BR112021004317A2 - processos alternativos para a preparação de tubulisinas e intermediários das mesmas - Google Patents

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Abstract

PROCESSOS ALTERNATIVOS PARA A PREPARAÇÃO DE TUBULISINAS E INTERMEDIÁRIOS DAS MESMAS. São descritos processos melhorados para a preparação de compostos de tubulisina, compostos ligantes de fármacos de tubulisina e seus intermediários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “PROCESSOS
ALTERNATIVOS PARA A PREPARAÇÃO DE TUBULISINAS E INTERMEDIÁRIOS DAS MESMAS” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[001] A invenção se refere a métodos sintéticos livres de metal de transição para a produção de compostos de tubulisina com substituição do átomo de nitrogênio de amida do componente tubuvalina e seus intermediários.
[002] As tubulisinas são uma classe de poderosos agentes citostáticos que apresentam sua atividade por meio da inibição da polimerização da tubulina. As tubulisinas de ocorrência natural são tetrapeptídeos lineares consistindo em ácido n-metil D-pipecólico (Mep), isoleucina (Ile), tubuvalina (Tuv), um aminoácido não natural, e tubutirosina (Tut, um análogo da tirosina) ou tubufenilalanina (Tup, um análogo de fenilalanina), ambos os quais são aminoácidos não naturais, como mostrado na Fórmula T: (T).
[003] As tubulisinas têm sido exploradas como potenciais quimioterápicos para o câncer e como cargas úteis em Conjugados Ligante-Fármaco (LDCs). Tubulisinas compreendendo uma tubuvalina n-substituída são de particular interesse devido à sua potência (Sasse, F. et al. J.
Antibiot. (Tokyo) (2000) 53(9): 879-885. O desenvolvimento de análogos da tubulisina n-substituída e métodos de preparações mais eficientes é de importância clínica.
[004] Geralmente, as tubulisinas n-substituídas são montadas via síntese de peptídeos a partir de derivados n- substituídos da tubuvalina. Um método exemplificativo de preparação de tais intermediários de tubuvalina e os compostos de tubulisina correspondentes é provido por Patterson et al.”Expedient Synthesis of n-Methyl Tubulysin Analogues with High Cytotoxicity” J. Org. Chem. (2008) 73(12): 4362-4369.
[005] Os métodos de síntese de compostos de tubulisina com substituição do átomo de nitrogênio de amida do componente tubuvalina relatados na literatura até o momento envolvem várias etapas que não são facilmente escalonáveis.
Portanto, existe uma necessidade na técnica de processos melhorados na produção de intermediários de tubuvalina n- substituídos para a preparação de compostos de tubulisina, tais como Tubulisina M, para conjugação na obtenção de um Conjugado de Fármaco de Anticorpo terapêutico. Um método sintético que não requer o uso de um catalisador de metal pesado ou tem menos etapas que requerem temperaturas criogênicas (abaixo de -70°C) seria particularmente útil na fabricação de um medicamento. Eliminar o uso de catalisadores de metais pesados reduz o potencial de contaminação por metais pesados no Conjugado terapêutico. Essas impurezas devem ser cuidadosamente controladas e não podem exceder um nível limite para que sejam adequadas para uso humano, o que aumenta o custo de fabricação. As temperaturas criogênicas também podem ser problemáticas além da escala de bancada devido AO custo, portanto, uma sequência de reação com menos dessas etapas seria benéfica. Portanto, os métodos descritos neste documento abordam a necessidade não atendida de métodos escalonáveis a custo reduzido para a preparação do componente tubuvalina de um composto de tubulisina e conjugados terapêuticos relacionados ao mesmo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Uma modalidade principal da invenção provê um método para a preparação de um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2: (2), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente na forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3- heteroarileno de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é t-
butila, 9-fluorenila, alila, fenila opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 heteroalquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída,
o método compreendendo as etapas de: (a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A),
opcionalmente em forma de sal, em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-
C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
em um solvente aprótico polar adequado com um ânion carbamato de desprotonação de um composto de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B);
em que o contato do dito ânion carbamato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de
Fórmula B ao composto de Fórmula A;
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, em particular uma mistura enantiomérica, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula
AB: (AB);
(c) contactar os intermediários de tubuvalina de
Fórmula AB enantioméricos, ou composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente na forma de sal, com um agente de redução adequado, em particular, um agente de redução quiral, de modo a formar uma mistura de dois compostos de tubuvalina diastereoméricos, cada um opcionalmente na forma de sal,
representado pela estrutura da Fórmula R-1a:
(R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses diastereômeros ou sais dos mesmos; e
(c’) opcionalmente isolar da mistura diastereomérica,
o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a com a estrutura de:
(R,R-1a)
de modo a obter uma composição de tubuvalina purificada que é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante; e com (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
(S,S-2a)
(d) contactar a mistura diastereomérica de Fórmula R-
1a, ou a composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura da etapa (b) com um agente de hidrólise adequado, de modo a formar uma mistura de dois compostos diastereoméricos de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, representado por Fórmula R-2 com a estrutura de:
(R-2), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses diastereômeros, ou sais dos mesmos, em que os grupos variáveis das Fórmulas A, B e AB são conforme definidos para a Fórmula 2, ou (d’) contactar a composição de tubuvalina purificada da etapa (b’) para formar uma composição que é composta por ou consiste essencialmente no composto de (R,R)-Fórmula 2 como o principal isômero óptico e com um composto de (S,S)-Fórmula 2 como a impureza óptica predominante, cada um opcionalmente na forma de sal, em que o composto de (S,S)-Fórmula 2 tem a estrutura de: (S,S)-Fórmula 2.
[007] Outras modalidades principais proveem métodos de preparação de compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a ou compostos de tubuvalina de Fórmula R-2 de estrutura relacionada em que outro substituinte ligado a O substitui o grupo hidroxila. Essas modalidades incluem a substituição do grupo hidroxila na Fórmula R-1a por um grupo éter de fórmula -OR2, em que R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-
C8 alquinila opcionalmente substituída, ou em que R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C8 éter saturado opcionalmente substituído, C3-C8 éter insaturado opcionalmente substituído, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, seguido por hidrólise do grupo protetor de ácido carboxílico, que é provido por –OR1, e incluem adicionalmente modalidades nas quais o grupo hidroxila na Fórmula 2 é substituído por um substituinte éster de fórmula -OR2A em que R2A é R2BC(=O)- , em que R2B é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2- C8 alquinila opcionalmente substituída.
[008] Ainda outras modalidades principais proveem composições de ligador de fármaco com uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada preparada a partir das composições de tubuvalina e proveem adicionalmente conjugados de fármaco ligante derivados delas.
[009] Essas e outras modalidades da invenção são descritas em mais detalhes na seguinte “Descrição detalhada da invenção” e “Reivindicações”.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Geral
[0010] A presente invenção é baseada, em parte, na verificação de que os análogos da tubuvalina podem ser preparados usando uma sequência significativamente simplificada de etapas sintéticas a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que encurtam significativamente a rota e que não requerem o uso de um metal pesado. Especificamente, a presente invenção provê derivados de tubuvalina que são facilmente gerados usando uma adição de Michael por um ânion carbamato que introduz uma amina secundária protegida adequada em um precursor de tubuvalina sem a necessidade de condições de reação de difícil controle, particularmente temperaturas excessivamente baixas tipicamente associadas à geração de ânions reativos, aumentando assim os rendimentos e encurtando os tempos gerais de reação. Assim, a presente invenção provê adicionalmente processos melhorados para a preparação de certos compostos de tubulisina e compostos de ligador de fármaco relacionados e conjugados de ligante- fármaco.
1. Definições
[0011] Salvo indicação em contrário ou implícito no contexto, os termos que são aqui usados têm os significados definidos abaixo. A menos que contraindicado ou implícito de outro modo, por exemplo, AO incluir elementos ou opções mutuamente exclusivos, nestas definições e ao longo deste relatório descritivo, os termos “um” e “uma” significam um ou mais e o termo “ou” significa e/ou quando permitido pelo contexto. Dessa forma, como apresentado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências no plural, a menos que o contexto indique claramente de outro modo.
[0012] Em vários locais na presente descrição, por exemplo, em quaisquer modalidades descritas ou nas reivindicações, é feita referência a compostos, composições ou métodos que “compreendem” um ou mais componentes, elementos ou etapas especificados. As modalidades da invenção também incluem especificamente os compostos, composições, composições ou métodos que são ou que consistem ou que consistem essencialmente naqueles componentes, elementos ou etapas especificados. Por exemplo, composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos descritos que “compreendem” um componente ou etapa são abertos e incluem ou leem-se nessas composições ou métodos mais um componente ou etapas adicionais. No entanto, esses termos não abrangem elementos não mencionados que destruiriam a funcionalidade das composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos descritos para seu fim pretendido. O termo “composto de” é usado intercambiavelmente com o termo “compreendendo” e são indicados como termos equivalentes. De modo similar, composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos descritos que “consistem em” um componente ou etapa são fechados e não incluiriam ou se leria nessas composições ou métodos tendo quantidades apreciáveis de um componente(s) adicional(is) ou uma etapa(s) adicional(is). Além disso, o termo “consistindo essencialmente em” admite a inclusão de elementos ou etapas não mencionados que não têm efeito material sobre a funcionalidade das composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos descritos para seu fim pretendido como adicionalmente definido aqui.
Os títulos de seção usados aqui são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando a matéria descrita. Salvo indicação em contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são utilizados.
[0013] “Cerca de”, como usado aqui, em conexão com um valor numérico ou faixa de valores para descrever uma propriedade particular de um composto ou composição indica que o valor ou faixa de valores pode se desviar até uma extensão considerada razoável para um versado na técnica enquanto ainda descreve a propriedade em particular. Desvios razoáveis incluem aqueles que estão dentro da acurácia ou precisão do(s) instrumento(s) usado(s) na medição, determinação ou derivação da propriedade em particular.
Especificamente, o termo “cerca de”, quando usado neste contexto, indica que o valor numérico ou faixa de valores pode variar em 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2 %, 1%,
0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% ou 0,01% do valor ou faixa de valores mencionado, tipicamente 10% a 0,5%, mais tipicamente 5% a 1%, enquanto ainda descreve a propriedade em particular.
[0014] No que se refere AO p subscrito, que denota o número médio de porções de ligador de fármaco em uma composição de conjugado de ligante-fármaco, conforme definido adicionalmente neste documento, o termo “cerca de” reflete a incerteza aceita na técnica para determinar esse valor de uma distribuição de compostos de conjugado de ligante-fármaco dentro dessa composição, conforme determinado por métodos padrão de exclusão de tamanho ou cromatografia HIC ou HPLC-MS.
[0015] “Retém essencialmente”, “retendo essencialmente” e termos similares como usados aqui referem- se a uma propriedade, característica, função ou atividade de um composto ou composição ou parte do mesmo que não tenha mudado de forma detectável ou esteja dentro do erro experimental de determinação da mesma atividade, característica ou propriedade de um composto ou composição ou porção da estrutura relacionada.
[0016] “Retém substancialmente”, “retendo substancialmente”, e termos similares como usado aqui, refere-se a um valor medido de uma propriedade física ou característica de um composto ou composição ou porção do mesmo que pode ser estatisticamente diferente da determinação da mesma propriedade física de outro composto ou composição ou porção da estrutura relacionada, mas que tal diferença não traduz uma diferença estatisticamente significativa ou importante na atividade biológica ou propriedade farmacológica em um sistema de teste biológico adequado para avaliar essa atividade ou propriedade (isto é, a propriedade ou atividade biológica é essencialmente retida). Dessa forma, a frase “retém substancialmente” é feita em referência AO efeito que uma propriedade ou característica física ou característica de um composto ou composição tem sobre uma atividade biológica ou propriedade farmacológica que está explicitamente associada a essa propriedade ou característica física.
[0017] “De modo desprezível” ou “desprezível” como usado aqui é uma quantidade de uma impureza abaixo do nível de quantificação por análise por HPLC e se impurezas ópticas estiverem presentes representa de cerca de 0,5% a cerca de 0,1% p/p da composição que contamina. Dependendo do contexto, esses termos podem alternativamente significar que não é observada diferença estatisticamente significativa entre os valores medidos ou resultados ou estão dentro do erro experimental da instrumentação usada para obter esses valores. As diferenças desprezíveis nos valores de um parâmetro determinado experimentalmente não implicam que uma impureza caracterizada por esse parâmetro esteja presente em uma quantidade insignificante.
[0018] “Contendo predominantemente”, “tendo predominantemente” e termos similares, como usados aqui, referem-se AO componente principal de uma mistura. Quando a mistura é de dois componentes, então o componente principal representa mais de 50% em peso da mistura. Com uma mistura de três ou mais componentes, o componente predominante é o mais presente na maior quantidade na mistura e pode ou não representar uma maioria da massa da mistura.
[0019] “Grupo de retirada de elétrons”, como o termo é usado aqui, refere-se a um grupo funcional ou a um átomo eletronegativo que afasta a densidade eletrônica de um átomo ao qual está ligado indutivamente e/ou através de ressonância, o que for mais dominante (isto é, um grupo funcional ou átomo pode estar doando elétrons através de ressonância, mas pode estar globalmente retirando elétrons indutivamente), e tende a estabilizar ânions ou porções ricas em elétrons. O efeito de retirada de elétrons é tipicamente transmitido indutivamente, embora em forma atenuada, a outros átomos ligados AO átomo ligado que foi tornado deficiente em elétrons pelo grupo de retirada de elétrons (EWG), reduzindo assim a densidade eletrônica de um centro reativo mais remoto.
[0020] Um grupo de retirada de elétrons (EWG) é normalmente selecionado a partir do grupo que consiste em - C(=O), -CN, -NO2, -CX3, -X, -C(=O)OR’, -C(=O)NH2, - C(=O)N(R’)Rop, -C(=O)R’, -C(=O)X, -S(=O)2Rop, -S(=O)2OR’, - SO3H2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, -PO3H2, -P(=O)(OR’)(ORop)2, -NO, -NH3+, -N(R’)(Rop), -N(Rop)3+, e sais dos mesmos, conforme apropriado, em que X é -F, -Br, -Cl ou -I, e Rop é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir de um agrupamento anteriormente descrito para substituintes opcionais e em alguns aspectos é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila e fenila, e em que R’ é hidrogênio e Rop é selecionado a partir de um agrupamento conforme descrito em outro lugar para substituintes opcionais e em alguns aspectos é uma C1- C12 alquila, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila. Um EWG pode também ser uma arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila dependendo de sua substituição e certos grupos heteroarila deficientes em elétrons (por exemplo, piridina).
Assim, em alguns aspectos, um “grupo de retirada de elétrons” abrange adicionalmente C5-C24 heteroarilas deficientes em elétrons e C6-C24 arilas que têm deficiência de elétrons devido a substituídos por substituintes de retirada de elétrons. Mais tipicamente, um grupo de retirada de elétrons é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, e –X, em que X é halogênio, tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em –F e -Cl. Dependendo dos seus substituintes, uma porção alquila opcionalmente substituída pode também ser um grupo de retirada de elétrons e, assim, em tais casos, seria englobada pelo termo para um grupo de retirada de elétrons.
[0021] “Grupo doador de elétrons”, como o termo é usado neste documento, refere-se a um grupo funcional ou átomo eletropositivo que aumenta a densidade de elétrons de um átomo ao qual está ligado indutivamente e/ou por ressonância, o que for mais dominante (ou seja, um grupo funcional ou átomo pode retirar elétrons indutivamente, mas pode no geral ser doador de elétrons por ressonância), e tende a estabilizar cátions ou sistemas pobres de elétrons. O efeito doador de elétrons é normalmente transmitido por ressonância a outros átomos ligados AO átomo ligado que se tornou rico em elétrons pelo grupo doador de elétrons (EDG), aumentando assim a densidade de elétrons de um centro reativo mais remoto. Tipicamente, um grupo doador de elétrons é selecionado a partir do grupo que consiste em –OH, -OR’ e - NH2, -NHR’, e N(R’)2, desde que o átomo de nitrogênio não seja protonado, em que cada R’ é um selecionado independentemente a partir de C1-C12 alquila, tipicamente C1-C6 alquila.
Dependendo de seus substituintes, um C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila ou uma porção de C1-C12 alquila insaturada também pode ser um grupo doador de elétrons e em alguns aspectos tais porções são englobadas pelo termo para um grupo doador de elétrons. Em certos aspectos, um grupo doador de elétrons é um substituinte de PAB ou unidade espaçadora autoimolativa do tipo PAB que acelera sua fragmentação na ativação, que se acredita ocorrer por meio da estabilização do subproduto de meteto de quinona.
[0022] “Composto”, como o termo é usado neste documento, refere-se e abrange o próprio composto químico, nomeado ou representado pela estrutura, e forma(s) de sal do mesmo, seja explicitamente declarado ou não, a menos que o contexto deixe claro que tais formas de sal devem ser excluídas. Os sais compostos incluem formas de sal zwitteriônico e formas de sal de adição de ácido e base com contra-íons orgânicos ou contra-íons inorgânicos e formas de sal envolvendo dois ou mais contra-íons, que podem ser iguais ou diferentes. Em alguns aspectos, a forma de sal é uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do composto. O termo “composto” abrange adicionalmente as formas de solvato do composto, em que o solvente está associado não covalentemente ao composto ou reversivelmente associado covalentemente ao composto, como quando um grupo carbonila do composto é hidratado para formar um gem-diol ou uma ligação imina do composto é hidratada para formar uma carbinolamina. As formas de solvato incluem aquelas do próprio composto e sua(s) forma(s) de sal e incluem hemissolvatos, monossolvatos,
dissolvatos, incluindo hemi-hidratos, hidratos e di- hidratos; e quando um composto pode ser associado a duas ou mais moléculas de solvente, as duas ou mais moléculas de solvente podem ser iguais ou diferentes. Em alguns casos, um composto da invenção incluirá uma referência explícita a uma ou mais das formas acima, por exemplo, sais e/ou solvatos, o que tipicamente não implica formas de estado sólido do composto; no entanto, essa referência é apenas para ênfase e não deve ser interpretada como excluindo qualquer outra das formas identificadas acima. Além disso, quando a referência explícita a uma forma de sal e/ou solvato de um composto ou uma composição de conjugado de ligante-fármaco ou composto do mesmo não é feita, essa omissão não deve ser interpretada como excluindo a(s) forma(s) de sal e/ou solvato do composto ou conjugado, a menos que o contexto deixe claro que tais formas de sal e/ou solvato devem ser excluídas.
[0023] “Isômero óptico”, como o termo é usado neste documento, refere-se a um composto relacionado em comparação com um composto de referência, ambos tendo conectividades de átomo idênticas, mas diferindo estruturalmente por um ou mais centros quirais em configurações estereoquímicas opostas. Por exemplo, um composto de referência com dois centros quirais na configuração R,R será relacionado aos seus isômeros ópticos em que esses centros estão nas configurações R,S, S,S e S,R. O isômero óptico com as configurações R,R e R,S está relacionado como diastereômeros, assim como os isômeros ópticos com as configurações S,S e S,R. Se nenhum outro centro quiral estiver presente então os diastereômeros R,R e R,S estão relacionados como enantiômeros aos diastereômeros S,S e S,R, respectivamente. Nos casos em que um composto de referência tem apenas dois centros quirais na configuração R,R, os compostos relacionados com a configuração R,S e S,R são diastereoméricos para esse composto de referência, enquanto o composto relacionado com configuração S,S será seu enantiômero.
[0024] “Porção”, como aqui usado, significa um segmento, fragmento ou grupo funcional especificado de uma molécula ou composto. As porções químicas são às vezes indicadas como entidades químicas que são incorporadas ou anexadas a (isto é, um substituinte ou grupo variável) uma molécula, composto ou fórmula química.
[0025] A menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, para qualquer grupo substituinte ou porção aqui descrito por uma dada faixa de átomos de carbono, a faixa designada significa que qualquer número individual de átomos de carbono é descrito. Assim, a referência a, por exemplo, “C1-C4 alquila opcionalmente substituída” ou “C2-C6 alquenila opcionalmente substituída” significa especificamente que uma porção alquila de 1, 2, 3 ou 4 carbonos, opcionalmente substituída, como aqui definida, está presente, ou uma porção alquenila de 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos, opcionalmente substituída, como aqui definida, está presente, respectivamente. Todas essas designações numéricas pretendem expressamente descrever todos os grupos de átomos de carbono individuais; e dessa forma “C1-C4 alquila opcionalmente substituída” inclui metila, etila, alquilas de 3 carbonos e alquilas de 4 carbonos, incluindo todos os seus isômeros posicionais, sejam substituídos ou não substituídos. Dessa forma, quando uma porção alquila é substituída, as designações numéricas referem-se a uma porção de base não substituída e não pretendem incluir átomos de carbono não diretamente ligados à porção de base que podem estar presentes nos substituintes da referida porção de base.
Para ésteres, carbonatos, carbamatos e ureias como aqui definidos que são identificados por uma dada faixa de átomos de carbono, a faixa designada inclui o carbono carbonila do respectivo grupo funcional. Dessa forma, um éster C1 refere- se a um éster de formiato e um éster C2 refere-se a um éster de acetato.
[0026] Os substituintes, porções e grupos orgânicos aqui descritos, e para outras quaisquer outras porções aqui descritas, normalmente excluirão porções instáveis, exceto onde tais porções instáveis são espécies transientes que podem ser usadas para fazer um composto com estabilidade química suficiente para um ou mais dos usos aqui descritos.
Substituintes, porções ou grupos por operação das definições aqui providas que resulta nestes tendo um carbono pentavalente são especificamente excluídos.
[0027] “Alquila”, como usado aqui, por si só ou como parte de outro termo a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a metila ou a uma coleção de átomos de carbono contíguos, um dos quais é monovalente, em que um ou mais dos átomos de carbono são saturados (isto é, é composto de um ou mais carbonos sp3) e são covalentemente ligados entre si em arranjos normais, secundários, terciários ou cíclicos, isto é, em um arranjo cíclico linear, ramificado ou alguma combinação dos mesmos. Quando os átomos de carbono saturados contíguos estão em um arranjo cíclico, tais porções alquila são, em alguns aspectos, chamadas de carbociclila, como aqui definido.
[0028] Quando se refere a uma porção ou grupo alquila como um substituinte alquila, esse substituinte alquila para uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica à qual está associado é metila ou uma cadeia de átomos de carbono contíguos ligados a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto é não cíclica, que é ligado covalentemente à estrutura ou porção através de um carbono monovalente sp3 do substituinte alquila. Um substituinte alquila, como usado aqui, contém, portanto, pelo menos uma porção saturada e pode também ser opcionalmente substituído com cicloalquila ou porções ou grupos aromáticos ou heteroaromáticos ou por uma porção alquenila ou alquinila resultando em uma alquila insaturada. Assim, um substituinte alquila opcionalmente substituído pode conter adicionalmente uma, duas, três ou mais ligações duplas e/ou triplas selecionadas independentemente ou pode ser substituído por porções alquenila ou alquinila ou alguma combinação das mesmas para definir um substituinte alquila insaturada e pode ser substituído por outras porções que incluem substituintes opcionais apropriados, conforme descrito neste documento. O número de átomos de carbono em uma alquila saturada pode variar e normalmente é 1 a 50, 1 a 30 ou 1 a 20, e mais tipicamente é 1 a 8 ou 1 a 6, e em uma porção ou grupo alquila insaturada tipicamente varia entre 3 a 50, 3 a 30 ou 3 a 20, e mais tipicamente varia entre 3 a 8 ou 3 a
6.
[0029] Uma porção alquila saturada contém átomos de carbono acíclicos saturados (isto é, carbonos sp3 acíclicos) e nenhum átomo de carbono sp2 ou sp, mas pode ser substituída por um substituinte opcional conforme descrito neste documento, desde que tal substituição, a menos que especificamente recitada, não seja através de um átomo de carbono sp3, sp2 ou sp do substituinte opcional, pois isso afetaria a identidade da porção alquila base assim substituída.
A menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, o termo “alquila” indicará um radical hidrocarboneto não cíclico saturado, em que o radical hidrocarboneto tem o número indicado de átomos de carbono saturados ligados covalentemente de modo que termos como “C1-
C6 alquila” ou “C1-C6 alquila” significa uma porção ou grupo alquila contendo 1 átomo de carbono saturado (isto é, é metila) ou 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono saturados não cíclicos contíguos e “C1-C8 alquila” refere-se a uma porção ou grupo alquila com 1 átomo de carbono saturado ou 2, 3, 4,
5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono não cíclicos saturados contíguos.
Tipicamente, uma alquila saturada é uma porção
C1-C6 ou C1-C4 alquila contendo nenhum átomo de carbono sp2 ou sp em sua cadeia de carbono contígua, com o último às vezes chamado de alquila inferior e em alguns aspectos quando o número de átomos de carbono não é indicado irá se referir a uma porção C1-C8 alquila saturada com 1 a 8 átomos de carbono sp3 acíclicos contíguos contendo nenhum átomo de carbono sp2 ou sp em sua cadeia de carbono contígua.
Em outros aspectos, quando uma faixa de átomos de carbono contíguos define o termo “alquila”, mas sem especificá-lo como saturado ou insaturado, então esse termo abrange alquila saturada com a faixa especificada e alquila insaturada em que o limite inferior da faixa é aumentado em dois átomos de carbono.
Por exemplo, o termo “C1-C8 alquila, sem outra limitação, se refere a uma C1-C8 alquila saturada e C3-C8 alquila insaturada.
[0030] Quando um substituinte, porção ou grupo alquila saturada é especificado, as espécies incluem aqueles derivados da remoção de um átomo de hidrogênio de um alcano parental (isto é, uma porção alquila é monovalente) e podem incluir metila, etila, 1-propila (n-propila), 2-propila (iso-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-butila), 2-metil-1- propila (iso-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-butila, -C(CH3)3), amila, isoamila, sec-amila e outras porções alquila de cadeia linear e ramificada.
[0031] “Alquileno”, como usado aqui, por si próprio como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um dirradical hidrocarboneto saturado, ramificado, ou de cadeia reta, substituído ou não substituído, em que um ou mais dos átomos de carbono é saturado (isto é, é composto de um ou mais carbonos sp3), do número indicado de átomos de carbono, variando de 1 a 50 ou 1 a 30, tipicamente 1 a 20 ou 1 a 12 átomos de carbono, mais tipicamente 1 a 8, 1 ou 6, ou 1 a 4 átomos de carbono e com dois centros de radicais (isto é, é divalente) derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir do mesmo ou de dois átomos de carbono saturados diferentes (isto é, sp3) de um alcano parental.
Uma porção alquileno em alguns aspectos é um radical alquila como aqui descrito em que um átomo de hidrogênio foi removido de outro de seus carbonos saturados ou do radical átomo de carbono de um radical alquila para formar um dirradical.
Em outros aspectos, uma porção alquileno é ou é adicionalmente englobada por uma porção divalente derivada da remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono saturado de uma porção alquila parental e são exemplificados sem limitação por metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno
(-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), e dirradicais similares.
Tipicamente, um alquileno é um hidrocarboneto de cadeia ramificada ou reta contendo apenas carbonos sp3 (isto é, é totalmente saturado não obstante os átomos de radical carbono) e em alguns aspectos é não substituído.
Em outros aspectos, um alquileno contém um local interno de insaturação(ões) na forma de um ou mais grupos funcionais de ligação dupla e/ou tripla, tipicamente 1 ou 2, mais tipicamente 1, tais grupos funcionais de modo que os carbonos terminais da porção alquileno insaturado são átomos de carbono sp3 monovalentes.
Em ainda outros aspectos, o alquileno é substituído com 1 a 4, tipicamente 1 a 3, ou 1 ou 2 substituintes, conforme definido neste documento para substituintes opcionais, excluindo, a menos que especificamente citando de outra forma, alquila,
arilalquila, alquenila, alquinila e qualquer outra porção em átomo(s) de carbono saturado(s) de uma porção de alquileno saturado ou átomo(s) de carbono saturado(s) e/ou insaturado(s) de uma porção de alquileno insaturado, de modo que o número de átomos de carbono não aromáticos contíguos do alquileno substituído não difira em relação ao alquileno não substituído,
[0032] “Carbociclila” como usado aqui, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um radical de um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que formam o sistema de anel (isto é, átomos esqueletais) é um átomo de carbono e em que um ou mais desses átomos de carbono em cada anel do sistema de anel cíclico é saturado (isto é, é composto de um ou mais átomos de carbono sp3). Dessa forma, uma carbociclila é um arranjo cíclico de carbonos saturados, mas também pode conter átomo(s) de carbono insaturado(s) e, portanto, seu anel carbocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado ou pode ser fundido com uma porção aromática, em que os pontos de fusão com os anéis cicloalquila e aromático são para carbonos insaturados adjacentes da porção carbociclila e carbonos aromáticos adjacentes da porção aromática.
[0033] Salvo indicação em contrário, uma carbociclila pode ser substituída (ou seja, opcionalmente substituída)
com porções descritas para alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, alquilarila e similares ou pode ser substituída com outra porção cicloalquila. Porções, grupos ou substituintes cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila ou outras porções cíclicas que têm apenas átomos de carbono em seus sistemas de anéis cíclicos.
[0034] Quando carbociclila é usada como um grupo Markush (isto é, um substituinte), a carbociclila é ligada uma fórmula Markush ou outra porção orgânica à qual é associada através de um carbono que está envolvido no sistema de anel carbocíclico da porção carbociclila desde que o carbono não seja um carbono aromático. Quando um carbono insaturado de uma porção alqueno que compreende o substituinte carbociclila é ligado a uma fórmula Markush à qual é associado, aquela carbociclila é às vezes chamada de substituinte cicloalquenila. O número de átomos de carbono em um substituinte carbociclila é definido pelo número total de átomos esqueletais do seu sistema de anel carbocíclico.
Esse número pode variar e tipicamente está na faixa de 3 a 50, 1 a 30 ou 1 a 20, e mais tipicamente 3 a 8 ou 3 a 6, salvo indicação em contrário, por exemplo, C3-C8 carbociclila significa um substituinte, porção ou grupo carbociclila contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono carbocíclicos e C3-C6 carbociclila significa um substituinte, porção ou grupo carbociclila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono carbocíclicos. Uma carbociclila pode ser derivada da remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de um cicloalcano ou cicloalqueno parental. C3-C8 carbociclilas representativas incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentadienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 1,3-ciclo-hexadienila, 1,4- ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, 1,3-ciclo-heptadienila, 1,3,5-ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e ciclo- octadienila.
[0035] Portanto, substituintes, porções ou grupos carbociclila tipicamente têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono em seu sistema de anel carbocíclico e podem conter ligações duplas exo ou endo-cíclicas ou ligações triplas endo-cíclicas ou uma combinação de ambas em que as ligações duplas ou triplas endo-cíclicas ou a combinação de ambas não formam um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons. Um sistema de anel bicíclico pode partilhar dois átomos de carbono e um sistema de anel tricíclico pode partilhar um total de 3 ou 4 átomos de carbono. Em alguns aspectos, uma carbociclila é uma C3-C8 ou C3-C6 carbociclila que pode ser substituída (isto é, opcionalmente substituída) com um ou mais, 1 a 4, tipicamente 1 a 3, ou 1 ou 2 porções aqui descritas para alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila e alquilarila e/ou com outras porções como incluindo substituinte(s) como aqui definido(s) para substituintes opcionais, e em alguns aspectos é não substituída. Em outros aspectos, uma porção, grupo ou substituinte cicloalquila é uma C3-C6 cicloalquila selecionada a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila, ou é uma C3-C8 cicloalquila que abrange aquele grupo e abrange adicionalmente outras porções cíclicas que não têm mais de 8 átomos de carbono em seus sistemas de anéis cíclicos. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção, grupo ou substituinte carbociclila tem de 3 a 8 átomos de carbono em seu sistema de anel carbocíclico.
[0036] “Carbociclo”, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma carbociclila opcionalmente substituída conforme definido acima, em que outro átomo de hidrogênio de seu sistema de anel cicloalquila foi removido (ou seja, é divalente) e é um C3-C50 ou C3-C30 carbociclo, tipicamente um C3-C20 ou C3-C12 carbociclo, mais tipicamente um C3-C8 ou C3-C6 carbociclo e em alguns aspectos é não substituído ou um C3, C5 ou C6 carbociclo opcionalmente substituído. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção, grupo ou substituinte carbociclo tem de 3 a 8 átomos de carbono em seu sistema de anel carbocíclico.
[0037] Em alguns aspectos, a remoção desse outro átomo de hidrogênio é do átomo de carbono monovalente da cicloalquila para prover um átomo de carbono divalente, que em alguns casos é um átomo de carbono espiro que interrompe uma porção alquila com esse átomo de carbono carbocíclico.
Em tais casos, o átomo de carbono espiro é atribuído à contagem de átomos de carbono da porção alquila interrompida e o sistema de anel carbociclo com o carbociclo indicado como sendo incorporado na porção alquila. Nesses aspectos, uma porção, grupo ou substituinte carbociclo é um C3-C6 carbociclo na forma de um sistema de anel espiro e é selecionado do grupo que consiste em cicloprop-1,1-di-ila, ciclobutil-1,1-di-ila, ciclopent-1,1-di-ila e ciclo-hex- 1,1-di-ila, ou é um C3-C8 carbociclo ou outra porção cíclica divalente que não tem mais do que 8 átomos de carbono em seus sistemas de anéis cíclicos. Um carbociclo pode ser um carbociclo saturado ou insaturado e/ou pode ser substituído ou não substituído da mesma maneira que a descrita para uma porção carbociclila. Se insaturado, um ou ambos os átomos de carbono monovalentes da porção carbociclo podem ser átomos de carbono sp2 do mesmo ou de um grupo funcional de ligação dupla diferente ou ambos os átomos de carbono monovalentes podem ser átomos de carbono sp3 adjacentes ou não adjacentes.
[0038] “Alquenila” como os termos são usados neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica, substituinte ou grupo que compreende um ou mais grupos funcionais de ligação dupla (por exemplo, uma porção -CH=CH-) ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou mais, tipicamente 1, 2 ou 3 de tais grupos funcionais, mais tipicamente um de tal grupo funcional, e em alguns aspectos pode ser substituído (isto é, é opcionalmente substituído) com uma porção ou grupo arila, tal como fenila, ou pode conter átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico ligados não aromáticos, isto é, linear, ramificado, cíclico ou qualquer combinação dos mesmos, como parte da porção de base, a menos que o substituinte, porção ou grupo alquenila é uma porção vinila (por exemplo, uma porção - CH=CH2). Uma porção, grupo ou substituinte alquenila com múltiplas ligações duplas pode ter as ligações duplas arranjadas de forma contígua (isto é, uma porção 1,3 butadienila) ou não contígua com um ou mais átomos de carbono saturados interpostos ou uma combinação dos mesmos, desde que um arranjo contíguo cíclico de ligações duplas não forme um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons (ou seja, não é aromático).
[0039] Uma porção, grupo ou substituinte alquenila contém pelo menos um átomo de carbono sp2 em que esse átomo de carbono é divalente e está duplamente ligado a outra porção orgânica ou estrutura Markush à qual está associado,
ou contém pelo menos dois átomos de carbono sp2 em conjugação com cada outro em que um dos átomos de carbono sp2 é monovalente e está ligado individualmente a outra porção orgânica ou estrutura Markush à qual está associado.
Tipicamente, quando alquenila é usada como um grupo Markush (isto é, um substituinte), a alquenila é ligada unicamente a uma fórmula Markush ou outra porção orgânica à qual é associada através de um carbono sp2 de um grupo funcional alqueno da porção alquenila. Em alguns aspectos, quando uma porção alquenila é especificada, as espécies abrangem aqueles correspondentes a qualquer um dos grupos alquila ou carbociclila opcionalmente substituídos, porções de grupos ou substituintes descritos neste documento que têm uma ou mais ligações duplas endo em que um átomo de carbono sp2 do mesmo é monovalente, e porções monovalentes derivadas da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono sp2 de um composto alqueno parental. Essas porções monovalentes são exemplificadas sem limitação por vinila (-CH=CH2), alila, 1- metilvinila, butenila, iso-butenila, 3-metil-2-butenila, 1- pentenila, ciclopentenila, 1-metil-ciclopentenila, 1- hexenila, 3-hexenila e ciclo-hexenila. Em alguns aspectos, o termo alquenila abrange aqueles e/ou outros de cadeia linear, cíclica e ramificada, todas as porções contendo carbono contendo pelo menos um grupo funcional de ligação dupla no qual um dos átomos de carbono sp2 é monovalente.
[0040] O número de átomos de carbono em uma porção alquenila é definido pelo número de átomos de carbono sp2 do(s) grupo(s) funcional(is) alqueno que o define como um substituinte alquenila e o número total de átomos de carbono não aromáticos contíguos anexados a cada um desses carbonos sp2 que não incluem qualquer átomo de carbono da outra porção ou estrutura Markush para a qual a porção alquenila é um grupo variável e de qualquer substituinte opcional para a porção alquenila. Esse número varia de 1 a 50 ou 1 a 30, tipicamente 1 a 20 ou 1 a 12, mais tipicamente, 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono quando um grupo funcional de ligação dupla da porção alquenila é duplamente ligado a uma estrutura Markush (por exemplo, =CH2), ou varia de 2 a 50, tipicamente 2 a 30, 2 a 20 ou 2 a 12, mais tipicamente 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, quando um grupo funcional de ligação dupla da porção alquenila está ligado individualmente à estrutura Markush (por exemplo, -CH=CH2).
Por exemplo, C2-C8 alquenila ou C2-C8 alquenila significa uma porção alquenila contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em que pelo menos dois são átomos de carbono sp2 em conjugação um com o outro com um desses átomos de carbono sendo monovalente, e C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquenila significa uma porção alquenila contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em que pelo menos dois são carbonos sp2 que estão em conjugação um com o outro com um desses átomos de carbono sendo monovalente. Em alguns aspectos, um substituinte ou grupo alquenila é uma porção C2-C6 ou C2-C4 alquenila com apenas dois carbonos sp2 que estão em conjugação um com o outro com um desses átomos de carbono sendo monovalente, e em outros aspectos essa porção alquenila é não substituída ou é substituída com 1 a 4 ou mais, tipicamente 1 a 3, mais tipicamente 1 ou 2, porções independentemente selecionadas conforme descrito neste documento, incluindo substituintes conforme definido neste documento para substituintes opcionais, excluindo, a menos que especificamente indicado de outra forma, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, alquenila, alquinila e qualquer outra porção de modo que a alquenila substituída difira apenas pelo número de átomos de carbono não aromáticos contíguos em relação à alquenila não substituída, em que a(s) substituição(ões) pode(m) ser em qualquer um dos átomos de carbono sp2 e carbono sp3 contíguos da porção alquenila, se houver. Tipicamente, um substituinte alquenila é uma porção C2-C6 ou C2-C4 alquenila que tem apenas dois carbonos sp2 que estão em conjugação um com o outro. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção alquenila tem de 2 a 8 átomos de carbono.
[0041] “Alquenileno”, tal como aqui usado, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica, substituinte ou grupo que compreende uma ou mais porções de ligação dupla, como descrito anteriormente para alquenila, do determinado número de átomos de carbono e tem dois centros radicais derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou de dois átomos de carbono sp2 diferentes de um grupo funcional alqueno em um alqueno parental.
Em alguns aspectos, uma porção alquenileno é aquela de um radical alquenila como aqui descrito em que um átomo de hidrogênio foi removido do mesmo ou átomo de carbono sp2 diferente de um grupo funcional de ligação dupla do radical alquenila, ou de um carbono sp2 de uma porção de ligação dupla diferente para prover um dirradical.
Normalmente, as porções alquenileno abrangem dirradicais contendo a estrutura de –C=C- ou –C=C-X1-C=C- em que X1 está ausente ou é um alquileno saturado opcionalmente substituído conforme definido neste documento, que é tipicamente um C1-C6 alquileno, que normalmente é não substituído.
O número de átomos de carbono em uma porção alquenileno é definido pelo número de átomos de carbono sp2 de seu(s) grupo(s)
funcional(is) alqueno que o define como uma porção alquenileno e o número total de átomos de carbono não aromáticos contíguos anexados a cada um de seus carbonos sp2 que não incluem quaisquer átomos de carbono da outra porção ou estrutura Markush em que a porção alquenila está presente como um grupo variável.
Esse número, a menos que especificado de outra forma, varia de 2 a 50 ou 2 a 30, tipicamente de 2 a 20 ou 2 a 12, mais tipicamente de 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, C2-C8 alquenileno ou C2-C8 alquenileno significa uma porção alquenileno contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que pelo menos dois são carbonos sp2, em que um é divalente ou ambos são monovalentes, que estão em conjugação entre si e C2-C6 alquenileno ou C2-C6 alquenileno significa uma porção alquenila contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em que pelo menos dois são carbonos sp2, em que pelo menos dois são carbonos sp2 em que um é divalente ou ambos são monovalentes, que estão em conjugação um com o outro. Em alguns aspectos, uma porção alquenileno é um C2-C6 ou C2-C4 alquenileno com dois carbonos sp2 que estão em conjugação um com o outro em que ambos os átomos de carbono sp2 são monovalentes e, em alguns aspectos, não são substituídos. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção alquenileno tem de 2 a 8 átomos de carbono e é não substituída ou substituída da mesma maneira descrita para uma porção alquenila.
[0042] “Alquinila” como os termos são usados neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica, substituinte ou grupo que compreende um ou mais grupos funcionais de ligação tripla (por exemplo, uma porção -C≡C-) ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou mais, tipicamente 1, 2 ou 3 de tais grupos funcionais, mais tipicamente um de tal grupo funcional, e em alguns aspectos pode ser substituído (isto é, é opcionalmente substituído) com uma porção arila, tal como fenila, ou por uma porção alquenila ou átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico ligados não aromáticos, isto é, linear, ramificado, cíclico ou qualquer combinação dos mesmos, a menos que o substituinte, porção ou grupo alquinila seja - C≡CH). Uma porção, grupo ou substituinte alquinila com múltiplas ligações triplas pode ter as ligações triplas arranjadas de forma contígua ou não contígua com um ou mais átomos de carbono saturados ou insaturados interpostos ou uma combinação dos mesmos, desde que um arranjo contíguo cíclico de ligações triplas não forme um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons (ou seja, não é aromático).
[0043] Uma porção, grupo ou substituinte alquinila contém pelo menos dois átomos de carbono sp em que os átomos de carbono são conjugados entre si e em que um dos átomos de carbono sp está ligado individualmente a outra porção orgânica ou estrutura Markush à qual está associado. Quando alquinila é usada como um grupo Markush (isto é, um substituinte), a alquinila é ligada unicamente a uma fórmula Markush ou outra porção orgânica à qual é associada através de um carbono de ligação tripla (isto é, um carbono sp) do grupo funcional alquino terminal. Em alguns aspectos, quando uma porção, grupo ou substituinte alquinila é especificada, as espécies abrangem qualquer um dos grupos alquila ou carbociclila opcionalmente substituídos, porções de grupos ou substituintes descritos neste documento que têm uma ou mais ligações triplas endo e porções monovalentes derivadas da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono sp de um composto alquino parental. Essas porções monovalentes são exemplificadas sem limitação por -C≡CH, e -C≡C-CH3, -C≡C-Cl, e -C≡C-Ph.
[0044] O número de átomos de carbono em um substituinte alquinila é definido pelo número de átomos de carbono sp do grupo funcional alqueno que o define como um substituinte alquinila e o número total de átomos de carbono não aromáticos contíguos anexados a cada um desses carbonos sp não incluindo qualquer átomo de carbono da outra porção ou estrutura Markush para a qual a porção alquenila é um grupo variável. Esse número pode variar de 2 a 50, tipicamente 2 a 30, 2 a 20, ou 2 a 12, mais tipicamente 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, em que o grupo funcional de ligação tripla é individualmente ligado à estrutura Markush (por exemplo, -CH≡CH). Por exemplo, C2-C8 alquinila ou C2-C8 alquinila significa uma porção alquinila contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em que pelo menos dois são átomos de carbono sp em conjugação um com o outro com um desses átomos de carbono sendo monovalente, e C2-C6 alquinila ou C2-C6 alquinila significa uma porção alquinila contendo, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em que pelo menos dois são carbonos sp que estão em conjugação um com o outro com um desses átomos de carbono sendo monovalente. Em alguns aspectos, um substituinte ou grupo alquinila é uma porção C2-C6 ou C2-C4 alquinila com dois carbonos sp que estão em conjugação um com o outro com um desses átomos de carbono sendo monovalentes e, em outros aspectos, essa porção alquinila é não substituída. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção, grupo ou substituinte alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono. Uma porção alquinila pode ser substituída ou não substituída da mesma maneira como descrito para uma porção alquenila, exceto que a substituição no carbono sp monovalente não é permitida.
[0045] “Arila” conforme os termos são usados aqui, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica, substituinte ou grupo com um sistema de anel aromático ou aromático fundido sem heteroátomos de anel compreendendo consistindo em 1, 2, 3 ou 4 a 6 anéis aromáticos, cada um dos quais são independentemente opcionalmente substituídos, tipicamente consistindo em 1 a 3 anéis aromáticos, mais tipicamente 1 ou 2 anéis aromáticos cada um dos quais são independentemente opcionalmente substituídos, em que os anéis são compostos de apenas átomos de carbono que participam de um sistema conjugado ciclicamente de 4n + 2 elétrons (regra de Hückel), normalmente 6, 10 ou 14 elétrons, alguns dos quais podem participar adicionalmente na conjugação exocíclica com um heteroátomo (conjugado cruzado, por exemplo, quinona).
Substituintes, porções ou grupos arila são tipicamente formados por seis, oito, dez ou mais átomos de carbono aromáticos contíguos até 24 para incluir C6-C24 arila e em alguns aspectos é uma C6-C20 ou C6-C12 arila. Substituintes, porções ou grupos arila são opcionalmente substituídos e em alguns aspectos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2, substituintes independentemente selecionados conforme definido neste documento para alquila, alquenila, alquinila ou outra porção aqui descrita, incluindo outra arila ou uma heteroarila para formar uma biarila ou heterobiarila e outros substituintes opcionais conforme aqui definido. Em outros aspectos, arilas são C6-C10 arilas, tais como fenila e naftalenila e fenantrila. Uma vez que a aromaticidade em uma porção arila neutra requer um número par de elétrons, será compreendido que uma determinada faixa para essa porção não abrangerá espécies com um número ímpar de carbonos aromáticos. Quando arila é usada como um grupo Markush (isto é, um substituinte), a arila é ligada a uma fórmula Markush ou outra porção orgânica à qual é associada através de um carbono aromático do grupo arila.
[0046] “Heterociclila” como os termos são usados neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma carbociclila na qual um ou mais, mas não todos os átomos de carbono da cadeia principal com seus átomos de hidrogênio anexados dentro do sistema de anel carbocíclico são substituídos por heteroátomos selecionados independentemente ou porções de heteroátomo, opcionalmente substituídos onde permitido, incluindo sem limitação N/NH, O, S, Se, B, Si e P, em que dois ou mais heteroátomos ou porções de heteroátomo, tipicamente 2, podem ser adjacentes uns aos outros ou separados por um ou mais átomos de carbono dentro do mesmo sistema de anel, tipicamente por 1 a 3 átomos de carbono. Esses heteroátomos ou porções de heteroátomo são tipicamente N/NH, O e S. Uma heterociclila contém tipicamente um átomo de carbono de cadeia principal monovalente ou um heteroátomo monovalente ou porção de heteroátomo e tem um total de um a dez heteroátomos e/ou porções de heteroátomo, tipicamente um total de 1 a 5, ou mais tipicamente um total de 1 a 3, ou 1 ou 2, desde que nem todos os átomos de cadeia principal em qualquer um dos anéis heterocíclicos na heterociclila sejam heteroátomos e/ou porções de heteroátomo (ou seja, pelo menos um átomo de carbono não é substituído em cada anel com pelo menos um tendo sido substituído em um dos anéis), em que cada heteroátomo ou porção de heteroátomo no(s) anel/anéis, opcionalmente substituído quando permitido, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N/NH, O e S, com a condição de que qualquer um dos anéis não contenha dois átomos O ou S adjacentes.
Heterociclilas e heteroarilas exemplificativas, que são coletivamente referidas como heterociclos, são providas por Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 até a presente data), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473 particularmente 5566-5573).
[0047] Quando heterociclila é usada como um grupo Markush (isto é, um substituinte) um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado da heterociclila é ligado a uma estrutura Markush ou outra porção à qual está associado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo daquele anel heterocíclico, em que tal ligação não resulta em um estado de oxidação formal instável ou não permitido desse carbono ou heteroátomo. Uma heterociclila, nesse contexto, é uma porção monovalente em que um anel heterocíclico do sistema de anel heterocíclico que a define como uma heterociclila é não aromático, mas pode ser fundido com um anel carbocíclico, arila ou heteroarila e inclui porções heterocíclicas fundidas com fenila (isto é, benzo).
[0048] Uma heterociclila é um C3-C50 ou C3-C30 carbociclila, tipicamente uma C3-C20 ou C3-C12 carbociclila, mais tipicamente uma C3-C8 ou C3-C6 carbociclila em que 1, 2 ou 3 ou mais, mas não todos os seus carbonos de seu sistema de anel cicloalquila são substituídos juntamente com seus hidrogênios ligados, tipicamente 1, 2, 3 ou 4, mais tipicamente 1 ou 2, são substituídos por um heteroátomo ou porção de heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N/NH, O e S, opcionalmente substituído onde permitido e, portanto, é uma C3-C50 ou C3- C30 heterociclila, tipicamente uma C3-C20 ou C3-C12 heterociclila, mais tipicamente uma C3-C6 ou C5-C6 heterociclila, em que o subscrito indica o total número de átomos de cadeia principal (inclusive de seus átomos de carbono e heteroátomos) do(s) sistema(s) de anel heterocíclico da heterociclila. Em alguns aspectos, uma heterociclila contém 0 a 2 N, 0 a 2 O ou 0 a 1 S de heteroátomos de cadeia principal, opcionalmente substituídos ou alguma combinação dos mesmos, desde que pelo menos um dos ditos heteroátomos esteja presente em um sistema de anel heterocíclico da heterociclila. Uma heterociclila pode ser saturada ou parcialmente insaturada e/ou não substituída ou substituída em um átomo de carbono de cadeia principal com uma porção oxo (=O), como em pirrolidin-2-ona e/ou em um heteroátomo esquelético com uma ou duas porções oxo, que são substituintes opcionais de heteroátomo exemplificativos que estão presentes, de modo a conter um heteroátomo oxidado como exemplificado, mas não limitado a, –N(=O), –S(=O)- ou –S(=O)2-. Uma heterociclila totalmente saturada ou parcialmente insaturada pode ser substituída ou ainda substituída por uma alquila, (hetero)arila, (hetero)arilalquila, alquenila, alquinila ou outra porção como aqui descrita, incluindo substituintes opcionais como aqui definidos ou uma combinação de 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2, de tais substituintes. Em certos aspectos, a heterociclila é selecionada do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, morfolinila e piperazinila.
[0049] “Heterociclo”, como o termo é usado aqui, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte heterociclila conforme definido acima, em que um átomo de hidrogênio de seu átomo de carbono monovalente, um átomo de hidrogênio de um átomo de cadeia principal diferente (átomo de carbono ou nitrogênio se o último estiver presente), ou um elétron de um átomo de nitrogênio de cadeia principal, onde permitido é removido ou um elétron de um átomo de nitrogênio do anel que ainda não é monovalente é removido e é substituído por uma ligação (ou seja, é divalente). Em alguns aspectos, o segundo hidrogênio substituído é aquele do átomo de carbono monovalente da heterociclila parental, formando assim um átomo de carbono espiro, que em alguns casos pode interromper uma porção alquila com esse átomo de carbono carbocíclico. Em tais casos, o átomo de carbono espiro é atribuído à contagem de átomos de carbono da porção alquila interrompida e à contagem de átomos de cadeia principal do sistema de anel heterocíclico com o heterociclo indicado como sendo incorporado na porção alquila.
[0050] “Heteroarila”, como o termo é usado neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte arila conforme definido neste documento em que um ou mais, mas não todos os aromáticos os carbonos de um sistema de anéis aromáticos de uma arila são substituídos por um heteroátomo. Uma heteroarila contém tipicamente um total de um a quatro heteroátomos de cadeia principal no(s) anel/anéis do sistema de anel heteroarila, desde que nem todos os átomos de cadeia principal de qualquer sistema de anel na heteroarila sejam heteroátomos, que são opcionalmente substituídos quando permitido, e têm 0 a 3 N, 1 a 3 N ou 0 a 3 N heteroátomos de cadeia principal, tipicamente 0 a 1 O e/ou 0 a 1 S heteroátomos de cadeia principal, desde que pelo menos um heteroátomo de cadeia principal esteja presente. Uma heteroarila pode ser monocíclica, bicíclica ou policíclica.
Uma heteroarila policíclica é tipicamente uma C5-C50 ou C5- C30 heteroarila, mais tipicamente uma C5-C20 ou C5-C12 heteroarila, uma heteroarila bicíclica é tipicamente uma C5- C10 heteroarila e uma heteroarila monocíclica é tipicamente uma C5-C6 heteroarila, em que o subscrito indica o número total de átomos de cadeia principal (incluindo seus átomos de carbono e heteroátomos) do(s) sistema(s) de anel aromático da heteroarila. Em alguns aspectos, uma heteroarila é uma porção arila bicíclica em que um 1, 2, 3, 4 ou mais, tipicamente 1, 2 ou 3, dos átomos de carbono do(s) anel(éis) aromático(s) e seus átomos de hidrogênio ligados de uma porção arila bicíclica parental são substituídos por heteroátomo(s) ou porção(ões) de heteroátomo independentemente selecionados, ou é uma porção arila monocíclica em que 1, 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2, dos átomos de carbono do(s) anel(éis) aromático(s) e seus átomos de hidrogênio ligados de uma porção arila monocíclica parental são substituídos por um heteroátomo e/ou porção de heteroátomo independentemente selecionado, em que o heteroátomo ou porção de heteroátomo é opcionalmente substituído onde permitido, incluindo N/NH, O e S, desde que nem todos dos átomos de cadeia principal de qualquer sistema de anel aromático na porção arila parental são substituídos por heteroátomos e mais tipicamente são substituídos por oxigênio (-O-), enxofre (-S-) nitrogênio (=N-) ou -NR-, que é uma porção de heteroátomo, de modo que o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente substituído, em que R é -H, um grupo protetor de nitrogênio ou C1-C20 alquila opcionalmente substituída ou é um C6-C24 arila opcionalmente substituída ou C5-C24 heteroarila para formar um heterobiarila. Em outros aspectos, 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono do(s) anel(éis) aromático(s) e seus átomos de hidrogênio ligados de uma porção arila parental são substituídos por nitrogênio substituído por outra porção orgânica de uma maneira que retém o sistema conjugado cíclico. Em ainda outros aspectos, o radical de carbono aromático de uma porção arila parental é substituído por um radical de nitrogênio aromático. Em qualquer um desses aspectos, o heteroátomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio participa do sistema conjugado através da ligação pi com um átomo adjacente no sistema de anel ou através de um par solitário de elétrons no heteroátomo. Em ainda outros aspectos, uma heteroarila tem a estrutura de uma heterociclila conforme definido neste documento no qual seu sistema de anel foi aromatizado.
[0051] Normalmente, uma heteroarila é monocíclica, que em alguns aspectos tem um sistema de anel heteroaromático de 5 ou 6 membros. Uma heteroarila de 5 membros é uma C1-C5 heteroarila monocíclica que contém 1 a 4 átomos de carbono aromáticos e o número exigido de heteroátomos aromáticos dentro de seu sistema de anel heteroaromático. Uma heteroarila de 6 membros é uma C6 heteroarila monocíclica que contém 1 a 5 átomos de carbono aromáticos e o número exigido de heteroátomos aromáticos dentro de seu sistema de anel heteroaromático. Heteroarilas que têm 5 membros têm quatro, três, dois ou um heteroátomo(s) aromático(s), e heteroarilas que têm 6 membros incluem heteroarilas com cinco, quatro, três, dois ou um heteroátomo(s) aromático(s).
[0052] C5-heteroarilas, também chamadas de heteroarila de 5 membros, são porções monovalentes derivadas da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono aromático de cadeia principal ou um elétron de um heteroátomo aromático de cadeia principal, quando permitido, de um composto de heterociclo aromático parental, que em alguns aspectos é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol e tetrazol. Em outros aspectos, o heterociclo parental é selecionado do grupo que consiste em tiazol, imidazol, oxazol e triazol e é tipicamente tiazol ou oxazol, mais tipicamente tiazol.
[0053] C6 heteroarilas, que são de 6 membros, são porções monovalentes derivadas da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono aromático ou um elétron de um heteroátomo aromático, quando permitido, de um composto de heterociclo aromático parental, que em certos aspectos é selecionado do grupo que consiste em piridina, piridazina, pirimidina e triazina. Uma heteroarila pode ser substituída ou ainda substituída por uma alquila, (hetero)arilalquila, alquenila ou alquinila, ou com uma arila ou outra heteroarila para formar uma heterobiarila, ou com outras porções conforme descrito neste documento, incluindo substituintes opcionais, conforme definido neste documento, ou um combinação de 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2, tais substituintes.
[0054] Uma “heteroarila de nitrogênio de 5 membros” como os termos são usados neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção heteroaromática monovalente de 5 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio em seu sistema de anel aromático e é tipicamente uma heteroarila monocíclica ou é fundido a uma arila ou outro sistema de anel heteroarila, em que a porção heteroaromática de 5 membros contém um ou mais outros heteroátomos selecionados independentemente e/ou porções de heteroátomo, tais como N/NH, O ou S, opcionalmente substituído quando permitido. Heteroarilas de 5 membros exemplificativas incluem aquelas em que o heterociclo parental é tiazol, imidazol, oxazol e triazol e é tipicamente tiazol ou oxazol, mais tipicamente tiazol.
[0055] “Arilalquila” ou “heteroarilalquila” conforme os termos são usados aqui, por si só ou como parte de outro termo, refere-se a uma porção arila ou heteroarila ligada a uma porção alquila, isto é, (aril)-alquila-, onde grupos alquila e arila são como descritos acima. Tipicamente, um arilalquila é uma porção, grupo ou substituinte (C6-C24 arila)-C1-C12 alquila, e heteroarilalquila é uma porção, grupo ou substituinte (C5-C24 heteroarila)-C1-C12 alquila-.
Quando (hetero)arilalquila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte), a porção alquila do (hetero)arilalquila é ligada a uma fórmula Markush com a qual está associado através de um carbono sp3 de sua porção alquila. Em alguns aspectos, uma arilalquila é uma (C6-C24 aril)-C1-C12 alquila- ou uma (C6-C20 aril)-C1-C20 alquila-, tipicamente uma (C6-C12 aril)-C1-C12 alquila- ou (C6-C10 aril)- C1-C12 alquila-, mais tipicamente uma (C6-C10 aril)-C1-C6 alquila- exemplificada sem limitação, por C6H5-CH2-, C6H5- CH(CH3)CH2- e C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-. Uma (hetero)arilalquila- pode ser não substituída ou substituída da mesma maneira como descrito para as porções (hetero)arila e/ou alquila. Uma porção alquila opcionalmente substituída conforme definida neste documento que é substituída por uma arila opcionalmente substituída é também uma arilalquila opcionalmente substituída e, portanto, cai dentro da definição de uma alquila opcionalmente substituída, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto.
[0056] “Arileno” ou “heteroarileno”, conforme usado neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, é uma porção dirradical aromática ou heteroaromática que forma duas ligações covalentes (ou seja, é divalente) dentro de outra porção orgânica, cujas ligações estão na configuração orto, meta ou para. Arileno e alguns heteroarilas incluem espécies divalentes por remoção de um átomo de hidrogênio de uma porção, grupo ou substituinte arila ou heteroarila parental, conforme definido neste documento. Outras heteroarilas são espécies divalentes nas quais os átomos de hidrogênio foram removidos de dois átomos de carbono aromáticos diferentes de um heterociclo aromático parental para formar uma espécie dirradical ou da remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono aromático ou heteroátomo e de outro átomo de hidrogênio ou elétron de um heteroátomo aromático diferente de um heterociclo aromático parental para formar uma espécie dirradical em que um átomo de carbono aromático e um heteroátomo aromático é monovalente ou dois heteroátomos aromáticos diferentes são cada um monovalentes. Heteroarileno inclui adicionalmente aqueles em que heteroátomo(s) e/ou porção(ões) de heteroátomo substituem um ou mais, mas não todos os átomos de carbono aromáticos de um arileno parental.
[0057] Arilenos exemplificativos não limitativos, que são opcionalmente substituídos nas posições restantes, são fenil-1,2-eno, fenil-1,3-eno e fenil-1,4-eno, como mostrado nas seguintes estruturas:
[0058] Um “heteroarileno de nitrogênio de 5 membros” como os termos são usados neste documento, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção heteroaromática divalente de 5 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio em seu sistema de anel aromático e é tipicamente um heteroarileno monocíclico ou é fundido a uma arila ou outro sistema de anel heteroarila, em que a porção heteroaromática de 5 membros pode adicionalmente conter um ou mais outros heteroátomos selecionados independentemente e/ou porções de heteroátomo, tais como N/NH, O ou S, opcionalmente substituído quando permitido. Heteroarilas de 5 membros exemplificativas incluem aquelas em que o heterociclo parental é tiazol, imidazol, oxazol e triazol e é tipicamente tiazol ou oxazol, mais tipicamente tiazol.
[0059] “Heteroalquila”, tal como aqui utilizado por si só ou em combinação com outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, totalmente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação e com 1 a 12 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos, tipicamente 1 a 5 heteroátomos, mais tipicamente um ou dois heteroátomos ou porções de heteroátomo, selecionados do grupo que consiste em O, N/NH,
Si e S, opcionalmente substituído onde permitido, e inclui cada átomo de nitrogênio e enxofre independentemente opcionalmente oxidado a um n-óxido, um sulfóxido ou sulfona,
ou em que um ou mais dos átomos de nitrogênio é opcionalmente substituído ou quaternizado.
O(s) heteroátomo(s) ou porção(ões) de heteroátomo(s) O, N/NH, S e/ou Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou em uma posição terminal do grupo alquila opcionalmente substituído da heteroalquila.
Em alguns aspectos, a heteroalquila é totalmente saturada ou contém 1 grau de insaturação e contém 1 a 6 átomos de carbono e 1 a
2 heteroátomos, e em outros aspectos essa heteroalquila é não substituída.
Exemplos não limitativos são –CH2-CH2-O-CH3,
-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-
S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -
CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3, e –CH=CH-N(CH3)-CH3.
Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como exemplificado por -CH2-NH-OCH3 e –CH2-O-Si(CH3)3.
[0060] Uma heteroalquila é tipicamente denotada pelo número de seus heteroátomos contíguos e átomos de carbono não aromáticos, que inclui aqueles átomos de carbono contíguos ligados ao(s) heteroátomo(s), a menos que indicado de outra forma ou pelo contexto. Assim, –CH2-CH2-O-CH3 e - CH2-CH2-S(O)-CH3 são ambos C4-heteroalquilas e -CH2-CH=N-O- CH3, e –CH=CH-N(CH3)2 são ambos C5 heteroalquilas. Uma heteroalquila pode ser não substituída ou substituída (isto é, opcionalmente substituída) em seu heteroátomo ou componente de heteroátomo com qualquer uma das porções aqui descritas, incluindo um substituinte opcional conforme definido neste documento, e/ou em seu componente alquila com 1 a 4 ou mais, tipicamente 1 a 3 ou 1 ou 2 porções independentemente selecionadas como descrito aqui, incluindo substituinte(s) opcional(is) como aqui definido, excluindo alquila, (hetero)arilalquila, alquenila, alquinila e outra heteroalquila, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0061] Uma aminoalquila, conforme definida neste documento, é uma heteroalquila exemplificativa em que um átomo de carbono a porção alquila da aminoalquila é monovalente para ligação a outra porção orgânica com a qual deve ser associado, mas difere por denotação na numeração,
indicando apenas o número de átomos de carbono contíguos de sua porção alquila.
[0062] “Heteroalquileno”, tal como aqui utilizado por si só ou em combinação com outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, significa um grupo divalente derivado de uma heteroalquila (como discutido acima), pela remoção de um átomo de hidrogênio ou um elétron de heteroátomo de uma heteroalquila parental para prover uma porção divalente exemplificada por, mas não limitada a –CH2- CH2-S-CH2-CH2- e –CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para um heteroalquileno, o(s) heteroátomo(s) do mesmo pode(m) ser interior(es) ou ocupar um ou ambos os terminais de sua cadeia alquileno opcionalmente substituída de modo que um ou ambos os heteroátomos sejam monovalentes. Quando um heteroalquileno é um componente de uma unidade de ligador, ambas as orientações desse componente dentro da unidade de ligador são permitidas, a menos que indicado ou implícito pelo contexto.
[0063] “Aminoalquila”, tal como aqui usada por si só ou em combinação com outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte com um nitrogênio básico ligado a um terminal radical de uma porção alquileno como definido acima para prover uma amina primária em que o nitrogênio básico não é adicionalmente substituído, ou para prover uma amina secundária ou terciária em que a amina básica é adicionalmente substituída por uma ou duas porções C1-C12 alquila substituídas opcionais selecionadas independentes,
respectivamente, como descrito acima.
Em alguns aspectos,
cada porção alquila opcionalmente substituída é independentemente uma C1-C8 alquila ou C1-C6 alquila e em outros aspectos uma ou ambas as porções alquila são não substituídas.
Em ainda outros aspectos, o nitrogênio básico da aminoalquila junto com os substituintes de nitrogênio define uma C3-C8 heterociclila opcionalmente substituída contendo o nitrogênio básico como um átomo da cadeia principal, tipicamente na forma de uma C3-C6 ou C5-C6 heterociclila contendo nitrogênio, opcionalmente substituída.
Quando a aminoalquila é usado como um grupo variável para uma estrutura Markush, a porção alquileno da aminoalquila é ligada a uma fórmula de Markush com a qual está associada através de um carbono sp3 dessa porção, que em alguns aspectos é um terminal radical diferente do alquileno mencionado acima.
Uma aminoalquila é tipicamente denotada pelo número de átomos de carbono contíguos de sua porção alquileno.
Dessa forma, uma C1 aminoalquila é exemplificada sem limitação por –CH2NH2, –CH2NHCH3 e –
CH2N(CH3)2 e uma C2 aminoalquila é exemplificada sem limitação por –CH2CH2NH2, –CH2CH2NHCH3 e –CH2CH2N(CH3)2.
[0064] “Alquila opcionalmente substituída”, “alquenila opcionalmente substituída”, “alquinila opcionalmente substituída”, “arilalquila opcionalmente substituída”, “heterociclo opcionalmente substituído”, “arila opcionalmente substituída”, “heteroarila opcionalmente substituída”, “heteroarilalquila opcionalmente substituída” e termos similares se referem a uma alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, heterociclo, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou outro substituinte, porção ou grupo como definido ou descrito aqui em que átomo(s) de hidrogênio daquele substituinte, porção ou grupo foi opcionalmente substituído com diferente(s) porção(ões) ou grupo(s) ou em que uma cadeia de carbono alicíclico que compreende um desses substituintes, porção ou grupo é interrompida por substituição de átomo(s) de carbono daquela cadeia com diferente(s) porção(ões) ou grupo(s). Em alguns aspectos, um grupo funcional alqueno substitui dois átomos de carbono sp3 contíguos de um substituinte alquila, desde que o radical carbono da porção alquila não seja substituído, de modo que a alquila opcionalmente substituída se torne um substituinte alquila insaturada.
[0065] Substituintes opcionais que substituem hidrogênio(s) em qualquer um dos substituintes, porções ou grupos anteriores são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila, hidroxila, C1-C20 alcóxi, C6-C24 arilóxi, ciano, halogênio, nitro, C1-C20 fluoroalcóxi, e amino, que abrange –NH2 e grupos amino mono-, di-, e trissubstituídos, e os derivados protegidos dos mesmos, ou são selecionados a partir do grupo que consiste em -X, -OR’, -SR’, -NH2, -N(R’)(Rop), -N(Rop)3, =NR’, -CX3, -CN, -NO2, -NR’C(=O)H, -NR’C(=O)Rop, - NR’C(=O)Rop, -C(=O)R’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R’)Rop , -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, , - S(=O)2OR’, -S(=O)Rop, -OP(=O)(OR’)(ORop), -OP(OH)3, - P(=O)(OR’)(ORop), -PO3H2, -C(=O)R’, -C(=S)Rop, -CO2R’, - C(=S)ORop, -C(=O)SR’, -C(=S)SR’, -C(=S)NH2, -C(=S)N(R’)(Rop)2, -C(=NR’)NH2, -C(=NR’)N(R’)Rop, e sais dos mesmos, em que cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênios: -F, -Cl, -Br, e -I; e em que cada Rop é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C6-C24 arila, C3-C24 heterociclila, C5-C24 heteroarila, um grupo de proteção e uma porção de pró-fármaco ou dois de Rop juntamente com o heteroátomo ao qual ambos estão ligados definem uma C3-C24 heterociclila; e R’ é hidrogênio ou Rop, em que Rop é selecionado do grupo que consiste em C1-C20 alquila, C6-C24 arila, C3-C24 heterociclila, C5-C24 heteroarila, e um grupo protetor.
[0066] Tipicamente, os substituintes opcionais que estão presentes são selecionados do grupo que consiste em -
X, -OH, -ORop, -SH, -SRop, -NH2, -NH(Rop), -NR’(Rop)2, -N(Rop)3, =NH, =NRop, -CX3, -CN, -NO2, -NR’C(=O)H, NR’C(=O)Rop, –CO2H, - C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NR’Rop, -S(=O)2Rop, - S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)(Rop), - S(=O)2OR’, -S(=O)Rop, -C(=S)Rop, -C(=S)NH2, -C(=S)N(R’)Rop, - C(=NR’)N(Rop)2, e sais dos mesmos, em que cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -F e -Cl, em que Rop é tipicamente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6-C10 arila, C3-C10 heterociclila, C5-C10 heteroarila, e um grupo protetor; e R’ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste tipicamente em hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila, C3-C10 heterociclila, C5-C10 heteroarila, e um grupo protetor, independentemente selecionado de Rop.
[0067] Mais tipicamente, os substituintes opcionais que estão presentes são selecionados do grupo que consiste em - X, -Rop, -OH, -ORop, -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -CX3, - NO2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRop, - C(=O)N(Rop)2, -CO2H, -CO2Rop, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(Rop), -C(=O)N(Rop)2, -C(=NR’)NH2, -C(=NR’)NH(Rop), - C(=NR’)N(Rop)2, um grupo protetor e sais dos mesmos, em que cada X é –F, em que Rop é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila e um grupo protetor; e R’ é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e um grupo protetor, independentemente selecionado a partir de Rop.
[0068] Em alguns aspectos, um substituinte alquila opcional que está presente é selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -C(=NR’)NH2, - C(=NR’)NH(Rop), e -C(=NR’)N(Rop)2, em que R’ e Rop são como definidos para qualquer um dos grupos R’ ou Rop acima. Em alguns desses aspectos, os substituintes R’ e/ou Rop juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados proveem o grupo funcional básico de uma unidade básica (BU), como quando Rop é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila. Grupos alquileno, carbociclila, carbociclo, arila, arileno, heteroalquila, heteroalquileno, heterociclila, heterociclo, heteroarila e heteroarileno, conforme descrito acima, são substituídos de forma similar ou não substituídos, com exceções, se houver, conforme descrito nas definições dessas porções.
[0069] Em outros aspectos, um substituinte alquila opcional que está presente é uma C6-C10 arila opcionalmente substituída ou C5-C10 heteroarila para definir uma (hetero)arilalquila opcionalmente substituída, conforme definido adicionalmente neste documento, em que o componente alquila é uma C1-C8 alquila saturada ou uma C3-C8 alquila insaturada.
[0070] “Heteroátomo opcionalmente substituído”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um heteroátomo ou porção de heteroátomo dentro de um grupo funcional ou outra porção orgânica em que o heteroátomo ou porção de heteroátomo não é adicionalmente substituído ou é substituído por qualquer um das porções mencionadas acima com um átomo de carbono monovalente incluindo, mas não se limitando a alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heterociclila, heteroarila, heteroalquila e (hetero)arilalquila ou é oxidado por substituição com um ou dois substituintes =O. Em alguns aspectos, “heteroátomo opcionalmente substituído” refere-se a uma porção –NH- aromática ou não aromática que é insubstituída ou na qual o átomo de hidrogênio é substituído por qualquer um dos substituintes mencionados acima. Em outros aspectos, “heteroátomo opcionalmente substituído” refere-se a um átomo de nitrogênio aromático de cadeia principal de uma heteroarila no qual um elétron desse heteroátomo é substituído por qualquer um dos substituintes mencionados acima. Para abranger ambos os aspectos, o heteroátomo de nitrogênio ou porção de heteroátomo é às vezes chamado de N/NH opcionalmente substituído.
[0071] Portanto, em alguns aspectos, um substituinte opcional de um átomo de nitrogênio que está presente é selecionado do grupo que consiste em C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila, (C6-C24 aril)-C1-C20 alquila e (C5-C24 heteroaril)-C1-C20 alquila, opcionalmente substituída, conforme esses termos são aqui definidos. Em outros aspectos, substituintes opcionais de um átomo de nitrogênio que estão presentes são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila, (C6-C24 aril)-C1-C12 alquila, e (C5-C24 heteroaril)-C1-C12 alquila, opcionalmente substituída, do grupo que consiste em C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, (C6-C10 aril)-C1-C8 alquila, e (C5-C10 heteroaril)-C1-C8 alquila, ou do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, (C6-C10 aril)-C1-C6 alquila, e (C5-C10 heteroaril)-C1-C6 alquila.
[0072] Em alguns aspectos, um substituinte opcional que está presente substitui um átomo de carbono na cadeia de carbono acíclica de uma porção, grupo ou substituinte alquila ou alquileno para prover uma C3-C12 heteroalquila ou C3-C12 heteroalquileno e para esse propósito é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH- , S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH-, e -NHC(=O)O, opcionalmente substituído em que –NH- é uma porção de heteroátomo opcionalmente substituída em que a substituição é por troca de seu átomo de hidrogênio por um substituinte selecionado independentemente de um grupo anteriormente descrito para porções de heteroátomo.
[0073] Em outros aspectos, quando o grupo variável J/J’ de uma unidade espaçadora autoimolativa PAB ou tipo PAB dentro de uma unidade espaçadora autoimolativa, conforme descrito pelas modalidades da invenção, é -NH- opcionalmente substituído, o átomo de nitrogênio é assim substituído pela troca de seu átomo de hidrogênio por um substituinte que retém adequadamente a localização de seus elétrons de par de nitrogênio solitário de modo que na clivagem da ligação W-J em uma unidade de ligador em que W é uma unidade clivável de peptídeo permite a autoimolação da porção PAB ou tipo PAB da unidade espaçadora autoimolativa composta por aquele átomo de nitrogênio opcionalmente substituído. Em outros aspectos, quando o grupo variável E’ de uma ligação glicosídica entre W’ e Y de uma unidade de glicuronídeo, conforme descrito pelas modalidades da invenção, é uma porção -NH- opcionalmente substituída, o átomo de nitrogênio quando substituído tem seu átomo de hidrogênio ligado substituído por um substituinte que retém adequadamente a localização de seus elétrons de par de nitrogênio solitário em sua participação na ligação glicosídica de modo a permitir a autoimolação do PAB ou porção tipo PAB da unidade espaçadora autoimolativa dessa unidade de glicuronídeo após a clivagem da ligação glicosídica e provê um local de reconhecimento para a clivagem da glicosidase de modo que a clivagem compita efetivamente com a hidrólise espontânea dessa ligação. Em uma unidade de glicuronídeo, J’, que é o local de ligação ao restante da unidade de ligador (LU), é –O-, -S- ou NH opcionalmente substituído, em que a ligação de J’ ao restante de LU não é sujeita a clivagem enzimática ou não enzimática em condições fisiológicas normais ou na vizinhança de células anormais direcionadas.
[0074] “Porção ligada a O”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte que está ligado a uma estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associada diretamente através de um átomo de oxigênio da porção ligada a O. Uma porção monovalente ligada a O tem essa ligação através de um átomo de oxigênio monovalente e é tipicamente -OH, -OC(=O)Rb (acilóxi), em que Rb é -H, C1- C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C1-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 cicloalquila opcionalmente substituída, em que a porção cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, C3-C20 alquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída ou C3-C24 heterociclila opcionalmente substituída, ou Rb é C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C12 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, e em que uma porção monovalente ligada a O inclui adicionalmente grupos éter que são porções C1-C12 alquilóxi (ou seja, C1-C12 éter alifático), opcionalmente substituídas, em que a porção alquila é saturada ou insaturada.
[0075] Em outros aspectos, uma porção monovalente ligada a O é uma porção monovalente selecionada do grupo que consiste em fenóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alquilóxi opcionalmente substituído (isto é, C1-C8 éter alifático) e - OC(=O)Rb, em que Rb é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, que é tipicamente saturada ou é uma C3-C8 alquila insaturada, opcionalmente substituída.
[0076] Em ainda outros aspectos, uma porção ligada a O é uma porção monovalente selecionada do grupo que consiste em –OH, e C1-C6 éter alquílico saturado, C3-C6 éter alquílico insaturado, opcionalmente substituído, e -OC(=O)Rb, em que Rb é tipicamente C1-C6 alquila saturada, C3-C6 alquila insaturada, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, ou fenila, opcionalmente substituída, ou é selecionado a partir desse grupo, excluindo –OH e/ou -OC(=O)Rb em que Rb é fenila, ou Rb é uma porção monovalente selecionada a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila saturada, C3-C6 alquila insaturada e C2-C6 alquenila, opcionalmente substituída, ou uma porção monovalente ligada a O é um substituinte não substituído ligado a O selecionado do grupo que consiste em C1-C6 éter alquílico saturado, C3-C6 éter alquílico insaturado, e -OC(=O)Rb, em que Rb é uma C1-C6 alquila saturada não substituída ou C3-C6 alquila insaturada não substituída.
[0077] Outros substituintes ligados a O exemplificativos são providos por definições para carbamato, éter e carbonato, conforme descrito neste documento, em que o átomo de oxigênio monovalente do grupo funcional carbamato, éter e carbonato está ligado à estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado.
[0078] Em outros aspectos, uma porção ligada a O ao carbono é divalente e abrange =O e -X-(CH2)N-Y-, em que X e Y são independentemente S e O e o n subscrito é 2 ou 3, para formar um sistema de anel espiro com o carbono ao qual X e Y estão ligados.
[0079] “Halogênio”, conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo e é tipicamente –F ou -Cl.
[0080] “Grupo protetor”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção que evita ou reduz substancialmente a capacidade do átomo ou grupo funcional ao qual está ligado de participar de reações indesejadas.
Grupos protetores típicos para átomos ou grupos funcionais são dados em Greene
(1999), “Protective groups in organic synthesis, 3rd ed.”,
Wiley Interscience.
Grupos protetores para heteroátomos tais como oxigênio, enxofre e nitrogênio são usados às vezes para minimizar ou evitar suas reações indesejadas com compostos eletrofílicos.
Outras vezes, o grupo protetor é usado para reduzir ou eliminar a nucleofilicidade e/ou a basicidade do heteroátomo desprotegido.
Exemplos não limitativos de oxigênio protegido são dados por -ORPR, em que RPR é um grupo protetor para hidroxila, em que o hidroxila é tipicamente protegida como um éster (por exemplo, acetato, propionato ou benzoato). Outros grupos protetores para hidroxila evitam sua interferência na nucleofilicidade de reagentes organometálicos ou outros reagentes altamente básicos, para cujo objetivo a hidroxila é tipicamente protegida como um éter, incluindo, sem limitação, alquil ou heterociclil éteres (por exemplo, metil ou tetra-hidropiranil éteres),
alcóximetil éteres (por exemplo, metóximetil ou etóximetil éteres), aril éteres opcionalmente substituídos e silil éteres (por exemplo, trimetilsilil (TMS), trietilsilil
(TES), terc-butildifenilsilil (TBDPS), terc-
butildimetilsilil (TBS/TBDMS), tri-isopropilsilil (TIPS) e
[2-(trimetilsilil)etóxi]-metilsilil (SEM)). Os grupos protetores de nitrogênio incluem aqueles para aminas primárias ou secundárias como em -NHRPR ou -N(RPR)2, em que pelo menos um de RPR é um grupo protetor de átomo de nitrogênio ou ambos RPR juntos definem um grupo protetor de átomo de nitrogênio.
[0081] Um grupo protetor é um adequado para proteção quando é capaz de impedir ou substancialmente evitar reações secundárias indesejadas e/ou perda prematura do grupo protetor em condições de reação necessárias para efetuar transformação(ões) química(s) desejada(s) em outro local da molécula e durante a purificação da molécula recém-formada quando desejado, e pode ser removido em condições que não afetam adversamente a estrutura ou a integridade estereoquímica daquela molécula recém-formada. Em alguns aspectos, os grupos protetores adequados são aqueles descritos anteriormente para a proteção de grupos funcionais. Em outros aspectos, um grupo protetor adequado é um grupo protetor usado em reações de acoplamento peptídicos. Por exemplo, um grupo protetor adequado para o átomo de nitrogênio básico de uma unidade básica acíclica ou cíclica de um composto de tubuvalina é um grupo protetor de carbamato instável em ácido, tal como t-butiloxicarbonila (BOC).
[0082] “Éster”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-
se a um substituinte, porção ou grupo com a estrutura de - C(=O)-O- para definir um grupo funcional éster no qual o átomo de carbono carbonila daquela estrutura não está diretamente conectada a outro heteroátomo, mas está diretamente conectada a hidrogênio ou outro átomo de carbono de uma porção orgânica com a qual está associada, e em que o átomo de oxigênio monovalente está ligado à mesma porção orgânica em um átomo de carbono diferente para prover uma lactona ou a uma estrutura Markush ou a alguma outra porção orgânica. Tipicamente, os ésteres, além do grupo funcional éster compreendem ou consistem em uma porção orgânica contendo 1 a 50 átomos de carbono, tipicamente 1 a 20 átomos de carbono ou mais tipicamente 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono e 0 a 10 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, O, S, N, P, Si, mas geralmente O, S e N), tipicamente 0 a 2 heteroátomos, em que a porção orgânica está ligada à estrutura -C(=O)-O- (isto é, através do grupo funcional éster) de modo a prover estrutura com a fórmula da porção orgânica -C(=O)-O- ou porção orgânica –C(=O)-O-.
[0083] Quando um éster é um substituinte ou grupo variável de uma estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, esse substituinte é ligado à estrutura ou outra porção orgânica através do átomo de oxigênio monovalente do grupo funcional éster de modo que seja um substituinte ligado a O monovalente, às vezes chamado de um acilóxi. Em tais casos, a porção orgânica ligada ao carbono carbonila do grupo funcional éster é tipicamente uma C1-C20 alquila, C2-C20 alquenila, C2-C20 alquinila, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila, C3-C24 heterociclila ou é um derivado substituído de qualquer um destes, por exemplo, tendo 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais tipicamente é C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, C6-C10 arila, C5- C10 heteroarila, C3-C10 heterociclila ou um derivado substituído de qualquer um destes, por exemplo, tendo 1, 2 ou 3 substituintes ou é C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, ou fenila ou um derivado substituído de qualquer um destes, por exemplo, tendo 1 ou 2 substituintes, em que cada substituinte independentemente selecionado é conforme definido neste documento para substituintes alquila opcionais, ou é C1-C6 alquila não substituída ou C2-C6 alquenila não substituída.
[0084] Ésteres exemplificativos a título de exemplo e não como limitação, são ésteres de acetato, propionato, isopropionato, isobutirato, butirato, valerato, isovalerato, caproato, isocaproato, hexanoato, heptanoato, octanoato, fenilacetato e ésteres de benzoato ou têm a estrutura de - OC(=O)Rb em que Rb é conforme definido para substituintes acilóxi ligados a O e é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, iso-propila,
2-metil-prop-1-ila, 2,2-dimetil-prop-1-ila, prop-2-eno-1- ila e vinila.
[0085] “Éter”, como usado aqui, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte orgânico que compreende 1, 2, 3, 4 ou mais porções -O- (isto é, oxi) que não são ligadas a porção(ões) carbonila, tipicamente 1 ou 2, em que nenhuma de duas porções -O- é imediatamente adjacente (isto é, diretamente ligada) uma à outra. Tipicamente, um éter contém a fórmula de porção orgânica –O- em que a porção orgânica é conforme descrita para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster, por exemplo, porção orgânica -O-C(=O)-O-, ou é conforme descrita neste documento para um grupo alquila opcionalmente substituído. Quando o éter é recitado como um substituinte ou grupo variável de uma estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, o oxigênio do grupo funcional éter é ligado a uma fórmula Markush com a qual está associado e às vezes é designado como um grupo “alcóxi”, que é um substituinte ligado a O exemplificativo.
Em alguns aspectos, um substituinte éter ligado a O é um C1- C20 alcóxi ou um C1-C12 alcóxi, opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, tipicamente 1, 2 ou 3, e em outros aspectos é um C1- C8 alcóxi ou C1-C6 alcóxi, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, em que cada substituinte independentemente selecionado é conforme definido aqui para substituintes alquila opcionais, e ainda em outros aspectos um substituinte ligado a éter O é um C1- C4 alcóxi saturado ou insaturado não substituído, tal como, a título de exemplo e não como limitação, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi e alilóxi (isto é, -OCH2CH=CH2).
[0086] “Amida”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere- se a uma porção com um grupo funcional opcionalmente substituído com a estrutura de R-C(=O)N(Rc)- ou -C(=O)N(Rc)2 ao qual nenhum outro heteroátomo está diretamente ligado ao carbono carbonila e em que cada Rc é independentemente hidrogênio, um grupo protetor ou uma porção orgânica selecionada independentemente, e R é hidrogênio ou uma porção orgânica, em que a porção orgânica, independentemente selecionada a partir de Rc, é conforme descrita neste documento para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster (por exemplo, porção orgânica R-C(=O)N(Rc)- ou porção orgânica -C(=O)N(Rc)2) ou é conforme descrita neste documento para um grupo alquila opcionalmente substituído.
Quando uma amida é recitada como um substituinte ou grupo variável de uma estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associada, o átomo de nitrogênio da amida ou átomo de carbono carbonila do grupo funcional amida está ligado a essa estrutura ou outra porção orgânica. As amidas são tipicamente preparadas por condensação de um haleto de ácido, tal como um cloreto de ácido com uma molécula contendo uma amina primária ou secundária. Alternativamente, são usadas reações de acoplamento de amidas bem conhecidas na técnica de síntese de peptídeos, que em alguns aspectos prosseguem através de um éster ativado de uma molécula contendo ácido carboxílico. Preparações exemplificativas de ligações amida através de métodos de acoplamento de peptídeos são providas em Benoiton (2006) “Chemistry of peptide synthesis”, CRC Press; Bodansky (1988) “Peptide synthesis: A practical textbook” Springer-Verlag; Frinkin, M. et al.
“Peptide Synthesis” Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443.
Os reagentes usados na preparação de ácidos carboxílicos ativados são providos em Han, et al. “Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis” Tet. (2004) 60: 2447-2476.
[0087] Assim, em alguns aspectos, as amidas são preparadas pela reação de um ácido carboxílico com uma amina na presença de um agente de acoplamento. Tal como aqui usado, “na presença de um agente de acoplamento” inclui o contato do ácido carboxílico com o agente de acoplamento, convertendo assim o ácido em seu derivado ativado, tal como um éster ativado ou um anidrido misto, com ou sem isolamento do derivado ativado resultante do ácido, seguido por ou simultaneamente contactando o derivado ativado resultante com a amina. Em alguns casos, o derivado ativado é preparado in situ. Em outros casos, o derivado ativado pode ser isolado para remover quaisquer impurezas indesejadas.
[0088] “Carbonato”, como usado aqui, significa um substituinte, porção ou grupo que contém um grupo funcional com a estrutura -O-C(=O)-O-. Tipicamente, grupos carbonato como usados aqui são compostos por um porção orgânica ligada à estrutura -O-C(=O)-O-, em que a porção orgânica é como descrita aqui para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster (por exemplo, porção orgânica -O-C(=O)-O-).
Quando o carbonato é recitado como um substituinte ou grupo variável de uma estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, um dos átomos de oxigênio monovalentes do grupo funcional carbonato é ligado a essa estrutura ou porção orgânica e o outro é ligado a um átomo de carbono de outra porção orgânica como descrito anteriormente para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster ou é como aqui descrito para um grupo alquila opcionalmente substituído. Em tais casos, o carbonato é um substituinte ligado a O exemplificativo.
[0089] “Carbamato”, conforme usado aqui, significa um substituinte, porção ou grupo que contém uma estrutura de grupo funcional de carbamato opcionalmente substituída representada por -O-C(=O)N(Rc)- ou -O-C(=O)N(Rc)2, ou -O- C(=O)NH(alquila opcionalmente substituída)- ou -O- C(=O)N(alquila opcionalmente substituída)2 em que a(s)
alquila(s) opcionalmente substituída(s) independentemente selecionada(s) é/são substituintes de grupo funcional de carbamato exemplificativos, e tipicamente são C1-C12 alquila ou C1-C8 alquila, opcionalmente substituída, mais tipicamente
C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila, opcionalmente substituída, em que cada Rc é selecionado independentemente, em que Rc selecionado independentemente é hidrogênio, um grupo protetor ou uma porção orgânica, em que a porção orgânica é conforme descrita neste documento para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster (or exemplo, por porção orgânica -O-C(=O)N(Rc)- ou porção orgânica -O-C(=O)N(Rc)2, ou é como descrita aqui para um grupo alquila opcionalmente substituído.
Tipicamente, os grupos carbamato são constituídos adicionalmente por uma porção orgânica,
independentemente selecionada a partir de Rc, em que a porção orgânica é conforme descrita neste documento para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster, por exemplo,
porção orgânica -O-C(=O)-O-, ligada através da estrutura -
O-C(=O)-N(Rc)-, em que a estrutura resultante tem a fórmula da porção orgânica -O-C(=O)-N(Rc)- ou porção orgânica -O-
C(=O)-N(Rc)-. Quando o carbamato é citado como um substituinte ou grupo variável de uma estrutura Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, o oxigênio monovalente (ligado a O) ou nitrogênio (ligado a N) do grupo funcional de carbamato é ligado a essa fórmula de Markush ou outra porção orgânica. A ligação do substituinte carbamato é explicitamente apresentada (ligada a N ou O) ou implícita no contexto no qual esse substituinte é referido. Os carbamatos ligados em O aqui descritos são substituintes monovalentes ligados em O exemplificativos.
[0090] “Fármaco de tubulisina” ou “composto de tubulisina”, tal como aqui usado, é um agente de disrupção da tubulina à base de peptídeo com atividade citotóxica, citostática ou anti-inflamatória e é composto por um componente de aminoácido natural ou não natural e três outros não componentes de aminoácidos naturais em que um desses componentes não naturais é caracterizado por uma porção heteroarileno central de 5 ou 6 membros e outro componente não natural provê uma amina terciária, que pode ser usada para ligar a um agente de alvejamento para formar um Conjugado Ligante-Fármaco (LDC) na forma de uma amina quaternizada para que o fármaco de tubulisina se torne uma unidade de fármaco quaternizada.
[0091] Os compostos de tubulisina geralmente têm a estrutura de DG ou DH:
DG
DH; em que a linha tracejada reta indica uma ligação dupla opcional, a linha tracejada curva indica ciclização opcional, o Ar circulado indica um arileno ou heteroarileno que é 1,3-substituído dentro da cadeia principal de carbono da tubulisina e é opcionalmente substituído em outro lugar, em que o arileno ou heteroarileno e outros grupos variáveis são conforme definidos nas modalidades da invenção.
[0092] Os compostos de tubulisina de ocorrência natural têm a estrutura de DG-6.
DG-6 e são convenientemente divididas em quatro subunidades de aminoácido, como indicado pelas linhas verticais tracejadas, chamadas de ácido n-metil-pipecolínico (Mep), isoleucina (Ile), tubuvalina (Tuv), e tubufenilalanina (Tup, quando R7A é hidrogênio) ou tubutirosina (Tut, quando R7A é – OH). Existem cerca de uma dúzia de tubulisinas de ocorrência natural conhecidas atualmente e são chamadas de Tubulisina A-I, Tubulisina U, Tubulisina V e Tubulisina Z, cujas estruturas são indicadas por grupos variáveis para a estrutura DG-6 definida em modalidades de unidades de fármaco quaternizadas à base de tubulisina.
[0093] As pretubulisinas geralmente têm a estrutura DG, DG-6, ou DH, em que R3 é –CH3 e R2A é hidrogênio, e desmetil tubulisinas têm a estrutura de DG, DG-6, ou DH em que R3 é hidrogênio e incluem outras estruturas de tubulisina dadas pelas modalidades de unidades de fármaco quaternizadas à base de tubulisina em que R3 é hidrogênio, e em que os outros grupos variáveis são conforme descrito para tubulisinas.
Pretubulisinas e desmetil tubulisinas são opcionalmente incluídas na definição de tubulisinas.
[0094] Em estruturas DG, DG-6, DH e outras estruturas de tubulisina aqui descritas em modalidades de unidades de fármaco quaternizadas à base de tubulisina, o átomo de nitrogênio indicado (†) é o local de quaternização quando tais estruturas correspondem a ou são incorporadas em um conjugado ligante-fármaco, composto de ligador de fármaco, ou precursor do mesmo como uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada. Tipicamente, a porção quaternizada de D+ resulta da ligação covalente do átomo de nitrogênio do componente n-terminal contendo amina terciária de um composto de tubulisina ao carbono benzílico de um PAB ou porção tipo PAB em uma unidade espaçadora autoimolativa.
[0095] “Sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto. O composto contém tipicamente pelo menos um grupo amino e, consequentemente, podem ser formados sais de adição de ácido com esse grupo amino. Sais exemplificativos incluem, mas não se limitam a, sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glicuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
[0096] Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon é tipicamente uma porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga introduzida no composto parental. Um sal farmaceuticamente aceitável tem um ou mais de um átomo carregado na sua estrutura. Nos casos em que múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável, tipicamente múltiplos contra-íons estão presentes, ou um múltiplo contra-íon carregado está presente. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e um ou mais contra-íons. Tipicamente, uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada está na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Nesses aspectos, o nitrogênio quaternizado do componente n-terminal da unidade de fármaco de tubulisina quaternizada está associado a um contra-ânion farmaceuticamente aceitável e, em outros aspectos, um ácido carboxílico do componente C-terminal também está presente na forma ionizada e está associado com um contra-cátion farmaceuticamente aceitável.
[0097] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre os descritos em P. H. Stahl e C. G.
Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection e Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,
2002. A seleção do sal depende das propriedades que o fármaco deve apresentar, incluindo a solubilidade aquosa adequada a vários valores de pH, dependendo da(s) via(s) de administração pretendida(s), da cristalinidade com características de fluxo e baixa higroscopicidade (isto é, absorção de água versus umidade relativa) adequada para manipulação e vida útil necessária, determinando estabilidade química e de estado sólido sob condições aceleradas (isto é, para determinar a degradação ou mudanças de estado sólido quando armazenadas a 40°C e 75% de umidade relativa).
[0098] “Anticorpo”, como usado aqui, é usado em seu sentido mais amplo e cobre especificamente anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos monoespecíficos, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), e fragmentos de ligação AO antígeno do mesmo que apresentam a atividade biológica desejada, desde que o fragmento de anticorpo tenha o número necessário de locais para ligação AO número desejado de porções ligadoras de fármaco quaternizadas. A forma nativa de um anticorpo é um tetrâmero e tipicamente consiste em dois pares idênticos de cadeias de imunoglobulina, tendo cada par uma cadeia leve e uma cadeia pesada. Em cada par, as regiões variáveis de cadeia leve e pesada (VH e VL) juntas são principalmente responsáveis pela ligação a um antígeno.
Os domínios variáveis de cadeia leve e de cadeia pesada consistem em uma região de estrutura interrompida por três regiões hipervariáveis, também chamadas “regiões de determinação de complementaridade” ou “CDRs”. Em alguns aspectos, as regiões constantes são reconhecidas e interagem com o sistema imunológico (ver, por exemplo, Janeway et al., 2001, Immunol. Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York) de modo a exercer uma função efetora. Um anticorpo inclui qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, e
IgA) ou subclasse (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2). O anticorpo é derivável de qualquer espécie adequada. Em alguns aspectos, o anticorpo é de origem humana ou murina. Esses anticorpos incluem anticorpos humanos, humanizados ou quiméricos. Um anticorpo ou fragmento de anticorpo do mesmo é um agente de direcionamento exemplificativo que corresponde a ou é incorporado a um Conjugado Ligante-Fármaco da presente invenção como uma unidade de Ligante de anticorpo.
[0099] Em alguns aspectos, um anticorpo se liga seletivamente e especificamente a um epítopo em células hiperproliferantes ou células de mamíferos hiperestimuladas, que são células anormais exemplificativas, em que o epítopo é preferivelmente exibido ou é mais característico das células anormais em contraste com células, ou é preferivelmente exibido por ou é mais característico de células normais na vizinhança de células anormais em contraste com células normais não localizadas no local das células anormais. Nesses aspectos, as células de mamífero são tipicamente células humanas. Outros aspectos de anticorpos incorporados em unidades de ligante são descritos por modalidades de conjugados de ligante-fármaco.
[00100] “Anticorpo monoclonal”, como aqui usado, refere-se a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto para possíveis mutações de ocorrência natural que podem estar presentes em pequenas quantidades e/ou diferenças nos padrões de glicosilação. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um único local antigênico. O modificador “monoclonal” indica o caráter do anticorpo como sendo obtido a partir de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por qualquer método em particular.
[00101] “conjugado de ligante-fármaco” ou “LDC”, conforme o termo é usado neste documento, refere-se a uma construção compreendida por uma unidade de Ligante (L) incorporando ou correspondendo a um agente de alvejamento e uma unidade de fármaco de Tubulisina Quaternizada (D+) incorporando ou correspondendo em estrutura a um composto de tubulisina, em que L e D+ estão ligados um AO outro por meio de uma unidade de ligador (LU), em que o conjugado de ligante-fármaco se liga seletivamente a uma porção alvejada por meio de sua unidade de Ligante de alvejamento. Em alguns casos, o termo conjugado de ligante-fármaco é uma pluralidade (ou seja, composição) de compostos conjugados individuais diferindo principalmente pelo número de Unidades D+ ligadas a cada unidade de Ligante e/ou a localização na unidade de Ligante à qual as Unidades D+ estão ligadas. Em outros casos,
o termo conjugado de ligante-fármaco se aplica a um membro individual ou composto da composição. Um Conjugado de Fármaco de Anticorpo, conforme definido abaixo, é um tipo de conjugado de ligante-fármaco em que a sua unidade de Ligante é a de um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo. Um conjugado de ligante-fármaco tem a fórmula geral de L-(LR-Bb-(A-W-Y-D+)n)p, em que LR é LSS/LS ou outro ligante primário, que tem uma porção contendo Lb, que juntamente com os outros grupos variáveis, é definido em outro lugar.
[00102] “conjugado de ligante-fármaco” ou “ADC” como o termo é usado aqui se refere a um resíduo de anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, referido em alguns aspectos como uma unidade de ligante de anticorpo, covalentemente ligada a uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada por meio de uma unidade de ligador interveniente. Muitas vezes, o termo se refere a uma coleção (isto é, população ou pluralidade) de compostos de conjugado com a mesma D+, unidade de ligador e unidade de ligante, com variações permitidas nas sequências e padrões de glicosilação conforme descrito anteriormente para anticorpos monoclonais ou substancialmente a mesma unidade de ligante de anticorpo, como tipicamente encontrado para anticorpos policlonais, que em alguns aspectos têm carga variável e/ou distribuição das porções ligantes de fármaco de tubulisina quaternizada ligadas a cada resíduo de anticorpo (como, por exemplo, quando o número de unidades de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) de quaisquer dois compostos de conjugado de fármaco-anticorpo em uma pluralidade de tais compostos é o mesmo, mas a localização dos seus locais de ligação à porção de alvejamento difere). Nesses casos, um conjugado fármaco-anticorpo é descrito pelo carregamento médio de fármaco dos compostos de conjugado.
O número médio de unidades de fármaco quaternizadas por unidade de ligante de anticorpo, ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo, em uma composição de conjugado de fármaco-anticorpo (ou seja,
um número médio para uma população de compostos de conjugado de fármaco-anticorpo que em alguns aspectos diferem principalmente pelo número de unidades de fármaco de tubulisina quaternizadas conjugadas na unidade de ligante de anticorpo em cada um dos compostos de conjugado de fármaco-
anticorpo que estão presentes nessa população e/ou por suas localizações). Nesse contexto p é um número que varia de cerca de 2 a cerca de 24 ou cerca de 2 a cerca de 20 e é tipicamente cerca de 2, cerca de 4, cerca de 8, cerca de 10 ou cerca de 12. Em outros contextos, p representa o número de unidades de fármaco de tubulisina quaternizada que são covalentemente ligadas a uma única unidade de ligante de anticorpo de um conjugado de fármaco-anticorpo dentro de uma população de compostos de conjugado de fármaco-anticorpo em que os compostos dessa população em alguns aspectos diferem principalmente pelo número e/ou localizações das unidades de fármaco de tubulisina quaternizada conjugada. Nesse contexto, p é designado como p’ e é um número inteiro que varia de 1 a 24 ou de 1 a 20, tipicamente de 1 a 12 ou 1 a 10, e mais tipicamente de 1 a 8. Em outros aspectos, essencialmente todos os grupos funcionais reativos disponíveis de um agente de alvejamento de anticorpo formam ligações covalentes para conjugar as Unidades de fármaco quaternizadas, que proveem uma unidade de Ligante de anticorpo ligada ao número máximo de porções ligadoras de fármaco quaternizadas, de modo que o valor p da composição de Conjugado de fármaco-anticorpo é a mesma ou quase igual a cada valor p’ para cada um dos compostos de Conjugado de fármaco-anticorpo da composição, de modo que apenas pequenas quantidades de compostos de Conjugado de fármaco-anticorpo com valores de p’ mais baixos estão presentes, se estiverem, conforme detectado usando eletroforese ou um método cromatográfico apropriado, como HIC, HPLC de fase reversa ou cromatografia de exclusão por tamanho.
[00103] O número médio de unidades de fármaco de tubulisina quaternizada por unidade de ligante de anticorpo em uma preparação de uma reação de conjugação em alguns aspectos é caracterizado por meios cromatográficos convencionais como descrito acima em conjunto com a detecção por espectroscopia de massa. Em outros aspectos, a distribuição quantitativa de compostos de conjugados em termos de valores de p’ é determinada. Nesses casos, a separação, purificação e caracterização de compostos homogêneos de conjugado de fármaco-anticorpo em que p’ é um certo valor de uma composição de conjugado de fármaco- anticorpo daquelas com outras cargas de D+ é alcançável por meios como um método cromatográfico mencionado acima.
[00104] “Composto de ligador de fármaco” conforme os termos são usados neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um composto com um ligador primário, um ligador secundário opcional que está presente e uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+), em que o ligador primário é constituído por uma porção precursora de ligação covalente de ligante (Lb’), que é capaz de reagir com um agente de alvejamento para formar uma ligação covalente entre Lb e uma unidade de Ligante que incorpora ou corresponde AO agente de alvejamento. Um composto de ligador de fármaco tem a fórmula geral de LR-(Bb-(A-W-Y-D+)n)p, para a qual os grupos variáveis são definidos em outro lugar, em que LR em alguns aspectos é LSS, e às vezes é mostrado como LR’ e LSS’, respectivamente, para indicar explicitamente esses como precursores para LR e LSS em um conjugado de ligante-fármaco.
[00105] “Ligação seletiva” e “liga-se seletivamente” conforme os termos são usados neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere- se a um anticorpo, um fragmento de ligação AO antígeno do mesmo ou uma unidade de ligante de anticorpo como a porção de alvejamento em um conjugado de fármaco-anticorpo que é capaz de se ligar de uma maneira imunologicamente seletiva e específica com seu antígeno alvejado cognato e não com uma infinidade de outros antígenos. Tipicamente, o anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo se liga AO seu antígeno alvejado com uma afinidade de pelo menos cerca de 1 x 10-7 M, e preferivelmente cerca de 1 x 10-8 M a 1 X10-9 M, 1 x 10-10 M, ou 1 x 10-11 M e se liga a esse antígeno predeterminado com uma afinidade que é pelo menos duas vezes maior do que sua afinidade para a ligação a um antígeno não específico (por exemplo, BSA, caseína), diferente de um próximo antígeno relacionado, em que as ditas afinidades são substancialmente retidas quando o anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo corresponde a ou é incorporado a um conjugado de ligante-fármaco como uma unidade de ligante de anticorpo.
[00106] “Agente de alvejamento”, conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um agente que é capaz de se ligar seletivamente a uma porção alvejada e que retém substancialmente essa capacidade quando é incorporado em um conjugado de ligante-fármaco como uma unidade de Ligante, ou quando a unidade de Ligante de um conjugado de ligante- fármaco corresponde em estrutura AO agente de alvejamento ou incorpora a estrutura do agente de alvejamento, de modo que a unidade de Ligante é a porção de alvejamento do conjugado.
Em alguns aspectos, o agente de alvejamento é um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo que se liga seletivamente e especificamente a um antígeno acessível que é característico de uma célula anormal ou está presente nessa célula em um número de cópias mais alto em comparação com células normais ou é um antígeno acessível que é particular para o ambiente circundante no qual essas células são encontradas em uma extensão que atinge citotoxicidade imunosseletiva, que deve se traduzir em um índice terapêutico aceitável. Em outros aspectos, o agente de alvejamento é um ligante de receptor que se liga seletivamente a um receptor acessível característico de, ou em maior abundância em, células anormais, ou a um receptor acessível que é peculiar às células do ambiente circundante em que células anormais são encontradas. Tipicamente, um agente de alvejamento é um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo, conforme definido neste documento, que se liga seletivamente a uma porção alvejada de uma célula anormal de mamífero, mais tipicamente uma porção alvejada de uma célula humana anormal.
[00107] “Porção alvejada”, conforme definido neste documento, é uma porção a ser especificamente reconhecida por um agente de alvejamento na forma não conjugada ou uma porção de alvejamento de um conjugado de ligante-fármaco,
que é a unidade de Ligante do Conjugado que corresponde a ou incorpora o agente de alvejamento.
Em alguns aspectos, uma porção alvejada está presente em, dentro ou na vizinhança de células anormais e está tipicamente presente em maior abundância ou número de cópias nessas células em comparação com células normais ou em maior abundância ou número de cópias no ambiente de células anormais células em comparação com o ambiente da célula normal que não estão na presença de células anormais em um grau suficiente para prover citotoxicidade imunosseletiva, que deve se traduzir em um índice terapêutico aceitável.
Em alguns aspectos, a porção alvejada é um antígeno que é acessível para ligação seletiva e específica por um anticorpo, que é um agente de alvejamento exemplificativo que é incorporado como ou corresponde a uma unidade de Ligante de anticorpo em uma composição de conjugado de ligante-fármaco ou composto do mesmo.
Em outros aspectos, a porção de alvejamento é a de um ligante para um receptor de membrana celular acessível extracelularmente,
que pode ser internalizado após a ligação da porção de alvejamento cognata provida pela unidade de Ligante de um conjugado de ligante-fármaco ou composto do mesmo que incorpora ou corresponde em estrutura AO ligante de receptor, ou é capaz de transporte passivo ou facilitador de um composto de conjugado de ligante-fármaco subsequente à ligação do receptor da superfície celular. Em alguns desses casos, a porção alvejada está presente em células de mamíferos anormais ou em células de mamíferos características do ambiente de tais células anormais. Em outros desses casos, a porção alvejada é um antígeno de uma célula anormal de mamífero, mais tipicamente uma porção alvejada de uma célula humana anormal.
[00108] “Antígeno” é uma entidade que é capaz de ser seletivamente ligada a um anticorpo não conjugado ou um fragmento de ligação AO antígeno do mesmo ou a um conjugado de fármaco-anticorpo compreendendo uma unidade de Ligante de anticorpo correspondendo a ou incorporando esse anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno. Em alguns aspectos, o antígeno é uma proteína de superfície celular acessível extracelularmente, glicoproteína ou carboidrato preferivelmente exibido por células anormais em comparação com células normais que não estão localizadas nas células anormais e é mais frequentemente uma glicoproteína de superfície celular. Em alguns casos, as células anormais com o antígeno são células hiperproliferativas em um mamífero.
Em outros casos, as células anormais com o antígeno são células imunes hiperativadas em um mamífero. Em ainda outros aspectos, o antígeno ligado especificamente está presente no ambiente particular de células hiperproliferantes ou células imunes hiperativadas em um mamífero em contraste com o ambiente tipicamente experimentado por células normais na ausência de tais células anormais. Ainda em outros aspectos, o antígeno de superfície celular é capaz de internalização após ligação seletiva de um composto de conjugado fármaco- anticorpo (ADC) e é associado a células próximas que são particulares AO ambiente em que células imunes hiperproliferativas ou hiperestimuladas são encontradas. Um antígeno é uma porção alvejada exemplificativa de um conjugado de fármaco-anticorpo, em que sua unidade de Ligante de anticorpo de alvejamento corresponde a ou incorpora um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo que reconhece preferivelmente um antígeno alvejado e é, portanto, capaz de se ligar seletivamente a esse antígeno.
[00109] Os antígenos associados às células cancerosas que são acessíveis na superfície celular a um ADC da presente invenção incluem, a título de exemplo, e não como limitação, CD19, CD70, CD30 e CD33.
[00110] “Células-alvo”, “células alvejadas” ou termos semelhantes, como aqui usados, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, são as células pretendidas para as quais o conjugado de ligante-fármaco é projetado para interagir a fim de inibir a proliferação ou outra atividade indesejada de anormal células. Em alguns aspectos, as células alvejadas são células hiperproliferantes ou células imunes hiperativadas, que são células anormais exemplificativas. Tipicamente, essas células anormais são células de mamíferos e, mais tipicamente, são células humanas. Em outros aspectos, as células alvejadas estão perto das células anormais de modo que a ação do conjugado de ligante-fármaco nas células próximas tem um efeito pretendido nas células anormais. Por exemplo, as células próximas podem ser células epiteliais que são características da vasculatura anormal de um tumor. O alvejamento dessas células vasculares por um conjugado de ligante-fármaco terá um efeito citotóxico ou citostático nessas células, que se acredita resultar na inibição da distribuição de nutrientes às células anormais próximas do tumor. Tal inibição terá indiretamente um efeito citotóxico ou citostático nas células anormais e também pode ter um efeito citotóxico ou citostático direto nas células anormais próximas após a liberação de sua unidade de fármaco quaternizada como um composto de tubulisina (isto é, efeito espectador).
[00111] “unidade de ligante”, como o termo é usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, é um componente de um conjugado de ligante-fármaco e é a porção de alvejamento desse conjugado,
que é capaz de se ligar seletivamente à sua porção alvejada cognata e incorpora ou corresponde à estrutura de um agente de alvejamento que reconhece preferivelmente a porção alvejada. Uma unidade de Ligante (L) inclui, sem limitação, aquelas de ligantes de receptor, anticorpos para antígenos de superfície celular e substratos transportadores. Em alguns aspectos, o receptor, antígeno ou transportador a ser ligado por um composto de conjugado de uma composição de conjugado de ligante-fármaco está presente em maior abundância nas células anormais em contraste com as células normais de modo a efetuar a citotoxicidade imunosseletiva, que deve se traduzir em um índice terapêutico aceitável. Em outros aspectos, o receptor, antígeno ou transportador a ser ligado por um composto de conjugado de ligante-fármaco da composição está presente em maior abundância em células normais na vizinhança de células anormais em contraste com células normais que estão distantes do local das células anormais, de modo a expor seletivamente as células anormais próximas a um composto de tubulisina após a liberação de D+ desse composto de conjugado de ligante-fármaco. Vários aspectos de unidades de ligante, incluindo unidades de ligante de anticorpo, são adicionalmente descritos aqui e por modalidades da invenção.
[00112] “unidade de ligador”, como o termo é usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica em um conjugado de ligante-fármaco intervindo entre e covalentemente ligado a uma unidade de fármaco de Tubulisina
Quaternizada (D+) e uma unidade de Ligante (L) conforme esses termos são definidos aqui.
Uma unidade de ligador (LU) é composta por um ligador primário (LR), que é um componente necessário dessa Unidade, e um ligador secundário opcional
(LO) que está presente e intervém entre LR e D+ dentro de uma porção ligadora de fármaco quaternizada de um composto de conjugado de ligante-fármaco ou entre D+ e LR de um composto de ligador de fármaco, que no último caso pode ser representado como LR’ para indicar explicitamente que é um precursor de LR em um conjugado de ligante-fármaco.
Em alguns aspectos, LR é composto por uma porção succinimida (M2) ou ácido succínico-amida (M3) e às vezes é adicionalmente composto por uma unidade básica (acíclica ou cíclica) dentro de uma unidade de ligador de um composto de conjugado de ligante-fármaco quando LR é LSS ou LS, e em outros aspectos,
um ligante primário é composto por uma porção maleimida (M1)
em um composto de ligador de fármaco e, às vezes, é adicionalmente composto por uma unidade básica (acíclica ou cíclica), protegida ou protonada, quando LR’ é LSS’. Como um composto de ligador de fármaco, conforme descrito neste documento, às vezes é constituído por uma porção maleimida
(M1), a ligação de um agente de alvejamento, que resulta em uma unidade de ligante (L), ocorre a tal composto de ligador de fármaco através de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de alvejamento por meio da adição de Michael desse átomo de enxofre ao sistema de anel maleimida de M1. Quando o agente de alvejamento é um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo, o grupo funcional tiol reativo em alguns aspectos é provido por um tiol de cisteína do anticorpo resultante da redução da ligação dissulfeto e/ou outra modificação química de um resíduo de aminoácido do anticorpo nativo e/ou por introdução por meio de engenharia genética.
Como resultado dessa adição,
uma unidade de ligador de um composto de conjugado de ligante-fármaco contém uma porção succinimida (M2) com um sistema de anel de succinimida tio-substituído.
Quando a unidade de ligador contém uma unidade básica, a hidrólise subsequente desse sistema de anel sob condições controladas devido à presença da unidade básica acíclica ou cíclica como parte de um ligador autoestabilizante (LSS), em que LR dentro de um conjugado de ligante-fármaco é LSS, resulta em uma porção de ácido succínico-amida (M3), que é um componente do ligador autoestabilizado (LS), conforme descrito adicionalmente neste documento.
Como resultado, o LSS em um composto de conjugado de ligante-fármaco é hidrolisado de modo que LR como LSS se torna LS.
Essa hidrólise é controlável devido à unidade básica (BU), conforme descrito aqui, estar em proximidade apropriada ao sistema de anel de succinimida.
Se nenhuma unidade básica estiver presente no LR, a hidrólise da porção succinimida ainda pode ocorrer, mas pode ocorrer de maneira descontrolada.
[00113] “Ligador primário”, conforme o termo é usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um componente necessário da unidade de ligador (LU), que provê o local de ligação à unidade de Ligante para conjugados de ligante- fármaco e em um composto de ligador de fármaco é capaz de prover essa ligação. Em alguns aspectos, um ligador primário é um ligador autoestabilizante (LSS) no conjugado de ligante- fármaco ou composto de ligador de fármaco e em outros aspectos é um ligador autoestabilizado (LS) em um conjugado de ligante-fármaco, conforme descrito aqui. Um ligador primário LSS em um composto de ligador de fármaco ou um conjugado de ligante-fármaco é caracterizado por uma porção maleimida (M1) ou succinimida (M2), respectivamente, na proximidade de uma unidade básica, enquanto um ligador primário LS em uma composição de conjugado de ligante-fármaco ou composto do mesmo é caracterizado por uma porção ácido succínico-amida (M3) na proximidade de uma unidade básica.
Um ligador primário LSS ou LS da presente invenção também é caracterizado por uma porção C1-C12 alquileno ligada ao nitrogênio de imida do sistema de anel de maleimida ou succinimida de M1 ou M2 ou ao nitrogênio de amida de M3, em que a porção alquileno em alguns aspectos é substituída por uma unidade básica acíclica e pode ainda ser substituída por substituintes opcionais, ou em outros aspectos incorpora uma unidade básica cíclica que é opcionalmente substituída. Um ligador primário que não contém uma unidade básica também pode conter uma porção C1-C12 alquileno ligada ao nitrogênio da imida do sistema de anel de maleimida ou succinimida de M1 ou M2. Compostos de ligador de fármaco com um ligador primário LSS são tipicamente representados em geral como LSS- LO-D+ enquanto conjugados de ligante-fármaco com um ligador primário LSS são tipicamente representados em geral como L- (LSS-LO-D+)p e aqueles com um ligador primário LS são tipicamente representados em geral como L-(LS-LO-D+)p em que os grupos variáveis são conforme definidos anteriormente neste documento.
[00114] Uma porção maleimida (M1) de LSS, que às vezes é mostrada como LSS’ para indicar explicitamente que é um precursor de LSS em um conjugado de ligante-fármaco em um composto de ligador de fármaco, ou em outros ligadores primários contendo M1, é capaz de reagir com um grupo funcional tiol de um agente de alvejamento para formar uma porção succinimida tio-substituída (M2) no ligador primário de um conjugado de ligante-fármaco, em que o tio-substituinte é uma unidade de Ligante que incorpora ou corresponde à estrutura do agente de alvejamento, e em que a unidade de Ligante está ligada a M2 através de um átomo de enxofre de um dos grupos funcionais tiol do agente de alvejamento. Como resultado dessa reação, o agente de alvejamento torna-se covalentemente ligado ao ligador primário como uma unidade de Ligante. A hidrólise subsequente de M2 em um ligador primário LSS resulta em um ligador primário LS no qual M2 é convertido em uma porção ácido succínico-amida (M3). Essa porção ligadora pode existir como uma mistura de dois regioisômeros (M3A e M3B), dependendo da reatividade relativa dos dois grupos carbonila do sistema de anel de succinimida à hidrólise.
[00115] “Porção de ligação covalente de ligante”, como o termo é usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção de uma unidade de ligador (LU) em um conjugado de ligante-fármaco que interconecta a unidade de Ligante (L) e o restante da unidade de ligador e é derivada da reação da porção precursora de ligação covalente do ligante correspondente (Lb’) em um composto de ligador de fármaco com a porção de alvejamento. Por exemplo, quando Lb’ é composta por uma porção maleimida (M1), a reação dessa porção com um grupo funcional tiol reativo de uma porção de alvejamento converte Lb’ em uma porção de ligação covalente de ligante (Lb) de modo que uma porção succinimida tio-
substituída é obtida, em que o seu tio-substituinte é constituído por um átomo de enxofre da unidade de Ligante correspondendo a ou incorporando a porção de alvejamento. Em outro exemplo, quando Lb’ é composta por um grupo funcional de ácido carboxílico ativado, a reação desse grupo funcional com um grupo épsilon amino de uma lisina em uma porção de alvejamento converte o grupo funcional em uma amida, em que esse grupo funcional amida é compartilhado entre Lb e a unidade de ligante ligada. Outras porções contendo Lb’ e porções contendo Lb obtidas a partir das mesmas são descritas nas modalidades da invenção. Em alguns casos, uma porção de alvejamento é derivatizada com uma molécula bifuncional para prover um intermediário que é condensado com uma porção Lb’.
Como resultado dessa condensação, a porção Lb assim formada tem átomos atribuíveis à molécula bifuncional e Lb’.
[00116] “Precursor de ligação covalente do ligante” é uma porção de uma unidade de ligador, ou subestrutura da mesma usada na preparação de uma unidade de ligador, que é capaz de ligação covalente a uma porção de alvejamento durante a preparação de um conjugado de ligante-fármaco sobre o qual o precursor da porção de ligação do ligante (Lb’) é convertido em uma porção de ligação covalente do ligante (Lb). Em alguns aspectos, uma porção Lb’ tem tipicamente um grupo funcional capaz de reagir com um nucleófilo ou eletrófilo nativo de um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo ou é introduzido no anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno por transformação química ou engenharia genética. Em alguns aspectos, o nucleófilo é um grupo amino n-terminal de um peptídeo compreendendo o anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno ou do grupo amino epsilon de um resíduo de lisina desse peptídeo. Em outros aspectos, o nucleófilo é o átomo de enxofre de um grupo sulfidrila de um resíduo de cisteína introduzido por engenharia genética ou a partir de redução química de dissulfeto(s) intercadeia de um anticorpo ou fragmento de ligação AO antígeno do mesmo. Em alguns aspectos, o eletrófilo é um aldeído introduzido por oxidação seletiva da porção carboidrato de um anticorpo ou uma cetona de um aminoácido não natural introduzido em um anticorpo usando um par de sintetase tRNA/tRNA geneticamente engenheirado. Esses e outros métodos para introduzir um grupo funcional reativo para prover um local de conjugação em um anticorpo são revistos por Behrens e Liu “Methods for site-specific drug conjugation to antibodies” mAB (2014) 6(1): 46-53.
[00117] “Ligador secundário”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica em uma unidade de ligador (LU), em que o ligador secundário (LO) é um componente opcional dessa Unidade que está presente e interconecta uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada para um ligador primário (LR), que em alguns aspectos é um ligador autoestabilizante (LSS) de um composto de ligador de fármaco ou um composto de conjugado de ligante-fármaco, ou é um ligador autoestabilizado (LS) de um composto de conjugado de ligante-fármaco obtido após hidrólise de LSS.
Tipicamente, LR é ligado a LO através de um heteroátomo ou grupo funcional compartilhado entre os dois componentes da unidade de ligador em que LO é adicionalmente composto por uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) com um PAB ou porção tipo PAB e uma unidade clivável de peptídeo.
Nesses aspectos, W, Y e
D+ estão arranjados em uma configuração linear, conforme representado por –W-Y-D+, em que a Unidade Clivável W é a unidade clivável de peptídeo e Y ligado a D+ é a unidade espaçadora autoimolativa PAB ou tipo PAB.
Em outros aspectos,
LO é composto por uma unidade de glicuronídeo, na qual a unidade espaçadora autoimolativa com a porção autoimolativa
PAB ou tipo PAB é ligada a uma porção carboidrato (Su)
através de uma ligação clivável de glicosídeo na qual a porção carboidrato e o heteroátomo glicosídico (E’) que liga
Su a Y é chamado de W’. Nesses aspectos, a Unidade Clivável
W é uma unidade de glicuronídeo de fórmula em –Y(W’)- e W’,
Y e D+ estão arranjados em uma configuração ortogonal,
conforme representado por –Y(W’)-D+, em que Y, que está ligado a W’ e D+, é a unidade espaçadora autoimolativa PAB ou tipo PAB.
[00118] Em qualquer um desses aspectos, um ligador secundário pode ser adicionalmente compreendido por uma primeira unidade extensora opcional (A) e/ou uma unidade de ramificação (B) quando LU está ligada a mais de uma unidade de fármaco quaternizada. Quando presente, a primeira unidade extensora opcional interconecta LR, que em alguns aspectos é LSS ou LS, opcionalmente por intermédio de B dependendo de sua presença ou ausência, com o restante do ligador secundário, ou opcionalmente por meio de AO, que é uma segunda unidade extensora opcional, com D+ através de –WY-, quando W é uma unidade clivável de peptídeo ou quando W é uma unidade de glicuronídeo através de –Y(W’)- do ligador secundário, em que Y covalentemente ligado a W ou W’ é uma unidade espaçadora autoimolativa com uma porção PAB ou tipo PAB. Quando LR é LSS/LS AO quando presente é um componente de LR, e quando LR é outro que não LSS/LS então AO é uma subunidade ou substituinte de A.
[00119] Uma vez que W como uma unidade clivável de peptídeo ou W’ de uma unidade de glicuronídeo está ligada a uma unidade espaçadora autoimolativa, a ação enzimática em W/W’ resulta na fragmentação da unidade espaçadora autoimolante com liberação concomitante de D+ como um composto de tubulisina. Essa fragmentação da unidade espaçadora autoimolativa ocorre por uma eliminação 1,4- ou
1,6 de D+ da porção PAB ou tipo PAB da unidade espaçadora, conforme descrito neste documento.
[00120] Um ligador secundário (LO) ligado a D+ em uma unidade de ligador, conforme exemplificado quando apenas uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada é ligada a LU, é tipicamente representado pela estrutura s1 ou estrutura s2: (s1) (s2), em que os grupos variáveis são como definidos aqui. Na estrutura s1, Y é uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) como aqui descrito, em que sua porção PAB ou tipo PAB está ligado a D+ e W é uma unidade clivável de peptídeo. Na estrutura s2, Y é uma unidade espaçadora autoimolativa (Y), conforme descrito neste documento, em que sua porção PAB ou tipo PAB é substituída por W’ de uma unidade de glicuronídeo e D+, e em um conjugado de ligante-fármaco é adicionalmente substituído por -LR-Aa- com LR ligado a uma unidade de ligante (L) ou em um composto de ligador de fármaco é adicionalmente substituído com LR’-Aa-.
[00121] Tipicamente, os ligantes secundários ligados a D+ com a estrutura s1 em que o a subscrito é 0 ou 1, são representados por: ,
[00122] E os ligantes secundários ligados a D+ com a estrutura s2 em que o a subscrito é 0 ou 1, são representados por: , em que J/J’,V, Z1, Z2, Z3, R’, R8 e R9 são conforme definidos nas modalidades para unidades espaçadoras autoimolativas PAB ou tipo PAB, e E’ e Su são conforme definidos nas modalidades para unidades de glicuronídeo de fórmula -Y(W’)-; e em que os substituintes Aa-W-J- e – C(R8)(R9)-D+ no (hetero)arileno central em um ligador secundário de estrutura s1 são orto ou para um AO outro ou os substituintes –E’-Su (ou seja, W’) e –C(R8)(R9)-D+ no
(hetero)arileno central em um ligador secundário de estrutura s2 são orto ou para entre si.
[00123] “Porção maleimida”, conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um componente de um ligador primário de um composto de ligador de fármaco, que em alguns aspectos é um ligador autoestabilizante e às vezes é representado como LR’ ou LSS’ para indicar explicitamente para um composto de ligador de fármaco que é um precursor para LR/LSS de um composto de conjugado de ligante-fármaco.
Uma porção maleimida (M1) é capaz de participar da adição de Michael (isto é, adição de 1,4-conjugado) por um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de um agente de alvejamento para prover uma porção succinimida tio- substituída (M2), em que o substituinte tio é de uma unidade de Ligante que incorpora ou corresponde à estrutura do agente de alvejamento conforme descrito neste documento em uma composição de conjugado de ligante-fármaco ou composto da mesma. Uma porção M1 de um composto de ligador de fármaco é ligada ao restante do ligador primário através de seu átomo de nitrogênio da imida. Além do átomo de nitrogênio da imida, uma porção M1 é tipicamente não substituída, mas pode ser assimetricamente substituída na ligação dupla cíclica de seu sistema de anel maleimida. Tal substituição pode resultar na adição conjugada regioquimicamente preferida de um átomo de enxofre de grupo funcional tiol reativo de um agente de alvejamento AO átomo de carbono de ligação dupla menos impedido ou mais eletronicamente deficiente (dependente da contribuição mais dominante) do sistema de anel maleimida.
Essa adição conjugada resulta em uma porção succinimida (M2), que é tio-substituída por uma unidade de Ligante através do átomo de enxofre do grupo funcional tiol provido pelo agente de alvejamento. Quando LR é LSS, o componente de LSS em um composto de ligador de fármaco que é um substituinte do nitrogênio da imida de M1 e que liga LSS ao restante da unidade de ligador é AR, que é uma unidade extensora necessária. Em alguns aspectos, AR é composto por uma porção C1-C4 alquileno opcionalmente substituída por ou incorporando uma unidade básica e, opcionalmente, em combinação com AO, é um C1-C12 alquileno opcionalmente substituído que é opcionalmente substituído por [HE], em que [HE] é uma porção que intensifica a hidrólise. Em outros aspectos, quando LR em um composto de ligador de fármaco é diferente de LSS, mas, no entanto, é composto por uma porção maleimida ou alguma outra porção Lb’, Lb’ é ligado a uma primeira unidade extensora opcional de um ligador secundário, que em alguns aspectos, opcionalmente em combinação com AO, é um C1-C12 alquileno opcionalmente substituído opcionalmente substituído por [HE]. Dessa forma, em aspectos em que LR é LSS, a porção C1-C12 alquileno às vezes é composta de uma segunda unidade extensora opcional (AO) que está presente, ambas as quais são componentes de LSS em que AO liga LSS ao ligador secundário em uma posição que tipicamente é distal ao local de ligação da porção C1-C12 alquileno AO átomo de nitrogênio da imida. Assim, nesses aspectos, um substituinte da porção C1-C12 alquileno de -AR-AO- é uma unidade básica acíclica, de modo que o ligador primário (LR) é um ligador autoestabilizante (LSS) de um composto de ligador de fármaco, e em outros aspectos, a porção C1-C12 alquileno opcionalmente substituída de -AR-AO- incorpora uma unidade básica cíclica.
Quando LR é diferente de LSS, AO é uma subunidade ou substituinte de uma primeira unidade extensora (A), que é um componente opcional de um ligante secundário.
[00124] “Porção succinimida”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um componente de um tipo de ligador primário, que por sua vez é um componente de uma unidade de ligador de um conjugado de ligante-fármaco e resulta da adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de um agente de alvejamento para o sistema de anel maleimida de uma porção maleimida (M1) em um composto de ligador de fármaco ou um precursor contendo M1 do mesmo. Uma porção succinimida (M2) é, portanto, composta por um sistema de anel de succinimida tio-substituída que tem seu átomo de nitrogênio da imida substituído com o restante do ligante primário através da porção C1-C12 alquileno opcionalmente substituída, que em alguns aspectos é um componente de AR opcionalmente em combinação com AO como quando o ligador primário é um ligador autoestabilizante. Nesses aspectos, a porção alquileno incorpora uma unidade básica cíclica em AR ou é substituída por uma unidade básica acíclica como descrito em outro lugar, e é opcionalmente substituída com substituinte(s) em seu sistema de anel de succinimida que pode estar presente no precursor M1. Em alguns aspectos, esses substituintes opcionais no sistema de anel de succinimida em LSS de um composto de conjugado de ligante- fármaco não estão presentes e em outros aspectos a porção C1-C12 alquileno de –AR-AO- é opcionalmente substituída por [HE], ambos os quais são componentes do ligante primário LSS, em uma posição que é tipicamente distal ao seu local de ligação AO átomo de nitrogênio da imida. Por sua vez, a porção C1-C12 alquileno de AR em combinação opcional com AO (isto é, de -AR-AO) é covalentemente ligada diretamente ao ligador secundário ou indiretamente através de [HE] de AO.
[00125] “Porção ácido succínico-amida”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se AO componente de um ligador autoestabilizado (LS) de uma unidade de ligador dentro de um conjugado de ligante-fármaco e tem a estrutura de um resíduo de semiácido de amida succínica, que às vezes é chamado de uma ácido succínico-amida, com substituição de seu nitrogênio de amida por outro componente de LS em que esse componente é uma porção C1-C12 alquileno opcionalmente substituída opcionalmente em combinação com AO, que em alguns aspectos incorpora unidade básica cíclica e é opcionalmente substituída por [HE], ou em outros aspectos é substituída por uma unidade básica acíclica e opcionalmente substituída por [HE], em que a porção ácido succínico-amida (M3) tem substituição adicional por L-S-, em que L é unidade de
Ligante incorporando ou correspondendo a um agente de alvejamento e S é um átomo de enxofre desse agente de alvejamento.
Uma porção M3 resulta do sistema de anel de succinimida tio-substituída de uma porção succinimida (M2)
no ligador primário autoestabilizante tendo sofrido quebra de uma de suas ligações carbonil-nitrogênio por hidrólise,
que é assistida pela unidade básica.
Assim, uma porção M3 tem um grupo funcional de ácido carboxílico livre e um grupo funcional de amida cujo heteroátomo de nitrogênio está ligado ao restante do ligador primário e é substituído por L-S- no carbono que é alfa para esse ácido carboxílico ou grupo funcional amida, dependendo do local de hidrólise de seu precursor M2. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a hidrólise mencionada acima resultando em uma porção M3 provê uma unidade de ligador (LU) em um conjugado de ligante-
fármaco que tem menos probabilidade de sofrer perda prematura do Conjugado de sua unidade de Ligante de alvejamento (L) por eliminação do substituinte tio.
[00126] Quando presente em um ligador autoestabilizante (LSS) em um composto de conjugado de ligante-fármaco, a hidrólise do sistema de anel de succinimida da porção succinimida tio-substituída (M2), que é de pH controlável devido à presença próxima da unidade básica acíclica ou cíclica, pode prover isômeros regioquímicos de porções ácido succínico-amida (M3) em um ligador autoestabilizado (LS) devido à sua substituição assimétrica pelo substituinte tio. As quantidades relativas desses isômeros serão devidas, pelo menos em parte, às diferenças na reatividade dos dois carbonos carbonílicos de M2, que podem ser atribuídos, pelo menos em parte, a qualquer substituinte presente no precursor M1. Também se espera que a hidrólise ocorra até certo ponto quando LR tem uma porção M2 que não contém uma unidade básica, mas é altamente variável em comparação com a hidrólise controlada provida pela unidade básica. Nesses casos, é a porção C1-C12 alquileno de A do ligador secundário que está ligada ao átomo de nitrogênio da imida de M2 antes da hidrólise e AO átomo de nitrogênio da amida de M3 subsequente à hidrólise. Se LR em um conjugado de ligante-fármaco é diferente de LSS e cujo componente Lb é uma porção M2 assimétrica, isômeros regioquímicos de hidrólise descontrolada de seu anel de succinimida também são esperados.
[00127] “Ligador autoestabilizante”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um componente contendo M2 em um ligador primário de uma unidade de ligador em um conjugado de ligante-fármaco ou a um componente contendo M1 de uma unidade de ligador em um composto de ligador de fármaco. Em um composto de ligador de fármaco, esse componente pode ser designado como LSS’ para indicar que é um precursor do componente contendo M2 de LSS em um conjugado de ligante- fármaco, que subsequentemente sofre conversão sob condições de hidrólise controlada para o ligador autoestabilizado correspondente (LS). Essa hidrólise é facilitada pelo componente de unidade básica do LSS, de modo que um conjugado de ligante-fármaco inicialmente composto por LSS se torna mais resistente à perda prematura de sua unidade de Ligante em virtude de sua unidade de ligador (LU) agora ser composta por LS. A porção LSS, além de sua porção M1 ou M2, é composta por AR, que é uma Unidade extensora necessária e, em alguns aspectos, opcionalmente em combinação com AO, é composta por uma porção C1-C12 alquileno opcionalmente substituída à qual M2 e o restante de LU é covalentemente ligado, em que a porção alquileno incorpora uma unidade básica cíclica e é opcionalmente substituída por [HE] ou é substituída por uma unidade básica acíclica e é opcionalmente substituída por [HE].
[00128] No contexto da presente invenção, LSS de um composto de ligador de fármaco, contém uma unidade extensora AR necessária e uma porção maleimida (M1) através da qual um agente de alvejamento deve ser ligado como uma unidade de ligante. Em alguns aspectos, a porção C1-C12 alquileno de AR, opcionalmente em combinação com AO (isto é, de -AR-AO- está ligada ao nitrogênio de imida do sistema de anel maleimida de M1 em um composto de ligador de fármaco e ao restante da unidade de ligador, a última das quais opcionalmente ocorre por meio de AO de LSS. Em alguns desses aspectos, AO consiste em ou é composto por um heteroátomo ou grupo funcional de retirada de elétrons opcionalmente substituído, referido neste documento como uma porção de intensificação de hidrólise, que em alguns aspectos, além de BU, pode intensificar a taxa de hidrólise da porção M2 na porção LSS correspondente de um composto de conjugado de ligante- fármaco. Após a incorporação do composto de ligador de fármaco em um composto de conjugado de ligante-fármaco, o LSS agora contém uma porção succinimida (M2) que é tio- substituída pela unidade de ligante (ou seja, a ligação da unidade de ligante ocorre através da adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de alvejamento ao sistema de anel maleimida de M1).
[00129] Em alguns aspectos, uma unidade básica ciclizada (cBU) corresponde em estrutura a uma unidade básica acíclica por meio da ciclização formal do átomo de nitrogênio básico dessa Unidade em um carbono de AR de modo que a estrutura da unidade básica cíclica seja incorporada AO AR.
Tipicamente, o átomo de carbono de AR para ciclização é de uma cadeia de carbono ramificada da porção C1-C12 alquileno de –AR-AO-, designada como Ra2, em que esse átomo de carbono ramificado está ligado AO átomo de nitrogênio de imida de M1/M2, que em alguns aspectos é também o local de ligação de BU antes da ciclização formal, de modo a definir um heterociclo C4-C12 espiro opcionalmente substituído. Em tais construtos, o carbono espiro desse heterociclo está ligado ao nitrogênio da imida de maleimida de M1 e, portanto, a esse nitrogênio em M2, e está adicionalmente ligado ao restante da unidade de ligador opcionalmente através de AO, que em alguns aspectos é ou é composto por uma porção intensificadora de hidrólise [HE]. Nesse aspecto, um BU cíclico auxilia na hidrólise da porção succinimida de M2 em sua(s) forma(s) de anel aberto correspondente(s) representada(s) por M3 de maneira qualitativamente similar à de uma unidade básica acíclica, que também pode ser intensificada por HE.
[00130] Em alguns aspectos, uma porção LSS em um composto de ligador de fármaco, às vezes mostrado como LSS’
para indicar explicitamente que é um precursor de LSS, ou um conjugado de ligante-fármaco, de acordo com a presente invenção, é representado pela fórmula geral de M1-AR(BU)-AO- ou -M2-AR(BU)-AO-, respectivamente, em que AR(BU) é uma Unidade extensora (AR) necessária que incorpora uma unidade básica cíclica ou substituída por uma unidade básica acíclica, M1 e M2 são porções maleimida e succinimida, respectivamente, e AO é uma segunda Unidade extensora opcional, que em alguns aspectos consiste em ou é composta por HE.
[00131] Estruturas LSS exemplificativas, mas não limitantes para alguns compostos de Conjugados de ligante- fármaco são representadas por: , em que a linha ondulada indica o local de ligação covalente a uma unidade de ligante, o sinal de libra (#) indica o local de ligação covalente a LO, a linha curva pontilhada indica ciclização opcional que está presente quando BU é uma unidade básica cíclica ou ausente quando BU é uma unidade básica acíclica, a porção [C(Rd1)Rd1)]q-[HE] é
AO de LSS em que AO está presente, em que [HE] é uma porção de intensificação da hidrólise opcional, o q subscrito é 0 ou um número inteiro variando de 1 a 6; cada Rd1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou dois de Rd1, o(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(is) estão ligados e quaisquer átomos de carbono intervenientes definem um C3-C8 carbociclo opcionalmente substituído, e os Rd1 restantes, se houver, são independentemente hidrogênio ou
C1-C6 opcionalmente substituído; e Ra2 é uma C1-C8 alquila opcionalmente substituída, que em uma unidade básica cíclica juntamente com o átomo de carbono ao qual BU e Ra2 estão ligados definem um heterociclo C4-C12 espiro opcionalmente substituído com um átomo de nitrogênio básico secundário ou terciário da cadeia principal, de modo que a unidade básica cíclica seja capaz de aumentar a taxa de hidrólise da porção succinimida (M2) mostrada para prover uma porção ácido succínico-amida (M3) a um pH adequado em comparação com o
Conjugado correspondente em que Ra2 é hidrogênio e BU é substituído por hidrogênio, e/ou retém substancialmente o aumento na taxa de hidrólise do Conjugado correspondente em que Ra2 é hidrogênio e BU é um BU acíclico em relação ao
Conjugado mencionado acima em que Ra2 é hidrogênio e BU é substituído por hidrogênio.
[00132] Outras estruturas LSS’ exemplificativas, que estão presentes em compostos de ligador de fármaco tipicamente usados como intermediários na preparação de composições de conjugado de ligante-fármaco, são representadas por: em que BU e os outros grupos variáveis são conforme definidos acima para estruturas LSS em Conjugados de ligante- fármaco e nas modalidades para essa e outras estruturas LSS exemplificativas. Quando um composto de ligador de fármaco com um precursor de ligador autoestabilizante (LSS’), que é composto por uma porção maleimida, é usado na preparação de um conjugado de ligante-fármaco, essa porção LSS’ é convertida em uma porção LSS com uma porção succinimida.
[00133] “Ligador autoestabilizado” é uma porção orgânica derivada de uma porção contendo M2 de um ligador autoestabilizante (LSS) em um conjugado de ligante-fármaco que sofreu hidrólise sob condições controladas de modo a prover uma porção M3 correspondente de um ligador estabilizado (LS) em que esse componente LU é menos provável de reverter a reação de condensação de uma porção de alvejamento com uma porção contendo M1 que forneceu a porção
LSS contendo M2 original.
Além da porção M3, um ligador autoestabilizado (LS) é composto por AR incorporando uma unidade básica cíclica ou substituída por uma unidade básica acíclica em que AR, opcionalmente em combinação com AO, é covalentemente ligado a M3 e o restante da unidade de ligador na qual LS é um componente.
A porção M3 é obtida a partir da conversão de uma porção succinimida (M2) de LSS em um conjugado de ligante-fármaco, em que a porção M2 tem um sistema de anel de succinimida tio-substituído resultante da adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de uma porção de alvejamento para o sistema de anel maleimida de M1 de uma porção LSS em um composto de ligador de fármaco, em que essa porção derivada de M2 tem reatividade reduzida para eliminação de seu tio-
substituinte em comparação com o substituinte correspondente em M2. Nesses aspectos, a porção derivada de M2 tem a estrutura de uma porção de ácido succínico-amida (M3)
correspondente a M2 em que M2 sofreu hidrólise de uma de suas ligações carbonil-nitrogênio de seu sistema de anel de succinimida, que é auxiliado pelo grupo básico funcional da
BU devido à sua proximidade adequada como resultado dessa ligação.
O produto dessa hidrólise, portanto, tem um grupo funcional ácido carboxílico e um grupo funcional amida substituído em seu nitrogênio de amida, que corresponde ao nitrogênio de imida no precursor LSS contendo M2 para LS, com o restante de LU. Em alguns aspectos, o grupo funcional básico é uma amina primária, secundária ou terciária de uma unidade básica acíclica ou amina secundária ou terciária de uma unidade básica cíclica. Em outros aspectos, o nitrogênio básico de BU é um heteroátomo de um grupo funcional básico opcionalmente substituído como em uma porção guanidino. Em qualquer aspecto, a reatividade do grupo funcional básico de BU para hidrólise catalisada por base é controlada pelo pH, reduzindo o estado de protonação do nitrogênio básico.
[00134] Assim, um ligador autoestabilizado (LS) tipicamente tem a estrutura de uma porção M3 de ligação covalente AR incorporando uma unidade básica cíclica ou substituída por uma unidade básica acíclica, em que AR por sua vez é covalentemente ligado ao ligador secundário LO. LS com seus componentes M3, AR, AO e BU e LO arranjados da maneira indicada é representado pela fórmula de -M3-AR(BU)-AO-LO- ou -M3-AR(BU)-AO-LO-, em que BU representa qualquer tipo de unidade básica (cíclica ou acíclica).
[00135] Estruturas não limitadoras exemplificativas de porções LSS e LS com M2 ou M3 e AR(BU), AO e LO arranjadas da maneira indicada acima em que BU é acíclica são mostradas a título de exemplo, mas não limitação por:
, em que a porção -CH(CH2NH2)C(=O)- indicada é -AR(BU)-AO- , em que BU é uma unidade básica acíclica na qual AR em combinação com AO é covalentemente ligado ao nitrogênio da imida ou amida de M2 ou M3, respectivamente, e é substituído pela unidade básica acíclica, –CH2NH2, e em que AO é [HE], que é ligado a LO, em que [HE] é –C(=O)-. Essas estruturas exemplificativas contêm uma porção succinimida (M2) ou uma porção ácido succínico-amida (M3) da hidrólise do anel de succinimida de M2 na conversão de LSS em LS.
[00136] Estruturas exemplificativas de porções LSS e LS com M2 ou M3 e componentes AR(BU) e AO ligados a LO da maneira indicada acima em que BU é incorporada em AR como uma unidade básica cíclica são mostradas a título de exemplo, mas não limitação por: ,
em que nessas porções -AR(BU)-AO-, BU é uma unidade básica cíclica heterociclo, cuja estrutura corresponde à aminoalquila de uma unidade básica acíclica em uma porção
AR(BU) em que o nitrogênio básico da unidade básica acíclica foi formalmente ciclizada pelo menos em parte de volta através de Ra2 para o átomo de carbono que é alfa para o nitrogênio da succinimida de M2 ao qual a unidade básica acíclica está ligada.
A linha ondulada em cada uma das estruturas LSS e LS acima indica o local de ligação covalente de um átomo de enxofre de uma unidade de Ligante derivada de um grupo funcional tiol reativo de um agente de alvejamento após a adição de Michael desse átomo de enxofre ao sistema de anel maleimida de uma porção M1 em um composto de ligador de fármaco correspondente.
O asterisco (*) em cada uma das estruturas acima indica o local de ligação covalente de uma unidade de fármaco quaternizada às estruturas –LSS-LO- e -LS-
LO- da fórmula -M2/M3-AR(BU)-AO-LO- em que BU é cíclica ou acíclica.
Uma vez que o sistema de anel succinimida de M2 é substituído assimetricamente devido AO seu substituinte tio,
os isômeros regioquímicos das porções ácido succínico-amida
(M3) como aqui definidas diferindo em posição em relação ao grupo ácido carboxílico liberado podem resultar em hidrólise de M2. Nas estruturas acima, o grupo funcional carbonila ligado a LO exemplifica um intensificador de hidrólise [HE]
conforme definido neste documento em que [HE] é o componente
AO indicado de LSS ou LS que está covalentemente ligado a – AR(BU) e LO.
[00137] As porções -M3-AR(BU)- em que BU é uma unidade básica acíclica ou cíclica representam estruturas exemplificativas de porções ligadoras autoestabilizadas (LS), assim chamadas porque essas estruturas são menos propensas a eliminar o substituinte tio da unidade de Ligante, e assim, causar a perda dessa porção de alvejamento, em comparação com as porções LSS correspondentes de fórmula M2-AR(BU). Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que o aumento da estabilidade resulta da maior flexibilidade conformacional em M3 em comparação com M2, que não mais restringe o substituinte tio em uma conformação favorável à eliminação de E2.
[00138] “unidade básica”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica dentro de uma porção ligadora autoestabilizante (LSS), conforme descrito neste documento, que é transportada para uma porção LS correspondente por BU que participa da hidrólise catalisada por base do sistema de anel succinimida dentro de uma porção M2 compreendendo LSS (isto é, catalisa a adição de uma molécula de água a uma das ligações carbonil-nitrogênio succinimida). Em alguns aspectos, a hidrólise catalisada por base é iniciada sob condições controladas toleráveis pela unidade de Ligante de alvejamento ligada ao LSS. Em outros aspectos, a hidrólise catalisada por base é iniciada no contato do composto de ligador de fármaco composto por LSS com um agente de alvejamento no qual a adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de alvejamento compete efetivamente com a hidrólise da porção LSS M1 do composto de ligador de fármaco. Sem estar limitado pela teoria, os seguintes aspectos descrevem várias considerações para o projeto de uma unidade básica adequada.
Em um tal aspecto, o grupo funcional básico de uma unidade básica acíclica e sua posição relativa no LSS em relação ao seu componente M2 são selecionados para a capacidade de BU de ligação de hidrogênio a um grupo carbonila de M2, o que efetivamente aumenta sua eletrofilicidade e, portanto, sua suscetibilidade AO ataque da água. Em outro tal aspecto, essas seleções são feitas de modo que uma molécula de água, cuja nucleofilicidade é aumentada pela ligação de hidrogênio ao grupo funcional básico de BU, seja direcionada a um grupo carbonila M2. Em um terceiro aspecto, essas seleções são feitas de modo que o nitrogênio básico na protonação não aumente a eletrofilicidade das succinimida carbonilas por retirada de elétrons indutiva a um ponto que promoveria a hidrólise prematura exigindo compensação de um excesso indesejado de composto de ligador de fármaco. Em um aspecto final, alguma combinação desses efeitos mecanísticos contribui para a catálise para hidrólise controlada de LSS em LS.
[00139] Tipicamente, uma unidade básica acíclica, que pode atuar através de um ou mais dos aspectos mecanísticos acima, é composta de 1 átomo de carbono ou 2 a 6 átomos de carbono contíguos, mais tipicamente de 1 átomo de carbono ou 2 ou 3 átomos de carbono contíguos, em que o(s) átomo(s) de carbono conecta(m) o grupo funcional amino básico da unidade básica acíclica ao restante da porção LSS ao qual está ligado.
Para que o nitrogênio da amina básica esteja na proximidade necessária para auxiliar na hidrólise de uma porção succinimida (M2) para sua porção ácido succínico-amida (M3) de anel aberto correspondente, a cadeia de carbono contendo amina de uma unidade básica acíclica está tipicamente ligada ao AR de LSS no carbono alfa dessa porção em relação ao local de ligação de AR ao nitrogênio da succinimida de M2 (e, portanto, ao nitrogênio de maleimida de sua estrutura M1-AR correspondente). Tipicamente, esse carbono alfa em uma unidade básica acíclica tem a configuração estereoquímica (S) ou a configuração correspondente àquela do carbono alfa de L-aminoácidos.
[00140] Conforme descrito anteriormente, BU na forma acíclica ou BU na forma ciclizada é tipicamente conectada a M1 ou M2 de LSS ou M3 de LS através de uma porção C1-C12 alquileno opcionalmente substituída em que essa porção incorpora a unidade básica ciclizada ou é substituída pela unidade básica acíclica e está ligada ao nitrogênio de maleimida ou succinimida de M1 ou M2, respectivamente, ou ao nitrogênio da amida de M3. Em alguns aspectos, a porção C1- C12 alquileno que incorpora a unidade básica cíclica é covalentemente ligada a LO e tipicamente ocorre através da intermediação de um éter, éster, carbonato, ureia, dissulfeto, carbamato de amida ou outro grupo funcional, mais tipicamente através de um éter, grupo funcional amida ou carbamato. Da mesma forma, BU na forma acíclica é tipicamente conectada a M1 ou M2 de LSS ou M3 de LS através de uma porção C1-C12 alquileno opcionalmente substituída de –AR- AO- que é substituída pela unidade básica acíclica no mesmo carbono da porção C1-C12 alquileno que está ligada ao átomo de nitrogênio de imino do sistema de anel de maleimida ou succinimida de M1 ou M2 ou ao nitrogênio de amida de M3 subsequente à hidrólise do sistema de anel de succinimida de M2.
[00141] Em alguns aspectos, uma unidade básica cíclica incorpora a estrutura de uma BU acíclica por ciclização formal de uma unidade básica acíclica para Ra2, que é uma porção alquila ramificada da porção C1-C12 alquileno de -AR-AO- e ligada ao átomo de carbono alfa para o átomo de nitrogênio da imida de M1/M2 ou o átomo de nitrogênio da amida de M3 como a unidade básica acíclica, formando assim um sistema de anel espirocíclico de modo que uma unidade básica cíclica é incorporada na estrutura de AR em vez de ser um substituinte de AR como quando BU é acíclica. Nesses aspectos, a ciclização formal é para o nitrogênio da amina básica de uma unidade básica acíclica, provendo assim uma unidade básica cíclica como um heterociclo C4-C12 espiro simétrico ou assimétrico opcionalmente substituído, dependendo dos comprimentos de cadeia de carbono relativos nos dois substituintes de carbono alfa, em que o nitrogênio básico é agora um heteroátomo básico da cadeia principal.
Para que a ciclização retenha substancialmente as propriedades básicas da unidade básica acíclica em uma unidade básica cíclica, o átomo de nitrogênio básico do nitrogênio da unidade básica acíclica deve ser o de uma amina primária ou secundária e não uma amina terciária, uma vez que isso resultaria em um nitrogênio de cadeia principal quaternizado no heterociclo da unidade básica cíclica. Nesse aspecto da ciclização formal de uma unidade básica acíclica em uma unidade básica cíclica, a fim de reter substancialmente a capacidade do nitrogênio básico para auxiliar na hidrólise de M2 em M3 na conversão de LSS em LS, a estrutura resultante da unidade básica cíclica nesses ligadores primários tipicamente terá seu nitrogênio básico localizado de modo que não mais do que três, e tipicamente um ou dois, átomos de carbono intermediários estejam entre o átomo de nitrogênio básico e o carbono espiro alfa do componente AR. As unidades básicas cíclicas incorporadas em AR e as porções LSS e LS tendo essas como componentes são adicionalmente descritas pelas modalidades da invenção.
[00142] “Porção intensificadora de hidrólise”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um grupo ou porção de retirada de elétrons que é um substituinte opcional de uma porção LSS e seu produto de hidrólise LS. Uma porção intensificadora de hidrólise [HE] é uma segunda unidade extensora opcional (AO) ou subunidade desta [HE] quando presente como um substituinte de AR-AO- e, portanto, é outro componente de LSS, em que AR está ligado ao nitrogênio da imida de uma porção M2, de modo que o efeito de retirada de elétrons de [HE] pode aumentar a eletrofilicidade dos grupos succinimida carbonila nessa porção para sua conversão em uma porção M3 de LS. Com AR incorporando ou substituído por uma unidade básica cíclica ou uma unidade básica acíclica, respectivamente, o efeito potencial de [HE] nos grupos carbonila de M2 para aumentar a taxa de hidrólise para M3 por indução e o(s) efeito(s) mencionado(s) acima de qualquer tipo de BU são ajustados de modo que a hidrólise prematura de M1 não ocorra em extensão apreciável durante a preparação de um conjugado de ligante-fármaco a partir de um composto de ligador de fármaco constituído pela estrutura de M1-
AR(BU)-[HE]-. Em vez disso, os efeitos combinados de BU e
[HE] para promover a hidrólise (ou seja, a conversão de uma porção -M2-AR(BU)-[HE]- de um composto de conjugado de ligante-fármaco em sua porção -M3-AR(BU)-[HE]-
correspondente) sob condições controladas (como quando o pH é propositalmente aumentado de modo a diminuir a protonação da unidade básica) são tais que um excesso molar indevido de composto de ligador de fármaco para compensar a hidrólise de sua porção M1 não é necessário.
Portanto, a adição de Michael do átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de alvejamento ao sistema de anel maleimida de M1,
que provê uma unidade de Ligante de alvejamento ligada a um sistema de anel de succinimida de M2, tipicamente ocorre a uma taxa que efetivamente compete com hidrólise de M1. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que em pH baixo,
como por exemplo quando a amina básica de BU está na forma de um sal de TFA, a hidrólise prematura de M1 em um produto de ligador de fármaco é muito mais lenta do que quando o pH é aumentado àquele adequado para catálise de base usando um agente tamponante apropriado e que um excesso molar aceitável de composto de ligador de fármaco pode compensar adequadamente qualquer perda devido à hidrólise de M1 prematura que ocorre durante o curso de tempo para a conclusão ou quase conclusão da adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de um agente de alvejamento para a porção M1 de um composto de ligador de fármaco.
[00143] Como discutido anteriormente, o aumento da hidrólise da carbonila por qualquer tipo de unidade básica depende da basicidade de seu grupo funcional e da distância desse grupo funcional básico em relação aos grupos carbonila M1/M2. Tipicamente, [HE] é uma porção carbonila (isto é, cetona ou -C(=O)-) ou outro grupo funcional contendo carbonila. Quando AO é composto de HE, HE às vezes está localizado distal ao átomo de carbono de -AR-AO- que está ligado a M2, ou M3 derivado do mesmo, e que também provê ligação covalente de LSS ou LS ao ligador secundário (LO).
Grupos funcionais contendo carbonila diferentes de cetona incluem ésteres, carbamatos, carbonatos e ureias. Quando [HE] é um grupo funcional contendo carbonila diferente da cetona, a porção carbonila desse grupo funcional, que é compartilhado com LO, está tipicamente ligada ao restante de -AR-AO-. Em alguns aspectos, a porção HE pode estar suficientemente distante do nitrogênio da imida ao qual AR de -AR-AO- está covalentemente ligado de modo que nenhum efeito discernível ou menor na sensibilidade hidrolítica das ligações succinimida carbonil-nitrogênio de uma porção contendo M2 é observável, mas em vez disso é impulsionado principalmente por BU.
[00144] “Unidade extensora”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto,
refere-se a uma porção orgânica em um ligador primário ou secundário de uma unidade de ligador que separa fisicamente a unidade de Ligante de alvejamento de outros componentes intervenientes da unidade de ligador que são mais proximais para a unidade de fármaco.
Uma unidade extensora AR é um componente necessário no ligador primário (LR) quando esse ligador é um ligador primário LSS ou LS, uma vez que provê a unidade básica.
A presença de uma primeira unidade extensora opcional (A) e/ou segunda unidade extensora opcional (AO)
pode ser necessária quando houver alívio estérico insuficiente da unidade de ligante provida por um ligador primário LR, LSS ou LS ausente de uma ou ambas Unidades extensoras opcionais para permitir o processamento eficiente de uma unidade de ligador em uma porção ligadora de fármaco quaternizada de um conjugado de ligante-fármaco para liberação de sua unidade de fármaco quaternizada como um composto de tubulisina.
Alternativamente, ou além do alívio estérico, esses componentes opcionais podem ser incluídos para facilidade de síntese na preparação de um composto de ligador de fármaco.
Uma primeira ou segunda unidade extensora opcional (A ou AO) pode ser, cada uma, uma única unidade ou pode conter múltiplas subunidades.
Tipicamente, A ou AO é uma unidade distinta ou tem 2 a 4 subunidades distintas.
[00145] Em alguns aspectos, quando LR é LSS/LS, além da ligação covalente a M1 de um composto de ligador de fármaco ou M2/M3 de um composto de conjugado de ligante-fármaco, AR é ligado a um ligador secundário opcionalmente através de AO em que AO, como um substituinte de AR e é, portanto, um componente de LSS/LS, é um grupo funcional contendo carbonila,
que pode servir como uma Unidade intensificadora de Hidrólise
(HE) para melhorar a taxa de conversão de LSS em LS, que é catalisada por uma unidade básica cíclica incorporada em AR ou por uma unidade básica acíclica como um substituinte de
AR.
Em alguns desses aspectos, AR ou AR-AO está ligado a um ligador secundário (LO) por meio de uma unidade de ramificação de LO em um conjugado de ligante-fármaco de fórmula geral L-(LR-Bb-(A-W-Y-D+)n)p em que LR é LSS ou LS, ou um composto de ligador de fármaco de fórmula geral LR-Bb-(Aa-
W-Y-D+)n, em que LR é LSS, às vezes indicado como LR’ e LSS’,
e cujos grupos variáveis são definidos em outro lugar, quando o n subscrito é 2 ou mais, o que requer que o b subscrito seja 1. Em outros aspectos, se o n subscrito for 1, o que requer que o b subscrito seja 0, então AR de LSS/LS ou LSS’
está ligado a um ligador secundário (LO) através de uma segunda unidade extensora opcional (AO) de LSS/LS ou LSS’, ou
AR ou AO de LSS/LS ou LSS’, está ligado a LO por meio de uma primeira unidade extensora opcional (A) de LO, quando o a subscrito é 1, ou por meio de W quando o a subscrito é 0 e os componentes W, Y e D+ são arranjados linearmente (ou seja, arranjados como -W-Y-D+), em que W é uma unidade clivável de peptídeo. Em ainda outros aspectos, AR ou AO de LSS ou LS está ligado a Y em uma unidade de glicuronídeo de fórmula -Y(W’)- , de modo que W, Y e D+ são arranjados ortogonalmente (ou seja, arranjados como -Y(W’)-D+), quando o a subscrito é 0, ou está ligado a A de LO quando o a subscrito é 1.
[00146] Em outros aspectos, LR é outro LSS/LS, mas, no entanto, é composto por uma porção M1/M2 ou alguma outra porção Lb/Lb’, de modo que nenhum componente AR é necessário; e, portanto, Lb’ de um composto de ligador de fármaco ou Lb de um conjugado de ligante-fármaco é ligado a A ou AO, que agora é uma subunidade de A dependendo da ausência ou presença de AO, respectivamente. Alternativamente, LR é composto por Lb/Lb’ e está ligado a W, quando W é uma unidade clivável de peptídeo ou a Y quando W é uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W)- quando A e AO estão ambos ausentes.
[00147] Em alguns aspectos, A de um ligador secundário ou AO de um ligador primário, ou uma subunidade de qualquer uma dessas Unidades extensoras, tem a fórmula de –LP(PEG)- em que LP é uma unidade de Conector Paralelo e PEG é uma unidade de PEG conforme definida em outro lugar. Assim, algumas Unidades de ligador em um conjugado de ligante- fármaco ou Composto de ligador de fármaco contêm a fórmula de -LP(PEG)-W-Y-, em que o a subscrito é 1 e A, ou uma subunidade dos mesmos, na fórmula generalizada de um conjugado de ligante-fármaco ou o Composto de ligador de fármaco é –LP(PEG)-, e em que W é uma unidade clivável de peptídeo, ou contém a fórmula -LP(PEG)-Y(W’)- em que o a subscrito é 1 e A, ou uma subunidade do mesmo, nas fórmulas generalizadas é –LP(PEG)-, em que –Y(W’)- é uma unidade de glicuronídeo.
[00148] Tipicamente, quando o a subscrito é 1, uma primeira unidade extensora opcional (A) está presente e tem um átomo de carbono ou dois a seis átomos de carbono contíguos que conectam A a AR ou a uma segunda unidade extensora opcional (AO), dependendo da ausência ou presença de AO, respectivamente, do ligador primário, quando o b subscrito é 0 ou para B quando o b subscrito é 1, por meio de um grupo funcional e conecta A a W, em que W é uma unidade clivável de peptídeo, ou a Y de uma unidade de glicuronídeo, dentro do ligador secundário por meio de outro grupo funcional. Em alguns aspectos, o a subscrito é 0, de modo que nenhuma primeira unidade extensora está presente, ou o a subscrito é 1, em que A está presente como um α-aminoácido, um β-aminoácido ou outro resíduo de ácido contendo amina de modo que A esteja ligado AR, AO ou B, e para W ou Y de – Y(W’)- por meio de grupos funcionais amida. Em outros aspectos, A está ligado a AO, quando AO está presente e consiste ou é composto por uma Unidade intensificadora de hidrólise [HE].
[00149] “Unidade de ramificação”, conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica trifuncional que é um componente opcional de uma unidade de ligador (LU). Uma unidade de ramificação (B) está presente quando mais de uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada, tipicamente 2, 3 ou 4, estão ligadas a uma unidade de ligador (LU) de uma porção ligadora de fármaco quaternizada em um composto de conjugado de ligante-fármaco ou composto de ligador de fármaco. Em um conjugado de ligante-fármaco com a fórmula generalizada acima descrita, a presença de uma unidade de ramificação é indicada quando o b subscrito de Bb é 1, o que ocorre quando o n subscrito é maior que 1 naquela fórmula. Uma unidade de ramificação é pelo menos trifuncional a fim de ser incorporada em uma unidade de ligador secundária (LO). Em aspectos onde n é 1, uma unidade de ramificação não está presente, conforme indicado quando o b subscrito é 0. Compostos de ligador de fármaco ou conjugado de ligante-fármaco com uma unidade de ramificação devido a múltiplas unidades D+ por LU têm unidades de ligador contendo a fórmula -B-Aa-W-Y-, em que os a subscritos são 0 ou 1 e W é uma unidade clivável de peptídeo ou têm unidades de ligador contendo a fórmula -B-Aa-Y(W’)-,
quando W é uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’)-, em que o a subscrito é 0 ou 1. Como A pode conter a fórmula –LP(PEG)-, as Unidades de ligador nesses casos podem conter a fórmula -LP(PEG)-W-Y- ou -LP(PEG)-Y(W’)- quando o b subscrito é 0 ou a fórmula -B-LP(PEG)-W-Y- ou –B-LP(PEG)- Y(W’)- quando o b subscrito é 1.
[00150] Em alguns aspectos, um aminoácido natural ou não natural ou outro composto ácido contendo amina com uma cadeia lateral funcionalizada serve como uma unidade de ramificação. Em alguns aspectos, B é uma porção lisina, ácido glutâmico ou ácido aspártico na configuração L- ou D- em que o grupo funcional épsilon-amino, ácido gama-carboxílico ou ácido beta-carboxílico, respectivamente, junto com seus terminais amino e ácido carboxílico, interconecta B no restante da LU.
[00151] “Unidade clivável”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma porção orgânica que provê um local reativo dentro de uma unidade de ligador em que a reatividade em relação a esse local é maior dentro ou em torno de uma célula anormal, como uma célula hiperproliferativa ou célula imune hiperestimulada em comparação com células normais que normalmente não estão presentes no local ou estão distantes do local das células anormais, de modo que atuam sobre o local reativo da unidade de ligador. Essa maior reatividade em alguns aspectos é devido a uma maior quantidade de atividade enzimática ou não enzimática no local ou dentro das células anormais e ocorre em extensão suficiente para prover citotoxicidade imunologicamente seletiva por exposição preferencial das células anormais a um composto de tubulisina citotóxica ou citostática, após a liberação de uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) a partir de um composto de conjugado de ligante-fármaco com essa unidade de ligador. A exposição da liberação de D+ como um composto de tubulisina é iniciada por ação enzimática ou não enzimática na unidade de ligador com essa Unidade Clivável. Em alguns aspectos da invenção, uma unidade clivável contém um local reativo clivável por uma enzima cuja atividade ou abundância é maior dentro ou AO redor das células hiperproliferativas, imunoestimulantes ou outras células anormais em comparação com células normais ou na vizinhança de células normais que estão distantes do local das células anormais de modo a prover citotoxicidade imunologicamente seletiva. Em alguns desses aspectos da invenção, a unidade clivável é um substrato para uma protease de modo que W é uma unidade clivável de peptídeo, que em alguns aspectos é um substrato para uma protease reguladora.
Em outros aspectos, a Unidade Clivável é uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’)- substituindo W na fórmula generalizada de um conjugado de ligante-fármaco ou Composto de ligador de fármaco, em que a unidade de glicuronídeo é um substrato para uma glicosidase. Em qualquer um desses aspectos, a protease ou glicosidase é às vezes localizada intracelularmente em células-alvo (isto é, o local reativo da Unidade Clivável é uma ligação peptídica ou glicosídica, respectivamente, clivável pela protease ou glicosidase), ou a ligação peptídica ou glicosídica da Unidade Clivável é capaz de clivagem seletiva por uma protease, hidrolase ou glicosidase reguladora intracelular, em comparação com proteases, hidrolases ou glicosidases do soro. Em alguns desses aspectos, o local reativo é mais provavelmente operado enzimaticamente após a internalização celular de um composto de conjugado de ligante-fármaco em uma célula anormal alvejada.
[00152] Os grupos funcionais que proveem ligações cliváveis incluem, a título de exemplo e não de limitação, grupos carboxílicos ou amino que formam uma ligação amida, como em ligações peptídicas que são suscetíveis à clivagem enzimática por proteases produzidas ou excretadas preferivelmente por células anormais em comparação com as normais células ou por uma protease reguladora dentro de uma célula-alvo. Outros grupos funcionais que proveem ligações cliváveis são encontrados em açúcares ou carboidratos que tem uma ligação glicosídica que são substratos para glicosídeos que por vezes podem ser produzidos preferivelmente por células anormais em comparação a células normais.
Alternativamente, a enzima protease ou glicosidase necessária para o processamento da unidade de ligador para liberar uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada como um composto de tubulisina não precisa ser produzida preferivelmente por células anormais em comparação a células normais desde que a enzima de processamento não seja excretada por células normais para um fim que causaria efeitos colaterais indesejados de D+ como o composto de tubulisina.
Em outros casos, a enzima protease ou glicosidase necessária pode ser excretada, mas para evitar a liberação prematura indesejada de fármaco, alguns aspectos da invenção tipicamente exigem que a enzima de processamento seja excretada perto de células anormais e permaneça localizada nesse ambiente, produzida por células anormais ou células normais próximas em resposta AO ambiente anormal causado pelas células anormais.
Nesse aspecto, W como uma unidade clivável de peptídeo ou W’ de uma unidade de glicuronídeo é selecionada para ser atuada preferivelmente por uma protease ou glicosidase, respectivamente, no interior ou dentro do ambiente de células anormais em contraste com as enzimas que circulam livremente.
Nesses casos, um composto de conjugado de ligante-fármaco é menos provável de liberar D+ como um composto de tubulisina na vizinhança de células normais não intencionais, nem seria internalizado em qualquer extensão apreciável em células normais que produzem intracelularmente, mas não excretam a enzima pretendida a ser atuada pelo composto de conjugado de ligante-fármaco internalizado em qualquer extensão apreciável, uma vez que tais células são menos propensas a exibir uma porção alvejada necessária para a entrada por esse composto ou têm número de cópias suficiente dessa porção alvejada.
[00153] Em alguns aspectos, W na fórmula generalizada de um conjugado de ligante-fármaco ou composto de ligador de fármaco é uma unidade clivável de peptídeo composta de um resíduo de aminoácido ou é composta por ou consiste em uma ou mais sequências de aminoácidos que proveem um substrato para uma protease presente dentro de células anormais ou uma protease localizada no ambiente dessas células anormais.
Dessa forma, W pode ser composta de ou consistir em uma parte dipeptídeo, tripeptídeo, tetrapeptídeo, pentapeptídeo, hexapeptídeo, heptapeptídeo, octapeptídeo, nonapeptídeo, decapeptídeo, undecapeptídeo ou dodecapeptídeo incorporada em uma unidade de ligador através de uma ligação amida a um PAB ou porção tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) em que o peptídeo provê uma sequência de reconhecimento para essa protease. Em alguns desses aspectos, a protease é uma protease intracelular, conforme descrito adicionalmente neste documento, que atua sobre a unidade clivável de peptídeo de um composto de conjugado de ligante-fármaco que foi internalizado em uma célula-alvo.
[00154] Em outros aspectos, W nas fórmulas do conjugado de ligante-fármaco generalizado de fórmulas de composto de ligador de fármaco é substituído por -Y(W’)-, que é chamado de uma unidade de glicuronídeo, em que W’ é uma porção carboidrato (Su) ligada a um PAB ou porção tipo PAB da unidade espaçadora autoimolativa da unidade de glicuronídeo (Y) por uma ligação glicosídica através de um heteroátomo opcionalmente substituído (E’) que é clivável por uma glicosidase preferivelmente produzida por células anormais, ou é encontrada em tais células nas quais um composto de conjugado de ligante-fármaco com essa unidade espaçadora e porção carboidrato tem entrada seletiva devido à presença da porção alvo nas células anormais.
[00155] “Aminoácido natural” como usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um aminoácido de ocorrência natural, isto é, arginina, glutamina, fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, glicina, alanina, histidina, serina, prolina, ácido glutâmico, ácido aspártico, treonina, cisteína, metionina, leucina, asparagina, isoleucina e valina ou um resíduo do mesmo, na configuração L ou D, a menos que especificado de outra forma ou implícito pelo contexto.
[00156] “Aminoácido não natural”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um ácido contendo alfa-amino ou resíduo do mesmo, que tem a estrutura básica de um aminoácido natural, mas tem um grupo de cadeia lateral anexado ao carbono alfa que não está presente nos aminoácidos naturais.
[00157] “Aminoácido não clássico”, como aqui usado, a menos que especificado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um composto ácido contendo amina que não tem o seu substituinte amina ligado ao carbono alfa ao ácido carboxílico e portanto não é um alfa-aminoácido. Os aminoácidos não clássicos incluem β-aminoácidos nos quais um metileno é inserido entre o ácido carboxílico e grupos amino funcionais em um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
[00158] “Peptídeo”, como aqui usado, a menos que especificado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um polímero de dois ou mais aminoácidos em que o grupo ácido carboxílico de um aminoácido forma uma ligação amida com o grupo alfa-amino do aminoácido seguinte na sequência peptídica. Métodos para preparar ligações amida em polipeptídeos são adicionalmente providos na definição de amida. Os peptídeos podem ser constituídos por aminoácidos de ocorrência natural na configuração L ou D ou aminoácidos não naturais ou não clássicos.
[00159] “Protease” como aqui definida refere-se a uma proteína capaz de clivagem enzimática de uma ligação carbonila-nitrogênio tal como uma ligação amida tipicamente encontrada em um peptídeo. As proteases são classificadas em seis classes principais: proteases de serina, proteases de treonina, proteases de cisteína, proteases de ácido glutâmico, proteases de ácido aspártico e metaloproteases assim denominadas para o resíduo catalítico no local ativo que é primariamente responsável pela clivagem da ligação carbonila-nitrogênio de seu substrato. As proteases são caracterizadas por várias especificidades, que são dependentes das identidades dos resíduos no lado n-terminal e/ou C-terminal da ligação carbonila-nitrogênio e várias distribuições.
[00160] Quando W é uma unidade clivável de peptídeo composta por amida ou outro grupo funcional contendo carbonila-nitrogênio clivável por uma protease, o local dessa clivagem é tipicamente limitado aos reconhecidos por proteases que são encontradas em células hiperproliferativas ou células imunes hiperestimuladas ou dentro de células nominalmente normais particulares AO ambiente em que células hiperproliferativas ou células imunes hiperestimuladas estão presentes. Nesses casos, a protease não é necessariamente obrigada a estar preferivelmente presente ou encontrada em maior abundância nas células alvejadas por um conjugado de ligante-fármaco uma vez que o conjugado terá um acesso mais fraco às células que não têm preferivelmente a porção de alvejamento. Outras vezes, a protease é preferivelmente excretada por células anormais ou por células nominalmente normais no ambiente em que essas células anormais são encontradas em comparação a células normais na periferia, que estão em seu ambiente típico, no qual células anormais não estão presentes. Assim, nos casos em que a protease é excretada, a protease é necessariamente obrigada a estar preferivelmente presente ou encontrada em maior abundância perto das células alvejadas pelo conjugado em comparação com a das células normais distantes.
[00161] Quando incorporado em um conjugado de ligante-fármaco, um peptídeo que compreende W como uma unidade clivável de peptídeo apresentará uma sequência de reconhecimento a uma protease que cliva uma ligação carbonila-nitrogênio em W resultando na fragmentação da unidade de ligador para causar a liberação de um fármaco contendo amina terciária de D+. Às vezes, a sequência de reconhecimento é seletivamente reconhecida por uma protease intracelular presente em células anormais às quais o conjugado tem acesso preferido em comparação a células normais devido AO alvejamento das células anormais, ou é produzido preferivelmente por células anormais em comparação a células normais, para o fim de dispensar seletivamente o fármaco AO local de ação desejado. Normalmente, o peptídeo é resistente às proteases em circulação a fim de minimizar a expulsão prematura de D+ na forma de um composto de tubulisina e assim minimizar a exposição sistêmica indesejada AO fármaco. Tipicamente, o peptídeo terá um ou mais aminoácidos não naturais ou não clássicos na sua ordem de sequência para ter essa resistência. Muitas vezes, a ligação amida que é especificamente clivada por uma protease produzida por uma célula anormal é uma anilida em que o nitrogênio da anilida é um heteroátomo de doação de elétrons nascente (isto é, J) de uma porção autoimolativa de uma unidade espaçadora autoimolativa, cuja estrutura é descrita em outro lugar. Assim, a ação da protease em tal sequência de peptídeo em W resulta na liberação de D+ como um composto de tubulisina do fragmento de ligador por eliminação de 1,4 ou 1,6 envolvendo o componente (hetero)arileno da porção autoimolativa.
[00162] As proteases reguladoras são tipicamente localizadas intracelularmente e são necessárias para a regulação de atividades celulares que por vezes se tornam aberrantes ou desreguladas em células anormais. Em alguns casos, quando W é direcionado para uma protease que tem distribuição preferencial intracelularmente, essa protease é uma protease reguladora, que está envolvida na manutenção ou proliferação celular. Em alguns casos, essas proteases incluem proteases lisossomais ou catepsinas. As catepsinas incluem as proteases de serina, Catepsina A, Catepsina G, proteases de ácido aspártico Catepsina D, Catepsina E e proteases de cisteína, Catepsina B, Catepsina C, Catepsina F, Catepsina H, Catepsina K, Catepsina L1, Catepsina L2, Catepsina O, Catepsina S, Catepsina W e Catepsina Z. As sequências de reconhecimento para proteases lisossomais que são proteases de cisteína para incorporação em uma unidade clivável de peptídeo são descritas por Turk, V. et al.
Biochem. Biophys. Acta (2012) 1824: 66-88.
[00163] Em outros casos, quando W é uma unidade clivável de peptídeo direcionado para uma protease que é preferivelmente distribuída extracelularmente perto de células imunes hiperproliferativas ou hiperestimuladas devido à excreção preferencial por tais células ou por células vizinhas cuja excreção é peculiar AO ambiente de células imunes hiperproliferativas ou hiperestimuladas, essa protease é geralmente uma metaloprotease. Tipicamente, essas proteases estão envolvidas na remodelação de tecidos, o que auxilia na invasividade de células hiperproliferativas ou na acumulação indesejada de células imunes hiperativadas que resulta em recrutamento adicional dessas células.
[00164] “Unidade espaçadora”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um componente em um ligador secundário (LO)
dentro de uma unidade de ligador de um conjugado de ligante- fármaco ou composto de ligador de fármaco que está covalentemente ligado a uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+), e em alguns aspectos também está covalentemente ligado a uma primeira unidade extensora opcional (A) se o b subscrito for 0 no conjugado de ligante- fármaco generalizado do composto de ligador de fármaco ou a uma unidade de ramificação (B) se o b subscrito for 1 em qualquer uma dessas fórmulas ou a uma segunda unidade extensora opcional (AO), se A e B estiverem ausentes (ou seja, a e b subscritos são ambos 0), ou a AR em uma unidade de ligador contendo LSS/LS se nenhum desses outros componentes da unidade de ligador estão presentes. Em alguns aspectos, Y está covalentemente ligado a W e D+, em que W é uma unidade clivável de peptídeo e Y é capaz de autoimolação, de modo que Y é uma unidade espaçadora autoimolativa. Em outros aspectos, Y é um componente de uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’), em que Y ligado a W’ é uma unidade espaçadora autoimolativa para que D+ seja liberado como um composto de tubulisina subsequente à clivagem da ligação glicosídica entre W’ e Y.
[00165] Tipicamente, em uma configuração W, Y e D+ estão arranjados linearmente com D+ ligado a Y no conjugado de ligante-fármaco generalizado do composto de ligador de fármaco, em que W é uma unidade clivável de peptídeo, de modo que a ação da protease sobre W inicia a liberação de D+ como um composto de tubulisina. Tipicamente, em outra configuração na qual um conjugado de ligante-fármaco ou composto de ligador de fármaco contém uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’)-, em que W é substituído por essa unidade dentro de um ligador secundário (LO) no conjugado de ligante-fármaco generalizado de fórmulas do composto de ligador de fármaco, em que W’ da unidade de glicuronídeo e D+ são covalentemente ligados a Y, em que Y é uma unidade espaçadora autoimolativa e Y, por sua vez, também está ligado a A/AR, B, AO ou LR, dependendo da presença ou ausência de A, B e/ou AO, de modo que W’ é ortogonal ao restante de LO. Como antes, a ação da glicosidase é seguida por autoimolação de Y para liberar D+ como um composto de tubulisina de fármaco citotóxico ou citostático livre. Em qualquer configuração, Y também pode servir para separar o local de clivagem da unidade clivável de peptídeo ou glicuronídeo de D+ para evitar interações estéricas dessa Unidade que interfeririam com a clivagem de W/W’.
[00166] Tipicamente, uma unidade espaçadora autoimolativa é composta por ou consiste em uma porção PAB ou tipo PAB ligada a uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+), conforme definido neste documento, de modo que o processamento enzimático da unidade clivável de peptídeo ou glicuronídeo ative a porção PAB ou tipo PAB autoimolante para autodestruição, iniciando assim a liberação da unidade de fármaco de tubulisina quaternizada como composto de tubulisina. Em alguns aspectos, uma porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa é covalentemente ligada a D+ e a W como uma unidade clivável de peptídeo através de um grupo funcional amida (ou anilida) clivável por uma protease, enquanto em outros aspectos a porção PAB ou tipo PAB é covalentemente ligada a D+ e a W’ de uma unidade de glicuronídeo através de uma ligação glicosídica clivável por uma glicosidase.
[00167] Em qualquer um desses aspectos, uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada é diretamente ligada à porção PAB ou tipo PAB da unidade espaçadora autoimolativa por meio de um átomo de nitrogênio da cadeia principal quaternizado de seu componente n-terminal. Em alguns aspectos, o nitrogênio quaternizado no componente n-terminal da unidade de fármaco de tubulisina quaternizada é aquele de um sistema de anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, tal como um resíduo de ácido n-alquil-pipecólico.
[00168] Em alguns dos aspectos acima, a porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) está ligada a uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e a W por um grupo funcional amida ou anilida, ação enzimática sobre a qual resulta na liberação de D+ devido à autodestruição espontânea da porção PAB ou tipo PAB de Y para prover um composto de tubulisina. Em outros aspectos, a porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) está ligada a uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e W’ de uma unidade de glicuronídeo através de uma ligação glicosídica de modo que a clivagem dessa ligação inicie liberação de D+ devido à autodestruição espontânea da porção PAB ou tipo PAB de Y para prover um composto de tubulisina.
[00169] “Porção autoimolante”, tal como aqui utilizado, refere-se a uma porção bifuncional dentro de uma unidade espaçadora (Y), em que a porção autoimolativa é covalentemente ligada a D+ através de um nitrogênio da cadeia principal quaternizado de um componente heterocíclico contendo nitrogênio saturado dessa unidade de fármaco quaternizada, em que esse componente corresponde a um componente n-terminal de tubulisina e também está covalentemente ligado a um resíduo de aminoácido de W, em que W é uma unidade clivável de peptídeo através de um heteroátomo opcionalmente substituído (J), ou a um heteroátomo glicosídico opcionalmente substituído (E’), ligado à porção carboidrato (Su) de W’ de uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’)- de modo que a porção autoimolativa incorpore esses componentes de ligador de fármaco quaternizados em uma molécula tripartida normalmente estável, a menos que ativada, onde tal substituição de J ou
E’ é permitida e consistente com as propriedades doadoras de elétrons necessárias para a autoimolação, conforme descrito neste documento na ativação.
[00170] Na ativação, a ligação covalente a W em que W é uma unidade clivável de peptídeo ou a ligação glicosídica de W’ em uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’)- substituindo W é clivada de modo que D+ se separe espontaneamente da molécula tripartida por autodestruição da porção PAB ou tipo PAB da unidade espaçadora autoimolativa, resultando na liberação de D+ como um composto de tubulisina, que não tem mais nitrogênio quaternizado. Em qualquer um desses aspectos, a autodestruição de Y ocorre em alguns casos após a internalização celular de um composto de conjugado de ligante-fármaco composto por uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e uma unidade de ligador com uma unidade espaçadora autoimolativa em que sua porção PAB ou tipo PAB é D+ ligado.
[00171] Em alguns aspectos, um componente de uma porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa que intervém entre D+ e o heteroátomo opcionalmente substituído J de Y, em que J está ligado a W como uma unidade clivável de peptídeo tem a fórmula de –C6- C24 arileno-C(R9)(R9)-, -C5-C24 heteroarileno- C(R9)(R9)-, -C6- C24 arileno-C(R9)=C(R9)- ou -C5-C24 heteroarileno- C(R9)=C(R9)- , opcionalmente substituído, em que R9 selecionado independentemente, é conforme descrito pelas modalidades da invenção. Tipicamente, o componente interveniente é C6-C10 arileno-CH2- ou C5-C10 heteroarileno-CH2-, em que o (hetero)arileno é opcionalmente substituído.
[00172] Em outros aspectos, um componente de uma porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) em uma unidade de glicuronídeo de fórmula –Y(W’)- substituindo W e intervindo entre D+ e o heteroátomo opcionalmente substituído E’ em W’ tem a fórmula de –C6-C24 arileno-C(R9)(R9)-, -C5-C24 heteroarileno- C(R9)(R9)-, -C6-C24 arileno-C(R9)=C(R9)- ou -C5-C24 heteroarileno-C(R9)=C(R9)-, opcionalmente substituído e tipicamente é C6-C10 arileno-CH2- ou C5-C10 heteroarileno-CH2-, em que R9, selecionado independentemente, é conforme descrito pelas modalidades da invenção, o (hetero)arileno do qual também é substituído com LR–Aa- em um composto de ligador de fármaco, ou -LR-Aa- em um composto de conjugado de ligante-fármaco, com uma unidade de ligador à base de glicuronídeo e é opcionalmente substituído, em que A é uma primeira unidade extensora opcional, o a subscrito é 0 ou 1 e LR é um ligador primário. Nesses aspectos -LR-Aa- está ligado AO componente (hetero)arileno da porção PAB ou tipo PAB através de um heteroátomo opcionalmente substituído (J’) ou grupo funcional composto por J’, que é independentemente selecionado a partir de E’.
[00173] Em qualquer aspecto, o componente interveniente da porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa é capaz de sofrer fragmentação para formar um meteto de imino-quinona ou estrutura relacionada por eliminação de 1,4 ou 1,6 com liberação concomitante de D+ na clivagem da ligação clivável por protease entre J e W ou na clivagem da ligação clivável por glicosidase de W’. Em alguns aspectos, uma unidade espaçadora autoimolativa com o componente de (hetero)arileno central mencionado acima ligado a J, ou a W’ e -LR-Aa-, é exemplificada por uma porção de álcool p-aminobenzílico (PAB) opcionalmente substituída, orto ou para-aminobenzilacetais, ou outros compostos aromáticos que são eletronicamente similares ao grupo PAB (isto é, tipo PAB), tais como derivados de 2-aminoimidazol- 5-metanol (ver, por exemplo, Hay et al., 1999, Bioorg. Med.
Chem. Lett. 9:2237) ou aqueles em que o grupo fenila da porção álcool p-aminobenzílico (PAB) é substituído por um heteroarileno.
[00174] Em uma unidade de glicuronídeo, o componente de intervenção (hetero)arileno ao qual W’ e -C(R9)(R9)-D+ ou -C(R9)=C(R9)-D+ são ligados às vezes é substituído por um grupo de retirada de elétrons, o que às vezes pode aumentar a taxa de clivagem glicosídica, mas pode diminuir a taxa de fragmentação da unidade espaçadora de porção autoimolativa para liberar D+ como um composto de tubulisina devido à desestabilização do intermediário de quinona-meteto produzido como um subproduto obrigatório dessa fragmentação.
[00175] Sem ser limitado pela teoria, um carbono aromático do grupo arileno ou heteroarileno central de uma porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa em uma unidade de ligador com base em peptídeo clivável é substituído por J, em que o heteroátomo doador de elétrons de J está ligado AO local de clivagem de W em uma unidade de ligador com base em peptídeo clivável de modo que a capacidade de doação de elétrons desse heteroátomo seja atenuada (ou seja, a capacidade de EDG é mascarada pela incorporação de uma porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa na unidade de ligador com base em peptídeo clivável). O outro substituinte necessário do hetero(arileno) é um carbono benzílico opcionalmente substituído que está ligado AO átomo de nitrogênio quaternizado da unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+), em que o carbono benzílico está ligado a outro átomo de carbono aromático do (hetero)arileno central, em que o carbono aromático carregando o heteroátomo doador de elétrons atenuado é adjacente a (isto é, relação 1,2), ou duas posições adicionais removidas (isto é, relação 1,4) daquele outro átomo de carbono aromático.
[00176] Da mesma forma, em uma unidade de ligador à base de glicuronídeo, o grupo (hetero)arileno central de uma porção PAB ou tipo PAB de sua unidade espaçadora autoimolativa é substituído por W’ através de uma ligação glicosídica em que a capacidade de doação de elétrons do heteroátomo opcionalmente substituído (E’) dessa ligação é atenuada (isto é, a capacidade EDG é mascarada pela incorporação da porção PAB ou tipo PAB de uma unidade espaçadora autoimolativa em uma unidade de ligador à base de glicuronídeo). Os outros substituintes necessários do hetero(arileno) são (1) o restante da unidade de ligador de fórmula LR-Aa- em um composto de ligador de fármaco ou -LR- Aa- no composto de conjugado de ligante-fármaco, o composto está ligado a um segundo átomo de carbono aromático do (hetero)arileno central e (2) um carbono benzílico que está ligado AO átomo de nitrogênio quaternizado de uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+), em que o carbono benzílico é também ligado a um terceiro átomo de carbono aromático do (hetero)arileno central, em que o carbono aromático carregando o heteroátomo doador de elétrons atenuado é adjacente a (ou seja, relação 1,2), ou duas posições adicionais removidas (ou seja, relação 1, 4) a partir desse terceiro átomo de carbono aromático.
[00177] Em qualquer tipo de unidade de ligador, o heteroátomo EDG é escolhido de modo que após o processamento do local de clivagem de W como uma unidade clivável de peptídeo ou W’ de uma unidade de glicuronídeo substituindo
W, a capacidade de doação de elétrons do heteroátomo mascarado é restaurada, desencadeando assim uma eliminação 1,4- ou 1,6 para expelir –D+ como um composto de tubulisina do substituinte benzílico. Porções autoimolativas exemplificativas, mas não limitativas, e unidade espaçadora autoimolativa com essas porções autoimolativas são exemplificadas pelas modalidades da invenção.
[00178] “Glicosidase”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma proteína capaz de clivagem enzimática de uma ligação glicosídica. Tipicamente, a ligação glicosídica a ser clivada está presente em uma unidade de glicuronídeo como a unidade clivável de conjugado de ligante-fármaco ou composto de ligador de fármaco. Às vezes, a glicosidase que atua sobre um conjugado de ligante-fármaco está presente intracelularmente em células hiperproliferativas, células imunes hiperativadas ou outras células anormais às quais o conjugado de ligante-fármaco tem acesso preferencial em comparação com as células normais, o que é atribuível à capacidade de alvejamento de sua unidade de Ligante. Às vezes, a glicosidase é mais específica para as células anormais ou é preferivelmente excretada por células anormais ou em comparação com as células normais ou está presente em maior quantidade na vizinhança de células anormais em comparação com as quantidades da glicosidase tipicamente encontradas no soro de um pretendido indivíduo a quem o conjugado de ligante-fármaco deve ser administrado.
Tipicamente, a ligação glicosídica dentro de uma unidade de glicuronídeo, que tem a fórmula de –W’(Y)-, conecta o carbono anomérico de uma porção carboidrato (Su) a uma Unidade extensora autoimolativa (Y) por meio de um heteroátomo opcionalmente substituído (E’) de modo que W’ é Su-E’- e sofre a ação de uma glicosidase. Em alguns aspectos E’, que forma a ligação glicosídica à porção carboidrato (Su), é um átomo de oxigênio fenólico de uma porção autoimolante em uma Unidade extensora autoimolativa (Y) de modo que a clivagem glicosídica dessa ligação desencadeie eliminação 1,4- ou 1,6- de D+ como um composto de tubulisina.
[00179] Em alguns aspectos, em que W é uma unidade de glicuronídeo, que tem a fórmula de –Y(W’)-, os compostos de ligador de fármaco com essa unidade clivável são representados pela fórmula LR-Bb-(Aa-Y(W’)-D+)n incluindo LSS- Bb-(Aa-Y(W’)-D+)n em que LSS é M1-AR(BU)-AO- e conjugados de ligante-fármaco são representados por L-(LR-Bb-(Aa-Y(W’)- D+)n)p incluindo L-(LSS-Bb-(Aa-Y(W’)-D+)n)p ou L-(LS-Bb-(Aa- Y(W’)-D+)n)p, em que LSS é M2-AR(BU)-AO e LS é M3-AR(BU)-AO-, em que AO é uma segunda unidade extensora opcionalmente, que em alguns aspectos serve, pelo menos em parte, como unidade intensificadora de hidrólise [HE] e A é uma primeira unidade extensora opcionalmente, em que em alguns aspectos A ou uma subunidade da mesma tem a fórmula de -LP(PEG)-, em que –LP e PEG são conforme definidos neste documento para unidades de conexão paralelas e Unidades PEG, respectivamente; BU representa uma unidade básica acíclica ou cíclica, e a e b subscritos são independentemente 0 ou 1, e n subscrito é 1, 2, 3 ou 4, em que B é uma unidade de ramificação e está presente quando n subscrito é 2, 3 ou 4 de modo que b subscrito é 1 e em que A é uma primeira unidade extensora, quando a subscrito é 1.
[00180] Em alguns desses aspectos, –Y(W’)- tem a fórmula (Su-O’)-Y-, em que Su é uma porção carboidrato, Y é uma unidade espaçadora autoimolativa com uma porção autoimolativa PAB ou tipo PAB com ligação glicosídica a Su, em que O’ como E’ representa o átomo de oxigênio da ligação glicosídica clivável por uma glicosidase, em que um átomo de nitrogênio quaternizado de uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) é ligado diretamente à porção autoimolativa de Y, e em que Su-O’- está ligado AO (hetero)arileno opcionalmente substituído da porção autoimolativa de Y, e D+ está ligado a esse (hetero)arileno através de um carbono benzílico opcionalmente substituído de modo que a liberação autoimolativa de D+ é iniciada, provendo assim um composto de tubulisina. Embora tais porções –Y(W’)- sejam referidas como unidades de glicuronídeo, Su de W’ não está limitado a um resíduo de ácido glicurônico.
[00181] Tipicamente, uma unidade de glicuronídeo com a fórmula de (Su-O’-Y)- (em que -O’- representa o oxigênio da ligação glicosídica e Su é uma porção carboidrato) é representada por uma estrutura aqui descrita para uma unidade espaçadora autoimolativa (Y) em que E’ ligado à porção (hetero)arileno central de uma porção PAB ou tipo PAB de Y é um átomo de oxigênio com esse heteroátomo ligado à porção carboidrato (Su) através do átomo de carbono anomérico dessa porção.
[00182] Em alguns aspectos, tais porções ligadas a D+ incluem aquelas de fórmula -(Su-O’)-Y-D+ com a estrutura de: ou , em que R24A, R24B e R24C são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, outros EDGs, halogênio, nitro e outros EWGs ou R2A e R’ na estrutura da esquerda ou R24C e R’ na estrutura da direita, juntamente com os carbonos aromáticos aos quais eles estão ligados definem um C5-C6 carbociclo benzo-fundido, e são selecionados de modo que a capacidade de doação de elétrons da –OH fenólica liberada da ligação glicosídica por ação enzimática de uma glicosidase, a sensibilidade à clivagem seletiva pela glicosidase e a estabilidade do intermediário de metido de imino-quinona resultante da fragmentação por 1,4- ou eliminação 1,6 são balanceados com a habilidade de saída de D+ para que ocorra uma liberação adequadamente eficiente de D+ como um composto de tubulisina.
As porções (Su-O’)-Y- nas estruturas acima são unidades de glicuronídeo representativas de fórmula –Y(W’)-. Quando a ligação glicosídica é a um ácido glicurônico e a glicosidase capaz de clivagem enzimática dessa ligação glicosídica é uma glicuronidase.
[00183] Em alguns desses aspectos -(Su-O’)-Y-D+ tem a estrutura de: , em que D+ corresponde a ou incorpora um composto de tubulisina; R45 é –OH ou –CO2H. Descrições adicionais dessas e de outras unidades de glicuronídeo são providas pelas modalidades da invenção.
[00184] “Porção carboidrato”, conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um radical monovalente de um monossacarídeo com a fórmula empírica de Cm(H2O)n, em que n é igual a m, contendo uma porção aldeído em sua forma hemiacetal ou um derivado da mesma no qual uma porção CH2OH dentro dessa fórmula foi oxidada a um ácido carboxílico (por exemplo, ácido glicurônico da oxidação do grupo CH2OH na glicose). Tipicamente, uma porção carboidrato (Su) é um radical monovalente de hexose cíclica, como uma piranose, ou uma pentose cíclica, como uma furanose. Tipicamente, a piranose é um glicuronídeo ou hexose na conformação β-D. Em alguns casos, a piranose é uma porção β-D-glicuronídeo (isto é, ácido β-D-glicurônico ligado à porção autoimolativa de uma unidade espaçadora autoimolativa por meio de uma ligação glicosídica que é clivável por β-glicuronidase). Às vezes, a porção carboidrato é não substituída (por exemplo, é uma hexose cíclica ou pentose cíclica de ocorrência natural).
Outras vezes, a porção carboidrato pode ser um derivado de β-D-glicuronídeo, por exemplo, ácido glicurônico em que uma ou mais, tipicamente 1 ou 2 de suas porções hidroxila são independentemente substituídas por porções selecionadas do grupo que consiste em halogênio e C1-C4 alcóxi.
[00185] “Unidade de PEG”, tal como aqui usado, refere-se a um grupo que compreende uma porção polietilenoglicol (PEG) com uma repetição de subunidades de etilenoglicol com a fórmula de .
[00186] Os PEGs incluem PEGs polidispersos, PEGs monodispersos e PEGs discretos. PEGs polidispersos são uma mistura heterogênea de tamanhos e pesos moleculares, enquanto os PEGs monodispersos são tipicamente purificados de misturas heterogêneas e, portanto, proveem um comprimento de cadeia única e peso molecular. PEGs discretos são compostos que são sintetizados passo a passo e não por meio de um processo de polimerização. PEGs discretos proveem uma única molécula com comprimento de cadeia definido e especificado.
[00187] Uma unidade PEG compreende pelo menos 2 subunidades, pelo menos 3 subunidades, pelo menos 4 subunidades, pelo menos 5 subunidades, pelo menos 6 subunidades, pelo menos 7 subunidades, pelo menos 8 subunidades, pelo menos 9 subunidades, pelo menos 10 subunidades, pelo menos 11 subunidades, pelo menos 12 subunidades, pelo menos 13 subunidades, pelo menos 14 subunidades, pelo menos 15 subunidades, pelo menos 16 subunidades, pelo menos 17 subunidades, pelo menos 18 subunidades, pelo menos 19 subunidades, pelo menos 20 subunidades, pelo menos 21 subunidades, pelo menos 22 subunidades, pelo menos 23 subunidades ou pelo menos 24 subunidades. Algumas unidades PEG compreendem até 72 subunidades.
[00188] “Unidade de capeamento de PEG”, conforme usado neste documento, é uma porção orgânica ou grupo funcional que termina a extremidade livre e não amarrada de uma unidade de PEG e, em alguns aspectos, é diferente de hidrogênio, de modo a proteger ou reduzir a reatividade química da extremidade não ligada. Nesses aspectos, uma unidade de Capeamento de PEG é metóxi, etóxi ou outro éter C1-C6, ou é -CH2-CO2H, ou outra porção adequada. O éter, - CH2-CO2H, -CH2CH2CO2H ou outra porção orgânica adequada atua assim como uma capa para a subunidade PEG do terminal da unidade de PEG.
[00189] “Clivado intracelularmente”, “clivagem intracelular” e termos semelhantes aqui utilizados referem- se a um processo metabólico ou reação dentro de uma célula- alvo que ocorre em um conjugado de ligante-fármaco ou semelhante, pelo que a ligação covalente através de sua unidade de ligador entre a unidade de fármaco de tubulisina quaternizada e a unidade de Ligante do Conjugado é quebrada, resultando na liberação de D+ como um composto de tubulisina dentro da célula-alvo.
[00190] “Malignidades hematológicas”, como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um tumor de células sanguíneas que se origina de células de origem linfoide ou mieloide e é sinônimo do termo “tumor líquido”. Malignidades hematológicas podem ser categorizadas como indolentes, moderadamente agressivas ou altamente agressivas.
[00191] “Linfoma”, como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere- se a uma malignidade hematológica que normalmente se desenvolve a partir de células hiperproliferativas de origem linfoide. Os linfomas são por vezes classificados em dois tipos principais: linfoma de Hodgkin (HL) e linfoma não Hodgkin (NHL). Os linfomas podem também ser classificados de acordo com o tipo de célula normal que mais se assemelha às células cancerosas de acordo com marcadores fenotípicos, moleculares ou citogênicos. Os subtipos de linfoma sob essa classificação incluem, sem limitação, as neoplasias de células B maduras, neoplasias de células T maduras e de células exterminadoras naturais (NK), linfoma de Hodgkin e distúrbios linfoproliferativos associados à imunodeficiência. Os subtipos de linfoma incluem linfoma linfoblástico de células T precursoras (às vezes chamado de leucemia linfoblástica uma vez que os linfoblastos de células T são produzidos na medula óssea), linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células do manto, linfoma linfocítico crônico de células B (às vezes chamada de leucemia devido AO envolvimento do sangue periférico), linfoma MALT, linfoma de Burkitt, micose fungoide e a sua variante mais agressiva doença de Sézary, linfomas de células T periféricas não especificados de outro modo, esclerose nodular do linfoma de Hodgkin e subtipo de celularidade mista do linfoma de Hodgkin.
[00192] “Leucemia”, como usado aqui, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere- se a uma malignidade hematológica que se desenvolve geralmente a partir de células hiperproliferativas de origem mieloide e inclui, sem limitação, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML) e leucemia monocítica aguda (AMOL). Outras leucemias incluem leucemia de células pilosas (HCL), leucemia linfática de células T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande e leucemia de células T adultas.
[00193] “Células hiperproliferativas”, como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a anormais células que são caracterizadas por proliferação celular indesejada ou uma taxa anormalmente alta ou estado persistente de divisão celular ou outra atividade celular que não está relacionado ou não está coordenado com o dos tecidos normais circundantes. Em alguns aspectos, as células hiperproliferativas são células hiperproliferativas de mamíferos.
Em outros aspectos, as células hiperproliferativas são células imunes hiperestimuladas como aqui definidas, cujo estado persistente de divisão celular ou ativação ocorre após a cessação do estímulo que pode ter inicialmente evocado a mudança em sua divisão celular.
Em outros aspectos, as células hiperproliferativas são células normais transformadas ou células cancerosas e seu estado descontrolado e progressivo de proliferação celular pode resultar em um tumor benigno, potencialmente maligno (pré-
maligno) ou francamente maligno.
As condições de hiperproliferação resultantes de células normais transformadas ou células cancerosas incluem, mas não estão limitadas àquelas caracterizadas como pré-câncer,
hiperplasia, displasia, adenoma, sarcoma, blastoma,
carcinoma, linfoma, leucemia ou papiloma.
Pré-cânceres são geralmente definidos como lesões que apresentam mudanças histológicas e estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer e às vezes têm algumas, mas não todas, as propriedades moleculares e fenotípicas que caracterizam o câncer.
Os pré-cânceres associados a hormônios ou sensíveis a hormônios incluem, sem limitação,
neoplasia intraepitelial prostática (PIN), particularmente
PIN de alto grau (HGPIN), proliferação acinar pequena atípica
(ASAP), displasia cervical e carcinoma ductal in situ.
As hiperplasias referem-se geralmente à proliferação de células dentro de um órgão ou tecido além do que é normalmente visto, que pode resultar no aumento grosseiro de um órgão ou na formação de um tumor ou crescimento benigno. As hiperplasias incluem, mas não estão limitadas a hiperplasia endometrial (endometriose), hiperplasia prostática benigna e hiperplasia ductal.
[00194] “Células normais”, como aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a células submetidas a divisão celular coordenada relacionada com a manutenção da integridade celular de tecido normal ou reabastecimento de células linfáticas ou sanguíneas circulantes que é necessária por rendimento celular regulado ou reparação tecidual necessitada por lesão ou a um resposta imune ou inflamatória resultante da exposição a patógenos ou outro dano celular, em que a divisão celular ou resposta imune provocada termina depois de concluída a manutenção, o reabastecimento ou depuração necessária do patógeno. As células normais incluem células normalmente proliferativas, células quiescentes normais e células imunes normalmente ativadas. Células normais incluem células quiescentes normais, que são células não cancerosas em seu estado Go de repouso e que não foram estimuladas por estresse ou um mitógeno ou são células imunes que são normalmente inativas ou não foram ativadas por exposição a citocinas pró-inflamatórias.
[00195] “Células anormais”, conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, referem-se a células indesejadas que são responsáveis por promover ou perpetuar um estado de doença para o qual um conjugado de ligante-fármaco se destina a prevenir ou tratar. As células anormais incluem células hiperproliferantes e células imunes hiperestimuladas, uma vez que esses termos são definidos em outro lugar. Células anormais também podem se referir a células nominalmente normais que estão no ambiente de outras células anormais, mas que, no entanto, suportam a proliferação e/ou sobrevivência dessas outras células anormais, como células tumorais, de modo que alvejar as células nominalmente normais inibe indiretamente a proliferação e/ou sobrevivência das células tumorais.
[00196] “Células imunes hiperestimuladas”, como usado aqui, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a células envolvidas na imunidade inata ou adaptativa caracterizada por uma proliferação anormalmente persistente ou um estado inapropriado de estimulação que ocorre após a cessação do estímulo que pode ter inicialmente evocado a mudança na proliferação ou estimulação ou que ocorre na ausência de qualquer insulto externo. Muitas vezes, a proliferação persistente ou o estado inadequado de estimulação resulta em um estado crônico de inflamação característico de um estado ou condição de doença.
Em alguns casos, o estímulo que pode ter evocado inicialmente a mudança na proliferação ou estimulação não é atribuível a um insulto externo, mas é derivado internamente como em uma doença autoimune. Em alguns aspectos, uma célula imune hiperestimulada é uma célula imune pró-inflamatória que foi hiperativada através da exposição crônica a citocinas pró- inflamatórias.
[00197] Em alguns aspectos da invenção, um composto de conjugado de ligante-fármaco de uma composição de conjugado de ligante-fármaco liga-se a um antígeno apresentado preferivelmente por células imunes pró- inflamatórias que estão proliferando anormalmente ou são persistentemente ativadas de forma inapropriada ou persistente. Essas células imunes incluem macrófagos ativados classicamente ou células auxiliares T Tipo 1 (Th1), que produzem interferon-gama (INF-γ), interleucina 2 (IL-2), interleucina 10 (IL-10) e fator de necrose tumoral beta (TNF- β), que são citocinas que estão envolvidas na ativação de macrófagos e das células T CD8+.
[00198] “Biodisponibilidade”, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se à disponibilidade sistêmica (isto é, níveis de sangue/plasma)
de uma determinada quantidade de um fármaco administrado a um paciente. A biodisponibilidade é um termo absoluto que indica a medição tanto do tempo (taxa) como da quantidade total (extensão) de fármaco que atinge a circulação geral a partir de uma forma de dosagem administrada.
[00199] “Indivíduo”, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um humano, primata não humano ou mamífero com uma hiperproliferação, distúrbio inflamatório ou imune ou outro distúrbio atribuível a células anormais ou é propenso a tal distúrbio que se beneficiaria da administração de uma quantidade eficaz de um conjugado de ligante-fármaco. Exemplos não limitativos de um indivíduo incluem humano, rato, camundongo, porquinho- da-Índia, macaco, porco, cabra, vaca, cavalo, cão, gato, pássaro e galo. Tipicamente, o indivíduo é um humano, primata não humano, rato, camundongo ou cão.
[00200] “Carreador”, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a um diluente, adjuvante ou excipiente, com o qual é administrado um composto. Esses carreadores farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo. Os carreadores podem ser salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia. Além disso, podem ser usados agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Em uma modalidade, quando administrado a um indivíduo, o composto ou composições e carreadores farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. A água é um carreador exemplificativo quando os compostos são administrados por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser utilizadas como carreadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Carreadores farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água e etanol. As presentes composições, se desejado, também podem conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes tamponantes de pH.
[00201] “Forma de sal”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma pelo contexto, refere-se a um composto carregado em associação iônica com um ou mais contra-cátions e/ou contra-ânions de modo a formar uma espécie global neutra. Em alguns aspectos, uma forma de sal de um composto ocorre por meio da interação do grupo funcional básico ou ácido do composto original com um ácido ou base externo, respectivamente. Em outros aspectos, o átomo carregado do composto que está associado a um contra-ânion é permanente no sentido de que a dissociação espontânea de uma espécie neural não pode ocorrer sem alterar a integridade estrutural do composto original como quando um átomo de nitrogênio é quaternizado. Consequentemente, uma forma de sal de um composto pode envolver um átomo de nitrogênio quaternizado dentro desse composto e/ou uma forma protonada de um grupo funcional básico e/ou ácido carboxílico ionizado desse composto, cada um dos quais está em associação iônica com um contra-ânion. Em alguns aspectos, uma forma de sal pode resultar da interação de um grupo funcional básico e um grupo funcional ácido ionizado dentro do mesmo composto ou envolver a inclusão de uma molécula carregada negativamente, como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-ânion.
Assim, um composto na forma de sal pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Nos casos em que vários átomos carregados do composto parental fazem parte da forma de sal, esse sal pode ter múltiplos contra-íons, de modo que uma forma de sal de um composto pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons. O contra-íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica carregada que estabiliza uma carga oposta no composto parental.
[00202] Uma forma de sal protonado de um composto é tipicamente obtida quando um grupo funcional básico de um composto, tal como uma amina primária, secundária ou terciária ou outro grupo funcional de amina básica interage com um ácido orgânico ou inorgânico de pKa adequado para a protonação do grupo funcional básico, ou quando um grupo funcional ácido de um composto com um pKa adequado, tal como um ácido carboxílico, interage com um sal hidróxido, tal como NaOH ou KOH, ou uma base orgânica de força adequada, tal como trietilamina, para desprotonação do grupo funcional ácido. Em alguns aspectos, um composto na forma de sal contém pelo menos um grupo funcional amina básico e, consequentemente, sais de adição de ácido podem ser formados com esse grupo amina, que inclui o grupo funcional amina básico de uma unidade básica cíclica ou acíclica. Uma forma de sal adequada no contexto de um composto de ligador de fármaco é aquela que não interfere indevidamente com a reação de condensação entre um agente de alvejamento e o composto de ligador de fármaco que se destina a prover um conjugado de ligante-fármaco.
[00203] “Sal farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui usado, a menos que indicado de outra forma pelo contexto, refere-se a uma forma de sal de um composto em que seu contra-íon é aceitável para administração da forma de sal a um indivíduo pretendido e inclui contra-cátions e contra-ânions inorgânicos e orgânicos. Contra-ânions farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos para grupos funcionais de amina básica, tais como aqueles em unidades básicas cíclicas ou acíclicas incluem, mas não se limitam a, sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, mesilato, besilato, gentisinato, fumarato, gluconato, glicuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
[00204] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre os descritos em P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection e Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,
2002. A seleção do sal depende das propriedades que o fármaco deve apresentar, incluindo a solubilidade aquosa adequada a vários valores de pH, dependendo da(s) via(s) de administração pretendida(s), da cristalinidade com características de fluxo e baixa higroscopicidade (isto é, absorção de água versus umidade relativa) adequada para manipulação e vida útil necessária, determinando estabilidade química e de estado sólido como quando em uma formulação liofilizada sob condições aceleradas (isto é, para determinar a degradação ou mudanças de estado sólido quando armazenadas a 40°C e 75% de umidade relativa).
[00205] “Inibir”, “inibição de” e termos semelhantes, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, significa reduzir em uma quantidade mensurável ou prevenir inteiramente uma atividade ou resultado indesejável. Em alguns aspectos, o resultado ou atividade indesejável está relacionado a células anormais e inclui hiperproliferação ou hiperestimulação ou outra atividade celular desregulada subjacente a um estado de doença. A inibição de tal atividade celular desregulada por um conjugado de ligante-fármaco é tipicamente determinada em relação às células não tratadas (tratadas de forma simulada com veículo) em um sistema de teste adequado como em cultura de células (in vitro) ou em um modelo de xenoenxerto (in vivo). Tipicamente, um conjugado de ligante-fármaco que tem como alvo um antígeno que não está presente ou tem baixo número de cópias nas células anormais de interesse ou é geneticamente modificado para não reconhecer qualquer antígeno conhecido para uso como controle negativo.
[00206] “Tratar”, “tratamento” e termos semelhantes, salvo se indicado de outra forma pelo contexto, referem-se a um tratamento terapêutico e medidas profiláticas para impedir a recidiva, em que o objetivo é inibir ou retardar (diminuir) uma mudança ou distúrbio fisiológico indesejável, como o desenvolvimento ou a propagação de câncer ou danos teciduais de inflamação crônica. Tipicamente, os benefícios clínicos benéficos ou desejados desses tratamentos terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não agravado) da doença, atraso ou retardamento da progressão da doença, melhora ou paliação do estado de doença, e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável. “Tratamento” também pode significar prolongar a sobrevivência ou qualidade de vida em comparação com a sobrevivência esperada ou qualidade de vida se não receber tratamento. Aqueles que necessitam de tratamento incluem os que já têm a condição ou distúrbio, bem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio.
[00207] No contexto do câncer, o termo “tratar” inclui qualquer uma ou todas as formas de inibir o crescimento de células tumorais, células cancerosas ou de um tumor, inibir a replicação de células tumorais ou células cancerosas, inibir a disseminação de células tumorais ou células cancerosas, diminuir carga global do tumor ou diminuir o número de células cancerosas ou melhorar um ou mais sintomas associados AO câncer.
[00208] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, refere-se a uma quantidade de composto de tubulisina ou conjugado de ligante-fármaco com uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada eficaz para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de tubulisina ou conjugado de ligante-fármaco pode reduzir o número de células cancerosas, reduzir o tamanho do tumor, inibir (isto é, retardar até certo ponto e preferivelmente parar) a infiltração de células cancerosas nos órgãos periféricos, inibir (isto é, retardar até certo ponto e preferivelmente parar) a metástase tumoral, inibir, até certo ponto, o crescimento tumoral, e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados AO câncer. Na medida em que o composto de tubulisina ou conjugado de ligante-fármaco pode inibir o crescimento e/ou matar células cancerosas existentes, pode ser citostático ou citotóxico. Para a terapia de câncer, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo até a progressão da doença determinando a taxa de resposta (RR) e/ou sobrevida global (OS).
[00209] No caso de distúrbios imunes resultantes de células imunes hiperestimuladas, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células imunes hiperestimuladas, a extensão da sua estimulação e/ou infiltração em tecido normal e/ou aliviar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas associados a um sistema imunológico desregulado devido a células imunes hiperestimuladas. Para distúrbios imunes devido a células imunes hiperestimuladas, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando um ou mais substitutos inflamatórios, incluindo um ou mais níveis de citocinas tais como os de IL- 1β, TNFα, INFγ e MCP-1, ou números de macrófagos classicamente ativados.
[00210] Em alguns aspectos da invenção, o composto de conjugado de ligante-fármaco associa-se a um antígeno na superfície de uma célula alvejada (isto é, uma célula anormal como uma célula hiperproliferativa ou uma célula imune hiperestimulada) e o composto de conjugado é então tomado dentro da célula alvejada através de endocitose mediada pelo receptor. Uma vez dentro da célula, uma ou mais unidades de clivagem dentro de uma unidade de ligador do conjugado são clivadas, resultando na liberação da unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) como um composto de tubulisina.
O composto assim liberado é então livre para migrar dentro do citosol e induzir atividades citotóxicas ou citostáticas ou, no caso de células imunes hiperestimuladas, pode alternativamente inibir a transdução de sinal pró- inflamatório. Em um outro aspecto da invenção, a unidade de fármaco de tubulisina quaternizada (D+) é liberada de um composto de conjugado de ligante-fármaco fora da célula alvejada, mas dentro da vizinhança da célula alvejada de modo que o composto de tubulisina dessa liberação seja capaz de subsequentemente penetrar na célula em vez de ser prematuramente liberado em locais distais.
2. Modalidades
[00211] Uma série de modalidades da invenção são descritas abaixo, seguidas por uma discussão mais detalhada dos componentes, por exemplo, grupos, reagentes e etapas que são úteis nos processos da presente invenção. Qualquer uma das modalidades selecionadas para os componentes dos processos pode ser aplicada a todos e cada um dos aspectos da invenção, conforme descrito neste documento, ou podem se referir a um único aspecto. As modalidades selecionadas podem ser combinadas em qualquer combinação apropriada para a preparação de um composto de tubulisina ou intermediário do mesmo e para a preparação de um conjugado de ligante-fármaco, composto de ligador de fármaco ou intermediário do mesmo com uma unidade de fármaco de tubulisina quaternizada, incorporando ou correspondendo ao composto de tubulisina.
2.1 Intermediários de tubuvalina
2.1.1 Grupo de Modalidades 1
[00212] Em um primeiro grupo de modalidades, são providos métodos para preparar uma mistura de isômeros ópticos, em particular uma mistura de dois intermediários de tubuvalina enantioméricos, cada um opcionalmente na forma de sal, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que o Ar circulado é um
1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de
5 ou 6 membros opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular R1-
OC(=O)- é BOC; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C8 carbociclila opcionalmente substituída,
ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-
C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclia opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, o método compreendendo as etapas de: (a) contactar um intermediário de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula A: (A), a uma temperatura de reação entre cerca de -20°C a cerca de -40°C em um solvente polar aprótico adequado com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B, em que o composto de carbamato tem a estrutura de R3NHC(O)OR1; e (b) resfriar bruscamente a mistura de reação obtida a partir da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, em que os grupos variáveis das Fórmulas A e B são conforme definidos para a Fórmula AB, em que a dita etapa (a) de contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A de modo a prover a mistura enantiomérica de Fórmula AB ou composição da mesma após o resfriamento brusco com ácido de Brønstead da etapa (b) da mistura de reação obtida a partir da dita adição de conjugado.
[00213] No contexto do método, um solvente polar aprótico adequado provê solubilização suficiente do intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o ânion carbamato de Fórmula B e permite a adição conjugada de carbamato aza- Michael do ânion de composto de carbamato de Fórmula B AO intermediário de tubuvalina de Fórmula A da etapa (a), provendo assim a mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB após o resfriamento brusco da etapa (b) com um ácido de Brønstead da mistura de reação da dita adição de conjugado. Sem estar limitado pela teoria, um contra-cátion preferido do ânion do composto de Fórmula B é uma monocação de um metal do Grupo 1 que permite a adição do conjugado para formar a mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou composição da mesma.
[00214] Um solvente polar aprótico preferido é um solvente à base de éter, tal como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano e um contra-cátion preferido do ânion do composto de Fórmula B é Na+ ou K+. Em modalidades preferidas, R3 é metila, etila ou propila e R6 é uma C1-C6 alquila saturada não substituída, em particular, metila, etila ou isopropila.
[00215] Em modalidades preferidas, o grupo protetor de ácido carboxílico provido por –OR7 é removível por um agente de hidrólise sob condições que não resultariam em qualquer extensão apreciável na remoção do grupo protetor de nitrogênio R1-OC(=O)-. Em outras modalidades, R1 é selecionado de modo que o grupo protetor de nitrogênio R1- OC(=O)- estabilize suficientemente o ânion do composto de
Fórmula B na temperatura de reação de entre cerca de -20°C a cerca de -40°C para permitir sua desprotonação por uma base impedida e podem ser subsequentemente removidos quando desejado sob condições ácidas ou na presença de um catalisador de Pd ou Pt sem perda apreciável ou indesejada de outro(s) grupo(s) funcional(is) e/ou protetor(es), que podem estar presentes ou subsequentemente introduzidos em compostos, ou seus intermediários, preparados por, ou envolvidos em outros métodos da invenção.
[00216] Em algumas modalidades, o método inclui adicionalmente o contato da etapa (a’) de um composto de carbamato de Fórmula B em um solvente polar aprótico adequado a uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de -40°C, com uma base impedida eficaz para a desprotonação do grupo funcional carbamato do composto de carbamato de Fórmula B, provendo assim uma solução de ânion de composto de Fórmula B para uso na etapa (a). Em modalidades preferidas, o dito contato da etapa (a) é por adição de uma solução do intermediário de tubuvalina de Fórmula A no mesmo solvente aprótico polar adequado à solução de ânion do composto de Fórmula B obtida a partir da etapa (a’), enquanto mantém uma temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C.
[00217] Em algumas modalidades, os métodos incluem adicionalmente a separação dos dois enantiômeros representados pela Fórmula AB subsequentemente obtidos a partir da dita etapa (c) de modo que o enantiômero com a configuração (R) no átomo de carbono substituído por R6, que às vezes é indicado como (R)-Fórmula AB, é obtido substancialmente ou essencialmente livre do outro enantiômero, que às vezes é indicado como (S)-Fórmula AB. Em outras modalidades, uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou composição dos mesmos, é transportada na(s) etapa(s) subsequente(s) nos métodos descritos neste documento para a preparação de um composto de tubuvalina.
[00218] Em qualquer uma das modalidades anteriores, a porção de Ar circulado dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB é um C5 1,3-heteroarileno, opcionalmente na forma de sal e opcionalmente substituído nas posições restantes, incluindo, mas sem limitação, um C5 1,3-heteroarileno relacionado com tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo parental, preferivelmente tiazol ou oxazol, mais preferivelmente tiazol. Por conseguinte, outras modalidades providas neste documento são métodos para a preparação de uma mistura de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB representados pela estrutura de ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente na forma de sal, por adição de conjugado aza-Michael a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A com a estrutura de: opcionalmente em forma de sal, em que em cada uma dessas estruturas X1 é =N- e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente do grupo que consiste em –H, -CH3 e –CH2CH3, por um ânion derivado da desprotonação de um composto de carbamato de Fórmula B com a estrutura de R3NHC(O)OR1; em que os grupos variáveis retêm seus significados anteriores da Fórmula A e da Fórmula B. Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3-di-ila.
[00219] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto de carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e ,
respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB obtida a partir da reação de aza-Michael da etapa (a) e resfriamento brusco da etapa (b) de ácido de Brønstead é compreendida ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: , cada um opcionalmente na forma de sal, em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente para a Fórmula A e a Fórmula B, e são preferivelmente independentemente C1-C4 alquila saturada.
[00220] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de Fórmula AB assim preparada é composta ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: ou .
2.2 Compostos de tubuvalina
2.2.1 Grupo de Modalidades 2
[00221] Em um segundo grupo de modalidades, são providos métodos para a preparação de um composto de tubuvalina com a estrutura de:
(R,R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente em forma de sal, que tem a configuração (1R,3R), às vezes indicada como
(R,R)-Fórmula 1a (como mostrado), em que R6 e o grupo funcional hidroxila estão ambos na configuração R, em que:
o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado;
R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C8 carbociclila opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-
C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclia opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula
A: (A),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B,
em que o composto de carbamato tem a estrutura de R3NHC(O)OR1,
em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A,
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do intermediário de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, em particular uma mistura enantiomérica, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB: (AB); e opcionalmente isolar a mistura de isômero óptico de Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b); (c) contactar os intermediários de tubuvalina de Fórmula AB enantioméricos, ou composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses intermediários ou sais do mesmo, com um agente de redução adequado, em particular, um agente de redução quiral, de modo a formar uma mistura de dois diastereômeros de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura, representada pela estrutura da Fórmula R-1a: (R-1a) a dita estrutura indica que o grupo funcional hidroxila está na configuração R, e em que os restantes grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB e R-1a são como definidos para (R,R)-Fórmula 1a.
[00222] Um agente de redução adequado compreenderá um doador de hidrogênio tipicamente usado para redução de cetona, preferivelmente um compatível com grupos funcionais éster, amida e carbamato que se deseja manter. Para esse propósito, um agente de redução adequado será preferivelmente um doador de boro de hidrogênio, incluindo, mas não se limitando a hidroboranos e sais de metal alcalino de boro-hidreto, mais preferivelmente o doador de boro de hidrogênio é BH3, preferivelmente complexado com um ligante.
Devido à introdução de um novo centro quiral como resultado da redução da cetona, uma composição contendo uma mistura de dois diastereômeros e suas impurezas enantioméricas é geralmente esperada e, portanto, será composta por quantidades variáveis do diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a em relação à quantidade total dos isômeros ópticos na composição. Assim, em modalidades mais preferidas, um ligante quiral é escolhido para complexação com BH3 de modo a prover predominantemente uma mistura diastereomérica, ou composição da mesma, representada por (1R,3R)- e (1R,3S)- Fórmula 1a, que às vezes é indicado como (R,R)- e (R,S)- Fórmula 1a, respectivamente. Para esse fim, ligantes quirais particularmente preferidos, que são comumente chamados de ligantes (S)-(-)-CBS, para complexação com BH3 têm a estrutura de:
em que R é –H, C1-C6 alquila saturada ou fenila opcionalmente substituída, preferivelmente metila, butila, fenila, 4-metilfenila, 4-fluorofenila, 4-tri-fluorometil- fenila, 3,5-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila ou 2,4,6- trifluorofenila, com metila especialmente preferida. Métodos para selecionar o ligante (S)-(-)-CBS apropriado para alcançar redução com o resultado estereoquímico desejado para o átomo de carbono ao qual o grupo funcional hidroxila resultante está ligado são ensinados em geral por Korenaga, T. et al. J.C.S. Chem. Comm. (2010) 46: 8624-8626.
[00223] A etapa (c) é preferivelmente conduzida em tolueno ou um solvente polar aprótico de coordenação fraca, tal como CH2Cl2, THF ou dioxano, ou uma mistura de CH2Cl2/THF ou CH2Cl2/dioxano, misturando uma solução de BH3-SMe2 com solução de ligante (S)-(-)-CBS a uma temperatura entre cerca de -10°C a cerca de 4°C, preferivelmente cerca de -4°C ou cerca de 0°C, seguido por cerca de 5 min. a cerca de 30 min., preferivelmente cerca de 15 min. ou cerca de 10 min., de modo a formar o agente de redução quiral desejado, em seguida, resfriando o agente de redução quiral entre cerca de -20°C a cerca de -50°C, preferivelmente cerca de -40°C, após o que uma solução da mistura de intermediário de tubuvalina de Fórmula AB é adicionada enquanto se mantém substancialmente a temperatura original do agente de redução quiral, seguido por agitação da mistura de reação resultante até o consumo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula AB enantioméricos estar substancialmente ou essencialmente completo. Preferivelmente, um excesso molar de entre cerca de 5% a cerca de 10% do agente de redução quiral é usado para atingir esse consumo.
[00224] Substituintes preferidos para grupos variáveis na Fórmula A e Fórmula B e, portanto, da Fórmula AB, Fórmula R-1a e (R,R)-Fórmula 1a e seus isômeros ópticos e outros reagentes preferidos do método são conforme descritos para o primeiro grupo de modalidades descrito anteriormente.
[00225] Em algumas das modalidades, o método inclui adicionalmente a etapa de separação dos enantiômeros de Fórmula AB para obter o enantiômero, opcionalmente na forma de sal, com a configuração (R) no átomo de carbono substituído por R6, que é indicado como (R)-Fórmula AB, substancialmente ou essencialmente livre do outro enantiômero, que é indicado como (S)-Fórmula AB. Em outras modalidades, uma mistura de enantiômero, ou composição da mesma, de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB é transportada para a etapa (b) e a mistura de intermediário de tubuvalina de Fórmula R-1a, ou composição da mesma, resultante da mesma contém o diastereômero com a configuração (1R,3R), que às vezes é indicada como R,R)-Fórmula 1a, em que o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (R) e o átomo de carbono substituído por –OH está na configuração (R), e é separado do diastereômero com a configuração (1R,3S), que às vezes é indicada como (R,S)- Fórmula 1a e em que o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (S) e o átomo de carbono substituído por –OH está na configuração (R) para prover uma composição em que o diastereômero (R,R)-Fórmula 1a é o isômero óptico predominante. Nessas modalidades, a principal impureza de isômero óptico, se impureza(s) óptica(s) estiverem presentes na composição, é preferivelmente o enantiômero desse diastereômero, às vezes indicado como (S,S)-Fórmula 1a cujos grupos variáveis são os mesmos que para (R,R)-Fórmula 1a e com a estrutura de: (S,S-1a).
[00226] Em modalidades preferidas, a redução quiral de uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, que é representada pela Fórmula AB, na etapa (c) é conduzida de modo a prover uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura diastereomérica dos compostos de tubuvalina (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, em particular um com 10% p/p ou menos, 5% p/p ou menos ou 3% p/p ou menos do peso combinado de seus respectivos enantiômeros (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1ados dois diastereômeros em comparação com as quantidades combinadas de isômeros ópticos de (S,S)-, (S,R)-, (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a. Em outras modalidades preferidas, a separação dos dois diastereômeros após a redução quiral da etapa (c) da mistura enantiomérica representada pela Fórmula AB, ou a composição que é composta ou consiste essencialmente nessa mistura, às vezes indicada como etapa (c’), provê uma composição que é composta ou consiste essencialmente no diastereômero de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a desejado em excesso diastereomérico (d.e.) de pelo menos 80 %, 90%, 95% ou 97% em relação à impureza óptica diastereomérica de (R,S)- Fórmula 1a ou é substancialmente ou essencialmente livre desse diastereômero e não tendo mais do que cerca de 5% p/p, cerca de 3% p/p das outras impurezas ópticas de Fórmula 1a, ou a composição do diastereômero de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 1a desejado tem cerca de 1,5% p/p da impureza óptica enantiomérica de (S,S)-Fórmula 1a e menos do que um peso combinado de cerca de 3% p/p, cerca de 1% p/p ou cerca de 0,5% p/ das outras impurezas ópticas, que têm as estruturas de (S,R)- e (R,S)-Formula 1a, em relação à quantidade total dos isômeros ópticos na composição.
[00227] Em modalidades especialmente preferidas, a separação diastereomérica por cromatografia na etapa (c’) após a redução quiral da etapa (c) provê uma composição que é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a desejado, não mais do que cerca de 3% p/p ou cerca de 1,5% p/p de sua impureza óptica enantiomérica, que tem a estrutura de (S,S)-Fórmula 1a e é relacionada em estrutura à Fórmula R-1a em que R6 na configuração S e a estereoquímica de seu grupo hidroxila é invertida para a configuração S, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, e é essencialmente livre de outras impurezas ópticas, que têm as estruturas de (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a.
[00228] Em qualquer um do segundo grupo de modalidades anterior, a porção Ar circulada dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e o composto de tubuvalina de Fórmula R-1a é um C5 heteroarileno, opcionalmente na forma de sal, incluindo, sem limitação, um C5 heteroarileno relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como heterociclo parental, preferivelmente tiazol ou isoxazol, mais preferivelmente tiazol.
[00229] Por conseguinte, as modalidades preferidas providas neste documento são métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, com a estrutura de:
,
que é preparado a partir de uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses enantiômeros, cada um opcionalmente na forma de sal,
representado pela estrutura de:
,
que, por sua vez, é preparado a partir da adição do conjugado aza-Michael por um ânion carbamato do composto B a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
seguido por resfriamento brusco com ácido de Brønstead,
em que em cada uma dessas estruturas X1 é =N- e X2 é S, O,
ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em –H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída,
preferivelmente a partir do grupo que consiste em –H, -CH3 e
–CH2CH3, em que o ânion carbamato é derivado da desprotonação de um composto de carbamato de Fórmula B com a estrutura de
R3NHC(O)OR1; e em que os grupos variáveis restantes retêm seus significados anteriores das Fórmulas A, B e AB, R-1a e (R,R)-Fórmula 1a e seus isômeros ópticos. Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3-di-ila.
[00230] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto de carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB da reação aza-Michael da etapa (a) e o resfriamento brusco da etapa (b) seja uma mistura de isômeros ópticos representados pela estrutura de: , e a composição da redução quiral da etapa (c) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de diastereômeros de Fórmula R-1a representados por uma estrutura de: em que os diastereômeros de tubuvalina de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a em conjunto são os isômeros ópticos predominantes e em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente e são preferivelmente C1-C4 alquila saturada independentemente selecionada.
[00231] Após a separação dos diastereômeros obtidos na etapa (c), uma composição é obtida com o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante com a principal impureza de isômero óptico, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), sendo seu enantiômero, que é o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a com a estrutura de:
[00232] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de Fórmula AB da etapa (a) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, representados pela estrutura de: ou , e a composição diastereomérica de Fórmula R-1a da etapa (c), sem separação prévia dos precursores enantioméricos de Fórmula AB, é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois compostos diastereoméricos de tubuvalina representados pela estrutura (R,R)-Fórmula 1a de:
ou , e seu diastereômero (R,S) correspondente com a estrutura de: ou .
[00233] Em outras modalidades particularmente preferidas, a separação da etapa (c’) dos diastereômeros da composição obtida a partir da etapa (c) é realizada, em que o diastereômero (R,R), que é 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)-amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila ou 2-((1R,3R)-3- ((terc-butoxicarbonil)-(propil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila, provê o diastereômero (R,R), ou sua composição substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero(R,S) correspondente e em que o enantiômero (S,S) do diastereômero (R,R) correspondente, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), é preferivelmente a principal impureza de isômero óptico, em que essa impureza óptica tem a estrutura de:
ou .
[00234] Em modalidades especialmente preferidas, a composição da redução quiral da etapa (c) antes da separação dos diastereômeros (R,R) e (R,S) obtida a partir dessa etapa não tem mais do que cerca de 5%, cerca de 3%, cerca de 1,5% ou cerca de 1% p/p da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 1a e menos do que cerca de 5%, cerca de 3%, cerca de 1,5% ou cerca de 1% p/p da outra impureza óptica, que tem a estrutura de (S,R)-Fórmula 1a, em comparação com a quantidade total dos isômeros ópticos na composição em que os isômeros ópticos predominantes são 2-((1R,3R)- e 2((1R,3S)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila ou 2-((1R,3R)- e 2-((1R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)(propil)amino)-1- hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila.
[00235] Em outras modalidades especialmente preferidas, a redução quiral seguida pela separação dos diastereômeros de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a por cromatografia provê uma composição que consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a desejado e não mais do que uma quantidade combinada da impureza diastereomérica de (R,S)-Fórmula 1a e as outras impurezas ópticas, que têm as estruturas de (S,S)-Fórmula 1a e (S,R)-
Fórmula 1a, de cerca de 3% ou cerca de 1,5% p/p em comparação com a quantidade total dos isômeros ópticos da composição em que o isômero óptico predominante é 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)-(metil)-amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)- tiazol-4-carboxilato de etila ou 2-((1R,3R)- ou 2- ((1R,3R)- 3-((terc-butoxicarbonil)-(propil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)-tiazol-4-carboxilato de etila, ou é essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)- e (S,R)- Fórmula 1a.
2.2.2 Grupo de Modalidades 3
[00236] Em um terceiro grupo de modalidades, são providos métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de Fórmula 2 com a configuração (1R,2R) com a estrutura de: (R,R-2), opcionalmente na forma de sal, às vezes indicada como (R,R)-Fórmula 2 (como mostrado), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário, em que: o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C8 carbociclila opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula
A: (A),
ou uma composição que é composta por ou consistindo essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B,
em que o composto de carbamato tem a estrutura de R3NHC(O)OR1,
em um solvente polar aprótico adequado, de modo a formar uma mistura de isômero óptico de intermediários de tubuvalina,
cada um opcionalmente na forma de sal, ou composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-
Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de
Fórmula A,
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do intermediário de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e opcionalmente isolar a mistura de isômero óptico de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
(c) contactar tubuvalina de Fórmula AB enantioméricos,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente na forma de sal, com um agente de redução adequado, em particular, um agente de redução quiral, de modo que a composição de Fórmula R-1a da redução quiral da etapa (c) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois compostos diastereoméricos de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, representado pela estrutura de:
(R-1a),
em que os diastereômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e
(1R,3S)-Fórmula 1a, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-
Fórmula 1a,
juntos são os isômeros ópticos predominantes; e
(d) contactar os diastereômeros de tubuvalina de
Fórmula R-1a, ou composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal, com um agente de hidrólise adequado de modo a formar uma mistura de diastereômeros de tubuvalina de Fórmula R-2 representados pela estrutura de: (R-2), ou composição é composta por ou consiste essencialmente nesses diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal, em que os diastereômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula 2, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)- Fórmula 2, juntos são os isômeros ópticos predominantes, e em que o(s) grupo(s) variável(is) remanescente(s) das Fórmulas A, B, e AB e Fórmula R-1a e seus isômeros ópticos são como definidos para (R,R)-Fórmula 2.
[00237] Em modalidades mais preferidas, um agente de hidrólise adequado é aquele capaz de remover o grupo protetor de ácido carboxílico provido por –OR7 sob condições que não resultariam em qualquer extensão apreciável na remoção do grupo protetor de átomo de nitrogênio R1-OC(=O)-, tal como uma solução de um sal de hidróxido de metal alcalino, incluindo, mas não se limitando a mono-hidrato de LiOH em água entre cerca de -10°C a cerca de 10°C, preferivelmente cerca de -4°C a cerca de 5°C, mais preferivelmente a cerca de 0°C. Para aquelas modalidades preferidas, R7 é preferivelmente metila ou etila.
[00238] Outros substituintes preferidos para grupos variáveis na Fórmula A e Fórmula B e, portanto, da Fórmula AB, e Fórmula R-1a, (R,R)-Fórmula 2 e seus isômeros ópticos correspondentes, e outros reagentes preferidos e condições para o método são conforme descritos para o primeiro e segundo grupo de modalidades.
[00239] Em algumas das modalidades, o método inclui adicionalmente a etapa de separação dos enantiômeros de Fórmula AB para obter o enantiômero com a configuração (R) no átomo de carbono substituído por R6, que é indicado como (R)-Fórmula AB, substancialmente ou essencialmente livre do outro enantiômero, que é indicado como (S)-Fórmula AB. Em modalidades preferidas, uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB ou composição da mesma é transportada para a etapa (c) e os compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a, resultantes da mesma contendo o diastereômero com a configuração (1R,3R), que às vezes é indicada como (R,R)-Fórmula 1a e em que o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (R) e o átomo de carbono substituído por –OH está na configuração (R), é separado do diastereômero com a configuração (1R,3S), que às vezes é indicada como (R,S)-Fórmula 1a e em que o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (S) e o átomo de carbono substituído por –OH está na configuração (R). Em modalidades preferidas, essa separação, às vezes indicada como etapa (c’), provê uma composição com o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a em excesso diastereomérico (d.e.) de pelo menos cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97% em relação ao seu diastereômero com a estrutura de (R,S)-Fórmula 1a, ou é substancialmente ou essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a.
[00240] Em outras modalidades preferidas, a composição da separação diastereomérica tem o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a em excesso diastereomérico (d.e.) de pelo menos cerca de 95% ou cerca de 97% em relação ao diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a ou é substancialmente ou essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a e, se outras impurezas ópticas estiverem presentes, preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a, que é o enantiômero do isômero óptico predominante, (R,R)- Fórmula 1a, como a principal impureza óptica, se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s).
[00241] Em outras modalidades, a separação de diastereômeros é retardada até após a etapa (d) para prover o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 em d.e. de pelo menos cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97% em relação ao diastereômero com a estrutura de (R,S)- Fórmula 2 ou é essencialmente livre desse diastereômero, em que essa separação retardada é às vezes indicada como etapa (d’). Em modalidades preferidas, a composição da separação diastereomérica tem o intermediário de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2 em excesso diastereomérico (d.e.) de pelo menos cerca de 95% ou cerca de 97% em relação ao diastereômero de (R,S)-Fórmula 2 ou é substancialmente ou essencialmente livre desse diastereômero e tem o isômero óptico de (S,S)- Fórmula 2 como a principal impureza óptica, se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), que é o enantiômero do isômero óptico predominante que tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 2.
[00242] Em modalidades mais preferidas, a redução quiral da etapa (c) dos enantiômeros de Fórmula AB é conduzida de modo a prover uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura diastereomérica dos compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)- Fórmula 1a com um peso total não maior que cerca de 10% ou menos, cerca de 5% ou menos ou cerca de 3% ou menos de seus respectivos enantiômeros de (1S,3S)-Fórmula 1a e (1S,3R)- Fórmula 1a, às vezes chamado de (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a, respectivamente, em relação ao peso total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a da composição. Em outras modalidades preferidas, na ausência de separação de diastereômeros após a redução quiral da etapa (c), ou na ausência dessa separação após a redução quiral da etapa (c) e hidrólise da etapa (d), o método provê uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em diastereômeros de (R,R)- e (R,S)-Fórmula
1a ou (R,R)- e (R,S)-Fórmula 2 e não mais do que cerca de 5% p/p, cerca de 3% p/p ou cerca de 1,5% p/p da impureza óptica enantiomérica de (S,S)-Fórmula 1a ou (S,S)-Fórmula 2 e não mais do que cerca de 5% p/p, cerca de 3% p/p ou cerca de 1,5% p/p da outra impureza óptica de (R,S)-Fórmula 1a ou (R,S)-Fórmula 2 em relação à quantidade total dos isômeros ópticos da composição, em que diastereômeros de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a juntos ou os diastereômeros de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 2 juntos são os isômeros ópticos predominantes.
[00243] Em outras modalidades preferidas, a separação de diastereômeros seguindo a redução quiral da etapa (c) ou a hidrólise da etapa (d) é conduzida para prover uma composição de isômeros ópticos de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)- Fórmula 2 com menos de um peso combinado de cerca de 3% p/p, cerca de 1% p/p ou cerca de 0,5% p/p das outras impurezas ópticas de (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a ou (S,R)- e (R,S)- Fórmula 2 em relação ao peso total dos isômeros ópticos da composição em que (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2 é o isômero óptico predominante.
[00244] Em modalidades particularmente preferidas, a mistura diastereomérica na composição de Fórmula R-1a obtida após a redução quiral da etapa (c), e na ausência de separação diastereomérica, é substancialmente ou essencialmente retida na composição de Fórmula R-2, que é obtida a partir da hidrólise de etapa (c), em que os diastereômeros de (R,R)- e (S,R)-Fórmula 2 são separados para prover uma composição que é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 substancialmente ou essencialmente livre de diastereômero de (R,S)-Fórmula 2 correspondente.
[00245] Em outras modalidades particularmente preferidas, a composição de Fórmula R-1a obtida a partir da redução quiral da etapa (c) é seguida pela separação dos diastereômeros, às vezes indicada como etapa (c’) para prover uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a que é substancialmente ou essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a correspondente, e o diastereômero de (R,R)-Fórmula 2 subsequentemente obtido da hidrólise da etapa (d) retém substancialmente ou essencialmente essa pureza diastereomérica.
[00246] Em modalidades especialmente preferidas, a separação dos diastereômeros por cromatografia na etapa (c’), que segue a redução quiral da etapa (c), é conduzida para prover uma composição com o diastereômero de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a desejado, não mais do que cerca de 5%, cerca de 3% ou cerca de 1,5% p/p de sua impureza óptica enantiomérica, que tem a estrutura de (S,S)-Fórmula 1a, em comparação com a quantidade do diastereômero desejado, e é essencialmente livre das outras impurezas ópticas (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, em que as quantidades relativas das impurezas ópticas (S,S)-, (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a na composição são essencialmente retidas na composição de Fórmula R-2 que é obtida a partir da hidrólise da etapa (d).
[00247] Em qualquer um do terceiro grupo de modalidades anterior, a porção Ar circulada dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,R)-Fórmula 2 e seus isômeros ópticos, cada opcionalmente na forma de sal, é um C5 heteroarileno, incluindo, sem limitação, um C5 heteroarileno relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo parental. Consequentemente, outras modalidades providas neste documento são métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, ou uma composição que é composta por ou consiste nesse composto, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: que é preparado a partir de uma mistura de diastereômeros de tubuvalina, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nestes diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal, representado pela estrutura de:
em que os compostos de tubuvalina diastereoméricos de
(R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a são os isômeros ópticos predominantes, que por sua vez é preparado a partir de uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de
Fórmula AB, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente na forma de sal, representado pela estrutura de:
que, por sua vez, é preparada por adição de conjugado aza-Michael de um ânion carbamato a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
seguido por resfriamento brusco com ácido de Brønstead da etapa (b), em que em cada uma dessas estruturas X1 é =N-
e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que
RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em –H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída,
preferivelmente a partir do grupo que consiste em –H, -CH3 e
–CH2CH3, em que o ânion carbamato é derivado da desprotonação de um composto de Fórmula B com a estrutura de R3NHC(O)OR1; e em que os grupos variáveis restantes retêm seus significados anteriores das Fórmulas A, B, AB, e Fórmula R- 1a, e (R,R)-Fórmula 2 e seus isômeros ópticos correspondentes. Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3-di-ila.
[00248] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto de carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB da reação de aza-Michael do ânion carbamato da etapa (a) e resfriamento brusco de ácido de Brønstead da etapa (b) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de intermediários de tubuvalina enantioméricos representados pela estrutura de: , cada um opcionalmente em forma de sal, e a composição de Fórmula R-1ada redução quiral da etapa (c) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros representados pela estrutura de:
cada um opcionalmente em forma de sal, em que os diastereômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a juntos são os isômeros ópticos predominantes, e a composição de Fórmula R-2 da hidrólise da etapa (d) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros representados pela estrutura de: , cada um opcionalmente em forma de sal, em que os diastereômeros de (R,R)-Fórmula 2 e (R,S)-Fórmula 2 em conjunto são os isômeros ópticos predominantes e em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente e são preferivelmente C1-C4 alquila saturada independentemente selecionada.
[00249] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de intermediário de tubuvalina de Fórmula AB das etapas (a) e (b) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: ou , e a composição de Fórmula R-1a da etapa (c) na ausência de separação de diastereômeros da etapa (c’) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de diastereômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a como os isômeros ópticos predominantes com as estruturas de: e , ou e , e a composição de Fórmula R-2 após a etapa (d) na ausência de separação diastereomérica da etapa (c’) após a etapa (c) e ausência de separação diastereomérica da etapa (d’) após a etapa (d) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de diastereômeros de (R,R)- Fórmula 2 e (R,S)-Fórmula 2, cada um opcionalmente em forma de sal, como os isômeros ópticos predominantes com as estruturas de: e , ou e .
[00250] Em outras modalidades particularmente preferidas, a separação dos diastereômeros de (R,R)- e (R,S)- Fórmula 1a pela etapa (c’) é conduzida para prover uma composição que é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante com a estrutura de: ou , e se impureza(s) óptica(s) estiverem presentes, preferivelmente com o enantiômero desse diastereômero predominante como a principal impureza de isômero óptico, em que esse enantiômero tem a estrutura de: ou e a composição de Fórmula 2 após a redução quiral da etapa (c) e hidrólise da etapa (d) do diastereômero de (R,R)- Fórmula 1a obtido a partir da separação pela etapa (c’) dos produtos diastereoméricos da etapa (c) provê uma composição que é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de: ou .
2.2.3 Grupo de Modalidades 4
[00251] Em um quarto grupo de modalidades, são providos métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de Fórmula 2a na configuração (1R,3R) com a estrutura de:
(R,R-2a),
opcionalmente na forma de sal, que às vezes é indicado como (R,R)-Fórmula 2a (como mostrado), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto,
opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar circulado é um
1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de
5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes;
R2B é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; R1 é fenila, t-butila, 9-
fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C8 carbociclila opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C13-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de: (a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A),
opcionalmente em forma de sal, em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-
C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B com a estrutura de R3NHC(O)OR1, em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A,
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do intermediário de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e opcionalmente isolar a mistura de isômero óptico de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
(c) contactar os intermediários de tubuvalina de
Fórmula AB enantioméricos, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesses intermediários ou sais dos mesmos, com um agente de redução adequado, de modo a formar uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina representados pela estrutura da Fórmula R-1a:
(R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naqueles diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal; e em particular, um agente de redução quiral que provê a composição composta por esses diastereômeros em que os diastereômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula
1a, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, são os isômeros ópticos predominantes,
em que a (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,R-1a),
e em que a (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,S-1a),
(c’) opcionalmente separar os diastereômeros da etapa
(c) para obter o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse diastereômero,
opcionalmente na forma de sal, que é substancialmente ou essencialmente livre do outro diastereômero, que é (R,S)-
Fórmula 1a;
(d) contactar o composto de tubuvalina de Fórmula R-1a,
opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, da etapa (c) com um agente de hidrólise adequado de modo a formar uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina representados pela estrutura de Fórmula R-2:
(R-2)
e (d’) opcionalmente separar os diastereômeros da etapa
(c), ou contactar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula
1a, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo,
da etapa (c’) com um agente de hidrólise adequado de modo a formar o diastereômero correspondente com a estrutura de:
(R,R-2),
opcionalmente na forma de sal, que tem a configuração
(1R,3R), às vezes indicada como (R,R)-Fórmula 2, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele diastereômero, ou sal do mesmo, em que (R,R)-Fórmula
2 é o isômero óptico predominante, em que a pureza óptica da composição correspondente de (R,R)-Fórmula 1a, da etapa (c’)
é substancialmente ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Fórmula 2; e
(e) contactar a composição de Fórmula R-2 das etapas
(c) e (d) com um agente de acilação adequado de modo a formar uma composição de Fórmula R-2a,
ou contactar um composto de tubuvalina, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero, representado por (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, a partir das etapas (c’) e (d) ou das etapas (c) e (d’) com um agente de acilação adequado, em que a pureza óptica da (R,R)-Fórmula 1a correspondente da etapa (c’) ou a pureza óptica do isômero óptico de (R, R)-Fórmula 2 das etapas (c’) e (d) ou as etapas (c) e (d’) são substancialmente ou essencialmente retidos pela composição do produto de (R,R)-Fórmula 2a, em que os grupos variáveis restantes das Fórmulas A, B, AB e Fórmula R-1a e (R,R)-Fórmula 2 e seus isômeros ópticos são como definidos para (R,R)-Fórmula 2a, e na ausência de separações diastereoméricas das etapas (c’) e (d’); e (e’) opcionalmente na ausência das separações diastereoméricas da etapa (c’) e (d ‘) separar os diastereômeros de Fórmula R-2 para prover (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, como o isômero óptico predominante.
[00252] Em modalidades preferidas, o agente de acilação da etapa (e) tem a estrutura de R2BC(O)Cl ou [R2BC(O)]2O, em que R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturada, C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila. Nessas modalidades preferidas, R2B é mais preferivelmente uma cadeia ramificada, C3-C8 alquila saturada ou insaturada opcionalmente substituída, preferivelmente não substituída,
incluindo, mas não se limitando a –CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH2C(CH3)3, -CH=C(CH3)2 e -CH2-C(CH3)=CH2.
[00253] Em outras modalidades preferidas, R2B na Fórmula 2a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, em particular –CH3.
[00254] Substituintes preferidos para outros grupos variáveis na Fórmula A e Fórmula B e, portanto, da Fórmula AB, e Fórmula R-1a, (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a e seus isômeros ópticos correspondentes, e outros reagentes preferidos e condições para o método são conforme descritos para o primeiro, segundo e terceiro grupo de modalidades.
[00255] Em modalidades mais preferidas, a redução quiral da etapa (c) dos enantiômeros de Fórmula AB é conduzida de modo a prover uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a, cada um opcionalmente na forma de sal, em particular um tendo cerca de 10% p/p, cerca de 5% p/p, cerca de 3% p/p ou menos ou 1,5% p/p por peso de seus respectivos enantiômeros de (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a em comparação com a quantidade total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a da composição. Em outras modalidades preferidas, a separação de diastereômero da etapa (c’) provê uma composição com o diastereômero de estrutura (R,R)-Fórmula 1a em pelo menos cerca de 90% d.e.
pelo menos cerca de 95% d.e. ou pelo menos cerca de 97% d.e em relação ao diastereômero com a estrutura de (R,S)-Fórmula 1a ou é substancialmente ou essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a. Em outras modalidades mais preferidas, o excesso diastereomérico na composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida subsequente à etapa (c’) é substancialmente ou essencialmente retido na composição de (R,R)-Fórmula 2a obtida a partir das etapas de hidrólise e acilação da etapa (d) e etapa (e), respectivamente.
[00256] Em modalidades particularmente preferidas, a separação do diastereômero da etapa (c’) provê uma composição com o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a em pelo menos cerca de 90% a cerca de 95% d.e. ou pelo menos cerca de 97% d.e.
em relação ao diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a e com (S,S)- Fórmula 1a, que é o enantiômero do diastereômero predominante, que tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 1a, como a principal impureza óptica
[00257] Em outras modalidades, a separação diastereomérica da etapa (c’) é substituída por separação diastereomérica após a etapa (d) ou etapa (e), às vezes indicada como etapa (d’) e etapa (e’), respectivamente, para prover o isômero óptico de (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição do mesmo, substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula 2a ou (R,S)-Fórmula 2a correspondente.
[00258] Em qualquer um do quarto grupo de modalidades anterior, a porção Ar circulada dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e os compostos de tubuvalina de R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)- Fórmula 2a e seus isômeros ópticos, cada opcionalmente na forma de sal, é um C5 heteroarileno, incluindo, sem limitação, um C5 heteroarileno relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo parental.
Consequentemente, outras modalidades providas neste documento são métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: por acilação de um composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
ou uma composição do mesmo substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)
correspondente, opcionalmente na forma de sal,
que, por sua vez, é obtido por separação de uma mistura de dois diastereômeros de tubuvalina de Fórmula R-1a representados pela estrutura de:
,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nestes diastereômeros, ou sais dos mesmos,
que é seguida por hidrólise do diastereômero de (R,R)-Fórmula
1a, ou composição dos mesmos que é substancialmente ou essencialmente livre do outro diastereômero, que é (R,S)-
Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal,
que, por sua vez, é preparado a partir de uma mistura enantiomérica de dois intermediários de tubuvalina de
Fórmula AB representados pela estrutura de:
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naqueles intermediários, cada um opcionalmente na forma de sal,
que por sua vez é preparado a partir de uma adição de conjugado aza-Michael de um ânion carbamato derivado da desprotonação do composto de Fórmula B com a estrutura de R3NHC(O)OR1 para prover um intermediário de tubuvalina de Fórmula A, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: em que em cada uma dessas estruturas X1 é =N- e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em –H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente a partir do grupo que consiste em –H, -CH3 e –CH2CH3, e os grupos variáveis restantes de Fórmulas A, B e AB, e (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a e seus isômeros ópticos correspondentes retêm seus significados anteriores dados por (R,R)-Fórmula 2a. Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3-di- ila.
[00259] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto de carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB da reação de aza-Michael do ânion carbamato da etapa (a) e resfriamento brusco da etapa (b) de ácido de Brønstead é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois enantiômeros de Fórmula AB representados pela estrutura de:
,
e a composição de Fórmula R-1ada redução quiral da etapa
(c) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros de Fórmula R-1a representados pela estrutura de:
,
e a composição de Fórmula R-2 da hidrólise da etapa (d)
na ausência da separação diastereomérica da etapa (c’) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal,
representados pela estrutura de:
,
ou a composição de Fórmula R-1a da redução quiral da etapa (c) é seguida pela separação dos diastereômeros da etapa (c’) para prover uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no diastereômero, (R,R)-Fórmula
1a, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele diastereômero substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula
1a correspondente, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
e a composição da hidrólise da etapa (d) após a etapa
(c’) provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no diastereômero, (R,R)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele diastereômero substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula
2 correspondente, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
e a composição da acilação da etapa (e) após a redução quiral da etapa (c) e a hidrólise da etapa (d) na ausência da separação diastereomérica da etapa (c’) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal,
representados pela estrutura de:
,
ou a composição da acilação da etapa (e) após a redução quiral da etapa (c), separação diastereomérica da etapa (c’)
e hidrólise da etapa (d) tem o diastereômero de (R,R)-Fórmula
2a como o isômero óptico predominante, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
,
ou essa composição é composta por ou consiste essencialmente naquele diastereômero substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula
2a correspondente, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB, Fórmula R-1a, Fórmula R-2, e (R,R)-Fórmula 2 e seu isômero óptico correspondente retêm seus significados anteriores de (R,R)- Fórmula 2a, para os quais R3, R6 e R7 são preferivelmente C1- C4 alquila saturada independentemente selecionada.
[00260] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de intermediário de tubuvalina de Fórmula AB das etapas (a) e (b) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: ou , e a composição do composto de tubuvalina de Fórmula R- 1a da redução quiral da etapa (c) e separação de diastereômeros da etapa (c’) é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero, (R,R)-Fórmula 1a, como o isômero óptico predominante com a estrutura de: ou ,
ou é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula
1a correspondente, e se impureza(s) óptica(s) estiver(em)
presente(s), preferivelmente tendo o isômero óptico de
(S,S)-Fórmula 1a como a principal impureza óptica, que tem a estrutura de:
ou e a composição de tubuvalina da etapa (d) após as reduções quirais da etapa (c) e a separação de diastereômeros da etapa (c’) é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, como o predominante isômero óptico com a estrutura de:
ou ,
(BOC-desacetil-tubuvalina)
ou é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 2 substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula
2 correspondente, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
ou ;
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente com o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
ou e a composição de tubuvalina de Fórmula R-2a da etapa
(e) após as etapas (c’) e (d) é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 2a,
opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
ou ,
(BOC-tubuvalina)
ou é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 2a substancialmente ou essencialmente livre de seu diastereômero de (R,S)-Fórmula
2a correspondente, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de: ou , e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), preferivelmente com o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de: ou
2.2.4 Grupo de Modalidades 5
[00261] Em um quinto grupo de modalidades, são providos métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de Fórmula 2b com a configuração (1R,3R) com a estrutura de: (R,R)-2b, opcionalmente na forma de sal, às vezes indicado como (R,R)-Fórmula 2b (como mostrado), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, em que: o Ar circulado é um fenileno ou um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila,
9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor adequado; R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-
C8 éter opcionalmente substituído ou C2-C8 éter opcionalmente substituído; e R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C8 carbociclila opcionalmente substituída ou
C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C2-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula
A: (A),
opcionalmente em forma de sal, em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-
C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A, em que o composto de carbamato tem a estrutura de:
R3NHC(O)OR1,
em que R1 e R3 são conforme definidos anteriormente para a Fórmula T1, de modo a prover uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura representada pela Fórmula AB:
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do aceitador Michael de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e opcionalmente isolar a mistura de enantiomérica de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
(c) contactar a mistura de isômero óptico de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou a composição que é composta por ou consiste essencialmente nestes intermediários, obtida a partir das etapas (a) e (b) com um agente de redução adequado que provê uma composição composta por uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a representados pela estrutura de Fórmula R-1a:
(R-1a),
em particular, um agente de redução quiral que provê a composição composta por esses diastereômeros em que os diastereômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula
1a, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, são os isômeros ópticos predominantes,
em que a (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,R)-1a,
e em que a (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,S)-1a,
(c’) opcionalmente separar os diastereômeros da etapa
(c) para obter o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse diastereômero,
ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e é substancialmente ou essencialmente livre do outro diastereômero, que é (R,S)-Fórmula 1a;
(e) contactar os compostos de tubuvalina diastereoméricos de Fórmula R-1a, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nestes compostos,
cada um opcionalmente na forma de sal, com um agente alquilante adequado de modo a formar uma mistura de compostos de tubuvalina diastereoméricos, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, representada pela estrutura de Fórmula R-1b:
(R-1b),
ou contactar o composto de (R,R)-Fórmula 1a, ou composição do mesmo em que o composto de tubuvalina de (R,R)-
Fórmula 1a é o isômero óptico predominante resultante da cromatografia da etapa (c’) com um agente alquilante adequado, como para formar o diastereômero correspondente com a estrutura de:
(R,R-1b),
opcionalmente na forma de sal, que tem a configuração
(1R,3R), às vezes indicada como (R,R)-Fórmula 1b (como mostrado), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele diastereômero, ou sal do mesmo, em que (R,R)-Fórmula 1b é o isômero óptico predominante, em que a pureza óptica da composição correspondente de (R,R)-
Fórmula 1a, da etapa (c’) é substancialmente ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Fórmula 1b;
e e (e’) opcionalmente na ausência das separações diastereoméricas da etapa (c’) separar os diastereômeros de
Fórmula R-1b para prover (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, como o isômero óptico predominante
(f) contactar os compostos de tubuvalina diastereoméricos de Fórmula R-1b, ou composição dos mesmos,
da etapa (c) com um agente de hidrólise adequado, de modo a formar uma mistura de compostos de tubuvalina diastereoméricos, ou composição composta por ou consistindo essencialmente nestes diastereômeros, cada um dos quais está opcionalmente na forma de sal, representado pela Fórmula R-
2b com a estrutura de:
(R-2b)
ou contactar o composto de (R,R)-Fórmula 1b ou composição do mesmo em que o composto de (R,R)-Fórmula 1b é o isômero óptico predominante resultante da cromatografia da etapa (c’) ou (e’), preferivelmente após a etapa (c’), para prover o diastereômero correspondente, (R,R)-Fórmula 2b, ou composição do mesmo em como o diastereômero isômero óptico predominante, que tem a estrutura de;
(R,R-2b)
e (f’) opcionalmente na ausência das separações diastereoméricas das etapas (c’) e (e’) separar os diastereômeros de Fórmula R-2b para prover (R,R)-Fórmula 1b,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, como o isômero óptico predominante, em que o(s) grupo(s) variável(is) de Fórmulas A, B e AB e Fórmula R-1a e (R,R)-Fórmula 1b e isômeros ópticos correspondentes são como definidos para a (R,R)-Fórmula 2b.
[00262] Em modalidades preferidas, o agente alquilante para a etapa (c) tem a estrutura de R2X, em que R2 é C1-C8 alquila saturada ou C3-C8 alquila insaturada, ou R2X é R2AX com a fórmula de R2CCH2X, em que R2C é C1-C8 éter saturado ou C2-C8 éter insaturado; e X é Br, I, -OTs, -OMs ou outro grupo de saída adequado.
[00263] Em outras modalidades preferidas, -OR2 nos isômeros ópticos de Fórmula 2b é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH=CH2 ou -OCH2-O-CH3, em particular –OCH2CH3.
[00264] Em modalidades preferidas, a redução quiral da etapa (c) da mistura enantiomérica de Fórmula AB é conduzida de modo a prover uma composição com uma quantidade combinada de diastereômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)- Fórmula 1a de pelo menos cerca de 80% p/p ou pelo menos cerca de 90% p/p em relação ao peso total dos isômeros ópticos da composição e, mais particularmente, uma composição de pelo menos cerca de 90% p/p de diastereômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a tendo adicionalmente cerca de 10% p/p ou menos, cerca de 5% p/p ou menos, cerca de 3% p/p ou menos ou cerca de 1,5% p/p ou menos peso combinado dos respectivos enantiômeros de (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a desses diastereômeros em relação ao peso total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a da composição, ou adicionalmente tendo cerca de 5% p/p ou menos, cerca de 3% p/p ou menos ou cerca de 1,5% p/p ou menos da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 1a em relação ao peso total dos isômeros ópticos da composição e é essencialmente livre do isômero óptico de (S,R)-Fórmula 1a.
[00265] Em outras modalidades preferidas, a separação dos diastereômeros subsequentes à redução quiral da etapa (c) ou alquilação da etapa (e) ou hidrólise da etapa (f) provê uma composição com o composto de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b, ou (R,R)-Fórmula 2b, em pelo menos cerca de 90% d.e. pelo menos cerca de 95% d.e. ou pelo menos cerca de 97% d.e em relação ao diastereômero (R,S) correspondente, ou uma composição que é essencialmente livre desse diastereômero (R,S). Em modalidades mais preferidas, a composição assim provida tem o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b em pelo menos cerca de 95% d.e. ou pelo menos cerca de 97% d.e.
em relação ao diastereômero (R,S) correspondente e com o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a, (S,S)-Fórmula 1b ou (S,S)-Fórmula 2b, que é o respectivo enantiômero do diastereômero predominante, como a principal impureza óptica, ou uma composição que é essencialmente livre desse diastereômero (R,S)-. Em modalidades particularmente preferidas, o excesso diastereomérico na composição de Fórmula R-1a subsequente à etapa (b) e separação diastereomérica opcional é substancialmente ou essencialmente retido na composição R-2b obtida a partir das etapas de alquilação e hidrólise da etapa (e) e etapa (f), respectivamente.
[00266] Em qualquer um do quinto grupo de modalidades anterior, a porção Ar circulada dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e as composições de Fórmula R-1a, Fórmula R-1b e Fórmula R-2b e compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b e seus isômeros ópticos, cada um opcionalmente na forma de sal, é um C5 heteroarileno, incluindo, sem limitação, um C5 heteroarileno relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo parental. Por conseguinte, outras modalidades providas neste documento são métodos para a preparação de um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b com a estrutura de: , ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto opcionalmente na forma de sal, que é preparada a partir de uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina de Fórmula R-1b representados pela estrutura:
,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naqueles diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal,
que, por sua vez, é preparada a partir de uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a representados pela estrutura de:
,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naqueles diastereômeros, cada um opcionalmente na forma de sal,
que, por sua vez, é preparada a partir de uma mistura enantiomérica de Fórmula AB de dois intermediários de tubuvalina representados por,
,
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naqueles intermediários, cada um opcionalmente na forma de sal,
que, por sua vez, é preparada a partir de um intermediário de tubuvalina de Fórmula A com a estrutura de: , opcionalmente na forma de sal, em que em cada uma dessas estruturas de intermediário de tubuvalina X1 é =N- e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em –H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente a partir do grupo que consiste em –H, -CH3 e –CH2CH3; e grupos variáveis restantes retêm seus significados anteriores de Fórmulas A, B e AB, e Fórmula R-1a, (R,R)- Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2b e seus isômeros ópticos correspondentes. Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3-di-ila.
[00267] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto de carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de intermediário de Fórmula AB da reação de aza-Michael do ânion carbamato da etapa (a) e resfriamento brusco de ácido de Brønstead da etapa (b) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois enantiômeros representados pela estrutura de:
,
e a composição de tubuvalina de Fórmula R-1a da redução quiral da etapa (c) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros representados pela estrutura de:
,
ou a composição de tubuvalina de Fórmula R-1a da redução quiral da etapa (c) é seguida pela separação dos diastereômeros predominantes da etapa (c’) para prover o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou composição do mesmo como o isômero óptico predominante, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
,
ou o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a ou composição do mesmo é essencialmente livre do diastereômero (R,S)
correspondente com a estrutura de:
,
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
e a composição de tubuvalina de Fórmula R-1b da alquilação da etapa (e) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros representados pela estrutura de:
,
ou após a separação diastereomérica da etapa (b’) ou
(e’) é composta por ou consiste essencialmente em composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b ou composição do mesmo como o diastereômero predominante em relação aos outros isômeros ópticos, em que o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1b tem a estrutura de:
,
ou o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1b ou composição do mesmo é essencialmente livre do diastereômero (R,S)
correspondente com a estrutura de:
,
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1b como a impureza óptica principal com a estrutura de:
e a composição de tubuvalina de Fórmula R-2b da hidrólise da etapa (f) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereômeros representados pela estrutura de:
,
cada opcionalmente na forma de sal, em que o diastereômero de (R,R)-Fórmula 2b é o isômero óptico predominante, em que o diastereômero de (R,R)-Fórmula 2b,
opcionalmente na forma de sal, tem a estrutura de:
,
ou a composição da hidrólise da etapa (f) após a separação do diastereômero da etapa (c’), etapa (e’) ou etapa
(f’) é composta por ou consiste essencialmente no diastereômero de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal e é essencialmente livre do diastereômero de (R,S)- Fórmula 2b, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de: , e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2b como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de: em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente e são preferivelmente C1-C4 alquila saturada selecionada independentemente.
[00268] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de intermediário de Fórmula AB das etapas (a) e (b) é composta por ou consiste essencialmente em uma mistura de dois enantiômeros representados pela estrutura de: ou , e a composição do composto de Fórmula R-1a a partir dessas etapas é seguida pela separação dos diastereômeros de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a assim obtidos por cromatografia para prover uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
ou ,
(BOC-desacetil-tubuval-OEt)
ou é composta por ou consiste essencialmente nesse diastereômero e é essencialmente livre do diastereômero de
(R,S)-Fórmula 1a correspondente, que tem a estrutura de:
ou ,
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
ou e a composição de tubuvalina de Fórmula R-1b da alquilação da etapa (e) subsequente à separação cromatográfica da dita etapa (c’) do produto da redução quiral da etapa (c) é composta por ou consiste no composto de (R,R)-Fórmula 1b como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
ou ,
ou é composta por ou consiste essencialmente nesse diastereômero e é essencialmente livre do diastereômero de
(R,S)-Fórmula 1b correspondente, que tem a estrutura de:
ou e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
ou e a composição de tubuvalina de Fórmula R-2b da hidrólise da etapa (f) contém o composto de (R,R)-Fórmula
2b, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
ou ,
(BOC-tubu(OEt)-OH) ou é composta por ou consiste essencialmente nesse diastereômero e é essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 2b correspondente, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de: ou , e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), preferivelmente tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2b como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de: ou .
2.3 Compostos de tubulisina
2.3.1 Grupo de Modalidades 6
[00269] Em outro grupo de modalidades, são providos aqui métodos para a preparação de um composto de tubulisina, opcionalmente na forma de sal, de (R,R)-Fórmula T1: (R,R-T1),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente naquele composto como o isômero óptico predominante em que R6 e –OR2 estão na configuração (R) como mostrado,
e opcionalmente com a (S,S)-Fórmula T1 como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,S-T1),
ou uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula T1 ,
essencialmente livre do isômero óptico de (R,S)-Fórmula 1a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(R,S-T1),
e o isômero óptico de (S,R)-Fórmula T1 , opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-T1);
e opcionalmente com a (S,S)-Fórmula T1 como uma impureza de isômero óptico, em que: a linha tracejada curva indica ciclização opcional;
R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2OR2C ou –C(O)R2B, em que R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturada,
C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila, opcionalmente substituída; e R2C é C1-C8 alquila saturada ou C3-C8 alquila insaturada, opcionalmente substituída; e a porção Ar circulada representa um heteroarileno contendo nitrogênio de
5 membros, em que os substituintes indicados ligados a ele estão em uma relação 1,3 entre si com substituição opcional nas posições restantes; R3 é uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída; R4, R5, e R6 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída; R4A é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída; R4B é C1-C6 alquila opcionalmente substituída,
ou ambos em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5, 6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituído, em particular uma heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros contendo heterociclila; e um RT é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
e o outro é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou C3-
C6 heteroalquila opcionalmente substituída, em que cada C1-
C6 alquila opcionalmente substituída é independentemente selecionada,
em que o composto de tubulisina incorpora um composto de tubuvalina, preparado por qualquer um dos métodos anteriores, em particular, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula
A: (A),
em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado e os grupos variáveis restantes são como definidos para Fórmula T1,
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A, em que o composto de carbamato tem a estrutura de:
R3NHC(O)OR1,
em que R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila,
opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-
OC(=O)- seja um grupo protetor de amina adequado e R3 é como definido para Fórmula T1,
de modo a prover uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura representada pela Fórmula AB:
(AB),
em que os grupos variáveis retêm seus significados da
Fórmula A e da Fórmula B em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do aceitador Michael de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e opcionalmente isolar a mistura de enantiomérica de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
(c) contactar a mistura enantiomérica de Fórmula AB ou composição da mesma com um agente de redução adequado, em que o dito contato do agente de redução provê uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura,
representada pela Fórmula R-1a:
(R-1a),
(c’) separar os diastereômeros para prover o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse diastereômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
(R,R-1a),
e opcionalmente com o enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, e que tem a estrutura de:
(S,S-1a)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 1a, ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-1a),
e seu enantiômero, que é (S,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-1a);
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em)
presente(s), com (S,S)-Fórmula 1a, ou seu sal, como a impureza óptica principal;
(d) contactar o isômero óptico, (R,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente na forma de sal, ou a composição do mesmo, com um agente de hidrólise adequado, em que o contato do dito agente de hidrólise provê o diastereômero, (R,R)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
(R,R-2),
e opcionalmente com o enantiômero correspondente como uma impureza óptica, que é (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-2)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 2, ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 2 correspondente, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(R,S-2),
e seu enantiômero, que é (S,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-2),
e se impureza(s) de isômero(s) óptico(s) estiver(em)
presente(s), com (S,S)-Fórmula 2, ou seu sal, como a impureza óptica principal; e em que os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 1a e Fórmula 2 retêm seus significados da
Fórmula AB;
e para compostos de tubulisina em que R2 é R2A, em que
R2A é –C(O)R2B, o método compreendendo adicionalmente as etapas de:
(e) contactar o diastereômero, (R,R)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, ou a composição do mesmo, com um agente de acilação adequado, em que o contato do dito agente de acilação provê o diastereômero, (R,R)-Fórmula 2a,
opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
(R,R-2a),
e opcionalmente com o enantiômero correspondente como uma impureza óptica, que é (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-2a)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 2a correspondente, ou sal do mesmo, que tem a estrutura de:
(R,S-2a),
e seu enantiômero, que é (S,R)-Fórmula 2a,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-2a),
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em)
presente(s), com (S,S)-Fórmula 2a, ou seu sal, como a impureza óptica principal,
em que R2B na (R,R)-Fórmula 2a e seus isômeros ópticos é como definido para (R,R)-Fórmula T1, e em que os grupos variáveis restantes retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a;
em que a incorporação de (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-
Fórmula 2a, em um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula
T1, provê esse composto, opcionalmente na forma de sal, em que R2 é –H ou R2 é R2A, respectivamente, em que R2A é –
C(O)R2B, em que R2B é conforme definido anteriormente para
(R,R)-Fórmula T1; e para compostos de tubulisina em que R2 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2OR2C da etapa (c’), que provê o isômero óptico, (R,R)-
Fórmula 1a, ou seu sal, na forma purificada, é seguida pelas etapas de:
(e) contactar o isômero óptico, (R,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, com um agente de alquilação adequado, em que o dito agente de alquilação em contato provê um diastereômero de composto de tubuvalina, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de (R,R)-Fórmula 1b:
(R,R-1b),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse diastereômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante,
e opcionalmente com o enantiômero correspondente como uma impureza óptica, que é (S,S)-Fórmula 1b, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-1b)
ou uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula 1b , ou sal da mesma, essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-
Fórmula 1b correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-1b),
e seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula
1b , opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-1b),
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 1b, ou seu sal, como a impureza de isômero óptico principal,
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1b retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-
Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’),
em que R2 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2OR2C em que R2C é como definido anteriormente para seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula T1; e em que os grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula
1b e seus isômeros ópticos retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a; e
(f) contactar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula
1b, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição do mesmo, com um agente de hidrólise adequado, em que o contato do dito agente de hidrólise provê um composto de tubuvalina,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de (R,R)-
Fórmula 2b:
(R,R-2b),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse isômero óptico, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante,
e opcionalmente com o enantiômero correspondente,
opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, que é (S,S)-Fórmula 2b, e que tem a estrutura de:
(S,S-2b),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 2b , ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 2b correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-2b),
e seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2b , opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de: (S,R-2b), e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), com (S,S)-Fórmula 2b, ou seu sal, como a impureza de isômero óptico principal, ou provê a composição de (R,R)-Fórmula 2b retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)- Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’) ou a composição de (R,R)-Fórmula 1b obtida a partir da alquilação da etapa (e), em que a incorporação de (R,R)-Fórmula 2b em um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 provê aquele composto ou composição do mesmo em que R2 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2OR2C, com R2C conforme definido anteriormente para (R,R)-Fórmula 1b, e em que os grupos variáveis restantes retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a.
[00270] Reagentes de acilação e alquilação adequados na etapa (e) em métodos para a preparação de compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b e composições dos mesmos incluem os reagentes conforme descrito anteriormente para a preparação de composições compreendendo ou consistindo essencialmente em uma mistura diastereomérica representada pela Fórmula R-2a do “Grupo de modalidades 4” ou pela Fórmula R-2b do “Grupo de modalidades 5”, respectivamente.
[00271] Em algumas modalidades, os métodos para a preparação de compostos de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 compreendem adicionalmente as etapas de:
[00272] (g) contactar um composto de tubuvalina, ou sal do mesmo, de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a, (R,R)- Fórmula 2b, ou composição do mesmo, com um composto de Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2, ou sal do mesmo, em que RT são como definidos anteriormente para (R,R)-Fórmula T1, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, ou contactar o composto de Fórmula C, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, com um éster ativado do composto de tubuvalina para formar, opcionalmente na forma de sal, com um intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 3v com a estrutura de: (R,R-3v)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse intermediário, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante,
e opcionalmente com o enantiômero correspondente,
opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica,
(S,S)-Fórmula 3v, que tem a estrutura de:
(S,S-3v)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 3v essencialmente ou substancialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 3v correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-3v),
e seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula
3, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-3v),
e se impureza(s) de isômero(s) óptico(s) estiver(em)
presente(s), com (S,S)-Fórmula 3v, ou seu sal como a principal impureza de isômero óptico, ou retendo substancialmente a pureza óptica do composto de tubuvalina antes do dito contato do primeiro agente de acoplamento ou éster ativado; e
(h) contactar o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 3v, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, com um agente de desproteção adequado para formar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4v:
(R,R-4v)
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse intermediário,
ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante,
e opcionalmente com o enantiômero correspondente como uma impureza óptica, que é (S,S)-Fórmula 4v, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-4v)
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4v essencialmente ou substancialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 4v correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-4v)
e seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 4v , opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de: (S,R-4v) e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), com (S,S)-Fórmula 4v, ou seu sal, como a impureza óptica principal, ou ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4v retendo substancialmente a pureza óptica da composição de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a, ou (R,R)-Fórmula 2b antes da etapa (g); e em que os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 3v e Fórmula 4v retêm seus significados da Fórmula C e seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a, Fórmula 2a ou Fórmula 2b; e em que a incorporação de (R,R)-Fórmula 4v, em um composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1, provê aquele composto em que R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2OR2C, ou –C(O)R2B, em que R2B e R2C são conforme definidos por (R,R)-Fórmula T1.
[00273] Em algumas modalidades, a acilação da etapa (e) é atrasada até a conclusão da etapa (g), na qual R2 na (R,R)-Fórmula 3v é hidrogênio, que define (R,R)-Fórmula 3, para prover (R,R)-Fórmula 3a.
2.3.2 Grupo de Modalidades 7
[00274] Em um outro grupo de modalidades, são providos aqui métodos para a preparação de um composto de tubulisina de desacil (R,R)-Fórmula T1A ou (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: (desacil R,R-T1A) (R,R-T1A) respectivamente, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em um dos compostos, ou sal dos mesmos, como o isômero óptico predominante em que R6 e –OH ou –C(=O)R2B estão na configuração (R) como mostrado, e opcionalmente tendo desacil (S,S)-Fórmula T1A ou (S,S)- Fórmula T1A como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, que tem as estruturas de: (desacil S,S-T1A)
(S,S-T1A)
respectivamente, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em desacil (R,R)-Fórmula T1A essencialmente ou substancialmente livre do isômero óptico,
desacil (R,S)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal,
que tem a estrutura de:
(desacil R,S-T1A),
e o isômero óptico, desacil (S,R)-Fórmula T1A,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(desacil S,R-T1A);
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com desacil (S,S)-Fórmula T1A, ou seu sal, como a impureza óptica principal, em que:
ou uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula T1A ,
essencialmente livre do isômero óptico de (R,S)-Fórmula T1A
, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(R,S-T1A),
e o isômero óptico, (S,R)-Fórmula T1A , opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-T1A);
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em)
presente(s) com (S,S)-Fórmula T1A, ou seu sal, como a impureza óptica principal, em que:
a linha tracejada curva indica ciclização opcional;
R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturado,
C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila, opcionalmente substituída; e a porção Ar circulada representa um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, em que os substituintes indicados ligados ao mesmo estão em uma relação 1,3 entre si com substituição opcional nas posições restantes;
R3 é uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4, R5, e R6 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4A é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4B é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou
R4A e R4B juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5, 6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituída, preferivelmente uma heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros;
um RT é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída; e o outro é C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída,
em que cada C1-C6 alquila opcionalmente substituída é selecionada independentemente,
em que o composto de tubulisina de desacetil (R,R)-
Fórmula T1A e (R,R)-Fórmula T1A incorpora um composto de tubuvalina preparado por qualquer um dos métodos anteriores do “Grupo de modalidades 3” ou “Grupo de modalidades 4”,
respectivamente, em particular,
o método compreendendo as etapas de:
contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B,
em que o composto de carbamato tem a estrutura de:
R3NHC(O)OR1,
em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A,
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do aceitador Michael de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e opcionalmente isolar a mistura de enantiomérica de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
(c) contactar a mistura enantiomérica, ou composição da mesma, de Fórmula AB com um agente de redução adequado, em que o dito contato do agente de redução resulta na formação de uma mistura diastereomérica, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura,
representada pela Fórmula R-1a:
(R-1a);
(c’) separar os diastereômeros para prover o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse diastereômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
(R,R-1a),
e com seu enantiômero correspondente, que é (S,S)-
Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, e que tem a estrutura de:
(S,S-1a)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 1a, ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 1a correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-1a),
e seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-1a),
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em)
presente(s) com (S,S)-Fórmula 1a como a impureza de isômero óptico principal; e em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 1a e seus isômeros ópticos retêm seus significados da Fórmula AB;
(d) contactar (R,R)-Fórmula 1a ou composição da mesma com um agente de hidrólise adequado, em que o dito agente de hidrólise em contato resulta na formação de (R,R)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(R,R-2);
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente na (R,R)-Fórmula 2, ou sal da mesma, como o isômero óptico predominante,
e com seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-
Fórmula 2, como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,S-2)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no isômero óptico de (R,R)-Fórmula 2 essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-Fórmula 2 correspondente, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de
(R,S-2),
e seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 2,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-2)
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em)
presente(s), com (S,S)-Fórmula 2, ou seu sal, como a impureza óptica principal,
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 2 retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-
Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’); e em que os grupos variáveis retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a;
(e) contactar a (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, ou a composição da mesma, com um agente de acilação adequado, em que o contato do dito agente de acilação provê o a (R,R)-Fórmula 2a como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
(R,R-2a),
opcionalmente com seu enantiômero correspondente como uma impureza óptica, que é (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-2a)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, essencialmente livre do diastereômero de (R,S)-
Fórmula 2a correspondente, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-2a)
e seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula
2a, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-2a),
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 2a como a impureza óptica principal, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 2a retendo substancialmente a pureza óptica de (R,R)-Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’) ou (R,R)-Fórmula 2 obtida a partir da etapa (c); e em que R2B é como definido para (R,R)-Fórmula T1A, e em que os grupos variáveis restantes retêm seu significado de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a,
(g) contactar a (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, com um composto de
Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2, ou sal do mesmo, em que cada RT é definido para (R,R)-Fórmula T1A, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, ou contactando o composto de Fórmula C com um éster ativado de (R,R)-Fórmula
2a, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada,
em que o dito primeiro agente de acoplamento ou contato de éster ativado provê (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(R,R-3a),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente com (S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, que tem a estrutura de:
(S,S-3a)
ou uma composição compreendendo ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, ou sal da mesma,
essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(R,S-3a),
e essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-3a),
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, como a impureza de isômero óptico principal, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 3a retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-
Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2 obtida a partir da etapa (c) ou (R,R)-Fórmula 2a obtida a partir da etapa (d); e em que os grupos variáveis de (R,R)-
Fórmula 3a e seus isômeros ópticos retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a,
ou a etapa (d) é seguida por:
(g’) contactar a (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, com um composto de
Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2, ou sal do mesmo, em que cada RT é definido para (R,R)-Fórmula T1A, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, ou contactando o composto de Fórmula C com um éster ativado de (R,R)-Fórmula
2, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada,
em que o dito primeiro agente de acoplamento ou contato de éster ativado provê (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(R,R-3),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente com
(S,S)-Fórmula 3, opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, que tem a estrutura de:
(S,S-3)
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3, ou sal da mesma,
essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-3),
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-3),
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 3 retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-
Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’), ou (R,R)-Fórmula
2 obtida a partir da etapa (c); e em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 3 e seus isômeros ópticos retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula
1a; e em que a etapa (g) é seguida por
(h) contactar a (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma com um agente de desproteção adequado, em que o contato do dito agente de desproteção provê a (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(R,R-4a),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a ou sal da mesma como o isômero óptico predominante, opcionalmente com (S,S)-Fórmula
4a como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal,
que tem a estrutura de:
(S,S-4a)
ou uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula 4a,
essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, e tem a estrutura de:
(R,S-4a),
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-4a)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4a retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-
Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2a obtida a partir da etapa (c), ou (R,R)-Fórmula 3a obtida a partir da etapa (g); e em que os grupos variáveis de (R,R)-
Fórmula 4a e seus isômeros ópticos retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a e os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 3a e Fórmula
4a retêm seus significados da Fórmula C e seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 2a, ou em que a etapa (g’) é seguida pela etapa (h’)
(h’) contactar a (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma com um agente de desproteção adequado, em que o contato do dito agente de desproteção provê a (R,R)-Fórmula 4, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(R,R-4),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 4 ou sal da mesma como o isômero óptico predominante, opcionalmente com (S,S)-Fórmula
4 como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal,
que tem a estrutura de:
(S,S-4)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 4, essencialmente livre de
(R,S)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(R,S-4),
e (S,R)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-4)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, como a impureza de isômero óptico principal, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4 retendo substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-
Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2 obtida a partir da etapa (c), ou (R,R)-Fórmula 3 obtida a partir da etapa (g); e em que os grupos variáveis de (R,R)-
Fórmula 4 e seus isômeros ópticos retêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a e os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 3 e Fórmula 4 retêm seus significados da Fórmula C e seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 2; e em que a etapa (h) ou (h’) é seguida por (i):
contactar (R,R)-Fórmula 4 ou (R,R)-Fórmula 4a,
opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, na presença de um segundo agente de acoplamento e,
opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida adequada, com um aminoácido protegido, opcionalmente na forma de sal, de Fórmula S-D2, ou contactar um éster ativado da mesma, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que o aminoácido protegido de Fórmula
S-D2 tem a estrutura de:
(S-D2)
em que RPR é um grupo protetor amino,
em que o contato do dito segundo agente de acoplamento ou dito éster ativado de aminoácido protegido da etapa (i)
provê um intermediário de tubulisina protegido, (R,R)-
Fórmula 5 ou (R,R)-Fórmula 5a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição do mesmo, que na desproteção provê um intermediário de tubulisina desprotegido, opcionalmente na forma de sal, de (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a com a estrutura de:
(R,R-6)
(R,R-6a)
em que os significados do grupo variável de (R,R)-
Fórmula 5 e (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 5a e (R,R)-
Fórmula 6a e seus isômeros ópticos correspondentes são retidos de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 4 ou
Fórmula 4a e são conforme definidos para os respectivos isômeros ópticos de Fórmula T1A,
ou provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a,
opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente como a impureza óptica principal, (S,S)-Fórmula 6 ou (S,S)-Fórmula 6a,
opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-6), ou
(S,S-6a)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 6, ou sal da mesma, ou (R,R)-
Fórmula 6a, ou sal da mesma, essencialmente livre de (R,S)-
Fórmula 6a ou (R,S)-Fórmula 6a, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-6), ou
(R,S-6a),
e (S,R)-Fórmula 6 ou (S,R)-Fórmula 6a, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-6), ou
(S,R-6a)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 6a ou (S,S)-Fórmula 6a, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal, ou a etapa (h) ou etapa (h’) é seguida pela etapa (i):
(i’) contactar (R,R)-Fórmula 4 ou (R,R)-Fórmula 4a,
opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, na presença de um segundo agente de acoplamento e,
opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida adequada, com um dipeptídeo (R,S)-D1-D2, opcionalmente na forma de sal, ou contactar com um éster ativado do mesmo,
opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que o dipeptídeo tem a estrutura de: (R,S-D1-D2), em que os grupos variáveis do aminoácido protegido ou dipeptídeo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A; e em que o contato do dito segundo agente de acoplamento ou o contato do dito éster ativado por dipeptídeo da etapa (i) com (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, provê o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, ou com (R,R)-Fórmula 4 provê desacetil (R,R)-Fórmula T1A que na acilação provê o composto ou composição de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A.
[00275] Em algumas modalidades preferidas, a etapa (i’) provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A, ou a etapa (i) provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a em que a composição retém substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida a partir da etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2 obtida a partir da etapa (c), (R,R)-Fórmula 2a obtida a partir da etapa (d), (R,R)-Fórmula 3a obtida a partir da etapa (g) ou (R,R)-Fórmula 3a obtida a partir da etapa (g’), (R,R)-Fórmula 4a obtida a partir da etapa (h) ou (R,R)- Fórmula 4 obtida a partir da etapa (h’) ou (R,R)-Fórmula 5a obtida a partir da etapa (i).
[00276] Em algumas dessas modalidades que proveem o intermediário de tubulisina de (R,R)- (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, o composto de tubulisina de desacetil (R,R)-Fórmula T1A ou (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, é obtido a partir do contato do intermediário de tubulisina ou composição do mesmo, com um ácido contendo amina de fórmula R-D1, ou sal do mesmo, com a estrutura de: (R-D1), na presença de um terceiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, ou por contato do intermediário de tubulisina com um éster ativado do ácido contendo amina, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em que os grupos variáveis são conforme definidos para (R,R)-Fórmula T1A,
em que o dito terceiro agente de acoplamento provendo desacetil (R,R)-Fórmula T1A em algumas modalidades é seguido por acilação para prover o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal ou composição do mesmo, em que em modalidades preferidas a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a é substancialmente ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Fórmula T1A assim obtida.
[00277] As modalidades preferidas para os intermediários de tubuvalina de Fórmula A, Fórmula AB e compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, 2 e 2a e seus isômeros ópticos são conforme descritas anteriormente para o “Grupo de modalidades 4”.
[00278] Por conseguinte, em modalidades preferidas para intermediários de tubulisina de (R,R)-Fórmulas 3a, 4a, 5a e 6a, e isômeros ópticos dos mesmos, obtidos a partir das etapas (g), (h) e (i), respectivamente, e intermediários de tubulisina de (R,R)-Fórmulas 3, 4, 5 e 6, e isômeros ópticos dos mesmos, obtidos a partir das etapas (g’), (h’) e (i) e para o composto de tubulisina de desacil (R,R)-Fórmula T1A e (R,R)-Fórmula T1A e isômeros ópticos do mesmo obtidos a partir das etapas (g), (h) e (i’) ou (g’), (h’) e (i’) a porção Ar circulada é um C5 heteroarileno, opcionalmente em forma de sal, incluindo sem limitação um C5 heteroarileno relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo parental.
[00279] Assim, uma modalidade preferida provê um método para a preparação de um intermediário de tubulisina de (R,R)- (R,R)-Fórmula 6 ou Fórmula 6a, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: ou , respectivamente, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6 como o isômero óptico predominante, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6 essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 6 e (S,R)- Fórmula 6, cada uma opcionalmente em forma de sal, que tem as estruturas de: e ,
respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s) com (S,S)-Fórmula 6 como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6a como o isômero óptico predominante, ou uma composição que é composta por (R,R)-
Fórmula 6a essencialmente livre das impurezas ópticas de
(R,S)-Fórmula 6a e (S,R)-Fórmula 6a, cada uma opcionalmente em forma de sal, que tem as estruturas de:
e
,
respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s) com (S,S)-Fórmula 6a como a impureza de isômero óptico principal, opcionalmente na forma de sal,
que tem a estrutura de:
em que o método compreende adicionalmente a etapa de desproteção de (R,R) Fórmula 5 ou Fórmula 5a, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
ou
,
respectivamente, ou composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 5, ou sal da mesma, como o isômero óptico predominante, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-
Fórmula 5 essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)-
Fórmula 5 e (S,R)-Fórmula 5, que têm as estruturas de:
e
,
respectivamente, cada opcionalmente em forma de sal, e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com (S,S)-
Fórmula 5 como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
ou composição compreendendo ou consistindo essencialmente de (R,R)-Fórmula 5a, ou sal da mesma, como o isômero óptico predominante, ou uma composição composta por
(R,R)-Fórmula 5a essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 5a e (S,R)-Fórmula 5a, que têm as estruturas de:
e
,
respectivamente, cada opcionalmente em forma de sal, e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com (S,S)-
Fórmula 5a como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
e em que RPR é um grupo protetor de amino adequado e os significados dos grupos variáveis restantes de (R,R)- Fórmula 5, (R,R)-Fórmula 6, (R,R)-Fórmula 5a, (R,R)-Fórmula 6a, e seus isômeros ópticos, são retidos dos isômeros ópticos de (R,R)-Fórmula 4 e (R,R)-Fórmula 4a correspondentes aqui descritos e são como definidos anteriormente nesse grupo de modalidades.
[00280] Em outra modalidade preferida, é provido um método para a preparação de um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A ou um composto de desacil tubulisina (R,R)- Fórmula T1A que provê (R,R)-Fórmula T1A na acilação, opcionalmente em forma de sal, em que desacil tubulisina (R,R)-Fórmula T1A e (R,R)-Fórmula T1A tem a estrutura de: e , ou é provido um método para a preparação de uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em desacil (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante ou uma composição compreendendo desacil (R,R)-Fórmula T1A, ou sal do mesmo,
essencialmente livre das impurezas ópticas de desacil (R,S)-
Fórmula T1A e desacil (S,R)-Fórmula T1A, que têm as estruturas de:
e
, respectivamente respectivamente, cada um opcionalmente na forma de sal,
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presentes com desacil (S,S)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal,
como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
,
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula
T1A, ou sal do mesmo, essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula T1A e (S,R)-Fórmula T1A, que têm as estruturas de:
e
, respectivamente respectivamente, cada um opcionalmente na forma de sal,
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presentes com
(S,S)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
,
em que o desacil (R,R)-Fórmula T1A ou composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, é preparado pelo contato do intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-
Fórmula 6a, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um terceiro agente de acoplamento e,
opcionalmente, na presença de uma terceira base impedida adequada, com um ácido contendo amina, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura da Fórmula R-D1:
ou o contato do intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a, ou composição do mesmo, com o éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em que a Fórmula R-D1 é preferivelmente ácido D-n-metil-pipecólico, opcionalmente na forma de sal, ou um éster ativado do mesmo,
ou desacil (R,R)-Fórmula T1A é preparado pelo contato de um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
ou uma composição do mesmo compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 4, ou sal da mesma, como o isômero óptico predominante, ou uma composição de (R,R)-
Fórmula 4 essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4 e (S,R)-Fórmula 4, que têm as estruturas de:
e respectivamente, cada opcionalmente em forma de sal, e se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s)
com (S,S)-Fórmula 4 como a impureza óptica principal,
opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
na presença de um segundo agente de acoplamento e,
opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida adequada, com o dipeptídeo (R,S)-D1-D2 com a estrutura de:
opcionalmente na forma de sal, ou em contato com (R,R)-
Fórmula 4, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada,
e em que (R,R)-Fórmula T1A é preparado pelo contato de um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4a,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
respectivamente, ou uma composição do mesmo compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula
4a, ou sal da mesma, como o isômero óptico predominante, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4a essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4a e (S,R)-
Fórmula 4a, que têm as estruturas de:
e cada opcionalmente em forma de sal, e se outra(s)
impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com (S,S)-
Fórmula 4a como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
na presença de um segundo agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, com o dipeptídeo (R,S)-D1-D2, ou sal do mesmo,
ou por contato com (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada,
em que a (R,R)-Fórmula 4, ou composição da mesma, é preparada pela desproteção do intermediário de tubulisina de
(R,R)-Fórmula 3, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
respectivamente, ou por desproteção de uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula
3, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3 e (S,R)-Fórmula
3, cada opcionalmente em forma de sal, e que têm as estruturas de:
e
,
respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s) com (S,S)-Fórmula 3 como a impureza de isômero óptico principal, opcionalmente na forma de sal,
que tem a estrutura de:
,
e em que a (R,R)-Fórmula 4a, ou composição da mesma, é preparada por desproteção de (R,R)-Fórmula 3a, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em
(R,R)-Fórmula 3a, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3a e (S,R)-Fórmula 3a, cada uma opcionalmente na forma de sal,
e que têm as estruturas de:
e ,
respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s) com (S,S)-Fórmula 3a como a impureza de isômero óptico principal, opcionalmente na forma de sal,
que tem a estrutura de:
,
e em que a (R,R)-Fórmula 3 ou (R,R)-Fórmula 3a, ou composição da mesma, é por sua vez preparada por contato, na presença de um primeiro agente de acoplamento, e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, de um composto de Fórmula C com a estrutura de
HN(RT)2 ou um sal do mesmo, com um composto de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, ou contato do composto de Fórmula C com um éster ativado do respectivo composto de tubuvalina, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, em que
(R,R)-Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a, cada uma opcionalmente na forma de sal, têm as estruturas de:
e ou (R,R)-Fórmula 3, por sua vez, é preparada pela dita
Fórmula C em contato com uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, em que a composição é essencialmente livre de impurezas ópticas,
opcionalmente na forma de sal, de (R,S)-Fórmula 2 e (S,R)-
Fórmula 2, que têm as estruturas de:
e respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presentes com (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, como a impureza de isômero óptico principal,
que tem a estrutura de:
e (R,R)-Fórmula 3a, ou composição da mesma, por sua vez, é preparada pela dita Fórmula C em contato com uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em
(R,R)-Fórmula 2a, ou sal da mesma, como o isômero óptico predominante, em que a composição é essencialmente livre de impurezas ópticas, cada opcionalmente na forma de sal, de
(R,S)-Fórmula 2a e (S,R)-Fórmula 2a, que têm as estruturas de: e respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presentes com (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, como a impureza de isômero óptico principal, que tem a estrutura de: em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a são preparados de acordo com um método do “Grupo de modalidades 3” e “Grupo de modalidades 4”, respectivamente; e em que em cada uma dessas estruturas de tubulisina e tubuvalina e intermediários das mesmas X1 é =N- e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída, preferivelmente do grupo que consiste em –H, -CH3 e –CH2CH3.
Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3- di-ila.
[00281] Em modalidades mais preferidas, a composição de tubuvalina de Fórmula 2a é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, cuja estrutura é:
,
e com a (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, como a principal impureza óptica, cuja estrutura é:
e é essencialmente livre de impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 2a e (S,R)-Fórmula 2a, cada uma opcionalmente na forma de sal, cujas estruturas são:
e ,
respectivamente, de modo que o dito primeiro contato do agente de acoplamento forneça a composição de Fórmula 3a que é composta por ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula
3a, opcionalmente em sal, como o isômero óptico predominante,
cuja estrutura é:
,
e com a (S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, se essa(s) impureza(s)
estiver(em) presente(s), cuja estrutura é:
e é essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)-
Fórmula 3a e (S,R)-Fórmula 3a, cada uma opcionalmente na forma de sal, cujas estruturas são:
e ,
respectivamente, e a composição de Fórmula 4a da desproteção da composição de Fórmula 3a é composta por (R,R)-
Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
,
e com a (S,S)-Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, se essa(s) impureza(s) estiver(em) presente(s), cuja estrutura é: e é essencialmente livre de impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4a e (S,R)-Fórmula 4a, cada uma opcionalmente na forma de sal, cujas estruturas são: e , respectivamente.
2.3.3 Grupo de Modalidades 8
[00282] Em um outro grupo de modalidades, são providos aqui métodos para a preparação de um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente naquele composto de tubulisina, ou sal do mesmo, em que (R,R)-Fórmula T1A é o isômero óptico predominante e, opcionalmente, com (S,S)-Fórmula T1A como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, cuja estrutura é: , e é essencialmente livre da impureza óptica de (R,S)- Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de: .
e essencialmente livre da impureza óptica de (S,R)- Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de: em que: a linha tracejada curva indica ciclização opcional; R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturado, C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila, opcionalmente substituída; e
R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, em particular, metila, etila ou propila;
R4 e R5 são independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4A é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4B é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou
R4A e R4B juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5, 6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituída, preferivelmente uma heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros;
um RT é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída; e o outro é C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída,
em que cada C1-C6 alquila opcionalmente substituída é selecionada independentemente,
em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A incorpora um composto de tubuvalina, preparado por qualquer um dos métodos anteriores do “Grupo de modalidades 4”, em particular,
o método compreendendo as etapas de:
contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula A com a estrutura de:
,
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B,
em que o composto de carbamato tem a estrutura de:
R3NHC(O)OR1,
em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A,
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do aceitador Michael de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
e opcionalmente isolar a mistura de enantiomérica de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
em que, os grupos variáveis retêm seus significados da
Fórmula A e da Fórmula B, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura;
(c) contactar a mistura enantiomérica, ou composição da mesma, de Fórmula AB com um agente de redução adequado, em que o dito contato do agente de redução resulta na formação de uma mistura diastereomérica de compostos de tubuvalina,
cada opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura,
representada pela Fórmula R-1a com a estrutura de:
;
(b’) separar os diastereômeros da mistura para prover o diastereômero de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse diastereômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 1a como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, cuja estrutura é:
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1a ou sua forma de sal, essencialmente livre do diastereômero correspondente,
que é (R,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(R,S-1a),
e essencialmente livre de seu enantiômero (S,R)-Fórmula
1a, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-1a)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente com (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 1a e seus isômeros ópticos retêm seus significados da Fórmula AB;
(d) contactar a (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma com um agente de hidrólise adequado, em que o contato do dito agente de hidrólise provê o diastereômero correspondente, que é (R,R)-
Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse diastereômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e, opcionalmente tendo como uma impureza óptica seu enantiômero correspondente, que é (S,S)-
Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 2 ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero, (R,S)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
e essencialmente livre de seu enantiômero, que é (S,R)-
Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente com (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, em que grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 2 e seus isômeros ópticos retêm seus significados de (R,R)-Fórmula 1a;
(e) contactar o diastereômero de (R,R)-Fórmula 2,
opcionalmente na forma de sal, ou a composição do mesmo, com um agente de acetilação adequado, em que o dito agente de acetilação provê o diastereômero, (R,R)-Fórmula 2a,
opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante, que tem a estrutura de:
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e se impureza(s) óptica(s)
estiver(em) presente(s), preferivelmente com (S,S)-Fórmula
2a como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
ou uma composição compreendendo ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, ou sal da mesma,
essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
, e essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de: , e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) preferivelmente com (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal, em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 2a e seus isômeros ópticos retêm seus significados da (R,R)-Fórmula 1a; e em que a dita incorporação de (R,R)-Fórmula 2a provê o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo.
[00283] Em modalidades preferidas para essa incorporação, a etapa (d) é seguida pelas etapas de: (g) contactar o diastereômero de (R,R)-Fórmula 2a ou composição do mesmo, opcionalmente na forma de sal, com um composto de Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2, opcionalmente na forma de sal, em que cada RT é um definido para (R,R)-Fórmula T1A, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, ou contactar o composto de Fórmula C, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, com um éster ativado do diastereômero de (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, para prover (R,R)-Fórmula 3a como o isômero óptico predominante, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, como o isômero óptico predominante e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 3a,
opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, que tem a estrutura de:
ou uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula 3a, ou sal da mesma, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
,
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente com (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal;
(h) contactar a (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, com um agente de desproteção adequado para formar (R,R)-Fórmula 4, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a, como o isômero óptico predominante e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 4a,
opcionalmente na forma de sal, como uma impureza óptica, que tem a estrutura de:
ou uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula 4a,
essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s),
preferivelmente com (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal; e em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 3a e (R,R)-
Fórmula 4a e seus isômeros ópticos retêm seus significados da Fórmula C e (R,R)-Fórmula 2a e seus isômeros ópticos correspondentes; e contactar a (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida, com um dipeptídeo (R,S)-D1-D2, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: (R,S-D1-D2), ou contactar esse diastereômero ou composição com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que os grupos variáveis do dipeptídeo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A; e em que o dito segundo agente de acoplamento ou o dito contato de éster ativado por dipeptídeo provê o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo.
[00284] A partir dessas modalidades mais preferidas, modalidades particularmente preferidas preparam um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A , opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: , em que R3 é metila, etila ou propila; um RT é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquila opcionalmente substituída,
ou modalidades particularmente preferidas preparam uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante e com (S,S)-
Fórmula T1A como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
ou sal da mesma, e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas (R,S)-Fórmula TIA e (S,R)-Fórmula TIA,
cada opcionalmente na forma de sal, que têm as estruturas de:
e respectivamente, em que o composto de tubulisina de
(R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição do mesmo, é preparado pelo contato de um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4a,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição do mesmo em que (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente na forma de sal, é o isômero óptico predominante com a estrutura de:
,
e com (S,S)-Fórmula 4a como a principal impureza óptica,
se tais impurezas estiverem presentes, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre de impurezas de isômero óptico, (R,S)-Fórmula 4a e (R,S)-Fórmula 4a, cada um opcionalmente na forma de sal e com as estruturas de:
e ,
respectivamente, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida, com o dipeptídeo, D-n-metil-pipecolil-
isoleucina-OH, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
, ou um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que a composição de (R,R)- Fórmula 4a é preparada como descrito anteriormente.
[00285] Para modalidades mais particularmente preferidas, em qualquer uma de (R,R)-Fórmulas 2a-4a e (R,R)- Fórmula T1A, e seus isômeros ópticos, R3 é –CH3.
2.3.4 Grupo de Modalidades 9
[00286] Em um grupo adicional de modalidades, são providos aqui métodos para a preparação de um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse composto de tubulisina, ou sal do mesmo, com a estrutura de: (R,R-T1B), ou uma composição da mesma em que a (R,R)-Fórmula T1B ou sua forma de sal é o isômero óptico predominante e com uma impureza de isômero óptico, opcionalmente na forma de sal, de (S,S)-Fórmula T1B, que tem a estrutura de:
(S,S-T1B),
e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de R,S)-Fórmula T1B e (S,R)-Fórmula T1B, cada um opcionalmente na forma de sal, que têm as estruturas de:
(R,S-T1B) e
(S,R-T1B),
respectivamente, em que:
a linha tracejada curva indica ciclização opcional;
R2 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída,
ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2OR2C, em que
R2C é C1-C8 alquila saturada ou C3-C8 alquila insaturada,
opcionalmente substituída;
o Ar circulado representa um heteroarileno de nitrogênio de 5 membros, em que os substituintes necessários indicados para tal heteroarileno estão em uma relação 1,3 um com o outro com substituição opcional nas posições restantes;
R3 é uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída, em particular, metila, etila ou propila;
R4, R5, e R6 são independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4A é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída;
R4B é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou
R4A e R4B juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5, 6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituída, preferivelmente uma heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros; e um RT é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída;
e o outro é C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída,
em que cada C1-C6 alquila opcionalmente substituída é selecionada independentemente,
em que o composto de tubulisina incorpora um composto de tubuvalina preparado por qualquer um dos métodos anteriores do “Grupo de modalidades 5”, em particular:
o método compreendendo as etapas de:
contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B,
em que o composto de carbamato tem a estrutura de:
R3NHC(O)OR1,
em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A,
em que o dito contato da etapa (a) é preferivelmente pela adição do aceitador Michael de tubuvalina de Fórmula A ao ânion do composto de Fórmula B, enquanto se mantém a temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e opcionalmente isolar a mistura de enantiomérica de
Fórmula AB ou composição da mesma do restante da mistura de reação resultante das etapas (a) e (b);
(c) contactar a mistura enantiomérica, ou composição da mesma, de Fórmula AB com um agente de redução adequado, em que o dito contato do agente de redução resulta na formação de uma mistura diastereomérica, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nessa mistura,
representada pela Fórmula R-1a:
(R-1a);
(c’) separar os diastereômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, para prover o composto de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 1a, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse composto ou sal do mesmo,
como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
(R,R-1a)
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 1a como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,S-1a)
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1a, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal,
que tem a estrutura de:
(R,S-1a)
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-1a)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), com
(S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal,
em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 1a e seus isômeros ópticos retêm seus significados da Fórmula AB;
(e) contactar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula
1a, opcionalmente na forma de sal, ou a composição compreendendo ou consistindo essencialmente nesse composto,
ou sal do mesmo, com um agente de alquilação adequado de modo a formar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto com a estrutura de:
(R,R-1b),
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 1b como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1b , essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 1b , opcionalmente em forma de sal,
com a estrutura de:
(R,S-1b)
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 1b ,
opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,R-1b)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 1b como a impureza óptica principal,
em que R2 na (R,R)-Fórmula 1b e seus isômeros ópticos são como definidos para (R,R)-Fórmula T1B e seus isômeros ópticos correspondentes e os grupos variáveis restantes são como definidos em (R,R)-Fórmula 1a e seus isômeros ópticos correspondentes
(f) contactar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula
1b, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo,
com um agente de hidrólise adequado de modo a formar (R,R)-
Fórmula 2b, opcionalmente na forma de sal, ou composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele isômero óptico, que tem a estrutura de:
(R,R-2b)
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 2b como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,S-2b),
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 2b , essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 2b , opcionalmente em forma de sal,
e que tem a estrutura de:
;
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 2b,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-2b)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 2b como a impureza óptica principal,
(g) contactar o diastereômero de (R,R)-Fórmula 2b ou composição do mesmo com um composto de Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2 na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, ou contactar o composto de Fórmula C com um éster ativado do diastereômero de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida para formar o intermediário de tubulisina, (R,R)-Fórmula 3b, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário de tubulisina,
com a estrutura de:
(R,R-3b)
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 3b como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
(S,S-3b)
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 3b , essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3b , opcionalmente em forma de sal,
com a estrutura de:
(R,S-3b)
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3b,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-3b)
e se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) com
(S,S)-Fórmula 3b como a impureza óptica principal;
(h) contactar a (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma com um agente de desproteção adequado para formar (R,R)-Fórmula 4b,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário de tubulisina, com a estrutura de:
(R,R-4b),
e opcionalmente com (S,S)-Fórmula 4b como uma impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,S-4b)
ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4b , essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4b , opcionalmente em forma de sal,
com a estrutura de:
(R,S-4b)
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4b,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-4b)
em que, os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 3b e (R,R)-
Fórmula 4b, e seus isômeros ópticos, retêm seus significados da Fórmula C e (R,R)-Fórmula 2b e seus isômeros ópticos correspondentes;
contactar a (R,R)-Fórmula 4b, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida adequada, com um aminoácido protegido,
opcionalmente na forma de sal, de Fórmula S-D2, ou contactar com um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que o aminoácido protegido de Fórmula S-D2 tem a estrutura de:
(S-D2)
em que RPR é um grupo protetor amino,
em que o contato do dito segundo agente de acoplamento ou dito éster ativado de aminoácido protegido provê um intermediário de tubulisina protegido, (R,R)-Fórmula 5b,
opcionalmente na forma de sal, ou uma composição do mesmo,
que na desproteção provê um intermediário de tubulisina desprotegido, opcionalmente na forma de sal, de (R,R)-
Fórmula 6b com a estrutura de:
(R,R-6b)
em que os significados do grupo variável de (R,R)-
Fórmula 5b e (R,R)-Fórmula 6b e seus isômeros ópticos correspondentes são retidos de sua respectiva Fórmula 4b e são conforme definidos para os respectivos isômeros ópticos de Fórmula T1B,
ou provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 6a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente com (S,S)-Fórmula 6b como a impureza óptica, opcionalmente na forma de sal, e tem a estrutura de:
(S,S-6b)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 6b, ou sal da mesma,
essencialmente livre do diastereômero, (R,S)-Fórmula 6b ,
opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(R,S-6b)
e (S,R)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, e que tem a estrutura de:
(S,R-6b)
e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em)
presente(s) com (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, como a impureza de isômero óptico principal, ou a etapa (h) é seguida pela etapa (i’):
(i’) contactar a (R,R)-Fórmula 4b, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida, com um dipeptídeo (R,S)-D1-D2,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-D1-D2),
ou contactar a (R,R)-Fórmula 4b ou composição da mesma com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que os grupos variáveis do dipeptídeo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1B; e em que o dito segundo agente de acoplamento em contato com o dipeptídeo ou o dito dipeptídeo em contato com éster ativado provê o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente na forma de sal ou composição do mesmo.
[00287] Em algumas modalidades preferidas, a etapa (i’) provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula T1B, ou a etapa(i) provê uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente em (R,R)-Fórmula 6b, em que a composição retém substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida a partir da etapa (c’), (R,R)-Fórmula 1b obtida a partir da etapa (e), (R,R)-Fórmula 2b obtida a partir da etapa (f), (R,R)-Fórmula 3b obtida a partir da etapa (g), (R,R)-Fórmula 4b obtida a partir da etapa (h) ou (R,R)-Fórmula 5a obtida a partir da etapa (i).
[00288] Em algumas dessas modalidades que proveem o intermediário de tubulisina de (R,R)- (R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, é obtido a partir do contato do intermediário de tubulisina ou composição do mesmo, com um ácido contendo amina de fórmula R-D1, ou sal do mesmo, com a estrutura de: (R-D1), na presença de um terceiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, ou por contato do intermediário de tubulisina com um éster ativado do ácido contendo amina, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em que os grupos variáveis são conforme definidos para (R,R)-Fórmula T1B, em que em modalidades preferidas a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 6b é substancialmente ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Formula T1A assim obtida.
[00289] As modalidades preferidas para os intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB, e compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a, Fórmula R-1b e(R,R)- Fórmula 2b e seus isômeros ópticos são conforme descritas anteriormente para o “Grupo de modalidades 5”.
[00290] Por conseguinte, em modalidades preferidas para intermediários de tubulisina de (R,R)-Fórmula 3b, (R,R)-Fórmula 4b, (R,R)-Fórmula 5b e (R,R)-Fórmula 6b, e seus isômeros ópticos, nas etapas (g) a (i) e para o composto de tubulisina da Fórmula T1B da etapa (i’), a porção Ar circulada é um C5 heteroarileno, opcionalmente na forma de sal, incluindo, sem limitação, um C5 heteroarileno relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo parental.
[00291] Assim, uma modalidade preferida provê um método para a preparação de um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: , ou uma composição do mesmo em que (R,R)-Fórmula 6b é o isômero óptico predominante, e se impurezas ópticas estiverem presentes, com (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de: e/ou é essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 6b e (S,R)-Fórmula 6b, cada uma opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
e
, respectivamente,
em que o método compreende adicionalmente a etapa de desproteção de (R,R)-Fórmula 5b, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
ou composição da mesma em que (R,R)-Fórmula 5b é o isômero óptico predominante e/ou é essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 5b e (S,R)-Fórmula 5b,
opcionalmente em forma de sal, com as estruturas de:
e
, respectivamente,
em que RPR é um grupo protetor de amino adequado e os significados dos grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula
5b e (R,R)-Fórmula 6b e seus isômeros ópticos são retidos dos isômeros ópticos correspondentes de Fórmula 4b aqui descritos e são como definidos anteriormente nesse grupo de modalidades.
[00292] Em outra modalidade preferida, é provido um método para a preparação de um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: , ou uma composição da mesma em que (R,R)-Fórmula T1B é o isômero óptico predominante, e se impurezas ópticas estiverem presentes, com (S,S)-Fórmula T1A como a impureza óptica principal com a estrutura de: , ou sal da mesma, e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula T1B e (S,R)- Fórmula T1B , cada opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de: e ,
,
respectivamente, em que o composto de tubulisina de
(R,R)-Fórmula T1B, ou composição do mesmo, é preparado pelo contato do intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6b,
opcionalmente na forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um terceiro agente de acoplamento com um ácido contendo amina, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura da Fórmula R-D1:
ou o contato do intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 6b, ou composição do mesmo, com o éster ativado desse ácido contendo amina, em que a Fórmula R-D1 é preferivelmente ácido Dn-metil-pipecólico, opcionalmente na forma de sal, ou um éster ativado do mesmo,
ou (R,R)-Fórmula T1B é preparada por contato de um intermediário de tubulisina, opcionalmente na forma de sal,
de (R,R)-Fórmula 4b com a estrutura de:
ou uma composição do mesmo em que (R,R)-Fórmula 4b é o isômero óptico predominante, e se impurezas ópticas estiverem presentes, com (S,S)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, como a impureza óptica principal com a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4b (S,R)-Fórmula 4b, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e ,
respectivamente, na presença de um segundo agente de acoplamento com um dipeptídeo de (R,S)-D1-D2 com a estrutura de:
opcionalmente na forma de sal, ou contactando (R,R)-
Fórmula 4b com um éster ativado do dipeptídeo,
em que (R,R)-Fórmula 5b, ou uma composição da mesma é preparada a partir do composto de (R,R)-Fórmula 4b ou composição do mesmo,
em que a (R,R)-Fórmula 4b ou a composição da mesma é preparada pela desproteção de (R,R)-Fórmula 3b,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
ou uma composição da mesma em que (R,R)-Fórmula 3b é o isômero óptico predominante, e se impurezas ópticas estiverem presentes com (S,S)-Fórmula 3b como a impureza óptica principal com a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre das impurezas ópticas de
(R,S)-Fórmula 3a e (R,S)-Fórmula 3a, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e ,
que por sua vez é preparada por contato, na presença de um primeiro agente de acoplamento, de um composto de Fórmula
C com a estrutura de HN(RT)2, em que cada RT é como definido para Fórmula T1B, ou sal do mesmo, com um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente na forma de sal, ou contato do composto de Fórmula C com um éster ativado do composto de tubuvalina, em que (R,R)-Fórmula 2b tem a estrutura de:
ou com uma composição do mesmo em que (R,R)-Fórmula 2b é o isômero óptico predominante com seu enantiômero de (S,S)-
Fórmula 2b como a principal impureza de isômero óptico,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico (R,S)-Fórmula 2b e (S,R)-Fórmula 2b, cada um opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e respectivamente, em que o composto de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 2b é preparado de acordo com um método do
“Grupo de modalidades 5”; e em que em cada uma dessas estruturas de tubulisina e tubuvalina e intermediários das mesmas X1 é =N- e X2 é S, O,
ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-C4 alquila opcionalmente substituída,
preferivelmente do grupo que consiste em –H, -CH3 e –CH2CH3.
Em modalidades preferidas, a Arila circulada é tiazol-1,3- di-ila.
[00293] Em modalidades mais preferidas, a composição de Fórmula 2b é composta por (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante com a estrutura de: , e com (S,S)-Fórmula 2b como a principal impureza de isômero óptico, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
[00294] E é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 2b e (S,R)-Fórmula 2b, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de: e de modo que o contato do dito primeiro agente de acoplamento ou éster ativado provê uma composição de Fórmula 3b com (R,R)-Fórmula 3b como o isômero óptico predominante com a estrutura de:
,
e com a (S,S)-Fórmula 3b como a principal impureza de isômero óptico essencialmente livre de impurezas ópticas de
(R,S)-Fórmula 3b e (S,R)-Fórmula 3b com as estruturas de:
e ,
respectivamente, e a composição da Fórmula 4b da desproteção da Fórmula 3b ou composição é composta por (R,R)-
Fórmula 4b, opcionalmente na forma de sal, como o principal isômero óptico com a estrutura de:
,
e com (S,S)-Fórmula 4b como a principal impureza de isômero óptico, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico (R,S)-Fórmula 4b e (S,R)-Fórmula 4b, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e , respectivamente.
[00295] A partir dessas modalidades preferidas, modalidades particularmente preferidas preparam um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: , em que R3 é metila, etila ou propila; um RT é hidrogênio e o outro é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou uma composição da mesma em que (R,R)-Fórmula T1B é o isômero óptico predominante, e se impurezas ópticas estiverem presentes com (S,S)-Fórmula T1B como a impureza óptica principal com a estrutura de: , ou sal da mesma, e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas (R,S)-Fórmula T1B e (S,R)-Fórmula T1B, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e
[00296] Respectivamente, em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B ou composição do mesmo é preparada por contato de (R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente na forma de sal com a estrutura de: ou composição do mesmo, em que (R,R)-Fórmula 6b é o isômero óptico predominante e se impurezas ópticas estiverem presentes com (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica principal com a estrutura de: e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas (R,S)- Fórmula 6b e (S,R)-Fórmula 6b, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e com ácido Dn-metil-pipecólico na presença de um terceiro agente de acoplamento, ou contactando o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6b ou composição do mesmo com um éster ativado de ácido Dn-metil-
pipecólico, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 6b ou composição do mesmo é preparado por desproteção de (R,R)-Fórmula 5b, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
ou composição do mesmo, em que (R,R)-Fórmula 5b é o isômero óptico predominante e se impurezas ópticas estiverem presentes com (S,S)-Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica principal com a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas (R,S)-
Fórmula 5b e (S,R)-Fórmula 5b, opcionalmente na forma de sal, com as estruturas de:
e respectivamente, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 5b ou composição do mesmo é preparado a partir do contato do composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula
4b, ou composição do mesmo, conforme descrito anteriormente com Ile-OH n-protegido adequadamente na presença de um primeiro agente de acoplamento ou por contato com um éster ativado desse aminoácido n-protegido, ou
(R,R)-Fórmula T1B ou a composição da mesma é preparada pelo contato da tubuvalina de (R,R)-Fórmula 4b, ou uma composição da mesma, como descrito anteriormente, na presença de um segundo agente de acoplamento com o dipeptídeo, Dn-metil-pipecolil-isoleucina-OH, opcionalmente na forma de sal, que tem a estrutura de:
, ou o contato da tubuvalina de (R,R)-Fórmula 4b ou composição da mesma com um éster ativado do dipeptídeo.
[00297] Para modalidades particularmente preferidas, a tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b ou composição da mesma é preparada de acordo com uma modalidade do “Grupo de modalidades 5” e em outras modalidades particularmente preferidas do “Grupo de modalidades 9” para qualquer uma das Fórmulas 2b-6b e Fórmula T1B, R3 é –CH3 ou –CH2CH2CH3.
[00298] Em qualquer um dos métodos descritos acima, o primeiro, o segundo e o terceiro agentes de acoplamento adequados são agentes de acoplamento independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloridrato de n-(3-Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (EDC·HCl), 2- etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de (1-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenamino- oxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU), n-(3- Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida cloridrato/n- Hidroxisuccinimida, hexafluorofosfato de O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), Difenil fosforil azida (DPPA), tetrafluoroborato de cloro- N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, N,N’-
Diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de n-(3- Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida, 1,1’-Carbonildi- imidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolidínio, hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)tripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, iodeto de 2-Cloro-1-metilpiridínio, e anidrido propilfosfônico.
Preferivelmente, o agente de acoplamento é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em HATU e COMU.
[00299] Preferivelmente, em qualquer uma das modalidades e métodos do grupo, R1 é t-Bu e o agente de desproteção é um ácido selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico e ácido trifluoroacético e, mais preferivelmente, o agente de desproteção é ácido trifluoroacético.
[00300] As porções –N(RT)2 particularmente preferidas para qualquer uma das modalidades de “Grupo de modalidades 6”, “Grupo de modalidades 7”, “Grupo de modalidades 8” ou “Grupo de modalidades 9” são aquelas em que um RT é hidrogênio e o outro é um C1-C6 alquila saturada ou C3-C6 alquila insaturada substituída por um grupo funcional ácido carboxílico e uma fenila opcionalmente substituída ou C5-C6- heteroarila opcionalmente substituída.
[00301] Por conseguinte, em modalidades particularmente preferidas de “Grupo de modalidades 6”,
“Grupo de modalidades 7”, “Grupo de modalidades 8” ou “Grupo de modalidades 9”, os métodos descritos são usados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1,
opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no mesmo em que o composto de tubulisina de
(R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e se as impurezas ópticas estiverem presentes com a impureza óptica principal, ou sal da mesma, de (S,S)-Fórmula T, cuja estrutura é:
,
com significados de grupo variável idênticos quanto AO isômero óptico predominante de (R,R)-Fórmula T1, em que m subscrito é 0 ou 1; R2 é C1-C6 alquila saturada ou R2 é R2A, em que R2A é –C(O)R2B, em que R2B é C1-C6 alquila saturada ou C3-C8 alquila insaturada; R3, R4 e R5 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída independentemente; Z é um C1-C4 alquileno opcionalmente substituído ou um C2-C6 alquenileno opcionalmente substituído; e R7A é fenila opcionalmente substituída ou C5-C6-heteroarila opcionalmente substituída.
[00302] Em algumas dessas modalidades particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são usados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no mesmo em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e se as impurezas ópticas estiverem presentes com a impureza óptica principal, ou sal da mesma, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é; em que R7A é fenila opcionalmente substituída; e R8 é hidrogênio ou C1-C4 alquila com os grupos variáveis restantes conforme indicado anteriormente.
[00303] Em outras dessas modalidades particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são usados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: , ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no mesmo em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e se as impurezas ópticas estiverem presentes com a impureza óptica principal, ou sal da mesma, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é: em que u subscrito, indicando o número de substituintes R7B, é 0, 1, 2 ou 3; cada R7B, quando presente, é um substituinte ligado a O selecionado independentemente.
[00304] Em modalidades mais particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são usados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
, ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no mesmo em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e se as impurezas ópticas estiverem presentes com a impureza óptica principal, ou sal da mesma, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é: em que u subscrito é 0, 1 ou 2; R3 é metila, etila, propila, -CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A ou –CH(R3B)C(O)NHR3A, em que R3A é C1-C6 alquila e R3B é H ou C1-C6 alquila, independentemente selecionada de R3A; e cada R7B, quando presente, é independentemente –OH ou –OCH3.
[00305] Em outras modalidades particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são usados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
,
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no mesmo em que o composto de tubulisina de
(R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e se as impurezas ópticas estiverem presentes com a impureza óptica principal, ou sal da mesma, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é:
,
em que R2 é C1-C6 alquila insaturada ou R2 é R2A, em que
R2A é –C(O)R2B, em que R2B é C1-C6 alquila saturada ou C3-C8 alquila insaturada; R3 é C1-C6 alquila; R4 é metila; R5 e R6 são resíduos de cadeia lateral de alquila de aminoácidos hidrofóbicos naturais ou não naturais, preferivelmente de aminoácidos naturais; e a porção –N(RT)2 é –NH(C1-C6 alquila), opcionalmente substituída por –CO2H, ou um éster do mesmo, ou por uma fenila opcionalmente substituída, ou é -N(C1-C6 alquila)2, em que uma e apenas uma C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por –CO2H, ou um éster do mesmo, ou por uma fenila opcionalmente substituída, em particular –NH(CH3), -
NHCH2CH2Ph, e –NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H e –NHCH2CH2CH2CO2H, ou a porção –N(RT)2 tem a estrutura de: ou , ou um sal do mesmo.
[00306] Em qualquer uma das modalidades de (R,R)- Fórmula T1 e (S,S)-Fórmula T1 R2 é -CH2-CH=CH2.
[00307] Em modalidades especialmente preferidas, os compostos de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 e (S,S)-Fórmula T1 têm as estruturas de: e ou e em que R2B é –CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2 ou -CH2C(CH3)3, em particular –CH3.
3.1 Modalidades numeradas
[00308] As seguintes modalidades numeradas descrevem vários aspectos não limitativos da invenção,
1. Um método para preparar um intermediário de tubuvalina de Fórmula AB: (AB), ou como uma mistura enantiomérica, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica, opcionalmente na forma de sal, em que o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída, C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, o método compreendendo a etapa de: (a) contactar um composto de Fórmula A: (A), com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em que os grupos variáveis de Fórmulas A e B são como definidos para Fórmula AB, em um solvente aprótico polar adequado de modo a formar o intermediário ou composição de tubuvalina de Fórmula AB.
2. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a: (R,R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3-
heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros,
opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída, C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um intermediário de tubuvalina de Fórmula
A: (A),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-
Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de
Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB);
e (c) contactar o intermediário ou composição de tubuvalina de Fórmula AB, com um agente de redução adequado,
em particular, um agente de redução quiral, de modo a formar uma mistura diastereomérica, ou composição da mesma,
compreendendo o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a,
opcionalmente na forma de sal, em que os grupos variáveis das Fórmulas A, B e AB são conforme definidos para (R,R)-
Fórmula 1a.
3. O método da modalidade 2, em que o método compreende adicionalmente a etapa de separação da composição de tubuvalina, o diastereômero do composto de tubuvalina de Fórmula 1a com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e não mais do que cerca de 10% p/p do diastereômero de Fórmula 1a em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a em particular, não mais do que cerca de 5% p/p, mais particularmente, não mais do que cerca de 1,5% p/p, ou está essencialmente livre do diastereômero conforme determinado por HPLC quiral.
4. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2: (R,R-2), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente na forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3- heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um composto de Fórmula A:
(A),
em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo de proteção de ácido carboxílico adequado, com um composto de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-
Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de
Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar a mistura de isômero óptico de Fórmula AB ou composição da mesma, com um agente de redução adequado,
em particular, um agente de redução quiral, de modo a formar uma mistura diastereomérica, ou composição da mesma,
compreendendo um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a com a estrutura de:
(R,R-1a),
opcionalmente em forma de sal, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B e AB são como definidos para
(R,R)-Fórmula 1a; e
(d) contactar o composto ou composição de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 1a, com um agente de hidrólise adequado de modo a formar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 , opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB e (R,R)-Fórmula 1a são como definidos para (R,R)-Fórmula 2.
5. O método da modalidade 4, em que o método compreende adicionalmente a etapa de separação da composição de tubuvalina do diastereômero do composto de tubuvalina de Fórmula 1a ou Fórmula 2 tendo estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e não mais do que cerca de 10% p/p do diastereômero em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2, em particular, não mais do que cerca de 5% p/p , mais particularmente, não mais que cerca de 1,5% p/p, ou está essencialmente livre do diastereômero conforme determinado por HPLC quiral.
6. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a: (R,R-2a), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente na forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3-
heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros,
opcionalmente substituído nas posições restantes; R2B é C1-
C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila,
opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-
OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-
C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um composto de Fórmula A:
(A),
em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo de proteção de ácido carboxílico adequado, com um composto de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-
Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de
Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar o intermediário ou composição de tubuvalina de Fórmula AB com um agente de redução adequado,
em particular um agente de redução quiral, de modo a formar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a,:
(R,R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal; (d) contactar o composto ou composição de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a com um agente de hidrólise adequado de modo a formar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2: (R,R-2), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal; e (e) contactar o composto ou composição de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, com um agente de acilação adequado de modo a formar a composição ou o composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB e (R,R)-Fórmula 1a e (R,R)- Fórmula 2 são como definidos para (R,R)-Fórmula 2a.
7. O método da modalidade 6, em que o método compreende adicionalmente a etapa de separação da composição de tubuvalina, o diastereômero do composto de tubuvalina de Fórmula 1, 2 ou 2a com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que é composta ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente na forma de sal, e não mais do que cerca de 10% p/p do diastereômero com estereoquímica R6 invertida em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)- Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, em particular, não mais do que cerca de 5% p/p, mais particularmente, não mais do que cerca de 1% p/p, ou uma composição de tubuvalina purificada na qual o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)- Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a está em cerca de 80% de excesso diastereomérico (d.e.) ou maior, em particular, em cerca de 90% d.e., cerca de 95% d.e. ou cerca de 97% d.e. em relação ao diastereômero com estereoquímica R6 invertida.
8. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b: (R,R-1b), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3- heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado;
R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C,
em que R2C é C1-C8 éter saturado opcionalmente substituído ou
C2-C8 éter insaturado opcionalmente substituído;
R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C1-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-
C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída, C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um composto de Fórmula A:
(A),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-
Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de
Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar o intermediário ou composição de tubuvalina de Fórmula AB com um agente de redução adequado,
em particular um agente de redução quiral, de modo a formar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a:
(R,R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal; e contactar o composto ou composição de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 1a com um agente de alquilação adequado de modo a formar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente na forma de sal, ou composição da mesma, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B e AB e (R,R)-Fórmula 1a são como definidos para (R,R)-Fórmula 1b.
9. O método da modalidade 8, em que o método compreende adicionalmente a etapa de separação da composição de tubuvalina o diastereômero do composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado a partir da composição de tubuvalina de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente na forma de sal, e não mais do que cerca de 10% p/p do diastereômero com estereoquímica R6 invertida em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b, em particular, não mais do que cerca de 5% p/p, mais particularmente, não mais que cerca de 1% p/p, ou uma composição de tubuvalina purificada em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b está em cerca de 80% de excesso diastereomérico (d.e.) ou maior, em particular em cerca de 90% d.e., cerca de 95% d.e.
ou cerca de 97% d.e. em relação ao diastereômero com estereoquímica R6 invertida.
10. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b:
(R,R-2b),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal, em que: o Ar circulado é um fenileno ou um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila,
9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor adequado;
R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C,
em que R2C é C1-C8 éter saturado opcionalmente substituído,
C2-C8 éter insaturado opcionalmente substituído; e R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um composto de Fórmula A:
(A),
em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo de proteção de ácido carboxílico adequado, com um composto de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B),
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-
Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de
Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar o intermediário ou composição de tubuvalina de Fórmula AB com um agente de redução adequado,
em particular um agente de redução quiral, de modo a formar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a
(R,R-1a),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal;
(e) contactar o composto ou composição de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 1a com um agente de alquilação adequado de modo a formar um composto de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula 1b:
(R,R-1b),
em que R2 é um previamente definido para(R,R)-Fórmula
2b, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto; e
(f) contactar o composto ou composição de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b com um agente de hidrólise adequado de modo a formar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal ou composição do mesmo, em que o(s) grupo(s) variável(is) de Fórmulas A, B e AB e (R,R)-Fórmula 1a e (R,R)-Fórmula 1b são como definidos para a (R,R)-Fórmula 2b.
11. O método da modalidade 10, em que o método compreende adicionalmente a etapa de separação da composição de tubuvalina o diastereômero do composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado a partir da composição de tubuvalina de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que é composta por ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente na forma de sal, e não mais do que cerca de 10% p/p do diastereômero com estereoquímica R6 invertida em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b, em particular, não mais do que cerca de 5% p/p, mais particularmente, não mais que cerca de 1% p/p, ou uma composição de tubuvalina purificada em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b está em cerca de 80% de excesso diastereomérico (d.e.) ou maior, em particular em cerca de
90% d.e., cerca de 95% d.e. ou cerca de 97% d.e. em relação ao diastereômero com estereoquímica R6 invertida.
12. O método da modalidade 6 ou 7 em que o agente de acilação tem a estrutura de R2BC(O)Cl ou [R2BC(O)]2O, em que R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturada, C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila opcionalmente substituída.
13. O método da modalidade 12, em que R2B é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, em particular –CH3.
14. O método de qualquer uma das modalidades 8 a 11, em que o reagente alquilante é R2AX ou R2C-CH2X, em que R2A é C1-C8 alquila, R2C é C1-C8 éter, e X é Br, I, -OTs, -OMs ou outro grupo de saída adequado.
15. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o solvente polar aprótico adequado é acetonitrila, diclorometano, THF, dioxano ou uma mistura de dois ou três destes solventes, em particular, diclorometano.
16. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o agente de redução quiral compreende BH3- DMS.
17. O método da modalidade 16, em que o agente de redução quiral compreende adicionalmente (S)-(-)-CBS.
18. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes.
19. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 18, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: em que: X1 é =N-; e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- ; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou – CH2CH3; e R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1- OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; e R3 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C6 alquila; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3- C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída ou C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado.
20. O método de qualquer uma das modalidades 4 a 7, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: em que: X é NH ou O; e X1 é =N-; e X2 é S, O, ou –N(RX2)- , ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é –N(RX2)-, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3 e –CH2CH3; e R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1- OC(=O)- é um grupo protetor de amino adequado; R3 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C6 alquila.
21. O método da modalidade 6 ou 7 ou o método da modalidade 10 ou 11, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de:
ou , respectivamente, em que: R1 é fenila, t-butila, 9- fluorenila ou alila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C; X é NH ou O; e X1 é =N-; e X2 é S, O, ou NRX2, ou X1 é =CRX1; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3 ou –CH2CH3; R2B e R2C são como anteriormente definidos; e R3 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída; e R6 é C1-C6 alquila.
22. O método da modalidade 19, 20 ou 21, em que X1 é =N.
23. O método de qualquer uma das modalidades 19 a 22, em que X2 é S.
24. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída.
25. O método da modalidade 24, em que R3 é metila.
26. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que R6 é C1-C4 alquila.
27. O método da modalidade 26, em que R6 é isopropila.
28. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que R1 é t-butila.
29. O método da modalidade 19, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: , em que R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída.
30. O método da modalidade 29, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: , em que R7 é -CH3 ou –CH2CH3.
31. O método da modalidade 19, 20 ou 21, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de: , e
, respectivamente, em que R2 é C1-C4 alquila saturada, em particular, –CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C4 éter, em particular R2C é -OCH3 ou -OCH2CH3; R2B é C1-C4 alquila saturada, C3-C6 alquila insaturada, ou C2-C6 alquenila, em particular –CH3, –CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, ou –C(CH3)=CH2; e R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em particular, –CH3 ou –CH2CH2CH3.
32. Um método para preparar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1: (R,R-Ti-1), ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente no intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes;
R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila,
opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-
OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado;
R2 é –H ou C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-
C6 alquinila opcionalmente substituída, ou
R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C6 éter saturado opcionalmente substituído ou C2-C6 éter insaturado opcionalmente substituído, ou R2A é –C(=O)R2B, em que R2B é
C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída;
R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e um RT é hidrogênio, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, e o outro RT é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(a) contactar um composto de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou
(R,R)-Fórmula 2b, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-
Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b têm as estruturas de:
(R,R-2),
(R,R-2a), e
(R,R-2b),
respectivamente, ou uma composição que é composta por ou consiste em um desses compostos de tubuvalina, em que R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; e
R2 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C,
em que R2C é C1-C6 éter saturado opcionalmente substituído ou
C2-C6 éter insaturado opcionalmente substituído e os grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e(R,R)-Fórmula 2b são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-
1, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2,
(R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b ou suas composições, são preparados de acordo com os métodos das modalidades 7, 9 e
11, respectivamente,
com um composto de amina de Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2, opcionalmente em forma de sal, em que cada RT é como definido para (R,R)-Fórmula Ti-1, na presença de um primeiro agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma primeira base impedida de modo a formar o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1, ou uma composição que é composta ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente na forma de sal, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-
Fórmula 3b:
(R,R-3),
(R,R-3a)
(R,R-3b),
em que R2 retém seu significado de (R,R)-Fórmula 2b e os grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)- Fórmula 3a, e (R,R)-Fórmula 3b são como definidos para Fórmula C e (R,R)-Fórmula Ti-1.
33. Um método para preparar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-2: (R,R-Ti-2), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes, em que: R2 é –H ou C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C8 éter opcionalmente substituído, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2A é –C(=O)R2B, em que R2B é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; e
R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída;
R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e um RT é hidrogênio, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, e o outro RT é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída, o método compreendendo as etapas de:
(g) contactar um composto de tubuvalina de (R,R)-
Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b têm as estruturas de:
(R,R-2),
(R,R-2a)
(R,R-2b),
respectivamente, ou uma composição que é composta por ou consiste em um desses compostos de tubuvalina,
opcionalmente em forma de sal, ou em que R1 é fenila, t-
butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- seja grupos protetores de nitrogênio adequados; e
R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C,
e os grupos variáveis restantes são como definidos para
(R,R)-Fórmula Ti-2, em que os compostos de tubuvalina de
(R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, cada um opcionalmente em forma de sal, ou composições são preparados de acordo com os métodos das modalidades 7, 9 e
11, respectivamente,
com uma amina de Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2,
opcionalmente em forma de sal, em que cada RT é como definido para (R,R)-Fórmula Ti-2, na presença de um primeiro agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma primeira base impedida de modo a formar o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1 com a estrutura de (R,R)-Fórmula 3,
(R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b:
(R,R-3),
(R,R-3a)
(R,R-3b),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em um daqueles intermediários de tubulisina,
opcionalmente na forma de sal e/ou como um éster ativado do mesmo, em que R1 e R2 são como definidos para (R,R)-Fórmula
2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-2; e
(h) contactar o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a, ou (R,R)-Fórmula 3b,
opcionalmente na forma de sal, ou composição com um primeiro agente de desproteção adequado de modo a formar o intermediário ou composição de tubulisina de (R,R)-Fórmula
Ti-2, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula
Ti-2 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou
(R,R)-Fórmula 4b:
(R,R-4),
(R,R-4a)
(R,R-4b), respectivamente, em que R2 é como definido para (R,R)- Fórmula 2b e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-2.
34. Um método para preparar um intermediário de tubulisina ou composto de tubulisina com a estrutura de ou uma composição que é composta por aquele composto ou intermediário de tubulisina, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R2 é –H ou C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C8 éter saturado opcionalmente substituído ou C2-C8 éter insaturado opcionalmente substituído, ou R2A é –C(=O)R2B, em que R2B é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; e
R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R5 e R6 são independentemente C1-C8 alquila opcionalmente substituída;
um RT é hidrogênio, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, e o outro RT é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; e
R9 é –OR1A, de modo a definir um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-3, em que R1A independentemente de R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituída ou outra porção de modo que
R1A-OC(=O)- seja independentemente um grupo protetor de nitrogênio adequado; e ou R9 tem a estrutura de:
, ou um sal do mesmo, de modo a definir um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T,
em que R4 é C1-C4 alquila; R4a é hidrogênio ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; R4B é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou ambos juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5, 6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituída;
e a linha ondulada indica o local de ligação covalente ao restante do composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T, o método compreendendo as etapas de:
(g) contactar um intermediário de tubuvalina de (R,R)-
Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente em um daqueles intermediários, opcionalmente na forma de sal,
em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-
Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b têm as estruturas de:
(R,R-2),
(R,R-2a)
(R,R-2b),
em que R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2-
C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que
R2A é –CH2R2C, em que os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-3, e em que o composto ou composição de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula
2a e (R,R)-Fórmula 2b é preparado de acordo com a modalidade
7, 9 ou 11, respectivamente,
com uma amina de Fórmula C com a estrutura de HN(RT)2,
opcionalmente em forma de sal, em que cada RT é como definido para (R,R)-Fórmula Ti-3, na presença de um primeiro agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma primeira base impedida de modo a formar o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1, opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta ou consiste essencialmente naquele intermediário ou sal, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 3,
(R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b:
(R,R-3)
(R,R-3a)
(R,R-3b),
em que R1 e R2 são como definidos para (R,R)-Fórmula 2,
(R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-3;
(h) contactar o intermediário de tubulisina ou composição do mesmo de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a, ou
(R,R)-Fórmula 3b, com um primeiro agente de desproteção adequado de modo a formar um intermediário de tubulisina de
(R,R)-Fórmula Ti-2, em que o intermediário de tubulisina de
(R,R)-Fórmula Ti-2 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 4, (R,R)-
Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b:
(R,R-4)
(R,R-4a)
(R,R-4b),
em que os grupos variáveis retêm seus significados de
(R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a, ou (R,R)-Fórmula 3b;
(i) contactar o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b, ou composição do mesmo, com um aminoácido protegido de Fórmula
D2, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(D2),
ou um éster ativado do mesmo, em que R1A,
independentemente de R1, é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituída ou outra porção de modo que
R1A-OC(=O)- é independentemente um grupo protetor de nitrogênio adequado e R5 é como definido para (R,R)-Fórmula
Ti-3, na presença de um segundo agente de acoplamento e,
opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida, de modo a formar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula
Ti-3, ou composição do mesmo, que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente na forma de sal,
em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula
Ti-3 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 5, (R,R)-Fórmula 5a ou
(R,R)-Fórmula 5b:
(R,R-5)
(R,R-5a),
(R,R-5b)
em que os grupos variáveis são como definidos para D1 e os grupos variáveis restantes retêm seus significados de
(R,R)-Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b, ou
(i’) contactar o intermediário ou composição de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-
Fórmula 4b que é composto por ou consiste essencialmente em um desses intermediários, opcionalmente na forma de sal, com um dipeptídeo de Fórmula D1-D2, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de:
(D1-D2)
ou um éster ativado do mesmo, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida, em que R4, R4A, R4B e R5 são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-3 de modo a formar o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T, ou composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto,
opcionalmente na forma de sal, em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T assim preparado tem a estrutura de (R,R)-Fórmula T1, (R,R)-Fórmula T1A ou (R,R)-Fórmula T1B:
(R,R-T1) (R,R-T1A) (R,R-T1B) em que R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída ou C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, e os grupos variáveis restantes retêm seus significados do dipeptídeo D1-D2 e (R,R)-Fórmula 4, (R,R)- Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b.
35. Um método para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T (R,R-T) ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes;
R2 é –H ou C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou
C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que
R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C8 éter saturado opcionalmente substituído ou C2-C8 éter insaturado opcionalmente substituído, ou R2A é –C(=O)R2B, em que R2B é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída;
R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída,
C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R4 é C1-C4 alquila;
R4a é hidrogênio ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída;
R4B é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou ambos juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,
como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5, 6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituída; e R5 e R6 são independentemente
C1-C8 alquila opcionalmente substituída;
um RT é hidrogênio, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, e o outro RT é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; o método compreendendo as etapas de:
(i) contactar um intermediário de tubulisina, em que o composto tem a estrutura de (R,R)-Fórmula Ti-3:
(R,R-Ti-3)
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente naquele intermediário de tubulisina, em que
R9 é –OR1A, em que R1A é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituída ou outra porção de modo que
R1A-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-
Fórmula T; e em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula Ti-3 é preparado de acordo com as etapas (g) e (h)
da modalidade 34,
com um segundo agente de desproteção adequado, de modo a prover um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-
4:
(R,R-Ti-4),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente na forma de sal, em que os grupos variáveis retêm seus significados de (R,R)-Fórmula Ti-3; e
(i’) contactar o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula Ti-4, opcionalmente na forma de sal, ou composição com um dipeptídeo de Fórmula D1-D2, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(D1-D2),
ou um éster ativado do mesmo, na presença de um terceiro agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma terceira base impedida de modo a formar o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T ou composição do mesmo com a estrutura de (R,R)-Fórmula T1, (R,R)-Fórmula T1A ou (R,R)-
Fórmula T1B:
(R,R-T1)
(R,R-T1A)
(R,R-T1B), ou composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente na forma de sal, em que R2 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, em que R2B e R2C e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula T.
36. Um método para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A: (R,R-T1A), ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nesse composto, opcionalmente na forma de sal, em que o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R2B é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, ou C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída;
R4 é C1-C4 alquila; R4a é hidrogênio ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída; R4B é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, ou ambos juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem uma heterociclila contendo nitrogênio de 5,
6, 7 ou 8 membros opcionalmente substituída; e R5 e R6 são independentemente C1-C8 alquila opcionalmente substituída;
um RT é hidrogênio, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, e o outro RT é C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída, ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; o método compreendendo as etapas de:
(i) contactar um intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 5:
(R,R-5),
ou uma composição compreendendo ou consistindo essencialmente naquele composto, em que R1A é fenila, t-
butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1A-OC(=O)- sejam independentemente grupos protetores de nitrogênio adequados, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula
T1A, em que o intermediário de tubulisina é preparado de acordo com as etapas (g)-(i) da modalidade 36,
com um segundo agente de desproteção adequado, de modo a prover um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6:
(R,R-6),
ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente na forma de sal; e
(i”) contactar o o intermediário de tubulisina de (R,R)-
Fórmula 6 ou composição com um aminoácido não natural de
Fórmula D1 com a estrutura de:
(D1),
opcionalmente na forma de sal, ou um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida, em que os grupos variáveis de D1 como definidos para (R,R)-Fórmula T1A na presença de um terceiro agente de acoplamento, de modo a prover a composição ou composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente na forma de sal.
37. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 36, em que um RT de -N(RT)2 é –H ou C1-C4 alquila e o outro RT é (C6-C10 aril)-C1-C4 alquila- opcionalmente substituída ou (C5-C10 heteroaril)-C1-C4 alquila opcionalmente substituída, ou um RT é C1-C4 alquila, e o outro RT é uma C1-C4 alquila independentemente selecionada opcionalmente substituída com –CO2H ou um éster do mesmo, e/ou com uma fenila opcionalmente substituída.
38. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 36, em que -N(RT)2 é -NH(C1-C6 alquila), em que a C1-C6 alquila é uma C1-C4 alquila saturada ou uma C3-C6 alquila insaturada e é substituída com –CO2H ou um éster do mesmo, e/ou com uma fenila opcionalmente substituída, em particular –NH(CH3), - NHCH2CH2Ph, e –NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H e –NHCH2CH2CH2CO2H.
39. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 36, em que -NH(RT)2 tem a estrutura de: ou um sal ou C1-C6 éster do mesmo, em que a linha ondulada indica o local de ligação covalente ao restante do intermediário de tubulisina ou composto de tubulisina; Z é
C1-C4 alquileno opcionalmente substituído, ou C2-C6 alquenileno opcionalmente substituído; R8A é C1-C4 alquila opcionalmente substituída; e R8B é fenila opcionalmente substituída, ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída.
40. O método da modalidade 39, em que -NH(RT)2 tem a estrutura de: ou um sal ou C1-C6 éster do mesmo, em que u subscrito é 0, 1, 2 ou 3, Z é C1-C4 alquileno ou C2-C6 alquileno; R8C está ausente quando u subscrito é 0 e 1, 2 ou 3 substituintes R8C independentemente selecionados estão presentes quando u subscrito é 1, 2 ou 3, respectivamente; e R8A é –H ou C1-C4 alquila; e cada R8C quando presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênios, substituintes ligados a O e substituintes ligados a N, em particular a partir do grupo que consiste em –OH e NH2.
41. O método da modalidade 40, em que -NH(RT)2 tem a estrutura de:
, ou ou um sal ou C1-C6 éster do mesmo, em particular, éster metílico, etílico ou alílico, em que u subscrito é 0 ou 1; n subscrito é 0, 1 ou 2; e R8C, quando presente, é –OH ou – NH2.
42. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 41, em que o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes.
43. O método da modalidade 42, em que o 1,3- heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros tem a estrutura de: em que: X1 é =N-; e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- ; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e – CH2CH3.
44. O método da modalidade 34, 35 ou 36, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de:
ou um sal ou C1-C4 éster do mesmo, em que m subscrito é 0 ou 1; R2 é –H ou R2 é R2A, em que R2A é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, ou R2A –CH2R2C, em que R2C é –OCH3, -OCH2CH3 ou C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, ou R2A é –C(O)R2B , em que R2B é C1-C4 alquila saturada opcionalmente substituída ou C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída; e X1 é =N-; e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e –CH2CH3.
45. O método da modalidade 43 ou 44, em que X1 é =N- .
46. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 45, em que R5 é –CH(CH3)CH2CH3.
47. O método da modalidade 46, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de:
, ou um sal ou C1-C4 éster do mesmo, em particular, metila, etila ou alila, em que u subscrito é 0 ou 1; R2 é C1-C4 alquila saturada, C3-C6 alquila insaturada ou C2-C6 alquenila, ou R2 é R2A, em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é C1-C6 éter saturado ou C2-C6 éter insaturado; R3 é –CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3 ou –C(R3A)(R3A)C(=O)-XC, em que XC é –OR3B ou – N(R3C)(R3C), em que cada um de R3A, R3B e R3C são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em –H e –CH3; e R8C quando presente é –OH.
48. O método da modalidade 47, em que R2 é –CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH=CH2, ou –C(CH3)=CH2, ou R2A –CH2R2C, em que R2C é -OCH3 ou – OCH2CH3; R2B é CH3, –CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH2C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2, -CH=CHCH3, ou –C(CH3)=CH2; e R3 é –CH3 ou –CH2CH3.
49. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 48, em que R6 é –CH(CH3)2.
50. O método da modalidade 49, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de:
ou um sal ou C1-C4 éster do mesmo, em particular, éster metílico, etílico ou alílico, em que u subscrito é 0 ou 1; R8C quando presente é –OH; ZD está ausente ou –CH2-; cada R2D é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em –H e -CH3; e R3 é –CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3.
51. O método da modalidade 49, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de:
, ou um sal, ou éster metílico, etílico ou alílico do mesmo.
52. O método da modalidade 49, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de: , , ou um sal, ou éster metílico, etílico ou alílico do mesmo.
53. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 56, em que o solvente polar aprótico adequado é acetonitrila, diclorometano, THF, dioxano ou uma mistura de dois ou três destes solventes, em particular, diclorometano.
54. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 53, em que o agente de redução quiral compreende BH3-DMS.
55. O método da modalidade 54, em que o agente de redução quiral compreende adicionalmente (S)-(-)-CBS.
56. O método de qualquer uma das modalidades 24 a 55, em que R1 e/ou R1A é t-butila e o primeiro, segundo e/ou terceiro agente de desproteção é constituído por HCl ou TFA.
57. O método da modalidade 56, em que R1 e R1A é t- butila e o primeiro, segundo e terceiro agente de desproteção é TFA/CH2Cl2.
58. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 57, em que o primeiro, o segundo e o terceiro agentes de acoplamento são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloridrato de n-(3- Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (EDC·HCl), 2- etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de (1-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenamino- oxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU), n-(3- Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida cloridrato/n- Hidroxisuccinimida, hexafluorofosfato de O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), Difenil fosforil azida (DPPA), tetrafluoroborato de cloro- N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, N,N’- Diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de n-(3- Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida, 1,1’-Carbonildi- imidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-
dimetilimidazolidínio, hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)tripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, iodeto de 2-Cloro-1-metilpiridínio, e anidrido propilfosfônico.
59. O método de qualquer uma das modalidades 32 a 57, em que o primeiro, o segundo e o terceiro agentes de acoplamento são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em HATU e COMU.
1A. Um método para preparar uma composição composta pela (R,R)-Fórmula 1a, (R,R-1a) opcionalmente em forma de sal, o método compreendendo as etapas de: (a) contactar um composto de Fórmula A: (A), em que R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída,
C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
com um ânion de um composto de carbamato de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B),
em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar a mistura de isômero óptico ou composição da mesma com um agente de redução quiral adequado, de modo a formar uma composição composta essencialmente por uma mistura equimolar de diastereômeros, em que a mistura diastereomérica é representada pela Fórmula R-1a,
(R-1a) em que a composição é adicionalmente composta essencialmente por uma mistura equimolar de impurezas ópticas que são enantiômeros dos diastereômeros.
(c’) separar os diastereômeros da composição da mistura diastereomérica de Fórmula R-1a de modo que a composição, que é composta de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante e com (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, cada opcionalmente na forma de sal, é obtida, em que a impureza óptica principal tem a estrutura de: (S,S-1a) respectivamente, em que os grupos variáveis de AB, Fórmula R-1a, R,R-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
2A. O método da modalidade 1A, em que o solvente polar aprótico adequado é acetonitrila, diclorometano, THF, dioxano ou uma mistura de dois ou três destes solventes, em particular, diclorometano.
3A. O método da modalidade 1A ou 2A, em que o agente de redução quiral é uma oxazaborolidina quiral preparada a partir do contato de BH3-DMS em THF com um ligante quiral adequado, em particular (S)-(-)-CBS.
4A. Um método para preparar uma composição composta pela (R,R)-Fórmula 2, (R,R-2) opcionalmente em forma de sal, o método compreendendo as etapas de: (d) contactar a composição obtida a partir das etapas (a), (b) (c) e (c’) da modalidade 1A, 2A ou 3A com um agente de hidrólise adequado, em que o isômero óptico predominante da composição assim obtida é (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, e a impureza óptica principal é (S,S)- Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: (S,S-2), em que os grupos variáveis de R,R-Fórmula 2 e S,S- Fórmula 2 retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
5A. Um método para preparar uma composição composta pela (R,R)-Fórmula 2a
(R,R-2a),
opcionalmente em forma de sal, o método compreendendo as etapas de:
(d) contactar a composição obtida a partir das etapas
(a), (b) (c) e (c’) da modalidade 1A, 2A ou 3A com um agente de hidrólise adequado para obter a composição composta por
(R,R)-Fórmula 2 como o isômero óptico predominante,
opcionalmente na forma de sal,
e adicionalmente composta pelo seu enantiômero, que é
(S,S)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal, que tem a estrutura de:
;
e etapa (e) contactar a composição assim obtida com um agente de acilação adequado para obter a composição composta por (R,R)-Fórmula 2a como o isômero óptico predominante e
(S,S)-Fórmula 2a como a impureza óptica principal, em que a impureza óptica principal tem a estrutura de:
(S,S-2a)
em que R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturada, C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila, opcionalmente substituída, em particular -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, mais particularmente, –CH3, e os grupos variáveis restantes retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
6A. O método de qualquer uma das modalidades 4A ou 5A, em que a pureza óptica da composição da etapa (c’) é substancialmente ou essencialmente retida pela composição obtida a partir da etapa (d) e/ou etapa (e).
7A. O método de qualquer uma das modalidades 1A-6A, em que a dita separação da etapa (b’) é por cromatografia flash em gel de sílica.
8A. O método de qualquer uma das modalidades 1A-7A, em que o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes.
9A. O método de qualquer uma das modalidades 1A-8A, em que o composto A e o composto B da etapa (a) têm as estruturas de:
em que, X1 é =N-; e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-
; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3 ou –CH2CH3; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular t-butila; e
R3 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, em particular –CH3 ou –CH2CH2CH3; R6 é C1-C6 alquila, em particular –CH(CH3)2; e
R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída ou C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O-
proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, em particular R7 é –CH3 ou –CH2CH3, em particular, o composto A e o composto B têm as estruturas de:
.
1B.
Um método para preparar uma composição composta por (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,R-1a)
em que o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3-
heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros,
opcionalmente substituído nas posições restantes;
R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila,
opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1-
OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-
C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída,
C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída, C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
o método compreendendo a etapa de: (a) contactar um composto de Fórmula A:
(A), com um ânion carbamato de um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição do conjugado aza-Michael do ânion do composto de
Fórmula B ao composto de Fórmula A; e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição que é composta por ou consiste essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômeros ópticos é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar a mistura de isômero óptico com um agente de redução quiral adequado, de modo a formar uma composição composta essencialmente por uma mistura equimolar de diastereômeros, em que a mistura diastereomérica é representada pela Fórmula R-1a
(R-1a) em que a composição é adicionalmente composta essencialmente por uma mistura equimolar de impurezas ópticas que são enantiômeros dos diastereômeros; (c’) separar os diastereômeros da composição da mistura diastereomérica de Fórmula R-1a para obter a composição composta de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante e (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: (S,S-1a) em que os grupos variáveis de AB, Fórmula R-1a, R,R- Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
2B. Um método para preparar uma composição compreendendo (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, o método compreendendo as etapas de: (c) contactar a composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida a partir das etapas (a), (b), (c) e (c’) da modalidade 1 com um agente de hidrólise adequado, para obter a composição de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, como o isômero óptico predominante e (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente na forma de sal, como a impureza óptica principal com a estrutura de: (S,S-2), em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 2 e (S,S)- Fórmula 2 retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
3B. Um método para preparar uma composição composta por (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (R,R-2a) o método compreendendo as etapas de: (c) contactar a composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida a partir das etapas (a), (b), (c) e (c’) da modalidade 1 com um agente de hidrólise adequado para obter uma composição composta por (R,R)-Fórmula 2 como o isômero óptico predominante, opcionalmente na forma de sal, e com (S,S)- Fórmula 2 como o óptico principal como a impureza óptica principal, em que o isômero óptico predominante e a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, têm as estruturas de:
(R,R-2) (S,S-2) respectivamente, e etapa (d): contactar a composição de (R,R)-Fórmula 2 assim obtida com um agente de acilação adequado para obter a composição composta por (R,R)-Fórmula 2a como o isômero óptico predominante e (S,S)-Fórmula 2a como a impureza óptica principal, em que a impureza óptica principal, opcionalmente na forma de sal, tem as estruturas de: (S,S-2a) em que R2B é C1-C6 alquila saturada, C3-C8 alquila insaturada, C2-C8 alquenila ou C2-C4 alquinila, opcionalmente substituída, em particular -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, mais particularmente, –CH3, e os grupos variáveis restantes retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
4B. O método da modalidade 2B ou 3B, em que a pureza óptica da composição da etapa (c’) é substancialmente ou essencialmente retida pela composição obtida a partir da etapa (c) e/ou etapa (d).
5B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-4B, em que a dita separação da etapa (c’) é por cromatografia flash em gel de sílica.
6B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-5B, em que o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes.
7B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-6B, em que o composto A e o composto B da etapa (a) têm as estruturas de respectivamente, em que, X1 é =N-; e X2 é S, O, ou N(RX2)- , ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou –CH2CH3; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R1- OC(=O)- é um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular t-butila; e R3 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, em particular –CH3 ou –CH2CH2CH3; R6 é C1-C6 alquila, em particular –CH(CH3)2; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3- C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila, C5-C24 heteroarila opcionalmente substituída ou C3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R7-O- proveja um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, em particular R7 é –CH3 ou –CH2CH3, em particular, o composto A e o composto B têm as estruturas de: .
8B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-7B, em que o ânion carbamato é preparado pelo contato do composto de Fórmula B em um solvente polar aprótico adequado a cerca de -20 oC a cerca de -40 oC, com uma base impedida eficaz para a desprotonação do grupo funcional carbamato do composto de Fórmula B.
9B. O método da modalidade 8B, em que a base impedida é KHMDS em THF.
10B. O método da modalidade 8B ou 9B, em que o solvente polar aprótico adequado para a preparação do ânion carbamato é o mesmo usado para conduzir a adição do conjugado aza Michael da etapa (a).
11B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-10B, em que a etapa (a) é conduzida pela adição de uma solução do intermediário de tubuvalina de Fórmula A à solução de ânion do composto de Fórmula B enquanto mantém uma temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C, em que ambas as soluções estão no mesmo solvente polar aprótico adequado.
12B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-11B, em que o solvente polar aprótico adequado é éter dietílico, THF ou dioxano, ou uma mistura de dois ou três desses solventes, em particular, THF.
13B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-12B, em que o resfriamento brusco da etapa (b) é pela adição de 50% de AcOH/água à mistura de reação da etapa (a).
14B. O método de qualquer uma das modalidades 1B-13B, em que o agente de redução quiral é uma oxazaborolidina quiral preparada a partir do contato de BH3-DMS em THF com um ligante quiral adequado, em particular (S)-(-)-CBS.
15B. O método da modalidade 14B, em que a etapa (c) é conduzida em um solvente aprótico polar fracamente coordenado pela mistura de uma solução de BH3-SMe2 com solução de ligante (S)-(-)-CBS a uma temperatura entre cerca de - 10°C a cerca de 4°C, seguido de agitação durante cerca de 5 min. a cerca de 30 min. de modo a formar o agente de redução quiral desejado, em seguida, resfriamento do agente de redução quiral entre cerca de -20°C a cerca de -50°C, após o que uma solução da mistura de intermediário de tubuvalina de Fórmula AB é adicionada enquanto se mantém substancialmente a temperatura original do agente de redução quiral, seguido por agitação da mistura de reação resultante até o consumo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula AB estar substancialmente ou essencialmente completo.
16B. O método da modalidade 14B, em que a etapa (c) é conduzida em THF pela mistura de uma solução de BH3-SMe2 com solução de ligante (S)-(-)-CBS em um excesso molar de entre 5% a cerca de 10% a uma temperatura entre cerca de -4°C a cerca de 0°C, seguido de cerca de 15 min. ou cerca de 10 min. de agitação de modo a formar o agente de redução quiral desejado, em seguida, resfriamento do agente de redução quiral para cerca de -40°C, após o que uma solução da mistura de intermediário de tubuvalina de Fórmula AB é adicionada enquanto se mantém substancialmente a temperatura original do agente de redução quiral, seguido por agitação da mistura de reação resultante até o consumo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula AB estar substancialmente ou essencialmente completo.
EXEMPLOS Esquemas gerais de reação.
[00309] Começando a partir de materiais disponíveis comercialmente, a preparação de tubuvalina protegida com BOC pela rota da literatura descrita por e a presente rota envolvendo uma reação aza-Michael catalisada por metal de transição (II) é mostrada nos Esquemas 1 e 2, respectivamente.
Esquema 1. Preparação de tubuvalina protegida por BOC com base na literatura precedente: Etapa 1 / etapas 2a-2c / etapa 3 / etapa 4 / etapa 5 / paraformaldeído, tolueno, 70°C, vaso vedado Etapa 6 / dioxano / etapa 7 / etapa 8 / etapa 9 / cromatografia flash
[00310] A sequência de reação do Esquema 1 até a etapa 6 para preparar éster etílico de desacetil-tubuvalina é descrita por Ellman et al. J. Org. Chem. (2008) 73: 4326- 4396 para o qual o material de partida 2-formiltiazol-4- carboxilato de etila para a etapa 3 é preparado em 3 etapas (etapas 2a-2c) a partir de dietoxiacetonitrila e 3- bromopiruvato comercialmente disponíveis (rendimento global de 78%), conforme relatado por Ellman et al. J. Amer. Chem.
Soc. (2006) 128; 16018-16019 usando o método de Inami, K. e Shiba, T. Bull. Chem. Soc. (Jpn) (1985) 58: 352-360. A preparação daquele intermediário de tiazol exigiu cromatografia flash para purificação do intermediário 2- (dietoximetil)-4-tiazolcarboxilato de etila. A preparação de 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)(metil)-amino)-1- hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (tubuvalina protegida por BOC) requer proteção BOC da amina secundária do éster etílico de desacetil-tubuvalina provido pela etapa 6 seguido por hidrólise do éster etílico e acilação do grupo hidroxila (etapas 7 a 9). Assim, o Esquema 1 requer 10 etapas a partir de material disponível comercialmente para prover tubuvalina protegida por BOC.
Esquema 2. Preparação de composto de tubuvalina protegido por BOC através de uma reação de adição de conjugado aza- Michael livre de metal de transição usando um ânion n-alquil- carbamato.
Piruvaldeído / etapa 1a / etapa 1b / etapa 2 Rendimento / etapa 3 / rendimento / etapa 4 0°C depois r.t. / etapa 5 / etapa 6
[00311] O intermediário (E)-2-(4-metilpent-2- enoil)tiazol-4-carboxilato de etila (2) foi preparado por condensação de isobutiradeído com 2-acetiltiazol-4- carboxilato de etila (1) na etapa 2 do Esquema 2 de acordo com o método de Zanda et al. Angew. Chem. Int’l. Ed. (2007) 46: 3526-3529. O material de partida tiazol foi obtido em 2 etapas (etapas 1a e 1b) a partir de cisteína e piruvaldeído (rendimento total de 52%), conforme relatado por Zanda et al. Assim, o Esquema 2 envolveu 7 etapas a partir de material disponível comercialmente, o que está em contraste com as 10 etapas exigidas pelo Esquema 1.
[00312] A adição do conjugado Aza-Michael do ânion carbamato de BOC-NHMe ao composto 2 na etapa 3 do Esquema 2 provê 2-(3-((terc-butoxicarbonil)-(metil)amino)4- metilpentanoil)tiazol-4- carboxilato de etila racêmico (3).
A redução de cetona quiral da etapa 4 do Esquema 2 do composto 3 provê o álcool diastereomérico 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)-amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (4) após remoção subsequente do diastereômero indesejado por cromatografia flash. Em contraste, o diastereômero (R,R) desejado da etapa 6 do Esquema 1 foi obtido usando o (S)-sulfóxido da etapa 1 como um agente auxiliar quiral, que deve ser usado em quantidade estequiométrica.
[00313] A preparação do ligante quiral (S)-CBS, que é (S)-(-)-2-(difenil-hidroximetil)pirrolidina, e seu uso em conjunto com BH3-Me2S para redução estereosseletiva de cetonas é descrito por Corey et al. J. Amer. Chem. Soc.
(1987), 109: 5551-5553. Esse e outros ligantes quirais adequados para redução estereosseletiva no Esquema 2 para preparação de análogos de tubuvalina são adicionalmente descritos por Corey et al. Angew. Chem, Int’l. Ed. (1998) 37: 1986-2012.
[00314] O rendimento global de éster etílico de desacetil-tubuvalina da etapa 6 do Esquema 1 foi relatado como sendo de 40%; no entanto, a escala da reação foi tal que apenas cerca de 150 mg foram obtidos. Aumentar a escala para uma escala de grama se mostrou mais problemática com a reação em tubo vedado que exigiu 12 dias a 85°C (77% de rendimento). As tentativas de acelerar o tempo de reação para ser mais consistente com os requisitos de fabricação, aumentando a temperatura (125°C, 60 horas), mostraram-se inúteis devido AO rendimento significativamente reduzido (41%). Além disso, as tentativas de proteger a amina secundária para permitir a acetilação de modo a prover tubuvalina protegida com BOC resultaram em um rendimento decepcionante de 55%.
[00315] Além da problemática reação do tubo vedado, a maior perda de material no Esquema 1 ocorre, como mencionado anteriormente, durante a proteção BOC do intermediário 2-((1R,3R)-1-hidroxi-4-metil-3- (metilamino)pentil)tiazol-4-carboxilato de etila (éster etílico de desacetil-tubuvalina) da etapa 7. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que uma perda tão extensa no final da sequência de reação na introdução de um grupo de proteção BOC, que deveria ser uma etapa de proteção direta, é devido a uma reação retro aza-Michael. Essa reação de aza- Michael na direção direta, como mostrado na etapa 2 do Esquema 2, permitiu a introdução direta da porção metilamino protegida com BOC no início da sequência de reação. Embora tenha havido conversão incompleta de (E)-2-(4-metilpent-2-
enoil)tiazol-4-carboxilato em 2-(3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)4-metilpentanoil)tiazol-4- carboxilato de rac-etila na etapa 3, a perda de material ocorreu mais cedo em uma sequência de reação mais curta de modo que o rendimento geral de 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (tubuvalina protegida com BOC) preparado de acordo com o Esquema 2 foi de 15,9% em comparação com 5,3% do Esquema 2 quando conduzido na escala de multigramas. Além disso, além da incapacidade de aumentar a escala da reação do tubo vedado do Esquema 1 e da perda de material durante a proteção BOC, o Esquema 2 também é impraticável do ponto de vista da fabricação, uma vez que é necessário um total de 7 purificações cromatográficas.
[00316] Informações gerais. Todos os solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados sem purificação adicional. A cromatografia em gel de sílica foi realizada em um sistema CombiFlash Rf+. Todos os solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados sem purificação adicional. A cromatografia em gel de sílica foi realizada em um sistema CombiFlash Rf+. HPLC analítica foi realizada com um HPLC Agilent 1200 usando uma coluna Phenomenex Kinetex XB-C18 RP (150 x 4,5 mm, 2,6 μm), PN:00F- 4496-E0, à temperatura ambiente com detecção em 240 nm,
eluindo (1,0 mL/min) com um gradiente linear de 5% a 95% de acetonitrila/água (0,1% de ácido fórmico) ao longo de 35 min (Método A) ou eluindo com um gradiente linear de 25% a 90% de acetonitrila/água (0,1% de ácido fórmico) ao longo de 15 min (Método B). A cromatografia analítica quiral foi realizada em um HPLC Agilent 1260 usando uma coluna Chiral pak IB-3 (4,6 x 150 mm, 3 μm) à temperatura ambiente, com detecção a 220 nm, eluindo (vazão = 1,0 mL/min) com um gradiente isocrático de 60:40 água:acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) ao longo de 30 min (Método C).
Exemplo 1: (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol-4- carboxilato de etila.
[00317] A uma solução de 2-acetiltiazol-4-carboxilato de etila (1, 11,6 g, 58,2 mmol) em THF seco (200 mL) foi adicionada solução 1 N de TiCl4 em tolueno (128 mL, 128 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 min a 0°C. A solução foi resfriada a -78°C. Et3N puro (18 mL, 535 mmol) foi adicionado gota a gota a -78°C. A agitação continuou durante 10 min a -78°C. Isobutiradeído (6,5 mL, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 1 h a -78°C, após o que a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NH4Cl 50% sat. seguida por EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc cinco vezes. As camadas orgânicas coletadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por purificação em coluna flash, proporcionando 9,2 g do composto título (2, 63% de rendimento isolado) como um óleo amarelo.
1H RMN é consistente com a literatura (J. Org. Chem. 2016, 81, 10302-10320), MS [M+H] m/z = 254,0598 (encontrado).
Rendimento / etapa 3 Exemplo 2: 2-(3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)4- metilpentanoil)tiazol-4-carboxilato de etila.
[00318] A uma solução de 13,4 mL de metilcarbamato de terc-butila (102,9 mmol, 200 mol%) em 200 mL de THF a -40°C foi adicionado 100 mL de KHMDS (1 M em THF, 102,9 mmol, 200 mol%) gota a gota. À solução de reação foi adicionado 13 g de (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol-4-carboxilato de etila (2, 51,4 mmol, 100 mol%) em 100 mL de THF gota a gota a - 40°C. Em seguida, a reação foi agitada por mais 2h a -40°C.
A solução foi então resfriada bruscamente com 52 mL de AcOH/H2O a 50% e aquecida à temperatura ambiente. À mistura de reação resfriada bruscamente foi adicionada água. A camada orgânica separada foi coletada e seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado em vácuo para prover 11,8 g do composto título.
[00319] 1H RMN era consistente com sua estrutura. MS [M+Na] m/z = 407,1250 (encontrado). HPLC (Método B): tR = 11,7 min.
rendimento Exemplo 3: 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila.
[00320] A uma solução de catalisador (S)-CBS (1,0 M em THF, 3,74 mL, 3,74 mmol) em THF (130 mL) foi adicionado BH3•SMe2 (2,0 M em THF, 9,85 mL, 19,68 mmol) a 0°C. Após agitação durante 10 min., a mistura de reação resultante foi resfriada a -40°C, após o que uma solução de 2-(3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentanoil)tiazol-4- carboxilato de etila (7,2 g, 18,75 mmol) em THF (65 mL) foi adicionada seguido por agitação durante 18 h enquanto a temperatura foi deixada aumentar gradualmente até a temperatura ambiente. A reação foi então resfriada bruscamente com MeOH (130 mL) e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificação em coluna flash, proporcionando 3,27 g (44% de rendimento isolado, 97,3% e.e.) do diastereômero (1R,3R) título como um óleo. MS [M+Na] m/z = 409,1461 (encontrado), que também forneceu o diastereômero (1R,3S) na forma purificada. As caracterizações ópticas desses dois diastereômeros por cromatografia quiral e rotação óptica são as seguintes.
HPLC (Método C): tR (1R,3R) = 17,2 min, [α]21,6D (c = 10, MeCN) -7,7 deg.; tR (1R,3S) = 7,7 min (Método C), [α]21,6D (c = 10, MeCN) +37,3 deg.
[00321] As quantidades percentuais do composto título, (1R,3R)-BOC-desacetil-Tuv-OEt, e seus isômeros ópticos antes e após a cromatografia flash são mostradas na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Quantidades relativas (%) de isômeros ópticos de BOC-desacetil-Tuv-OEt (1R, 3R) (1S, 3S) (1S, 3R) (1R, 3S) Bruto 49,35 0,675 0,675 49,35 Isolado 98,65 1,35 0 0
[00322] (1R,3R)-BOC-desacetil-Tuv-OEt preparado por extensão de uma via estereosseletiva relatada anteriormente (J. Org. Chem. 2008, 73: 4362-4369) é idêntico por cromatografia quiral analítica AO principal isômero óptico isolado mostrado na Tabela 2, assim como os espectros de 1H- NMR.
[00323] Para a caracterização óptica das duas impurezas ópticas menores da Tabela 2 encontradas no produto bruto, 2-(3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-4- metilpentanoil)-tiazol-4-carboxilato de etila foi reduzido com catalisador (R)-CBS para obter esses compostos como os principais produtos ópticos. As caracterizações ópticas desses dois diastereômeros separados após a remoção de seus respectivos enantiômeros são as seguintes: HPLC (Método C): tR (1S,3R) = 7,7 min.; tR (1S,3S) = 12,1 min (Método C), [α]21,9D (c = 10, MeCN) +7,6 deg.
Exemplo 4: Ácido 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxílico.
[00324] A uma solução de 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (1,4 g, 3,7 mmol) em THF (26 mL) foi adicionada uma solução de mono-hidrato de LiOH (0,19 g, 4,4 mmol) em água (5 mL) a 0°C. A solução de reação resultante foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente durante 16h seguida de resfriamento brusco com KHSO4 saturado e diluição com EtOAc. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa restante foi extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para dar o composto título bruto (1,3 g, 96% de rendimento isolado).
Exemplo 5: Ácido 2-((1R,3R)-1-acetoxi-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentil)tiazol-4- carboxílico.
[00325] A uma solução de ácido 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxílico (3,51 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada piridina (1,5 mL, 18,42 mmol) a 0°C durante 5 minutos. À solução foi adicionado AC2O (1,5 mL, 16,84 mmol)
ao longo de 10 minutos.
O banho de gelo foi removido e a solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 16 horas.
Água (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0°C.
O banho de gelo foi então removido e a mistura de reação foi agitada vigorosamente à
TA durante 1 hora.
A solução foi diluída com DCM (10 mL). A camada orgânica foi coletada.
A fase aquosa foi extraída com
DCM por três vezes.
A fase orgânica foi extraída com solução de ácido cítrico a 10% seguida de água.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia flash, proporcionando 1,215 g do composto título (BOC-Tuv-OH) como uma espuma branca (rendimento de
86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) é consistente com o relatado para BOC-Tuv-OH (Columbo, R. et al.
J.
Org.
Chem. (2016) 81:
10302-10320); [M+H] m/z = 400,9301 (encontrado), HPLC
(Método A): tR = 19,24 minutos.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para preparar uma composição compreendida por (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente na forma de sal, com a estrutura de: (R,R-1a) em que o Ar circulado é um 1,3-fenileno ou um 1,3- heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R1- OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é C1-C8 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C8 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C 3-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C 3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C 2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C 5-C24 heteroarila opcionalmente substituída, C 3-C20 heterociclila opcionalmente substituída ou outra porção de modo que R7-O-
forneça um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, o método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de:
(a) contactar um composto de Fórmula A:
(A),
com um ânion carbamato de um composto de Fórmula B:
R3NHC(O)OR1 (B),
em um solvente aprótico polar adequado, em que o dito contato é eficaz para a adição de conjugado aza-Michael do ânion do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A: e
(b) resfriar bruscamente a mistura de reação da dita adição de conjugado com um ácido de Brønstead, de modo a formar uma mistura de isômero óptico de intermediários tubuvalinos, cada um opcionalmente na forma de sal, ou uma composição compreendida ou consistindo essencialmente nessa mistura, em que a mistura de isômero óptico é representada pela Fórmula AB:
(AB),
(c) contactar a mistura de isômeros ópticos com um agente de redução quiral adequado de modo a formar uma composição composta essencialmente por uma mistura equimolar de diastereômeros, em que a mistura diastereomérica é representada pela Fórmula R-1a, (R-1a) em que a composição é adicionalmente composta essencialmente por uma mistura equimolar de impurezas ópticas que são enantiômeros dos diastereômeros; (c ) separar os diastere meros da composi ão da mistura diastereomérica de Fórmula R-1a para obter a composição composta por (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante e (S,S)-Fórmula 1a como a impureza óptica principal, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (S,S-1a) em que os grupos variáveis de AB, Fórmula R-1a, R,R-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a retêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pureza óptica da composição da etapa (c') é substancialmente ou essencialmente retida pela composição obtida da etapa (c).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a separação da dita etapa (c') é por cromatografia flash em gel de sílica.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o Ar circulado é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas posições restantes.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto A e o composto B da etapa (a) têm as estruturas de: respectivamente, em que, X1 é =N-; e X2 é S, O, ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou CH2CH3; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R 1- OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular t-butila; e
R3 é C1-C6 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C6 alquila insaturada opcionalmente substituída ou C 3-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, em particular CH3 ou CH2CH2CH3; R6 é C1-C6 alquila, em particular CH(CH3)2; e R7 é C1-C20 alquila saturada opcionalmente substituída, C3-C20 alquila insaturada opcionalmente substituída, C 3-C20 heteroalquila opcionalmente substituída, C 2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquenila opcionalmente substituída, C 2-C20 alquinila opcionalmente substituída, C3-C20 heteroalquinila opcionalmente substituída, C6-C24 arila opcionalmente substituída, C 5-C24 heteroarila opcionalmente substituída ou C 3-C20 heterociclila opcionalmente substituída, ou outra porção de modo que R 7-O- forneça um grupo protetor de ácido carboxílico adequado, em particular R7 é CH3 ou CH2CH3.
em particular, o composto A e o composto B têm as estruturas de: .
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ânion carbamato é preparado pelo contato do composto de Fórmula B em um solvente polar aprótico adequado a cerca de -20°C a cerca de -40°C, com uma base impedida eficaz para a desprotonação do grupo funcional carbamato do composto de Fórmula B.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a base impedida é KHMDS em THF.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar adequado para preparar o ânion carbamato é o mesmo usado para conduzir a adição do conjugado aza Michael da etapa (a).
9. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida pela adição de uma solução do intermediário de tubuvalina de Fórmula A à solução de ânion do composto de Fórmula B, mantendo uma temperatura de reação de cerca de -20°C a cerca de -40°C, em que ambas as soluções estão no mesmo solvente aprótico polar adequado.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente polar aprótico adequado é éter dietílico, THF ou dioxano, ou uma mistura de dois ou três desses solventes, em particular, THF.
11. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o resfriamento brusco da etapa (b) é por adição de 50% de AcOH/água à mistura de reação da etapa (a).
12. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agente de redução quiral é uma oxazaborolidina quiral preparada a partir do contato de BH3-DMS em THF com um ligante quiral adequado, em particular (S)-(-)-CBS.
13. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é conduzida em um solvente aprótico polar de coordenação fraca por meio da mistura de uma solução de BH3-SMe2 com solução de ligante (S)-(-)-CBS a uma temperatura entre cerca de -10°C a cerca de 4°C, seguido de agitação durante cerca de 5 min. a cerca de 30 min. de modo a formar o agente de redução quiral desejado, em seguida, resfriamento do agente de redução quiral entre cerca de -20°C a cerca de -50°C, após o que uma solução da mistura intermediária de tubuvalina de Fórmula AB é adicionada enquanto se mantém substancialmente a temperatura original do agente redutor quiral, seguido por agitação da mistura de reação resultante até o consumo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula AB estar substancialmente ou essencialmente completo.
14. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é conduzida em THF por meio da mistura de uma solução de BH3-SMe2 com solução de ligante (S)-(-)-CBS em um excesso molar de cerca de 5% a cerca de 10% a uma temperatura entre cerca de -4°C ou cerca de 0°C, seguido por cerca de 15 min. ou cerca de 10 min. de agitação de modo a formar o agente de redução quiral desejado, em seguida, resfriamento do agente de redução quiral a cerca de -40°C, após o que uma solução da mistura intermediária de tubuvalina de Fórmula AB é adicionada enquanto se mantém substancialmente a temperatura original do agente redutor quiral, seguido por agitação da mistura de reação resultante até o consumo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula AB estar substancialmente ou essencialmente completo.
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