BR112021006569A2 - compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos - Google Patents
compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021006569A2 BR112021006569A2 BR112021006569-5A BR112021006569A BR112021006569A2 BR 112021006569 A2 BR112021006569 A2 BR 112021006569A2 BR 112021006569 A BR112021006569 A BR 112021006569A BR 112021006569 A2 BR112021006569 A2 BR 112021006569A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- signaling molecule
- microbial
- cavity
- produced
- macrocyclic
- Prior art date
Links
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 201
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 177
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 39
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 35
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 19
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 claims description 19
- MSBXTPRURXJCPF-DQWIULQBSA-N cucurbit[6]uril Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H]3N(C1=O)CN1[C@@H]4[C@@H]5N(C1=O)CN1[C@@H]6[C@@H]7N(C1=O)CN1[C@@H]8[C@@H]9N(C1=O)CN([C@H]1N(C%10=O)CN9C(=O)N8CN7C(=O)N6CN5C(=O)N4CN3C(=O)N2C2)C3=O)CN4C(=O)N5[C@@H]6[C@H]4N2C(=O)N6CN%10[C@H]1N3C5 MSBXTPRURXJCPF-DQWIULQBSA-N 0.000 claims description 17
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 homoserine lactones Chemical class 0.000 claims description 15
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000001018 virulence Effects 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 150000003990 18-crown-6 derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N L-homoserine lactone Chemical compound N[C@H]1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 44
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 30
- YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N pyocyanin Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2N=C2C1=CC=CC2=O YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 21
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 17
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 13
- 241000607620 Aliivibrio fischeri Species 0.000 description 12
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 12
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 12
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 12
- 241000589194 Rhizobium leguminosarum Species 0.000 description 12
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 12
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 12
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- JFYBCAFLVNKHHG-UHFFFAOYSA-N 4-sulfocalix[4]arene Chemical compound OC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)S(O)(=O)=O)O)C=C(C=2)S(O)(=O)=O)O)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1CC1=C(O)C4=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JFYBCAFLVNKHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- PJLHTVIBELQURV-UHFFFAOYSA-N 1-pentadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=C PJLHTVIBELQURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 7
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 101150026476 PAO1 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000018612 quorum sensing Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- PHSRRHGYXQCRPU-AWEZNQCLSA-N N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)CC(=O)N[C@H]1CCOC1=O PHSRRHGYXQCRPU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- MSBXTPRURXJCPF-UHFFFAOYSA-N cucurbituril Chemical compound O=C1N(CN2C(=O)N3CN4C(=O)N5CN6C(=O)N7CN8C(=O)N9C%10)C%11N(C%12=O)CN(C%13=O)C2C3N%13CN(C2=O)C4C5N2CN(C2=O)C6C7N2CN(C2=O)C8C9N2CN2C(=O)N3C4C2N%10C(=O)N4CN1C%11N%12C3 MSBXTPRURXJCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNHVQZZPXPQOS-UHFFFAOYSA-N 74568-07-3 Chemical compound OC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=CC=3)O)C=CC=2)O)C=CC=C1CC1=C(O)C4=CC=C1 YPNHVQZZPXPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108091054729 IRF family Proteins 0.000 description 1
- 102000016854 Interferon Regulatory Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GQPLZGRPYWLBPW-UHFFFAOYSA-N calix[4]arene Chemical compound C1C(C=2)=CC=CC=2CC(C=2)=CC=CC=2CC(C=2)=CC=CC=2CC2=CC=CC1=C2 GQPLZGRPYWLBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006529 extracellular process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos. esta presente invenção se refere a compostos contendo cavidade, macrocíclicos e utilizações dos mesmos em inibição de uma molécula de sinalização microbiana ou em redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito. a presente invenção também se refere a métodos para inibição de uma molécula de sinalização microbiana ou para redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito por contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito.
Description
[0001] Esta presente invenção se refere a compostos contendo cavidade, macrocíclicos e utilizações dos mesmos em inibição de uma molécula de sinalização microbiana ou em redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito. A presente invenção também se refere a métodos para inibição de uma molécula de sinalização microbiana ou para redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito por contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito.
[0002] Resistência antibiótica é um problema rapidamente crescente, onde a prescrição comum de antibióticos para uma ampla variedade de doenças, somente amplifica a taxa de resistência. Resistência multidrogas é tão importante, que a Organização Mundial de Saúde [World Health Organization (WHO)] emitiu uma lista de patógenos de prioridade global de resistência antibiótica (WHO, 2.017).
[0003] Micróbios monitoram sua densidade populacional e coordenam as atividades de células individuais em nível populacional por mecanismo de comunicação intercelular utilizando moléculas de sinalização microbiana. Um destes mecanismos de comunicação célula para célula é detecção de quórum. As bactérias tanto Gram-negativas e quanto Gram-positivas utilizam detecção de quórum. De particular interesse são bactérias Gram- negativas que são patogênicas para seres humanos e onde detecção de quórum freqüentemente desempenha um papel central em sua virulência, tais como Vibrio cholera, Yersinia pestis, Acinetobacter baumannii e Pseu-domonas aeruginosa.
[0004] O pedido de patente internacional número WO 2017/025951 apresenta pilar[n]arenos catiônicos, que têm capacidade de inibição ou prevenção de formação de biofilme.
[0005] As publicações e outros materiais utilizados aqui para iluminar o panorama da presente invenção, e em particular, casos para proporcionar adicionais detalhes com respeito à prática, são incorporada/os por referência.
[0006] A presente invenção se refere a um composto contendo cavidade, macrocíclico para utilização em inibição de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito. A presente invenção também se refere a um composto contendo cavidade, macrocíclico para utilização em redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0007] A presente invenção se refere à utilização de um composto contendo cavidade, macrocíclico em inibição de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito. Em adição, a presente invenção se refere à utilização de um composto contendo cavidade, macrocíclico em redução da quantidade de molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0008] A presente invenção se refere a um método para inibição de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito, em que o método compreende contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito. A presente invenção se refere também a um método para redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito, em que o método compreende contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito.
[0009] A presente invenção se refere a um composto contendo cavidade, macrocíclico para utilização em prevenção ou tratamento de infecção dependente de e/ou mediada por uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0010] A presente invenção também se refere a uma utilização de um composto contendo cavidade, macrocíclico em prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0011] A presente invenção também se refere a um método para prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito, em que o método compreende contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito.
[0012] Os objetivos da presente invenção são conseguidos por compostos, utilizações e métodos caracterizados pelo o que é estabelecido nas reivindicações de patente independentes anexadas. As concretizações preferidas da presente invenção são apresentadas nas reivindicações de patente dependentes anexadas.
[0013] A Figura 1 mostra as estruturas de resorcina[4]areno, pilar[5]areno e alfa-ciclodextrina.
[0014] A Figura 2 mostra as estruturas de homosserina lactonas (HSLs) possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0015] A Figura 3 mostra a habilidade de um pilar[5]areno para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0016] A Figura 4 mostra a habilidade de uma resorcina[4]areno para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0017] A Figura 5 mostra a habilidade de uma alfa-ciclodextrina para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0018] A Figura 6 mostra a habilidade de um gama- ciclodextrina para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0019] A Figura 7 mostra a habilidade de 18- coroa-6 para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0020] A Figura 8 mostra a habilidade de 15- coroa-5 para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0021] A Figura 9 mostra a habilidade de cucurbit[6]uril hidrato para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0022] A Figura 10 mostra a habilidade de 4- sulfocalix[4]areno para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos.
[0023] A Figura 11 mostra a interação hospedeiro- hóspede de pilar[5]areno com HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos (C6, C12, C14).
[0024] A Figura 12 mostra os resultados do ensaio de piocianina do Exemplo 1.
[0025] A Figura 13 mostra a dependência de concentração entre a piocianina em Pseudomonas aeruginosa e a fluorescência GFP em E.coli.
[0026] A Figura 14 mostra os resultados do Exemplo 3.
[0027] A Figura 15 mostra o efeito de pilar[5]areno sobre a morte de célula de Pseudomonas aeruginosa em cultura de célula de pulmão humano (A549).
[0028] A menos do que de outra forma especificados, os termos utilizados na descrição e reivindicações possuem os significados conhecidos por uma pessoa especializada no estado da técnica.
[0029] No presente pedido de patente, o termo “composto contendo cavidade, macrocíclico” se refere para um composto cíclico orgânico formando estrutura cilíndrica proporcionando uma cavidade para interação hospedeiro- hóspede. Exemplos de tais compostos são ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos e éteres de coroa.
[0030] Na medida em que muitos micróbios, especialmente patógenos Gram-negativos, somente mostram virulência e expressam efeitos tóxicos quando uma densidade de quórum de células é alcançada, visando as moléculas de sinalização de quórum se forma uma estratégia interessante, chamada de “extinção de quórum”, para prevenir patogenicidade. Extinção de quórum inclui todos os recursos indicados para prevenir que as moléculas de sinalização venham a se ligar para seus receptores intracelulares. Na medida em que detecção de quórum não é essencial para crescimento dos micróbios e extinção quórum genericamente não proporciona pressão para sobrevivência dos micróbios, desenvolvimento de resistência para o tratamento não é vista.
[0031] A presente invenção é baseada sobre uma descoberta de que um composto contendo cavidade, macrocíclico pode atuar como um hospedeiro para molécula de sinalização microbiana, tal como uma molécula de sinal de detecção de quórum. Especificamente, a presente invenção é baseada sobre uma descoberta de que compostos contendo cavidade, macrocíclicos, tais como uma resorcina[4]areno, um pilar[5]areno, uma alfa-ciclodextrina, uma gama- ciclodextrina, 18-coroa-6, 15-coroa-5, cucurbit[6]uril e 4- sulfocalix[4]areno, têm capacidade para ligar não covalentemente homosserina lactonas, HSLs, que são moléculas de sinalização microbianas produzidas por bactérias Gram-negativas. A ligação de HSLs por estes compostos foi mostrada como sendo uma efetiva técnica de extinção de quórum, que pode ser utilizada para abolir ou reduzir virulência em micróbios que expressam HSLs.
[0032] Na presente invenção, o composto contendo cavidade, macrocíclico inibe uma molécula de sinalização microbiana ou reduz a quantidade de uma molécula de sinalização microbiana por ligação da molécula de sinalização microbiana por ligação não covalente hospedeiro-hospede. Na presente invenção, o composto contendo cavidade, macrocíclico previne ou trata uma infecção microbiana dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana por ligação da molécula de sinalização microbiana por ligação não covalente hospedeiro-hospede.
[0033] A ligação de um composto contendo cavidade, macrocíclico para uma molécula de sinalização microbiana é seletiva. Os compostos contendo cavidade, macrocíclicos, tais como um pilar[5]areno, uma resorcina[4]areno, uma alfa-ciclodextrina, uma gama- ciclodextrina, 18-coroa-6, 15-coroa-5, cucurbit[6]uril e 4- sulfocalix[4]areno foram descobertos para se ligar para N- acil-homosserina lactonas (AHLs). Por exemplo, um pilar[5]areno foi descoberto para seletivamente ligar N- acil-homosserina lactonas (AHLs) de cadeia longa. Isto possibilita que o composto contendo cavidade, macrocíclico venha a visar precisamente o micróbio de interesse produzindo tais AHLs somente. A ligação do composto contendo cavidade, macrocíclico para moléculas de sinalização microbianas é forte e os compostos podem absorver concentrações de moléculas de sinalização microbianas até mesmo muito mais altas do que normalmente produzidas por bactérias naturais. Ao contrário de agentes antibióticos, que também possuem efeitos tóxicos sobre células de seres humanos e/ou de animais, os compostos contendo cavidade, macrocíclicos como hospedeiros não possuem nenhuns efeitos prejudiciais sobre células de seres humanos e/ou de animais. Os compostos contendo cavidade, macrocíclicos não possuem nenhuns efeitos de crescimento negativo sobre micróbios. Por conseqüência, as células microbianas não estão sob uma pressão para sobrevivência e não menos prováveis para adquirir e/ou construir resistência. A ligação hospedeiro-hóspede de um composto contendo cavidade, macrocíclico, e uma molécula de sinalização microbiana é unicamente um processo extracelular. Os compostos contendo cavidade, macrocíclicos são excessivamente grandes para adentrar as células microbianas, o que adicionalmente reduz as chances de desenvolvimento de resistência em micróbios. O composto contendo cavidade, macrocíclico, tal como pilar[5]areno, possui uma estabilidade muito boa e é facilmente dissolvido, e ainda assim estável, em água. Por conseqüência, estes compostos podem ser aplicados em uma ampla variedade de ambientes.
[0034] A presente invenção se refere a um composto contendo cavidade, macrocíclico para utilização em inibição de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito. A presente invenção também se refere a um composto contendo cavidade, macrocíclico para utilização em redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0035] Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado. Em uma concretização, uma combinação de pelo menos dois compostos contendo cavidade, macrocíclicos é utilizada. Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado juntamente com um antibiótico. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos, éteres de coroa e/ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é alfa- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é gama- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de calixarenos ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o calixareno é 4-sulfocalix[4]areno.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de resorcina arenos e/ou sais da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é resorcina[4]areno ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilararenos e/ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilar[5]arenos ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o pilar[5]areno é 4,9,14,19,24,26,28,30,32,34-Deca[2-(trimetilamínio) etoxi] hexaciclo[21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3,5,8,10,13,15,18,20,23,26,28,30,32,34 - pentadecaeno • 10 brometo.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de éteres de coroa.
Em uma concretização, o éter de coroa é 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano). Em uma concretização, o éter de coroa é 15-coroa-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxaciclopentadecano). Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de cucurbiturilos. Em uma concretização, o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
[0036] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-positivas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-negativas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para os gêneros Pseudomonas, Acenitobacter, Vibrio, Yersinia, Rhizobium, Klebisella ou um outro gênero virulento da família Enterobac-teriaceae. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Acenitobacter. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Vibrio. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Yersinia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Rhizobium. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Klebisella. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas aeruginosa, Acenitobacter baumannii, Vibrio cholera, Vibrio fischeri,
Yersina pestis, Rhizobium leguminosarum ou Klebisella pneumonia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Pseudomonas aeruginosa. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Acenitobacter baumannii. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio cholera. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio fischeri. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Yersina pestis. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Rhizobium leguminosarum. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Klebisella pneumonia.
[0037] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é uma molécula de sinal de detecção de quórum microbiana. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana ou a molécula de sinal de detecção de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) e/ou N-acil-homosserina lactonas (AHLs). Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui um comprimento de 4 até 18 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui uma comprimento de 6 até 14 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é linear. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é ramificada.
[0038] Em uma concretização, o sujeito é um ser humano. Em uma concretização, o sujeito é um animal.
[0039] A presente invenção se refere também à utilização de um composto contendo cavidade, macrocíclico em inibição de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito. Em adição, a presente invenção se refere à utilização de um composto contendo cavidade, macrocíclico em redução da quantidade de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0040] Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado. Em uma concretização, uma combinação de pelo menos dois compostos contendo cavidade, macrocíclicos é utilizada. Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado juntamente com um antibiótico. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos, éteres de coroa e/ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas ou sais das mesmas. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas ou sais das mesmas. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é alfa- ciclodextrina ou um sal da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é gama- ciclodextrina ou um sal da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de calixarenos ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o calixareno é 4-sulfocalix[4]areno. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de resorcina arenos e/ou sais da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é resorcina[4]areno ou um sal da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilararenos e/ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é um pilar[5]areno ou um sal do mesmo. Em uma concretização, o pilar[5]areno é 4, 9, 14, 19, 24, 26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de éteres de coroa. Em uma concretização, o éter de coroa é 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano). Em uma concretização, o éter de coroa é 15-coroa-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxaciclopentadecano). Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de cucurbiturilos. Em uma concretização, o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
[0041] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-positivas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-negativas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para os gêneros Pseudomonas, Acenitobacter, Vibrio, Yersinia, Rhizobium, Klebisella ou um outro gênero virulento da família Enterobac-teriaceae.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Acenitobacter.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Vibrio.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Yersinia.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Rhizobium.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Klebisella.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas aeruginosa, Acenitobacter baumannii, Vibrio cholera, Vibrio fischeri, Yersina pestis, Rhizobium leguminosarum ou Klebisella pneumonia.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Pseudomonas aeruginosa.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Acenitobacter baumannii.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio cholera.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio fischeri.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Yersina pestis. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Rhizobium leguminosarum. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Klebisella pneumonia.
[0042] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é uma molécula de sinal de detecção de quórum microbiana. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana ou a molécula de sinal de detecção de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) e/ou N-acil-homosserina lactonas (AHLs). Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui um comprimento de 4 até 18 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui uma comprimento de 6 até 14 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono é linear. Em uma concretização, a cadeia de carbono é ramificada.
[0043] Em uma concretização, o sujeito é um ser humano ou um animal. Em uma concretização, o sujeito é uma planta. Em uma concretização, o sujeito é uma cultura de células. Em uma concretização, o sujeito é um objeto não vivo. O objeto não vivo pode ser um dispositivo médico ou um implante. Em uma concretização, o objeto não vivo é um meio aquoso.
[0044] A presente invenção se refere a um método para inibição de uma molécula de sinalização microbiana em um sujeito, em que o método compreende contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito. A presente invenção se refere também a um método para redução da quantidade de molécula de sinalização microbiana em um sujeito, em que o método compreende contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito.
[0045] Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado. Em uma concretização, uma combinação de pelo menos dois compostos contendo cavidade, macrocíclicos é utilizada. Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado juntamente com um antibiótico. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos, éteres de coroa e/ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas ou sais das mesmas. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas ou sais das mesmas. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é alfa- ciclodextrina ou um sal da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é gama- ciclodextrina ou um sal da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de calixarenos ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o calixareno é 4-sulfocalix[4]areno. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de resorcina arenos e/ou sais da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade,
macrocíclico é resorcina[4]areno ou um sal da mesma. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilararenos e/ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é um pilar[5]areno ou um sal do mesmo. Em uma concretização, o pilar[5]areno é 4, 9, 14, 19, 24, 26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de éteres de coroa. Em uma concretização, o éter de coroa é 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano). Em uma concretização, o éter de coroa é 15-coroa-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxaciclopentadecano). Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de cucurbiturilos. Em uma concretização, o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
[0046] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-positivas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-negativas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para os gêneros Pseudomonas, Acenitobacter, Vibrio, Yersinia, Rhizobium, Klebisella ou um outro gênero virulento da família Enterobac-teriaceae. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Acenitobacter.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Vibrio.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Yersinia.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Rhizobium.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Klebisella.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas aeruginosa, Acenitobacter baumannii, Vibrio cholera, Vibrio fischeri, Yersina pestis, Rhizobium leguminosarum ou Klebisella pneumonia.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Pseudomonas aeruginosa.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Acenitobacter baumannii.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio cholera.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio fischeri.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Yersina pestis.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Rhizobium leguminosarum.
Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Klebisella pneumonia.
[0047] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é uma molécula de sinal de detecção de quórum microbiana. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana ou a molécula de sinal de detecção de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) e/ou N-acil-homosserina lactonas (AHLs). Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui um comprimento de 4 até 18 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui uma comprimento de 6 até 14 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é linear. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é ramificada.
[0048] Em uma concretização, o sujeito é um ser humano ou um animal. Em uma concretização, o sujeito é uma planta. Em uma concretização, o sujeito é uma cultura de células. Em uma concretização, o sujeito é um objeto não vivo. O objeto não vivo pode ser um dispositivo médico ou um implante. Em uma concretização, o objeto não vivo é um meio aquoso.
[0049] Em adição, a presente invenção se refere a um composto contendo cavidade, macrocíclico para utilização em prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0050] Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado.
Em uma concretização, uma combinação de pelo menos dois compostos contendo cavidade, macrocíclicos é utilizada.
Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado juntamente com um antibiótico.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos, éteres de coroa e/ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é alfa- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é gama- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de calixarenos ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o calixareno é 4-sulfocalix[4]areno.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de resorcina arenos e/ou sais da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é resorcina[4]areno ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilararenos e/ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é um pilar[5]areno ou um sal do mesmo.
Em uma concretização, o pilar[5]areno é 4, 9, 14, 19, 24, 26, 28,
30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de éteres de coroa. Em uma concretização, o éter de coroa é 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano). Em uma concretização, o éter de coroa é 15-coroa-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxaciclopentadecano). Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de cucurbiturilos. Em uma concretização, o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
[0051] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-positivas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-negativas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para os gêneros Pseudomonas, Acenitobacter, Vibrio, Yersinia, Rhizobium, Klebisella ou um outro gênero virulento da família Enterobac-teriaceae. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Acenitobacter. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Vibrio. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Yersinia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Rhizobium. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Klebisella. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas aeruginosa, Acenitobacter baumannii, Vibrio cholera, Vibrio fischeri, Yersina pestis, Rhizobium leguminosarum ou Klebisella pneumonia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Pseudomonas aeruginosa. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Acenitobacter baumannii. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio cholera. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio fischeri. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Yersina pestis. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Rhizobium leguminosarum. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Klebisella pneumonia.
[0052] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é uma molécula de sinal de detecção de quórum microbiana. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana ou a molécula de sinal de detecção de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) e/ou N-acil-homosserina lactonas (AHLs). Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui um comprimento de 4 até 18 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui uma comprimento de 6 até 14 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é linear. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é ramificada.
[0053] Em uma concretização, a infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana é uma infecção crônica. Em uma concretização, a infecção é uma infecção aguda ou a infecção é provocada por micróbios planctônicos.
[0054] Em uma concretização, a infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana é uma infecção de pulmão.
[0055] Em uma concretização, o sujeito é um ser humano. Em uma concretização, o sujeito é um animal.
[0056] A presente invenção também se refere a uma utilização de um composto contendo cavidade, macrocíclico em prevenção ou tratamento de uma infecção microbiana dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito.
[0057] Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado. Em uma concretização, uma combinação de pelo menos dois compostos contendo cavidade, macrocíclicos é utilizada. Em uma concretização, pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico é utilizado juntamente com um antibiótico.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos, éteres de coroa e/ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é alfa- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é gama- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de calixarenos ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o calixareno é 4-sulfocalix[4]areno.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de resorcina arenos e/ou sais da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é resorcina[4]areno ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilararenos e/ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é um pilar[5]areno ou um sal do mesmo.
Em uma concretização, o pilar[5]areno é 4, 9, 14, 19, 24, 26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 -
• pentadecaeno 10 brometo. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de éteres de coroa. Em uma concretização, o éter de coroa é 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano). Em uma concretização, o éter de coroa é 15-coroa-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxaciclopentadecano). Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de cucurbiturilos. Em uma concretização, o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
[0058] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-positivas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-negativas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para os gêneros Pseudomonas, Acenitobacter, Vibrio, Yersinia, Rhizobium, Klebisella ou um outro gênero virulento da família Enterobac-teriaceae. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Acenitobacter. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Vibrio. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Yersinia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Rhizobium. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Klebisella. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas aeruginosa, Acenitobacter baumannii, Vibrio cholera, Vibrio fischeri, Yersina pestis, Rhizobium leguminosarum ou Klebisella pneumonia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Pseudomonas aeruginosa. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Acenitobacter baumannii. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio cholera. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio fischeri. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Yersina pestis. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Rhizobium leguminosarum. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Klebisella pneumonia.
[0059] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é uma molécula de sinal de detecção de quórum microbiana. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana ou a molécula de sinal de detecção de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) e/ou N-acil-homosserina lactonas (AHLs). Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui um comprimento de 4 até 18 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui uma comprimento de 6 até 14 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é linear. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é ramificada.
[0060] Em uma concretização, a infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana é uma infecção crônica. Em uma concretização, a infecção é uma infecção aguda ou a infecção é provocada por micróbios planctônicos.
[0061] Em uma concretização, o sujeito é um ser humano ou um animal. Em uma concretização, a infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana é uma infecção de pulmão.
[0062] Em uma concretização, o sujeito é uma planta.
[0063] A presente invenção se refere também a um método para prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito ou um meio, em que o método compreende contato de um composto contendo cavidade, macrocíclico com referido sujeito ou referido meio.
[0064] Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas, cucurbiturilos, pilararenos, calixarenos, éteres de coroa e/ou sais dos mesmos. Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de alfa-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas ou sais das mesmas.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é alfa- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é gama- ciclodextrina ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de calixarenos ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o calixareno é 4-sulfocalix[4]areno.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de resorcina arenos e/ou sais da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é resorcina[4]areno ou um sal da mesma.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de pilararenos e/ou sais dos mesmos.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é um pilar[5]areno ou um sal do mesmo.
Em uma concretização, o pilar[5]areno é 4, 9, 14, 19, 24, 26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo.
Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de éteres de coroa.
Em uma concretização, o éter de coroa é 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano). Em uma concretização, o éter de coroa é 15-coroa-5 (1,4,7,10,13- Pentaoxaciclopentadecano). Em uma concretização, o composto contendo cavidade, macrocíclico é selecionado a partir de cucurbiturilos. Em uma concretização, o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
[0065] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-positivas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias Gram-negativas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para os gêneros Pseudomonas, Acenitobacter, Vibrio, Yersinia, Rhizobium, Klebisella ou um outro gênero virulento da família Enterobac-teriaceae. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Acenitobacter. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Vibrio. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Yersinia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Rhizobium. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Klebisella. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por bactérias pertencendo para o gênero Pseudomonas aeruginosa, Acenitobacter baumannii, Vibrio cholera, Vibrio fischeri,
Yersina pestis, Rhizobium leguminosarum ou Klebisella pneumonia. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Pseudomonas aeruginosa. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Acenitobacter baumannii. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio cholera. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Vibrio fischeri. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Yersina pestis. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Rhizobium leguminosarum. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é produzida por Klebisella pneumonia.
[0066] Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana é uma molécula de sinal de detecção de quórum microbiana. Em uma concretização, a molécula de sinalização microbiana ou a molécula de sinal de detecção de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) e/ou N-acil-homosserina lactonas (AHLs). Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui um comprimento de 4 até 18 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) possui uma comprimento de 6 até 14 átomos de carbono. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é linear. Em uma concretização, a cadeia de carbono da homosserina lactona (HSL) ou da N-acil-homosserina lactona (AHL) é ramificada.
[0067] Em uma concretização, a infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana é uma infecção crônica. Em uma concretização, a infecção é uma infecção aguda ou a infecção é provocada por micróbios planctônicos.
[0068] Em uma concretização, o sujeito é um ser humano ou um animal. Em uma concretização, a infecção dependente de ou mediada por molécula de sinalização microbiana é uma infecção de pulmão.
[0069] Em uma concretização, o sujeito é uma planta.
[0070] Em uma concretização específica, a presente invenção se refere a um método para prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um ser humano ou um animal, em que o método compreende administração de pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico para referido humano ou referido animal.
[0071] Em uma concretização, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo um composto contendo cavidade, macrocíclico e um suporte (carreador) adequado. Em uma concretização, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo um composto contendo cavidade, macrocíclico e um suporte (carreador) adequado para inibição de uma molécula de sinalização microbiana ou para redução da quantidade de molécula de sinalização microbiana em um sujeito ou um meio, ou para prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito. A composição da presente invenção pode ser preparada por técnicas conhecidas no estado da técnica. A composição da presente invenção pode, por conseqüência, estar em forma líquida ou sólida, por exemplo, e ela pode conter outros aditivos e/ou ingredientes, tais como enchimentos, diluentes e/ou adjuvantes.
[0072] Em uma concretização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto contendo cavidade, macrocíclico e um suporte (carreador) farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto contendo cavidade, macrocíclico e um suporte (carreador) farmaceuticamente aceitável para inibição de uma molécula de sinalização microbiana ou para redução da quantidade de molécula de sinalização microbiana em um sujeito, ou para prevenção ou tratamento de uma infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana em um sujeito. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por técnicas conhecidas no estado da técnica. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada oralmente, parenteralmente, topicamente ou por inalação, por exemplo. A composição farmacêutica da presente invenção pode, por conseqüência, estar em forma líquida, sólida ou em pó (pulverizada), por exemplo. Em uma concretização, a composição farmacêutica está na forma de micropartículas. Em uma concretização, as micropartículas estão na faixa de 1 m – 5 m. Dependendo de sua via de administração, a composição contém necessários aditivos e/ou ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como enchimentos, diluentes e/ou adjuvantes.
[0073] Os exemplos a seguir são determinados para adicionalmente ilustrar a presente invenção sem, entretanto, significar restrição da presente invenção aos mesmos.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 – Ensaio de Piocianina
[0074] Em testagem da funcionalidade de P[5]a como um inibidor de detecção de quórum efetivo uma bactéria Gram-negativa patogênica, Pseudomonas aeruginosa, que contém a sintase que produz a 3-oxo-C12 HSL, foi utilizada.
[0075] Pseudomonas aeruginosa utiliza múltiplos sistemas de detecção de quórum (Las, Rhl e Pqs). O sistema Las está no topo de uma cascata que conduz para a ativação dos outros sistemas de detecção de quórum, e é diretamente responsável para a produção da piocianina de toxina verde. Piocianina é uma toxina produzida por Pseudomonas aeruginosa, e a produção é diretamente ativada pela 3-oxo- C12 HSL. Piocianina é responsável pela morte de células no pulmão durante fibrose cística. Por conseqüência, a produção desta toxina é relacionada diretamente para o sinal C12 Las AHL em uma resposta com base sobre quórum.
[0076] Células bacterianas foram cultivadas por 24 horas em meio Luria Broth (LB) com 1% de glucose adicionada. Então, o fluido de cultura foi separado a partir das células e mensurado em OD695 (isto mensura a quantidade de cor verde).
[0077] Em um ensaio de piocianina, o efeito de variação de concentrações de um P[5]a (4, 9, 14, 19, 24,
26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo), CAS No. 1351445-28-7) sobre a produção de piocianina depois de 24 horas de crescimento foi estudado e os resultados são mostrados na Figura 12. Em nenhuma concentração ou em baixas concentrações da P[5]a, nenhumas diferenças significativas poderiam ser detectadas na produção de piocianina, como é indicado pela cor verde da cultura. Entretanto, em concentrações mais altas uma mudança (permuta) para amarelo brilhante (culturas celulares normais) é visível, indicando uma completa inibição da P[5]a sobre a produção de piocianina.
[0078] O composto hospedeiro P[5]a foi mostrado como completamente inibir produção de toxina, simplesmente pela forte ligação da AHL. Crescimento celular não foi afetado, somente produção de toxina (virulência). EXEMPLO 2
[0079] Para se ter certeza de que a P[5]a não reage diretamente com o metabólito de piocianina, mas ao invés disso inibe sua produção pelas células, culturas de 24 horas contendo altos níveis de piocianina foram tomadas e as células foram removidas. Novas concentrações do hospedeiro foram adicionadas e recultivadas por 24 horas. Nenhuma diminuição em níveis de piocianina foi detectada, indicando que a P[5]a inibe a produção de piocianina, ao invés do que quebra da piocianina. EXEMPLO 3 – Micropartículas de P[5]a
[0080] O pilar[5]areno (P[5]a) (4, 9, 14, 19, 24, 26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi]
hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo) foi formulado como micropartículas por um método de reator de fluxo de aerossol. O tamanho de partícula estava na faixa de 1 µm – 5 µm, o que possibilita que as partículas venham a alcançar o pulmão profundo para alta biodisponibilidade do composto ativo. As micropartículas foram feitas a partir de soluções de precursor de P[5]a, trealose, citrato de sódio e leucina para a proteção dos peptídeos lábeis.
[0081] O efeito das micropartículas de P[5]a em variação de concentrações foi mensurado conforme descrito no Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Figura 14. Como pode ser observado a partir dos resultados, o efeito do P[5]a formulado como micropartículas está em linha com os resultados recebidos no Exemplo 1. EXEMPLO 4 – Experimento de célula de pulmão
[0082] Para acessar a possível toxicidade de P[5]a sobre as células de pulmão, dois testes de viabilidade independentes foram desempenhados. Primeiramente, a viabilidade de crescimento de células A549 na presença de diferentes concentrações de P[5]a foi determinada utilizando coloração com azul tripano (trypan blue staining). O ensaio não mostrou nenhuma diferença significativa entre a viabilidade de crescimento de células com ou sem o pilar[5]areno. Subseqüentemente, o ensaio de CellTox Green Cytotoxicity Assay (Promega) foi realizado para crescimento de células A549 com e sem P[5]a, na presença ou na ausência de PAO1 cepa Pseudomonas aeruginosa. Os resultados mostraram que células A549 infectadas com Pseudomonas aeruginosa mostraram rápido (3h de incubação) aumento em fluorescência o que é um indicador de morte de célula (morte celular). Isto não foi observado para crescimento de células com a adição de P[5]a no meio de crescimento. Interessantemente (curiosamente), a adição da P[5]a para o meio de crescimento durante a infecção com cepa de PAO1 conduziu para redução em morte de célula de uma maneira dependente de dose.
[0083] De maneira tal a adicionalmente estudar a influência de P[5]a sobre as células eucarióticas, RNA total foi isolado a partir de células A549 infectadas com Pseudomonas aeruginosa na presença ou na ausência de 100 nM ou 2,5 mM de P[5]a. A expressão de 46 genes foi afetada fortemente o suficiente para satisfazer nosso rigoroso critério e ser considerada como diferencialmente expressada durante a infecção com PAO1. A análise foi realizada com Processo Biológico GO (GO Biological Process) e mostrou que muitos dos genes diferencialmente expressados estavam envolvidos em respostas pró-inflamatórias, respostas para moléculas de origem bacteriana, quimiotaxia, e regulagem de proliferação de célula. Os ligantes de quimiocina (CCL20, CXCL1, CXCL2, e CXCL3) juntamente com molécula de adesão intercelular 1 [intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1)] foram os genes os mais regulados durante a infecção. De muita importância, a adição de P[5]a para meio de crescimento durante infecção reduziu a superexpressão de muitos dos genes diferencialmente expressados. A expressão de CXCL1, CXCL8, CCL20 e ICAM1 foi significativamente reduzida com PAO1 sendo transportada na presença de P[5]a de uma maneira dependente de dose. Padrão similar foi observado para a codificação de gene para fator regulatório de interferon (1) (IRF1), um regulador transcricional que serve como um ativador de genes envolvido tanto em resposta inata e quanto resposta imuno adquirida. Reciprocamente, a adição de P[5]a para a cultura infectada de A549 provocou adicional superexpressão de adrenomodulina [adrenomodulina (ADM)] e fator de estimulação de colônia 2 [colony stimulating fator 2 (CSF2)], que são ambas implicada/os em resposta para infecção bacteriana. EXEMPLO 5
[0084] A habilidade de um pilar[5]areno, uma resorcina[4]areno, uma alfa-ciclodextrina, uma gama- ciclodextrina, 18-coroa-6, 15-coroa-5, hidrato de cucurbit[6]uril e 4-sulfocalix[4]areno para ligar HSLs possuindo cadeias de carbono de diferentes comprimentos (que são mostrados na Figura 2) foi testada. Os resultados são mostrados nas Figuras 3 -10.
[0085] Os compostos contendo cavidade, macrocíclicos testados foram: Pilar[5]areno; (P[5]a) (4, 9, 14, 19, 24, 26, 28, 30, 32, 34 - Deca [2- (trimetilamínio) etoxi] hexaciclo [21.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21] pentatriaconta – 1 (25), 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34 - • pentadecaeno 10 brometo); Resorcina[4]areno; Alfa-ciclodextrina (peso molecular de 973 g/mol); Gama-ciclodextrina (peso molecular de 1.297 g/mol); 18-coroa-6; 1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclooctadecano (peso molecular de 264 g/mol);
15-coroa-5; 1,4,7,10,13-Pentaoxaciclopentadecano (peso molecular de 220 g/mol); Hidrato de cucurbit[6]uril (peso molecular de 996 g/mol); e: 4-Sulfocalix[4]areno; 25, 26, 27, 28 – tetra hidroxi calix[4]areno - 5, 11, 17, 23 – ácido tetra sulfônico; calix[4]areno - 4 - ácido sulfônico (peso molecular de 744 g/mol).
[0086] Irá ser óbvio para uma pessoa especializada no estado da técnica que, na medida em que a tecnologia avança, o conceito inventivo pode ser implementado de várias maneiras. A presente invenção e suas concretizações não são limitadas para os exemplos descritos anteriormente, mas podem variar dentro do escopo das reivindicações de patente acompanhantes.
Claims (12)
1. Uso de um composto macrocíclico contendo cavidade, selecionado a partir de pilararenos, cucurbiturilos, éteres de coroa e/ou seus sais, caracterizado por ser na fabricação de medicamento para inibir uma molécula de sinalização de quórum microbiana ou para reduzir a quantidade de uma molécula de sinalização de quórum microbiana em um indivíduo, através de ligação hospedeiro-hóspede não covalente entre o composto macrocíclico contendo cavidade e a molécula de sinalização de quórum microbiana, em que a molécula de sinalização de quórum microbiana é produzida por uma bactéria Gram- negativa.
2. Uso de um composto macrocíclico contendo cavidade, selecionado a partir de pilararenos, cucurbiturilos, éteres de coroa e/ou seus sais, caracterizado por ser na fabricação de medicamento para prevenir ou tratar uma infecção microbiana dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização de quórum microbiana em um indivíduo, através de ligação hospedeiro- hóspede não covalente entre o composto macrocíclico contendo cavidade e a molécula de sinalização de quórum microbiana, em que a infecção dependente de e/ou mediada por molécula de sinalização microbiana é provocada por uma bactéria Gram-negativa.
3. Uso de um composto macrocíclico contendo cavidade, selecionado a partir de pilararenos, cucurbiturilos, éteres de coroa e/ou seus sais, caracterizado por ser na fabricação de medicamento para reduzir ou eliminar virulência em uma bactéria Gram-
negativa, através de ligação hospedeiro-hóspede não covalente entre o composto macrocíclico contendo cavidade e uma molécula de sinalização de quórum microbiana produzida pela bactéria Gram-negativa.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um pilarareno ou um sal deste.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o pilarareno é um pilar[5]areno.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é uma resorcin[4]areno.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um éter de coroa.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o éter de coroa é 18-coroa-6 ou 15-coroa-5.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um cucurbituril.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o cucurbituril é cucurbit[6]uril.
11. Uso, acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a molécula de sinalização de quórum microbiana é selecionada a partir de homosserina lactonas (HSLs) ou N-acil- homosserina lactonas (AHLs), ou a infecção é mediada pela molécula de sinalização microbiana selecionada a partir de HSLs ou AHLs.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 4 a 11, caracterizado pelo fato de que a infecção microbiana é uma infecção aguda ou a infecção é provocada por micróbios planctônicos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20185841 | 2018-10-08 | ||
| FI20185841A FI20185841A1 (fi) | 2018-10-08 | 2018-10-08 | Makrosykliset yhdisteet ja niiden käytöt |
| PCT/FI2019/050717 WO2020074776A1 (en) | 2018-10-08 | 2019-10-08 | Macrocyclic compounds and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021006569A2 true BR112021006569A2 (pt) | 2021-07-27 |
Family
ID=68290260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021006569-5A BR112021006569A2 (pt) | 2018-10-08 | 2019-10-08 | compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220008364A1 (pt) |
| EP (1) | EP3863613A1 (pt) |
| CN (1) | CN113164412A (pt) |
| AU (1) | AU2019359430A1 (pt) |
| BR (1) | BR112021006569A2 (pt) |
| CA (1) | CA3115432A1 (pt) |
| FI (1) | FI20185841A1 (pt) |
| WO (1) | WO2020074776A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113200941B (zh) * | 2021-04-21 | 2022-08-26 | 华东理工大学 | 一类含吩噻嗪的柱芳烃荧光吸附材料及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1545395A (en) * | 1994-01-24 | 1995-08-08 | Stephen J. Harris | Calixarene-based compounds having antibacterial, antifungal, anticancer-hiv activity |
| KR20110124375A (ko) * | 2002-08-13 | 2011-11-16 | 햅토젠 리미티드 | 항-락톤 또는 락톤 유도된 시그널 분자 항체를 이용한 감염성 세균 질환의 치료 방법 |
| US8247443B2 (en) * | 2008-12-22 | 2012-08-21 | The Trustees Of Princeton University | Small molecule antagonists of bacterial quorum-sensing receptors |
| US10791740B2 (en) * | 2014-06-06 | 2020-10-06 | The Curators Of The University Of Missouri | Enhancement of antibiotic efficacy |
| EP3334706B1 (en) | 2015-08-10 | 2020-09-30 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Pillararenes and uses thereof |
-
2018
- 2018-10-08 FI FI20185841A patent/FI20185841A1/fi unknown
-
2019
- 2019-10-08 AU AU2019359430A patent/AU2019359430A1/en active Pending
- 2019-10-08 WO PCT/FI2019/050717 patent/WO2020074776A1/en active Search and Examination
- 2019-10-08 BR BR112021006569-5A patent/BR112021006569A2/pt unknown
- 2019-10-08 CA CA3115432A patent/CA3115432A1/en active Pending
- 2019-10-08 US US17/283,471 patent/US20220008364A1/en active Pending
- 2019-10-08 EP EP19790255.4A patent/EP3863613A1/en active Pending
- 2019-10-08 CN CN201980078972.3A patent/CN113164412A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220008364A1 (en) | 2022-01-13 |
| CA3115432A1 (en) | 2020-04-16 |
| CN113164412A (zh) | 2021-07-23 |
| EP3863613A1 (en) | 2021-08-18 |
| WO2020074776A1 (en) | 2020-04-16 |
| FI20185841A1 (fi) | 2020-04-09 |
| AU2019359430A1 (en) | 2021-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wan et al. | Effects of silver nanoparticles in combination with antibiotics on the resistant bacteria Acinetobacter baumannii | |
| Freestone et al. | Pseudomonas aeruginosa-catecholamine inotrope interactions: a contributory factor in the development of ventilator-associated pneumonia? | |
| US11738034B2 (en) | Triphenylphosphonium-derivative compounds for eradicating cancer stem cells | |
| WO2021109549A1 (zh) | 一种槲皮素与抗菌药物的联合应用 | |
| CN103384519B (zh) | 抗微生物的组合物 | |
| BRPI1006626A2 (pt) | uso de um antibiotico fluoroquinolona para a produção de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana pulmonar | |
| Lin et al. | Naringenin suppresses epithelial ovarian cancer by inhibiting proliferation and modulating gut microbiota | |
| Li et al. | Phillygenin inhibits Helicobacter pylori by preventing biofilm formation and inducing ATP leakage | |
| Liu et al. | Tectorigenin reduces type IV pilus-dependent cell adherence in Clostridium perfringens | |
| BR112021006569A2 (pt) | compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos | |
| Li et al. | Inhibitory effects of a maleimide compound on the virulence factors of Candida albicans | |
| CN108926559A (zh) | 蟛蜞菊内酯在制备抗白色念珠菌药物中的应用 | |
| CN115300521B (zh) | 芸香柚皮苷在制备SortaseA分选酶和PLY溶血素抑制剂中的应用 | |
| CN110279679A (zh) | 柠檬醛在抑制多重耐药阴沟肠杆菌生长中的应用 | |
| US20210128506A1 (en) | Use of succinic acid in increasing sensitivity of bacteria to antibiotics | |
| CN110124041B (zh) | 一种能够抗持留菌和生物膜菌的药物组合物及其用途 | |
| KR101633265B1 (ko) | 바이오필름에 의해서 유발되는 감염증의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 및 바이오필름 형성을 억제하기 위한 코팅용 조성물 | |
| ES2754436T3 (es) | Composiciones y métodos para usar cuerpos laminares para propósitos terapéuticos | |
| CN112438975A (zh) | 糖尿病治疗药物在抑菌中的应用 | |
| ÇELEBİ et al. | Evaluation of the Effect of the Combination of Boron Compounds on Chronic Liver Disease | |
| WO2007008769A2 (en) | Use of pseudan and pseudan inclusion bodies | |
| CN108743575A (zh) | 对羟基苯甲酸丁酯在制备抗白色念珠菌药物中的应用 | |
| CN110179810B (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的药物组合物 | |
| Ahmed et al. | In vivo and In vitro Model for Evaluation of Anti-microbial activity: A Review | |
| Hasan | Inhibition of Biofilm formation of Imipenem-resistant Acinetobacter baumannii using Curcuma longa extracts, silver nanoparticles and Azithromycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |