BR112021007958A2 - triglicerídeos mistos - Google Patents

Abstract

TRIGLICERÍDEOS MISTOS. É apresentada uma composição que compreende um composto tendo a fórmula ou combinações das mesmas, sendo que n1, n2, n3, n4, n5 e n6 são, independentemente, de 4 a 10.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRIGLI- CERÍDEOS MISTOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma fonte dietária de trigli- cerídeos contendo ácido butírico com propriedades organolépticas apri- moradas. A presente invenção fornece também triglicerídeos contendo ácido butírico que fornecem uma rica fonte de cetonas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Sais e ésteres de ácido butírico são conhecidos como buti- ratos ou butanoatos. O ácido butírico em forma de éster é encontrado em muitos alimentos como leite, especialmente leite de cabra, ovelha, vaca, camela e búfala, e em produtos derivados de leite como manteiga e também queijos como queijo parmesão. O ácido butírico também é um produto da fermentação anaeróbia, por exemplo, como um produto de fermentação produzido pela microbiota intestinal. A tributirina é um triglicerídeo composto de três grupos funcionais éster com três porções butirato e a cadeia principal de glicerol. Sob condições de hidrólise como aquelas que ocorrem durante a digestão, a tributirina é potencialmente uma fonte de três mols de ácido butírico por mol de tributirina.

[0003] Os múltiplos efeitos benéficos do butirato são bem documen- tados em mamíferos e em gado. No nível intestinal, o butirato desem- penha uma função reguladora no transporte de fluido transepitelial, ali- via a inflamação da mucosa e o estado oxidativo, reforça a função de barreira intestinal e influencia a sensibilidade visceral e a motilidade in- testinal.

[0004] Foi demonstrado que o butirato melhora a estrutura intestinal de leitões com síndrome do intestino curto (Bartholome et al., J of Pa- renter Enteral Nutr. 2004; 28(4):210-222) e diminui a proliferação de cé- lulas de câncer de cólon em linhagens celulares humanas (Lupton, J Nutr., 2004; 134(2):479-482). A produção de ácidos graxos voláteis,

como o ácido butírico, a partir de fibras fermentáveis, pode contribuir com a função das fibras dietárias no câncer de cólon (Lupton, J Nutr., 2004; 134(2):479-482). Os ácidos graxos de cadeia curta, que incluem mas não se limitam a ácido acético, ácido propiônico e ácido butírico, são produzidos por bactérias colônicas que se alimentam de, ou fermen- tam, fibras não digeríveis e/ou prebióticos. O ácido butírico também be- neficia os colonócitos pelo aumento da produção de energia. Foi adici- onalmente demonstrado que o butirato diminui a incidência de diarreia (Berni Canani et al., Gastroenterol., 2004; 127(2):630-634), melhora a doença inflamatória intestinal (Scarpellini et al., Dig Liver Dis., 2007; 1(1):19-22) e a saúde do intestino delgado (Kotunia et al., J Physiol Pharmacol. 1994; 55(2):59-68).

[0005] O butirato é também conhecido por estimular a produção de grandes quantidades de cetonas, quando ingerido. (Saint-Pierre et al., 2016; 32 Journal of Functional Foods 32:170-175). As cetonas são uma fonte alternativa de energia (além de carboidrato, proteína e gordura) que pode eficazmente alcançar órgãos periféricos, como o cérebro. As cetonas podem produzir Acetil-CoA diretamente nas mitocôndrias, dando suporte à produção de ATP, e podem ser usadas em vez de gli- cose pelo tecido neural (Tetrick et al, 2010, Comparative Medicine 60:486-490). As cetonas podem também exercer um efeito protetor so- bre os neurônios contra lesão por radicais livres (Vanltallie TB et al, 2003, Ketones: metabolism's ugly duckling. Nutr. Rev. 61:327-41).

[0006] Estudos têm sugerido que a administração de cetonas em seguida a uma lesão isquêmica reduz o impacto da lesão isquêmica so- bre o cérebro. De fato, os suplementos de cetona são considerados uma opção terapêutica em caso de lesão cerebral traumática (White and Venkatesh, 2011, Critical Care 15:219). Além disso, estudos sugerem que doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson e doença de Alzheimer, se beneficiarão da administração de cetonas. A título de exemplo, Reger et al, (2004, Neurobiol Aging. 25:311-4. 14) descobri- ram que a elevação dos níveis séricos de cetonas em pacientes com Alzheimer aumentou os escores cognitivos.

[0007] O ácido butírico e a tributirina são, ambos, aditivos alimenta- res que são geralmente considerados como seguros (GCCS) (21CFR582.60. e 21CFR184.1903, respectivamente), e são componen- tes naturais de muitos itens à base de leite. Contudo, o ácido butírico está associado com qualidades sensoriais negativas como atributos de aromas semelhantes a vômito, fezes e queijo. A tributirina também tem qualidades sensoriais negativas, em particular alto amargor. Estes atri- butos de sabor e odor desagradáveis podem tornar particularmente di- fícil a administração oral de composições que incluem estes compostos, especialmente na população infantil.

[0008] Triglicerídeos de cadeia média (TCM) e ácidos graxos de ca- deia média (AGCMs) também são uma fonte de cetonas. O ácido octa- noico (C8) é o AGCM mais eficiente na produção de cetonas sanguí- neas em seres humanos (Vanderberghe et al.; 2017 Curr. Dev. Nutr. 1(4)). Entretanto, efeitos indesejáveis de intolerância gastrointestinal, como diarreia e cólicas estomacais, têm sido associados à ingestão de altas doses (>10 g), o que limita a quantidade que pode ser ingerida de uma vez e, portanto, limita a quantidade de cetonas sanguíneas produ- zidas.

[0009] Seria benéfico fornecer uma fonte de butirato de grau alimen- tício tendo propriedades organolépticas aprimoradas em comparação com as soluções disponíveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção fornece compostos que são uma fonte de butirato tendo propriedades organolépticas aprimoradas e potencial para alta produção de cetona após ingestão oral ou enteral em seres humanos e em outros mamíferos. Em particular, a invenção fornece no- vos triglicerídeos (TG) compostos de uma mistura de butirato e ácidos graxos de cadeia média (AGCMs). Os compostos têm odor e/ou sabor aprimorados em relação ao ácido butírico, aos sais de butirato e/ou à tributirina. Os compostos podem ser usados como uma fonte dietária de ácido butírico. Os compostos podem ser usados, por exemplo, em com- posições nutricionais e suplementos dietéticos, e como uma fonte de cetonas. Os compostos podem também fornecer simultaneamente um aumento dos níveis sanguíneos de butirato e cetonas.

[0011] Os ácidos graxos são liberados de triglicerídeos devido às lipases, naturalmente presentes no trato gastrointestinal. Em relação aos sais de butirato, os compostos não adicionam sais minerais adicio- nais à formulação final.

[0012] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição que compreende um composto tendo a fórmula ou combinações das mesmas, sendo que n1, n2, n3, n4, n5 e n6 são, independentemente, de 4 a 10.

[0013] Em uma modalidade, n1=n2 e/ou n5=n6. Em uma outra mo- dalidade, n1=n2=n3=n4=n5=n6.

[0014] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1) e o composto tendo a fórmula (2).

[0015] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1) e o composto tendo a fórmula (3).

[0016] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1) e o composto tendo a fórmula (4).

[0017] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (2) e o composto tendo a fórmula (3).

[0018] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (2) e o composto tendo a fórmula (4).

[0019] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (3) e o composto tendo a fórmula (4).

[0020] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1), o composto tendo a fórmula (2) e o composto tendo a fórmula (3).

[0021] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1), o composto tendo a fórmula (2) e o composto tendo a fórmula (4).

[0022] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1), o composto tendo a fórmula (3) e o composto tendo a fórmula (4).

[0023] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (2), o composto tendo a fórmula (3) e o composto tendo a fórmula (4).

[0024] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (1), o composto tendo a fórmula (2), o composto tendo a fórmula (3) e o composto tendo a fórmula (4).

[0025] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (1) com- preende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglice-

rídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fór- mula (1) compreende de 2 a 35%, de 5 a 30% ou de 10 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0026] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (2) com- preende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglice- rídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fór- mula (2) compreende de 2 a 35%, de 5 a 30% ou de 10 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0027] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (3) com- preende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglice- rídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fór- mula (3) compreende de 2 a 35%, de 5 a 30% ou de 10 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0028] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (4) com- preende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglice- rídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fór- mula (4) compreende de 2 a 35%, de 5 a 30% ou de 10 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0029] Os compostos tendo a fórmula (1), (2), (3) e (4) podem com- preender ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0030] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (1) com- preende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglice- rídeos contendo porção butirato na composição, e/ou o composto tendo a fórmula (2) compreende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição, e/ou o composto tendo a fórmula (3) compreende ao menos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição, e/ou o composto tendo a fórmula (4) compreende ao me- nos 2%, 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição.

[0031] Os compostos tendo a fórmula (1), (2), (3) e (4) podem com- preender ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato da composição, e/ou compreender ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção ácido graxo de cadeia média na composição.

[0032] De acordo com um aspecto da presente invenção, é forne- cida uma composição que compreende um composto tendo a fórmula ou combinações das mesmas.

[0033] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5) e o composto tendo a fórmula (6).

[0034] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5) e o composto tendo a fórmula (7).

[0035] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5) e o composto tendo a fórmula (8).

[0036] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (6) e o composto tendo a fórmula (7).

[0037] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (6) e o composto tendo a fórmula (8).

[0038] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (7) e o composto tendo a fórmula (8).

[0039] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5), o composto tendo a fórmula (6) e o composto tendo a fórmula (7).

[0040] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5), o composto tendo a fórmula (6) e o composto tendo a fórmula (8).

[0041] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5), o composto tendo a fórmula (7) e o composto tendo a fórmula (8).

[0042] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (6), o composto tendo a fórmula (7) e o composto tendo a fórmula (8).

[0043] A composição pode compreender o composto tendo a fór- mula (5), o composto tendo a fórmula (6), o composto tendo a fórmula (7) e o composto tendo a fórmula (8).

[0044] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) com- preende ao menos 2%, 5%, 10%, 15%, 20% ou 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) compreende de 5 a 35%, de 10 a 30% ou de 20 a 30%, em peso, do total de triglicerídeos da composição

[0045] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (6) com- preende ao menos 2%, 5%, 10%, 15%, 20% ou 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (6) compreende de 5 a 35%, de 10 a 30% ou de 15 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0046] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (7) com- preende ao menos 2%, 5%, 10%, 15%, 20% ou 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (7) compreende de 5 a 35%, de 10 a 30% ou de 10 a 20%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0047] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (8) com- preende ao menos 2%, 5%, 10%, 15%, 20% ou 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (8) compreende de 5 a 35%, de 5 a 20% ou de 5 a 15%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0048] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) com- preende ao menos 5%, em peso, do total de triglicerídeos da composi- ção, o composto tendo a fórmula (6) compreende ao menos 5%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, o composto tendo a fór- mula (7) compreende ao menos 5%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, e o composto tendo a fórmula (8) compreende ao me- nos 5%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0049] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) com- preende ao menos 25%, em peso, do total de triglicerídeos da compo- sição, o composto tendo a fórmula (6) compreende ao menos 15%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, o composto tendo a fór- mula (7) compreende ao menos 10%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, e o composto tendo a fórmula (8) compreende ao me- nos 5%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0050] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) com- preende de 20 a 30%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, o composto tendo a fórmula (6) compreende de 15 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, o composto tendo a fórmula (7) compreende de 10 a 20%, em peso, do total de triglicerídeos da com- posição, e o composto tendo a fórmula (8) compreende de 5 a 15%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

[0051] Os compostos tendo a fórmula (5), (6), (7) e (8) podem com- preender ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso,

do total de triglicerídeos da composição.

[0052] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) com- preende ao menos 5%, em peso, do total de triglicerídeos contendo por- ção butirato na composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (5) compreende ao menos 10%, 20% ou 30%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição.

[0053] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (6) com- preende ao menos 5%, em peso, do total de triglicerídeos contendo por- ção butirato na composição. Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (6) compreende ao menos 10%, 15% ou 20%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição.

[0054] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (7) com- preende ao menos 5%, 10% ou 15%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição.

[0055] Em uma modalidade, o composto tendo a fórmula (8) com- preende ao menos 5% ou 10%, em peso, do total de triglicerídeos con- tendo porção butirato na composição.

[0056] Os compostos tendo a fórmula (5), (6), (7) e (8) podem com- preender ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição, e/ou compreender ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção octanoato na composi- ção.

[0057] Em uma modalidade preferencial, a tributirina compreende menos que 10%, em peso, do total de triglicerídeos na composição, de preferência menos que 8%, em peso, com mais preferência menos que 5%, em peso, do total de triglicerídeos na composição.

[0058] A composição da invenção pode ser uma composição nutri- cional.

[0059] A composição pode ser um suplemento dietético. O suple- mento dietético pode estar sob a forma de uma cápsula, um comprimido, um sachê, um pó ou uma dose líquida.

[0060] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composi- ção da invenção para fornecer uma fonte de butirato com propriedades organolépticas aprimoradas.

[0061] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composi- ção da invenção para uso na melhoria ou manutenção da saúde gas- trointestinal.

[0062] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composi- ção da invenção para uso no aumento dos níveis de cetona, de prefe- rência dos níveis sanguíneos de cetona.

[0063] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composi- ção da invenção para tratar uma doença tratável por meio dos níveis de cetona, de preferência níveis sanguíneos de cetona.

[0064] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composi- ção da invenção para tratar uma doença associada a baixos níveis de cetona, de preferência baixos níveis sanguíneos de cetona. Em uma modalidade, é fornecida uma composição da invenção para uso no tra- tamento ou na prevenção de doença neurológica, doença metabólica, câncer e/ou isquemia cardíaca.

[0065] Em uma modalidade, é fornecida uma composição da inven- ção para uso no tratamento ou na prevenção de uma ou mais doenças selecionadas da lista que consiste em: uma condição de deficiência de energia do cérebro, uma enxaqueca, um distúrbio de memória, um dis- túrbio de memória relacionado à idade, uma lesão cerebral, um acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiloide, esclerose múltipla, disfun- ção cognitiva, disfunção cognitiva pós-terapia intensiva, disfunção da cognição induzida pela idade, doença de Alzheimer, doença de Parkin- son, doença de Huntington, distúrbios metabólicos hereditários (como síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo 1 e deficiência do complexo piruvato desidrogenase), depressão, esquizofrenia, epilep- sia, narcolepsia, diabetes, obesidade, doença do fígado gorduroso não alcoólica e síndrome do ovário policístico.

[0066] Em uma modalidade, é fornecida uma composição da inven- ção para uso no tratamento ou prevenção da epilepsia.

[0067] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (1). Em uma modalidade, n1=n2=6. Nesta modalidade, um composto tendo a fórmula (1) corresponde a um composto tendo a fórmula (5).

[0068] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (2). Em uma modalidade, n3=6. Nesta modalidade, um composto tendo a fórmula (2) corresponde a um composto tendo a fór- mula (6).

[0069] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (3). Em uma modalidade, n4=6. Nesta modalidade, um composto tendo a fórmula (3) corresponde a um composto tendo a fór- mula (7).

[0070] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (4). Em uma modalidade, n5=n6=6. Nesta modalidade, um composto tendo a fórmula (4) corresponde a um composto tendo a fórmula (8).

[0071] De acordo com um outro aspecto, é fornecido o uso de um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) e/ou (4) conforme aqui definido, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) e/ou (8), para fornecer uma fonte de butirato com propriedades organolépticas apri- moradas.

[0072] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) ou (4) ou uma combinação dos mesmos, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) ou uma combinação dos mesmos, para uso no aumento dos níveis sanguíneos de cetona, de preferência nos níveis sanguíneos de cetona.

[0073] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) ou (4) ou uma combinação dos mesmos, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) ou uma combinação dos mesmos, para uso na melhoria ou manutenção da sa- úde gastrointestinal (GI), e/ou para aumento dos níveis sanguíneos de cetona.

[0074] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) ou (4) ou uma combinação dos mesmos, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) ou uma combinação dos mesmos, para uso como um medicamento.

[0075] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) ou (4) ou uma combinação dos mesmos, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) ou uma combinação dos mesmos, para tratar uma doença tratável por meio do aumento dos níveis sanguíneos de cetona.

[0076] De acordo com um outro aspecto, é fornecida uma composi- ção da invenção para tratar uma doença associada a baixos níveis de cetona, de preferência baixos níveis sanguíneos de cetona. Em uma modalidade, é fornecido um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) ou (4) ou uma combinação dos mesmos, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) ou uma combinação dos mesmos, para uso na prevenção ou no tratamento de doença neurológica, doença meta- bólica, câncer e/ou isquemia cardíaca.

[0077] Em uma modalidade, é fornecido um composto tendo a fór- mula (1), (2), (3) e/ou (4), de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) e/ou (8), para uso no tratamento ou na prevenção de uma ou mais doenças selecionadas da lista consistindo em: uma condição de deficiência de energia do cérebro, enxaqueca, um distúrbio de me- mória, um distúrbio de memória relacionado à idade, uma lesão cere- bral, um acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiloide, escle- rose múltipla, disfunção cognitiva, disfunção cognitiva pós-terapia inten- siva, disfunção da cognição induzida pela idade, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios metabólicos he- reditários (como síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo 1 e deficiência do complexo piruvato desidrogenase), depressão, esquizofrenia, epilepsia, narcolepsia, diabetes, obesidade, doença do fígado gorduroso não alcoólica e síndrome do ovário policístico.

[0078] Em uma modalidade, é fornecido um composto tendo a fór- mula (1), (2), (3) ou (4) ou uma combinação dos mesmos, de preferência um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da epilepsia.

[0079] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método para aumento dos níveis de cetona, de preferência os níveis sanguíneos de cetona, que compreende administrar um composto ou uma compo- sição aqui definida a um indivíduo que esteja precisando disso.

[0080] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método para tratamento de uma doença tratável por meio do aumento dos níveis de cetona, de preferência dos níveis sanguíneos de cetona, que com- preende administrar um composto ou uma composição aqui definida a um indivíduo que esteja precisando disso.

[0081] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma doença associada a baixos ní- veis de cetona, de preferência baixos níveis sanguíneos de cetona, que compreende administrar um composto ou uma composição aqui definida a um indivíduo que esteja precisando disso.

[0082] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma doença neurológica, doença me- tabólica, câncer e/ou isquemia cardíaca, que compreende administrar um composto ou uma composição aqui definida a um indivíduo que es- teja precisando disso.

[0083] Em uma modalidade, é apresentado um método para trata- mento ou prevenção de uma ou mais doenças selecionadas da lista que consiste em: uma condição de deficiência de energia do cérebro, enxa- queca, um distúrbio de memória, um distúrbio de memória relacionado à idade, uma lesão cerebral, um acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiloide, esclerose múltipla, disfunção cognitiva, disfunção cog- nitiva pós-terapia intensiva, disfunção da cognição induzida pela idade, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, dis- túrbios metabólicos hereditários (como síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo 1 e deficiência do complexo piruvato desi- drogenase), depressão, esquizofrenia, epilepsia, narcolepsia, diabetes, obesidade, doença do fígado gorduroso não alcoólica e síndrome do ovário policístico, que compreende administrar um composto ou uma composição aqui definida a um indivíduo que esteja precisando disso.

[0084] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método para produzir uma composição da invenção, ou um composto tendo a fórmula (1), (2), (3) ou (4) conforme aqui definido, que compreende a interesterificação de tributirina e um ou mais triglicerídeos selecionados da lista que consiste em: tri-hexanoína, tri-heptanoína, tricaprilina, trino- nanoína, tricaprina, triundecanoína e tridodecanoína.

[0085] De acordo com uma modalidade, é fornecido um método para produzir uma composição da invenção, ou um composto tendo a fórmula (5), (6), (7) ou (8) conforme aqui definido, que compreende a interesterificação de tributirina e tricaprilina.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0086] A Figura 1 mostra a média aritmética dos níveis sanguíneos de cetona total (BHB e AcAc) ao longo de 4 horas, após o consumo de triglicerídeos butirados C4C8 de acordo com a invenção, "TCM C4/C8" ou TCM.

[0087] A Figura 2 mostra os níveis de BHB, AcAc e cetona total no plasma sanguíneo ao longo de 4 horas após o consumo de triglicerídeos butirados C4C8 de acordo com a invenção, "TCM C4/C8".

[0088] A Figura 2 mostra os níveis de ácido propiônico, ácido butí- rico e ácido hexanoico no plasma sanguíneo ao longo de 4 horas após o consumo de triglicerídeos butirados C4C8 de acordo com a invenção, "TCM C4/C8".

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Triglicerídeos

[0089] Um triglicerídeo (também conhecido como triacilglicerol) é um éster que é derivado de glicerol e três ácidos graxos.

[0090] Os ácidos graxos podem ser insaturados ou saturados. Os ácidos graxos que não estão ligados a outras moléculas são chamados de ácidos graxos livres (AGL).

[0091] O termo "porção ácido graxo" se refere à parte do triglicerí- deo que se origina de um ácido graxo em uma reação de esterificação com glicerol. Os triglicerídeos usados na presente invenção compreen- dem ao menos uma porção ácido butírico (C4) e ao menos uma porção ácido graxo de cadeia média (C6, C7, C8, C9, C10, C11 ou C12).

[0092] Uma porção ácido graxo de cadeia média pode conter entre 6 e 12 átomos de carbono. Consequentemente, uma porção ácido graxo de cadeia média pode ser hexanoato (ácido caproico), heptanoato (ácido enântico), octanoato (ácido caprílico), nonanoato (ácido pelargô- nico), decanoato (ácido cáprico), undecanoato (ácido undecílico) ou do- decanoato (ácido láurico).

[0093] Quando uma ou mais porções ácido graxo de cadeia média estão presentes em um triglicerídeo, as porções ácido graxo de cadeia média podem conter um número igual ou diferente de átomos de car- bono.

[0094] Em algumas modalidades, as uma ou mais porções ácido graxo de cadeia média contêm entre 6 e 10 átomos de carbono. Em uma modalidade preferencial, as uma ou mais porções ácido graxo de cadeia média contêm 8 átomos de carbono (as porções ácido graxo de cadeia média são octanoato).

[0095] Os triglicerídeos da presente invenção podem ser sintetiza- dos, por exemplo, mediante esterificação dos AGLs de cadeia média (por exemplo, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico e/ou ácido dode- canoico) e do ácido butírico com glicerol. Quando a porção ácido graxo de cadeia média é octanoato, o triglicerídeo pode ser sintetizado, por exemplo, mediante esterificação de ácido octanoico e ácido butírico com glicerol.

[0096] Alternativamente, os triglicerídeos da presente invenção po- dem ser sintetizados, por exemplo, mediante interesterificação entre tri- butirina e tri-hexanoína, tri-heptanoína, tricaprilina, trinonanoína, trica- prina, triundecanoína e/ou tridodecanoína. Quando a porção ácido graxo de cadeia média é octanoato, o triglicerídeo pode ser sintetizado, por exemplo, mediante interesterificação entre tributirina e tricaprilina (trioctanoína).

[0097] A título de exemplo, um método para obtenção de compostos tendo a fórmula (5), (6), (7) e (8) é mostrado abaixo:

[0098] Um triglicerídeo contendo uma única porção butirato pode ser usado aqui. Alternativamente, pode-se usar uma mistura de diferen- tes triglicerídeos contendo porção butirato. Composição

[0099] A presente invenção fornece composições que compreen- dem os triglicerídeos contendo porção butirato mencionados aqui. A composição pode ser, por exemplo, uma composição nutricional ou um suplemento dietético.

[0100] A expressão "composição nutricional" significa uma compo- sição que nutre um indivíduo.

[0101] Em algumas modalidades específicas, a composição nutrici- onal de acordo com a invenção é uma "composição nutricional enteral", isto quer dizer um gênero alimentício que envolve o trato gastrointestinal para sua administração. A introdução gástrica pode envolver o uso de um tubo nasogástrico ou orogástrico que leva diretamente ao estômago. Isto pode ser usado especialmente em hospitais ou clínicas.

[0102] Um "suplemento dietético" pode ser usado para complemen- tar a nutrição de um indivíduo (é tipicamente usado dessa forma, mas poderia também ser adicionado a qualquer tipo de composições desti- nadas à ingestão). Ele pode estar, por exemplo, sob a forma de compri- midos, cápsulas, pastilhas ou um líquido. O suplemento pode conter, ainda, hidrocoloides protetores (como gomas, proteínas, amidos modi- ficados), ligantes, agentes formadores de filme, agentes/materiais de encapsulação, materiais da parede/carcaça, compostos de matriz, re- vestimentos, emulsificantes, agentes ativos de superfície, agentes solu- bilizantes (óleos, gorduras, ceras, lecitinas, etc.), adsorventes, carrea- dores, cargas, cocompostos, agentes dispersantes, agentes de umede- cimento, auxílios de processamento (solventes), agentes de fluxo, agen- tes mascaradores de sabor, agentes de peso, agentes gelificantes e agentes formadores de gel. O suplemento dietético pode conter, tam- bém, aditivos e adjuvantes, excipientes e diluentes farmacêuticos con- vencionais, incluindo, mas não se limitando a, água, gelatina de qual- quer origem, gomas vegetais, sulfonato de lignina, talco, açúcares, amido, goma arábica, óleos vegetais, polialquileno glicóis, agentes fla- vorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsificantes, agen- tes tamponantes, lubrificantes, corantes, agentes umectantes, cargas e similares. Quando a composição é um suplemento, ela pode ser forne- cida sob a forma de doses unitárias.

[0103] A composição nutricional da invenção pode conter uma fonte de proteína, uma fonte de carboidrato e/ou uma fonte de lipídios. Em algumas modalidades, no entanto, especialmente se a composição nu- tricional da invenção é um suplemento ou um fortificante, pode haver apenas lipídios (ou uma fonte de lipídios).

[0104] Podem ser usadas fontes de proteínas baseadas em, por exemplo, soro de leite, caseína e misturas dos mesmos, bem como fon- tes de proteínas baseadas em soja. No que se refere a proteínas de soro de leite, a fonte de proteína pode ser à base de soro de leite ácido ou soro de leite doce, ou suas misturas, e pode incluir alfa-lactalbumina e beta-lactoglobulina em quaisquer proporções desejadas.

[0105] As proteínas podem ser total ou parcialmente hidrolisadas. Se houver necessidade de proteínas hidrolisadas, o processo de hidró- lise pode ser executado conforme desejado e conforme é conhecido na técnica. Por exemplo, hidrolisados de proteína de soro de leite podem ser preparados por hidrólise enzimática da fração de soro de leite em uma ou mais etapas.

[0106] Em uma modalidade, as proteínas da composição são pro- teínas baseadas em plantas.

[0107] A composição nutricional de acordo com a presente inven- ção geralmente pode conter uma fonte de carboidratos. Pode-se usar qualquer fonte de carboidrato, como lactose, sacarose, maltodextrina, amido e misturas dos mesmos. A composição nutricional da invenção pode, também, conter vitaminas e minerais considerados essenciais na dieta diária e em quantidades nutricionalmente significativas. As neces- sidades mínimas de certas vitaminas e minerais foram estabelecidas. Exemplos de minerais, vitaminas e outros micronutrientes opcional- mente presentes na composição da invenção incluem vitamina A, vita- mina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantotênico, colina, cálcio, fósforo, iodo, ferro, magnésio, cobre, zinco, manganês, cloro, potássio, sódio, selênio, cromo, molibdênio, taurina e L-carnitina. Os minerais são normalmente adicionados na forma de sal. A presença e as quantidades de minerais específicos e de outras vita- minas específicas variarão dependendo da população intencionada. Se necessário, a composição nutricional da invenção pode conter emulsifi- cantes e estabilizantes, como soja, lecitina, ésteres de ácidos cítricos de mono e diglicerídeos, e similares. A composição nutricional da inven- ção pode também conter outras substâncias que podem ter um efeito benéfico, como lactoferrina, osteopontina, TGFbeta, sIgA, glutamina, nucleotídeos, nucleosídeos, e similares.

[0108] A composição nutricional da invenção pode compreender ainda pelo menos um oligossacarídeo não digerível (por exemplo, pre- bióticos).

[0109] Prebióticos são, geralmente, não digestíveis no sentido de que eles não são decompostos e absorvidos no estômago ou intestino delgado e permanecem, portanto, intactos quando passam para o cólon onde eles são seletivamente fermentados pelas bactérias benéficas. Exemplos de prebióticos incluem certos oligossacarídeos, como fruto- oligossacarídeos (FOS), inulina, xilo-oligossacarídeos (XOS), polidex- trose ou qualquer mistura dos mesmos. Em uma modalidade específica,

os prebióticos podem ser fruto-oligosacarídeos e/ou inulina. Em uma modalidade específica, os prebióticos são uma combinação de FOS com inulina, como o produto vendido pela BENEO-Orafti sob a marca registrada Orafti® oligofrutose (anteriormente Raftilose®) ou como o produto vendido pela BENEO-Orafti sob a marca registrada Orafti® inu- lina (anteriormente Raftiline®). Outro exemplo é uma combinação de 70% de fruto-oligossacarídeos de cadeia curta e 30% de inulina, que é registrada pela Nestlé sob a marca registrada "Prebio 1". A composição nutricional da invenção pode, também, compreender ao menos um oli- gossacarídeo de leite, que pode ser um OLB (oligossacarídeo de leite bovino) e/ou um OLH (oligossacarídeo de leite humano). A composição da presente invenção pode compreender adicionalmente ao menos um probiótico (ou cepa probiótica), como uma cepa bacteriana probiótica.

[0110] Os microrganismos probióticos mais comumente usados são principalmente bactérias e leveduras dos seguintes gêneros: Lactobaci- llus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. e Saccharomyces spp.

[0111] Em algumas modalidades específicas, o probiótico é uma cepa bacteriana probiótica. Em algumas modalidades específicas, são particularmente bactérias bífidas ("Bifidobacteria") e/ou lactobacilos ("Lactobacilli").

[0112] Em algumas modalidades específicas, os micro-organismos são derivados de matéria fecal. A composição da presente invenção pode estar, por exemplo, sob uma forma sólida (por exemplo, pó), lí- quida ou gelatinosa.

[0113] A composição da presente invenção pode estar, por exem- plo, sob a forma de comprimido, drágea, cápsula, cápsula de gel, pó, grânulo, solução, emulsão, suspensão, partícula revestida, partícula seca por atomização, uma pílula ou sob a forma de uma dose, por exem-

plo, uma pequena porção de líquido que pode ser rapidamente consu- mida, por exemplo, em um ou mais goles.

[0114] A composição pode estar sob a forma de uma composição farmacêutica e pode compreender um ou mais carreadores, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados.

[0115] Exemplos de tais excipientes adequados para as composi- ções aqui descritas podem ser encontrados em "Handbook of Pharma- ceutical Excipients", 2ª edição (1994), editado por A Wade e PJ Weller.

[0116] Veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro, Edição 1985).

[0117] As composições farmacêuticas podem compreender como, ou além do carreador, excipiente ou diluente, quaisquer aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento e/ou agente(s) solubilizante(s) adequado(s). Exemplos de aglutinantes ade- quados incluem amido, gelatina, açúcares naturais como glicose, lac- tose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, adoçantes de milho, go- mas naturais e sintéticas, como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose e poli(glicol etilênico).

[0118] Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de só- dio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, ace- tato de sódio, cloreto de sódio e similares.

[0119] Conservantes, estabilizantes, corantes e até mesmo agentes flavorizantes podem ser fornecidos na composição. Exemplos de con- servantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. Antioxidantes e agentes de suspensão também po- dem ser usados. Tratamento

[0120] Deve-se considerar que todas as referências da presente in- venção ao tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profilático. O tratamento pode também incluir a detenção da progressão na severi- dade de uma doença.

[0121] Tratamentos tanto humanos como veterinários estão dentro do escopo da invenção. Saúde gastrointestinal (GI)

[0122] Os compostos e as composições aqui definidos são uma fonte de butirato/ácido butírico e podem, portanto, ser usados para apri- morar ou manter a saúde gastrointestinal (GI).

[0123] Os múltiplos efeitos benéficos do butirato sobre a saúde GI estão bem documentados. No nível intestinal, o butirato desempenha uma função reguladora sobre o transporte transepitelial de fluidos, alivia a inflamação da mucosa e o estado oxidativo, reforça a barreira de de- fesa epitelial e modula a sensibilidade visceral e a motilidade intestinal.

[0124] Os ácidos graxos, inclusive o ácido butírico, são uma das principais fontes de energia para células da mucosa colônica (Reodri- ger, Gut. 1980; 21: 793 - 798), e são da maior importância para colonó- citos na região distal do cólon. O forte efeito trófico do ácido butírico sobre a membrana mucosa do intestino delgado tem sido observado em animais experimentais (Guilloteau et al., 2 J Anim Feed Sci. 2004; 13, Suppl. 1: 393-396). Uma diminuição na concentração de ácido butírico intestinal resulta na atrofia da mucosa colônica, o que é normalmente explicado por uma diminuição na disponibilidade de substratos para os colonócitos. Por outro lado, a administração de butirato ao lúmen do có- lon induz ganho de peso, um aumento na síntese de DNA e da profun- didade das criptas intestinais (Kripke et al., J Parenter Enter Nutr. 1989; 13: 109-116).

[0125] Uma alta concentração de ácido butírico obtida mediante a fermentação de fibra dietária insolúvel ou em seguida à administração anal de butirato pode inibir os estágios iniciais e tardios da oncogênese do cólon por meio da regulação da transcrição, expressão e ativação de proteínas-chave da cascata apoptótica (Aviv-Green et al., J Nutr., 2002; 132 (7): 1812-18).

[0126] Chapman et al. (Gut 1994; 35(1): 73-76) mostrou que a mu- cosa colônica inflamada captura muito mais butirato do que glutamina ou glicose. Experimentos mostraram que a perfusão de butirato causa uma redução significativa da inflamação, e uma diminuição no grau de ulceração da parede do cólon em ratos (Andoh et al., J Parenter Enter Nutr. 1999; 23(5): 70-73).

[0127] A eficácia de enemas de butirato foi mostrada por observa- ções clínicas em doentes com colite ulcerativa (Han et al., Gastroenterol Clin North Am. 1999; 28: 423-443; Scheppach et al., Gastroenterol Su- ppl. 1997; 222: 53-57).

[0128] A atividade anti-inflamatória direta do butirato pode estar co- nectada à inibição da migração do fator nuclear KappaB (NFKB) e sua ligação de DNA e, de igual modo, à inibição da transcrição e da produ- ção de citocinas pró-inflamatórias (Segain et al., Gut. 2000; 47: 397- 403).

[0129] Em uma modalidade, os compostos e composições aqui de- finidos podem ser usados para tratar doença inflamatória intestinal, por exemplo doença de Crohn ou colite ulcerativa. Cetonas

[0130] Conforme discutido acima, os compostos e composições da invenção, os quais compreendem ácidos graxos de cadeia média e C4, são uma fonte rica de cetonas.

[0131] No corpo, as cetonas são produzidas principalmente pelo fí- gado a partir de ácidos graxos via cetogênese. Na cetogênese, os áci- dos graxos de cadeia média são enzimaticamente decompostos por meio de β-oxidação para formar acetil-CoA e "corpos cetônicos" (molé- culas solúveis em água que contêm um grupo cetona). O octanoato é o ácido graxo de cadeia média mais eficiente na produção de corpos cetô- nicos via cetogênese C4. Os três principais corpos cetônicos são ace- toacetato, β-hidroxibutirato e acetona. Dessa forma, em algumas moda- lidades, os compostos e as composições da invenção são uma fonte de acetoacetato, β-hidroxibutirato e/ou acetona.

[0132] A cetogênese pode ocorrer em resposta a uma indisponibili- dade de glicose sanguínea, por exemplo durante jejum, desnutrição, di- etas com baixo teor de carboidratos, exercício físico prolongado e dia- betes mellitus tipo 1 não tratado. Em particular, a cetogênese é promo- vida por uma dieta com baixo teor de carboidratos, ou uma "dieta ceto- gênica". Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção se destina ao uso como parte de uma dieta com baixo teor de carboidratos ou cetogênica.

[0133] Além de fornecer uma fonte de ácidos graxos para a cetogê- nese, o butirato pode também estimular a oxidação de ácidos graxos e a produção de cetona (Cavaleri, F. e Bashar, E., 2018, Journal of Nutri- tion and Metabolism).

[0134] Em uma modalidade, o composto ou a composição de acordo com a presente invenção se destina ao uso no fornecimento de cetonas a um fluido corporal de um indivíduo.

[0135] Em uma modalidade, o composto ou a composição de acordo com a presente invenção se destina ao uso no aumento dos ní- veis sanguíneos de cetona e/ou no tratamento de uma doença tratável por meio do aumento dos níveis sanguíneos de cetona.

[0136] Os corpos cetônicos são transportados do fígado para outros tecidos, em particular para o cérebro. As cetonas podem ser transpor- tadas ao cérebro por meio, por exemplo, do transportador monocarbo- xílico 1 (MCT1), onde são metabolizadas principalmente por neurônios.

Os corpos cetônicos são capazes de fornecer uma fonte de energia por meio da reconversão em acetil-CoA. O cérebro obtém parte de suas necessidades de alimento a partir de corpos cetônicos quando a dispo- nibilidade de glicose é menor que o normal. O coração também pode usar corpos cetônicos de forma eficaz.

[0137] Ácidos graxos livres e cetonas produzidos a partir de triglice- rídeos aqui descritos podem fornecer uma fonte de energia alternativa à glicose, a fim de suplementar ou substituir a energia em células como miócitos, cardiomiócitos ou células neuronais. Portanto, em condições metabólicas como câncer, trauma e isquemia, os corpos cetônicos po- dem ser benéficos, mediante o fornecimento de uma fonte de energia adicional ao tecido em risco de morte celular (Barañano, K.W. e Hart- man, A.L., 2008. Current treatment options in neurology, 10(6), pág. 410). Por exemplo, uma dieta cetogênica (uma forma de promover a produção de corpos cetônicos) é uma terapia para epilepsia resistente a fármacos, e pode ter efeitos terapêuticos para uma gama de distúrbios neurológicos (Gano, L., Patel, M. e Rho, J.M., 2014. Journal of lipid re- search, pp.jlr-R048975).

[0138] O tecido cerebral consome uma grande quantidade de ener- gia em proporção ao seu volume. Em um indivíduo saudável médio, o cérebro recebe a maior parte de sua energia do metabolismo depen- dente de oxigênio da glicose. Tipicamente, a maior parte da energia do cérebro é usada para ajudar os neurônios ou as células nervosas a en- viar sinais, e a energia restante é usada para manutenção da saúde da célula. Uma deficiência na energia do cérebro, por exemplo, causada pela diminuição do uso da glicose, pode resultar em hiperatividade neu- ronal, convulsões e deficiências cognitivas.

[0139] Consequentemente, os compostos e as composições da in- venção podem ser usados para tratar deficiência em condições ou do-

enças neurológicas. Os compostos e as composições da invenção po- dem ser usados para tratar deficiência em energia no cérebro e/ou con- dições associadas à dita deficiência.

[0140] Exemplos de doenças ou condições de deficiência de ener- gia no cérebro incluem: enxaqueca, distúrbio de memória, distúrbio de memória relacionado à idade, lesão cerebral, neurorreabilitação, aci- dente vascular cerebral e pós-AVC, esclerose lateral amiloide, escle- rose múltipla, disfunção cognitiva, disfunção cognitiva pós-terapia inten- siva, disfunção cognitiva induzida pela idade, doença de Alzheimer, do- ença de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios metabólicos here- ditários (como síndrome da deficiência do transportador de glicose tipo 1 e deficiência do complexo piruvato desidrogenase), transtorno bipolar, esquizofrenia e/ou epilepsia.

[0141] Uma "condição neurológica" se refere a um distúrbio do sis- tema nervoso. As condições neurológicas podem resultar de danos ao cérebro, à coluna vertebral ou aos nervos, causados por doença ou le- são. Exemplos dos sintomas de uma condição neurológica incluem pa- ralisia, fraqueza muscular, má coordenação, perda de sensação, con- vulsões, confusão, dor e níveis alterados de consciência. Uma avaliação da resposta ao toque, pressão, vibração, posição dos membros, calor, frio e dor, bem como dos reflexos, pode ser executada para determinar se o sistema nervoso está prejudicado em um indivíduo.

[0142] Em uma modalidade, a condição neurológica é o resultado de danos traumáticos ao cérebro.

[0143] Os termos "disfunção cognitiva" e "disfunção da cognição" referem-se a transtornos que dão origem a cognição prejudicada, em particular a transtornos que afetam principalmente aprendizado, memó- ria, percepção e/ou resolução de problemas. A disfunção cognitiva pode ocorrer em um indivíduo após tratamento intensivo. A deficiência cogni- tiva pode ocorrer como parte do processo de envelhecimento.

[0144] O termo "cognição" se refere ao conjunto de todas as habili- dades e processos mentais, incluindo conhecimento, atenção, memória e memória de trabalho, julgamento e avaliação, raciocínio e "computa- ção", resolução de problemas e tomada de decisões, compreensão e produção da linguagem.

[0145] Os níveis e aprimoramentos na cognição podem ser pronta- mente avaliados pelo versado na técnica com o uso de quaisquer testes neurológicos e cognitivos adequados que são conhecidos na técnica, incluindo testes cognitivos projetados para avaliar a velocidade do pro- cessamento de informações, a função executiva e a memória. Testes exemplificadores adequados incluem o Mini exame do estado mental (MEEM), Bateria de testes neuropsicológicos automatizados de Cam- bridge (CANTAB - "Cambridge Neuropsychological Test Automated Bat- tery"), Teste cognitivo da escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAScog - "Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive test"), Teste Wisconsin de classificação de cartas, Teste de fluência verbal e figurativa e Teste de trilha, escala de memória de Wechsler (WMS - "Wechsler Memory scale"), teste de reprodução visual imediata e tardia (Trahan et al. Neuropsychology, 1988 19(3) p. 173-89), o Teste de aprendizagem auditivo-verbal de Rey (RAVLT - "Rey Auditory Verbal Learning Test") (Ivnik, RJ. et al. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990 (2): p. 304-312), eletroence- falografia (EEG), magnetoencefalografia (MEG), tomografia por emis- são de pósitrons (PET - "Positron Emission Tomography"), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT - "Single Photon Emission Computed Tomography"), imageamento por ressonância magnética (IRM), imageamento por ressonância magnética funcional (IRMf), tomografia computadorizada e potenciação de longa duração.

[0146] Uma dieta cetogênica pode também ter efeitos terapêuticos para doenças metabólicas como deficiência do transportador de glicose tipo 1 (GLUT-1), deficiência de piruvato desidrogenase (PDH), deficiên- cia de fosfofrutoquinase (PFK); e doença de armazenamento de glico- gênio, inclusive doença de McArdle, em adição a câncer (astrocitomas, próstata e gástrico) e isquemia cardíaca (Barañano, K.W. and Hartman, A.L., 2008. Current treatment options in neurology, 10(6), p.410). De- monstrou-se, também, que uma dieta cetogênica é uma estratégia efi- caz para o manejo do diabetes tipo dois (Azar, S.T., Beydoun, H.M. e Albadri, M.R., 2016. J Obes Eat Disord, 2(2)).

[0147] Consequentemente, os compostos e as composições da in- venção podem ser usados para tratar deficiência do transportador de glicose tipo 1 (GLUT-1), deficiência de piruvato desidrogenase (PDH), deficiência de fosfofrutoquinase (PFK); e doença de armazenamento de glicogênio, inclusive doença do McArdle e diabetes. Os compostos e as composições da invenção podem também ser usados para tratar câncer e isquemia cardíaca. Administração

[0148] Preferivelmente, os compostos e composições aqui descritos são administrados enteralmente.

[0149] A administração enteral pode ser oral, gástrica e/ou retal.

[0150] Em termos gerais, a administração da combinação ou com- posição, conforme descrito na presente invenção, pode ser, por exem- plo, por via oral ou outra via que entre no trato gastrointestinal, por exemplo, a administração pode ser através de alimentação enteral.

[0151] Em uma modalidade preferencial, a administração é oral.

[0152] O indivíduo pode ser um mamífero, como um ser humano, canino, felino, equino, caprino, bovino, ovino, porcino, cervino e prima- tas. De preferência, o indivíduo é um ser humano.

[0153] Outros recursos e modalidades preferenciais da presente in- venção serão agora descritos a título de exemplos não limitadores. Exemplos

[0154] A prática da presente invenção empregará, exceto onde in- dicado em contrário, técnicas convencionais de química, biologia mole- cular, microbiologia, DNA recombinante e imunologia, que estão dentro das capacidades de uma pessoa de habilidade comum na técnica. Es- sas técnicas são explicadas na literatura. Consulte, por exemplo, J. Sambrook, E. F. Fritsch e T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Labo- ratory Manual, Segunda Edição, Livros 1 a 3, Cold Spring Harbor Labo- ratory Press; Ausubel, F. M. et al. (1995 e suplementos periódicos; Cur- rent Protocols in Molecular Biology, capítulos 9, 13 e 16, John Wiley & Sons, New York, NY, EUA); B. Roe, J. Crabtree e A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; J. M. Polak e James O’D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice; Oxford University Press; M. J. Gait (Editor), 1984, Oligo- nucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press; D. M. J. Lilley e J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Aca- demic Press; e E. M. Shevach e W. Strober, 1992 e suplementos perió- dicos, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, NY, EUA. Cada um desses textos gerais está aqui incorporado a título de referência. Exemplo 1 – Preparação de triglicerídeos (TAG) butirados

[0155] Composições compreendendo TAG butirado foram geradas mediante interesterificação química entre tributirina e tricaprilina na pre- sença de catalisador de metóxido de sódio.

[0156] Foram usadas as seguintes condições: Reação • A tricaprilina (Neobee 895, disponível junto à Stepan) e a tributirina foram sucessivamente adicionadas a um reator multiuso L2600, em temperatura ambiente. Foi reservado 1 litro de tricaprilina para promover a adição de metóxido de sódio.

• A desgaseificação foi executada sob agitação com nitrogê- nio. • O reator foi aquecido até 60°C. • Adicionou-se metóxido de sódio suspenso em 1 litro de tri- caprilina (agitação com batimento antes da adição). • A mistura foi aquecida até 80°C sob atmosfera inerte (nitro- gênio) durante 3 horas (tempo contado a partir dos 60°C). Procedimentos • A mistura foi resfriada até abaixo de 60°C. • A mistura foi lavada em água desionizada (aproximada- mente 8 L) até que fosse obtido um pH neutro (eliminação do metóxido de sódio). • Após a primeira lavagem, o reator foi esvaziado e lavado com água quente, se pedaços de metóxido de sódio estivessem aderi- dos às paredes. • Após a última lavagem e a remoção da camada aquosa, o óleo resultante bruto foi seco sob vácuo (60 mBar a 60°C, até que não restasse água). Refino • Adição de 3% de Tonsil Supreme 110 FF em suspensão. • Agitação e aquecimento até 70°C sob vácuo (60 mbar) du- rante 40 minutos. • Compensação de nitrogênio. • Filtração de argilas branqueadoras em filtro büchner (Filtrox 8 a 20 mícrons). • 16,48 kg de produto bruto.

Desodorização • Adicionou-se 8 kg de produto descolorido a um desodoriza- dor L800 de 6 L. • Aquecimento a 142°C sob 0,8 mbar com injeção de vapor d’água (V água/h = 30 mL/h) durante 3 h (145°C até 1 mbar, 149°C até 1,2 mbar, 154°C até 1,5 mbar). • Amostragem a 1 h, 2 h e ao final da desodorização. • Resfriamento até 60°C (1 h 15 min). • Compensação de nitrogênio. • Filtração. • 6,07 kg obtidos.

[0157] Os constituintes dos triglicerídeos são mostrados abaixo, na Tabela 1. Estes triglicerídeos são representados pelos três ácidos gra- xos que eles contêm. Estes ácidos graxos são representados pelo seu número lipídico: 4:0 para butirato; 8:0 para ácido caprílico.

[0158] O ácido graxo no meio está localizado na posição sn-2 no triglicerídeo. Como um exemplo, 8:0-4:0-8:0 é um triglicerídeo tendo tanto um butirato na posição sn-2 como um octanoato na posição sn-1 e na posição sn-3.

[0159] O perfil de TAG e os regioisômeros foram analisados por cro- matografia líquida acoplada a um espectrômetro de massas de alta re- solução. A proporção de classes de lipídios foi avaliada por cromatogra- fia líquida acoplada a um detector evaporativo de espalhamento de luz (DEEL).

[0160] A composição de triglicerídeo C4C8 tinha boas propriedades organolépticas (sabor neutro, sem odor). Tabela 1. Perfil de regioisômeros de TAG [g/100 g] C4/C8 bruto C4/C8 após desodorização TAG g/100 g TAG g/100 g TAG 8:0-8:0-4:0 26,5 26,6 4:0-4:0-8:0 18,51 18,6 8:0-8:0-8:0 16,04 20,1 4:0-8:0-4:0 14,25 13,2 4:0-4:0-4:0 10,98 4,4

8:0-4:0-8:0 8,89 11,8 4:0-10:0-8:0 0,78 1 4:0-8:0-10:0 0,54 0,6 8:0-4:0-10:0 0,52 0,6 4:0-4:0-10:0 0,49 0,5 8:0-8:0-10:0 0,41 0,5 4:0-10:0-4:0 0,4 Soma 97,9 98,4 AG Total de AG AG Total de AG 8:0 53,9 8:0 59,6 4:0 34,3 4:0 28,7 10:0 1,3 10:0 1,5 18:1 0,3 18:1 0,3 6:0 0,1 6:0 0,1 3:0 0,1 16:0 0,1 2:0 0,1 3:0 0,1 16:0 0,0 2:0 0,1 Exemplo 2 – Administração (in vivo) de triglicerídeos (TAG) butirados

[0161] Após jejum de um dia para o outro, no tempo 0, 15 voluntá- rios saudáveis consumiram oralmente 15 g de triglicerídeos butirados C4C8 do Exemplo 1, "TCM C4/C8", emulsionados em 70 mL de uma solução aquosa de proteína de leite a 5%, e 15 voluntários saudáveis consumiram oralmente 15 g de triglicerídeos de cadeia média, com uma mistura com razão entre C8:C10 de cerca de 58:42 "TCM", emulsiona- dos em 70 mL de uma solução aquosa de proteína de leite a 5%. No tempo 30 minutos, um desjejum padrão foi fornecido e consumido ao longo de 15 minutos. Amostras sanguíneas foram coletadas em interva- los regulares ao longo de 4 horas por meio de um cateter venoso, e o plasma foi analisado quanto a C3, C4, C8, ácido 3-hidroxibutírico (BHB) e acetoacetato (AcAc) por meio de UPLC-MSMS.

[0162] A média aritmética dos níveis plasmáticos de cetona total (BHB e AcAc) nos 15 pacientes de cada grupo de tratamento, os grupos de triglicerídeos butirados C4C8 "TCM C4/C8" e de TCM, ao longo de 4 horas, são mostrados na Figura 1. Como pode ser visto na Figura 1, uma Cmax mais alta de cetonas plasmáticas foi observada para o grupo de tratamento com triglicerídeos butirados C4C8.

[0163] Os níveis de C3, C4, C8, BHB, AcAc e cetona total no plasma sanguíneo ao longo das 4 horas para um indivíduo do grupo de trata- mento com triglicerídeos butirados C4C8 "TCM C4/C8" são mostrados nas Figuras 2 e 3. O nível de cetona total é a soma de ácido 3-hidroxi- butírico e acetoacetato medida por UPLC-MSMS.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto apresentando a Fórmula: ou combinações das mesmas, sendo que n1, n2, n3, n4, n5 e n6 são, independentemente, de 4 a 10.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que compreende o composto apresentando a Fórmula (1), o composto apresentando a Fórmula (2), o composto apresentando a Fórmula (3) e o composto apresentando a Fórmula (4).

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizada pelo fato de que os compostos apresentando a Fórmula (1), (2), (3) e (4) podem compreende ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos da composição.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que compreende um composto apresentando a Fór- mula ou combinações das mesmas.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zada pelo fato de que compreende o composto apresentando a Fórmula (5), o composto apresentando a Fórmula (6), o composto apresentando a Fórmula (7) e o composto apresentando a Fórmula (8).

6. Composição, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, ca- racterizada pelo fato de que o composto apresentando a Fórmula (5) compreende de 20 a 30%, em peso, do total de triglicerídeos da com- posição, o composto apresentando a Fórmula (6) compreende de 15 a 25%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, o composto apresentando a Fórmula (7) compreende de 10 a 20%, em peso, do total de triglicerídeos da composição, e o composto apresentando a Fórmula (8) compreende de 5 a 15%, em peso, do total de triglicerídeos da com- posição.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 4 a 6, caracterizada pelo fato de que os compostos apresentando a Fórmula (5), (6), (7) e (8) compreendem ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos da compo- sição, e/ou compreendem ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%

ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção butirato na composição, e/ou compreendem ao menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99%, em peso, do total de triglicerídeos contendo porção octa- noato na composição.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a tributirina compreende me- nos que 10%, em peso, do total de triglicerídeos na composição, de pre- ferência menos que 8%, em peso, com mais preferência menos que 5%, em peso, do total de triglicerídeos na composição.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é uma composição nutricional, sendo que, de preferência, a composição é um suplemento dietético, sendo que, opcionalmente, o suplemento dietético está sob a forma de uma cápsula, um comprimido, um sachê, um pó ou uma dose líquida.

10. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para fornecer uma fonte de butirato com propriedades organolépticas aprimoradas

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no aumento dos níveis sanguíneos de cetona, e/ou no tratamento de uma doença tratá- vel por meio do aumento dos níveis sanguíneos de cetona, sendo que, de preferência, a doença é selecionada da lista que consiste em: uma condição de deficiência de energia do cérebro, uma condição neuroló- gica, enxaqueca, um distúrbio de memória, um distúrbio de memória relacionado à idade, uma lesão cerebral, um acidente vascular cerebral,

esclerose lateral amiloide, esclerose múltipla, disfunção cognitiva, dis- função cognitiva pós-terapia intensiva, disfunção da cognição induzida pela idade, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Hun- tington, distúrbios metabólicos hereditários (como síndrome de deficiên- cia do transportador de glicose tipo 1 e deficiência do complexo piruvato desidrogenase), depressão, esquizofrenia, epilepsia, narcolepsia, dia- betes, obesidade, doença do fígado gorduroso não alcoólica e síndrome do ovário policístico.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou na prevenção de doença neurológica, doença metabólica, câncer ou isquemia cardíaca.

13. Uso de um composto, que apresenta a Fórmula ou combinações das mesmas, na qual n1, n2, n3, n4, n5 e n6 são, in- dependentemente, de 4 a 10 sendo que, de preferência, n1=6, n2=6, n3=6, n4=6, n5=6 e n6=6, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um me- dicamento para aumento dos níveis sanguíneos de cetona.

14. Uso de um composto, que apresenta a Fórmula ou combinações das mesmas, na qual n1, n2, n3, n4, n5 e n6 são, in- dependentemente, de 4 a 10, de preferência, n1=6, n2=6, n3=6, n4=6, n5=6 e n6=6, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um me- dicamento para prevenção ou tratamento de doença neurológica, do- ença metabólica, câncer ou isquemia cardíaca,.

15. Método para produção de uma composição, como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de um composto apresentando a Fórmula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) ou (8), como nelas definido, caracterizado pelo fato de que compreende a interesterificação da tributirina e de um ou mais triglicerídeos selecionados da lista que consiste em: tri-hexanoína, tri-heptanoína, tricaprilina, trinonanoína, tri- caprina, triundecanoína e tridodecanoína sendo que, de preferência, o triglicerídeo é tricaprilina.

16. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concreti- zações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicial- mente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apre- sentados.