BR112020022688A2 - spray nasal bidose - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um novo spray nasal contendo uma solução aquosa ou um fluido com uma substância ansiolítica ou anticonvulsivante, em que o spray nasal é caracterizado pelo fato de que, com ele, dois jatos, cada um com um volume equivalente definido da solução aquosa ou líquido do agente ativo, podem ser administrados por via intranasal a um paciente e pelo fato de que o spray nasal permite a administração independentemente da orientação espacial do mesmo em qualquer posição do paciente (de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária). O spray nasal pode ser usado diretamente sem ativação prévia. De preferência, é aparentemente visível no spray nasal se um jato ou mesmo um segundo jato já foram pulverizados com ele. De preferência, um jato do spray nasal pode ser administrado pelo paciente ou por um terceiro com uma mão só. O agente ativo no spray nasal inventivo é uma benzodiazepina ou um agonista do receptor de GABA, de preferência midazolam ou um derivado do mesmo, ou um sal desses agentes ativos. O spray nasal de acordo com a presente invenção pode ser usado para a sedação, pré-medicação, tratamento de pacientes com claustrofobia, transtornos de ansiedade ou ataques de pânico ou para o tratamento de convulsões em doenças do SNC, em particular ataques epilépticos ou outras manifestações de convulsões (por exemplo, convulsões febris). A invenção também se refere a um método para vedar hermeticamente um recipiente de agente ativo para uso no fornecimento de um spray nasal de acordo com a presente invenção. A invenção também se refere a um método de detecção para localizar a administração localmente precisa de um agente ativo na aplicação nasal e a um spray nasal, de preferência um spray nasal bidose, para o qual, usando o método de detecção citado, ficou demonstrado tanto visualmente (qualitativamente) quanto quantitativamente que uma administração independente da orientação, uniforme e localmente precisa da dose do agente ativo na mucosa nasal do paciente pode ser obtida. Também é proposto um método para a vedação hermética sem ar de um recipiente de agente ativo de acordo com a invenção.

Description

"SPRAY NASAL BIDOSE"

[001] A presente invenção refere-se a um novo spray nasal contendo uma solução ou um fluido com um agente ativo ansiolítico ou anticonvulsivante, em que o spray nasal é caracterizado pelo fato de que, com ele, dois jatos, cada um com um volume equivalente definido da solução ou líquido do agente ativo, podem ser administrados por via intranasal a um paciente e pelo fato de que o spray nasal permite a administração da dose independentemente da orientação espacial do mesmo em qualquer posição do paciente (de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária). O spray nasal é pronto para uso e pode ser usado diretamente sem ativação prévia. De preferência, é aparentemente visível no spray nasal se um jato ou mesmo um segundo jato já foi pulverizado ou efetuado com ele.

De preferência, um jato do spray nasal pode ser administrado pelo paciente ou por um terceiro com uma mão só. O agente ativo no spray nasal inventivo é, de preferência, um ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou agente ativo anticonvulsivante, de preferência uma benzodiazepina ou um agonista do receptor de GABA, tal como midazolam ou seus derivados, ou um sal desses agentes ativos (por exemplo, HCl de midazolam). O spray nasal de acordo com a presente invenção pode ser usado para a sedação, pré-medicação ou tratamento de pacientes com claustrofobia, transtornos de ansiedade, ataques de pânico; ou para o tratamento de convulsões em doenças do SNC, em especial ataques epilépticos ou outras manifestações de convulsões (por exemplo, convulsões febris). A invenção também se refere a um método para a detecção qualitativa e quantitativa da administração uniforme independente da orientação de um agente ativo na aplicação nasal e para a detecção localizando a deposição nasal localmente precisa de um agente ativo na aplicação nasal, bem como a um spray nasal, de preferência um spray nasal bidose, para o qual ficou demonstrado, usando o método de detecção citado, que uma administração localmente precisa e independente da orientação do fluido do agente ativo à mucosa nasal de um paciente pode ser obtida. A invenção também propõe um método que caracteriza e, por conseguinte, ajuda a controlar a detecção específica ao paciente da deposição localmente precisa de um agente ativo na cavidade nasal. Também é proposto um método para a vedação hermética sem ar de um recipiente de agente ativo de acordo com a invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Substâncias ansiolíticas, sedativas, relaxantes musculares ou anticonvulsivantes que podem ser usadas terapeuticamente são conhecidas dos versados na técnica, tais como o midazolam de benzodiazepina de rápida atuação (8-cloro-6-(2-fluorfenil)-1-metil-4H-imidazol[1,5-a][1,4]-benzodiazepina, incluindo todos os seus sais). Há algum tempo o midazolam vem sendo usado como fármaco para o preparo anestésico, sedação, tratamento de convulsões, indução ao sono e como sedativo ou ansiolítico (fármaco contra a ansiedade), respectivamente. Existe um risco substancial de tolerância a esse fármaco e, de preferência, ele deve ser receitado ou administrado, respectivamente, somente por um curto período de tempo. O midazolam está na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde. O midazolam pode ser aplicado por via oral, por via intravenosa, por injeção muscular ou por meio de pulverização no nariz ou na boca.

[003] A administração de midazolam por meio de um spray nasal para o tratamento de convulsões cerebrais agudas (ataques epilépticos) é conhecida. O midazolam na forma de sprays nasais também é usado para sedação e para preparar os pacientes antes de intervenções leves. Os sprays nasais de midazolam também vêm sendo usados há algum tempo para reconfortar os pacientes antes ou durante procedimentos de imagiologia diagnóstica de longa duração (por exemplo, tomografia por ressonância magnética MRT ou MRI, tomografia por emissão de pósitrons, PET, tomografia computadorizada por emissão de fóton único e/ou tomografia computadorizada SPECT, tomografia em parte computadorizada CT ou em combinações desses procedimentos) e tranquilizá-los [J. Hollenhorst et al.; "Using intranasal midazolam spray to prevent claustrophobia induced by MRI imaging"; Am. J. Roentgenol. 176, 865-868 (2001)].

[004] Na administração intranasal, o agente terapeuticamente ativo é pulverizado profundamente no nariz através de um jato e, como consequência, entra em contato com a mucosa nasal. Dependendo da dosagem e/ou do agente ativo, um fármaco assim administrado pode atuar de maneira puramente local ou sistêmica.

No caso do midazolam, um efeito sistêmico é desejado. Como a cavidade nasal é revestida por uma mucosa fina bastante vascularizada, o fármaco chega com rapidez diretamente à circulação sistêmica através de uma única camada de células epiteliais (sem metabolismo de primeira passagem através do fígado ou do intestino). Dessa forma, um efeito farmacológico rápido (dentro de alguns minutos) pode ser obtido.

[005] A aplicação intranasal é especialmente adequada para fármacos fortes (potentes) para os quais somente uma quantidade limitada do agente ativo precisa ser aplicada à mucosa nasal a fim de obter o efeito terapêutico.

[006] Uma possível desvantagem da administração intranasal é a alta variabilidade na quantidade do fármaco pulverizado à mucosa nasal e absorvido logo em seguida. Essa variabilidade deve-se, por exemplo, ao manuseio incorreto ou heterogêneo do dispositivo de spray nasal [H. Kubik e M. T. Vidgren; "Nasal delivery systems and their effect on deposition and absorption"; Adv. Drug Deliv. Rev. 29: 157-177 (1998)]. Também podem surgir problemas se houver congestão do trato respiratório superior no paciente ou se uma maior quantidade do fluido pulverizado entrar do nariz na cavidade oral e for então engolida pelo paciente. Quando aplicada por um profissional de saúde, a quantidade absorvida após a administração nasal geralmente é equiparável ou superior à quantidade após uma administração oral correspondente [B. A. Coda, A. C. Rudy, S. M. Archer, e D. P. Wermeling;

"Pharmacokinetics and bioavailability of single-dose intranasal hydromorphine hydrochloride in healthy volunteers"; Anesth Analg. 97: 117-123 (2003) ou J. Studd, B. Pornel, I. Marton, J. Bringer, C. Varin, Y. Tsouderos, e C. Christiansen; "Efficacy and acceptability of intranasal 17 beta-oestradiol for menopausal symptoms: randomised dose-response study"; Aerodiol Study Group. Lancet 353: 1574-1578 (1999), respectivamente]. Ainda mais importantes são os métodos não invasivos e sem coleta de sangue que permitem a detecção ad hoc localizando a aplicação localmente precisa do jato administrado com a absorção correspondente.

[007] Já foram publicados vários ensaios clínicos referentes ao uso intranasal de midazolam para o pré-tratamento ansiolítico de pacientes MRI.

[008] Em um estudo clínico prospectivo de Fase I com 8 voluntários saudáveis, descobriu-se que a biodisponibilidade média de midazolam após a administração nasal é entre 76 ± 12% e 92 ± 15%. As fórmulas administrando 1 mg de midazolam produziram valores de C(max) médios entre 28,1 ± 9,1 e 30,1 ± 6,6 ng/ml após 9,4 ± 3,2 a 11,3 ± 4,4 minutos. Em cada caso, a absorção do agente ativo pôde ser medida já nas primeiras amostras de plasma [M. Haschke et al.; "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nasally delivered midazolam"; Br. J.

Clin. Pharmacol. 69 (6): 607-616 (2010)].

[009] Em um estudo clínico prospectivo de Fase III multicêntrico [Tschirch F.

T. C. et al.; "Multicenter Trial: Comparison of two different formulations and application systems of low-dose nasal midazolam for routine magnetic resonance imaging of claustrophobic patients"; JMRI 28: 866-872 (2008)], examinaram-se duas fórmulas. Os pacientes no grupo de dosagem unitária (UDG) receberam um jato de 0,1 ml da solução de agente ativo contendo 1% (p/v) de midazolam e, como intensificador de penetração, 4% de um derivado da ciclodextrina (por exemplo, CAVASOL® W7M Pharma: Manufacturer: Wacker Chemie AG, Munique) através de um spray nasal de dose única em uma narina. Os pacientes no grupo multidosagem

(MDG) receberam um jato de 0,1 ml da solução de agente ativo contendo 0,5% (p/v) de midazolam através de um spray nasal multidose em cada narina, correspondendo também a duas aplicações com um total de 1 mg de base de midazolam. A análise dos resultados de ambos os grupos (ao todo 108 pacientes claustrofóbicos em 4 centros) demonstrou que o midazolam de baixa dose aplicado por via nasal é uma solução amiga do paciente para mitigar um exame de MRI para pacientes claustrofóbicos. O spray nasal UDG foi significativamente superior ao spray nasal MDG.

[010] Em um estudo adicional, [Tschirch F. T. C. et al.; "Low-dose intranasal versus oral midazolam for routine body MRI of claustrophobic patients"; Eur. Radiol.

17: 1403-1410 (2007)], a eficácia do midazolam de baixa dose administrado por via intranasal (1 a 2 mg) foi comparada ao midazolam administrado por via oral (7,5 mg) no tratamento de pacientes claustrofóbicos antes de exames de MRI rotineiros.

Nesse estudo (um centro de exames), 72 pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos de mesmo tamanho. No grupo de teste TG1, os pacientes receberam 7,5 mg de midazolam por via oral 15 minutos antes dos exames de MRI.

Os pacientes no grupo de teste TG2 receberam dois jatos, opcionalmente mais tarde mais um a dois jatos, de um spray nasal contendo 0,5 mg de midazolam cada jato (ao todo 1,0 a 2,0 mg de base de midazolam). Em 97% dos casos, foi possível realizar os exames de MRI com êxito e sem efeitos colaterais relevantes. A qualidade da imagiologia por MRI foi significativamente maior nos pacientes do grupo TG2 em comparação ao grupo TG1 (p < 0,001). A conclusão foi de que o midazolam intranasal de baixa dose é uma solução eficaz e amiga do paciente para evitar a ansiedade em pacientes claustrofóbicos em uma ampla variedade de exames de MRI corporal. Tendo isso em vista, o efeito ansiolítico do midazolam administrado por via nasal foi significativamente superior à forma administrada por via oral.

[011] Com base nesses primeiros estudos com "midazolam de baixa dose", vêm-se usando sprays nasais na prática clínica para o preparo de pacientes para procedimentos de imagiologia diagnóstica de duração prolongada (por exemplo, varreduras de MRI) já faz algum tempo. Até agora, esses sprays nasais de midazolam são frequentemente produzidos em pequenos números em farmácias hospitalares ou farmácias públicas com licença para fabricação. No entanto, não é possível ajustar idealmente a concentração e a dose para aplicação nasal por simples decantação. O desafio no preparo da solução é em especial a recomplexação dependente do pH do agente ativo com a mudança de solubilidade a cada mudança de pH. As soluções assim produzidas do agente ativo são estáveis somente na faixa ácida (abaixo de um pH de 3,8 e menos, dependendo do teor do agente ativo) - a valores de pH mais altos, o agente ativo precipita. Na prática, portanto, o pH ideal precisa ser titulado e estabilizado com ácido clorídrico diluído.

Assim, uma estabilidade ideal para o anel de benzodiazepina e sua solubilidade pode ser obtida. Além disso, as soluções devem ser isotonizadas a condições fisiológicas para que a tolerância total na mucosa nasal seja ideal. Como esses sprays nasais de midazolam não precisam ser produzidos necessariamente em salas limpas, existe o risco de contaminação por gemes durante a produção e/ou armazenamento. A propagação de germes pode ser evitada pela adição de conservantes, tais como cloreto de benzalcônio (tipicamente 0,01% p/v) e/ou, como opção, EDTA (tipicamente 0,1% p/v). No entanto, a adição de conservantes à solução nos sprays nasais frequentemente resulta em irritação da mucosa nasal.

Essa irritação muitas vezes é percebida como incômoda pelos pacientes e, portanto, pode afetar negativamente a sedação desejada do paciente durante o procedimento diagnóstico.

[012] Outra desvantagem dos preparados de spray nasal extemporâneos de acordo com o estado da técnica é que certa variabilidade de batelada para batelada pode levar a diferenças na quantidade do agente ativo administrada.

Isso pode decorrer, por exemplo, de variações no dispositivo de pulverização, da operação incorreta da cabeça de pulverização (pressionada pelas laterais) ou do preenchimento insuficiente do tubo de pulverização em um clássico dispositivo de pulverização nasal.

Logo, com os sprays nasais do estado da técnica, muitas vezes é difícil controlar e garantir quanto do agente ativo é realmente pulverizado no nariz do paciente.

Para o funcionamento correto do dispositivo de pulverização, o paciente muitas vezes precisa estar de pé ou sentado em posição ereta para que o tubo de pulverização seja submerso com segurança na solução e não sugue ar.

A posição ereta é fácil de obter na fase de preparo, isto é, logo antes de o paciente deitar-se na mesa de MRI.

No entanto, uma vez que o paciente encontra-se deitado sobre a mesa de exame, e a mesa é então inserida no dispositivo de imagiologia para o exame do mesmo, a administração na posição ereta torna-se praticamente impossível.

Se o paciente deitado agitar-se durante o procedimento de imagiologia,

a administração de uma dose adicional do sedativo pode ser severamente frustrada com o spray nasal do estado da técnica ou pode levar a uma situação na qual o exame precisa ser interrompido, respectivamente.

A repulverização duas vezes enquanto em decúbito é praticamente impossível uma vez que a cabeça do spray não enche mais.

Se a dose readministrada for muito baixa ou não puder ser aplicada, o paciente permanece agitado.

Em contrapartida, se a dose for muito alta,

o paciente pode não mais reagir de modo satisfatório às instruções da equipe durante o procedimento de exame.

É óbvio que o paciente precisa deitar-se e manter-se o mais imóvel possível durante o procedimento de exame e deve reagir tão somente às instruções da equipe técnica (por exemplo, instruções para expirar e inspirar). Caso obtenha-se uma sedação insuficiente, a qualidade de saída do processo de imagiologia pode ser tão precária que uma repetição do procedimento de exame é recomendada.

Como os dispositivos de imagiologia e procedimentos de exame são caríssimos, e os instrumentos correspondentes precisam ser utilizados de maneira consciente, repetições ou atrasos nesses procedimentos de imagiologia causam custos desnecessariamente altos que precisam ser evitados tendo em vista os limitados recursos do sistema de saúde. Tampouco deve o fator aumento do estresse do paciente, em consequência de resultados de imagiologia insuficientes ou medições repetidas, ser subestimado. Afinal de contas, os estudos clínicos demonstraram que a qualidade de imagiologia, em especial em pacientes problemáticos que se agitam no contexto desses exames, pode ser significativamente aprimorada administrando-se uma baixa dose de midazolam para que, junto com a ansiólise, também um melhor diagnóstico seja facilitado graças a uma melhor qualidade das imagens.

[013] Tipicamente, o paciente relatará já na chegada ou mais tarde, quando entrar na sala de exame de MRI, que tem medo do "tubo" ou do lugar apertado do exame, respectivamente (claustrofobia). Muitas vezes, o paciente também comenta que tem grandes dificuldades com o longo formato tubular do ímã e seu confinamento. Isso pode até mesmo levar o paciente a recusar-se a fazer o exame.

Além disso, bobinas e outros dispositivos necessários para o exame (por exemplo, capacetes, fones de ouvido, cintas de respiração, travesseiros, cintas, elétrodos ECG, tampas, cintas de postura) levam a uma tensão correspondente, causando outros problemas aos pacientes. Pacientes específicos têm inerentemente mais dificuldade em manter-se imóveis em virtude de algum transtorno (por exemplo, mal de Parkinson, demência ou outros transtornos do SNC) ou como resultado da situação de estresse iminente que é única e muitas vezes totalmente nova para eles.

Muitos pacientes também se queixam da exposição a ruídos altíssimos durante uma varredura de MRI e o fazem ainda que, muitas vezes, ofereçam-se fones de proteção ou tente-se tocar uma música relaxante para distraí-los nos fones de ouvido. Todos esses fatores levam a certa agitação, que pode afetar negativamente a qualidade do exame.

[014] Depois de esclarecer se o paciente tem predisposição a ataques de pânico e se o exame é problemático por questões médicas (por exemplo, devido a depressão respiratória, alergias, miastenia grave, ou porque o paciente regularmente toma fármacos fortes que atuam no SNC), o médico encarregado recomendará o uso do spray nasal no paciente e administrá-lo-á. Após consentir, o paciente receberá as informações finais acerca do procedimento de exame. O spray nasal de acordo com o estado da técnica deve ser administrado na posição sentada sobre a mesa de exame. Em termos gerais, o spray nasal será primeiramente bem preenchido pulverizando-o 1 a 2 vezes no ar para garantir o preenchimento do tubo de spray. Depois disso, um jato será administrado do lado direito e outro do lado esquerdo da cavidade nasal. Frequentemente, isso resulta em uma breve irritação que é avisada ao paciente. Cada paciente reage de maneira diversa ao aviso, às vezes até mesmo positivamente quando claramente sente o efeito. Com cerca de 1 a 2 minutos após a aplicação nasal, o paciente não mais se recusa a fazer o exame de MRI e facilmente aceita ser preparado para o procedimento de exame. Só raramente são necessárias mais pulverizações nessa primeira fase. O paciente agora será preparado para a posição do exame final. Os vários dispositivos adicionais, como bobinas, agora também podem ser facilmente posicionados. O paciente pode ser então transferido ao ímã de MRI sem dificuldades usando o laser de posicionamento para centralização. Nos pacientes afetados, isso geralmente não é possível sem pré-medicação. Outra grande vantagem é o efeito de "baixa sedação" e, portanto, a alta atenção do paciente apesar do uso de um fármaco que induz ao sono. As doses usadas são tão baixas que o paciente pode seguir perfeitamente as instruções dos técnicos responsáveis sem dificuldade (sedação consciente). Isso não só facilita a comunicação mas também acelera os procedimentos de exame. Os pacientes que adormecem durante o exame (como é,

por exemplo, muitas vezes o caso ao usar doses i.v. mais altas da substância midazolam) são incapazes de seguir as instruções e prejudicam os exames por conta de sua respiração, isto é, eles não seguram a respiração e causam, em decorrência da respiração espontânea, uma qualidade das imagens inferior ou mesmo não diagnóstica. Com o uso de cintas de respiração, reduz-se a respiração espontânea, mas isso leva a tempos de medição mais longos, o que é desconfortável para o paciente e também deve ser evitado por razões de custo.

[015] Se, durante o exame, o paciente mais uma vez demonstrar ansiedade e/ou agitação, pode-se administrar outro jato do spray nasal, isto é, o agente ativo pode ser redosado. No entanto, devido à posição em decúbito do paciente, isso é um tanto limitado, porque o paciente também precisa ser deslocado da posição do exame. Além disso, deve-se tentar administrar o spray em uma posição em decúbito a fim de manter a posição do paciente. Devido ao baixo grau de preenchimento no spray nasal de acordo com o estado da técnica, isso é evitado. Se o paciente estiver vestindo uma bobina de cabeça durante o exame, é praticamente impossível de usar um spray nasal de acordo com o estado da técnica porque o espaço ao redor do nariz é pequeno demais para orientar o spray nasal na posição correta. Além disso, o preenchimento do dispositivo pulverizador não pode ser garantido sem um fardo adicional descontrolado para o paciente.

[016] Depois de concluir a aquisição das imagens, o paciente em decúbito sobre a mesa de exame é recolhido do ímã de MR. Ele pode sentar-se e vestir-se novamente. Como medida de precaução, muitos centros não permitem que os pacientes dirijam após o uso do spray nasal. Por motivos óbvios, quase não há dados referentes à necessidade dessas precauções. Como metabólitos parcialmente ativos são gerados na degradação do midazolam, deve-se cumprir um repouso de segurança de ao menos 4 horas antes de dirigir um veículo ou operar uma máquina.

Nesse contexto, deve-se considerar que alguns pacientes apresentam uma reação significativamente mais forte, têm um metabolismo mais lento do agente ativo ou tomam medicamentos concomitantes que intensificam seu efeito.

[017] Com o uso de sprays nasais multiuso, existe o risco, para alguns paciente, da transmissão de doenças de paciente para paciente. Em grandes centros de exame, nos quais um grande número de pacientes é submetido a esses exames de imagiologia diagnóstica, é necessário tomar todo um cuidado especial para com a higiene. Ao usar sprays nasais multiuso, a cabeça do spray pode entrar em contato com o epitélio de vários pacientes, resultando assim na transmissão de germes se a mesma cabeça for usada em vários pacientes seguidos. Na flora bacteriana normal de indivíduos saudáveis, encontram-se, entre outros, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus. Ainda que esses germes não necessariamente provoquem uma infecção, eles podem aumentar a carga de germes significativamente, o que pode ser um problema, em particular para pacientes imunossuprimidos [Ylikoski J. et al., "Bacterial flora in the nasopharynx and nasal cavity of young healthy men", ORL Journal Otorhinolaryngol Relat Spec., 1989; 51 (1): 50-55]. A cabeça de spray precisa ser trocada a cada novo paciente. No entanto, isso é muito inconveniente porque a equipe deve ser treinada de acordo, e cada troca deve ser registrada e verificada quanto ao cumprimento das regulamentações de higiene. A troca da cabeça de spray também requer o recontrole da bomba e de seu funcionamento a fim de não aplicar erroneamente uma dose do agente ativo que seja muito alta ou muito baixa.

[018] Há outras possibilidades de aplicação importantes em todo caso quando transtornos de ansiedade aguda ou pânico devem ser superados o mais rápido possível. A grande vantagem da aplicação nasal, com a rápida biodisponibilidade do agente ativo, pode ser aproveitada de uma maneira ideal no tratamento de transtornos de ansiedade aguda e pânico. O spray permite boa ansiólise e atenuação vagal, permitindo condições favoráveis para todas as intervenções possíveis. Além dos exemplos de MRI mencionados, o spray vem sendo usado com êxito em intervenções dentárias, em procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos ou em todos os tipos de intervenções invasivas. Como pré- medicação, o spray também é adequado para o preparo anestésico ou para iniciar outros procedimentos anestésicos. À semelhança, um uso exitoso nos chamados procedimentos (intervenções) terapêuticos "agressivos", em casos de agitação e ansiedade, bem como em pacientes difíceis de se aproximar, em parte também em pacientes agressivos, agitados ou desorientados, faz parte da presente invenção.

[019] A administração confiável e segura dos fármacos não só em situações de emergência, mas também na administração apropriada de fármacos em situações de limitação espacial, muitas vezes é um grande desafio.

[020] Essas situações, que requerem a aplicação confiável e rápida do medicamento de emergência, acontecem, entre outros, com pacientes espasmódicos que não podem ser suficientemente estabilizados apesar de medicação antiepiléptica basal e que, em caso de convulsão, devem ser rápida e efetivamente tratados com uma substância ansiolítica ou anticonvulsivante (tal como o midazolam). Convulsões ou ataques ou convulsões epilépticas podem ocorrer de maneira totalmente imprevisível a qualquer tempo na vida cotidiana. Muitas vezes o paciente jaz em uma posição desfavorável ou difícil de acessar para a rápida administração do medicamento (dependendo do ambiente ou posição, a movimentação do paciente prejudica a aplicação). O próprio paciente ou os parentes muitas vezes se veem na difícil situação de como melhor administrar o medicamento o mais rápido possível. Além disso, os espasmos ou ataques de mordidas associados aos mesmos, levam a um enrijecimento do paciente de tal modo que uma aproximação ou mesmo, em particular, a aplicação oral de um medicamento emergencial é impossível. O paciente muitas vezes deve ser movido para uma posição protegida, evitando a asfixia ou o risco de ferir-se a si próprio. A prioridade é o posicionamento lateral, ao passo que o posicionamento ereto é praticamente impossível. Tempo precioso do tratamento de emergência pode ser perdido com o reposicionamento. Logo, dispositivos independentes da posição são necessários para a administração da solução de agente ativo e de grande importância na prática.

[021] Outras situações clínicas nas quais a administração é adversamente afetada, mas por fatores extrínsecos, são os exames de tomografia radiológica (MRI, CT, SPECT ou PET) ou intervenções pré-operacionais (tais como intervenções dentárias, intervenções minimamente invasivas), além da endoscopia gastrointestinal. A posição ereta é fácil de obter na fase de preparo, isto é, logo antes de o paciente deitar-se na mesa de exame. No entanto, uma vez que o paciente jaz sobre a mesa de exame, a administração na posição ereta é praticamente impossível.

[022] Sprays multidose de acordo com o estado da técnica devem ser primeiramente carregados antes da administração. Para tanto, ao menos dois jatos são acionados para fins de teste (por exemplo, pulverizados no ar) para que uma administração segura e bem-sucedida possa ocorrer na posição ereta. Além disso, com o uso de sprays multidose tradicionais, não é possível pulverizar repetidamente os jatos em uma posição não ereta. A cada vez, isto é, após cada pulverização em uma posição não ereta, ele deve ser rebombeado. Logo, um tratamento emergencial nasal com os sprays multidose tradicionais só é possível em um grau muito limitado.

Além do mais, a aspiração de ar pode resultar na aplicação de volumes desiguais, o que seria indesejado.

[023] Os prejuízos intrínsecos e extrínsecos ao administrar fármacos nas situações supramencionadas impõem assim grande dificuldade ao paciente afetado, a seus parentes, bem como à equipe de enfermagem atuando.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[024] A presente invenção foi elaborada tendo em vista o estado da técnica descrito acima sendo seu objetivo propor um dispositivo de spray nasal com o qual uma quantidade definida de um agente ativo ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou anticonvulsivante (benzodiazepina ou derivado / agonista do receptor de GABA, tal como midazolam, ou um derivado do mesmo ou seu sal, respectivamente) pode ser administrada por via intranasal, em que uma administração uniforme é possível independentemente da orientação espacial do spray nasal em qualquer posição do paciente (por exemplo, de pé, sentado, deitado ou em qualquer outra posição ou posição intermediária do paciente). O spray nasal também permitirá a administração de um segundo jato com um volume igual (equivalente) da solução ou fluido do agente ativo. Ou seja, os volumes do primeiro e segundo jatos são praticamente iguais, e, portanto, a quantidade do agente ativo dissolvido neles também. Dessa forma, um novo jato com a mesma dose do agente ativo pode ser administrado ao paciente, caso fique claro que o paciente não está suficientemente imóvel no dispositivo de exame.

[025] A solução desse problema consiste em propor um spray nasal contendo uma solução aquosa ou fluido com um agente ativo ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou anticonvulsivante e, com o qual, dois jatos ou pulverizações, cada um com um mesmo volume definido da solução aquosa ou fluido do agente ativo, possam ser administrados a um paciente. O spray nasal serve para facilitar uma administração uniforme independentemente da orientação espacial do mesmo em qualquer posição do paciente (de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária). De preferência, o spray nasal pode ser usado diretamente sem ativação prévia.

[026] A invenção, portanto, refere-se a um spray nasal contendo uma solução aquosa ou fluido com um agente ativo ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou anticonvulsivante, o spray nasal sendo caracterizado pelo fato de que:

[027] com ele, dois jatos ou pulverizações, cada um com um volume equivalente definido da solução aquosa ou líquido do agente ativo, podem ser administrados ao paciente por via intranasal;

[028] o spray nasal permite a mesma administração da dose independentemente da orientação espacial do mesmo e em qualquer posição do paciente (de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária).

[029] No contexto da presente invenção, o termo 'spray' pode ser substituído de maneira intercambiável pelo termo 'jato' ou pelo termo 'pulverização' (Alemão: Sprühstoss), quando apropriado. Isso não vale, contudo, para o termo 'spray' quando usado em conexão a termos combinados, por exemplo, em 'spray nasal', porque este se refere a um dispositivo e não a uma ação.

[030] Em uma modalidade, o spray nasal bidose consiste nos quatro componentes a seguir: a) um elemento acionador incluindo o dispositivo de pulverização, chamado de atuador, incluindo uma mola e uma agulha oca bem como um dispositivo de pulverização; b) um suporte de frasco; c) um recipiente de agente ativo (por exemplo, um frasco feito de vidro, de metal ou de um plástico sólido); d) um vedador estanque, de preferência um vedador feito de borracha ou de um material semelhante aprovado para fins farmacêuticos.

[031] De preferência, o elemento acionador compreende uma mola ou uma agulha de injeção.

[032] Em uma modalidade preferida, o recipiente de agente ativo contém um agente terapêutico ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou antiespasmódico.

[033] Em outra modalidade, o acionamento do spray independe da pressão aérea graças ao deslocamento direto do recipiente de agente ativo contra o vedador por pressão ao elemento acionador, de modo que, com o spray nasal, um jato pode ser administrado de preferência diretamente e sem ativação. De preferência, é possível identificar, observando o dispositivo de spray nasal inventivo, se o spray nasal é sem uso ou se um jato ou mesmo dois já foram pulverizados.

[034] Ao usar o spray nasal bidose inventivo, um jato pode ser administrado pelo próprio paciente ou por um terceiro com uma mão só.

[035] A substância terapêutica no spray nasal inventivo é, de preferência, uma benzodiazepina ou um agonista do receptor de GABA, tal como midazolam, ou um sal desses agentes ativos.

[036] Sendo assim, o spray nasal bidose é particularmente adequado para a sedação, pré-medicação, tratamento de pacientes com claustrofobia, ataques de pânico ou transtornos de ansiedade ou para o tratamento de convulsões em doenças do SNC, em particular ataques epilépticos ou outras manifestações de convulsões (por exemplo, convulsões febris).

[037] Ao usar o spray nasal bidose, o agente ativo pode ser administrado por via intranasal a um paciente, em que o agente ativo é injetado na mucosa nasal ou administrado à mesma de qualquer forma concebível e absorvido nesse local. A administração deve ser a mais uniforme possível e pode ser realizada em qualquer posição do paciente (por exemplo, de pé, sentado ou deitado (posição supina, prona ou lateral). A orientação do spray nasal no espaço não é limitante nesse contexto, o que é possibilitado pelos elementos estruturais a seguir: a) deslocamento direto do recipiente de agente ativo (frasco de vidro) contra o vedador por pressão dos dedos; b) controle ou bloqueio preciso do movimento de deslocamento independentemente da orientação espacial; c) vedação hermética do recipiente de agente ativo contendo o agente ativo preenchido sob pressão reduzida com o vedador;

d) elemento acionador (também chamado de atuador), composto por uma mola, uma agulha oca (tubo ascensor) através da qual o fluido do agente ativo é impelido sob pressão e dispensado no fim do atuador na forma de um jato com um dispositivo de pulverização.

[038] No que diz respeito à presente invenção, uma vedação hermética, por um lado, significa que a solução do agente ativo é hermeticamente vedada e que o mínimo possível ou nenhum ar residual permanece no recipiente de agente ativo. O recipiente de agente ativo é, portanto, evacuado ou sem ar.

[039] A vedação hermética do recipiente de agente ativo preenchido (vide a Fig. 4) e a composição de todos os quatro componentes conforme descritos acima (a: elemento acionador; b: suporte de frasco; c: recipiente de agente ativo; d: vedador) possibilita que o spray nasal inventivo comporte-se à moda de uma seringa previamente preenchida. Ao usar o spray nasal inventivo, é possível administrar adequadamente cada dose do agente ativo em qualquer orientação espacial. Um sistema de bloqueio, conforme esboçado na Fig. 2 e conforme definido pelo suporte de frasco e atuador como uma unidade ativa, permite o deslocamento controlado do recipiente de agente ativo em relação ao elemento acionador e, portanto, permite dispensar volumes exatos do fluido do agente ativo através da agulha oca.

[040] A seguir, descrever-se-á a modalidade preferida do spray nasal bidose de acordo com a presente invenção. Para um melhor entendimento, far-se-á referência às figuras, que não devem ser interpretadas de modo a limitar a invenção de maneira alguma aos dispositivos de spray nasal nelas representados.

[041] A Fig. 1 ilustra uma vista esquemática da composição do spray nasal bidose de acordo com a presente invenção bem como seus componentes principais: o elemento acionador A, também chamado de atuador, o suporte de frasco B, o recipiente de agente ativo C (por exemplo, um frasco de vidro) e o vedador de borracha D. À direita, temos uma vista esquemática de duas composições dos quatro componentes do dispositivo de spray nasal preferido, uma com o atuador (E) e outra sem o atuador (F).

[042] A Fig. 2 ilustra uma vista esquemática do mecanismo de bloqueio do spray nasal bidose. BP indica o ponto de bloqueio onde o dispositivo de pulverização é bloqueado no primeiro jato (BP1) ou no segundo jato (BP2), respectivamente. A Fig. 2A ilustra o spray nasal bidose na posição inicial (BP1 e BP2 em suas posições mais inferiores). Na Fig. 2B, observa-se como o atuador é comprimido à primeira pressão mecânica ascendente. A agulha oca perfura o vedador e o frasco de vidro desloca-se ao vedador de borracha, de tal modo que o fluido seja forçado através da agulha oca do atuador e o primeiro jato seja pulverizado. O suporte de frasco, com isso, passa à primeira posição, onde o mecanismo de bloqueio para o primeiro jato entre o atuador e o suporte de frasco é fixado pelo pequeno fixador em BP1. Assim, não é possível pulverizar duas doses em um mesmo jato. Na Fig. 2C, o mesmo mecanismo que na Fig. 2B decorre por pressão ascendente. O volume residual é pulverizado, mas com a diferença de que o vedador encontra-se agora totalmente no fundo do frasco de vidro e o suporte de frasco encontra-se agora em sua posição mais elevada. Isso garante a dosagem dupla do spray, não sendo possível uma nova pulverização. Além disso, o usuário percebe que o spray nasal agora está vazio, uma vez que não há contrapressão após a aplicação e a parte inferior encontra-se totalmente deslocada ao topo.

[043] A Fig. 3 traz uma representação da deposição localmente precisa da solução de agente ativo após aplicação com o spray nasal da invenção, dependendo da orientação do spray nasal no espaço. A imagem esquerda superior ilustra a imagem de CT antes da aplicação. As imagens subsequentes ilustram a imagem de CT após a aplicação, em que cada uma das imagens representa uma orientação do spray nasal no espaço, que é indicada por uma vista esquemática do spray nasal representando em que posição deu-se a administração (imagem superior direita:

voltada para cima; imagem direita intermediária: na horizontal; imagem direita inferior: voltada para baixo). As demais imagens representam a administração em posições intermediárias. O ângulo de aplicação entre o spray nasal e o nariz é constante nesses casos. A solução do agente ativo com alto contraste é mais clara e pode ser visualizada nitidamente.

[044] A Fig. 4 ilustra, na Fig. 4a, uma vista esquemática do método preferido para a vedação hermética do recipiente de agente ativo. A solução de agente ativo é introduzida no recipiente de agente ativo sob pressão atmosférica. De preferência, o preenchimento se dá imediatamente antes do procedimento de vedação como ilustra a Figura 4. A parte inferior da Fig. 4a A ilustra o recipiente de agente ativo aberto no topo com a solução de agente ativo introduzida (cinza) e, na parte superior, a câmara de vedação posicionada acima do cilindro e o vedador inserido nela na extremidade superior. Essa etapa é realizada sob pressão atmosférica no sistema inteiro. Os triângulos cinza em forma de seta representam gaxetas vedadoras na câmara de vedação, e os retângulos cinza no vedador representam zonas nas quais um fechamento hermético é viabilizado pelo bocal do vedador.

[045] A Fig. 4a B ilustra o recipiente de agente ativo que foi impelido contra a câmara de vedação. Assim, uma unidade hermética é formada. Através de uma saída lateral, o ar no sistema fechado é aspirado (vide a seta). Isso se dá de uma maneira controlada no tempo e sob uma potência de aspiração controlada. A área com pressão negativa no sistema fechado é ilustrada escurecida. As áreas cinza- claras ilustram os pontos de vedação. A seta espessa sob o recipiente de agente ativo aponta para o sentido no qual o recipiente de agente ativo é impelido contra as vedações.

[046] Na Fig. 4a C, o sistema inteiro (recipiente de agente ativo e câmara de vedação) é impelido para cima de tal modo que o cilindro no recipiente de agente ativo seja posicionado em sua posição definida (primeira seta grande).

Imediatamente em seguida, o pistão baixa o vedador à superfície da solução do agente ativo, e o vedador é fixado próximo ao frasco de vidro pela expansão do bocal do vedador de borracha (vide a segunda seta grande). Essa etapa é realizada com pressão negativa (aspiração constante do ar). A área escurecida representa a área com pressão negativa. Com essa etapa, o vedador é fixado próximo à superfície da solução de agente ativo.

[047] A Fig. 4a D ilustra como o recipiente de agente ativo fechado e a câmara de vedação são forçados para baixo (grande seta negra), deslocando assim o cilindro (sem o vedador) para fora do recipiente de agente ativo. A área cima do vedador agora está novamente sob pressão atmosférica (a aspiração de ar cessou).

O vedador agora está fixado logo acima da solução de agente ativo no recipiente de agente ativo (representado por tiras verticais cinza na lateral do vedador). Caso uma lacuna forme-se entre o vedador e a solução de agente ativo, haverá uma pressão negativa nesse local.

[048] A Fig. 4a E ilustra como o recipiente de agente ativo vedado foi baixado de volta à posição original e separado da câmara de vedação. O recipiente de agente ativo fechado agora pode ser montado em um spray nasal inventivo. A câmara de vedação pode ser reutilizada para vedar hermeticamente um novo recipiente de agente ativo com um vedador. Os versados na técnica sabem como automatizar o método descrito na Figura 4.

[049] A Fig. 4b ilustra um recipiente de agente ativo já preenchido hermeticamente fechado. A imagem ilustra que o vedador de borracha veda hermeticamente a solução de agente ativo e que só uma quantidade mínima de ar residual é mantida entre o vedador e a solução de agente ativo.

[050] A Fig. 5 ilustra a uniformidade de massa dos dois jatos (em mg da substância ativa aplicados à mucosa nasal) dependendo da orientação do spray nasal. A Fig. 5a ilustra a série de medições para o primeiro jato, e a Fig. 5b ilustra a série de medições para o segundo jato. São ilustrados 10 pontos de medição (um spray nasal por medição) para cada orientação do spray nasal. A linha tracejada ilustra o valor alvo (100 µl por jato), e as linhas sólidas ilustram os critérios aceitáveis de 15% (85 mg a 115 mg) exigidos de acordo com as Farmacopeias dos EUA, que são as mais rígidas em termos de conformidade para a produção farmacêutica.

[051] No spray nasal bidose de acordo com a Fig. 2, o deslocamento do suporte de frasco em relação à borda inferior do atuador deve ser observado. Isso é possível quando o operador olha o spray nasal bidose de baixo. Isso permite que o paciente ou a equipe de enfermagem ou o médico determinem se duas, uma ou nenhuma dose ainda podem ser administradas com o spray nasal. Um uso anterior, isto é, uma abertura do dispositivo de pulverização, assim é claramente visível. De preferência, o dispositivo de pulverização no spray nasal da presente invenção é bloqueado após a segunda dose, e, por conseguinte, nenhuma dose adicional pode ser administrada. Isso aumenta a segurança e evita o uso inadequado em comparação a sprays multidose.

[052] De preferência, o spray nasal inventivo contém de 200 a 230 µl, 215 ± 15 µl, 230 ± 10 µl, 225 ± 10 µl ou 225 ± 5 µl da solução, fluido ou pó do agente ativo.

Com cada jato do spray nasal bidose de acordo com a presente invenção, é possível aplicar um volume de 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140 ou 150 µl (com uma margem do volume de ± 25% cada) da solução aquosa do agente ativo ou do fluido do agente ativo, em que, em uma modalidade particularmente preferida, com cada jato, é possível pulverizar um volume de 100 ± 15 µl, 100 ± 10 µl, de preferência de 100 ± 5 µl, do fluido com o agente ativo à mucosa nasal. Para tanto, o spray nasal é preenchido com 200 a 300 µl da solução aquosa ou fluido do agente ativo, em que, em uma modalidade particularmente preferida, o spray nasal é preenchido com 230 ± 10 µl de um fluido contendo o agente ativo (vantajosamente na forma de uma solução).

[053] O fluido aquoso iso-osmolar com o agente ativo é dosado de uma maneira tal que, com cada jato, dependendo da aplicação tencionada, uma dose terapêutica de 0,25 a 5 mg ou de 1,0 a 10 mg do agente ativo (por exemplo, midazolam, um derivado do mesmo, ou um sal desses agentes ativos) pode ser administrada. O fluido de agente ativo (de preferência um fluido aquoso) com o agente ativo terapêutico pode conter adicionalmente um conservante, tal como cloreto de benzalcônio, a uma concentração de 0,01% p/v e EDTA a uma concentração de 0,1% (p/v). Outros conservantes ou aditivos aprovados para fórmulas farmacêuticas fluidas que podem ser usados nos sprays nasais da presente invenção são bem conhecidos pelos versados na técnica e descritos em textos relevantes. Dependendo da concentração, o fluido aquoso com o agente ativo midazolam possui um valor de pH precisamente definido ajustado, de preferência um valor de pH entre 2,8 e 3,8 (de preferência, um valor de pH entre 3,0 a 3,5).

Dependendo da especificação, esses limites podem ser selecionados com uma tolerância mais estreita ou, como opção, ajustados pelos versados na técnica.

Outros possíveis aditivos são aqueles que ajudam a ajustar a osmolalidade (por exemplo, sais, glicose), solubilizantes (por exemplo, ciclodextrinas), intensificadores de penetração (que causam a absorção aprimorada do agente ativo através da mucosa nasal, por exemplo, dextrinas, ciclodextrinas, quitosana ou derivados das mesmas), agentes umectantes (por exemplo, glicerol, propileno glicol) ou quelantes, tais como EDTA ou DTPA. No caso de sprays anidros, o midazolam deve ser dissolvido por meio de solubilizantes ou deve ser suspenso. Pode então não ser possível manter os valores de pH supramencionados, tampouco a iso-osmolalidade.

Sprays nasais em pó na forma de misturas do agente ativo à base de midazolam micronizado, possivelmente misturados a várias substâncias carreadoras, tais como ciclodextrinas, podem ser usados.

[054] Em uma modalidade preferida, o spray nasal bidose não contém conservantes, isto é, a fórmula fluida no spray nasal só contém HCl de midazolam em uma solução de NaCL iso-osmolar aquosa. De preferência, essa fórmula é assepticamente preparada para que o spray nasal bidose correspondente possa ser armazenado por mais tempo (de preferência mais de 10 meses, mais preferivelmente 12 meses, ainda mais preferivelmente 18 meses ou mais preferivelmente ainda 24 a 36 meses) sem perda na qualidade. A vantagem dessa fórmula de spray nasal sem conservantes é uma alergização, irritação e interação com o movimento dos pelos na mucosa nasal mais baixas.

[055] Conforme ilustra esquematicamente a Fig. 4a, o recipiente de agente ativo é de preferência preenchido com a solução de agente ativo e vedado. Em primeiro lugar, a quantidade desejada de agente ativo é introduzida no recipiente de agente ativo, que é aberto no topo. Em seguida, o recipiente de agente ativo é introduzido em uma câmara de vedação contendo um dispositivo tipo êmbolo. Na extremidade mais inferior do dispositivo tipo êmbolo, é fixado um vedador com o qual o recipiente de agente ativo será hermeticamente vedado. A câmara de vedação e o recipiente de agente ativo agora formam um sistema fechado. Através de uma abertura na lateral da câmara de vedação, o ar é aspirado do sistema fechado, sendo que o agente ativo no recipiente manter-se-á inalterado. Através de experimentos de validação, determinou-se que uma pressão negativa de cerca de 600 a 900 mbar deve ser usada para posicionar o vedador o mais próximo possível à superfície da solução de agente ativo. Experimentalmente, determinou-se um tempo de aspiração preferido de 0,5 a 1,5 segundo a fim de obter a pressão negativa desejada no sistema. Por meio do dispositivo tipo êmbolo, o vedador de borracha é baixado ao recipiente de agente ativo até o nível mais alto do agente ativo, de tal modo que, na medida do possível, nenhuma lacuna forme-se entre a superfície do enchimento de agente ativo e o vedador. Assim, o recipiente de agente ativo preenchido vedado comporta-se à moda de uma seringa preenchida, e o fluido de agente ativo do spray nasal inventivo, por conseguinte, pode ser aplicado em qualquer orientação espacial. A aplicação independente da orientação de dois jatos iguais foi testada por versados na técnica com várias amostras, e a conformidade dessas foi documentada de acordo com as exigências farmacêuticas habituais (FDA, PHEUR) (dois jatos uniformes com um volume de 100 µl ± 15% cada, vide a figura 5).

[056] O vácuo aplicado com o qual é criada a pressão negativa no sistema (vide a Fig. 4B) de preferência é monitorado e registrado constantemente. A pressão negativa desejada no sistema fechado é controlada de preferência pelo tempo de aspiração. Ao validar os experimentos, descobriu-se que um tempo de aspiração de cerca de 1 segundo em geral basta para posicionar o vedador no recipiente de agente ativo de uma maneira tal que, na medida do possível, nenhum ar residual ou somente uma quantidade mínima de ar residual permaneça entre o vedador e a superfície do fluido de agente ativo (vide a Fig. 4b).

[057] Como pode-se observar na Fig. 5, o método descrito acima para a vedação hermética de um recipiente de agente ativo permite sua incorporação a um spray nasal de acordo com a presente invenção. Isso facilita a produção de um spray nasal para a administração de dois jatos com uma mesma quantidade definida do agente ativo ou um volume equivalente da solução de agente ativo, em que o spray nasal permite a administração uniforme do agente ativo independentemente da orientação espacial do spray nasal e em qualquer posição do paciente (de pé, deitado ou em qualquer posição intermediária). O spray nasal resultante cumpre os requisitos das Farmacopeias das autoridades reguladoras (por exemplo, nos EUA).

[058] O método descrito acima para a vedação hermética de um recipiente de agente ativo é adequado para uso em escala industrial, em particular uma vez que o espaço onde a pressão negativa é criada é muito pequeno e porque o tempo de aspiração é de apenas cerca de 1 segundo.

[059] De preferência, faz-se uma inspeção visual para cada recipiente de agente ativo preenchido vedado. O controle visual pode se dar por meio de uma câmera (opcionalmente controlada por computador). A distância entre o vedador e a superfície do fluido de agente ativo é controlada. Através de experimentos de validação, um versado na técnica pode definir critérios aceitáveis para a distância máxima permissível. Isso permite a triagem automatizada de recipientes de agente ativo inadequadamente vedados e/ou incorretamente preenchidos.

[060] O spray nasal inventivo atua como descrito a seguir. Ao exercer pressão com os dedos ao elemento acionador (atuador), ocorre o deslocamento do vedador em direção ao recipiente de agente ativo, criando assim uma pressão que faz com que o fluido de agente ativo seja forçado para cima através da agulha oca integrada ao elemento acionador até a região espiralada superior do atuador e seja dispensado na forma de um jato (vide a Fig. 2). O mecanismo de bloqueio entre o suporte de frasco e o atuador (vide as legendas na Fig. 2) permite a liberação de dois jatos controlados de mesmo volume.

[061] É preferível um spray nasal bidose com o qual dois jatos controlados de 0,2 a 5 mg cada, particularmente de preferência de 0,278 a 5,56 mg de HCl de midazolam, podem ser sucessivamente administrados a um paciente em uma solução aquosa isotônica, não importando se o spray nasal é segurado na posição ereta, horizontal ou de cabeça para baixo ou em qualquer posição intermediária. Os dois jatos podem ser pulverizados em rápida sucessão ou de maneira oportuna, sendo preferível que o segundo jato seja pulverizado dentro da outra narina. O spray nasal bidose permite a distribuição do agente ativo por uma grande área sobre a superfície da mucosa nasal, o que prova-se vantajoso tendo em vista a rápida absorção e biodisponibilidade.

[062] Em uma modalidade particularmente preferida, o spray nasal pode ser usado diretamente sem nenhum novo preparo ou ativação para administrar o agente ativo, isto é, ele é um spray nasal bidose de aplicação imediata ("pronto para uso").

[063] Como mencionado acima, o spray nasal bidose consiste em quatro componentes principais pré-fabricados. Esses quatro componentes principais podem ser esterilizados (a vapor, por óxido de etileno e/ou por radiação gama). O spray nasal bidose é então montado com esses quatro componentes principais, o recipiente de agente ativo também sendo preenchido com o fluido de agente ativo a fim de obter o spray nasal bidose desejado de acordo com a presente invenção.

[064] O preenchimento do recipiente de agente ativo, de preferência um frasco de vidro, é realizado em ambiente fechado por meio de uma agulha e uma bomba medidora precisa com as quais o volume desejado da solução de agente ativo (por exemplo, 200 a 300 µl) pode ser preenchido no recipiente de agente ativo em doses precisas. O nível de preenchimento de cada recipiente de agente ativo é controlado e fotograficamente documentado. Para tanto, as intensidades luminosas dos feixes de luz difratados nos limites de vidro abaixo e acima do vedador são medidos e comparados; logo, o nível de preenchimento no recipiente de agente ativo é assim controlado com precisão.

[065] Com o spray nasal bidose de acordo com a Fig. 2, só é possível administrar dois jatos sucessivos. Quando pressionado pela primeira vez, o vedador de borracha superior é perfurado e erguido a um ponto especial (BP1 / BP2 bem como o eixo interno). A quantidade dispensada do fluido de agente ativo (volume do jato) é controlada por fixadores laterais (vide BP1 e BP2 de acordo com a Fig. 2).

Graças a uma mola, o spray é “reativado" e pode ser então ativado uma segunda vez (Fig. 2, imagem média inferior). O volume máximo que ainda pode ser dispensado é determinado pelo volume residual que, por sua vez, é definido pelo batente maximal no cilindro nasal mais estreito superior (Fig. 2, imagem direita inferior). Os eixos laterais com os pontos BP1 e BP2 controlam adicionalmente a posição e, por conseguinte, a aplicação precisa em duas fases. Graças aos fixadores laterais, decorre uma aplicação em duas fases. O spray nasal bidose é projetado para que o mecanismo de pulverização seja bloqueado e depletado após a pulverização do segundo jato. Como consequência, o spray nasal bidose não pode mais ser usado. Na prática, ele será descartado de maneira segura de acordo com as exigências regulatórias.

[066] O spray nasal bidose de acordo com a presente invenção será embalado após a produção, de preferência em uma caixa de papelão ou plástico, em que a caixa pode conter um ou mais sprays de dose definida e cada um contém uma bula descrevendo o uso do spray nasal inventivo. Para o armazenamento e distribuição, várias caixas podem ser embaladas em caixas maiores (grandes pacotes). Em caso de emergência, isso permite a aplicação paralela do medicamento de emergência através de ambas as narinas sem demora.

[067] Antes de distribuir o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção ao consumidor final, faz-se um controle de qualidade para averiguar a densidade, o pH, a osmolalidade da fórmula bem como o agente ativo por HPLC (procedimento validado semelhante a PH. Eur.). Além disso, faz-se uma análise microbiológica para cada batelada. Conforme descrito acima, a quantidade de preenchimento no recipiente de agente ativo é controlada durante o processo de preenchimento. Em cada batelada de produção, a uniformidade da dosagem no spray nasal bidose deve ser controlada de acordo com a Farmacopeia de uma maneira verificável.

[068] No spray nasal bidose de acordo com a presente invenção, o fluido expelido não é substituído por ar como nos sprays nasais comumente usados, em vez disso utiliza-se um êmbolo que é perfurado quando o mecanismo de spray é ativado. Esse sistema permite a administração intranasal do jato independentemente da orientação espacial do spray nasal em qualquer posição do paciente (isto é, de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária do paciente). Isso diferencia significativamente o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção dos sprays nasais de acordo com o estado da técnica, tais como sprays nasais multidose convencionais.

[069] O sistema fechado facilita a integridade microbiológica do recipiente de medicamento primário desde o momento da produção asséptica até o momento do uso do spray nasal. O preenchimento asséptico do spray nasal bidose de acordo com a presente invenção permite evitar o uso de um conservante possivelmente irritante na fórmula da substância farmacêutica. O spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é estável quando do armazenamento.

[070] O spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é um dispositivo imediatamente pronto para uso que pode ser operado com uma mão só, se necessário pelo próprio paciente. O spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é adequado e aplicável em procedimentos de imagiologia diagnóstica, tais como varreduras de MRI, e não afeta o dispositivo diagnóstico, e sua função ou integridade não são afetadas pelo dispositivo diagnóstico (por exemplo, pela radiação magnética do dispositivo ou suas forças magnéticas). Ele não causa interferência magnética ou outros artefatos no procedimento de imagiologia.

[071] Como opção, o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção também permite a aplicação oral. Ela pode ser feita se o nariz estiver obstruído (por exemplo, por mudanças patológicas locais) ou se a aplicação local for limitada em razão de um resfriado ou de infecções comuns relacionadas às vias nasais.

Possíveis contraindicações incluem, por exemplo, rinoplastias recentes, pólipo ou outras inflamações agudas nas cavidades nasais.

[072] O spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é particularmente adequado para várias indicações, por exemplo, claustrofobia ou um transtorno de ansiedade semelhante com ou sem agitação antes de entrar ou posicionar-se para a MRI ou em uma máquina semelhante (PET, SPECT,

equipamento de terapia por radiação ou também CT). Um paciente claustrofóbico já encontra-se sedado cerca de 1 a 2 minutos após a administração intranasal de um ou dois jatos do spray nasal bidose, de modo que um exame de MRI bem-sucedido é possível sem nenhum problema.

[073] Ademais, ao usar o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção, várias fobias semelhantes, tais como de intervenções minimamente invasivas, de intervenções dentais, intervenções pediátricas, vários procedimentos diagnósticos, em etapas paliativas antes de exames gastrointestinais podem ser superadas ou reduzidas. Outros usos incluem a pré-medicação antes de procedimentos anestésicos, intervenções cirúrgicas ou procedimentos semelhantes.

Graças ao dispositivo pronto para uso, o spray nasal bidose pode ser usado imediatamente e independentemente da orientação espacial do spray nasal em qualquer posição do paciente. Assim, o spray nasal bidose pode ser usado com muita eficácia também em casos de emergência ou, em particular, nas intervenções supramencionadas. Outras aplicações dizem respeito ao uso na geriatria, bem como em intervenções terapêuticas um tanto incômodas, em casos de ansiedade ou agitação, bem como em pacientes agitados difíceis de se aproximar.

[074] A baixa dose de midazolam comumente usada em transtornos de ansiedade (de preferência de 0,25 a 5,0 mg) não leva a uma sedação perceptível do paciente "sedação consciente"). O paciente, portanto, é capaz de seguir as instruções dos técnicos encarregados ou dos assistentes médicos conduzindo o exame.

[075] Os jatos com um spray nasal bidose podem ser administrados ao paciente por um médico ou assistente médico ou, como opção, também por uma enfermeira ou médico presente no exame ou intervenção. Isso tem a vantagem de uma rápida intervenção também em pacientes complicados ou em casos de déficit de complacência, independentemente da posição do paciente. Usando o spray nasal bidose, o paciente também pode opcionalmente administrar o spray intranasal a si próprio.

[076] Em outra modalidade da invenção, se necessário, um jato adicional com o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é administrado ao paciente durante a MRI ou exame semelhante (radiológico) ou as intervenções mencionadas, ou, como mencionado acima, ele pode ser administrado pelo próprio paciente para que a posição do paciente durante o exame ou a intervenção não seja alterada. Isso é extremamente importante durante o exame de MRI com variados contrastes (T1, T2, difusão, ADC, dinâmico, nativo e com gadolínio como agente de contraste) e a necessidade de que o paciente não se mexa. Com isso, simplifica-se significativamente a redosagem e evita-se a má aplicação.

[077] A presente invenção, portanto, também se refere a um método para tratar pacientes no contexto de um exame de MRI ou exame semelhante (radiológico), o método sendo caracterizado pelo fato de que um jato com um spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é administrado ao paciente imediatamente antes do exame de MRI ou de que ele readministrá-o no dispositivo de MRI (por exemplo, em caso de ansiedade ou agitação recorrente durante o exame).

[078] Agentes anticonvulsivantes em dosagens mais altas também são adequados para o tratamento de convulsões em pacientes. Essas convulsões (por exemplo, convulsões mioclônicas) podem ser causadas por vários transtornos, tais como transtornos epilépticos ou outras doenças neurológicas, ou com crises do SNC, bem como com convulsões febris.

[079] O spray nasal bidose inventivo também pode conter, por conseguinte, uma solução ou fluido do agente ativo de dose mais alta. Os grupos de pacientes que se beneficiam desse spray nasal de dose elevada são tipicamente crianças, adolescentes, jovens adultos ou outros pacientes com espasmos ou convulsões semelhantes à epilepsia tônico-clônica e convulsões, inclusive convulsões febris. As convulsões epilépticas paroxismais ou convulsões do SNC semelhantes, todas desenvolvem-se de repente, muitas vezes sem sinais claros e com certo nível deprimido de consciência que, por vezes, só dura por alguns instantes. As pessoas afetadas respondem a seus arredores somente de maneira limitada, respondem com movimentos da boca e cabeça, gritam de repente, não se lembram depois, caem ou debatem-se, esticam a cabeça e o pescoço, contraem-se, mordem involuntariamente a língua ou bochecha e frequentemente desenvolvem uma saliva espumante na boca. A pele dos pacientes fica azulada por causa da hipóxia de baixo grau. O tônus muscular dos músculos afetados pode relaxar de repente, fazendo com que as pessoas afetadas caiam ou com que suas pernas cedam. Ocasionalmente, as convulsões duram por muito tempo e são perigosas. Além disso, algumas áreas do sistema nervoso central (SNC) podem ser destruídas com essas convulsões.

Dependendo da área do cérebro afetada, os sintomas variam muito. Em pacientes afetados que já sofreram essas convulsões, sinais precoces podem ser parcialmente detectáveis, tais como disforia, irritabilidade, dores de cabeça, certos transtornos cognitivos, ruídos, alucinações ou certa aura. Isso permite o uso antecipado do spray nasal de midazolam para abrandar a convulsão. Dessa forma, a convulsão tônico- clônica espástica também pode ser reduzida e/ou encurtada na melhor das hipóteses. O midazolam também pode ser administrado por via oral (comprimidos) ou por via retal, mas essas formas de dosagem têm a desvantagem distinta de que o agente ativo não age de imediato.

[080] As soluções de midazolam administradas por via oral recentemente introduzidas têm a desvantagem de que o agente ativo é absorvido de maneira retardada (de 30 a 60 minutos, dependendo do grau de preenchimento do estômago e/ou duodeno). Depois da absorção, ocorre uma primeira passagem pelo fígado através da veia portal, o que, por sua vez, ocasiona uma eficácia reduzida por causa do efeito da primeira passagem. Ao usar um spray nasal, o agente ativo pode ser conduzido ao sangue com muito mais rapidez e com uma biodisponibilidade muito mais alta (de cerca de 80%) visto que o efeito da primeira passagem é evitado com a administração nasal.

[081] Ao usar o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção, a substância anticonvulsivante pode ser administrada com rapidez, segurança e facilidade diretamente por parentes ou terceiros sem ativação prévia, em especial em caso de epilepsia, por exemplo, em ataques espasmódicos com mordidas. Como já mencionado, graças à rápida biodisponibilidade, à ação rápida e à aplicação simples sem o efeito da primeira passagem, a aplicação nasal com o spray nasal de acordo com a presente invenção é significativamente superior à administração oral ou retal. Isso traz grandes vantagens para os parentes ou outros cuidadores que tomam conta dos pacientes ou mesmo tratam-os em caso de emergência. Ao usar um spray nasal multidose, a cabeça do paciente deve estar na posição ereta. Para tanto, os parentes são obrigados a segurar o paciente de algum jeito na posição sentada ou ereta para que a administração nasal seja possível. Isso não se faz necessário com o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção visto que uma administração ad hoc é possível, independentemente da orientação espacial do spray nasal em qualquer posição do paciente. Assim, o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção é especialmente adequado para emergências porque uma deterioração rápida da convulsão pode ser interrompida antecipadamente com ele.

[082] Nesse contexto, deve-se ter em mente que, por vezes, a administração de uma única dose pode não bastar, uma vez que a resposta à dose depende do peso corporal do paciente (uma dose suficiente do agente ativo em caso de convulsões muitas vezes é de cerca de 0,02 a 0,05 mg/kg peso corporal). Por vezes, a administração de uma segunda dose pode se fazer necessária. Ao usar o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção, um segundo jato com uma segunda dose do agente ativo pode ser administrado de imediato ou de uma maneira afastada no tempo. Isso representa uma vantagem em comparação a outros produtos convencionais como o Nazolam® (MEDIR B.V., Doorn, Países Baixos).

[083] Tipicamente, aplicam-se doses mais elevadas do agente ativo midazolam (1 a 10 mg) por via intranasal quando o paciente sofre algum tipo de crise do SNC, convulsões (por exemplo, convulsões febris), transtornos epilépticos e/ou convulsões associadas a esses. O tratamento com doses mais altas pode ser indicado nos estágios precoces de convulsão ou em caso de sintomas de transtornos do SNC semelhantes. O spray nasal de acordo com a presente invenção pode ser administrado pelo próprio paciente em qualquer posição (pronto para uso) ou por terceiros envolvidos no tratamento emergencial. A absorção intranasal é rápida e o efeito calmante tem início muito rapidamente.

[084] A medição da biodisponibilidade do agente ativo após a administração de midazolam com o spray nasal bidose de acordo com a presente invenção demonstra que uma alta biodisponibilidade é obtida (> 83%). Como não há o efeito da primeira passagem com a absorção através dos vasos capilares nasais, uma concentração no plasma significativa é obtida já em 2 minutos após a administração.

Os níveis de pico da concentração no plasma foram medidos em 5 a 10 minutos após a administração (contudo, desvios padrão altos foram revelados). Isso prova que a absorção local do agente ativo é rapidíssima. O meio-tempo de excreção (t1/2 ) corresponde a 1,5 a 3,5 horas.

[085] A administração de midazolam por meio de spray nasal pode causar irritação local na mucosa nasal. No entanto, ela já desaparece usualmente de 10 a 20 segundos após a administração. O motivo para essa irritação reversível deve-se provavelmente ao baixo pH do fluido no spray nasal (de preferência pH 3,0 a 3,5).

Possivelmente, a irritação da mucose nasal também pode ser causada ou parcialmente causada pelos conservantes possivelmente presentes. Isso pode ser reduzido pelo uso de intensificadores de penetração como aditivo (dextrinas e derivados, quitosana e derivados), de agentes umectantes (propileno glicol, glicerol) ou mesmo de quelantes (EDTA, DTPA).

[086] Ao administrar o midazolam com um spray nasal bidose de acordo com a presente invenção, devem-se tomar as precauções típicas conhecidas a fim de evitar efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, uma dosagem mais alta pode provocar dispneia ou insuficiência respiratória. No entanto, os casos relatados são extremamente raros (1 caso relatado nos últimos 12 anos). A miastenia grave também pode ser intensificada pela administração de midazolam. Também há relatos de efeitos contraditórios ou paradoxais em crianças. Em termos gerais, efeitos adversos indesejáveis semelhantes podem ocorrer em especial em pacientes mais idosos.

[087] Os versados na técnica sabem como produzir ou obter um elemento acionador como mencionado acima. Os componentes adicionais podem ser comprados. Os versados na técnica são capazes de montar com facilidade os componentes para obter um spray nasal acabado. O suporte de frasco usualmente é feito de material sintético ou plástico. Ele serve para conter o recipiente com o agente ativo (em sua maior parte preenchido). O vedador serve para facilitar uma conexão hermética entre o elemento acionador e o recipiente de agente ativo. O vedador de borracha de preferência é feito de uma borracha adequada para a prática farmacêutica, mas também pode ser feito de outros materiais plásticos correspondentes conhecidos pelos versados na técnica.

[088] O design de construção do spray nasal é representado nas Figs. 1 e 2.

O spray nasal de acordo com a Fig. 1 é construído de tal maneira que o deslocamento direto do recipiente de agente ativo (de preferência um frasco de vidro) contra o vedador de borracha pode ser realizado pressionando com um dedo, permitindo assim que uma pressão aérea independente acione o jato. O dispositivo de spray nasal de acordo com a Fig. 1 permite um controle preciso independente da orientação e o bloqueio do movimento de deslocamento (Fig. 2) e, com isso, determina a funcionalidade de controle de volume inerente do atuador (Fig. 2).

[089] De preferência, o spray nasal de acordo com a presente invenção é caracterizado por ser possível identificar se ele ainda está sem uso.

[090] O spray nasal de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo fato de que o deslocamento do suporte de frasco contra a borda inferior do atuador é visível do lado inferior e, por conseguinte, também é visível se o spray nasal já foi usado ou se um ou dois jatos já foram pulverizados. De preferência, o spray nasal de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo fato de que o spray nasal montado contém um mecanismo de bloqueio que garante que um primeiro jato seja liberado de uma maneira controlada sem que o segundo jato seja pulverizado simultaneamente (vide a Fig. 2).

[091] De preferência, um ou dois jatos podem ser administrados com o spray nasal de acordo com a presente invenção sem que o spray nasal tenha que ser ativado de antemão.

[092] Dessa forma, os jatos podem ser administrados diretamente ao paciente ou pelo paciente com uma mão e sem ações preparatórias. Neste caso, o volume de cada jato é selecionado para que o fluido aquoso seja injetado ou pulverizado, respectivamente, na mucosa nasal e possa ser absorvido a partir dela.

[093] Ao usar o spray nasal de acordo com a presente invenção, uma dose de 0,25 a 5 mg do agente ativo ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou anticonvulsivante pode ser administrada para obter uma sedação consciente.

[094] Ao usar o spray nasal de acordo com a presente invenção, uma dose de 1 a 10 mg do agente ativo ansiolítico, sedativo, relaxante muscular ou anticonvulsivante pode ser administrada para obter um efeito antiespasmódico.

[095] A solução de agente ativo preferida deste documento no spray nasal de acordo com a presente invenção pode conter ainda um conservante, por exemplo, cloreto de benzalcônio, a uma concentração de 0,01% p/v e EDTA a uma concentração de 0,1% (p/v). No entanto, também é possível usar sprays nasais sem conservantes, em particular em pessoas que sofrem de alergia ou quando houver uma hipersensibilidade conhecida.

[096] A solução de agente ativo preferida no spray nasal de acordo com a presente invenção possui um valor de pH entre 2,8 a 3,8; de preferência um valor de pH de 3,0 a 3,5. Os fluidos ou pós anidros também não têm um pH mensurável.

[097] A solução de agente ativo preferida no spray nasal de acordo com a presente invenção é iso-osmolar.

[098] De preferência, o spray nasal de acordo com a presente invenção é preparado assepticamente.

[099] O spray nasal de acordo com a presente invenção não causa interferência magnética.

[0100] O spray nasal de acordo com a presente invenção é adequado ao tratamento de pacientes com claustrofobia ou transtornos de ansiedade, quando 0,56 mg de HCl de midazolam são administrados por jato (correspondendo a 0,50 mg de base de midazolam).

[0101] O spray nasal de acordo com a presente invenção é adequado para a sedação ou pré-medicação, quando 0,278 a 5,56 mg de HCl de midazolam são administrados por jato (correspondendo a 0,25 a 5 mg de base de midazolam).

[0102] O spray nasal de acordo com a presente invenção é adequado ao tratamento de pacientes com claustrofobia ou transtornos de ansiedade ou ao tratamento de pacientes com convulsão epiléptica ou outras convulsões, respectivamente, quando, conforme descrito acima, uma dose mais alta do agente ativo, por exemplo, de 1 a 10 mg de midazolam por jato ou 0,02 mg a 0,5 mg de midazolam por peso corporal em kg do paciente por jato se faz necessária para esse tratamento.

[0103] Por um lado, o spray nasal de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento de pacientes no contexto de um exame de MRI ou de um exame semelhante (radiológico, terapia com radiação) (ou ainda em máquinas de imagiologia em formato tubular ou semelhante), quando um jato com o spray nasal de acordo com a presente invenção é administrado ao paciente pouco antes do exame de MRI. Se necessário, outro jato do spray nasal de acordo com a presente invenção pode ser administrado ao paciente antes ou durante o exame.

[0104] Por outro lado, o spray nasal de acordo com a presente invenção é usado para o tratamento de pacientes com uma convulsão de causa neurológica, quando um jato com o spray nasal de acordo com a presente invenção é administrado ao paciente, em que, se necessário, outro jato do spray nasal de acordo com a presente invenção pode ser administrado ao paciente.

[0105] Sendo assim, as vantagens do spray nasal bidose de acordo com a presente invenção são as seguintes: – Um efeito ansiolítico específico rápido durante a fase de preparo na mesa de MRI bem como em outros exames diagnósticos semelhantes (PET, SPECT, CT) ou em todos os tipos de intervenções minimamente invasivas (dentária, cirúrgica, indução anestésica) acelera o fluxo de trabalho e facilita as intervenções planejadas no paciente.

– A administração de uma dose baixa de midazolam causa uma cooperação aprimorada com a equipe técnica durante o exame de MRI (sedação consciente) ou as várias intervenções minimamente invasivas.

– Melhoria na qualidade da imagiologia com menos artefatos de movimento (MRI) e melhor complacência nas intervenções supramencionadas.

– Menor toxicidade ao CNS ou toxidade sistêmica graças a uma menor concentração de pico do agente ativo midazolam.

– Sedação temporária.

– A administração do agente ativo é bem controlável e possível através das duas narinas.

– O spray nasal bidose pode ser usado com eficácia uniforme nas posições deitada, sentada, de pé ou em qualquer outra posição do paciente, por exemplo, também na posição lateral. A orientação espacial do spray nasal não é limitante neste caso.

– O spray nasal bidose é fornecido pronto para uso e pode ser usado de imediato.

– O spray nasal bidose é usado em só um paciente e, portanto, cumpre altos padrões higiênicos.

– Tendo em vista que a fórmula no spray nasal bidose pode ser preenchida assepticamente em um sistema fechado, não é necessário usar conservantes.

– Em situações de emergência com o nariz obstruído ou limitações locais, o spray nasal pode ser pulverizado com rapidez, eficácia e sem nenhum preparo diretamente na boca.

– O spray nasal bidose satisfaz aos requisitos regulatórios, por exemplo, para registro junto à Swissmedic, EMA e/ou FDA.

– Com os sprays nasais, várias fórmulas de midazolam, tais como soluções anidras, suspensões ou mesmo pós, podem ser administradas tanto por via nasal quanto, em situações de emergência, por via oral.

[0106] A seguir, descrever-se-á a modalidade preferida do spray nasal bidose inventivo. Ao usar esse spray nasal bidose, a solução de agente ativo (de preferência uma solução, mas também um fluido ou mistura em pó, de midazolam) pode ser administrada em curtíssimo espaço de tempo de uma maneira segura,

localmente precisa e de rápida atuação e independentemente da posição do paciente (por exemplo, de pé, deitado de costas ou em uma posição lateral), de maneira uniforme, independentemente da orientação espacial do spray nasal, sem que uma ação preparatória prévia se faça necessária para a ativação no dispositivo de pulverização (dispositivo de spray nasal pronto para uso). Isso é benéfico sobretudo para os profissionais de saúde, bem como para os parentes, e até hoje não encontra-se à disposição. Essa vantagem de aplicação independente da orientação, independente da posição, segura e uniforme dos medicamentos exerce papel fundamental tanto no tratamento emergencial de pacientes com convulsão quanto na pré-medicação de pacientes antes de exames diagnósticos, tais como a MRI.

[0107] A administração direcionada e localmente precisa da solução de agente ativo usando o dispositivo de spray nasal inventivo é documentada e verificada pelos testes experimentais a seguir e pelos dados neles obtidos. Essa verificação foi realizada usando um procedimento de medição inovador em conexão com uma CT de alta resolução como dispositivo de exame de imagiologia, sendo que outros procedimentos de imagiologia (tomográficos) com resolução espacial ou qualidade de imagiologia apropriadas, respectivamente, são possíveis. O novo procedimento de exame permite a caracterização de sprays nasais em termos da administração localmente precisa do agente ativo (distribuição de gotículas) e, pela primeira vez, permite a avaliação ad hoc da eficácia do sistema de aplicação, isto é, a análise da localização da administração localmente precisa de um agente ativo administrado por via nasal. Como os sprays nasais e aplicadores nasais, respectivamente, são usados tanto local como sistemicamente, a distribuição do agente ativo, sua distribuição na superfície e sua umectação física da superfície mucosal exercem influência significativa à eficácia do sistema. Como modelo de excelência, métodos de medicina nuclear (cintilografia, SPECT, PET, possivelmente combinadas a MR ou CT como imagens fusionadas) são usados sobretudo para a avaliação da deposição nasal de fármacos administrados por via nasal com vários aplicadores. No entanto, esses métodos radiográficos têm desvantagens importantes em termos de sua utilidade prática:

[0108] A resolução espacial (por exemplo, 3 a 5 mm, 5 a 10 mm ou 6 a 12 mm) é frequentemente limitada.

[0109] De uma perspectiva temporal, muitas vezes devem-se fazer medições por um período de cerca de 20 a 30 minutos, não sendo possível, portanto, representar intervalos de tempo breves. As imagens, portanto, exibem a sobreposição de um período de tempo mais longo com uma confluência dos marcadores na superfície musocal por cerca de 30 minutos (força gravitacional).

Assim, a avaliação da deposição nasal será imperfeita. Devido aos longos tempos de medição, nenhuma imagem dinâmica é possível. A progressão no tempo da distribuição nasal e em especial da distribuição inicial, portanto, não pode ser exibida.

[0110] A análise da imagem é associada a uma exposição a radiação relativamente alta.

[0111] Hoje em dia, o preparo de réplicas nasais específicas ao paciente detalhadas com base em exames de tomografia lógica, tais como CT, é possível [Warnken Z. N. et al.; "Personalized Medicine in Nasal Delivery: The Use of Patient- Specific Administration Parameters To Improve Nasal Drug Targeting Using 3D- Printed Nasal Replica Casts"; Mol. Pharmaceutics, 15, 1392-1402 (2018)]. Em particular, com a detecção específica ao paciente de alta resolução, permanece incerto na aplicação nasal se um agente ativo chega aos locais desejados nas cavidades nasais. A invenção agora propõe um método que permite a detecção específica ao paciente da deposição localmente precisa de um agente ativo na aplicação nasal. Em particular, o método revelado neste documento, para quaisquer seios nasais e cavidades principais, permite avaliar se e em que quantidade um agente ativo chega a eles mediante a aplicação nasal.

[0112] A tomografia computadorizada, abreviada como CT, é um procedimento de imagiologia que possui alta resolução espacial e temporal na imagiologia estratificada (aquisição 3D). Com base no perfil de absorção de raios X do objeto, a estrutura anatômica entre camadas individuais pode ser representada por imagens CT. Com base nos valores de absorção de sinais de raio X atravessando o corpo, geram-se imagens de corte. Graças a aprimoramentos técnicos na resolução espacial, a qualidade da imagem pôde ser aumentada e, com isso, as estruturas anatômicas puderam ser representadas em mais detalhes.

Entrementes, por meio de novas técnicas, exames de baixa radiação foram implementados no uso clínico cotidiano. Para melhor caracterizar e localizar a deposição nasal na mucosa nasal, bem como através das várias cavidades nasais, um agente de contraste (por exemplo, uma solução contendo iodo, um agente de contraste contendo gadolínio ou outros agentes de contraste de atuação positiva ou negativa) é introduzido no sistema de aplicação nasal. Após a aplicação no nariz (paciente, voluntário, réplica) por meio do aplicador nasal, obtiveram-se as imagens de CT. Por meio do perfil de absorção através de toda a cavidade nasal, gotículas de alto contraste podem ser representadas na superfície da mucosa nasal e distinguidas do tecido circundante. As gotículas são exibidas com contraste significativo contra o plano de fundo, que absorve os raios X em menor grau. A umectação da superfície, mas também a distribuição do fluido de alto contraste, pode ser assim representada com clareza. Dessa forma, os fluidos pulverizados podem ser localizados e quantificados com relativa rapidez após a aplicação (absorção de raios X). A progressão no tempo (dinâmica) pode ser exibida. Os agentes de contraste iodados usados são soluções, suspensões ou pós contendo iodo aprovados que variam quanto à concentração, viscosidade ou osmolalidade. Os versados na técnica podem selecionar um agente de contraste adequado para aplicação a uma concentração apropriada e possivelmente adicioná-lo ao midazolam ou a outros agentes ativos caso a visualização seja desejada. No presente caso, utilizaram-se soluções diluídas de agentes de contraste iodados (por exemplo, Iopamiro®) com uma concentração de iodo de 92 mg/ml. A princípio, todas as substâncias de alto contraste possíveis (fluidas, sólidas, gasosas) podem ser usadas em concentrações ou dosagens variantes. Para que seja possível caracterizar as propriedades básicas do dispositivo de pulverização nasal de maneira adequada, utilizam-se vantajosamente misturas de substâncias que são semelhantes à solução de agente farmaceuticamente ativo que será usada. Ao usar soluções de agentes de contraste iodados, as soluções aquosas e sua distribuição são visualizadas de uma maneira ideal. Misturas em pó também podem ser usadas para representar e caracterizar a deposição nasal de um spray nasal. Como já mencionado, o dispositivo de pulverização nasal inventivo permite a administração local e volumetricamente precisa em qualquer orientação (orientação espacial) do dispositivo de spray nasal. Isso foi comprovado pelos experimentos descritos a seguir e imagens foram registradas (procedimento de imagiologia CT).

[0113] A caracterização de dispositivos de pulverização nasal se dá por meio de uma técnica de deposição nasal com tomografia computadorizada. Para tanto, os dispositivos de pulverização nasal preenchidos com soluções de iodo aquoso ou outros agentes de contraste devem ser usados de várias direções em um modelo nasal (doravante também chamado de réplica nasal).

[0114] A réplica nasal pode ser preparada de várias maneiras. O modelo nasal usado nos experimentos descritos abaixo foi desenvolvido com base em imagens de CT humanas e fabricado ou por técnicas de fundição ou por métodos de impressão 3D (até mesmo de vários pacientes, modelando assim os formatos variáveis da cavidade nasal). O modelo nasal é feito de preferência de resinas sintéticas ou plástico selecionados para que não produzam nenhum artefato na imagiologia de CT e para que permitam o contraste apropriado entre a solução, fluido ou pó de iodo aplicado e a estrutura anatômica do modelo (diferente densidade de raios X entre as superfícies da réplica e o agente de contraste). É vantajoso para representar a deposição na superfície o uso de uma réplica composta por uma textura de superfície finamente estruturada sem tecido circundante, possivelmente um modelo com revestimento hidrófilo ou um modelo banhado por absorção de ar.

[0115] Para a caracterização dos dispositivos de pulverização nasal, a réplica nasal é colocada na posição desejada (inclinada) e então estabilizada.

Graças ao ângulo de aplicação constante, a posição espacial do dispositivo de pulverização nasal durante a administração é definida. Subsequentemente, a administração da solução, fluido ou pó do agente ativo com o agente de contraste garante, por meio do dispositivo de pulverização nasal, o exame. Imediatamente após a administração, a administração localmente precisa é localizada por tomografia computadorizada ou outra técnica de imagiologia e é assim caracterizada e verificada. Devido ao agente de contraste adicionado, a distribuição das gotículas da solução ou fluido ou partículas de pó, respectivamente, do agente ativo sobre a superfície interna da cavidade nasal da réplica nasal é claramente visível nas imagens de CT ou dispositivos semelhantes. No presente caso, pôde-se demonstrar, com base nas imagens de CT em alta resolução, que o agente de contraste espalha- se na cavidade nasal anterior e superior média. Essas medições também podem ser feitas em um paciente individual com condições de ENT ambíguas ou para aumentar a segurança da aplicação.

[0116] As precondições a seguir são importantes para representar e localizar a deposição nasal independente da orientação, uniforme e oportuna (aplicador nasal pronto para uso) com os sprays nasais inventivos: uso de uma substância contendo um agente de contraste (solução, mistura, pós, gás, emulsão etc., muitas vezes com agentes de contraste contendo iodo, agentes de contraste contendo gadolínio ou outras substâncias de alto contraste) que pode ser introduzida no aplicador nasal ou sprays nasais.

[0117] A aplicação dos agentes de contraste com ou sem agente ativo deve simular ou detectar idealmente a distribuição nasal, isto é, eles devem ter propriedades (fluxo, nebulização ou carga de superfície) as mais semelhantes possíveis quando aplicados que as soluções farmacêuticas, fluidos ou misturas em pó do agente ativo que serão usados.

[0118] Além disso, a réplica nasal deve ser adequada para medições de CT ou procedimentos de exame semelhantes. Em particular, as réplicas também devem permitir a quantificação no nível dos pixels, isto é, com relação ao ponto de grade (nível dos voxels). Para tanto, o uso de varredores de CT ou de métodos semelhantes com a possibilidade de varrer ou desenhar imagens de alta resolução deve ser garantido.

[0119] O modelo nasal usado no presente experimento é feito de resinas sintéticas e/ou plástico selecionados para que não produzem artefatos na imagiologia CT ou em possíveis métodos alternativos.

[0120] O spray nasal é preenchido com uma solução, fluido ou mistura em pó contendo o agente de contraste iodo, e os jatos são pulverizados nas narinas do modelo nasal a ângulos de aplicação definidos (referência: ponte nasal). O ângulo entre os sprays nasais e o modelo nasal deve ser mantido constante (de preferência, ângulos de introdução fisiológicos) para que os pontos de medição individuais possam ser repetidamente medidos e verificados. A aplicação é padronizada usando-se um suporte fixo para o spray nasal para que as medições possam ser realizadas de maneira reproduzível. Imediatamente após a aplicação da solução, fluido ou misturas em pó por meio de um spray, dá-se início à captura das imagens.

A captura das imagens é concluída dentro de alguns segundos antes da confluência das gotículas, suspensões ou pós depositados (causada por ação da gravidade).

Graças à alta resolução temporal do dispositivo de CT usado, foi possível demonstrar a independência de posição da aplicação nasal (vide as imagens na Fig.

3). O varredor de CT usado nesses experimentos de preferência possui alta resolução (por exemplo, de 0,04 mm a 1 mm). A essa resolução, a estrutura anatômica do nariz bem como as gotículas depositadas na superfície plástica interna do modelo nasal podem ser representadas com boa qualidade.

[0121] Os registros de CT medidos devem ser processados por métodos de pós-processamento (técnicas de pós-processamento) para uma melhor representação do agente de contraste nas mucosas nasais com baixa densidade de raios X. Várias técnicas 3D com uma representação de volumes completos, bem como técnicas de subtração, são possíveis. Em particular, é possível subtrair imagens nativas das imagens de contraste para que só os agentes de contraste aplicados sejam representados sem plano de fundo e anatomia. Isso permite representar as estruturas anatômicas em separado das imagens do agente de contraste ou sobrepostas pelas mesmas. Nas imagens exibidas na Fig. 3, são ilustrados registros de CT nas várias posições de aplicação (corpo de pé, deitado e assim por diante) com os ângulos de aplicação correspondentes. Em primeiro lugar, uma imagem nativa da réplica ou modelo nasal foi produzida antes da aplicação de um agente de contraste (esquerda superior). O modelo nasal não exibe nenhum artefato de CT e a estrutura anatômica fina é bem visível. Cada uma das cinco outras imagens exibe uma captura de imagem CT após a aplicação dos sprays nasais desde os vários ângulos. As deposições das gotículas contendo iodo na cavidade nasal são exibidas como pontos claros e, dessa forma, são localizadas. De uma perspectiva qualitativa, todas as direções de aplicação levam a uma distribuição semelhante das soluções, fluidos ou pós, respectivamente, que foram administrados usando o spray nasal.

[0122] A quantificação independente dos pixels (voxels) do agente de contraste depositado (aqui solução de agente de contraste contendo iodo) é realizada por vários métodos conhecidos pelos versados na técnica (por exemplo, método de crescimento regional, limite unitário de Houndsfield, mapeamento de iodo, vide, por exemplo, Binh DB, Nakajima T, Otake H et al., Iodine concentration calculated by dual-energy computed tomography (DECT) as a functional parameter to evaluate thyroid metablism in patients with hyperthyroidism em BMC Medical Imaging 2017; 17: 43).

[0123] A presente invenção, portanto, também se refere a um método para a detecção (localização) qualitativa e/ou quantitativa da administração localmente precisa e, de preferência, uniforme de um agente ativo em uma aplicação nasal, o método sendo caracterizado pelo fato de que o agente ativo é pulverizado em um modelo nasal ou in vivo em um paciente e a deposição localmente precisa do fluido ou pó do agente ativo é medida, localizada e visualizada usando métodos de imagiologia, por exemplo, com a adição de agentes de contraste, marcadores fluorescentes, corantes ou outras substâncias visualizáveis. De preferência, o método de imagiologia é um método de imagiologia de alta resolução (<4 mm), baixa radiação e rápido.

[0124] Em uma modalidade, o método de detecção qualitativa e/ou quantitativa é caracterizado pelo fato de que a progressão no tempo (dinâmica) da distribuição nasal e remoção do agente ativo absorvente de radiação é exibida e quantificada em tempo real.

[0125] Em uma modalidade, o método de detecção qualitativa e/ou quantitativa é caracterizado por reconstruir volumetricamente ("Renderização Volumétrica") e exibir em alta resolução 2D/3D a estrutura de superfície da mucosa nasal e das cavidades nasais.

[0126] Em uma modalidade, o método de detecção qualitativa e/ou quantitativa é caracterizado pelo fato de que, com ele, a deposição nasal individual ao paciente de um agente ativo pode ser localizada e caracterizada qualitativa e quantitativamente de uma maneira localmente precisa.

[0127] Em uma modalidade, o spray nasal de acordo com a presente invenção é, portanto, caracterizado pelo fato de que ficou demonstrado, pelo método de detecção qualitativa e/ou quantitativa mencionado acima, que uma administração direcionada localmente precisa do líquido do agente ativo à mucosa nasal do paciente é obtida independentemente da posição do paciente (de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária).

[0128] Ao usar esse método de detecção, é possível verificar se um spray nasal cumpre ou não os requisitos para a administração localmente precisa de um fluido ou pó do agente ativo à mucosa nasal de um paciente. De preferência, o spray nasal cumpre a administração localmente precisa, direcionada e uniforme independentemente da orientação do spray nasal durante o procedimento de pulverização (por exemplo, para cima, na horizontal ou para baixo e em qualquer posição intermediária).

[0129] O método de detecção permite a representação qualitativa e/ou quantitativa da deposição nasal da solução, fluido ou pó do agente ativo após o procedimento de pulverização de uma maneira reproduzível.

[0130] O registro dinâmico na réplica pode ser realizado por alguns minutos ou por qualquer período de tempo para que a distribuição secundária, a possível remoção através dos pelos nasais bem como fatores osmóticos ou outros fatores que influenciem a dinâmica também possam ser monitorados.

[0131] Embora tenha-se descrito o método de detecção supramencionado usando um modelo de nariz artificial, o método de detecção também pode ser realizado diretamente in vivo em um paciente.

[0132] O método de detecção em seres humanos (in vivo, em pacientes ou voluntários), na medida em que é um método de CT, de preferência utiliza baixas doses de radiação.

[0133] De preferência, o registro dinâmico em seres humanos (in vivo, em pacientes ou voluntários) se dá em um curto período de tempo, por exemplo, por um período de tempo de alguns minutos.

[0134] O método de detecção supramencionado também pode ser usado para reconstruir e representar de uma melhor maneira a estrutura de superfície das interfaces por meio de técnicas de reconstrução espacial (3D). Graças ao revestimento finíssimo das interfaces com iodo ou outras substâncias de contraste através do spray nasal, de preferência, tal como um dispositivo de spray nasal bidose, as interfaces podem ser representadas em alta resolução em 3D ou em um método de projeção. Isso permite uma representação específica da mucosa e o mapeamento dos contornos.

[0135] O método de detecção supramencionado também pode ser usado para a detecção em alta resolução personalizada com o objetivo de comprovar que um agente ativo chega aos locais desejados nas cavidades nasais após a aplicação nasal. Dependendo da estrutura anatômica diversa específica ao paciente do nariz e das cavidades nasais, é adequado localizar qualitativa e quantitativamente e determinar de uma maneira localmente precisa a deposição nasal de um agente ativo sozinho ou em uma mistura em pó, solução ou fluido em uma aplicação nasal.

Neste caso, uma réplica nasal detalhada com as características reveladas neste documento é preparada com base em exames de tomografia radiológica da cavidade nasal específicos ao paciente (MRI/CT, SPECT ou PET). Em uma modalidade exemplificativa, uma réplica nasal pode ser assim desenhada com base em registros de CT de seres humanos e pode ser produzida ou por técnicas de fundição ou por métodos de impressão 3D. O modelo nasal é feito de preferência de resinas sintéticas ou plástico, que são selecionados para que não produzam nenhum artefato na imagiologia de CT e para que permitam um contraste apropriado entre a solução, fluido ou pó de iodo aplicado e a estrutura anatômica do modelo (diferentes densidades de raios X entre a réplica e o agente de contraste). É vantajoso para a representação do depósito na superfície o uso de uma réplica composta por uma textura de superfície estrutural fina sem tecido circundante. Subsequentemente, a deposição nasal do agente ativo é analisada e caracterizada pelo método. Além disso, a distribuição dinâmica do agente ativo dentro de um período de tempo desejado pode ser caracterizada. Esse método permite a verificação específica ao paciente da adequabilidade de um fármaco, tratamento ou dispositivo de pulverização nasal com base na localização e caracterização de alta resolução e localmente precisas da deposição nasal de um agente ativo em uma réplica nasal específica ao paciente.

[0136] A presente invenção também se refere a um spray nasal, de preferência um spray nasal bidose com as características conforme mencionadas acima e caracterizado por ter ficado demonstrado, com o método supramencionado, que uma administração localmente precisa uniforme e possivelmente direcionada do fluido de agente ativo ou de um pó de agente ativo à mucosa nasal di paciente pode ser obtida com o spray nasal.

[0137] Um spray nasal testado dessa maneira permite a administração nasal independente da orientação da solução, fluido ou pó do agente ativo a um paciente, de preferência em emergências médicas e em casos em que a administração é limitada por constrições espaciais.

[0138] O método supramencionado para preenchimento sem ar e vedação hermética de um recipiente de agente ativo para uso em um spray nasal inventivo também pode ser aplicado a outras formas de recipientes de agente ativo. Assim, a presente invenção também se refere a um método para a vedação hermética sem ar de um recipiente. O método é caracterizado pelo fato de que a vedação do recipiente inserindo-se um vedador nele ocorre em um sistema fechado. Recipientes preferidos incluem ampolas de vidro ou de plástico com um volume de preenchimento de até 2 ml.

[0139] De preferência, a vedação do recipiente é realizada de tal maneira que nenhum ar ou a menor quantidade possível de ar permaneça entre a solução no recipiente e o vedador.

[0140] Assim, a invenção também se refere a um método para a vedação hermética sem ar de um recipiente de agente ativo para uso em um spray nasal, o método sendo caracterizado pelo fato de que a etapa de introduzir o vedador no recipiente de agente ativo é realizada em um sistema fechado no qual o recipiente de agente ativo com a solução do agente ativo é introduzido, em que nenhum ar ou a menor quantidade possível de ar permanece entre a solução do agente ativo e o vedador.

[0141] De preferência, o método é realizado em um sistema fechado composto por uma câmara de vedação, um êmbolo móvel e uma saída para aspirar o ar no sistema fechado. Um sistema correspondente e o procedimento correspondente são ilustrados esquematicamente na Fig. 4a.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo de spray nasal bidose pronto para uso para a sedação, pré- medicação ou tratamento de pacientes com claustrofobia, transtornos de ansiedade, ataques de pânico; ou para o tratamento de convulsões em doenças do SNC, o referido dispositivo de spray nasal bidose consistindo em quatro componentes: a) um elemento acionador (A) incluindo um dispositivo de spray, chamado de atuador, que inclui uma mola e uma agulha oca, sendo que o acionamento do spray independe da pressão aérea graças ao deslocamento direto do recipiente de agente ativo (C) contra o vedador por pressão ao elemento acionador, com o que a agulha oca perfura o vedador; b) um suporte de frasco (B); c) um recipiente de agente ativo (C); e d) um vedador estanque (D); o referido dispositivo de spray nasal bidose sendo CARACTERIZADO pelo fato de que o recipiente de agente ativo (C) contém midazolam ou um sal do mesmo, pelo fato de que o recipiente de agente ativo (C) contendo o agente ativo é preenchido sob pressão reduzida e hermeticamente vedado para que nenhum ar residual permaneça nele, pelo fato de que, com o dispositivo de spray nasal, dois jatos pulverizantes, cada um com um volume equivalente definido da solução aquosa ou líquido do agente ativo, podem ser administrados ao paciente por via intranasal, e pelo fato de que o dispositivo de spray nasal permite a mesma administração da dose independentemente da orientação espacial do dispositivo de spray nasal e em qualquer posição do paciente, tal como de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária.

2. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um jato pulverizante pode ser administrado com o dispositivo de spray nasal sem que este tenha sido ativado de antemão.

3. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO por ter dois pontos de bloqueio (BP) nos quais é travado, um no primeiro jato (BP1) e outro no segundo jato (BP2).

4. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é possível identificar, com base no dispositivo de spray nasal, se um jato já foi pulverizado com ele.

5. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é possível identificar, com base no dispositivo de spray nasal, se um segundo jato já foi pulverizado com ele.

6. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o recipiente de agente ativo (C) dentro dele contém de 200 a 230 µl, 215 ± 15 µl, 230 ± 10 µl, 225 ± 10 µl, 225 ± 5 µl ou 230 µl da solução ou líquido do agente ativo.

7. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que, com cada jato pulverizante do mesmo, pode-se administrar um volume de 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140 ou 150 ml, com uma margem do volume de ± 25% cada, da solução aquosa ou líquido do agente ativo.

8. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que, com cada jato pulverizante do mesmo, pode-se administrar um volume de 100 ± 15 µl, 100 ± 10 µl ou 100 ± 5 µl ou 100 ml da solução aquosa ou líquido do agente ativo.

9. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que, com cada jato pulverizante do mesmo, ou a) 0,25 a 5 mg de um agente ativo ansiolítico ou anticonvulsivante podem ser administrados; ou b) 1,0 a 10 mg de um agente ativo ansiolítico ou anticonvulsivante podem ser administrados.

10. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que, com cada jato pulverizante do mesmo, ou a) 0,278 mg a 5,56 mg de HCl de midazolam (correspondentes a 0,25 mg a 5 mg de base de midazolam) podem ser administrados; ou b) 1,11 mg a 11,12 mg de HCl de midazolam (correspondentes a 1 mg a 10 mg de base de midazolam) podem ser administrados; ou c) 0,02 mg a 0,05 mg de midazolam por peso corporal em kg do paciente podem ser administrados.

11. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o recipiente de agente ativo (C) é preenchido com a solução do agente ativo sob pressão reduzida e vedado hermeticamente com o vedador em um sistema fechado que consiste em uma câmara de vedação, um cilindro móvel com um pistão e uma saída para aspirar o ar no sistema fechado a pressão negativa, com o que o vedador de borracha (D) é baixado ao recipiente de agente ativo (C) por um dispositivo tipo êmbolo até o nível superior da solução de agente ativo para que, na medida do possível, nenhuma lacuna se forme entre a superfície do preenchimento de agente ativo e o vedador, de tal modo que nenhum ar residual mantenha-se no recipiente de agente ativo.

12. Método para a vedação hermética sem ar de um recipiente de agente ativo (C) para uso em um dispositivo de spray nasal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, o referido método sendo CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de introduzir o vedador (D) no recipiente de agente ativo (C) é realizada em um sistema fechado que consiste em uma câmara de vedação, um cilindro móvel com um pistão e uma saída para aspirar o ar no sistema fechado a pressão negativa, com o que o vedador de borracha (D) é baixado ao recipiente de agente ativo (C) por um dispositivo tipo êmbolo até o nível superior da solução de agente ativo para que, na medida do possível, nenhuma lacuna se forme entre a superfície do preenchimento de agente ativo e o vedador, de tal modo que nenhum ar residual mantenha-se no recipiente de agente ativo.

13. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que ficou demonstrado, por um método de detecção qualitativa e/ou quantitativa, que uma administração direcionada localmente precisa do líquido do agente ativo à mucosa nasal de um paciente é obtida independentemente da posição do paciente, isto é, de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária.

14. Método para a detecção qualitativa e/ou quantitativa da administração localmente precisa, localização e quantificação de um agente ativo absorvente de radiação, por exemplo, iodo, após a aplicação nasal com um dispositivo de spray nasal de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, o referido método sendo CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo é pulverizado com um dispositivo de spray nasal de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 em um modelo nasal ou in vivo em um paciente e a deposição localmente precisa da solução com o líquido ou pó do agente ativo é medida e localizada usando um método de imagiologia rápido de alta resolução, isto é < 4 mm, e baixa radiação, como opção em combinação a agentes de contraste, marcadores fluorescentes, corantes ou outras substâncias visualizáveis.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a progressão no tempo ou dinâmica da distribuição nasal e remoção do agente ativo absorvente de radiação pode ser exibida e quantificada em tempo real.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, CARACTERIZADO por reconstruir volumetricamente ("Renderização Volumétrica") e exibir em alta resolução 2D/3D a estrutura de superfície da mucosa nasal e das cavidades nasais.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que, com ele, a deposição nasal individual ao paciente de um agente ativo pode ser localizada e caracterizada qualitativa e quantitativamente de uma maneira localmente precisa.

18. Dispositivo de spray nasal bidose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que ficou demonstrado, pelo método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 17, que a administração direcionada localmente precisa do líquido do agente ativo à mucosa nasal de um modelo nasal ou in vivo em um paciente pode ser obtida independentemente da posição do paciente, isto é, de pé, sentado, deitado ou em qualquer posição intermediária.