, sórbicos, alfa-clorossórbicos, cinâmicos, beta- estirilacrílicos, mucônicos, itacônicos, citracônicos, mesacônicos, glutacônicos, aconíticos, alfa-fenilacrílicos, 2-benzil acrílicos, 2-ciclo- hexilacrílicos, angélicos, umbélicos, fumáricos, ácidos maleicos e anidridos. Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis, com tais monômeros carboxílicos, incluem vinilacetato, cloreto de vinila, maleato dimetil e similares. Os copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes para solubilidade em água.

[000142] Uma classe adicional de agentes poliméricos inclui uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e sais dos mesmos, em particular onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados de ácidos sulfônicos acrilamidoalcano tais como 2-acrilamida, ácido 2-metilpropano sulfônico, tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000,000, descritos na Patente dos EUA. n° 4,842,847, de 27 de junho de 1989 para Zahid, incorporada aqui por referência.

[000143] Uma outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos, mais particularmente aqueles contendo proporções de aminoácidos ativos de superfície aniônicos como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfosserina, conforme apresentado na patente dos EUA. nº 4,866,161 para Sikes et al, incorporada neste documento a título de referência.

[000144] Na preparação de composições para a higiene bucal é algumas vezes necessário adicionar algum material espessante para prover uma consistência desejável ou estabilizar ou intensificar o desempenho da formulação. Em certas modalidades, os agentes espessantes são polímeros de carboxivinila, carragenina, goma xantana, hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose, tais como carboximetil celulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. Gomas naturais, tais como karaya, goma arábica e goma tragacanto, também podem ser incorporadas. Silicato de alumínio e magnésio coloidal ou sílica finamente dividida também pode ser utilizado como componentes da composição de espessamento para ainda melhorar a textura da composição. Em certas modalidades, agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total são utilizados. Abrasivos

[000145] O carbonato de cálcio natural é encontrado em rochas tais como o giz, calcário, mármore e travertino. É também um componente de cascas de ovo e de cascas de moluscos. O abrasivo de carbonato de cálcio natural da invenção é tipicamente um calcário finamente moído que pode opcionalmente ser refinado ou parcialmente refinado para remoção das impurezas. Para uso na presente invenção, o material possui um tamanho de partícula médio de menos do que 10 micra, por exemplo, 3-7 micra, por exemplo, cerca de 5,5 micra. Por exemplo, uma sílica particulada pequena pode ter um tamanho de partícula médio (D50) de 2,5 – 4,5 micra. Porque o carbonato de cálcio natural pode conter uma alta proporção de partículas relativamente grandes não cautelosamente controladas, que pode aumentar inaceitavelmente a abrasividade, preferencialmente não mais do que 0,01%, preferencialmente não mais do que 0,004% em peso de partículas passaria através de uma malha 325. O material possui uma forte estrutura de cristal e é, portanto, mais resistente e mais abrasivo do que o carbonato de cálcio precipitado. A densidade derivativa para o carbonato de cálcio natural é, por exemplo, entre 1 e 1,5 g/cm³, por exemplo, cerca de 1,2, por exemplo, cerca de 1,19 g/cm³. Há polimorfos diferentes de carbonato de cálcio natural, por exemplo, calcita, aragonita e vaterita, calcita sendo preferida para os objetivos desta invenção. Um exemplo de um produto comercialmente disponível adequado para uso na presente invenção inclui Vicron ® 25-11 FG de GMZ.

[000146] O carbonato de cálcio precipitado é feito geralmente pela calcinação de calcário para fazer com que o óxido de cálcio (cal) possa então ser convertido novamente em carbonato de cálcio pela reação com dióxido de carbono na água. O carbonato de cálcio precipitado tem uma estrutura de cristal diferente do carbonato de cálcio natural. É geralmente mais friável e mais poroso, assim tendo uma abrasividade mais baixa e uma absorção mais elevada de água. Para uso na presente invenção, as partículas são pequenas, por exemplo, tendo um tamanho de partícula médio de 1 - 5 micra, e, por exemplo, não mais que 0,1%, preferencialmente não mais que 0,05% em peso de partículas que não passariam através de uma malha 325. As partículas podem, por exemplo, ter um D50 de 3-6 micra, por exemplo, 3,8=4,9, por exemplo, cerca de 4,3; um D50 de 1-4 micra, por exemplo, 2,2-2,6, por exemplo, cerca de 2,4 micra e um D10 de 1-2 micra, por exemplo, 1,2-1,4, por exemplo, cerca de 1,3 micra. As partículas possuem absorção de água relativamente alta, por exemplo, pelo menos 25 g/100 g, por exemplo, 30-70 g/100 g. Exemplos de produtos disponíveis no mercado adequados para uso na presente invenção incluem, por exemplo, Carbolag® 15 Plus de Lagos Industria Quimica.

[000147] Em certas modalidades, a invenção pode compreender abrasivos contendo cálcio adicionais, por exemplo abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico (Ca3(P04)2), hidroxiapatita (Ca10(P04)6(OH)2), ou fosfato dicálcico di-hidratado (CaHP04 · 2H20,

também às vezes referido aqui como DiCal) ou pirofosfato de cálcio e/ou abrasivos de sílica, metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais siliciosos, ou combinações dos mesmos. Pode ser usada qualquer sílica adequada como sílicas precipitadas ou géis de sílica. Por exemplo, sílica sintética amorfa. A sílica também pode estar disponível como um agente espessante, por exemplo, sílica em partículas. Por exemplo, a sílica também pode ser sílica de partícula pequena (por exemplo, Sorbosil AC43 da PQ Corporation, Warrington, Reino Unido). No entanto, as abrasivas adicionais estão preferencialmente não presentes em um tipo ou quantidade tal que para aumentar o RDA do dentifrício a níveis que podem danificar dentes sensíveis, por exemplo, maiores do que 130. Água

[000148] A água está presente nas composições bucais da invenção. A água, empregada na preparação de composições bucais comerciais, deverá ser deionizada e sem impurezas orgânicas. A água geralmente compõe o equilíbrio das composições e inclui de 5% a 45%, por exemplo, de 10% a 20%, por exemplo, de 25 - 35% em peso das composições bucais. Esta quantidade de água inclui a água livre que é adicionada mais aquela quantidade que é introduzida com outros materiais, tais como com sorbitol ou sílica ou quaisquer componentes da invenção. O método de Karl Fischer é uma medida de cálculo de água livre. Umectantes

[000149] Dentro de certas modalidades das composições bucais, é também desejável para incorporar um umectante adicional (por exemplo, adicionalmente a glicerina) para reduzir a evaporação e também contribuir para a preservação de atividade com água. Certos umectantes também podem conferir doçura ou sabor desejável às composições. O umectante, em uma base pura de umectante, geralmente inclui cerca de 15% a cerca de 70% em uma modalidade ou cerca de 30% a cerca de 65% em outra modalidade em peso da composição.

[000150] Os umectantes apropriados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis, tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol, assim como outros polióis e misturas destes umectantes. As misturas de glicerina e sorbitol podem ser usadas em certas modalidades como o componente umectante das composições aqui (por exemplo, composições descritas no Método 1.0 et seq).

[000151] A presente invenção em seu aspecto de método envolve aplicar à cavidade bucal uma quantidade segura e eficaz das composições descritas neste documento.

[000152] As composições e métodos de acordo com a invenção (por exemplo, composições descritas no Método 1.0, et seq) podem ser incorporadas em composições orais de higiene da boca e dos dentes, tais como pastas de dentes, pastas transparentes, géis, enxaguatórios bucais, sprays e gomas de mascar.

[000153] Conforme usadas ao longo de todo o documento, os intervalos são usados para incluir e descrever todo e cada valor que esteja dentro de tal intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser selecionado como o término do intervalo. Adicionalmente, todas as referências citadas neste documento estão incorporadas a título de referência em sua totalidade. Caso haja um conflito entre uma definição da presente divulgação e aquela de uma referência citada, a definição da presente divulgação prevalece. Entende-se que quando as formulações são descritas, elas podem ser descritas em termos de seus ingredientes, como é comum na técnica, não obstante que estes ingredientes podem reagir uns com os outros na formulação real conforme é preparada, armazenada e utilizada, e tais produtos destinam-se a serem cobertos pelas formulações descritas.

[000154] A menos que especificado de outra forma, todas as porcentagens e quantidades expressas neste documento e em outras partes do relatório descritivo deverão ser compreendidas como se referindo às porcentagens em peso. As quantidades fornecidas são baseadas no peso ativo do material.

[000155] Os exemplos a seguir descrevem e demonstram mais detalhadamente as modalidades ilustrativas que estão no âmbito da presente invenção. Os exemplos são fornecidos somente para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitações desta invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. Várias modificações da invenção em adição àquelas aqui mostradas e descritas devem ser evidentes aos versados na técnica e são destinadas a se enquadrar nas reivindicações em anexo.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 Preparação de soluções de desmineralização e tratamento

[000156] Uma solução-mãe aquosa de ácido cítrico a 1% (p/p) é preparada por dissolução de ácido cítrico anidro em pó em água deionizada com agitação à temperatura ambiente. A acidez é ajustada para pH 3,8 com NaOH 1M água deionizada adicional é adicionada a uma massa total de 1000 g (pH 3,77). Pastas de dentifrício (1:2) são geradas suspendendo o dentifrício indicado e água deionizada seguido de mistura rápida por 2 minutos. Três pastas separadas são geradas para cada pasta de dente para permitir três réplicas separadas para cada dose de pasta de dente testada. Procedimento de Desmineralização:

[000157] A pasta de pasta de dente (nas quantidades indicadas, Tabela 1) foi adicionada a 0,2 g de pó de hidroxiapatita carbonatada (HA)

deficiente em cálcio (Himed) amassado em um tubo de cultura de 14 mL. O pó de HA com deficiência de cálcio é escolhido como o material mimetizador de fosfato de cálcio devido à sua semelhança em estrutura e composição elementar com o esmalte dentário. O ácido cítrico (conforme indicado) é imediatamente adicionado sequencialmente. As suspensões resultantes são misturadas em um agitador orbital durante 1 hora. As amostras são então centrifugadas a 4000 rpm por 5 minutos para sedimentar o pó de HA. O pH do sobrenadante é obtido e uma porção do sobrenadante (1 mL) é removida para análise elementar. Para preparar as amostras para análise analítica, a alíquota do sobrenadante (1 mL) é combinada com ácido nítrico concentrado (1 mL) por 10 minutos. Toda a solução é então diluída para um volume total de 10 mL com água DI. As amostras são filtradas com éter ou centrifugadas para remover o material insolúvel residual. Tabela 1. Configuração experimental que descreve as razões de solução de desmineralização e pasta de pasta de dente para incubação com pó HA. Fator de diluição de pasta 1:2 Pasta de pasta de dente (1:2), Solução de desmineralização µL (µL) 4 5000 5000 8 2500 7500 20 1000 9000 40 500 9500 80 250 9750

[000158] Método de Validação: Para validar o método, o efeito na liberação de cálcio de um dentifrício sem flúor (“Controle Negativo”) é comparado a um dentifrício disponível comercialmente. Aqui, o dentifrício disponível comercialmente (“Controle positivo”) contém 0,3% de triclosan, 2% de copolímero PVM/MA e 1450 ppm de F como fluoreto de sódio em uma base de sílica. O Controle Positivo não contém zinco. Em função do fator de diluição do creme dental, o efeito do flúor na prevenção da liberação de cálcio está claro na Tabela 2. O creme dental sem flúor não mostra resposta à dose, enquanto o creme dental com flúor apresentou liberação de cálcio característica dependente do fator de diluição do creme dental. Tabela 2 Fator de diluição de pasta de Controle negativo Controle Positivo dente (Cálcio liberado (ppm)) Cálcio liberado (ppm)) 4 1014± 82 94 ± 15 8 1165± 77 126 ± 4 20 1125± 146 198± 11 40 1151± 118 247± 13 80 991± 76 331± 53 EXEMPLO 2

[000159] O presente exemplo ilustra que o creme dental com zinco inibe a liberação de cálcio além de quaisquer efeitos do flúor. Diferenças discerníveis são observadas na quantidade de cálcio liberado entre:

[000160] a) Pastas de pasta de dentes da Formulação de Teste contendo 1% de óxido de zinco, 0,5% de citrato de zinco tri-hidratado, 1,5% de L-arginina e 1450 ppm de fluoreto de sódio em uma base de sílica; e

[000161] b) Pastas de pasta de dente do Controle Positivo (isto é, o produto comercial) contendo 0,3% de triclosan, 2% de copolímero PVM/MA e 1450 ppm de F como fluoreto de sódio em uma base de sílica.

[000162] Aqui, a prevenção da liberação de cálcio foi semelhante entre a Formulação de Teste e o Controle Positivo em altas concentrações da pasta de pasta de dente. No entanto, em concentrações diluídas (inferiores ou iguais a 150 ppm de Zn), a Formulação de Teste demonstra menos liberação de cálcio em função do fator de diluição de creme dental em comparação com o Controle Positivo. Os níveis de flúor são iguais na Formulação de Teste e no Controle Positivo. Portanto, esses dados sugerem que os materiais ativos nas fórmulas de zinco (isto é, Formulação de Teste) estão tendo um efeito na quantidade de cálcio liberada. Tabela 3 Fator de diluição de pasta de Controle Positivo Formulação de Teste dente (Cálcio liberado (ppm)) Cálcio liberado (ppm))

4 94 ± 15 112 ± 2 8 126 ± 4 120 ± 1 20 198± 11 184 ± 10 40 247± 13 190 ± 20 80 331± 53 233 ± 6 EXEMPLO 3

[000163] A quantidade de zinco restante na solução é posteriormente medida por análise ICP. Uma correlação logarítmica direta é observada entre o cálcio liberado e a concentração de zinco na solução de desmineralização. Mesmo com o nível mais baixo de zinco (56 ppm), apenas aproximadamente 230 ppm de cálcio é liberado com as Formulações de Teste, uma melhoria de cerca de 30% em relação ao Controle Positivo. Os resultados são vistos nas Tabelas 5 e 6. Tabela 4 Controle Positivo Fator de diluição de Zinco (ppm) Cálcio liberado (ppm) pasta de dente 4 0 94 ± 15 8 0 126 ± 4 20 0 198± 11 40 0 247± 13 80 0 331± 53 Tabela 5 Formulação de Teste Fator de diluição de Zinc (ppm) Cálcio liberado (ppm) pasta de dente 4 1240 ± 17 112 ± 2 8 735 ± 87 120 ± 1 20 351 ± 14 184 ± 10 40 140 ± 20 190 ± 20 80 56 ± 2 233 ± 6 EXEMPLO 4 - Formulação Representativa de Dentifrício

[000164] Formulação Representativa de Dentifrício: Ingrediente Fórmula 1 ÁGUA DESMINERALIZADA Q.S.

ABRASIVOS 10% - 20%

99,0% - 101,0% GLICERINA - 35 USP, EP VEG L-Arginina 1,5 SURFACTANTE ANFOTÉRICO 1,0% – 1,5% SURFACTANTE NÃO IÔNICO 0,25% - 0,75% POLÍMEROS 0,75% – 1,5% SAL DE FOSFATO ALCALINO 0,25% - 0,75% TRI-HIDRATO DE CITRATO DE 0,5

ZINCO AGENTE DE BRANQUEAMENTO 0,25% - 1,0% AGENTES AROMATIZANTES 1,5% – 1,9% 85% DE XAROPE DE ÁCIDO FOSFÓRICO - QUALIDADE 0-0,35

ALIMENTAR FLUORETO DE SÓDIO - USP, EP 0,32 ESPESSANTE DE SÍLICA 5% - 7% SURFACTANTE ANIÔNICO 1% - 3% ÓXIDO DE ZINCO 1 CONSERVANTE 0,4 Componentes Totais 100 EXEMPLO 5 - Formulação de Controle Representativa

[000165] O que se segue é uma formulação de dentífrico de controle negativo representativa para uso nos exemplos descritos, em que a formulação de controle negativo não contém fluoreto: Ingrediente Fórmula 1

ÁGUA DESMINERALIZADA Q.S.

ABRASIVOS 7% - 9% Sorbitol - Não Cristal - Solução 65% -70% 70% SURFACTANTE ANFOTÉRICO 1,0% – 1,5% SURFACTANTE NÃO IÔNICO 0,25% - 0,75% POLÍMEROS 0,75% – 1,5% AGENTE DE BRANQUEAMENTO 0,25% - 1,0% AGENTES AROMATIZANTES 1,0% – 1,5% 85% DE XAROPE DE ÁCIDO FOSFÓRICO - QUALIDADE 0-0,35

ALIMENTAR ESPESSANTE DE SÍLICA 6% - 9% SURFACTANTE ANIÔNICO 1% - 3% Componentes Totais 100 EXEMPLO 6 - SIMULAÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO Preparação de soluções de desmineralização e tratamento

[000166] Uma solução-mãe aquosa de ácido gástrico artificial é preparada dissolvendo cloreto de sódio (5 g), cloreto de potássio (5 g) e HCl (12M, 5 g) em água deionizada com agitação à temperatura ambiente. A acidez é ajustada para pH 3 com NaOH 1M. Água deionizada adicional foi adicionada a uma massa total de 1000 g (pH 3,11). Este experimento pretende simular as condições em que o esmalte da cavidade oral é exposto ao ácido gástrico.

[000167] As pastas de dentifrício (1:2) são geradas suspendendo o dentifrício indicado (5 g) e água deionizada (10 g) seguido de mistura rápida durante 2 minutos. Cinco pastas diferentes são geradas para cada pasta de dente para permitir cinco réplicas separadas para cada dose de pasta de dente testada. Procedimento de Desmineralização

[000168] Pasta de pasta de dente (nas quantidades indicadas, Tabela 6) é adicionada a 0,2 g de pó de hidroxiapatita carbonatada (HA) deficiente em cálcio amassado em um tubo de cultura de 14 mL. O pó de HA com deficiência de cálcio é escolhido como o material mimético de fosfato de cálcio devido à sua semelhança em estrutura e composição elementar com o esmalte dentário ácido gástrico artificial (conforme indicado) é imediatamente adicionado sequencialmente. As suspensões resultantes são misturadas em um agitador orbital durante 1 hora. As amostras são então centrifugadas a 4000 rpm por 5 minutos para sedimentar o pó de HA. Para preparar as amostras para análise analítica, a alíquota do sobrenadante (1mL) foi combinada com ácido nítrico concentrado (0,5mL) por 10 minutos. Toda a solução é então diluída para um volume total de 5 mL com água DI. Tabela 6. Configuração experimental que descreve as razões de solução de desmineralização e pasta de pasta de dente para incubação com pó HA.

Fator de diluição de Pasta de pasta de dente (1:2), Ácido gástrico artificial, uL pasta 1:2 uL 40 500 9500 80 250 9750 125 160 9840

[000169] Diferenças significativas na prevenção da liberação de cálcio são observadas entre as formulações de teste e o controle positivo em concentrações extremamente baixas de pasta de pasta de dente (por exemplo, diluição de 80 e 125 vezes). Sem ser limitado pela teoria, esse nível de diluição pode ser relevante dada a quantidade de pasta de dente que permaneceria na boca após a escovação. Um benefício direcional na prevenção da liberação de cálcio foi observado com formulações de teste com diluição de pasta de dente de 40 vezes em comparação com os controles positivos. Todos os dentifrícios contendo flúor mostraram um desempenho significativamente melhor contra a prevenção da liberação de cálcio em comparação com a água e o controle negativo com 0 ppm de flúor.

[000170] Com todos os níveis de flúor sendo iguais em cada fórmula, esses dados sugerem que os materiais ativos na Formulação de Teste estão tendo um efeito na quantidade de cálcio liberada, ou seja, em concentrações muito baixas de pasta de pasta de dente. Portanto, estes dados sugerem que os materiais ativos na Formulação de Teste estão tendo um efeito na quantidade de cálcio liberado da hidroxiapatita após a exposição à solução do tipo ácido gástrico. Tabela 7.A quantidade de cálcio liberada pela hidroxiapatita após a exposição a uma solução de ácido gástrico artificial. Observe que os valores que não compartilham uma letra comum, ou seja, “A” ou “B” ou “C”, demonstram diferenças estatisticamente significativas.

Formulação de Controle Positivo Fator de Teste Controle (Cálcio liberado diluição de Cálcio liberado Negativo (Cálcio Água (ppm)) pasta 1:2 (ppm)) liberado (ppm)) 40 9,35 ± 0,90 A 12,48 ± 1,59 A 25,07 ± 2,99 B 25,37 ± 1,34 B 80 10,94 ± 0,68 A 16,53 ± 3,80 B 24,98 ± 2,02 C 27,94 ± 0,85 C 125 14,38 ± 1,06 A 17,97 ± 1,11 B 26,02 ± 1,01 C 26.76 0,54 C

[000171] A "Formulação de Teste" e "Controle Positivo" e "Controle Negativo" mencionados na Tabela 7 referem-se ao seguinte:

[000172] a. Pastas de pasta de dentes da Formulação de Teste contendo 1% de óxido de zinco, 0,5% de citrato de zinco tri-hidratado, 1,5% de L-arginina e 1450 ppm de fluoreto de sódio em uma base de sílica; e

[000173] b. Pastas de pasta de dente do Controle Positivo (isto é, o produto comercial) contendo 0,3% de triclosan, 2% de copolímero PVM/MA e 1450 ppm de F como fluoreto de sódio em uma base de sílica.

[000174] c. As suspensões de pasta de dentes do Controle Negativo são conforme descrito no Exemplo 5 acima.

[000175] Embora modalidades particulares da invenção tenham sido ilustradas e descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção conforme definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo em necessidade, caracterizado pelo fato de que o método compreende a aplicação aos dentes do indivíduo de uma composição de higiene oral incluindo: a. aminoácido básico na forma livre ou de sal, em que o aminoácido básico é arginina; b. óxido de zinco e citrato de zinco; c. um carreador oralmente aceitável.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais sintomas do distúrbio gástrico é a erosão dentária consequente à presença de ácido gástrico na cavidade oral.

3. Método, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a erosão dental consequente à presença de ácido gástrico compreende a erosão do esmalte do dente do indivíduo devido à perda de cálcio.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal inibe ou diminui a liberação de cálcio do esmalte do dente do indivíduo.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a inibição ou diminuição da liberação de cálcio no esmalte dentário do indivíduo é relativa a um padrão de referência.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal inibe a liberação de cálcio em relação a uma ou mais composições que não contêm zinco.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio gástrico aumenta a quantidade de ácido gástrico na cavidade oral.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio gástrico que aumenta a quantidade de ácido gástrico na cavidade oral do indivíduo é selecionado a partir do grupo que consiste em: úlceras duodenais, úlceras gástricas, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite erosiva, doença do refluxo gastroesofágico fracamente reativa (doença do refluxo gastroesofágico sintomática pouco responsiva), doença hipersecretora gastrointestinal patológica (doença gastrointestinal hipersecretora patológica), síndrome de Zhuo-Ellison, azia e ácido indigestão.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio gástrico é a doença do refluxo gastroesofágico (GERD).

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que um ou mais sintomas é que o indivíduo é exposto a ácidos gástricos na cavidade oral durante o sono.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em risco de erosão dentária.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o risco de erosão dentária é selecionado do grupo que consiste em: xerostomia, hipersensibilidade dentária, integridade dentária enfraquecida e descoloração dentária.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende: a. cerca de 1,0% de óxido de zinco b. cerca de 0,5% de citrato de zinco c. cerca de 1,5% de L-arginina

14. Método para identificar uma composição de higiene oral candidata que é útil para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo em necessidade, caracterizado pelo fato de que o Método 2.1 compreende as etapas de fornecer uma primeira amostra e uma segunda amostra, por exemplo, pasta de pasta de dente, em que a primeira e a segunda amostras têm as mesmas concentrações iniciais de cálcio; contatar a primeira amostra com uma quantidade medida de substância ácida, por exemplo, ácidos aquosos (ou seja, solução de ácido cítrico a 1%) para formar uma solução; contatar a primeira amostra com uma composição de higiene bucal candidata; determinar se a quantidade de cálcio que é liberada; contatar a segunda amostra com a quantidade medida de substância ácida para formar uma solução; contatar a segunda amostra com qualquer uma das composições descritas no Método 1.0 et seq.; determinar se o cálcio liberado na segunda solução de amostra mudou, em que a quantidade de cálcio liberada, na primeira amostra, sendo menor ou igual à da segunda amostra indica que a composição de higiene bucal candidata é útil para tratar um ou mais sintomas de um distúrbio gástrico na cavidade oral de um indivíduo com necessidade da mesma.

15. Composição para higiene bucal caracterizada pelo fato de que compreende: a. Aminoácido básico na forma livre ou de sal, em que o aminoácido básico é arginina (por exemplo, arginina na forma livre); b. óxido de zinco e citrato de zinco; e c. um carreador oralmente aceitável.

em que a composição inibe a liberação de cálcio quando medida contra um padrão de referência, quando desafiada em uma solução aquosa ácida com ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 1% (p/p).