BR112021008552B1 - Composições desinfetantes para o tratamento de biofilmes transientes - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE BIOFILMES TRANSIENTES. As composições desinfetantes contendo ácido hipocloroso e ácido acético são úteis para o tratamento de biofilmes transientes no tecido ou sobre ele, sem prejudicar a flora natural do tecido. As composições são úteis para o tratamento de uma variedade de tipos de tecido. As composições são úteis para tratar e prevenir biofilme associado oralmente. As composições podem ser fornecidas na forma de enxaguatório bucal, forma de spray, forma de gel, forma de creme, forma de dentífrico e podem incluir moléculas encapsuladas em nanopartículas para liberação controlada.

Description

Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Provisório US 62/755.113, depositado em 2 de novembro de 2018, cujo conteúdo é incorporado por referência neste documento em sua totalidade.

Campo da invenção

[002] A invenção se refere de forma geral a composições de ácido acético e ácido hipocloroso para o tratamento de infecção de biofilme transiente, enquanto mantém a flora natural. A invenção se refere a composições de ácido acético e ácido hipocloroso para o tratamento de biofilme oral.

Fundamentos

[003] Os profissionais de saúde têm contado com o uso de desinfetantes para as mãos como alternativa ou suplemento à lavagem das mãos já há algum tempo, porque são menos abrasivos e mais fáceis do que lavar com água e sabão antimicrobiano. E quando a Food and Drug Administration publicou um artigo proibindo os consumidores de comprar e usar certos sabonetes antibacterianos, o aumento do uso de desinfetantes para as mãos se espalhou entre a população em geral. Desinfetantes para as mãos ou sanitizantes para as mãos são geralmente soluções em gel, espuma ou líquido com um ingrediente ativo para matar micro-organismos. A maioria dos desinfetantes para as mãos inclui álcool na forma de etanol ou isopropanol.

[004] É sabido que o gel de álcool para as mãos reduz significativamente a contagem da flora cutânea imediatamente e até três horas após a desinfecção. No entanto, a flora da pele não consiste apenas em micróbios "ruins", mas também em micro-organismos que geralmente não são patogênicos ou comensais e são até benéficos para a saúde. Um exemplo de tal micróbio é Staphylococcus epidermidis. Muito parecido com as bactérias do intestino, a flora natural da pele desempenha um papel ativo na proteção do hospedeiro. Por exemplo, a flora residente da pele inibe o crescimento de bactérias transitórias e mantém o equilíbrio entre os micro-organismos colonizadores. A microbiota natural da pele desempenha um papel fundamental na estimulação das redes imunológicas do hospedeiro. (Br J Dermatol. Março de 2008; 158 (3): 442 a 455). Como tal, a redução significativa da flora residente da pele por um período de tempo prolongado deixa o hospedeiro indefeso contra a infecção microbiana.

[005] Quando exposto ao álcool, o Staphylococcus aureus e outras bactérias transitórias que sobrevivem respondem produzindo um biofilme protetor. Quando os micróbios naturais da pele são erradicados pelo álcool, eles são incapazes de proteger contra a colonização desses micróbios patogênicos. Os biofilmes são conhecidos por prejudicar a cicatrização de feridas cutâneas e reduzir a eficiência antibacteriana tópica e, também, podem espalhar bactérias para o ar. As infecções microbianas que produzem biofilmes podem causar sérios problemas de saúde. Os cientistas estimam que até 80% de todas as infecções que afetam os mamíferos são infecções por biofilme. Enquanto isso, bactérias transitórias resistentes a antibióticos, como MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina) proliferam dentro do biofilme, causando muitas infecções graves e mortais. A disbiose do microbioma natural da pele predispõe o hospedeiro não apenas a doenças e infecções, mas também a outras doenças inflamatórias e imunológicas.(Prescott et al. World Allergy Organization Journal (2017) 10:29).

[006] Embora apenas um pequeno número de bactérias transitórias cause infecções de biofilme, a presença de micróbios naturais é importante para lutar e proteger contra esses micróbios transientes nocivos. Há necessidade de desinfetantes que não sejam prejudiciais aos micróbios naturais da pele.

[007] As composições desinfetantes da técnica anterior têm várias deficiências. Algumas erradicam a flora natural durante o tratamento de bactérias transitórias. Algumas têm longos tempos de recuperação, deixando o tecido indefeso contra infecções bacterianas patogênicas. Outras são incapazes de prevenir a infecção por bactérias patogênicas.

Sumário

[008] As composições antimicrobianas compreendendo ácido hipocloroso e um ácido orgânico, tal como ácido acético, conforme descrito neste documento, são úteis para o tratamento de micróbios transientes sem prejudicar a flora microbiana natural. Por exemplo, as composições que compreendem ácido hipocloroso e ácido acético são úteis para o tratamento de biofilmes na pele, mantendo a homeostase da microbiota natural da pele. As composições da invenção são úteis para desinfetar a pele sem impactar negativamente as qualidades protetoras das bactérias que existem naturalmente na pele. As composições da invenção são, portanto, eficazes para a desinfecção das mãos. As composições de ácido hipocloroso e ácido acético também são eficazes para o tratamento de micróbios transientes patogênicos encontrados nas passagens nasais, na vagina e na cavidade oral. As composições da invenção reduzem ou eliminam bactérias patogênicas enquanto mantêm a homeostase da microbiota naturalmente presente na pele. As concentrações de HOCl e HAc são equilibradas a fim de alcançar um efeito sinérgico, resultando nas capacidades antimicrobianas da composição sendo maiores do que seria esperado com base nas propriedades antimicrobianas de cada componente isoladamente. O ácido acético fornece uma importante capacidade de tamponamento que permite o desempenho ideal do ácido hipocloroso, especialmente em ambientes nos quais a tendência é levar o pH a níveis homeostáticos. Por exemplo, na cavidade oral, o pH natural é de cerca de 7,4 e o ácido acético fornece uma capacidade tampão nesse ambiente para permitir a atividade ideal de HOCl. Além disso, o ácido hipocloroso modula a toxicidade do ácido acético e fornece um efeito analgésico, permitindo que composições mais fortes sejam aplicadas à pele ou outro tecido sem efeitos colaterais adversos, desconforto do paciente ou erradicação da flora natural. Finalmente, o ácido acético é particularmente eficaz contra bactérias anaeróbias, como a Pseudomona. Além do ácido acético, outros ácidos orgânicos, como ácido ascórbico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido málico, ácido cítrico, ácido úrico e outros ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos.

[009] Várias composições são descritas neste documento, tendo diferentes concentrações de cada componente ácido para o tratamento de diversos tipos de tecidos. Concentrações de ácido acético de cerca de 0,1% a cerca de 5% são úteis. Da mesma forma, o ácido hipocloroso é encontrado em diferentes concentrações nas composições, dependendo do tipo de tecido a ser tratado. Por exemplo, o ácido hipocloroso de 80 a 2500 ppm é útil para o tratamento de um biofilme que infecta a raiz de um dente, enquanto apenas 5 a 60 ppm são necessários para uma composição de enxaguatório dentário e entre 30 a 100 ppm são para eliminar o biofilme transiente de pele, mantendo a flora natural. Em geral, o ácido hipocloroso deve estar presente em uma concentração de até cerca de 2500 ppm. As composições da invenção são particularmente eficazes na redução do biofilme devido ao equilíbrio sinérgico entre o ácido hipocloroso e o ácido acético, o que dá às composições o duplo efeito de superfície, logo abaixo da superfície, e um tratamento sub-superficial mais profundo do biofilme. Em geral, o ácido hipocloroso é capaz de agir rapidamente na superfície ou próximo a ela; enquanto o ácido acético leva mais tempo para agir e, portanto, pode agir abaixo da superfície do tecido.

[0010] As composições de ácido acético e ácido hipocloroso reveladas são eficazes contra a microflora transitória em tecidos ou superfícies não teciduais, sem afetar o biofilme natural. A aplicação das composições na pele auxilia no combate à infecção microbiana ao prevenir e tratar infecções bacterianas transitórias, incluindo biofilmes, enquanto mantém o microbioma natural da pele. As composições da invenção são úteis para a lavagem das mãos e desinfecção da área de superfície. As composições da invenção são úteis para o tratamento de bactérias transitórias no tecido epidérmico. As composições de ácido acético e ácido hipocloroso reveladas são eficazes contra o tratamento de bactérias transitórias no tecido dérmico.

[0011] As composições da invenção também são úteis para o tratamento de biofilme transiente associado oralmente. As composições da invenção são eficazes no tratamento de biofilme transiente nos dentes, na gengiva, na língua e na mucosa oral. A aplicação das composições reveladas de ácido acético e ácido hipocloroso nos dentes ou na mucosa oral trata a infecção do biofilme transiente sem prejudicar a flora natural da boca. As composições da invenção são eficazes no tratamento de placa dentária, hipersensibilidade dentária e doenças dentárias. A aplicação de uma quantidade profilaticamente eficaz das composições de ácido acético e ácido hipocloroso reveladas auxilia na prevenção de biofilme associado oralmente. As composições de ácido acético e ácido hipocloroso são eficazes na prevenção do biofilme da placa dentária. Além disso, as composições reveladas de ácido acético e ácido hipocloroso são eficazes na esterilização de um canal radicular.

[0012] As composições da invenção podem ser fornecidas como um gel ou um creme, o que permite um tempo de contato mais longo com o tecido. Além disso, um ou ambos os componentes das composições da invenção podem ser encapsulados em uma nanopartícula para liberação controlada ou retardada. As composições de ácido acético e ácido hipocloroso reveladas também podem ser fornecidas como um dentífrico ou enxaguatório bucal.

[0013] As composições descritas neste documento podem ser combinadas com vários excipientes e veículos para facilitar a administração tópica. Os produtos de ácido hipocloroso e ácido acético podem assumir a forma de géis, cremes, loções, sprays, líquidos, espumas, pós, vernizes, tintas e outras formulações de distribuição conhecidas na técnica. Alternativamente, as composições fornecidas podem ser incorporadas em panos ou lenços fibrosos, ou aplicadas a bandagens, curativos, gaze, escovas e implantes e podem secar em um filme.

[0014] As composições de ácido hipocloroso e ácido acético descritas neste documento também podem ser combinadas com uma composição contendo fluoreto ou uma formulação de polímero líquido. Aplicação de composições compreendendo ácido acético, ácido hipocloroso e formulação de polímero líquido para uma superfície oral ajudam a prevenir a infecção do biofilme transiente. As composições da invenção podem ser aplicadas a tiras adesivas. A aplicação das tiras adesivas nos dentes ou em outra superfície oral é eficaz no tratamento e prevenção de infecção do biofilme transiente.

[0015] Em certos aspectos, a invenção inclui uma composição feita de ácido acético e ácido hipocloroso. O ácido acético está presente em concentrações superiores a cerca de 0,1% e, de um modo preferido, inferiores a cerca de 5,0%. Uma concentração preferida de ácido hipocloroso está entre cerca de 5 ppm e cerca de 2500 ppm. Em várias modalidades, as concentrações particulares de ácido acético e ácido hipocloroso dependem da área de tratamento pretendida e de quão profundamente abaixo da superfície do tecido o tratamento é desejado. Em algumas modalidades, o ácido acético está presente em uma concentração suficiente para penetrar abaixo da superfície de um tecido.

[0016] Em algumas modalidades, a concentração de ácido acético é maior do que cerca de 0,12% e, de um modo preferido, maior do que cerca de 0,2% e, em algumas modalidades, é cerca de 0,5% ou mais. O ácido acético pode ser encapsulado em uma nanopartícula para liberação controlada ou retardada. Em algumas modalidades, o ácido hipocloroso está presente em uma concentração suficiente para tratar o biofilme sobre e logo abaixo da superfície do tecido e não erradicar a flora natural. A composição pode ainda incluir um gel, um creme, uma pomada, um óleo, um polímero líquido ou fluoreto.

[0017] Em aspectos relacionados, a invenção envolve métodos para o tratamento de um biofilme transiente no ou sobre o tecido sem prejudicar a flora natural do tecido. Os métodos incluem aplicar a um tecido uma composição compreendendo ácido acético em uma concentração suficiente para penetrar no tecido e ácido hipocloroso em quantidade suficiente para remover o biofilme transiente na superfície do tecido e logo abaixo dela. Os métodos incluem aplicar aos dentes ou à superfície oral uma composição que compreende ácido acético e ácido hipocloroso para tratar biofilme associado oralmente e não prejudicar a flora natural. Os métodos incluem aplicar uma composição que compreende ácido acético em uma concentração suficiente para prevenir biofilme transiente na mucosa oral e nos dentes.

[0018] Em algumas modalidades, o tecido a ser tratado é a epiderme e a concentração de ácido hipocloroso é de cerca de 10 a 200 ppm. Em ainda outras modalidades, o tecido a ser tratado é o tecido vaginal e a concentração de ácido hipocloroso é de cerca de 5 a 100 ppm, e a concentração de ácido acético está entre cerca de 0,1% e cerca de 5,0%.

[0019] O ácido acético pode estar presente em quantidades suficientes para remover o biofilme transiente abaixo da superfície da mucosa oral ou da raiz do dente. O ácido acético pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 2,0%, e o ácido hipocloroso pode estar presente em uma concentração de cerca de 5 ppm a cerca de 250 ppm.

Breve descrição dos desenhos

[0020] A Figura 1 é um esquema que mostra um sistema exemplar para a produção de ácido hipocloroso de acordo com os métodos da invenção.

[0021] A Figura 2 é um esquema que mostra uma vista ampliada do dispositivo de mistura mostrado na Figura 1.

[0022] A Figura 3 é um esquema que mostra uma vista interna da câmara de mistura do dispositivo de mistura.

[0023] A Figura 4 é um esquema que mostra uma vista frontal dos membros que dividem a câmara de mistura em uma pluralidade de sub-câmaras. Esta vista mostra as aberturas nos membros.

[0024] A Figura 5 é um esquema que mostra uma válvula configurada com sensores de medição para mudar de uma linha de resíduos para uma linha de coleta de produto.

[0025] A Figura 6 é um esquema que mostra a válvula em linha com a linha de resíduos e a linha de coleta de produto.

[0026] A Figura 7 é um esquema que mostra outro sistema exemplar para a produção de ácido hipocloroso de acordo com os métodos da invenção. Este sistema é configurado para uso automatizado com água deionizada tamponada. O tampão pode ser incluído na água de entrada ou pode ser introduzido através de uma porta de injeção. O tampão também pode ser misturado durante o processo de mistura usando NaOH em NaOCl ou separadamente injetado e ácido acético ou outros ácidos ou bases semelhantes.

[0027] A Figura 8 é um gráfico de uma curva de calibração que mostra a concentração de HOCl (ppm) calculada indiretamente em relação à condutividade.

[0028] A Figura 9 é um gráfico que mostra uma análise espectrofotométrica do HOCl produzido. Os gases geralmente produzidos durante a produção de HOCl são ClO2, Cl2O e Cl2, todos os quais são detectáveis na faixa do visível como amarelo ou amarelo-vermelho. O gráfico não mostra nenhuma absorção de gases coloridos no HOCl produzido.

[0029] A Figura 10 é um gráfico que mostra a quantidade (partes por milhão (ppm)) de HOCl inicialmente produzida (T = 0) e sua estabilidade ao longo do tempo.

[0030] A Figura 11 é um gráfico que mostra como o pH do produto HOCl mudou ao longo do tempo.

[0031] A Figura 12 é um gráfico que mostra a oxidação e a redução (redox) do produto HOCl ao longo do tempo.

[0032] A Figura 13 mostra uma composição antimicrobiana que inclui uma solução aquosa de ácido hipocloroso encapsulado em uma nanopartícula.

[0033] A Figura 14 é uma ilustração de um método para fazer uma composição antimicrobiana que inclui uma solução aquosa de ácido hipocloroso encapsulado em uma nanopartícula.

[0034] As Figuras 15 a 21 fornecem dados sobre a redução de vários biofilmes quando expostos a composições de ácido acético e ácido hipocloroso em diferentes concentrações, em comparação com tratamentos de biofilme disponíveis comercialmente.

[0035] A Figura 22 é um gráfico que mostra o efeito de eliminação de várias concentrações de HOCl com 1% ou 4% de ácido acético.

[0036] A Figura 23 é um gráfico que mostra o efeito de eliminação de HOCl a 200 ppm e 500 ppm com 1%, 2% ou 4% de ácido acético.

Descrição detalhada

[0037] O tratamento da infecção bacteriana e do biofilme é obtido por meio de uma composição sinérgica que compreende um ácido orgânico, como ácido acético, e ácido hipocloroso. O componente de ácido acético é particularmente eficaz para penetrar no tecido, enquanto o ácido hipocloroso é particularmente eficaz para tratar biofilme na superfície externa do tecido. O ácido acético pode penetrar até 2 mm ou mais abaixo da superfície de uma ferida para tratar biofilmes de difícil acesso.

[0038] As composições preferidas da invenção compreendem ácido hipocloroso em combinação sinérgica com ácido acético. Foi constatado que uma composição equilibrada na qual uma quantidade biocida de ácido acético (ou um ácido orgânico equivalente) otimizada com ácido hipocloroso atinge o benefício terapêutico máximo, seja aplicada a uma superfície ou de uma maneira projetada para penetrar na pele. Por exemplo, para aplicações de superfície, a quantidade relativa de ácido acético para ácido hipocloroso é menor do que para aplicações penetrativas. De acordo com a invenção, a contaminação bacteriana superficial ou biofilme é suficientemente tratada por ácido hipocloroso com uma quantidade inferior de ácido acético; mas para aplicações que requerem penetração profunda (por exemplo, feridas), a quantidade de ácido acético deve ser aumentada. Nesse caso, o ácido hipocloroso é usado para moderar a toxicidade do ácido acético para o tecido circundante, enquanto permite que o ácido acético ataque o biofilme. Além disso, foi constatado que a combinação sinérgica de ácido acético e ácido hipocloroso mata seletivamente o biofilme prejudicial enquanto preserva o biofilme benéfico. As composições da invenção compreendem concentrações balanceadas de ácido acético e ácido hipocloroso para matar seletivamente o biofilme prejudicial. As concentrações também são equilibradas em consideração à aplicação para a qual são direcionadas (por exemplo, tratamento de superfície de um dente ou pele versus tratamento de tecido profundo de uma ferida ou raiz de dente). O pedido fornece orientação sobre os efeitos sinérgicos de várias combinações de ácido acético e ácido hipocloroso. A pessoa versada na técnica pode determinar, com base nas informações fornecidas no presente relatório descritivo, as quantidades relativas de ácido acético e ácido hipocloroso necessárias para o tratamento de qualquer infecção bacteriana ou formação de biofilme.

[0039] O tratamento das infecções superficiais e subdérmicas oferece um tratamento de dupla ação que é particularmente necessário para o tratamento de feridas. As feridas crônicas e o eczema são afetados por um biofilme que afeta as partes subterrâneas da ferida. Essas feridas frequentemente apresentam infecções por S. aureus que normalmente existem na superfície ou próximo a ela e evitam que a ferida feche e cicatrize. Além disso, a infecção por P. aeruginosa está frequentemente presente, que geralmente é mais profunda, sob a superfície da ferida. Quando uma infecção profunda está presente, é importante manter a ferida aberta e hidratada enquanto cicatriza de dentro para fora, para evitar que a ferida feche antes que a infecção mais profunda seja curada. Apenas tratar a infecção superficial faz com que a ferida feche e prenda o biofilme mais profundo dentro do tecido, o que pode levar à sepse e outras complicações.

[0040] Uma característica da invenção é também observada na modulação do ácido hipocloroso e do ácido acético. Por exemplo, aumentar a concentração de HOCl ou ácido acético, mantendo a outra constante, aumenta o efeito de eliminação de bactérias da combinação. Além disso, aumentar a concentração de ácido acético aumenta o efeito de matar em uma amostra "suja", ou seja, uma que contém elementos orgânicos (como sangue, expectoração e outros compostos orgânicos). Assim, em uma amostra suja, a concentração de ácido acético é mais importante para modular. A Figura 22 mostra o efeito de eliminação de várias concentrações de HOCl com 1% ou 4% de ácido acético. A Figura 23 mostra que o maior salto no efeito de matar ocorre entre 1% e 2% de ácido acético. Ambas as Figuras 22 e 23 são o resultado da aplicação de várias concentrações de HOCl e ácido acético a um modelo de simulação de ferida de infecção por Pseudomonas aeruginosa.

[0041] Existem numerosas aplicações da invenção para prevenir e/ou tratar biofilme. Por exemplo, um problema frequente com úlceras de pé diabético, por exemplo, é que elas se fecham na superfície, criando uma cavidade aberta abaixo. A cavidade contém pus como parte da resposta do sistema imunológico, que consiste em detritos, bactérias e glóbulos brancos. O pus contido em um compartimento fechado, especialmente em uma úlcera no pé, pode ajudar a espalhar a infecção e, potencialmente, causar sepse. Em uma ferida aberta com curativo adequado, entretanto, o pus será liberado para o leito da ferida e para o curativo. As bactérias que sobrevivem ao ambiente de pus dentro de uma ferida fechada podem espalhar a infecção. Portanto, remover a infecção por S. aureus sem primeiro ou simultaneamente remover a infecção por P. aeruginosa pode não erradicar completamente a infecção do biofilme, levando ao fechamento precoce e possivelmente à sepse.

[0042] As soluções antimicrobianas, como as composições fornecidas neste documento, reduzem a infecção nas áreas profundas do leito da ferida e permitem a cicatrização da ferida de dentro para fora, de modo que a superfície não cicatrize mais rápido do que a ferida interna. O ácido acético está presente em uma quantidade suficiente para desinfetar um biofilme sob o leito da ferida, e o ácido hipocloroso está presente em quantidade suficiente para desinfetar a superfície da ferida. A composição, portanto, permite a desinfecção completa da ferida para evitar o fechamento prematuro e aprisionamento de um biofilme sob a superfície de uma ferida fechada.

[0043] As composições reveladas são particularmente eficazes porque o equilíbrio das concentrações de ácido hipocloroso e ácido acético permite o tratamento do biofilme ao nível da superfície e, também, do biofilme sub- superficial. O equilíbrio preciso depende do local de tratamento e da quantidade de penetração na superfície desejada. O ácido hipocloroso pode estar presente em cerca de 10 ppm até cerca de 500 ppm ou mais. Diferentes usos e tipos de tecido podem exigir concentrações maiores ou menores. O ácido acético pode estar presente em cerca de 0,25% até cerca de 2,0% ou mais, e de um modo preferido cerca de 1,0%. Ao equilibrar os dois componentes, a composição pode ter o duplo efeito de tratamento na superfície e abaixo da superfície do tecido ou da ferida.

[0044] As composições consistentes com a presente revelação podem ser criadas para uma variedade de usos. Por exemplo, uma composição de ácido acético relativamente baixo (tão baixo quanto cerca de 0,05%) e cerca de 5 a 60 ppm de ácido hipocloroso é uma composição útil como enxaguatório bucal para combater infecções no tecido dentário. A concentração mais baixa de ácido acético é suficiente nas composições para bochechos porque a infecção microbiana não tende a penetrar profundamente no tecido.

[0045] Para o tratamento de feridas, por outro lado, uma composição pode incluir uma concentração mais elevada de ácido acético (cerca de 1,0%, cerca de 2,0%, cerca de 3,0%, cerca de 4,0% ou cerca de 5,0%) para tratar mais eficazmente o biofilme no interior do tecido.

[0046] Outros usos podem exigir mais ou menos de cada componente. Por exemplo, uma composição com concentração de ácido hipocloroso de cerca de 80 a 250 ppm é útil para enxaguar a bexiga, um tratamento que muitas vezes é necessário para pacientes com um cateter urinário para prevenir infecção ou bloqueio. Uma composição com uma concentração de ácido hipocloroso de cerca de 15 a 60 ppm é suficiente para o tratamento de um pulmão infectado.

[0047] Em certas modalidades, a composição está na forma de um gel, o que permite tempos de contato mais longos com a ferida. O enxágue com uma solução pode não ser suficiente, pois o tempo de contato do antisséptico será muito curto. Em muitos casos, para remover completamente um biofilme, a composição deve ficar em contato com ele por um período de tempo prolongado, variando de alguns segundos a vários minutos, a uma hora ou mais. A composição pode ser fornecida em um gel ou um creme, que resiste à evaporação ou à dispersão imediata. Géis, cremes, pomadas, óleos e outros veículos semelhantes para administração tópica são conhecidos na técnica.

[0048] Além disso, para o tratamento de feridas, as composições em forma de gel têm o benefício de manter a umidade no local da ferida. É importante manter a ferida hidratada durante e após o tratamento com as composições da invenção. As composições reveladas são principalmente água (geralmente 95% ou mais), permitindo que a ferida permaneça hidratada enquanto os ingredientes antissépticos da composição combatem a infecção na ferida e evitam que novas infecções se instalem. Manter a hidratação também evita que a ferida feche prematuramente e prenda o biofilme dentro do tecido. O ácido acético é prontamente formulado em um gel porque o ácido acético não é excessivamente reativo. Outros ácidos orgânicos também podem ser usados, e aqueles que são menos reativos são desejáveis.

[0049] Também podem ser utilizadas composições de liberação lenta. Em algumas composições, o ácido acético pode ser encapsulado em nanopartículas lipossolúveis, que permitem que o ácido acético seja transportado para baixo da superfície de uma ferida antes de ser liberado da nanopartícula. A administração com nanopartículas de diferentes propriedades permite que o ácido acético seja liberado lentamente ao longo do tempo, evita a dispersão e proporciona outros benefícios à administração. O ácido acético se difunde livremente, é solúvel em água e tem alta pressão de vapor. Essas propriedades aumentam a dificuldade de controlar para onde vai o ácido acético. O ácido acético encapsulado em nanopartículas permite que a composição seja controlada com mais precisão. As nanopartículas são descritas em mais detalhes abaixo e mostradas nas FIGs. 13 e 14.

[0050] Em algumas modalidades, a composição inclui algum ácido acético que está livre de nanopartículas e algum ácido acético que é encapsulado em nanopartículas. Alternativamente, as formulações de liberação lenta podem ser usadas sozinhas ou em combinação com outras formulações de ação instantânea. Por exemplo, uma ferida pode ser tratada com uma composição de ácido acético e ácido hipocloroso e, em seguida, tratada com uma composição principalmente de ácido acético encapsulado em nanopartículas para fornecer liberação contínua de ácido acético nas partes profundas da ferida após o tratamento inicial.

Produção de composições de ácido hipocloroso

[0051] A base das composições e métodos da invenção é a protonação do íon hipoclorito (OCl-). Usando HCl ou ácido acético (HAc) e NaOCl como um exemplo, a protonação é realizada através HCl) na solução, ocorrendo:

[0052] O ácido hipocloroso em solução aquosa se dissocia parcialmente no ânion hipoclorito (OCl-), portanto, em solução aquosa há sempre um equilíbrio entre o ácido hipocloroso e o ânion (OCl-). Este equilíbrio é dependente do pH e em pH mais alto o ânion domina. Em solução aquosa, o ácido hipocloroso também está em equilíbrio com outras espécies de cloro, em particular cloro gasoso, Cl2 e vários óxidos de cloro. Em pH ácido, os gases de cloro tornam-se cada vez mais dominantes, enquanto em pH neutro os diferentes equilíbrios resultam em uma solução dominada por ácido hipocloroso. Assim, é importante controlar a exposição ao ar e o pH na produção de ácido hipocloroso.

[0053] Além disso, a concentração de prótons (H+) afeta a estabilidade do produto. A invenção reconhece que a concentração de prótons pode ser controlada usando um ácido que tem uma capacidade menor em um dado pH para doar um próton (isto é, o ácido pode fornecer capacidade de tamponamento). Por exemplo, conduzir o processo com ácido acético em vez de ácido clorídrico é ideal quando o pH desejado da solução final é aproximadamente o pKa do ácido acético. Isso pode ser conseguido misturando proporções em água de 250X ou mais, o que significa 1 parte do doador de prótons a 100% de concentração (por exemplo, HCl ou ácido acético) para 250 partes de água.

[0054] Em certas modalidades, os métodos de fabricação de HOCl envolvem a mistura na água em um ambiente sem ar, um composto que gera um próton (H+) na água e um composto que gera um ânion hipoclorito (OCl-) na água para assim produzir ácido hipocloroso sem ar. A água pode ser água da torneira ou água purificada, como a água adquirida de uma empresa de purificação de água, como a Millipore (Billerica, MA). Geralmente, o pH da água é mantido de cerca de 4,5 a cerca de 9 durante o método, no entanto, o pH pode ir acima e abaixo desta faixa durante o processo de produção. A condução dos métodos da invenção em um ambiente sem ar evita o acúmulo de gases de cloro durante o processo de produção. Além disso, a condução dos métodos da invenção em um ambiente sem ar estabiliza ainda mais o HOCl produzido.

[0055] Qualquer composto que produza um ânion hipoclorito (OCl-) em água pode ser usado. Compostos exemplares incluem NaOCl e Ca(OCl)2. Em modalidades particulares, o composto é NaOCl. Qualquer composto que produza um próton (H+) em água pode ser usado com os métodos da invenção. Compostos exemplares são ácidos, como ácido acético, HCl e H2SO4. Em modalidades particulares, o composto é HCl. Em modalidades preferidas, o composto é ácido acético porque é um ácido mais fraco com um pKa preferido para HCl, o que significa que doa menos prótons durante a reação do que HCl e é capaz de manter melhor o nível de pH preferido.

[0056] A mistura pode ser conduzida em qualquer tipo de recipiente ou câmara ou sistema fluídico. Em certas modalidades, um sistema fluídico 100, como mostrado na Figura 1, é usado para realizar os métodos da invenção. O sistema 100 inclui uma série de tubos interconectados 101a- c com uma pluralidade de dispositivos de mistura 102 e 103 em linha com a pluralidade de tubos 101a-c. Os tubos e os dispositivos de mistura podem ser interconectados usando vedações de modo que todo o ar possa ser purgado do sistema, permitindo que os métodos da invenção sejam executados em um ambiente sem ar. Em certas modalidades, os métodos da invenção também são conduzidos sob pressão. Fazer HOCl em um ambiente sem ar e sob pressão permite a produção de HOCl que não interage com gases no ar (por exemplo, oxigênio) que podem desestabilizar o HOCl produzido.

[0057] Os tubos 101a-c geralmente têm um diâmetro interno que varia de cerca de 5 mm a cerca de 50 mm, de um modo mais preferido de cerca de 17 mm a cerca de 21 mm. Em modalidades específicas, os tubos 101a-c têm um diâmetro interno de cerca de 21 mm. Os tubos 101a-c geralmente têm um comprimento de cerca de 10 cm a cerca de 400 cm, de um modo mais preferido de cerca de 15 cm a cerca de 350 cm. Em certas modalidades, os tubos 101a-c têm o mesmo comprimento. Em outras modalidades, os tubos 101a-c têm comprimentos diferentes. Em modalidades específicas, o tubo 101a tem um comprimento de cerca de 105 cm, o tubo 101b tem um comprimento de cerca de 40 cm e o tubo 101c tem um comprimento de cerca de 200 cm.

[0058] Os tubos e misturadores podem ser feitos de qualquer material inerte, de modo que o material dos tubos e misturadores não se envolva com a reação que ocorre dentro do sistema fluídico. Os materiais exemplares incluem PVC-U. Os tubos estão comercialmente disponíveis na Georg Ficher AB. Os tubos e os misturadores podem ser configurados para ter um arranjo linear de modo que os tubos e os misturadores sejam dispostos em linha reta. Alternativamente, os tubos e os misturadores podem ter um arranjo não linear, de forma que a água deve fluir através de dobras e curvas ao longo do processo. O sistema 100 mostra uma configuração não linear dos tubos 101a-c e dos misturadores 102 e 103.

[0059] O tubo 101a é um tubo de entrada que recebe a água que fluirá pelo sistema. Geralmente, a água nos tubos 101a-c está sob uma pressão de pelo menos cerca de 0,1 bar, como, por exemplo, 0,2 bar ou mais, 0,3 bar ou mais, 0,4 bar ou mais, 0,5 bar ou mais, 0,7 bar ou mais, 0,9 bar ou mais, 1,0 bar ou mais, 1,2 bar ou mais, 1,3 bar ou mais, ou 1,5 bar ou mais. Em tais pressões, um fluxo de água turbulento é produzido, assim, os reagentes são introduzidos em um fluxo de água altamente turbulento que facilita uma mistura inicial dos reagentes com a água antes de uma mistura adicional nos dispositivos de mistura 102 e 103.

[0060] A fim de controlar o pH durante o processo de produção, a água de entrada deve ter uma capacidade tampão na faixa de pH 3,5 a 9,0, de um modo mais preferido de 6,0 e 8,0, para facilitar a adição dos compostos que geram o próton e o composto que gera o ânion hipoclorito. Os sais dissolvidos e outras moléculas encontradas na maioria das águas da torneira dão à água da torneira uma capacidade tampão na faixa de pH 5,5 a 9,0 e, portanto, a água da torneira é uma água adequada para ser usada com os métodos da invenção.

[0061] Em certas modalidades, é usada água deionizada com a adição de agentes tamponantes conhecidos para produzir uma água com uma capacidade tamponante na faixa de pH 3,5 a 9,0. Exemplo de um tampão nesta faixa particular é o tampão de fosfato. Para maior controle e consistência do processo, o uso de água deionizada formulada pode ser preferível ao uso de água da torneira porque a água da torneira pode mudar entre os locais e, também, ao longo do tempo. Além disso, o uso de água deionizada com aditivos conhecidos também garante um pH estável do fluxo de água de entrada. Este processo é discutido em mais detalhes abaixo.

[0062] Em modalidades particulares, um pH inicial da água antes da adição dos compostos que geram o próton ou do composto que gera o ânion hipoclorito é de pelo menos cerca de 8,0, incluindo 8,1 ou mais, 8,2 ou mais, 8,3 ou mais, 8,4 ou mais, 8,5 ou mais, 8,6 ou mais, 8,7 ou mais, 8,8 ou mais, 8,9 ou mais, 9,0 ou mais, 9,5 ou mais, 10,0 ou mais, 10,5 ou mais, ou 10,8 ou mais. Em modalidades específicas, o pH da água antes da adição do composto que gera o próton ou do composto que gera o ânion hipoclorito é de 8,4.

[0063] Os métodos de preparação de HOCl incluem introduzir na água o composto que gera o próton e o composto que gera o ânion hipoclorito em qualquer ordem (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) e de qualquer maneira (forma aquosa, forma sólida, etc.). Por exemplo, o composto que gera o próton e o composto que gera o ânion hipoclorito são, cada um, soluções aquosas e são introduzidos na água sequencialmente, por exemplo, o composto que gera o próton pode ser introduzido na água primeiro e o composto que gera o ânion hipoclorito pode ser introduzido na água em segundo lugar.

[0064] O sistema 100 está configurado para a introdução sequencial de reagentes ao fluxo de água e o processo é descrito neste documento no qual o composto que gera o próton é introduzido na água primeiro e o composto que gera o ânion hipoclorito é introduzido na água em segundo lugar. Em certas modalidades, o composto que gera o próton e o composto que gera o ânion hipoclorito são introduzidos na água em pequenas alíquotas, por exemplo, de cerca de 0,1 mL a cerca de 0,6 mL. As titulações iterativas e diminutas permitem controlar o pH apesar das adições de ácido (composto que gera o próton) e álcali (composto que gera o ânion hipoclorito). Em certas modalidades, não mais do que cerca de 0,6 mL de quantidade do composto que gera o próton é introduzido na água em um único ponto no tempo. Em outras modalidades, não mais do que cerca de 0,6 mL de quantidade do composto que gera o ânion hipoclorito é introduzido na água em um único ponto no tempo.

[0065] Para introduzir os reagentes na água, o tubo 101a inclui uma porta de injeção 104 e o tubo 101b inclui uma porta de injeção 105. As portas de injeção 104 e 105 permitem a introdução de reagentes no fluxo de água. Nestas modalidades, o composto aquoso que gera o próton é introduzido na água no tubo 101a através da porta de injeção 104. O composto que gera o próton é introduzido por uma bomba de infusão que é conectada de forma vedada à porta 104. Desta forma, a taxa de fluxo e, portanto, a quantidade de composto que gera o próton introduzido na água em um determinado momento é controlada. A bomba de infusão pode ser controlada automática ou manualmente. A taxa de introdução do composto que gera o próton na água é baseada na qualidade da água de entrada (condutividade e nível de pH) e na pressão e fluxo da água de entrada. Em certas modalidades, a bomba é configurada para introduzir cerca de 6,5 litros por hora de ácido clorídrico na água. A introdução pode ser em infusão contínua ou de forma intermitente. Como a água flui pelos tubos de maneira turbulenta, ocorre uma mistura inicial do composto que gera o próton com a água após a introdução do ácido clorídrico na água.

[0066] A mistura adicional ocorre quando a água entra no primeiro dispositivo de mistura 102. A FIG. 2 mostra uma vista ampliada do dispositivo de mistura 102 mostrado na FIG. 1. Na modalidade ilustrada, o dispositivo de mistura inclui um comprimento de cerca de 5,5 cm e um diâmetro de cerca de 5 cm. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que estas são dimensões exemplares e os métodos da invenção podem ser conduzidos com dispositivos de mistura com dimensões diferentes das dimensões exemplificadas. O dispositivo de mistura 102 inclui uma entrada fluídica 106 que se acopla de forma vedada ao tubo 101a e uma saída fluídica 107 que se acopla de forma vedada ao tubo 101b. Desta maneira, a água pode entrar na câmara de mistura 108 do dispositivo 102 a partir do tubo 101a e sair da câmara 108 do dispositivo 102 através do tubo 101b.

[0067] O dispositivo de mistura 102 é configurado para produzir uma pluralidade de vórtices fluídicos dentro do dispositivo. Um dispositivo exemplar configurado de tal maneira é mostrado na FIG. 3, que é uma figura que fornece uma vista interna da câmara 108 do dispositivo 102. A câmara 108 inclui uma pluralidade de membros 109, os membros sendo espaçados e fixados dentro da câmara 108 perpendiculares à entrada e à saída, a fim de formar uma pluralidade de sub-câmaras 110. Cada membro 109 inclui pelo menos uma abertura 111 que permite que o fluido flua através dela. A FIG. 4 mostra uma vista frontal dos membros 109 de modo que as aberturas 111 podem ser vistas. O tamanho das aberturas dependerá do fluxo de água e da pressão no sistema.

[0068] Qualquer número de membros 109 pode ser fixado na câmara 108, o número de membros 109 fixados na câmara 108 dependerá da quantidade de mistura desejada. A FIG. 4 mostra quatro membros 109a-d que são fixados na câmara para produzir quatro sub-câmaras 110a-d. Os membros 109 podem ser espaçados a uma distância uniforme dentro da câmara 108, produzindo sub-câmaras 110 de tamanho uniforme. Alternativamente, os membros 109 podem ser espaçados em distâncias diferentes dentro da câmara 108, produzindo sub- câmaras 110 de tamanhos diferentes. Os membros 109 são de um tamanho tal que podem ser fixados a uma parede interna dentro da câmara 108. Desta maneira, a água não pode fluir em torno dos membros e só pode passar através das aberturas 111 em cada membro 109 para se mover através do dispositivo de mistura 102. Geralmente, os membros terão um diâmetro de cerca de 1 cm a cerca de 10 cm. Em modalidades específicas, os membros têm um diâmetro de cerca de 3,5 cm.

[0069] Um vórtice fluídico é produzido dentro de cada sub-câmara 110a-d. Os vórtices resultam do fluxo de água através das aberturas 111 em cada membro 109. Os métodos da invenção permitem qualquer disposição das aberturas 111 em torno de cada membro 109. A FIG. 4 ilustra exemplos não limitativos de diferentes disposições das aberturas 111 dentro de um membro 109. As aberturas podem ter qualquer forma. A FIG. 4 ilustra aberturas circulares 111. Em certas modalidades, todas as aberturas 111 estão localizadas no mesmo lugar dos membros 109. Em outras modalidades, as aberturas 111 estão localizadas em diferentes lugares dos membros 109. Dentro de um único membro 109, todas as aberturas 111 podem ter o mesmo diâmetro. Alternativamente, dentro de um único membro 110, pelo menos duas das aberturas 111 têm tamanhos diferentes. Em outras modalidades, todas as aberturas 111 dentro de um único membro 110 têm tamanhos diferentes.

[0070] Em certas modalidades, as aberturas 111 em um membro 110 têm um primeiro tamanho e as aberturas 111 em um membro diferente 110 têm um segundo tamanho diferente. Em outras modalidades, as aberturas 111 em pelo menos dois membros diferentes 110 têm o mesmo tamanho. O tamanho das aberturas dependerá do fluxo de água e da pressão no sistema. Diâmetros de abertura exemplares são de cerca de 1 mm a cerca de 1 cm. Em modalidades específicas, as aberturas têm um diâmetro de cerca de 6 mm.

[0071] A solução entra no dispositivo de mistura 102 através da entrada 106, que é acoplada de forma vedada ao tubo 101a. A solução entra na câmara 108 e a mistura turbulenta ocorre em cada uma das sub-câmaras 110a-d à medida que a solução passa através dos membros 109a-d através das aberturas 111 em cada membro 109a-d. Depois de misturar na sub-câmara final 110d, a água sai da câmara 108 através da saída fluídica 107 que é acoplada de forma vedada ao tubo 101b.

[0072] O composto que gera o ânion hipoclorito é em seguida introduzido na solução que flui através do tubo 101b através da porta de injeção 105. O composto que gera o ânion hipoclorito é introduzido por uma bomba de infusão que é conectada de forma vedada à porta 105. Desta forma, a taxa de fluxo e, portanto, a quantidade de composto quegera o ânion hipoclorito introduzido na água em umdeterminado momento é controlada. A bomba de infusão pode ser controlada automática ou manualmente. A taxa deintrodução do composto que gera o ânion hipoclorito na água é baseada nas propriedades da solução (condutividade enível de pH) e na pressão e no fluxo da solução. Em certas modalidades, a bomba é configurada para introduzir cerca de 6,5 litros por hora do composto que gera o ânion hipoclorito na solução. A introdução pode ser em infusão contínua ou de forma intermitente. Como a solução escoa pelos tubos de forma turbulenta, ocorre uma mistura inicial do composto que gera o ânion hipoclorito com a solução, após a introdução do composto que gera o ânion hipoclorito na solução.

[0073] Mistura adicional ocorre quando a solução entra no segundo dispositivo de mistura 103. O dispositivo de mistura 103 inclui todas as características discutidas acima em relação ao dispositivo de mistura 102. O dispositivo de mistura 103 pode ser configurado igual ou diferente do dispositivo de mistura 102, por exemplo, mesmo número de sub-câmaras ou número de sub-câmaras diferente, mesmo diâmetro de aberturas ou diâmetro de aberturas diferente, mesmo tamanho de sub-câmaras ou tamanhos de sub- câmaras diferentes, etc. No entanto, como o dispositivo de mistura 102, o dispositivo de mistura 103 está configurado para produzir um vórtice fluídico dentro de cada sub- câmara.

[0074] A solução entra no dispositivo de mistura 103 através de uma entrada no dispositivo, que é acoplada de forma vedada ao tubo 101b. A solução entra na câmara de mistura e a mistura turbulenta ocorre em cada sub-câmara do dispositivo de mistura à medida que a solução passa através dos membros da câmara através das aberturas em cada membro. Depois de misturar na sub-câmara final, a água sai da câmara através da saída de fluidos no dispositivo de mistura que é acoplado de forma vedada ao tubo 101c.

[0075] Neste ponto, a reação foi concluída e o HOCl foi formado. A produção é controlada em linha medindo o pH e a condutividade. O pH é usado em combinação com a condutividade com base em uma relação pré-calibrada entre a condutividade e a concentração de HOCl medida por espectrofotometria. A condutividade medida é uma medida da capacidade do solvente de conduzir uma corrente elétrica. Comparando a mesma matriz com diferentes concentrações de HOCl e OCl- conhecidas, foi estabelecida uma curva de calibração (FIG. 8) que é usada em combinação com o medidor de pH para regular as titulações e controlar o processo.

[0076] O tubo 101c pode ser conectado a uma válvula de comutação 112 que comuta entre uma linha de resíduos 113 e uma linha de coleta de produto 114. Mostrado nas FIGs. 5 e 6. A válvula 112 inclui o medidor de pH e o dispositivo de medição de condutividade. Esses dispositivos medem a concentração (ppm), a pureza e o pH do HOCl sendo produzido e fornecem retorno para alterar essas propriedades do HOCl produzido. Uma vez que o HOCl sendo produzido no tubo 101c atende a concentração, a pureza e o pH necessários, a válvula 112 muda da linha de resíduos 113 para a linha de coleta de produto 114 para coletar o produto desejado.

[0077] O HOCl que foi produzido sem ar é coletado e engarrafado sem ar. Colocar líquidos em uma garrafa de uma maneira sem ar é conhecido na técnica. Um método exemplar inclui a colocação de um recipiente inflável (como um balão) em uma garrafa. O vaso inflável é conectado diretamente à linha de coleta 114 e o HOCl é bombeado direcionado para o vaso inflável na garrafa sem nunca ser exposto ao ar. Outro método envolve o enchimento das garrafas sob vácuo. Outro método de enchimento sem ar envolve o enchimento das garrafas em um ambiente de gás inerte que não interage com o HOCl, como um ambiente de argônio.

[0078] O ácido hipocloroso produzido é isento de ar e terá um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7,5. No entanto, o pH do HOCl produzido pode ser ajustado pós-processo de produção adicionando ácido (por exemplo, HCl) ou álcali (por exemplo, NaOCl) ao ácido hipocloroso produzido. Por exemplo, um pH entre cerca de 4,5 e cerca de 7 é particularmente adequado para a aplicação de reprocessamento de instrumentos médicos sensíveis ao calor. Outras aplicações, como o uso em ambientes não médicos, por exemplo, como no processamento de aves e peixes e usos agrícolas e petroquímicos em geral, a quebra de biofilme bacteriano e tratamento de água, podem exigir diferentes níveis de pH.

[0079] O processo pode ser realizado manualmente ou de forma automatizada. Os sistemas fluídicos descritos neste documento podem ser operacionalmente conectados a um computador que controla o processo de produção. O computador pode ser um sistema controlador de lógica PCL. O computador abre e fecha as válvulas para a entrada de água, a saída de água residual e a saída de produto de acordo com o retorno recebido dos sensores no sistema (por exemplo, condutividade, pH e concentração de produto (ppm) sendo produzido). O computador também pode armazenar os valores para as pressões e as quantidades de água e pode ajustá-los de acordo com o retorno recebido dos sensores em relação às propriedades do HOCl que está sendo produzido. O computador também pode controlar as bombas de infusão que injetam os reagentes na água para o processo de produção.

[0080] O processo pode ser realizado iterativamente em que o tubo 101c pode ser anexado a um segundo sistema fluídico e o HOCl produzido é então escoado através do segundo sistema, onde o processo descrito acima é repetido com a solução inicial sendo HOCl em vez de água. Desta forma, um rendimento aumentado de HOCl é produzido. Qualquer número de sistemas fluídicos pode ser interconectado com métodos da invenção.

[0081] A FIG. 7 é um esquema que mostra outro sistema exemplar 200 para a produção de ácido hipocloroso de acordo com os métodos da invenção. O sistema 200 é configurado para regular o pH da água de entrada e o tampão de injeção para estabilidade. No sistema 200, a água é introduzida no tubo 201a. O tubo 201a tem um medidor de pH 208 conectado a ele. O medidor de pH 208 mede o pH da água que entra. O medidor de pH 208 está conectado à porta de injeção 202. A porta de injeção 202 permite a introdução de pelo menos um agente tamponante na água de entrada. O agente tamponante é introduzido por uma bomba de infusão que é conectada de forma selável à porta 202. Desta maneira, a taxa de fluxo e, portanto, a quantidade, de agente tamponante introduzido na água em um determinado momento é controlada. A bomba de infusão pode ser controlada automática ou manualmente. A taxa de introdução do agente tamponante na água é baseada na qualidade da água de entrada (condutividade e nível de pH), na composição do tampão e na pressão e no fluxo da água de entrada. A introdução pode ser em infusão contínua ou de forma intermitente. Uma vez que a água está fluindo através do tubo 201a de uma maneira turbulenta, há uma mistura inicial do agente tamponante com a água após a introdução do agente tamponante na água. Esta mistura inicial pode ser suficiente para ajustar adequadamente as propriedades da água que entra.

[0082] Em certas modalidades, a mistura adicional da água e do tampão é realizada antes de conduzir o processo de produção do HOCl. Nessas modalidades, a mistura adicional ocorre quando a água com o agente tamponante entra no primeiro dispositivo de mistura 203. O dispositivo de mistura 203 inclui todas as características discutidas acima em relação ao dispositivo de mistura 102. O dispositivo de mistura 203 pode ser configurado igual ou diferente do dispositivo de mistura 102, por exemplo, mesmo número de sub-câmaras ou número de sub-câmaras diferente, mesmo diâmetro de aberturas ou diâmetro de aberturas diferente, mesmo tamanho de sub-câmaras ou tamanho de sub- câmaras diferentes, etc. No entanto, como o dispositivo de mistura 102, o dispositivo de mistura 203 é configurado para produzir um vórtice fluídico dentro de cada sub- câmara.

[0083] A solução entra no dispositivo de mistura 203 através de uma entrada no dispositivo, que é acoplada de forma vedada ao tubo 201a. A solução entra na câmara de mistura e a mistura turbulenta ocorre em cada sub-câmara do dispositivo de mistura à medida que a solução passa através dos membros da câmara através das aberturas em cada membro. Depois de misturar na sub-câmara final, a água sai da câmara através da saída de fluidos no dispositivo de mistura que é acoplado de forma vedada ao tubo 202b. A água tem um pH de pelo menos cerca de 8,0, de um modo preferido 8,4, e uma capacidade tampão de pH 5,5 a 9,0.

[0084] O processo agora é conduzido conforme descrito acima para a produção de HOCl. O composto que gera o próton é em seguida introduzido na água que flui através do tubo 201b através da porta de injeção 204. O composto que gera o próton é introduzido por uma bomba de infusão que é conectada de forma vedada à porta 204. Desta forma, a taxa de fluxo e, portanto, a quantidade de composto que gera o próton introduzido na água em um determinado momento é controlada. A bomba de infusão pode ser controlada automática ou manualmente. A taxa de introdução do composto que gera o próton na água é baseada nas propriedades da água (condutividade e nível de pH), na composição do tampão e na pressão e no fluxo da água.

[0085] Em certas modalidades, a bomba é configurada para introduzir de cerca de 6,5 litros por hora a cerca de 12 litros por hora do composto que gera o próton na água. A introdução pode ser em infusão contínua ou de forma intermitente. Como a água flui pelos tubos de maneira turbulenta, ocorre uma mistura inicial do composto que gera o próton com a água após a introdução do ácido clorídrico na água.

[0086] Mistura adicional ocorre quando a solução entra no segundo dispositivo de mistura 205. O dispositivo de mistura 205 inclui todas as características discutidas acima em relação ao dispositivo de mistura 102. O dispositivo de mistura 205 pode ser configurado igual ou diferente do dispositivo de mistura 203, por exemplo, mesmo número de sub-câmaras ou número de sub-câmaras diferente, mesmo diâmetro de aberturas ou diâmetro de aberturas diferente, mesmo tamanho de sub-câmaras ou tamanho de sub- câmaras diferentes, etc. No entanto, como o dispositivo de mistura 203, o dispositivo de mistura 205 está configurado para produzir um vórtice fluídico dentro de cada sub- câmara.

[0087] A solução entra no dispositivo de mistura 205 através de uma entrada no dispositivo, que é acoplada de forma vedada ao tubo 201b. A solução entra na câmara de mistura e a mistura turbulenta ocorre em cada sub-câmara do dispositivo de mistura à medida que a solução passa através dos membros da câmara através das aberturas em cada membro. Depois de se misturar na sub-câmara final, a água sai da câmara através da saída de fluidos no dispositivo de mistura que é acoplado de forma vedada ao tubo 201c.

[0088] O composto que gera o ânion hipoclorito é então introduzido na solução que flui através do tubo 201c através da porta de injeção 206. O composto que gera o ânion hipoclorito é introduzido por uma bomba de infusão que é conectada de forma vedada à porta 206. Desta forma, a taxa de fluxo e, portanto, a quantidade de composto que gera o ânion hipoclorito introduzido na água em um determinado momento é controlada. A bomba de infusão pode ser controlada automática ou manualmente. A taxa de introdução do composto que gera o ânion hipoclorito na água é baseada nas propriedades da solução (condutividade e nível de pH) e na pressão e no fluxo da solução. Em certas modalidades, a bomba é configurada para introduzir cerca de 6,5 a 12 litros por hora do composto que gera o ânion hipoclorito na solução. A quantidade introduzida depende da concentração desejada de HOCl (ppm) e do fluxo de água nas tubulações. A introdução pode ser em infusão contínua ou de forma intermitente. Como a solução escoa pelos tubos de forma turbulenta, ocorre uma mistura inicial do composto que gera o ânion hipoclorito com a solução, após a introdução do composto que gera o ânion hipoclorito na solução.

[0089] Mistura adicional ocorre quando a solução entra no segundo dispositivo de mistura 207. O dispositivo de mistura 207 inclui todas as características discutidas acima em relação ao dispositivo de mistura 102.

[0090] O dispositivo de mistura 207 pode ser configurado igual ou diferente dos dispositivos de mistura 205 ou 203, por exemplo, mesmo número de sub-câmaras ou número de sub-câmaras diferente, mesmo diâmetro de aberturas ou diâmetro de aberturas diferente, mesmo tamanho de sub-câmaras ou tamanho de sub-câmaras diferente, etc., o dispositivo de mistura 207 é configurado para produzir um vórtice fluídico dentro de cada sub-câmara.

[0091] A solução entra no dispositivo de mistura 207 através de uma entrada no dispositivo, que é acoplada de forma vedada ao tubo 201c. A solução entra na câmara de mistura e a mistura turbulenta ocorre em cada sub-câmara do dispositivo de mistura à medida que a solução passa através dos membros da câmara através das aberturas em cada membro. Depois de misturar na sub-câmara final, a água sai da câmara através da saída de fluidos no dispositivo de mistura que é acoplado de forma vedada ao tubo 201d.

[0092] Neste ponto, a reação foi concluída e o HOCl foi formado. O HOCl produzido pode ser medido e coletado conforme descrito acima. O tubo 201d pode ser conectado a uma válvula comutadora que alterna entre uma linha de resíduos e uma linha de coleta de produto. A válvula inclui um medidor de pH e um dispositivo de medição de condutividade. Esses dispositivos medem a concentração, a pureza e o pH do HOCl sendo produzido e fornecem retorno para alterar essas propriedades do HOCl produzido. Uma vez que o HOCl sendo produzido no tubo 201d atenda à concentração, a pureza e o pH necessários, a válvula muda da linha de resíduos para a linha de coleta de produto para coletar o produto desejado.

[0093] Em outra modalidade, um deionizador é colocado em linha com a água que entra. O deionizador deioniza a água e, em seguida, um agente tamponante é adicionado à água deionizada. O processo de produção é então conduzido conforme descrito para modalidades do sistema 200 para produzir água com um pH de pelo menos cerca de 8, por exemplo 8,4, e uma capacidade tampão de pH 6 a 8.

[0094] O HOCl produzido pelo processo acima pode ser usado em várias aplicações diferentes, por exemplo, indústrias médicas, de alimentação, de varejo de alimentos, de agricultura, de tratamento de feridas, de laboratório, de hospitalidade, odontológica, de deslignificação ou floral.

Tratamento de feridas

[0095] Em certas modalidades, as composições da invenção são usadas para o tratamento de feridas. O tratamento de feridas envolve o tratamento da pele danificada ou ferida, incluindo escoriações, lacerações, rupturas, perfurações ou queimaduras. Tratamentos específicos de tratamento de feridas envolvem o tratamento de biofilmes. Biofilmes podem se formar quando microorganismos flutuantes livres, como bactérias e fungos, se fixam em uma superfície. Biofilmes são conhecidos por prejudicar a cicatrização de feridas cutâneas e reduzir a eficiência antibacteriana tópica na cura ou no tratamento de feridas infectadas. Outras condições de saúde comuns relacionadas aos biofilmes incluem infecções do trato urinário, infecções do ouvido médio, feridas crônicas e a formação de placa dentária. A fibrose cística, a endocardite valvar nativa, a otite média, a periodontite e a prostatite crônica também envolvem micro-organismos que produzem biofilmes. Os micro-organismos comumente associados a biofilmes incluem Candida albicans, estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e outros.

[0096] Os biofilmes costumam ser resistentes aos tratamentos antimicrobianos tradicionais e, portanto, representam um sério risco à saúde. A resistência dos biofilmes torna os tratamentos tradicionais com antibióticos e agentes antimicrobianos ineficazes. Como os biofilmes podem reduzir muito a suscetibilidade a antibióticos e desinfetantes, são necessários tratamentos que sejam capazes de quebrar os biofilmes, mas que não sejam muito tóxicos para o paciente.

[0097] Métodos são fornecidos para administrar uma composição a um indivíduo com necessidade de tratamento para uma infecção associada a biofilme. Os métodos da invenção incluem profilaxia, terapia ou cura de uma infecção associada ao biofilme. Os métodos incluem administrar uma ou mais doses unitárias de uma composição em uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz para o tratamento de uma infecção associada ao biofilme existente ou para a prevenção do estabelecimento de uma infecção associada ao biofilme no indivíduo. Em algumas modalidades, a disseminação de uma infecção associada ao biofilme para outro local no indivíduo é inibida. Em várias modalidades, a composição pode ser administrada parenteralmente, oralmente, localmente ou topicamente. As composições podem ser aplicadas por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Nos métodos da invenção, as composições podem ser administradas em um veículo farmaceuticamente aceitável, exemplos dos quais são discutidos abaixo.

[0098] O tratamento inclui a morte de micróbios que habitam o biofilme ou a remoção de um biofilme, inibindo a formação de biofilme e interrompendo um biofilme existente. As composições aqui reveladas são particularmente eficazes para o tratamento de biofilmes microbianos em ou sobre uma ferida. A composição pode estar na forma de uma composição para tratamento de feridas administrável topicamente que compreende um ácido hipocloroso e um composto de ácido acético. A composição pode ser combinada com um agente antimicrobiano adicional.

[0099] As composições da invenção podem ser administradas topicamente a um indivíduo, por exemplo, por aplicação direta ou espalhamento da composição no tecido epidérmico ou epitelial do indivíduo. A composição pode ser formulada como um líquido, um pó, uma loção, um creme, um gel, um óleo, uma pomada, um gel, um sólido, uma formulação semi-sólida ou um spray aerossol. Tais formulações podem ser produzidas de uma maneira convencional usando veículos apropriados que são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

[00100] Os veículos adequados para administração tópica permanecem de um modo preferido no lugar na pele como uma película contínua e resistem à remoção por transpiração ou imersão em água. O veículo pode incluir emolientes, emulsificantes, agentes espessantes, solventes e semelhantes farmaceuticamente aceitáveis.

[00101] A composição pode ser fornecida como parte de um curativo para feridas em que a composição é fornecida dentro do curativo ou na superfície de contato com a ferida do mesmo. Um curativo para feridas pode se destinar a ser aplicado a uma ferida a ser tratada e que compreende um substrato que compreende composições de acordo com a invenção. Um tal curativo é particularmente conveniente porque entrega a composição da invenção à ferida a ser tratada e, simultaneamente, proporciona um curativo para a mesma. O curativo para feridas pode, por exemplo, ser fibroso, uma espuma, um hidrocoloide, um colágeno, um filme, uma folha de hidrogel ou uma combinação dos mesmos. O curativo para feridas pode ter a forma de um curativo em camadas em que uma ou mais camadas do curativo são formadas pelo menos em parte ou uma de; fibras naturais, alginato, quitosana, derivados de quitosana, celulose, carboximetilcelulose, algodão, Rayon, Nylon, acrílico, poliéster, espuma de poliuretano, hidrogéis, hidrocoloides, álcool polivinílico, amido, um filme de amido, colágeno, ácido hilarônico e derivados dos mesmos, materiais biodegradáveis e outros materiais conhecidos na técnica. Os métodos da invenção podem compreender ainda a terapia de pressão negativa para feridas, como é conhecido na técnica. Essas terapias envolvem a aplicação de pressão negativa na ferida, como com um curativo a vácuo.

[00102] A composição pode ser administrada em uma única dose diária ou em doses múltiplas, por exemplo, 2, 3, 4 ou mais doses, por dia. A quantidade diária total de composição pode ser de cerca de 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, etc., até cerca de 1000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade diária total administrada é de cerca de 0,01 mg a cerca de 1 mg, cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg ou cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg. A dosagem real pode variar dependendo da composição específica administrada, do modo de administração, do tipo ou da localização do biofilme a ser tratado e de outros fatores conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, uma dosagem também pode ser selecionada de modo a fornecer uma quantidade predeterminada de composição por quilograma de peso do paciente.

[00103] O uso do composto em conjunto com outro tratamento antimicrobiano conhecido pode aumentar a eficácia do agente antimicrobiano. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem ainda a administração (simultaneamente ou sequencialmente com as composições da invenção) de uma ou mais doses de uma substância antibiótica, incluindo, mas não se limitando a, ciproflaxina, ampicilina, azitromicina, cefalosporina, doxiciclina, ácido fusídico, gentamicina, linezolida, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, rifampicina, tetraciclina, tobramicina, vancomicina, amicacina, deftazidima, cefepima, trimetoprima/sulfametoxazol, piperacilina/tazobactam, aztreanam, meropenem, colistina ou clorafenicol. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem ainda administrar uma ou mais doses de uma substância antibiótica de uma classe de antibióticos, incluindo, mas não se limitando a, aminoglicosídeos, carbacefem, carbapenêmicos, cefalosporinas de primeira geração, cefalosporinas de segunda geração, cefalosporinas de terceira geração, cefalosporinas de quarta geração, glicopeptídeos, macrolídeos, monobactam, penicilinas, polipeptídeos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, lincosamidas e oxazolidinonas. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem administrar uma substância antimicrobiana não antibiótica, incluindo, mas não se limitando a sertralina, formas racêmicas e estereoisoméricas de tioridazina, peróxido de benzoíla, taurolidina e hexitidina.

Tratamento de biofilme em outros tecidos

[00104] As composições da invenção podem ser usadas para tratar biofilmes que afetam várias partes do corpo ou fixados a várias superfícies. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem administrar uma composição terapeuticamente eficaz a um indivíduo com necessidade do mesmo para o tratamento de uma infecção associada a biofilme na bexiga, no rim, no coração, no ouvido médio, nos seios da face, na pele, no pulmão, em uma articulação, no tecido subcutâneo, no tecido mole, no tecido vascular e/ou no olho. Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição é administrada a um indivíduo com necessidade para o tratamento de uma ou mais das seguintes condições associadas ao biofilme: infecção do trato urinário; vaginose bacteriana crônica; prostatite; infecção bacteriana decorrente de diabetes, como úlcera cutânea diabética; úlcera de pressão; úlcera associada a cateter venoso; ou uma ferida cirúrgica (por exemplo, uma infecção do local cirúrgico). Em algumas modalidades, o biofilme está na pele de um indivíduo. Em algumas modalidades, o biofilme está associado a uma ferida, incluindo escoriações, lacerações, rupturas, perfurações, queimaduras e feridas crônicas. Em algumas modalidades, o biofilme está abaixo da superfície da pele, no tecido subcutâneo, como uma ferida de tecido profunda ou uma infecção de local cirúrgico.

Tratamento de biofilme em superfícies sem tecido

[00105] Outras aplicações para o tratamento de biofilmes também estão previstas. Por exemplo, a composição da invenção tem aplicação para o tratamento de biofilmes microbianos em superfícies, por exemplo, superfícies em hospitais (como salas de cirurgia ou salas de atendimento ao paciente), bem como outras superfícies (por exemplo, superfícies de trabalho doméstico). A invenção também abrange o tratamento de biofilmes que se formam em próteses e dispositivos médicos implantados.

[00106] Como é conhecido na técnica, os dispositivos médicos implantados são suscetíveis à formação de biofilmes, incluindo biofilmes fúngicos e biofilmes bacterianos. Métodos e composições da invenção também podem ser usados para tratar biofilmes que se formam nas superfícies de dispositivos médicos implantados, como cateteres e próteses. As composições da invenção podem ser aplicadas a um dispositivo médico pré-implantação. Alternativamente, o dispositivo médico pode compreender um reservatório contendo a composição, de modo que a composição pode ser liberada de uma maneira controlada após a implantação. Métodos para o tratamento de dispositivos médicos implantados podem ser encontrados nas Patentes US 5.902.283 e 6.589.591 e na Publicação de Patente US 2005/0267543, cada uma das quais é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.

Tratamento dentário

[00107] Em outra modalidade da invenção, um método é fornecido para o tratamento de um biofilme associado oralmente, como a placa dentária. A invenção fornece métodos para prevenção de placa oral, tratamento de infecção de placa oral, tratamento de hipersensibilidade dentária, esterilização de um canal radicular ou tratamento de uma doença dentária.

[00108] Os métodos da invenção compreendem contatar uma superfície oral, como dentes, gengivas ou língua, com uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição. Alguns métodos da invenção compreendem a prevenção de um biofilme associado oralmente pela administração de uma quantidade profilaticamente eficaz da composição para um indivíduo. A composição pode ser formulada como um dentifrício, como pasta de dente, para tratamento ou prevenção de placa dentária. Em outras modalidades, o biofilme pode estar localizado na língua, na mucosa oral ou nas gengivas. Em algumas modalidades, a composição é formulada como um antisséptico bucal. Em algumas modalidades, a composição é formulada como uma tinta, uma espuma, um gel ou um verniz, por exemplo, em uma composição contendo fluoreto. Em uma modalidade, a composição está na forma de um gel ou uma espuma em um protetor bucal que um paciente usa por vários minutos para tratamento com flúor. Em outras modalidades, a composição é colocada em contato com tiras adesivas, que podem ser aplicadas aos dentes ou outra superfície oral. A composição pode compreender uma formulação de polímero líquido, que é uma composição que é de um modo preferido aplicada topicamente a uma superfície, tal como um dente, uma pele, uma membrana mucosa, e que seca como um filme aderindo a essa superfície, de uma maneira que resiste à remoção em condições normais, como comer ou escovar, para aplicações nos dentes e na mucosa oral, ou lavagem e abrasão normais, quando aplicada na pele. Alternativamente, a composição pode ser aplicada a ataduras, curativos, gaze, escovas, implantes, etc. e pode secar em um filme antes de sua administração a um paciente.

Tratamento de mastite

[00109] Em outra modalidade da invenção, composições e métodos são fornecidos para o tratamento da mastite. A mastite é um tecido inflamatório da mama ou do úbere de um mamífero. É frequentemente associada a infecções bacterianas, como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococus uberis e outros. Algumas das bactérias conhecidas por causar mastite também formam biofilmes, mas nem todas as mastites resultam da formação de biofilmes. A mastite pode ocorrer em qualquer mamífero, como humanos, vacas (gado leiteiro) e outros animais. A mastite é um problema particular para gado leiteiro. Em bovinos, a condição ocorre quando os leucócitos são liberados na glândula mamária, geralmente em resposta a bactérias no canal da teta. As vacas que são infectadas repetidamente devem ser eliminadas para evitar a disseminação da infecção no rebanho. A perda de leite de vacas infectadas e a perda de vacas e rebanhos inteiros devido à infecção resulta em grandes perdas econômicas para a indústria de laticínios em todo o mundo. Nos Estados Unidos da América, por exemplo, estima-se que a mastite custe à indústria de laticínios até US$ 2 bilhões por ano.

[00110] Métodos são fornecidos para administrar uma composição a um mamífero com necessidade de tratamento para mastite. Os métodos da invenção incluem profilaxia, terapia ou cura para mastite. Em algumas modalidades, a disseminação da mastite para outro quarto ou para outro animal é inibida.

[00111] As formulações, as dosagens e as vias de administração discutidas acima são aplicáveis a essas modalidades da invenção. Por exemplo, em várias modalidades, a composição pode ser administrada parenteralmente, oralmente, localmente ou topicamente. As composições podem ser aplicadas por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. As composições podem ser aplicadas por infusão através de um canal da teta, como é conhecido na técnica. Nos métodos da invenção, as composições podem ser administradas em um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode incluir emolientes, emulsificantes, agentes espessantes, solventes e semelhantes.

[00112] A composição pode ser administrada em uma única dose diária ou em doses múltiplas, por exemplo, 2, 3, 4 ou mais doses, por dia. A quantidade diária total de composição pode ser de cerca de 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, etc., até cerca de 1000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade diária total administrada é de cerca de 0,01 mg a cerca de 1 mg, cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg ou cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg. A dosagem real pode variar dependendo da composição específica administrada, do modo de administração e de outros fatores conhecidos na técnica. A composição pode ser administrada em conjunto com outro tratamento antimicrobiano conhecido, como um antibiótico.

[00113] As composições podem ser administradas topicamente ao úbere de uma vaca aplicando ou espalhando diretamente a composição no úbere ou na teta. A composição pode ser formulada como um líquido, um pó, uma loção, um creme, um gel, um óleo, uma pomada, um gel, um sólido, uma formulação semissólida ou um spray aerossol.

[00114] Os métodos da invenção podem compreender ainda a imersão de uma teta na composição. A imersão das tetas pode ser usada para tratar um úbere já infectado ou para prevenir profilaticamente o desenvolvimento de mastite. A composição pode ser aplicada imediatamente antes da ordenha, imediatamente após a ordenha ou ambos. Os métodos de imersão da teta são conhecidos na técnica e são descritos em mais detalhes na Patente US 4.113.854, bem como nas Publicações de Patente US 2003/0235560 e 2003/0113384, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Os métodos podem ainda compreender o uso de um selante de teta para criar uma barreira física para o orifício da teta após a administração da composição.

[00115] Em outras modalidades, as composições podem ser fornecidas por meio de infusão intramamária. A infusão intramamária envolve forçar o antibiótico para cima, através do canal da teta, até o úbere. O líquido de infusão pode compreender uma composição aqui revelada em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, como óleo de canola. Antes da infusão, a teta é limpa, por exemplo, com uma compressa embebida em álcool. Um dispositivo de infusão de antibiótico pode incluir uma cânula dimensionada e moldada para se ajustar ao canal da teta. A cânula pode ser inserida total ou parcialmente através do canal estreito. Os métodos para infusão são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US 4.983.634 e 5.797.872, sendo que a totalidade de cada uma é incorporada neste documento por referência.

[00116] Os métodos da invenção podem compreender ainda administrar antibióticos em conjunto com as composições da invenção, ou em doses sequenciais antes ou após a administração das composições.

Feridas e usos cirúrgicos

[00117] As composições também podem ser aplicadas para prevenir e tratar biofilme em outros tipos de tecido vivo. Tecido inclui, por exemplo, pele, membranas mucosas, feridas ou ostomias. Como foi descrito acima, a composição é útil para o tratamento de feridas. As feridas incluem escaras, feridas crônicas, queimaduras, feridas de pressão, feridas de diabetes e outras formas de trauma de pele. As feridas são frequentemente suscetíveis à formação de biofilme, o que impede a cicatrização e pode levar a doenças crônicas. As composições de ácido hipocloroso e ácido acético podem ser usadas para desbridamento e limpeza de tecido danificado.

[00118] As composições também podem ser usadas em um ambiente cirúrgico, para tratar a pele antes ou depois de uma operação. A composição evita a infecção que levaria à formação de biofilme. Às vezes, uma área que requer cirurgia, como uma ferida traumática, pode já estar em risco de ter desenvolvido um biofilme. A composição de ácido hipocloroso pode ser usada para desinfetar a área antes da incisão cirúrgica, o que não só ajudaria a tratar o biofilme, mas também diminuiria a probabilidade de se espalhar para outro tecido durante a cirurgia. As composições podem ser usadas para desinfetar qualquer superfície dentro de um campo operacional cirúrgico.

Outros usos médicos

[00119] Além do tratamento de feridas, as composições de HOCl da invenção também podem ser usadas para o tratamento de tecidos não traumáticos. Elas podem ser usadas para irrigação da bexiga, para prevenir ou tratar infecções da bexiga ou infecções do trato urinário associadas a cateter e semelhantes. Elas podem ser usadas de forma semelhante para tratar infecções no trato aerodigestivo, como infecções nos seios da face e no pulmão, ou infecções na cavidade oral, na faringe, nos seios paranasais, no trato nasossinusal, na laringe, no seio piriforme ou no esôfago. Elas podem ser usadas para combater o crescimento microbiano que leva à infecção e para reduzir os alérgenos que causam respostas imunológicas adversas. As composições também podem ser administradas ao trato gastrointestinal, incluindo o estômago, os intestinos e o cólon, para combater infecções microbianas, como gastroenterite, infecção por Clostridium difficile e supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO).

[00120] Em várias outras modalidades, as composições podem ser administradas na forma de colírios para combater infecções oculares ou podem ser usadas para limpar ou armazenar lentes de contato para prevenir o crescimento bacteriano e a formação de biofilme. Em outras modalidades, a composição pode ser usada como enxágue oral ou enxaguatório bucal para combater o acúmulo de biofilme na cavidade oral, ou pode ser usada para limpar ou armazenar dentaduras.

[00121] Além do uso como um antisséptico para tratar ou prevenir biofilmes em tecidos vivos, as composições podem ser usadas como um desinfetante em outras superfícies, tais como para uso em instalações de saúde, preparação de alimentos, utensílios de cozinha e semelhantes. As composições podem ser usadas para desinfetar bancadas, camas de hospital ou superfícies de preparação de alimentos.

[00122] As composições podem ser usadas para desinfetar dispositivos médicos e instrumentos cirúrgicos, por exemplo. Os dispositivos médicos são geralmente fornecidos inicialmente como estéreis, mas podem exigir limpeza e desinfecção ou esterilização adicionais ou subsequentes. Os dispositivos médicos reutilizáveis, em particular, devem ser esterilizados ou desinfetados antes de serem reutilizados. As composições podem ser aplicadas ao dispositivo médico usando qualquer técnica conhecida. Por exemplo, a composição pode ser aplicada limpando ou espalhando sobre a superfície do dispositivo, pulverizando um aerossol ou forma de névoa da composição no dispositivo, mergulhando o dispositivo em um recipiente contendo um volume da composição, ou colocando o dispositivo em um fluxo da composição, como de uma torneira. Adicionalmente ou alternativamente, dispositivos médicos e instrumentos cirúrgicos também podem ser armazenados submersos na composição e removidos no momento do uso.

[00123] O tratamento com uma composição de ácido hipocloroso revelado neste documento pode ser feito em adição a outras técnicas conhecidas, como a autoclavagem. Alternativamente, a composição pode ser aplicada em vez de autoclavagem. Como a esterilização por calor não é útil para todos os dispositivos (por exemplo, alguns dispositivos contêm peças delicadas ou eletrônicos que não podem suportar altas temperaturas), as composições de ácido hipocloroso são uma alternativa útil, fornecendo uma maneira eficaz de esterilizar ou desinfetar tais dispositivos.

[00124] As composições também podem ser usadas para desinfetar implantes e próteses antes de introduzi-los no corpo. Tais dispositivos incluem implantes ortopédicos, fios, parafusos, hastes, discos artificiais, articulações protéticas, enchimentos de tecidos moles, marcapassos, dispositivos intrauterinos, stents coronários, tubos auriculares, lentes artificiais, implantes dentários e muitos outros conhecidos na técnica.

[00125] O ácido hipocloroso estabilizado e as composições de ácido acético descritas neste documento são úteis tanto para a prevenção do biofilme quanto para a remoção do biofilme em todas as superfícies e tecidos discutidos neste documento. Como os biofilmes tornam os micróbios muito mais resistentes aos agentes antimicrobianos tradicionais, os micróbios que formam os biofilmes são mais capazes de compartilhar e modificar seus genes de resistência e se espalhar pelo ar e arredores. Como consequência do desenvolvimento do biofilme, uma infecção simples pode se tornar crônica, os antibióticos e os antissépticos param de funcionar e surgem novas cepas de infecções.

[00126] Tanto o ácido acético (ou outros ácidos orgânicos) quanto o ácido hipocloroso, entretanto, são particularmente úteis para o tratamento e a prevenção de biofilmes. As composições de HOCl reveladas neste documento imitam o desinfetante natural do sistema imunológico. Portanto, as composições não são suscetíveis à resistência microbiana. A combinação de ácido acético e ácido hipocloroso reduz a probabilidade de desenvolvimento de resistência a antibióticos e antimicrobianos porque os micróbios contidos no biofilme são incapazes de serem tratados. As composições de ácido acético e ácido hipocloroso aqui reveladas são eficazes no tratamento e na prevenção de biofilmes, sem induzir resistência antimicrobiana. Além disso, eles não são tóxicos, não picam e aliviam a coceira.

[00127] As várias modalidades e usos descritos acima envolvem uma variedade de métodos de administração, como seria entendido na técnica.

[00128] As composições de ácido hipocloroso são particularmente eficazes para o tratamento transdérmico devido ao pequeno tamanho da molécula de HOCl. O ácido hipocloroso é capaz de penetrar no epitélio e nas superfícies da ferida e, portanto, geralmente pode atingir camadas mais profundas do tecido sem a necessidade de injeção. Isso é particularmente útil para infecção de biofilme que se forma abaixo da camada superior da pele. Ao contrário de muitos outros tratamentos antimicrobianos, o ácido acético e os ácidos orgânicos semelhantes podem penetrar nas camadas mais profundas da pele sem exigir um mecanismo de administração invasivo.

[00129] Em algumas modalidades, no entanto, pode ser desejável evitar que o HOCl penetre na pele e, portanto, as composições podem ser combinadas com excipientes, veículos, emulsificantes, polímeros ou outros ingredientes, exemplos dos quais são discutidos no Pedido de Patente US 2016/0271171, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

[00130] Além do uso tópico, em que as composições podem ser pulverizadas, varridas ou esfregadas na pele, em outras modalidades as composições podem ser injetadas em um tecido específico que requer tratamento. As composições podem ser ingeridas na forma de cápsula para administração ao trato gastrointestinal. Elas podem ser fornecidas em cápsulas de liberação lenta ou liberação retardada. As composições podem ser fornecidas como um supositório para inserção no reto ou na vagina. As composições podem ser fornecidas como um spray para liberação na vagina. As composições podem ser fornecidas como um pano para limpar genitais masculinos e femininos ou nádegas.

[00131] Em outras modalidades, as composições podem ser fornecidas como um spray nasal para o tratamento do trato aerodigestivo, que pode incluir o tratamento de reações alérgicas, infecções sinusais e semelhantes. O spray nasal pode ser em forma de gota, aerossol, gel ou pó. O ácido hipocloroso tamponado e a composição de ácido acético podem ser combinados com um ou mais de um descongestionante ou um agente anti-inflamatório ou anti-histamínico, conforme necessário. A composição pode ser aerossolizada com um distribuidor de spray nasal como é conhecido na técnica.

[00132] O spray nasal também pode incluir um veículo farmaceuticamente aceitável, como um diluente, para facilitar a administração à mucosa nasal. O veículo pode ser um veículo aquoso, como solução salina.

[00133] A composição pode ser isotônica, tendo a mesma pressão osmótica do sangue e do fluido lacrimal. Os veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são conhecidos das pessoas versadas na técnica. Vários veículos podem ser particularmente adequados para diferentes formulações da composição, por exemplo, se é para ser usado como gotas ou como um spray, uma suspensão nasal, uma pomada nasal, um gel nasal ou outra forma nasal. Outros aditivos, excipientes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes tamponantes, conservantes, agentes umectantes, auxiliares de consistência e agentes gelificantes também podem ser incluídos. De um modo preferido, devem ser escolhidos aditivos que transmitam as características desejadas sem reduzir a estabilidade do ácido hipocloroso. Os aditivos podem ajudar a administrar uniformemente a composição sobre a mucosa ou para reduzir ou retardar a taxa de absorção da composição.

[00134] A composição pode ser distribuída por vários dispositivos conhecidos na técnica para a administração de gotas, gotículas e sprays. A composição de spray nasal pode ser fornecida por um conta-gotas, pipeta ou dispensador. Gotículas finas, sprays e aerossóis podem ser fornecidos por um dispensador de bomba intranasal ou frasco de aperto. A composição também pode ser inalada por meio de um inalador de dose calibrada, como um inalador de pó seco ou um nebulizador.

Liberação controlada com encapsulamento de nanopartículas

[00135] Soluções aquosas estáveis de ácido hipocloroso e/ou ácido acético podem ser encapsuladas em nanopartículas que permitem a liberação controlada do ácido das nanopartículas. A liberação controlada permite proteção antimicrobiana persistente.

[00136] A FIG. 13 mostra uma composição antimicrobiana 1301 compreendendo uma solução aquosa 1303 de ácido hipocloroso encapsulado em uma nanopartícula 1305. A solução aquosa 1303 de ácido hipocloroso é feito por um método aqui descrito para produzir uma solução na qual o ácido é estável. A solução de ácido hipocloroso estável 1303 é então encapsulada na nanopartícula 1305. A nanopartícula permite a liberação gradual do ácido hipocloroso. Embora não representado, o ácido acético também pode ser encapsulado em uma nanopartícula para liberação controlada.

[00137] A nanopartícula pode ser qualquer tipo de nanopartícula que forneça a liberação controlada do ácido da nanopartícula. A nanopartícula pode compreender um polímero, como um polímero orgânico. Exemplos de polímeros adequados para nanopartículas de liberação controlada incluem ácido acrílico, carragenina, polímeros celulósicos (por exemplo, etilcelulose ou hidroxipropilcelulose), quitosana, ciclodextrinas, gelatina, goma guar, amido com alto teor de amilase, ácido hialurônico, goma de alfarroba, pectina, poliacrilamida, poli(ácido D,L-lactídeo-co- glicolídeo), poli(ácido láctico), poli(salicilato de adipato de xilitol), polianidrido, poli(óxido de etileno), poli(etilenoimina), éster de poliglicerol de um ácido graxo, polissacarídeos, álcool polivinílico, povidona, alginato de sódio e goma xantana. Para obter detalhes sobre o uso de polímeros para formar nanopartículas de liberação controlada, consulte Binnebose, et al., PLOS Negl Trop Dis 9: e00047l3 (2015); Campos, et al., Scientific Reports 5: 13809 (2015); Dasgupta et al., Mol. Pharmaceutics 12: 3479 a 3489; Gao, et al., The Journal of Antibiotics 64: 625 a 634, (2011); Lee, et al., International Journal of Nanomedicine 11: 285 a 297 (2016); e Patente No. US 8.449.916 (incorporada por referência). A nanopartícula pode conter um aluminossilicato (como uma zeólita, por exemplo, analcima, chabazita, clinoptilolita, heulandita, leucita, montmorilonita, natrolita, filipsita ou estilbita), nitrato de cálcio e amônio, hidroxiapatita (por exemplo, hidroxiapatita de metal modificado com ureia), óxido de metal, polifosfato ou composto de silício (por exemplo, dióxido de silício). A nanopartícula pode conter lipídios, ou seja, pode ser uma nanopartícula de lipídio. A nanopartícula pode incluir um lipossoma. Para obter detalhes sobre o uso de lipossomas para formar nanopartículas de liberação controlada, consulte Weiniger et al., Anesthesia 67: 906 a 916 (2012). O lipossoma pode ser multilamelar. A nanopartícula pode conter um gel, um sol-gel, uma emulsão, um coloide ou um hidrogel. Para obter detalhes sobre o uso de hidrogéis para formar nanopartículas de liberação controlada, consulte Grijalvo et al., Biomater. Sci. 4: 555 (2016). A nanopartícula pode conter uma combinação de formatos, como um hidrogel encapsulado em um lipossoma. A nanopartícula pode ter uma estrutura de casca de núcleo. A nanopartícula pode ser biodegradável. As composições da invenção podem incluir um agente antimetabólico. O agente antimetabólico pode ser um íon metálico. Por exemplo, o agente antimetabólico pode ser zinco, cobre ou prata.

[00138] Uma nanopartícula que permite a liberação controlada de ácido hipocloroso ou ácido acético permite que a difusão do ácido ocorra mais lentamente do que a difusão do ácido a partir de um volume igual da mesma solução aquosa do ácido que não está encapsulada em uma nanopartícula. A liberação controlada de ácido hipocloroso ou ácido acético pode ser devido às características de permeabilidade da nanopartícula, por exemplo, uma nanopartícula que é parcialmente ou pouco permeável ao ácido. Uma nanopartícula de liberação controlada pode ser uma nanopartícula que libera o ácido devido à degradação da nanopartícula ou ao comprometimento de sua integridade estrutural de maneira dependente do tempo. A liberação do ácido da nanopartícula pode ser desencadeada por condições ambientais, como pH, temperatura, luz, pressão, condições redox ou a presença de um determinado produto químico.

[00139] A FIG. 14 é uma ilustração de um método 1401 de preparação de uma composição antimicrobiana que inclui uma solução aquosa 1403 de ácido hipocloroso encapsulado em uma nanopartícula 1405. O método envolve a mistura de 1411 em água em uma câmara 1413 da qual o ar foi purgado, um composto 1415 que gera um próton (H+) em água e um composto 1417 que gera um ânion hipoclorito (OCl-) em água. A mistura 1411 produz uma solução aquosa sem ar 1403 de ácido hipocloroso. A solução 1403 é então encapsulada 1421 em uma nanopartícula 1405. O encapsulamento pode ser realizado em um ambiente sem ar para produzir uma composição que é substancialmente livre de ar.

Composições de ácido acético e ácido hipocloroso para tratamento de biofilme

[00140] As formulações reveladas de ácido acético e ácido hipocloroso são superiores para o tratamento de biofilmes em superfícies, incluindo pele ou outro tecido. As composições usam uma fórmula balanceada onde a combinação de ácido acético e ácido hipocoloroso fornece maiores qualidades desinfetantes do que qualquer uma das substâncias sozinha. Na verdade, a presente invenção reconhece que as combinações particulares reveladas fornecem maior poder desinfetante do que seria esperado pela adição de ácido acético e ácido hipocloroso. Em outras palavras, as composições foram consideradas maiores do que a soma de suas partes. Estes benefícios são mostrados nos dados anexos nas FIGs. 15 a 21, que demonstra como as composições balanceadas de ácido acético e ácido hipocloroso fornecem recursos aprimorados de desinfecção contra biofilmes e superam todos os outros produtos no mercado. As diferenças de desempenho são mostradas em uma ampla faixa de concentrações.

[00141] Além disso, uma vez que o ácido acético é tóxico em altas concentrações, o estado da técnica evitou seu uso na pele ou em outro tecido, exceto em pequenas quantidades. Algumas das composições reveladas contêm ácido acético a 2% ou mais e, quando em combinação com HOCl, provaram ser seguras e eficazes para o tratamento da pele e de outros tecidos. Verificou-se que o HOCl nestas composições tem um efeito modulador do ácido acético. Isso permite que as composições aproveitem as propriedades antimicrobianas do ácido acético sem causar danos ao tecido. Além disso, o HOCl tem função analgésica, por isso também permite que maiores concentrações de HAc sejam usadas na pele ou em outro tecido sem causar dor excessiva ou desconforto ao paciente.

[00142] A FIG. 15, por exemplo, mostra uma comparação de várias concentrações de HOCl e ácido acético contra outras composições antimicrobianas disponíveis comercialmente. Oito tratamentos diferentes foram testados, conforme listado ao longo do eixo x. Cada composição foi exposta a um biofilme de S. aureus cultivado em filtro de 24 horas e a redução no biofilme foi medida em unidades formadoras de colônias por mililitro (ufc/ml) e relatada em uma escala logarítmica ao longo do eixo y. As medições da redução no biofilme foram registradas em 3 horas e 6 horas. Cada coluna, portanto, tem duas barras e mostra o efeito de cada composição no biofilme ao longo do tempo.

[00143] As primeiras três colunas mostram os resultados de 200 ppm de HOCl com três diferentes concentrações de ácido acético (0,25%, 1,0% e 2,0%, respectivamente). A quarta coluna mostra 1% de ácido acético sozinho. As próximas quatro colunas mostram produtos antimicrobianos comercialmente disponíveis: Prontosan; Octenilin; Pyrisept; e Microdacyn, que é uma composição de ácido hipocloroso.

[00144] Os resultados mostram que todas as três combinações de ácido acético e ácido hipocloroso foram mais eficazes contra o biofilme do que qualquer uma das outras composições. Às 3 horas, a composição de teste A (200 ppm de HOCl e 0,25% de HAc) teve um desempenho aproximadamente tão bom quanto o Prontosan, o atual líder de mercado no tratamento de biofilme. Ele também superou em muito o HAc de 1% ou outros produtos disponíveis comercialmente. Após 6 horas, no entanto, a composição A mostrou uma eficácia muito maior do que até mesmo Protosan.

[00145] Enquanto isso, a composição de teste B (200 ppm de HOCl e 1,0% de HAc) foi ainda mais eficaz no tratamento de biofilme. A comparação da composição B com 1% de HAc (na quarta coluna) mostra o benefício inesperado da adição de HOCl. Apesar de ter a mesma concentração de ácido acético, a composição B supera de longe o HAc a 1% sozinho em 3 horas e 6 horas.

[00146] A composição C (200 ppm de HOCl e 2,0% de HAc) apresentou de longe a maior redução no biofilme entre as composições testadas. Em 3 e 6 horas, foi várias ordens de magnitude mais eficaz do que os produtos disponíveis comercialmente.

[00147] Estes dados mostram que, além de serem mais eficazes na redução do biofilme do que qualquer um dos produtos comercialmente disponíveis, as composições contendo ácido acético e ácido hipocloroso foram mais eficazes do que o ácido acético sozinho (1% de HAc) ou ácido hipocloroso sozinho (Microdacyn), e esses resultados superiores não podem ser explicados meramente pelo efeito aditivo dos dois componentes. Sem estar vinculado a qualquer mecanismo particular, os dados mostram que a combinação de ácido acético e ácido hipocloroso fornece um efeito sinérgico que permite que a composição seja mais eficaz do que seria de outra forma previsto com base na eficácia de cada componente sozinho.

[00148] As FIGs. 16 a 19 mostram os efeitos de várias composições de HOCl e HAc em biofilmes de P. aeruginosa. A FIG. 16 mostra uma comparação de composições com 1% de ácido acético e concentrações variáveis de HOCl. Cinco tratamentos diferentes foram testados com HOCl nas concentrações de 0 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 150 ppm e 200 ppm. Cada composição foi exposta a um biofilme de P. aeruginosa cultivado em filtro de 24 horas, e a redução no biofilme foi medida em unidades formadoras de colônias por mililitro (ufc/ml) e relatada em uma escala logarítmica ao longo do eixo y. As medições da redução no biofilme foram registradas em 2 horas e 4 horas.

[00149] Conforme mostrado no gráfico, a redução em 2 horas foi maior com concentrações mais altas de HOCl, com um pico particularmente significativo a 150 ppm. Em 4 horas, o pico ocorre em concentrações ainda mais baixas de HOCl.

[00150] A FIG. 17 mostra os efeitos sobre P. aeruginosa de diferentes composições onde a concentração de HOCl é mantida em 100 ppm e a porcentagem de ácido acético varia de 25% a 2%.

[00151] A FIG. 18 mostra os efeitos à medida que HOCl e HAc aumentam.

[00152] As FIGs. 19 a 21 mostram diferentes composições de HOCl e HAc contra S. aureus e P. aeruginosa sob várias condições. As figuras mostram os resultados superiores obtidos com as combinações de ácido hipocloroso e ácido acético, que demonstram o efeito sinérgico desses dois compostos.

[00153] As várias formulações reveladas podem ser eficazes para o tratamento de infecções de biofilme em diferentes tipos de tecido. Por exemplo, a composição de 200 ppm de HOCl e 0,25% de HAc é útil para aplicações tópicas, como desinfecção de mãos ou bochechos. Esta composição é mais eficaz do que outros produtos disponíveis comercialmente no tratamento de biofilmes de nível de superfície, como mostrado na FIG. 15. Para tratar a penetração mais profunda no tecido, ou para limpar infecções particularmente ruins de biofilme ou biofilmes invasivos que penetraram abaixo da superfície, uma porcentagem maior de HAc pode ser usada, tal como a formulação de 200 ppm de HOCl com 2% de HAc. Esta composição é útil para o tratamento de feridas infectadas, prevenção de biofilme em feridas, tratamento de eczema ou tratamento de outras infecções. Esta formulação foi considerada eficaz para combater biofilmes que se formaram na raiz dos dentes.

[00154] As FIGs. 20 a 21 mostram dados adicionais que suportam a eficácia inesperada de composições de ácido acético e ácido hipocloroso em vários biofilmes, particularmente em comparação com a técnica anterior e

Claims (5)

1. Composição caracterizada pelo fato de compreender:ácido acético (HAc) em uma concentração de HAc de pelo menos 4%; eácido hipocloroso (HOCl) em uma concentração de HOCl de pelo menos 500 ppm;em que um tratamento de 30 minutos do biofilme bacteriano patogênico com a composição causa uma redução de 4 logs nas unidades formadoras de colônias por mililitro (ufc/ml) de bactérias patogênicas sem prejudicar o biofilme natural do tecido.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de HAc está entre 4,0% e 5,0%.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de HOCl está entre 500 ppm e 2.500 ppm.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração HOCl é de 500 ppm.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o ácido acético é encapsulado em uma nanopartícula.