BR112020017179A2

BR112020017179A2 - Formas de dosagem e métodos para bupropiona enriquecida enantiomericamente ou pura

Info

Publication number: BR112020017179A2
Application number: BR112020017179-4A
Authority: BR
Inventors: Herriot Tabuteau
Original assignee: Axsome Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-02-23
Filing date: 2019-02-25
Publication date: 2020-12-22
Also published as: NZ767378A; EP3755312A4; IL276871A; NI202000056A; KR20210003091A; PE20211752A1; AU2022204521A1; AU2019223187B2; ECSP20060179A; CR20200415A; CN112087999A; JP2022153638A; EP3755312A1; KR20230075531A; JP2021513998A; JP2024075655A; CL2020002166A1; WO2019165379A1; MX2020008704A; MX2023009281A

Abstract

são descritas na presente invenção formas de dosagem de (s)-bupropiona enriquecida enantiomericamente ou de (r)-bupropiona enriquecida enantiomericamente. a (s)-bupropiona ou a (r)-bupropiona pode ser enriquecida com deutério ou pode ter abundância isotópica natural. estas formas de dosagem podem ser administradas, alimentadas ou em jejum, para tratar uma condição citada na presente invenção, para alcançar um determinado parâmetro farmacocinético de uma bupropiona ou um metabólito de uma bupropiona e/ou para aprimorar os níveis plasmáticos de dextrometorfano.

Description

FORMA DE DOSAGEM COMPREENDENDO (S)-BUPROPIONA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício dos pedidos de patente provisória U.S. números 62/634,718, depositado em 23 de fevereiro de 2018; 62/794,469, depositado em 18 de janeiro de 2019; e 62/809,480, depositado em 22 de fevereiro de 2019, todos os quais são incorporados na presente invenção referência em sua totalidade.

SUMÁRIO

[002] São descritas na presente invenção formas de dosagem de (S)- bupropiona enantiomericamente enriquecida ou (R)-bupropiona enantiomericamente enriquecida. A (S)-bupropiona ou a (R)-bupropiona podem ser enriquecidas com deutério ou podem ter abundância isotópica natural. Estas formas de dosagem podem ser administradas, sob alimentação ou em jejum, para tratar uma condição citada na presente invenção, para atingir um certo parâmetro farmacocinético de uma bupropiona ou um metabólito de uma bupropiona e/ou para aprimorar os níveis de plasma de dextrometorfano.

[003] Algumas modalidades incluem um método de liberação de uma bupropiona ou um metabólito do mesmo ao plasma, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, pelo menos uma vez por dia, a um ser humano.

[004] Algumas modalidades incluem um método de fornecimento de uma bupropiona ao plasma de um ser humano, compreendendo: selecionar um paciente humano em necessidade da bupropiona com um perfil farmacocinético fornecido por administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem, para atingir o mesmo perfil farmacocinético que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 40% a cerca de 60% da primeira quantidade.

[005] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de uma condição que é tratável com bupropiona racêmica, compreendendo: selecionar um paciente humano tendo uma condição que é tratável por administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem, para atingir o mesmo efeito terapêutico que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 40% a cerca de 60% da primeira quantidade.

[006] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (S)-bupropiona e dextrometorfano, compreendendo coadministrar oralmente, pelo menos uma vez por dia, dextrometorfano e pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com ambos (S)-bupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração da mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[007] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona e dextrometorfano, compreendendo coadministrar oralmente, pelo menos uma vez por dia, dextrometorfano e pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com ambos (R,R)-hidroxibupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 700 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R,R)- hidroxibupropiona que resulta da administração da mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[008] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (S)-bupropiona, compreendendo administrar oralmente pelo menos uma vez por dia, pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona, em que o método atinge uma Cmin de (S)- bupropiona que é pelo menos cerca de 20 ng/mL, em que o método é eficaz em aumentar a Cmin de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmin de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[009] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente, pelo menos uma vez por dia, pelo menos cerca de 90 mg de (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que o método atinge uma Cmin de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 700 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmin de (R,R)- hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmin de (R,R)- hidroxibupropiona que resulta da administração da mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[010] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um ser humano, compreendendo administrar: uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-bupropiona pelo menos cerca de 95% enantiomericamente pura, e dextrometorfano, ao ser humano.

[011] Algumas modalidades incluem um método para atingir um nível de plasma aumentado de (S)-bupropiona enquanto se aprimora os níveis de plasma de dextrometorfano, compreendendo a administração de uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 95% de (S)-bupropiona enantiomericamente pura e dextrometorfano, a um ser humano em necessidade de tratamento com bupropiona.

[012] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem compreendendo pelo menos cerca de 95% de (R)-bupropiona enantiomericamente pura e dextrometorfano, em que administrar oralmente a forma de dosagem a um ser humano fornece um aumento aprimorado a um nível de plasma de dextrometorfano no ser humano em comparação com administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo a mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[013] Algumas modalidades incluem um método de aumento do aprimoramento do nível de plasma de dextrometorfano em um ser humano, compreendendo administrar uma forma de dosagem compreendendo pelo menos cerca de 95% de (R)-bupropiona enantiomericamente pura e dextrometorfano ao ser humano, em que a forma de dosagem fornece um aprimoramento aumentado a um nível de plasma de dextrometorfano no ser humano em comparação à forma de dosagem oral de referência contendo a mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[014] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um ser humano, compreendendo administrar uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 95% de (S)-bupropiona enantiomericamente pura ao ser humano, para tratar o distúrbio do SNC, em que o ser humano não recebe dextrometorfano.

[015] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento do nível de plasma de (S)-bupropiona, compreendendo administrar uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 95% de (S)-bupropiona enantiomericamente pura, em que a forma de dosagem é livre de dextrometorfano, a um ser humano em necessidade de tratamento com bupropiona.

[016] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (S)-bupropiona, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem oral contendo pelo menos cerca de 90 mg de (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)- bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano, em que o ser humano não recebe dextrometorfano.

[017] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem oral contendo pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano, em que o ser humano não recebe dextrometorfano.

[018] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona em um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 95%, e dextrometorfano, em que a forma de dosagem fornece um aprimoramento aumentado a um nível de plasma de dextrometorfano em um ser humano, em comparação com a forma de dosagem oral contendo a mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[019] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem pode aprimorar os níveis de plasma de dextrometorfano em um ser humano no dia 1 ou dia 8 em uma extensão muito maior do que a de uma forma de dosagem oral de referência quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[020] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 1 em pelo menos 150% quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em comparação à forma de dosagem oral de referência no dia 1 quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[021] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 8 em pelo menos 25% quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em comparação à forma de dosagem oral de referência no dia 8 quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[022] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 8, sendo pelo menos 20 vezes em comparação com a forma de dosagem de referência no dia 1, quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[023] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 1, sendo pelo menos 60% em comparação com a forma de dosagem de referência no dia 1, quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[024] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 8, sendo pelo menos 20%, em comparação com a forma de dosagem de referência no dia 8, quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[025] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento dos níveis de plasma de dextrometorfano no dia 1 ou dia 8, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em uma extensão muito maior que administrar oralmente uma forma de dosagem de referência, quando administrada oralmente a um ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[026] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um distúrbio neuropsiquiátrico, compreendendo administrar uma forma de dosagem descrita em qualquer parágrafo anterior, a um ser humano em necessidade da mesma.

[027] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de resfriado ou tosse, compreendendo administrar uma forma de dosagem descrita em qualquer parágrafo anterior, a um ser humano em necessidade da mesma.

[028] Algumas modalidades incluem um método de alívio de dor, compreendendo administrar uma forma de dosagem descrita em qualquer parágrafo anterior, a um ser humano em necessidade da mesma.

[029] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de dependência, compreendendo administrar uma forma de dosagem descrita em qualquer parágrafo anterior, a um ser humano em necessidade da mesma.

[030] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano tendo uma condição que é tratável com (S)-bupropiona, em que a quantidade de (S)-bupropiona administrada é selecionada para ser cerca de 20% a cerca de 70% da quantidade de bupropiona racêmica que seria administrada para tratar o mesmo ser humano para a mesma condição.

[031] Algumas modalidades incluem um método de fornecimento de níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente, uma ou duas vezes por dia, (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que (R,R)- hidroxibupropiona é pelo menos 97% do total da quantidade de (R,R)- hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano, e em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 500 ng/mL no ser humano.

[032] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona, em que a (S)- bupropiona é o único agente ativo usado para tratar o ser humano.

[033] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona.

[034] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 60 ng/mL.

[035] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que (R,R)-hidroxibupropiona é pelo menos 97% da quantidade total de (R,R)-hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano.

[036] Algumas modalidades incluem um método de fornecimento de níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona,

compreendendo administrar oralmente, uma ou duas vezes por dia, (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que (R,R)- hidroxibupropiona é pelo menos 97% do total da quantidade de (R,R)- hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano.

[037] Algumas modalidades incluem um método de fornecimento de níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente, uma ou duas vezes por dia, (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos 500 ng/mL no ser humano.

[038] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 70 ng/mL.

[039] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma AUC0-12 de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 600 ng·h/mL.

[040] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 800 ng/mL.

[041] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 8.000 ng·h/mL.

[042] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de eritrohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL.

[043] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma AUC0-12 de eritrohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 1.000 ng·h/mL.

[044] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-

bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de treohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 450 ng/mL.

[045] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma AUC0-12 de treohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 5.000 ng·h/mL.

[046] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem compreendendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

[047] Algumas modalidades incluem um método de aprimoramento do nível de plasma de (S)-bupropiona ou um metabólito da mesma, compreendendo administrar qualquer forma de dosagem descrita na presente invenção a um ser humano em necessidade de tratamento com bupropiona ou um metabólito da mesma.

[048] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de uma condição neurológica, compreendendo administrar uma forma de dosagem descrita em qualquer parágrafo anterior a um ser humano em necessidade da mesma.

[049] Algumas modalidades incluem um método de aumento dos níveis de plasma de dextrometorfano, compreendendo administrar uma combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano a um ser humano em necessidade de tratamento por dextrometorfano, em que a (R)-bupropiona é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

[050] Algumas modalidades incluem um método de liberação de (S)- bupropiona ao plasma de um ser humano compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, ao ser humano.

[051] Algumas modalidades incluem um método de liberação de ambas (R)- bupropiona e (S)-bupropiona ao plasma de um ser humano, compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano, em que a Cmax de (R)- bupropiona está dentro de 20% da Cmax de (R)-bupropiona que resultaria da administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica ao ser humano.

[052] Algumas modalidades incluem um método de liberação de uma bupropiona ao plasma de um ser humano compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano, em que a AUC0-12 de (R)- bupropiona está dentro de 20% da AUC0-12 de (R)-bupropiona que resultaria da administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica ao ser humano.

[053] Algumas modalidades incluem um método de liberação de uma bupropiona ao plasma de um ser humano compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano, em que a Cmax de (R,R)- hidroxibupropiona está dentro de 20% da Cmax de (R, R)-hidroxibupropiona que resultaria da administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica ao ser humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[054] Algumas formas de dosagem contêm um excesso enantiomérico de (S)-bupropiona, ou (S)-bupropiona enantiomericamente pura. Por exemplo, a (S)-bupropiona pode ser pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,9%, ou pelo menos 99,99%

enantiomericamente pura, até (quase) 100% de pureza enantiomérica. (S)- bupropiona que é 99,99% enantiomericamente pura (ou excesso enantiomérico, ou 99,99% ee) contém 99,99% de (S)-bupropiona e 0,005% [[0,01%]] de (R)- bupropiona. Por conveniência, qualquer um dos itens acima pode ser referido como "(S)-bupropiona." Este tipo de forma de dosagem pode ser útil no tratamento de condições em que níveis aumentados de (S)-bupropiona e/ou (R,R)-hidroxibupropiona são terapeuticamente benéficos, ou onde um ser humano está em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona e/ou (R,R)- hidroxibupropiona. Adicionalmente, níveis aumentados de (S)-bupropiona ou (R,R)-hidroxibupropiona podem ser úteis para aumentar a biodisponibilidade ou aumentar os níveis de plasma de dextrometorfano, por exemplo, pela coadministração de (S)-bupropiona com dextrometorfano. Assim, a coadministração de um excesso enantiomérico de (S)-bupropiona, ou (S)- bupropiona enantiomericamente pura, com dextrometorfano, na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas, pode ser útil no tratamento de condições que respondem ao dextrometorfano sozinho, ou uma combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano. No entanto, para alguns tratamentos, o uso de dextrometorfano pode não ser desejável com (S)-bupropiona ou (R,R)- hidroxibupropiona. Assim, algumas formas de dosagem são substancialmente livres de dextrometorfano e alguns tratamentos envolvem a administração de (S)-bupropiona sem coadministração de dextrometorfano.

[055] Algumas modalidades incluem um método de fornecimento de um equivalente farmacocinético de bupropiona racêmica ao plasma de um ser humano, compreendendo: selecionar um paciente humano em necessidade de um perfil farmacocinético fornecido por administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem, para atingir o mesmo perfil farmacocinético que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 20-70%, cerca de 40- 60%, cerca de 45-55% ou cerca de 50% da primeira quantidade. Por exemplo, se um perfil farmacocinético particular é atingível por administrar oralmente de uma forma de dosagem contendo 150 mg de bupropiona racêmica e a segunda quantidade é 40-60% da primeira quantidade, a segunda quantidade é 60-90 mg. Assim, nesta situação, 60-90 mg de (S)-bupropiona seriam administradas uma vez por dia para atingir o mesmo perfil farmacocinético que seria atingido como seria atingido pela administração de 150 mg de bupropiona racêmica uma vez por dia; ou 60-90 mg de (S)-bupropiona seriam administradas duas vezes por dia para atingir o mesmo perfil farmacocinético que seria atingido pela administração de 150 mg de bupropiona racêmica duas vezes por dia.

[056] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de uma condição que é tratável com bupropiona racêmica, compreendendo: selecionar um paciente humano tendo uma condição que é tratável ao administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem, para atingir o mesmo efeito terapêutico que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 40-60%, cerca de 45-55% ou cerca de 50% da primeira quantidade. Por exemplo, se uma condição é tratável por administrar oralmente uma forma de dosagem contendo 150 mg de bupropiona racêmica e a segunda quantidade é 40-60% da primeira quantidade, a segunda quantidade é de 60-90 mg. Assim, nesta situação, 60-90 mg de (S)-bupropiona seriam administradas uma vez por dia para tratar uma condição de modo que o mesmo efeito terapêutico é atingido como seria atingido pela administração de 150 mg de bupropiona racêmica uma vez por dia; ou 60-90 mg de (S)-bupropiona seriam administrados duas vezes por dia para tratar uma condição de modo que o mesmo efeito terapêutico é atingido como seria atingido pela administração de 150 mg de bupropiona racêmica duas vezes por dia.

[057] Para os fins desta revelação, se a forma de dosagem contendo (S)- bupropiona enantiomericamente pura for reconhecida pelo FDA como bioequivalente a uma forma de dosagem contendo bupropiona racêmica, então as duas formas de dosagem têm o mesmo perfil farmacocinético.

[058] Em algumas modalidades, a Cmax de (S)-bupropiona, a Cmax de (R)- bupropiona, a Cmax combinada de (S)-bupropiona e (R)-bupropiona, a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona, a Cmax de (S,S)-hidroxibupropiona, a Cmax combinada de (R,R)-hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona, a Cmax de treohidroxibupropiona, a Cmax de eritrohidroxibupropiona, a AUC0-12 de (S)- bupropiona, a AUC0-12 de (R)-bupropiona, a AUC0-12 combinada de (S)- bupropiona e (R)-bupropiona, a AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona, a AUC0-12 de (S,S)-hidroxibupropiona, a AUC0-12 combinada de (R,R)-hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona, a AUC0-12 de treohidroxibupropiona, a AUC0-12 de eritrohidroxibupropiona, ou qualquer combinação das mesmas, estão dentro de 20% de cada uma. Se uma forma de dosagem tiver um valor de 1, as duas formas de dosagem são consideradas como estando dentro de 20% de cada uma se a segunda forma de dosagem tiver um valor na faixa de 0,8-1,2.

[059] Algumas formas de dosagem contêm um excesso enantiomérico de (R)-bupropiona, ou (R)-bupropiona enantiomericamente pura. Por exemplo, a (R)-bupropiona pode ser pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,9%, ou pelo menos 99,99% enantiomericamente pura, até (aproximadamente) 100% de pureza enantiomérica. Por conveniência, qualquer um dos itens acima pode ser referido como "(R)-bupropiona." Este tipo de formas de dosagem pode ser útil para aumentar a biodisponibilidade ou aumentar os níveis de plasma de dextrometorfano, por exemplo, pela coadministração de (R)-bupropiona com dextrometorfano. Assim, a coadministração de um excesso enantiomérico de (R)-bupropiona, ou (R)-bupropiona enantiomericamente pura, com dextrometorfano, em uma forma de dosagem única ou em formas de dosagem separadas, pode ser útil no tratamento de condições que respondem ao dextrometorfano.

[060] As formas de dosagem e métodos descritos acima podem ser incorporados em métodos para reduzir um evento adverso associado ao tratamento por bupropiona, aumentando um nível de plasma de bupropiona, tal como aumentando um nível de plasma de (S)-bupropiona, diminuindo a quantidade ou o número de doses de uma bupropiona que necessita ser administrada sem perda de eficácia, melhorando uma propriedade terapêutica de uma bupropiona, reduzindo o efeito residual de uma bupropiona ou outros métodos.

[061] As formas de dosagem e métodos descritos acima em relação ao dextrometorfano podem ser incorporados em métodos para aumentar os níveis de plasma de dextrometorfano, aumentar a vida metabólica do dextrometorfano, reduzir um evento adverso associado ao tratamento com dextrometorfano, diminuir a quantidade da dose ou o número de doses de dextrometorfano que precisam ser administrados sem perda de eficácia, diminuir os níveis de plasma de dextrometorfano, melhorar uma propriedade terapêutica do dextrometorfano, inibir o metabolismo do dextrometorfano, corrigir o metabolismo extensivo do dextrometorfano, melhorar as propriedades antitussícas do dextrometorfano, tratar a tosse, reduzir o efeito residual do dextrometorfano, ou outros métodos.

[062] Além disso, as formas de dosagem e métodos descritos acima podem ser aplicados a distúrbios neurológicos, distúrbios do sistema nervoso central, distúrbios psiquiátricos, distúrbios neuropsiquiátricos e condições relacionadas.

[063] A administração de (S)-bupropiona enantiomericamente enriquecida, ou (R)-bupropiona enantiomericamente enriquecida e/ou dextrometorfano, como descrito acima, ou em qualquer outra parte desta invenção, pode ocorrer uma ou mais vezes em um único dia, por exemplo, administração oral, ou por múltiplos dias, como múltiplos dias consecutivos. Por exemplo, (S)-bupropiona enantiomericamente enriquecida, sozinha ou em combinação com dextrometorfano, pode ser administrada uma ou duas vezes por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-59, 60, 61-89, 90 ou mais dias consecutivos. Alternativamente, (R)-bupropiona enantiomericamente enriquecida, sozinha ou em combinação com dextrometorfano, pode ser administrada uma ou duas vezes por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-59, 60, 61-89, 90 ou mais dias consecutivos. O paciente pode estar em jejum antes e/ou após a administração oral de uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona, ou (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano.

[064] Em algumas modalidades, um tratamento descrito acima pode incluir administrar a forma de dosagem contendo (R)-bupropiona ou (S)-bupropiona, sozinha ou em combinação com dextrometorfano, uma vez por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, seguido de tratamento duas vezes por dia. Por exemplo, a forma de dosagem contendo (R)-bupropiona ou (S)-bupropiona poderia ser administrada uma vez por dia nos dias 1, 2 e 3 e, em seguida, duas vezes por dia, começando no dia 4, e continuada duas vezes por dia por um período de tempo prolongado, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-13, 14, 15-20, 21, 22-27, 28, 29, 30, 31, 32-59, 60, 61-89, 90 ou mais dias consecutivos, ou para o restante do período de tratamento. Começar com uma dose uma vez por dia por um curto período de tempo, seguido pelo aumento da frequência da dose para duas vezes por dia, pode ser útil na redução do risco de convulsões.

[065] (S)-Bupropiona tem a estrutura mostrada abaixo.

O

H Cl N

[066] A menos que indicado de outra forma, qualquer referência a um composto na presente invenção, tal como (S)-bupropiona, (R)-bupropiona ou dextrometorfano, por estrutura, nome ou quaisquer outros meios, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis; formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, cristais, solvatos, hidratos, etc.; tautômeros; compostos modificados com deutério, tais como dextrometorfano modificado com deutério; ou qualquer espécie química que pode ser convertida rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições em que os compostos são usados conforme descrito na presente invenção.

[067] Para formas de dosagem compreendendo um excesso enantiomérico de (S)-bupropiona, qualquer quantidade adequada de (S)-bupropiona pode ser usada.

Em algumas modalidades, uma forma de dosagem contém pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 100 mg, cerca de 4-90 mg, cerca de 50-100 mg, cerca de 50-150 mg, cerca de 70-95 mg, cerca de 50-70 mg, cerca de 60-80 mg, cerca de 60-90 mg, cerca de 70-80 mg, cerca de 70-74 mg, cerca de 72-76 mg, cerca de 74-76 mg, cerca de 74-78 mg, cerca de 70-90 mg, cerca de 90-110 mg, cerca de 90-120 mg, cerca de 100-200 mg, cerca de 100-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-200 mg, cerca de 104-106 mg, cerca de 100-110 mg, cerca de 110- 120 mg, cerca de 120-130 mg, cerca de 130-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 145-155 mg, cerca de 148-152 mg, cerca de 150-200 mg, cerca de 200-400 mg, cerca de 250-350 mg, cerca de 280-320 mg, cerca de 290-310 mg, cerca de 200-250 mg, cerca de 250-300 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 150 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 50-100 mg, cerca de 40-90 mg, cerca de 70-95 mg, ou cerca de 50-150 mg, de (S)-bupropiona, ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

Faixas de quantidades de (S)-Bu obtidas pela combinação de qualquer uma das faixas ou pontos finais acima também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abranger, ou estiver próxima de um ou mais dos seguintes valores para a quantidade de (S)- bupropiona na forma de dosagem: cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 90 mg, cerca de 105 mg ou cerca de 150 mg.

Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular.

Uma forma de dosagem contendo uma quantidade de (S)-bupropiona listada acima pode ser administrada uma, duas ou três vezes ao dia para uma dose diária que é 1, 2 ou

3 vezes qualquer quantidade de dose ou faixa de dose listada acima, por exemplo, 2 vezes 90-120 mg para uma dose diária de 180-240 mg, ou 3 vezes 90- 120 mg para uma dose diária de 270-360 mg. Quaisquer doses diárias obtidas pela combinação de qualquer uma das faixas de dose ou pontos finais acima e multiplicando esse resultado por 1, 2 ou 3 também são contempladas, especialmente se a faixa obtida engloba, ou está próxima, de um ou mais dos seguintes valores: cerca de 150 mg, cerca de 210 mg ou cerca de 250 mg. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular.

[068] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, cerca de 10-30%, cerca de 30-50%, cerca de 50-80%, cerca de 80-95%, cerca de 10-50%, cerca de 30-70%, ou cerca de 50-90% de (S)-bupropiona em peso.

[069] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser livre, ou substancialmente livre, de quaisquer agentes farmacêuticos ativos ou fármacos, diferentes de (S)-bupropiona. Por exemplo, a forma de dosagem pode conter menos de 10% em peso, menos de 5% em peso, menos de 1% em peso, ou menos de 0,1% em peso de qualquer outro agente farmacêutico ativo, em comparação com o peso da (S)-bupropiona. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode conter menos de 10% em peso, menos de 5% em peso, menos de 1% em peso ou menos de 0,1% em peso de dextrometorfano, em comparação com o peso da (S)-bupropiona, ou pode não conter dextrometorfano. Alternativamente, (S)-bupropiona pode ser combinada com outro composto, tal como dextrometorfano, na forma de dosagem.

[070] A administração de (S)-bupropiona pode ser útil para aumentar os níveis de plasma de (S)-bupropiona, em pelo menos cerca 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 5-20 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, ou mais, cerca de 10- 15 vezes, cerca de 10-25 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 60-70 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100- 110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150-160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com o nível de plasma de (R)-bupropiona obtido pela administração de uma dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[071] Em algumas modalidades, o método é eficaz em aumentar a AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou a AUC0-12 de um indivíduo, de (S)-bupropiona em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 25 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, ou mais, cerca de 10-15 vezes, cerca de 10-25 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 60-70 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100- 110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150-160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com AUC0-12 de (R)-bupropiona obtida pela administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R) -bupropiona ao ser humano.

[072] Em algumas modalidades, o método atinge uma AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou a AUC0-12 de um indivíduo, de (S)-bupropiona, ou de (S)-bupropiona (R)-bupropiona combinadas, que é pelo menos cerca de 300 ng·h/mL, pelo menos cerca de 400 ng·h/mL, pelo menos cerca de 500 ng·h/mL, pelo menos cerca de 600 ng·h/mL, pelo menos cerca de 700 ng·h/mL, pelo menos cerca de 750 ng·h/mL, pelo menos cerca de 800 ng·h/mL, pelo menos cerca de 850 ng·h/mL, pelo menos cerca de 900 ng·h/mL, pelo menos cerca de 950 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.100 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.200 ng·h/mL, até cerca de 1.200 ng·h/mL, até cerca de 1.300 ng·h/mL, até cerca de 1.400 ng·h/mL, até cerca de 1.500 ng·h/mL, até menos cerca de 1.600 ng·h/mL, até cerca de 1.700 ng·h/mL, até cerca de 1.800 ng·h/mL, cerca de 300-400 ng·h/mL, cerca de 400- 500 ng·h/mL, cerca de 500-600 ng·h/mL, cerca de 600-700 ng·h/mL, cerca de 700-800 ng·h/mL, cerca de 800-900 ng·h/mL, cerca de 900-1.000 ng·h/mL, cerca de 1.000-1.100 ng·h/mL, cerca de 1.100-1.200 ng·h/mL, cerca de 1.200-1.300 ng·h/mL, cerca de 1.300-1.400 ng·h/mL, cerca de 1.400-1.500 ng·h/mL, cerca de

1.500-1.600 ng·h/mL, cerca de 1.600-1.700 ng·h/mL, cerca de 1.700-1.800 ng·h/mL, cerca de 300-600 ng·h/mL, cerca de 600-900 ng·h/mL, a cerca de 900-

1.200 ng·h/mL, cerca de 1.200-1.500 ng·h/mL, cerca de 1.500-1.800 ng·h/mL, cerca de 300-800 ng·h/mL, cerca de 800-1.300 ng·h/mL, cerca de 1.300-1.800 ng·h/mL, ou cerca de 300-1.800 ng·h/mL. Faixas de AUC0-12 obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para AUC0-12: 350 ng·h/mL, 400 ng·h/mL, 750 ng·h/mL, 900 ng·h/mL, 1150 ng·h/mL, ou 1.400 ng·h/mL. Acredita que esses valores sejam potencialmente de utilidade particular. As faixas de AUC direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[073] Em algumas modalidades, o método é eficaz em aumentar a Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano, ou a Cmax de um indivíduo, de (S)-bupropiona em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, cerca de 5-20 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 25 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, ou mais, cerca de 10-15 vezes, cerca de 10-25 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100-110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150- 160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com a forma de dosagem administrada contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[074] Em algumas modalidades, o método atinge uma Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano, ou a Cmax de um indivíduo, de (S)- bupropiona, ou uma Cmax combinada de (S)-bupropiona e (R)-bupropiona, que é pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 95 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 105 ng/mL, em pelo menos cerca de 110 ng/mL, pelo menos cerca de 115 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 125 ng/mL, pelo menos cerca de 130 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, até cerca de 130 ng/mL, até cerca de 140 ng/mL, até cerca de 150 ng/mL, até cerca de 160 ng/mL, até cerca de 170 ng/mL, até cerca de 180 ng/mL, até cerca de 190 ng/mL, até cerca de 200 ng/mL, até cerca de 210 ng/mL, até cerca de 220 ng/mL, cerca de 30-40 ng/mL, cerca de 40-50 ng/mL, cerca de 50- 60 ng/mL, cerca de 60-70 ng/mL, cerca de 70-80 ng/mL, cerca de 80-90 ng/mL, cerca de 90-100 ng/mL, cerca de 100-110 ng/mL, cerca de 110-120 ng/mL, cerca de 120-130 ng/mL, cerca de 130-140 ng/mL, cerca de 140-150 ng/mL, cerca de 150-160 ng/mL, cerca de 160-170 ng/mL, cerca de 170-180 ng/mL, cerca de 180- 190 ng/mL, cerca de 190-200 ng/mL, cerca de 200-210 ng/mL, cerca de 210-220 ng/mL, cerca de 50-70 ng/mL, cerca de 70-90 ng/mL, cerca de 30-60 ng/mL, cerca de 60-90 ng/mL, cerca de 90-120 ng/mL, cerca de 120-160 ng/mL, cerca de 160- 220 ng/mL, cerca de 30-90 ng/mL, cerca de 90-150 ng/mL, cerca de 150-220 ng/mL, cerca de 30-110 ng/mL, cerca de 130-190 ng/mL, cerca de 110-220 ng/mL, ou cerca de 30-220 ng/mL. Faixas de Cmax obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para Cmax: 45 ng/mL, 90 ng/mL, 130 ng/mL, 160 ng/mL ou 190 ng/mL. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular. As faixas de Cmax direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[075] Em algumas modalidades, o método é eficaz em aumentar a Cmin, como a Cmin regular, a Cmin média, a Cmin mediana, ou a Cmin de um indivíduo, de (S)-bupropiona em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, ou mais, cerca de 10-15 vezes, cerca de 10-25 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100-110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150-160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180- 190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com a forma de dosagem administrada contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[076] Em algumas modalidades, o método atinge uma Cmin, como a Cmin regular, a Cmin média, a Cmin mediana, ou a Cmin de um indivíduo, de (S)- bupropiona que é pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 25 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 35 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, cerca de 20-60 ng/mL, cerca de 25-30 ng/mL, cerca de 30-35 ng/mL, cerca de 35-40 ng/mL, cerca de 30-40 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 30-50 ng/mL, cerca de 40-50 ng/mL ou cerca de 50-60 ng/mL. Faixas de Cmin obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para Cmin: 20 ng/mL, 30 ng/mL, 40 ng/mL, ou 50 ng/mL. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular.

[077] A administração de (S)-bupropiona pode ser útil para aumentar os níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona, em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes ou mais, cerca de 5-10 vezes, cerca de 5-25 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100-110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150-160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com a administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[078] A administração de (S)-bupropiona pode ser útil para aumentar a AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana, ou o AUC0- 12 de um indivíduo, de (R,R)-hidroxibupropiona, em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 6 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes ou mais, cerca de 5-10 vezes, cerca de 5-25 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100-110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130- 140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150-160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com a administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[079] Em algumas modalidades, o método atinge uma AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou a AUC0-12 de um indivíduo, de (R, R)-hidroxibupropiona, ou (S, S)-hidroxibupropiona e (R,R)- hidroxibupropiona combinadas, que é pelo menos 1.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 3.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 4.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 6.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 7.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de

7.500 ng·h/mL, pelo menos cerca de 8.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 8.500 ng·h/mL, pelo menos cerca de 9.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 9.500 ng·h/mL, pelo menos cerca de 10.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 12.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 13.000 ng·h/mL, cerca de 4.000-6.000 ng·h/mL, cerca de 6.000-8.000 ng·h/mL, cerca de 8.000-10.000 ng·h/mL, cerca de 10.000-

12.000 ng·h/mL, cerca de 12.000-14.000 ng·h/mL, cerca de 14.000-16.000 ng·h/mL, cerca de 16.000-18.000 ng·h/mL, cerca de 18.000-20.000 ng·h/mL, cerca de 20.000-22.000 ng·h/mL, cerca de 22.000-24.000 ng·h/mL, cerca de

4.000-10.000 ng·h/mL, cerca de 10.000-16.000 ng·h/mL, cerca de 16.000-24.000 ng·h/mL, cerca de 4.000-24.000 ng·h/mL, até cerca de 14.000 ng·h/mL, até cerca de 16.000 ng·h/mL, até cerca de 18.000 ng·h/mL, até cerca de 20.000 ng·h/mL, até cerca de 22.000 ng·h/mL, até cerca de 24.000 ng·h/mL, ou até cerca de

30.000 ng·h/mL. Faixas de AUC0-12 obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para AUC0- 12: 4.000 ng·h/mL, 5.000 ng·h/mL, 10.000 ng·h/mL, 13.400 ng·h/mL, 16.000 ng·h/mL, ou 22.000 ng·h/mL. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular. As faixas de AUC direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[080] A administração de (S)-bupropiona pode ser útil em aumentar a Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano, ou a Cmax de um indivíduo, de (R, R)-hidroxibupropiona em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, ou mais, cerca de 5-10 vezes, cerca de 10- 20 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100-110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150- 160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170-180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com a administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[081] Em algumas modalidades, o método atinge uma Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de (R,R)- hidroxibupropiona, ou de (S,S)-hidroxibupropiona e(R,R)-hidroxibupropiona combinadas, que é pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, pelo menos cerca de 400 ng/mL, pelo menos cerca de 500 ng/mL, pelo menos cerca de 600 ng/mL, pelo menos cerca de 700 ng/mL, pelo menos cerca de 800 ng/mL, pelo menos cerca de 900 ng/mL, pelo menos cerca de 1.000 ng/mL, pelo menos cerca de 1.100 ng/mL, pelo menos cerca de 1.200 ng/mL, pelo menos cerca de

1.300 ng/mL, até cerca de 1.400 ng/mL, até cerca de 1.500 ng/mL, até menos cerca de 1.600 ng/mL, até cerca de 1.700 ng/mL, até cerca de 1.800 ng/mL, até cerca de 1.900 ng/mL, até cerca de 2.000 ng/mL, até cerca de 2.100 ng/mL, até cerca de 2.200 ng/mL, até cerca de 2.300 ng/mL, cerca de 300-400 ng/mL, cerca de 400-500 ng/mL, cerca de 500-600 ng/mL, cerca de 600-700 ng/mL, cerca de 700-800 ng/mL, cerca de 800-900 ng/mL, cerca de 900-1.000 ng/mL, cerca de

1.000-1.100 ng/mL, cerca de 1.100-1.200 ng/mL, cerca de 1.200-1.300 ng/mL, cerca de 1.300-1.400 ng/mL, cerca de 1.400-1.500 ng/mL, cerca de 1.500-1.600 ng/mL, cerca de 1.600-1.700 ng/mL, cerca de 1.700-1.800 ng/mL, cerca de 1.800-

1.900 ng/mL, cerca de 1.900-2.000 ng/mL, cerca de 2.000-2.100 ng/mL, cerca de

2.100-2.200 ng/mL, cerca de 2.200-2.300 ng/mL, cerca de 300-800 ng/mL, cerca de 800-1.300 ng/mL, cerca de 1.300-2.300 ng/mL, ou cerca de 300-2.300 ng/mL. Faixas de Cmax obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para Cmax: 400 ng/mL, 950 ng/mL, 1.100 ng/mL, 1.250 ng/mL, 1.400 ng/mL, ou 2.100 ng/mL. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular. As faixas de Cmax direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[082] A administração de (S)-bupropiona pode ser útil em aumentar a Cmin, como a Cmin regular, a Cmin média, a Cmin mediana, ou a C min de um indivíduo, de (R,R)-hidroxibupropiona em pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 60 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 150 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, ou mais, cerca de 1-5 vezes, cerca de 5-10 vezes, cerca de 5-20 vezes, cerca de 20-30 vezes, cerca de 30-40 vezes, cerca de 40-50 vezes, cerca de 50-60 vezes, cerca de 60-70 vezes, cerca de 70-80 vezes, cerca de 80-90 vezes, cerca de 90-100 vezes, cerca de 100-110 vezes, cerca de 110-120 vezes, cerca de 120-130 vezes, cerca de 130-140 vezes, cerca de 140-150 vezes, cerca de 150-160 vezes, cerca de 160-170 vezes, cerca de 170- 180 vezes, cerca de 180-190 vezes, ou cerca de 190-200 vezes, em comparação com a administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[083] Em algumas modalidades, o método atinge uma Cmin, como a Cmin regular, a Cmin média, a Cmin mediana, ou a Cmin de um indivíduo, de (R,R)- hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, pelo menos cerca de 400 ng/mL, pelo menos cerca de 500 ng/mL, pelo menos cerca de 600 ng/mL, pelo menos cerca de 700 ng/mL, pelo menos cerca de 800 ng/mL, pelo menos cerca de 900 ng/mL, pelo menos cerca de 1.000 ng/mL, pelo menos cerca de 1.100 ng/mL, pelo menos cerca de 1.200 ng/mL, até cerca de 1.300 ng/mL, até cerca de 1.400 ng/mL, até cerca de 1.500 ng/mL, até cerca de 1.600 ng/mL, até cerca de 1.700 ng/mL, até cerca de 1.800 ng/mL, até cerca de 1.900 ng/mL, até cerca de 2.000 ng/mL, até cerca de 2.100 ng/mL, até cerca de 2.200 ng/mL, até cerca de 2.300 ng/mL, cerca de 200-300 ng/mL, cerca de 300-400 ng/mL, cerca de 400-500 ng/mL, cerca de 500-600 ng/mL, cerca de 600-700 ng/mL, cerca de 700-800 ng/mL, cerca de 800-900 ng/mL, cerca de 900-1.000 ng/mL, cerca de 1.000-1.100 ng/mL, cerca de 1.100-1.200 ng/mL, cerca de 1.200-1.300 ng/mL, cerca de 1.300-

1.400 ng/mL, cerca de 1.400-1.500 ng/mL, cerca de 1.500-1.600 ng/mL, cerca de 300-700 ng/mL, cerca de 700-1.100 ng/mL, cerca de 1.100-1.600 ng/mL, ou cerca de 800-1.200 ng/mL. Faixas de Cmin obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para Cmin: 350 ng/mL, 600 ng/mL, 800 ng/mL, 1.000 ng/mL, 1.200 ng/mL, ou 1.400 ng/mL. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular.

[084] A administração de (S)-bupropiona a um ser humano pode resultar em (R,R)-hidroxibupropiona sendo pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 97,2%, pelo menos pelo menos 97,4%, pelo menos 97,6%, pelo menos 97,8%, ou pelo menos 98% da quantidade total de (R,R)- hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano.

[085] Em algumas modalidades, o método atinge uma AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou a AUC0- 12 de um indivíduo, de eritrohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 500 ng·h/mL, pelo menos cerca de 600 ng·h/mL, pelo menos cerca de 800 ng·h/mL, pelo menos cerca de

1.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.200 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.400 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.500 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.600 ng·h/mL, pelo menos cerca de 1.800 ng·h/mL, pelo menos cerca de 2.000 ng·h/mL, até cerca de 1.400 ng·h/mL, até cerca de 1.600 ng·h/mL, até cerca de

1.800 ng·h/mL, até cerca de 2.000 ng·h/mL, até cerca de 2.200 ng·h/mL, até cerca de 2.400 ng·h/mL, até cerca de 2.600 ng·h/mL, até cerca de 2.800 ng·h/mL, até cerca de 3.000 ng·h/mL, cerca de 500-600 ng·h/mL, cerca de 600-800 ng·h/mL, cerca de 800-1.000 ng·h/mL, cerca de 1.000-1.200 ng·h/mL, cerca de

1.200-1.400 ng·h/mL, cerca de 1.400-1.600 ng·h/mL, cerca de 1.600-1.800 ng·h/mL, a cerca de 1.800-2.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-2.200 ng·h/mL, cerca de 2.200-2.400 ng·h/mL, cerca de 2.400-2.600 ng·h/mL, cerca de 2.600-2.800 ng·h/mL, cerca de 2.800-3.000 ng·h/mL, cerca de 500-1.000 ng·h/mL, cerca de

1.000-1.500 ng·h/mL, cerca de 1.500-2.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-2.500 ng·h/mL, cerca de 2.500-3.000 ng·h/mL, cerca de 500-1.500 ng·h/mL, cerca de

1.500-3.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-3.000 ng·h/mL, ou cerca de 500-3.000 ng·h/mL. Faixas de AUC0-12 obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para AUC0-12: 500 ng·h/mL, 1.300 ng·h/mL, 1.500 ng·h/mL, 1.800 ng·h/mL, ou 2.600 ng·h/mL. Acredita-se que esses valores sejam de potencial utilidade particular. As faixas de AUC direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[086] Em algumas modalidades, o método atinge uma Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano, ou a Cmax de um indivíduo, de eritrohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 120 ng/mL, pelo menos cerca de 140 ng/mL, pelo menos cerca de 160 ng/mL, pelo menos cerca de 180 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, até cerca de 160 ng/mL, até cerca de 180 ng/mL, até cerca de 200 ng/mL, até cerca de 220 ng/mL, até cerca de 240 ng/mL, até cerca de 260 ng/mL, até cerca de 280 ng/mL, cerca de 40-60 ng/mL, cerca de 60-80 ng/mL, cerca de 80-100 ng/mL, cerca de 100-120 ng/mL, cerca de 120-140 ng/mL, cerca de 140-160 ng/mL, cerca de 160-180 ng/mL, cerca de 180- 200 ng/mL, cerca de 200-220 ng/mL, cerca de 220-240 ng/mL, cerca de 240-260 ng/mL, cerca de 260-280 ng/mL, cerca de 280-300 ng/mL, cerca de 40-100 ng/mL, cerca de 100-150 ng/mL, cerca de 150-200 ng/mL, 200-250 ng/mL, cerca de 250-280 ng/mL, cerca de 40-120 ng/mL, cerca de 120-200 ng/mL, 200-280 ng/mL, ou cerca de 40-280 ng/mL. Faixas de Cmax obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para Cmax: 60 ng/mL, 120 ng/mL, 130 ng/mL, 200 ng/mL ou 240 ng/mL. Acredita-se que esses são os valores de potencial utilidade particular. As faixas de Cmax direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[087] Em algumas modalidades, o método atinge uma AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou a AUC0-12 de um indivíduo, de treohidroxibupropiona que é pelo menos 1.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 2.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 3.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de

4.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 5.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 6.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 7.000 ng·h/mL, pelo menos cerca de 8.000 ng·h/mL, até cerca de 8.000 ng·h/mL, até cerca de 9.000 ng·h/mL, até cerca de

10.000 ng·h/mL, até cerca de 11.000 ng·h/mL, até cerca de 12.000 ng·h/mL, até cerca de 13.000 ng·h/mL, até cerca de 14.000 ng·h/mL, até cerca de 15.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-15.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-3.000 ng·h/mL, cerca de 3.000-4.000 ng·h/mL, cerca de 4.000-5.000 ng·h/mL, cerca de 5.000-6.000 ng·h/mL, cerca de 6.000-7.000 ng·h/mL, cerca de 7.000-8.000 ng·h/mL, cerca de

8.000-9.000 ng·h/mL, cerca de 9.000-10.000 ng·h/mL, cerca de 10.000-11.000 ng·h/mL, cerca de 11.000-12.000 ng·h/mL, cerca de 12.000-13.000 ng·h/mL, cerca de 13.000-14.000 ng·h/mL, cerca de 14.000-15.000 ng·h/mL, cerca de

2.000-6.000 ng·h/mL, cerca de 6.000-10.000 ng·h/mL, cerca de 10.000-15.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-6.000 ng·h/mL, cerca de 6.000-10.000 ng·h/mL, cerca de 10.000-15.000 ng·h/mL, cerca de 2.000-9.000 ng·h/mL, ou cerca de 9.000-

15.000 ng·h/mL. Faixas de AUC0-12 obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para AUC0- 12: 3.000 ng·h/mL, 6.000 ng·h/mL ng/mL, 8.000 ng·h/mL, ou 12.000 ng·h/mL. Acredita-se que esses são os valores de potencial utilidade particular. As faixas de AUC direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[088] Em algumas modalidades, o método atinge uma Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano, ou a Cmax de um indivíduo, de treohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, pelo menos cerca de 400 ng/mL, pelo menos cerca de 450 ng/mL, pelo menos cerca de 500 ng/mL, pelo menos cerca de 600 ng/mL, pelo menos cerca de 700 ng/mL, pelo menos cerca de 800 ng/mL, até cerca de 800 ng/mL, até cerca de 900 ng/mL, até cerca de 1.000 ng/mL, até cerca de 1.100 ng/mL, até cerca de 1.200 ng/mL, até cerca de 1.300 ng/mL, até cerca de 1.400 ng/mL, cerca de 200-300 ng/mL, cerca de 300-400 ng/mL, cerca de 400-500 ng/mL, cerca de 500-600 ng/mL, cerca de 600-700 ng/mL, cerca de 700-800 ng/mL, cerca de 800- 900 ng/mL, cerca de 900-1.000 ng/mL, cerca de 1.000-1.100 ng/mL, cerca de

1.100-1.200 ng/mL, cerca de 1.200-1.300 ng/mL, cerca de 1.300-1.400 ng/mL,

cerca de 200-500 ng/mL, cerca de 500-800 ng/mL, cerca de 800-1.100 ng/mL, cerca de 1.100-1.400 ng/mL, cerca de 200-800 ng/mL, cerca de 800-1.400 ng/mL, 400-600 ng/mL ou cerca de 200-1.400 ng/mL. Faixas de Cmax obtidas ao combinar qualquer uma das faixas ou pontos finais acima, também são contempladas, especialmente se a faixa obtida abrange, ou está próxima de um ou mais dos seguintes valores para Cmax: 300 ng/mL, 500 ng/mL, 600 ng/mL, 900 ng/mL ou

1.200 ng/mL. Acredita-se que esses são os valores de potencial utilidade particular. As faixas de Cmax direcionadas podem ser observadas no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8 ou mais tarde.

[089] (R)-Bupropiona tem a estrutura mostrada abaixo.

O

H Cl N

[090] Para formas de dosagem compreendendo um excesso enantiomérico de (R)-bupropiona, qualquer quantidade adequada de (R)-bupropiona pode ser usada. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem contém pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 100 mg, cerca de 90-110 mg, cerca de 100-200 mg, cerca de 100-150 mg, cerca de 100-140 mg, cerca de 140-160 mg, cerca de 160-200 mg, cerca de 104-106 mg, cerca de 100- 110 mg, cerca de 110-120 mg, cerca de 120-130 mg, cerca de 130-140 mg, cerca de 140-150 mg, cerca de 145-155 mg, cerca de 148-152 mg, cerca de 150-200 mg, cerca de 200-400 mg, cerca de 250-350 mg, cerca de 280-320 mg, cerca de 290-310 mg, cerca de 200-250 mg, cerca de 250-300 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, ou cerca de 150 mg de (R)-bupropiona, ou qualquer quantidade em uma faixa delimitada por qualquer um destes valores. Tal forma de dosagem pode ser administrada com dextrometorfano, em que o dextrometorfano pode ser administrado em uma forma de dosagem separada ou na mesma forma de dosagem que a (R)-bupropiona. Uma forma de dosagem contendo uma quantidade de (R)-bupropiona listada acima pode ser administrada uma, duas ou três vezes ao dia para uma quantidade de dose diária que é 1, 2 ou 3 vezes maior do que qualquer quantidade ou faixa de dose listada acima.

[091] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser livre, ou substancialmente livre, de quaisquer agentes farmacêuticos ativos ou fármacos, diferentes de (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano. Por exemplo, a forma de dosagem pode conter menos de 10% em peso, menos de 5% em peso, menos de 1% em peso, ou menos de 0,1% em peso de qualquer outro agente farmacêutico ativo, em comparação com o peso da (R)-bupropiona mais dextrometorfano.

[092] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), em pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80%, cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 60% (p/p) a cerca de 70% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p), ou cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de (R)- bupropiona.

[093] Como explicado acima, dependendo da necessidade terapêutica particular, uma forma de dosagem contendo um excesso enantiomérico de (S)- bupropiona ou um excesso enantiomérico de (R)-bupropiona, pode ser administrada com dextrometorfano ou pode conter dextrometorfano.

[094] O dextrometorfano tem a estrutura mostrada abaixo.

[095] A menos que indicado de outra forma, qualquer referência a um composto na presente invenção, tal como (S)-bupropiona, (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano, por estrutura, nome ou quaisquer outros meios, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis; formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, cristais, solvatos, hidratos, etc.; tautômeros; compostos modificados com deutério, tais como dextrometorfano modificado com deutério; ou qualquer espécie química que pode ser convertida rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições em que os compostos são usados conforme descrito na presente invenção.

[096] O dextrometorfano pode ser enriquecido com deutério ou pode ter abundância isotópica natural.

[097] O dextrometorfano é usado como supressor de tosse. De acordo com os requisitos de rotulagem do produto dextrometorfano da FDA sob a Monografia de OTC [21CFR341.74], o dextrometorfano deve ser administrado 6 vezes ao dia (a cada 4 horas), 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) ou 3 vezes ao dia (a cada 8 horas).

[098] O dextrometorfano é rapidamente metabolizado no fígado humano. Esse rápido metabolismo hepático pode limitar a exposição sistêmica ao fármaco em indivíduos que são metabolizadores extensos. Os seres humanos podem ser: 1) metabolizadores extensivos de dextrometorfano - aqueles que metabolizam rapidamente dextrometorfano; 2) fracos metabolizadores de dextrometorfano - aqueles que metabolizam dextrometorfano apenas de maneira fraca; ou 3)

metabolizadores intermediários de dextrometorfano - aqueles cujo metabolismo de dextrometorfano está em algum lugar entre o de um metabolizador extensivo e o de um metabolizador fraco. Metabolizadores extensivos também podem ser metabolizadores ultrarrápidos. Metabolizadores extensivos de dextrometorfano representam uma porção significativa da população humana. O dextrometorfano (DM) pode, por exemplo, ser metabolizado em dextrorfano (DX). A razão DM/DX pode frequentemente ser usada para representar a extensão do metabolismo do dextrometorfano. Uma razão DM/DX mais baixa representa maior extensão do metabolismo do dextrometorfano. Uma pessoa com uma razão DM/DX de <0,3 é geralmente considerada um metabolizador fenotipicamente extenso.

[099] Quando administrada a mesma dose oral de dextrometorfano, os níveis de plasma de dextrometorfano são significativamente mais altos em metabolizadores fracos ou intermediários, em comparação com metabolizadores extensivos de dextrometorfano. As baixas concentrações de plasma de dextrometorfano podem limitar sua utilidade clínica como agente único para metabolizadores extensivos e possivelmente metabolizadores intermediários de dextrometorfano. Alguns compostos terapeuticamente ativos, incluindo antidepressivos como (S)-bupropiona ou (R)-bupropiona, inibem o metabolismo de dextrometorfano e aumentam a concentração de plasma de dextrometorfano e podem, assim, melhorar sua eficácia terapêutica. De maneira similar, (S)-bupropiona ou (R)-bupropiona pode permitir que o dextrometorfano seja dado com menos frequência, tal como uma vez por dia em vez de duas vezes por dia, uma vez por dia em vez de três vezes ao dia, uma vez por dia em vez de quatro vezes ao dia, duas vezes por dia em vez de três vezes ao dia, ou duas vezes por dia em vez de quatro vezes ao dia, sem perda da eficácia terapêutica. Além disso, (S)-bupropiona ou (R)-bupropiona podem permitir que dextrometorfano receba uma menor quantidade de cada dose ou dose total, ou ambas.

[100] Uma forma de dosagem contendo dextrometorfano usada para este fim, seja administrada como uma forma de dosagem adjunta, ou combinada em uma forma de dosagem única com a (S)-bupropiona ou (R)-bupropiona, pode conter qualquer quantidade adequada de dextrometorfano, tal como cerca de 1-150 mg, cerca de 10-100 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 20-50 mg, cerca de 10-20, cerca de 15-25, cerca de 20-30, cerca de 25-35, cerca de 30-40, cerca de 35-45, cerca de 30-50 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 43-48 mg, cerca de 44-46 mg, cerca de 50-100 mg, cerca de 50-80 mg, cerca de 80-100 mg cerca de 85-95 mg, cerca de 88-92 mg, cerca de 100-150 mg, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg ou cerca de 60 mg de dextrometorfano, ou qualquer quantidade de dextrometorfano em uma faixa limitada por qualquer um desses valores. Uma forma de dosagem contendo uma quantidade de dextrometorfano listada acima pode ser administrada uma, duas ou três vezes ao dia para uma quantidade de dose diária que é 1, 2 ou 3 vezes maior do que qualquer quantidade ou faixa de dose listada acima.

[101] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), em pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80%, cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 60% (p/p) a cerca de 70% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p), ou cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de dextrometorfano.

[102] (S)-Bupropiona, (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano podem ser combinados com um carreador farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão conforme descrito, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005. As proporções relativas de princípio ativo e carreador podem ser determinadas, por exemplo, pela solubilidade e natureza química dos compostos, via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.

[103] (S)-bupropiona, (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano podem ser administrados a um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, por via oral ou parenteral. A administração parenteral a este respeito inclui a administração pelas seguintes vias: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraocular, intrassinovial, transepitelial incluindo transdérmica; oftálmica; sublingual; e bucal, e topicamente incluindo oftálmica; dérmica; ocular; retal; e nasal.

[104] (S)-bupropiona, (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano podem ser formulados para administração oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um carreador comestível, ou pode ser envolvido em cápsulas de gelatina de casca dura ou mole, comprimidas em comprimidos, ou incorporados diretamente com nos alimentos da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers e afins.

[105] Comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e afins contendo (S)- bupropiona, (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano também podem conter um ou mais dos seguintes: um aglutinante, como goma adraganta, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, como fosfato bicálcico; um agente desintegrante, como amido de milho, fécula de batata, ácido algínico e afins; um lubrificante como o estearato de magnésio; um edulcorante, como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente flavorizante como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou flavorizante de cereja. Quando a forma de dosagem é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um carreador líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento, por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidas com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e flavorizante, como sabor de cereja ou laranja. Pode ser desejável que o material em uma forma de dosagem ou composição farmacêutica seja farmaceuticamente puro e substancialmente atóxico nas quantidades empregadas.

[106] Algumas composições ou formas de dosagem podem ser um líquido ou podem compreender uma fase sólida dispersa em um líquido.

[107] (S)-bupropiona, (R)-bupropiona e/ou dextrometorfano podem ser formulados para administração parental ou intraperitoneal. Soluções dos compostos ativos como bases livres ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo. Uma dispersão também pode ter um óleo disperso dentro de, ou disperso em, glicerol, polietilenoglicóis líquidos e as misturas dos mesmos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações podem conter um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.

[108] Uma forma de dosagem ou uma composição que contém ambas (S)- Bupropiona, ou (R)-bupropiona e dextrometorfano pode ser uma combinação ou mistura da bupropiona e dextrometorfano, sozinhos ou dentro de um veículo. Por exemplo, (S)-Bupropiona ou (R)-bupropiona e dextrometorfano podem estar dispersos um dentro do outro ou dispersos juntos dentro de um veículo. Uma dispersão pode incluir uma mistura de materiais sólidos em que pequenas partículas individuais são substancialmente um composto, mas as pequenas partículas são dispersas umas dentro das outras, como pode ocorrer se dois pós de dois fármacos diferentes forem misturados com um material de veículo sólido, e a mistura for feita na forma sólida. Em algumas modalidades, dextrometorfano e (S)-bupropiona ou (R)-bupropiona podem estar substancialmente, uniformemente dispersos dentro de uma composição ou forma de dosagem. Alternativamente, dextrometorfano e (S)-Bupropiona ou (R)- bupropiona podem estar em domínios ou fases separadas dentro de uma composição ou forma de dosagem. Por exemplo, um fármaco pode estar em um revestimento e outro fármaco pode estar em um núcleo dentro do revestimento. Por exemplo, um fármaco pode ser formulado para liberação sustentada e outro fármaco pode ser formulado para liberação imediata.

[109] Algumas modalidades incluem a administração de um comprimido que contém (S)-Bupropiona ou (R)-bupropiona em uma forma que fornece liberação sustentada e dextrometorfano, se presente, em uma forma que fornece liberação imediata. Embora existam muitas maneiras de conseguir com que a liberação sustentada de bupropiona possa seja atingida, em algumas modalidades, (S)-Bupropiona ou (R)-bupropiona é combinada com hidroxipropilmetilcelulose. Por exemplo, partículas de (S)-Bupropiona ou (R)- bupropiona poderiam ser misturadas com celulose microcristalina e hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, METHOCEL®) para formar uma mistura de pós misturados. Isso poderia então ser combinado com dextrometorfano de liberação imediata em um único comprimido.

[110] A administração de uma combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano a um ser humano em necessidade de tratamento com dextrometorfano pode resultar em níveis aumentados de dextrometorfano, em comparação com a administração de uma combinação da mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano nas mesmas quantidades. Em algumas modalidades, a Cmax, como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano, ou Cmax de um indivíduo, ou AUC0-12, como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana, ou a AUC0-12 de um indivíduo, ou AUC0 -∞, como a AUC0-∞ regular, a AUC0-∞ média, a AUC0-∞ mediana, ou a AUC0-∞ de dextrometorfano é aumentada em pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 150%, ou pelo menos cerca de 200%, em comparação com a administração da mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano. Este aumento pode ser observado no dia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 do tratamento, ou posteriormente. Em algumas modalidades, o aumento é observado no dia 1. Em algumas modalidades, o aumento é observado no dia 8.

[111] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0- 12 média, a AUC0-12 mediana, ou a AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano, como nos dias 1-60, que é cerca de 30-150 ng·h/mL, cerca de 50-100 ng·h/mL, cerca de 80-100 ng·h/mL, cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475-500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL,

cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, cerca de 1000 ng·h/mL a cerca de 1300 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[112] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 5 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[113] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de

30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 6 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[114] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 7 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[115] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 8 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL,

cerca de 1.000 ng·h/mL a cerca de1.300 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[116] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 9 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[117] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 10 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[118] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e a administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 11 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[119] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano tal como nos dias 1-60, que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 2-20 ng/mL, cerca de 5-10 ng/mL, cerca de 10-15 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43- 45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52- 53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60- 65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80- 85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90- 91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, cerca de 100-110 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[120] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50-

150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 5 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48- 50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90- 95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[121] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 6 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-

50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90- 95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[122] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 7 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48- 50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL,

cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90- 95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[123] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 8 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48- 50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90- 95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, cerca de 100-110 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[124] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 9 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48- 50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90- 95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[125] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 10 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48- 50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL,

cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90- 95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[126] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, pela administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 11 que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48- 50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50- 55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75- 80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87- 88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-

95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[127] Os valores do índice de flutuação de dextrometorfano FI (%) podem ser determinados pela equação: (𝐶𝐶𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 −𝐶𝐶𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 ) 𝐹𝐹𝐹𝐹(%) = × 100. 𝐶𝐶𝑟𝑟𝑟𝑟𝑟𝑟

[128] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir um valor FI(%), tal como o valor FI(%) regular, o valor FI(%) média, o valor FI(%) mediano ou o valor FI(%) de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 8 que é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30%, ou qualquer valor FI(% ) em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[129] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir um valor FI(%), tal como o valor FI(%) regular, o valor FI(%) média, o valor FI(%) mediano ou o valor FI(%) de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 9 que é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30%, ou qualquer valor FI(% ) em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[130] Em algumas modalidades, a combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50-

150 mg de (R)-bupropiona, pode atingir um valor FI(%), tal como o valor FI(%) regular, o valor FI(%) média, o valor FI(%) mediano ou o valor FI(%) de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 10 que é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30%, ou qualquer valor FI(% ) em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[131] Embora a administração de uma combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano a um ser humano em necessidade de tratamento com dextrometorfano possa resultar em níveis aumentados de dextrometorfano, em comparação com a administração de uma combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano nas mesmas quantidades, a administração de uma combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano ainda pode resultar em um aumento dos níveis de plasma de dextrometorfano em comparação com a administração de dextrometorfano sem administrar uma (S)-bupropiona.

[132] Em algumas modalidades, a administração de uma combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano a um ser humano em necessidade de tratamento com dextrometorfano pode resultar em níveis aumentados de dextrometorfano, em comparação com a administração de uma combinação de bupropiona racêmica e dextrometorfano nas mesmas quantidades. Em algumas modalidades, tal aumento pode ser significativo ou substancial.

[133] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0- 12 média, a AUC0-12 mediana, ou a AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano, como nos dias 1-60, que é cerca de 10-50 ng·h/mL, cerca de 20-40 ng·h/mL, cerca de 30-100 ng·h/mL, cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475-500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, cerca de 1000-1100 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em uma faixa delimitada por qualquer um desses valores.

[134] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 5 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[135] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 6 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[136] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 7 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[137] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 8 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, cerca de 1.000-110 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[138] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 9 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[139] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de

30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 10 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[140] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma AUC0-12, tal como a AUC0-12 regular, a AUC0-12 média, a AUC0-12 mediana ou AUC0-12 de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 11 que é cerca de 400-425 ng·h/mL, cerca de 425-450 ng·h/mL, cerca de 400-450 ng·h/mL, cerca de 450-475 ng·h/mL, cerca de 475- 500 ng·h/mL, cerca de 450-500 ng·h/mL, cerca de 500-510 ng·h/mL, cerca de 510-520 ng·h/mL, cerca de 520-530 ng·h/mL, cerca de 530-540 ng·h/mL, cerca de 540-560 ng·h/mL, cerca de 500-550 ng·h/mL, cerca de 550-575 ng·h/mL, cerca de 575-600 ng·h/mL, cerca de 550-600 ng·h/mL, cerca de 600-650 ng·h/mL, cerca de 650-700 ng·h/mL, cerca de 700-750 ng·h/mL, cerca de 750-800 ng·h/mL, cerca de 800-820 ng·h/mL, cerca de 820-840 ng·h/mL, cerca de 840-850 ng·h/mL, cerca de 800-850 ng·h/mL, cerca de 850-860 ng·h/mL, cerca de 860-870 ng·h/mL, cerca de 870-880 ng·h/mL, cerca de 880-890 ng·h/mL, cerca de 890-900 ng·h/mL, cerca de 850-900 ng·h/mL, cerca de 900-910 ng·h/mL, cerca de 910-930 ng·h/mL, cerca de 930-950 ng·h/mL, cerca de 900-950 ng·h/mL, cerca de 950-1000 ng·h/mL, ou qualquer AUC0-12 de dextrometorfano em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[141] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano podem atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano, tal como nos dias 1-60, que é cerca de 1-10 ng/mL, cerca de 2-5 ng/mL, cerca de 5-10 ng/mL, cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, cerca de 100-110 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[142] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50-

150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 5 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[143] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 6 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[144] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 7 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[145] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 8 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, cerca de 100- 110 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[146] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 9 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[147] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50-

150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 10 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[148] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir uma Cmax, tal como a Cmax regular, a Cmax média, a Cmax mediano ou a Cmax de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 11 que é cerca de 40-43 ng/mL, cerca de 43-45 ng/mL, cerca de 40-45 ng/mL, cerca de 45-48 ng/mL, cerca de 48-50 ng/mL, cerca de 45-50 ng/mL, cerca de 50-51 ng/mL, cerca de 51-52 ng/mL, cerca de 52-53 ng/mL, cerca de 53-54 ng/mL, cerca de 54-56 ng/mL, cerca de 50-55 ng/mL, cerca de 55-58 ng/mL, cerca de 58-60 ng/mL, cerca de 55-60 ng/mL, cerca de 60-65 ng/mL, cerca de 65-70 ng/mL, cerca de 70-75 ng/mL, cerca de 75-80 ng/mL, cerca de 80-82 ng/mL, cerca de 82-84 ng/mL, cerca de 84-85 ng/mL, cerca de 80-85 ng/mL, cerca de 85-86 ng/mL, cerca de 86-87 ng/mL, cerca de 87-88 ng/mL, cerca de 88-89 ng/mL, cerca de 89-90 ng/mL, cerca de 85-90 ng/mL, cerca de 90-91 ng/mL, cerca de 91-93 ng/mL, cerca de 93-95 ng/mL, cerca de 90-95 ng/mL, cerca de 95-100 ng/mL, ou qualquer Cmax em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[149] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir um valor FI(%), tal como o valor FI(%) regular, o valor FI(%) média, o valor FI(%) mediano ou o valor FI(%) de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 8 que é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30%, ou qualquer valor FI(% ) em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[150] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir um valor FI(%), tal como o valor FI(%) regular, o valor FI(%) média, o valor FI(%) mediano ou o valor FI(%) de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 9 que é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30%, ou qualquer valor FI(% ) em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[151] Em algumas modalidades, a combinação de (S)-bupropiona e dextrometorfano, por exemplo, por administração duas vezes por dia cerca de 30-60 mg de dextrometorfano e administração duas vezes por dia cerca de 50- 150 mg de (S)-bupropiona, pode atingir um valor FI(%), tal como o valor FI(%) regular, o valor FI(%) média, o valor FI(%) mediano ou o valor FI(%) de um indivíduo, de dextrometorfano no dia 10 que é menor que 100%, menor que 50%, menor que 40%, menor que 30%, cerca de 20-50%, cerca de 20-40%, cerca de 20-30%, ou qualquer valor FI(% ) em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[152] Exemplos de distúrbios neurológicos ou distúrbios do sistema nervoso central que podem ser tratados por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a: distúrbios afetivos, distúrbios psiquiátricos, distúrbios da função cerebral, distúrbios de movimento, demências, doenças neuromotoras, doenças neurodegenerativas, distúrbios convulsivos e dores de cabeça.

[153] Transtornos afetivos que podem ser tratados por aumento da biodisponibilidade ou aumento dos níveis plasmáticos de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a, depressão, depressão grave, depressão resistente ao tratamento e depressão bipolar resistente ao tratamento, transtornos bipolares incluindo ciclotimia, transtorno afetivo sazonal, transtornos de humor, depressão crônica (distimia), depressão psicótica, depressão pós-parto, transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD), depressão situacional, depressão atípica, mania, transtornos de ansiedade, transtorno de déficit de atenção (ADD), transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (ADDH) e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (AD/HD), condições bipolares e maníacas, transtorno obsessivo-compulsivo, bulimia, obesidade ou ganho de peso, narcolepsia, síndrome da fadiga crônica, síndrome pré-menstrual, um transtorno aditivo, dependência ou abuso de substâncias, dependência de nicotina, disfunção psicossexual, afeto pseudobulbar e labilidade emocional.

[154] A depressão pode se manifestar por sintomas depressivos. Tais sintomas podem incluir mudanças psicológicas, tais como mudanças de humor, sentimentos de intensa tristeza, desespero, desaceleração mental, perda de concentração, preocupação pessimista, agitação, ansiedade, irritabilidade, culpa, raiva, sentimentos de inutilidade, comportamento imprudente, pensamentos suicidas ou tentativas e/ou autodepreciação. Os sintomas físicos da depressão podem incluir insônia, anorexia, perda de apetite, perda de peso, ganho de peso, diminuição da energia e libido, fadiga, inquietação, dores, dores de cabeça, cólicas, problemas digestivos e/ou ritmos hormonais circadianos anormais.

[155] Alguns pacientes, mesmo após o tratamento com medicamentos tais como antidepressivos, podem ter uma resposta inadequada ou nenhuma resposta ao tratamento. A depressão resistente ao tratamento (TRD), ou depressão refratária ao tratamento, é uma condição geralmente associada a pacientes que falharam no tratamento com pelo menos dois antidepressivos. Parte do diagnóstico da TRD é o paciente ter tido uma resposta inadequada ao tratamento com os antidepressivos após uma dose adequada e curso adequado. A TRD pode ser mais difícil de tratar devido à comorbidade de outras doenças médicas ou psicológicas, tais como abuso de drogas/álcool ou transtornos alimentares, ou a TRD sendo diagnosticada incorretamente. Alguns pacientes com TRD tiveram uma resposta inadequada a 1, 2, 3 ou mais ensaios de tratamento antidepressivo adequados ou falharam ou tiveram uma resposta inadequada a 1, 2, 3 ou mais tratamentos antidepressivos anteriores. Em algumas modalidades, um paciente sendo tratado para depressão resistente ao tratamento falhou no tratamento com pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais terapias antidepressivas.

[156] Medidas do efeito de tratamento que podem ser melhoradas por maior biodisponibilidade ou níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano, incluem, mas não se limitam a: Escala de avaliação de depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), Formulário Curto de Questionário de Satisfação e Prazer de Vida, Ferramenta de Funcionalidade Prejudicada, Escala de Incapacidade de Sheehan, Inventário de Efeitos Colaterais Avaliados Pelo Paciente (PRISE), Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS ), Inventário Rápido de Sintomas Depressivos, Autorrelatório (QID(S)-SR), escala de Impressão Clínica Global (CGI), Questionário de Funcionalidade Física e Cognitiva do Massachusetts General Hospital (CPFQ), Escala de Avaliação de Hamilton de 17 itens para Depressão (HAM-D17), Questionário de Resposta ao Tratamento de Antidepressivos do Massachusetts General Hospital (MGH ATRQ), Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva de 16 itens – Autorrelatório (QID(S)-SR16), Escala de deficiência de Sheehan (SDS), Impressão Clínica Global da Gravidade da Doença (CGI-S), Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C), Dimensão 5 Níveis EuroQOL 5 (EQ-5D-5L), Impressão Global do Paciente de Mudança (PGIC), Transtorno de Ansiedade Generalizada de 7 itens (GAD-7), Impressões Clínicas Globais – Melhoria (CGI-I). Escala de Deficiência de Sheehan (SDS). Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva de 16 itens – Autorrelatório (QID(S)-SR16), Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), Questionário de funcionamento cognitivo e físico do Massachusetts General Hospital (CPFQ), CPFQ – Subescalas cognitivas (itens 4 a 7), Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS) etc.; Teste de Substituição de

Dígitos por Símbolos (DSST), Tarefa de Aprendizado Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT), Trail Making Test (TMT), Teste de Nomenclatura de cores de Stroop (STROOP), Tempo Reacional Simples (SRT), Tempo Reacional de Escolha (CRT) etc.

[157] Pacientes que podem se beneficiar dos tratamentos descritos na presente invenção incluem pacientes pediátricos, tais como pacientes com menos de 18 anos de idade, cerca de 0-5 anos de idade, cerca de 5-10 anos de idade, cerca de 10-12 anos de idade ou cerca de 12-18 anos de idade, pacientes adultos, tais como pacientes com uma idade cerca de 18-65 anos; cerca de 18- 30 anos; cerca de 30-50 anos; cerca de 50-65 anos e pacientes idosos, tais como pacientes com mais de 65 anos de idade; cerca de 65-75 anos de idade; cerca de 75-90 anos de idade; ou mais de 90 anos de idade.

[158] Tratamento de TRD usando biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem resultar em uma redução dos sintomas depressivos de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, ou qualquer outra porcentagem de redução em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[159] Transtornos psiquiátricos que podem ser tratados usando biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)- bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a,

transtornos de ansiedade, tais como fobias, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de pânico, agorafobia, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático (PTSD); mania, doença maníaco-depressiva, hipomania, depressão unipolar, depressão, transtornos de estresse, transtornos somatoformes, transtornos de personalidade, psicose, esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, esquizotipia, agressão, agressão em doença de Alzheimer, agitação e agitação em doença de Alzheimer.

[160] A agitação associada à doença de Alzheimer ocorre à medida que a doença progride. A agitação pode se apresentar como comportamentos verbais, emocionais e/ou físicos inadequados. Os comportamentos inadequados podem incluir, mas não se limitam a, balbucio incoerente, resposta emocional inadequada, necessidade de atenção, ameaças, irritabilidade, frustração, gritos, perguntas repetitivas, mudanças de humor, xingamentos, linguagem abusiva, explosões físicas, angústia emocional, inquietação, fragmentação, distúrbios do sono, delírios, alucinações, andar, vagar, vasculhar, movimentos corporais repetitivos, acumulação, sombrear, bater, coçar, morder, combatividade, hiperatividade e/ou chutes.

[161] Em algumas modalidades, tratamento de agitação associada à doença de Alzheimer usando biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem resultar em uma redução dos sintomas relacionados à agitação de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, ou qualquer outra porcentagem de redução em um intervalo delimitado por qualquer um desses valores.

[162] Medidas do efeito do tratamento de agitação que podem ser melhoradas pela biodisponibilidade aumentada do tratamento ou pelos níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a, escala de classificação do Inventário Neuropsiquiátrico-Clínico (NPI-C), geral e todos os domínios; Domínio de agitação em escala de classificação do Inventário Neuropsiquiátrico-Clínico (NPI-C); Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield (CMAI); Escala Cornell para Depressão em Demência (CSDD); Inventário Neuropsiquiátrico (Domínio de Agitação/Agressão NPI); Medicamentos Cocomitantes (frequência de uso de medicamentos concomitantes); Estudo Cooperativo de doença de Alzheimer – Inventário de Atividades de Vida Diária (ADC(S)-ADL); Domínios Individuais do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) e Pontuações Totais do NPI (intervalo de 0- 144), incluindo o domínio de Apatia de NPI-C, Agitação/Agressão do NPI, Sobrecarga do Cuidador, Estudo Cooperativo de doença de Alzheimer Modificado – Impressão Clínica Global da Agitação da Mudança (Agitação mADC(S)-CGIC), Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) (avaliado pelo cuidador), Qualidade de Vida em Demência (DEMQOL), Medida de Qualidade de Vida-doença de Alzheimer (QoL-AD), Escala Zarit Burden, Utilização de Recursos em Demência (RUD), Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva (ADA(S)-Cog), Miniexame do estado mental (MMSE), Índice de Sobrecarga do Cuidador (CSI), Domínio individual do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), Pontuação do Inventário Neuropsiquiátrico Total (NPI),

Inventário Neuropsiquiátrico (Domínio de Agitação/Agressão de NPI), Inventário neuropsiquiátrico (angústia do cuidador para domínios NPI) etc.

[163] Abuso de drogas que pode ser tratado por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano inclui, mas não se limitado a, dependência de drogas, vício em cocaína, psicoestimulantes (por exemplo, crack, cocaína, speed, metanfetamina), nicotina, álcool, opioides, ansiolítico e drogas hipnóticas, cannabis (maconha), anfetaminas, alucinógenos, fenciclidina, solventes voláteis e nitritos voláteis. O vício da nicotina inclui o vício da nicotina de todas as formas conhecidas, tais como fumar cigarros, charutos e/ou cachimbos, cigarros eletrônicos e vício de mascar tabaco.

[164] Distúrbios da função cerebral que podem ser tratados por aumento da biodisponibilidade ou aumento dos níveis plasmáticos de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a, distúrbios envolvendo déficits intelectuais, tais como demência senil, demência tipo Alzheimer, perda de memória, amnésia/síndrome amnésica, epilepsia, distúrbios de consciência, coma, diminuição da atenção, distúrbios da fala, espasmos da voz, mal de Parkinson, síndrome de Lennox-Gastaut, autismo, síndrome hipercinética e esquizofrenia. Os distúrbios da função cerebral também incluem distúrbios causados por doenças cerebrovasculares incluindo, mas não se limitando a, acidente vascular cerebral, infarto cerebral, sangramento cerebral, arteriosclerose cerebral, trombose venosa cerebral,

lesões na cabeça e semelhantes, onde os sintomas incluem distúrbio de consciência, demência senil, coma, diminuição da atenção e distúrbios da fala.

[165] Distúrbios do movimento que podem ser tratados por aumento da biodisponibilidade ou aumento dos níveis plasmáticos de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a, acatisia, acinesia, movimentos associados, atetose, ataxia, balismo, hemibalismo, bradicinesia, paralisia cerebral, coreia, doença de Huntington, coreia reumática, coreia de Sydenham, discinesia, discinesia tardia, distonia, blefaroespasmo, torcicolo espasmódico, distonia responsiva à dopamina, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas (RLS), tremor, tremor essencial e síndrome de Tourette e doença de Wilson.

[166] Demências que podem ser tratadas por aumento da biodisponibilidade ou aumento dos níveis plasmáticos de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não estão limitados a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência mista, demência fronto-temporal, doença de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de pressão normal, doença de Huntington, síndrome de Wernicke- Korsakoff e doença de Pick.

[167] Doenças dos neurônios motores que podem ser tratadas por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)- bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a,

esclerose lateral amiotrófica (ALS), paralisia bulbar progressiva, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, síndrome pós-pólio (PPS), atrofia muscular espinhal (SMA), atrofias motoras espinhais, doença de Tay-Sach, doença de Sandoff e paraplegia espástica hereditária.

[168] Doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)- bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a doença de Alzheimer, doenças relacionadas a príons, ataxia cerebelar, ataxia espinocerebelar (SCA), atrofia muscular espinhal (SMA), atrofia muscular bulbar, Ataxia de Friedrich, doença de Huntington, doença de corpos de Lewy, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig), esclerose múltipla (MS), atrofia de múltiplos sistemas, síndrome de Shy-Drager, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, doença de Wilson, Menkes doença, adrenoleucodistrofia, arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), distrofias musculares, doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), paraparesia espástica familial, neurofibromatose, degeneração olivopontina cerebelar atrofia ou degeneração cerebelar, degeneração estriatonigral, síndrome de Guilleneration e paraplegia espástica.

[169] Distúrbios convulsivos que podem ser tratados por aumento da biodisponibilidade ou aumento dos níveis plasmáticos de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)- hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a, ataques epilépticos, ataques não epilépticos, epilepsia, ataques febris; convulsões parciais, incluindo, mas não se limitando a, convulsões parciais simples, convulsões Jacksonianas, convulsões parciais complexas e epilepsia parcial contínua; convulsões generalizadas incluindo, mas não se limitando a, convulsões tônico-clônicas generalizadas, crises de ausência, convulsões atônicas, convulsões mioclônicas, convulsões mioclônicas juvenis e espasmos infantis; e estado de mal epiléptico.

[170] Tipos de dores de cabeça que podem ser tratadas por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)- bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, mas não se limitam a, enxaqueca, tensão e cefaleias em salvas.

[171] Outros distúrbios neurológicos que podem ser tratados por biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (S)- bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R) -hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano incluem, síndrome de Rett, autismo, zumbido, distúrbios de consciência, disfunção sexual, tosse intratável, narcolepsia, cataplexia; distúrbios da voz devido a espasmos musculares laríngeos não controlados, incluindo, mas não se limitando a, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia por tensão muscular e tremor vocal; neuropatia diabética, neurotoxicidade induzida por quimioterapia, tal como neurotoxicidade por metotrexato; incontinência incluindo, mas não limitada, incontinência urinária de esforço, incontinência urinária de urgência e incontinência fecal; e disfunção erétil.

[172] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade aumentada ou os níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem ser usados para tratar dor, dor nas articulações, dor associada à doença falciforme, afeto pseudobulbar, depressão (incluindo depressão resistente ao tratamento), distúrbios relacionados à memória e cognição, esquizofrenia, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), síndrome de Rhett, convulsões, tosse (incluindo tosse crônica) etc.

[173] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade aumentada ou os níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem ser usados para tratar a depressão refratária ao tratamento.

[174] Biodisponibilidade aprimorada ou níveis plasmáticos aprimorados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem ser usados para tratar ou fornecer alívio a qualquer tipo de dor, incluindo, mas não se limitando a, dor musculoesquelética, dor neuropática, dor relacionada ao câncer, dor aguda, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor de artrite, síndrome de dor regional complexa etc.

[175] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade aumentada ou os níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem ser úteis para aliviar a dor neuropática.

[176] Exemplos de dor neuropática incluem neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, monorradiculopatias, dor de membro fantasma, dor central etc. Outras causas de dor neuropática incluem dor relacionada ao câncer, compressão da raiz do nervo lombar, lesão da medula espinhal, dor pós-AVC, dor de esclerose múltipla central, neuropatia associada ao HIV e neuropatia associada à radioterapia ou quimioterapia etc.

[177] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade aumentada ou os níveis plasmáticos aumentados de (S)-bupropiona, biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de (R,R)-hidroxibupropiona e/ou biodisponibilidade aumentada ou níveis plasmáticos aumentados de dextrometorfano podem ser administrados para aliviar fibromialgia.

[178] Os efeitos colaterais associados à bupropiona ou dextrometorfano que podem ser evitados ou reduzidos por um método descrito na presente invenção incluem um efeito colateral do sistema nervoso central, um evento gastrointestinal ou outro tipo de efeito colateral associado a qualquer um desses compostos. Os efeitos colaterais do sistema nervoso central (SNC) incluem, mas não se limitam a, nervosismo, tontura, insônia, tontura, tremor, alucinações, convulsões, depressão do SNC, medo, ansiedade, dor de cabeça, aumento da irritabilidade ou excitação, zumbido, sonolência, tontura, sedação, sonolência, confusão, desorientação, lassidão, incoordenação, fadiga, euforia, nervosismo, insônia, distúrbios do sono, ataques convulsivos, excitação, estados catatônicos, histeria, alucinações, delírios, paranoia, dores de cabeça e/ou enxaqueca e sintomas extrapiramidais, tais como crise oculogírica, torcicolo, hiperexcitabilidade, aumento do tônus muscular, ataxia e/ou protrusão da língua.

[179] Os eventos adversos gastrointestinais incluem, mas não se limitam a, náuseas, vômitos, dor abdominal, disfagia, dispepsia, diarreia, distensão abdominal, flatulência, úlceras pépticas com sangramento, fezes moles, constipação, dor de estômago, azia, gases, perda de apetite, sensação de plenitude no estômago, indigestão, distensão abdominal, hiperacidez, boca seca, distúrbios gastrointestinais e dor gástrica.

[180] Outros eventos adversos que podem ser reduzidos ou evitados por um método descrito na presente invenção incluem sensação anormal de rotação e movimento, agitação, fraqueza do braço, inchaço, visão turva, sensação de queimação nos olhos, zumbido no ouvido, alterações nos sinais vitais (incluindo, mas não se limitando a, frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura corporal, pressão arterial), sensação de frio, constipação, dificuldade de concentração, dificuldade em dormir, dificuldade em adormecer, dificuldade em urinar, dificuldade em evacuar, desconforto no ouvido, desconforto no olho, desconforto no estômago, tontura, lábios secos, boca seca, garganta seca, dismenorreia, fadiga, sensação de febre, sensação de cabeça pesada, sensação de agitação, sensação de cansaço do normal, sensação de cansaço, tremores nas mãos, fraqueza nas mãos, dor de cabeça, azia, ondas de calor, aumento da pressão arterial, aumento da sensibilidade da pele, aumento da sensibilidade da pele na cabeça e no rosto, contração muscular involuntária, contração muscular involuntária pelo corpo, dor no joelho, fraqueza nas pernas, tontura, diarreia, perda de apetite, dor lombar, distúrbio menstrual, gosto metálico, salivação anormal, secura da mucosa, congestão nasal, náusea, coriza, sensação de sensação de leve pressão nos olhos, arrepios ao esticar ou bocejar, sensibilidade da pele, sensibilidade da pele no braço, rosto e/ou cabeça, dificuldades para dormir, fezes moles, dor de estômago, desconforto no estômago, mãos e/ou pés suados, irritação na garganta, dor de garganta, zumbido, tremores e/ou fraqueza. Qualquer um desses efeitos colaterais também pode ser referido ou agrupado de acordo com um termo correspondente, equivalente ou de outra forma relevante encontrado no Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedRA).

[181] O termo "tratar" ou "tratamento" inclui o diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças no homem ou outros animais ou qualquer atividade que afete a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou de outros animais.

[182] Pacientes que podem se beneficiar dos tratamentos descritos na presente invenção incluem pacientes pediátricos, tais como pacientes com menos de 18 anos de idade, cerca de 0-5 anos de idade, cerca de 5-10 anos de idade, cerca de 10-12 anos de idade ou cerca de 12-18 anos de idade, pacientes adultos, tais como pacientes com uma idade cerca de 18-65 anos; cerca de 18- 30 anos, cerca de 30-50 anos, cerca de 50-65 anos e pacientes idosos, tais como pacientes com mais de 65 anos de idade, cerca de 65-75 anos de idade, cerca de 75-90 anos de idade, ou mais de 90 anos de idade.

[183] A Patente US Nº 9,867,819, emitida em 16 de janeiro de 2018 para Herriot Tabuteau sob o título “Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamics effects” do Pedido em Série Nº 15 / 645.939, que foi apresentado em 10 de julho de 2017, é incorporado por referência em sua totalidade na presente invenção. Particularmente, as quantidades e regimes de dosagem descritos para bupropiona na Patente US Nº 9,867,819 podem ser aplicados a (S)-bupropiona ou (R)-bupropiona descrita na presente invenção. Além disso, as quantidades e os regimes de dosagem para dextrometorfano descritos na Patente US Nº 9,867,819 podem ser aplicados na presente invenção. Além disso, as condições que podem ser tratadas com as formas de dosagem descritas na Patente US Nº 9,867,819 também podem ser tratadas de uma maneira semelhante, usando as formas de dosagem e métodos descritos na presente invenção.

[184] As seguintes modalidades são contempladas:

[185] Modalidade 1. Um método de liberação de uma bupropiona ou um metabólito do mesmo ao plasma, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, pelo menos uma vez por dia, a um ser humano.

[186] Modalidade 2. Um método de fornecimento de uma bupropiona ao plasma de um ser humano, compreendendo: selecionar um paciente humano em necessidade de um perfil farmacocinético fornecido ao administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem para atingir o mesmo perfil farmacocinético que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 40% a cerca de 60% da primeira quantidade.

[187] Modalidade 3. Um método de tratamento de uma condição que é tratável com bupropiona racêmica, compreendendo: selecionar um paciente humano tendo a condição que é tratável ao administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem para atingir o mesmo efeito terapêutico que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 40% a cerca de 60% da primeira quantidade.

[188] Modalidade 4. O método da modalidade 1, em que o ser humano necessita de tratamento com (S)-bupropiona.

[189] Modalidade 5. O método da modalidade 1, 2, 3 ou 4, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 60 ng/mL.

[190] Modalidade 6. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, ou 5, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona pelo menos 5 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[191] Modalidade 7. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 500 ng/mL no ser humano.

[192] Modalidade 8. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, em que o método é eficaz em aumentar a Cmin de (R,R)-hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmin de (R,R)-hidroxibupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[193] Modalidade 9. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia.

[194] Modalidade 10. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, em que a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia.

[195] Modalidade 11. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, em que (R,R)-hidroxibupropiona é pelo menos 97% da quantidade total de (R,R)-hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano.

[196] Modalidade 12. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, que é eficaz em fornecer níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona.

[197] Modalidade 13. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, que é eficaz em fornecer níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (S)-bupropiona.

[198] Modalidade 14. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, em que o ser humano necessita de tratamento com (R,R)- hidroxibupropiona.

[199] Modalidade 15. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 500 ng/mL no ser humano.

[200] Modalidade 16. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15, em que a forma de dosagem é administrada por pelo menos 8 dias consecutivos.

[201] Modalidade 17. O método da modalidade 16, em que a forma de dosagem é administrada por pelo menos 14 dias consecutivos.

[202] Modalidade 18. O método da modalidade 16, em que a forma de dosagem é administrada por pelo menos 21 dias consecutivos.

[203] Modalidade 19. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ou 18, em que a forma de dosagem contém cerca de 60 mg a cerca de 90 mg de (S)-bupropiona.

[204] Modalidade 20. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 19, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[205] Modalidade 21. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 7 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[206] Modalidade 22. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21, em que a forma de dosagem contém cerca de 70 mg a cerca de 80 mg da (S)-bupropiona.

[207] Modalidade 23. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, ou 22, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona no ser humano de pelo menos cerca de 70 ng/mL.

[208] Modalidade 24. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ou 23, em que o método atinge um AUC0-12de (S)-bupropiona no ser humano de pelo menos cerca de 400 ng·h/mL.

[209] Modalidade 25. O método da modalidade 24, em que o método atinge um AUC0-12 de (S)-bupropiona no ser humano que é cerca de 500 ng·h/mL a cerca de 900 ng·h/mL.

[210] Modalidade 26. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25, em que a forma de dosagem fornece liberação sustentada de (S)-bupropiona.

[211] Modalidade 27. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou 26, em que a forma de dosagem contém ainda dextrometorfano.

[212] Modalidade 28. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, ou 27, em que a forma de dosagem contém cerca de 70 mg a cerca de 80 mg da (S)-bupropiona.

[213] Modalidade 29. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ou 28, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano de pelo menos cerca de 600 ng/mL.

[214] Modalidade 30. O método da modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ou 29 em que o método atinge um AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano de pelo menos cerca de 7.000 ng·h/mL.

[215] Modalidade 31. O método da modalidade 30, em que o método atinge um AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 8.000 ng·h/mL.

[216] Modalidade 32. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (S)-bupropiona e dextrometorfano, compreendendo coadministrar oralmente, pelo menos uma vez por dia, dextrometorfano e pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com ambos (S)-bupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração da mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[217] Modalidade 33. O método da modalidade 32, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 8 dias consecutivos.

[218] Modalidade 34. O método da modalidade 32, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 14 dias consecutivos.

[219] Modalidade 35. O método da modalidade 32, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados em uma forma de dosagem única.

[220] Modalidade 36. O método da modalidade 33, 34, ou 35, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[221] Modalidade 37. O método da modalidade 33, 34, ou 35, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 7 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[222] Modalidade 38. O método da modalidade 32, 33, 34, 35, 36 ou 37, em que (S)-bupropiona é administrada em uma forma de dosagem contendo cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (S)-bupropiona.

[223] Modalidade 39. O método da modalidade 32, 33, 34, 35, 36, 37 ou 38, em que a Cmax de (S)-bupropiona no ser humano é pelo menos cerca de 110 ng/mL.

[224] Modalidade 40. O método da modalidade 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, ou 39, em que o método atinge um AUC0-12 de (S)-bupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 800 ng·h/mL.

[225] Modalidade 41. O método da modalidade 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40, em que (S)-bupropiona é administrado em uma forma de dosagem que fornece liberação sustentada de (S)-bupropiona.

[226] Modalidade 42. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona e dextrometorfano, compreendendo coadministrar oralmente, pelo menos uma vez por dia, dextrometorfano e pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com ambos (R,R)-hidroxibupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 700 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (R,R)- hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R,R)- hidroxibupropiona que resulta da administração da mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[227] Modalidade 43. O método da modalidade 42, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 8 dias consecutivos.

[228] Modalidade 44. O método da modalidade 42, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 21 dias consecutivos.

[229] Modalidade 45. O método da modalidade 42, 43 ou 44, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados em uma forma de dosagem única.

[230] Modalidade 46. O método da modalidade 42, 43, 44, ou 45, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[231] Modalidade 47. O método da modalidade 42, 43, 44, 45 ou 46, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 7 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[232] Modalidade 48. O método da modalidade 42, 43, 44, 45, 46 ou 47, em que (S)-bupropiona é administrada em uma forma de dosagem contendo cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (S)-bupropiona.

[233] Modalidade 49. O método da modalidade 42, 43, 44, 45, 46, 47 ou 48, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 900 ng/mL.

[234] Modalidade 50. O método da modalidade 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, ou 49, em que o método atinge um AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 10.000 ng h/mL.

[235] Modalidade 51. O método da modalidade 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50, em que (S)-bupropiona é administrado em uma forma de dosagem que fornece liberação sustentada de (S)-bupropiona.

[236] Modalidade 52. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (S)-bupropiona, compreendendo administrar oralmente pelo menos uma vez por dia, pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona, em que o método atinge uma Cmin de (S)- bupropiona que é pelo menos cerca de 20 ng/mL, em que o método é eficaz em aumentar a Cmin de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmin de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona, ao ser humano.

[237] Modalidade 53. O método da modalidade 52, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 8 dias consecutivos.

[238] Modalidade 54. O método da modalidade 52, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 14 dias consecutivos.

[239] Modalidade 55. O método da modalidade 52, 53 ou 54, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados em uma forma de dosagem única.

[240] Modalidade 56. O método da modalidade 52, 53, 54, ou 55, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[241] Modalidade 57. O método da modalidade 52, 53, 54, 55 ou 56, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 7 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[242] Modalidade 58. O método da modalidade 52, 53, 54, 55, 56 ou 57, em que (S)-bupropiona é administrada em uma forma de dosagem contendo cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (S)-bupropiona.

[243] Modalidade 59. O método da modalidade 52, 53, 54, 55, 56, 57, ou 58, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona no ser humano de pelo menos cerca de 110 ng/mL.

[244] Modalidade 60. O método da modalidade 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, ou 59, em que o método atinge um AUC0-12 de (S)-bupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 800 ng·h/mL.

[245] Modalidade 61. O método da modalidade 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ou 60, em que (S)-bupropiona é administrado em uma forma de dosagem que fornece liberação sustentada de (S)-bupropiona.

[246] Modalidade 62. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente, pelo menos uma vez por dia, pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que o método atinge uma Cmin de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 700 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmin de (R,R)- hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmin de (R,R)-

hidroxibupropiona que resulta da administração da mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[247] Modalidade 63. O método da modalidade 62, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 8 dias consecutivos.

[248] Modalidade 64. O método da modalidade 62, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados por pelo menos 21 dias consecutivos.

[249] Modalidade 65. O método da modalidade 62, 63 ou 64, em que o dextrometorfano e a (S)-bupropiona são coadministrados em uma forma de dosagem única.

[250] Modalidade 66. O método da modalidade 62, 63, 64, ou 65, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[251] Modalidade 67. O método da modalidade 62, 63, 64, 65 ou 66, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 7 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[252] Modalidade 68. O método de 62, 63, 64, 65, 66 ou 67, em que (S)- bupropiona é administrada em uma forma de dosagem contendo cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (S)-bupropiona.

[253] Modalidade 69. O método da modalidade 62, 63, 64, 65, 66, 67 ou 68, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 900 ng/mL.

[254] Modalidade 70. O método da modalidade 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, ou 69, em que o método atinge um AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona no ser humano que é pelo menos cerca de 10.000 ng·h/mL.

[255] Modalidade 71. O método da modalidade 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ou 70, em que (S)-bupropiona é administrado em uma forma de dosagem que fornece liberação sustentada de (S)-bupropiona.

[256] Modalidade 72. Um método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um ser humano, compreendendo administrar: uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-bupropiona pelo menos cerca de 95% enantiomericamente pura, e dextrometorfano, ao ser humano para tratar o distúrbio do SNC.

[257] Modalidade 73. O método da modalidade 72, em que o distúrbio do SNC compreende depressão.

[258] Modalidade 74. O método da modalidade 72, em que o distúrbio do SNC compreende depressão resistente ao tratamento.

[259] Modalidade 75. O método da modalidade 72, em que o distúrbio do SNC compreende um distúrbio de dependência.

[260] Modalidade 76. O método da modalidade 72, em que o distúrbio do SNC compreende uma dependência de nicotina.

[261] Modalidade 77. O método da modalidade 72, em que o distúrbio do SNC compreende uma dependência de álcool.

[262] Modalidade 78. O método da modalidade 72, em que o distúrbio do SNC compreende doença de Alzheimer.

[263] Modalidade 79. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, ou 78, em que a forma de dosagem está na forma de um comprimido, cápsula ou xarope.

[264] Modalidade 80. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, ou 79, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano.

[265] Modalidade 81. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 ou 80, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano diariamente.

[266] Modalidade 82. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, ou 81 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano uma vez por dia.

[267] Modalidade 83. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, ou 82 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano duas vezes por dia.

[268] Modalidade 84. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, ou 83 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano sob condições de jejum.

[269] Modalidade 85. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, ou 84 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos.

[270] Modalidade 86. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 ou 85, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de (S)-bupropiona.

[271] Modalidade 87. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, ou 86 em que a forma de dosagem contém cerca de 104 mg a cerca de 106 mg de (S)-bupropiona.

[272] Modalidade 88. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 ou 87, em que a forma de dosagem contém cerca de 148 mg a cerca de 152 mg de (S)-bupropiona.

[273] Modalidade 89. O método, da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 ou 88, em que ambos a (S)-bupropiona e o dextrometorfano estão na forma de dosagem.

[274] Modalidade 90. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, ou 89 em que a forma de dosagem contém cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[275] Modalidade 91. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ou 90 em que a forma de dosagem contém cerca de 44 mg a cerca de 46 mg de dextrometorfano.

[276] Modalidade 92. O método da modalidade 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 ou 91, em que a forma de dosagem é bem tolerada.

[277] Modalidade 93. Um método para atingir um nível plasmático aumentado de (S)-bupropiona enquanto se aumenta os níveis de plasma de dextrometorfano, compreendendo a administração de uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 95% de (S)-bupropiona enantiomericamente pura e dextrometorfano, a um ser humano em necessidade de tratamento com bupropiona.

[278] Modalidade 94. O método da modalidade 93, em que o método é eficaz em atingir uma Cmax de (S)-bupropiona aumentado, em comparação com a administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica.

[279] Modalidade 95. O método da modalidade 93 ou 94, em que o método é eficaz em atingir uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos 3 vezes mais alto que a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[280] Modalidade 96. O método da modalidade 93, 94, ou 95, em que o método é eficaz em atingir um AUC0-12 de (S)-bupropiona, em comparação com a administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica.

[281] Modalidade 97. O método da modalidade 96, em que o método é eficaz em atingir um AUC0-12 de (S)-bupropiona que é pelo menos 3 vezes mais alto que o AUC0-12 de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[282] Modalidade 98. O método da modalidade 95, 96 ou 97, em que a forma de dosagem é administrada pelo menos uma vez por dia por pelo menos 8 dias consecutivos.

[283] Modalidade 99. O método da modalidade 95, 96, 97, ou 98, em que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[284] Modalidade 100. A forma de dosagem da modalidade 95, 96, 97, 98 ou 99, em que a forma de dosagem é bem tolerada.

[285] Modalidade 101. Uma forma de dosagem compreendendo pelo menos cerca de 95% de (R)-bupropiona enantiomericamente pura e dextrometorfano, em que a administração oral da forma de dosagem a um ser humano fornece um aumento aprimorado a um nível de plasma de dextrometorfano no ser humano em comparação com a administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo a mesma quantidade de (S)- bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[286] Modalidade 102. A forma de dosagem da modalidade 101, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de (R)- bupropiona.

[287] Modalidade 103. A forma de dosagem da modalidade 102, em que a forma de dosagem contém cerca de 104 mg a cerca de 106 mg de (R)- bupropiona.

[288] Modalidade 104. A forma de dosagem da modalidade 102, em que a forma de dosagem contém cerca de 148 mg a cerca de 152 mg de (R)- bupropiona.

[289] Modalidade 105. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, em que a forma de dosagem contém cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[290] Modalidade 106. A forma de dosagem da modalidade 105, em que a forma de dosagem contém cerca de 44 mg a cerca de 46 mg de dextrometorfano.

[291] Modalidade 107. A forma de dosagem da modalidade 101, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (R)- bupropiona e cerca de 40 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[292] Modalidade 108. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106 ou 107, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano diariamente.

[293] Modalidade 109. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, ou 108, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano uma vez por dia.

[294] Modalidade 110. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, ou 108, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano duas vezes por dia.

[295] Modalidade 111. A forma de dosagem da modalidade 109 ou 110, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano diariamente, por pelo menos 8 dias consecutivos.

[296] Modalidade 112. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110 ou 111 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano sob condições de jejum.

[297] Modalidade 113. A forma de dosagem da modalidade 111, em que a forma de dosagem atinge uma Cmax de dextrometorfano de pelo menos cerca de 80 ng/mL no ser humano no dia 8 de administração oral da forma de dosagem diariamente durante 8 dias consecutivos.

[298] Modalidade 114. A forma de dosagem da modalidade 113, em que a forma de dosagem está na forma de xarope, comprimido, cápsula, spray ou pastilha.

[299] Modalidade 115. A forma de dosagem da modalidade 113 ou 114, em que a forma de dosagem é usada para tratar um distúrbio neuropsiquiátrico no ser humano em necessidade da mesma.

[300] Modalidade 116. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 ou 115, em que a forma de dosagem é usada para tratar resfriado ou tosse no ser humano em necessidade da mesma.

[301] Modalidade 117. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 ou 115, em que a forma de dosagem é usada para aliviar dor no ser humano em necessidade da mesma.

[302] Modalidade 118. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 ou 115, em que a forma de dosagem é usada para tratamento de dependência em um ser humano em necessidade da mesma.

[303] Modalidade 119. A forma de dosagem da modalidade 101, 102, 103, 104, 105, 106 ou 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, ou 118, em que a forma de dosagem é bem tolerada quando administrada ao ser humano.

[304] Modalidade 120. Um método de aprimoramento aumentado do nível de plasma de dextrometorfano em um ser um humano, compreendendo administrar uma forma de dosagem compreendendo pelo menos cerca de 95% de (R)-bupropiona enantiomericamente pura e dextrometorfano ao ser humano, em que a forma de dosagem fornece um aprimoramento aumentado a um nível de plasma de dextrometorfano no ser humano em comparação à forma de dosagem oral de referência contendo a mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[305] Modalidade 121. O método da modalidade 120, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de (R)-bupropiona.

[306] Modalidade 122. O método da modalidade 120, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (R)-bupropiona.

[307] Modalidade 123. O método da modalidade 120, em que a forma de dosagem contém cerca de 148 mg a cerca de 152 mg de (R)-bupropiona.

[308] Modalidade 124. O método da modalidade 120, 121, 122, ou 123, em que a forma de dosagem contém cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[309] Modalidade 125. O método da modalidade 124, em que a forma de dosagem contém cerca de 40 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[310] Modalidade 126. O método da modalidade 125, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (R)-bupropiona e cerca de 40 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[311] Modalidade 127. O método da modalidade 120, 121, 122, 123, 124, 125, ou 126, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano sob condições de jejum.

[312] Modalidade 128. O método da modalidade 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 ou 127, em que a forma de dosagem é bem tolerada.

[313] Modalidade 129. Um Método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um ser humano, compreendendo a administrar uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 95% de (S)-bupropiona enantiomericamente pura ao ser humano para tratar o distúrbio do SNC, em que o ser humano não recebe dextrometorfano.

[314] Modalidade 130. O método da modalidade 129, em que o distúrbio do SNC compreende depressão.

[315] Modalidade 131. O método da modalidade 129 ou 130, em que o distúrbio do SNC compreende depressão resistente ao tratamento.

[316] Modalidade 132. O método da modalidade 129, 130 ou 131, em que o distúrbio do SNC é um distúrbio de dependência.

[317] Modalidade 133. O método da modalidade 132, em que o distúrbio do SNC é dependência de nicotina.

[318] Modalidade 134. O método da modalidade 132, em que o distúrbio do SNC é dependência de álcool.

[319] Modalidade 135. O método da modalidade 132, em que o distúrbio do SNC é doença de Alzheimer.

[320] Modalidade 136. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134 ou 135, em que a forma de dosagem não contém nenhum agente farmacêutico ativo diferente de (S)-bupropiona.

[321] Modalidade 137. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134 ou 135, em que a forma de dosagem contém menos de 0,1% de qualquer agente farmacêutico ativo diferente de (S)-bupropiona.

[322] Modalidade 138. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 ou 137, em que a forma de dosagem está na forma de um comprimido, cápsula ou xarope.

[323] Modalidade 139. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, ou 138 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano diariamente.

[324] Modalidade 140. O método da modalidade 139, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano uma vez por dia.

[325] Modalidade 141. O método da modalidade 139, em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano duas vezes por dia.

[326] Modalidade 142. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140 ou 141 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano sob condições de jejum.

[327] Modalidade 143. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 ou 142 em que a forma de dosagem é administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos.

[328] Modalidade 144. O método da modalidade 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, ou 143 em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de (S)-bupropiona.

[329] Modalidade 145. O método da modalidade 144, em que a forma de dosagem contém cerca de 104 mg a cerca de 106 mg de (S)-bupropiona.

[330] Modalidade 146. O método da modalidade 144, em que a forma de dosagem contém cerca de 148 mg a cerca de 152 mg de (S)-bupropiona.

[331] Modalidade 147. Um método de aprimoramento do nível de plasma de (S)-bupropiona, compreendendo administrar uma dosagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos cerca de 95% de (S)-bupropiona enantiomericamente pura a um ser humano em necessidade de tratamento com bupropiona, em que a forma de dosagem é livre de dextrometorfano.

[332] Modalidade 148. O método da modalidade 147, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona.

[333] Modalidade 149. O método da modalidade 147 ou 148, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[334] Modalidade 150. O método da modalidade 147, 148, ou 149, em que o método é eficaz em aprimorar o AUC0-12 de (S)-bupropiona.

[335] Modalidade 151. O método da modalidade 147, 148, 149, ou 150 em que o método é eficaz em aumentar o AUC0-12 de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com o AUC0-12 de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[336] Modalidade 152. O método da modalidade 147, 148, 149, 150 ou 151, em que a forma de dosagem é administrada pelo menos uma vez por dia por pelo menos 8 dias consecutivos.

[337] Modalidade 153. O método da modalidade 152, em que a forma de dosagem oral é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[338] Modalidade 154. A forma de dosagem da modalidade 147, 148, 149, 150, 151, 152 ou 153, em que a forma de dosagem é bem tolerada.

[339] Modalidade 155. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (S)-bupropiona, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem oral contendo pelo menos cerca de 90 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL no ser humano, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano, em que o ser humano não recebe dextrometorfano.

[340] Modalidade 156. O método da modalidade 155, em que a forma de dosagem oral é administrada por pelo menos 8 dias consecutivos.

[341] Modalidade 157. O método da modalidade 156, em que a forma de dosagem oral é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[342] Modalidade 158. O método da modalidade 155, 156 ou 157, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (S)- bupropiona.

[343] Modalidade 159. O método da modalidade 155, 156, 157 ou 158, em que a Cmax de (S)-bupropiona no ser humano é pelo menos cerca de 110 ng/mL.

[344] Modalidade 160. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem oral contendo pelo menos cerca de 90 mg de (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona e dextrometorfano, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 90 ng/mL, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano, em que o ser humano não recebe dextrometorfano.

[345] Modalidade 161. O método da modalidade 160, em que a forma de dosagem oral é administrada por pelo menos 8 dias consecutivos.

[346] Modalidade 162. O método da modalidade 161, em que a forma de dosagem oral é administrada uma vez por dia por 1 a 3 dias consecutivos, em seguida a forma de dosagem é administrada duas vezes por dia por pelo menos os seguintes 4 a 7 dias consecutivos, de modo que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia por um total de pelo menos 8 dias consecutivos.

[347] Modalidade 163. O método da modalidade 160, 161 ou 162, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (S)- bupropiona.

[348] Modalidade 164. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona em um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 95%, e dextrometorfano, em que a forma de dosagem fornece um aprimoramento aumentado a um nível de plasma de dextrometorfano em um ser humano, em comparação com a forma de dosagem oral contendo a mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[349] Modalidade 165. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem pode aprimorar os níveis de plasma de dextrometorfano em um ser humano no dia 1 ou dia 8 em uma extensão muito maior do que a de uma forma de dosagem oral de referência quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[350] Modalidade 166. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 1 em pelo menos 150% quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[351] Modalidade 167. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 8 em pelo menos 25%

quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[352] Modalidade 168. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 8 em pelo menos 20 vezes, em comparação com a forma de dosagem de referência no dia 1, quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[353] Modalidade 169. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um ser humano no dia 1 em pelo menos 60% quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[354] Modalidade 170. Uma forma de dosagem oral compreendendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em que a forma de dosagem aumenta uma Cmax média de dextrometorfano em um humano no dia 8 em pelo menos 20% quando administrada oralmente ao ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem oral de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma bupropiona racêmica e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[355] Modalidade 171. Um método de aprimoramento dos níveis de plasma de dextrometorfano no dia 1 ou dia 8, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (R)-bupropiona e dextrometorfano, em uma extensão muito maior que administrar oralmente uma forma de dosagem de referência, quando administrada oralmente a um ser humano diariamente por pelo menos 8 dias consecutivos, em que a forma de dosagem de referência contém a mesma quantidade de bupropiona que uma (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[356] Modalidade 172. A forma de dosagem ou método da modalidade 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170 ou 171, em que a (R)-bupropiona na forma de dosagem é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

[357] Modalidade 173. A forma de dosagem ou método da modalidade 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170 ou 171, em que a (S)-bupropiona na forma de dosagem é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

[358] Modalidade 174. A forma de dosagem ou método da modalidade 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, ou 171, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 150 mg de (R)-bupropiona.

[359] Modalidade 175. A forma de dosagem ou método da modalidade 174, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (R)-bupropiona.

[360] Modalidade 176. A forma de dosagem ou método da modalidade 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, ou 171, em que a forma de dosagem contém cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[361] Modalidade 177. A Forma de dosagem ou método da modalidade 176, em que a forma de dosagem contém cerca de 40 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[362] Modalidade 178. A forma de dosagem ou método da modalidade 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176 ou 177, em que a forma de dosagem é administrada oralmente uma vez por dia.

[363] Modalidade 179. A forma de dosagem ou método da modalidade 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176 ou 177, em que a forma de dosagem é administrada oralmente duas vezes por dia.

[364] Modalidade 180. A forma de dosagem ou método da modalidade 178 ou 179, em que a forma de dosagem é administrada oralmente por pelo menos 8 dias consecutivos.

[365] Modalidade 181. A forma de dosagem ou método da modalidade 180, em que a forma de dosagem contém cerca de 100 mg a cerca de 110 mg de (R)-bupropiona e cerca de 40 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[366] Modalidade 182. A forma de dosagem ou método da modalidade 180 ou 181, em que a forma de dosagem oral atinge uma Cmax média de dextrometorfano de pelo menos cerca de 80 ng/mL no ser humano no dia 8 de administração oral da forma de dosagem diariamente durante 8 dias consecutivos.

[367] Modalidade 183. A forma de dosagem ou método da modalidade 180, 181 ou 182, em que a forma de dosagem está na forma de xarope, comprimido, cápsula, spray ou pastilha.

[368] Modalidade 184. Um método de tratamento de um distúrbio neuropsiquiátrico, compreendendo administrar uma forma de dosagem de qualquer uma das modalidades anteriores a um ser humano em necessidade da mesma.

[369] Modalidade 185. Um método de tratamento de resfriado ou tosse, compreendendo administrar uma forma de dosagem de qualquer uma das modalidades anteriores a um ser humano em necessidade da mesma.

[370] Modalidade 186. Um método de alívio de dor, compreendendo administrar uma forma de dosagem de qualquer uma das modalidades anteriores a um ser humano em necessidade da mesma.

[371] Modalidade 187. Um método de tratamento de dependência, compreendendo administrar uma forma de dosagem de qualquer uma das modalidades anteriores a um ser humano em necessidade da mesma.

[372] Modalidade 188. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano com uma condição que é tratável com (S)- bupropiona, em que a quantidade de (S)-bupropiona administrada é selecionada para ser cerca de 20% a cerca de 70% da quantidade de bupropiona racêmica que seria administrada para tratar o mesmo ser humano para a mesma condição.

[373] Modalidade 189. Um método de fornecimento de níveis plasmáticos terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo a administrar oralmente, uma ou duas vezes por dia, (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que (R,R)- hidroxibupropiona é pelo menos 97% do total da quantidade de (R,R)- hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano, e em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 500 ng/mL no ser humano.

[374] Modalidade 190. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona, em que a (S)-bupropiona é o único agente ativo usado para tratar o ser humano.

[375] Modalidade 191. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-bupropiona.

[376] Modalidade 192. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos 60 ng/mL.

[377] Modalidade 193. Um método de tratamento de um ser humano compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que (R,R)-hidroxibupropiona é pelo menos 97% do total da quantidade de (R,R)-hidroxibupropiona e (S,S)-hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano.

[378] Modalidade 194. Um método de fornecimento de níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente, uma ou duas vezes por dia, (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que (R,R)-hidroxibupropiona é pelo menos 97% do total da quantidade de (R,R)-hidroxibupropiona e (S,S)- hidroxibupropiona presentes no plasma do ser humano.

[379] Modalidade 195. Um método de fornecimento de níveis de plasma terapeuticamente eficazes de (R,R)-hidroxibupropiona, compreendendo administrar oralmente, uma ou duas vezes por dia, (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, a um ser humano em necessidade de tratamento com (R,R)-hidroxibupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos 500 ng/mL no ser humano.

[380] Modalidade 196. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, tal como as modalidades 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194 ou 195, em que dextrometorfano não é administrado ao ser humano.

[381] Modalidade 197. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (S)-bupropiona que é pelo menos 70 ng/mL.

[382] Modalidade 198. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge um AUC0-12 de (S)-bupropiona que é pelo menos cerca de 600 ng·h/mL.

[383] Modalidade 199. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos 800 ng/mL.

[384] Modalidade 200. Um método de tratamento de um ser humano compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-

bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge um AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 8.000 ng·h/mL.

[385] Modalidade 201. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de eritrohidroxibupropiona que é pelo menos 90 ng/mL.

[386] Modalidade 202. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge um AUC0-12 de eritrohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 1.000 ng·h/mL.

[387] Modalidade 203. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)- bupropiona, em que o método atinge uma Cmax de treohidroxibupropiona que é pelo menos 450 ng/mL.

[388] Modalidade 204. Um método de tratamento de um ser humano, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura, uma ou duas vezes por dia, a um ser humano em necessidade de tratamento com (S)-

bupropiona, em que o método atinge um AUC0-12 de treohidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 5.000 ng·h/mL.

[389] Modalidade 205. Uma forma de dosagem compreendendo (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

[390] Modalidade 206. A forma de dosagem da modalidade 205, que contém cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de (S)-bupropiona.

[391] Modalidade 207. A forma de dosagem de qualquer modalidade anterior, em que a forma de dosagem contém menos de 0,1% de qualquer outro agente farmacêutico ativo.

[392] Modalidade 208. A forma de dosagem de qualquer modalidade anterior, compreendendo adicionalmente dextrometorfano.

[393] Modalidade 209. A forma de dosagem da modalidade 208, em que a forma de dosagem contém cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dextrometorfano.

[394] Modalidade 210. Um método de aprimoramento de o nível de plasma de (S)-bupropiona ou um metabólito da mesma, compreendendo administrar de uma forma de dosagem da modalidade 205, 206, 207, 208 ou 209 a um ser humano em necessidade de tratamento com bupropiona ou um metabólito da mesma.

[395] Modalidade 211. O método de qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aprimorar a Cmax de (S)-bupropiona.

[396] Modalidade 212. O método da qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[397] Modalidade 213. O método de qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aprimorar o AUC0-12 de (S)-bupropiona.

[398] Modalidade 214. O método de qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aumentar o AUC0-12 de (S)-bupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com o AUC0-12 de (R)-bupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[399] Modalidade 215. O método de qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aprimorar a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona.

[400] Modalidade 216. O método de qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aumentar a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com a Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)-bupropiona ao ser humano.

[401] Modalidade 217. O método de qualquer modalidade anterior, em que o método é eficaz em aprimorar o AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona.

[402] Modalidade 218. O método da modalidade 13, em que o método é eficaz em aumentar o AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona pelo menos 3 vezes em comparação com o AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona que resulta da administração de uma forma de dosagem contendo a mesma quantidade de (R)- bupropiona ao ser humano.

[403] Modalidade 219. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma de dosagem é administrada pelo menos uma vez por dia por pelo menos 8 dias consecutivos.

[404] Modalidade 220. Um método de tratamento de uma condição neurológica, compreendendo administrar uma forma de dosagem de qualquer uma das modalidades anteriores a um ser humano em necessidade da mesma.

[405] Modalidade 221. O método da modalidade 16, em que a condição neurológica é depressão.

[406] Modalidade 222. O método de aprimoramento dos níveis de plasma de dextrometorfano, compreendendo administrar uma combinação de (R)-bupropiona e dextrometorfano a um ser humano em necessidade de tratamento por dextrometorfano, em que a (R)-bupropiona é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

[407] Modalidade 223. O método da modalidade 18, em que a Cmax de dextrometorfano é aumentado em pelo menos 20% em comparação à administração da mesma quantidade de (S)-bupropiona e a mesma quantidade de dextrometorfano.

[408] Modalidade 224. Um método de liberação de (S)-bupropiona ao plasma de um ser humano compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano.

[409] Modalidade 225. Um método de liberação de ambos (R)- bupropiona e (S)-bupropiona ao plasma de um ser humano, compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano, em que a Cmax de (R)- bupropiona está dentro de 20% da Cmax de (R)-bupropiona que resultaria da administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica ao ser humano.

[410] Modalidade 226. Um método de liberação de uma bupropiona ao plasma de um ser humano compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano, em que o AUC0-12de (R)-bupropiona está dentro de 20% do AUC0-12 de (R)-bupropiona que resultaria da administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica ao ser humano.

[411] Modalidade 227. Um método de liberação de uma bupropiona ao plasma de um ser humano compreendendo: administrar oralmente uma forma de dosagem contendo (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura ao ser humano, em que a Cmax de (R,R)- hidroxibupropiona está dentro de 20% da Cmax de (R,R)-hidroxibupropiona que resultaria da administração da mesma quantidade de bupropiona racêmica ao ser humano.

[412] Modalidade 228. O método da modalidade 224, 225, 226 ou 227, em que a (S)-bupropiona é administrada por pelo menos 8 dias consecutivos.

[413] Modalidade 229. O método da modalidade 228, em que a (S)- bupropiona é administrada por pelo menos 14 dias consecutivos.

[414] Modalidade 230. O método da modalidade 224, 225, 226, 227, 228, ou 229, em que a forma de dosagem contém cerca de 50 mg a cerca de 150 mg de (S)-bupropiona.

[415] Modalidade 231. O método da modalidade 224, 225, 226, 227, 228, ou 229, em que a forma de dosagem contém cerca de 40 mg a cerca de 90 mg de (S)-bupropiona.

[416] Modalidade 232. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em uma Cmax combinada de (S)- bupropiona e (R)-bupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 100 ng/mL.

[417] Modalidade 233. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em um AUC0-12 combinada de (S)- bupropiona e (R)-bupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 800 ng·h/mL.

[418] Modalidade 234. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em uma Cmax combinada de (S,S)- hidroxibupropiona e (R,R)-hidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 1.000 ng/mL.

[419] Modalidade 235. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em um AUC0-12 combinada de (S,S)- hidroxibupropiona e (R,R)-hidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 10.000 ng·h/mL.

[420] Modalidade 236. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em uma Cmax de eritrohidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 100 ng/mL.

[421] Modalidade 237. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em um AUC0-12 de eritrohidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 1.500 ng·h/mL.

[422] Modalidade 238. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em uma Cmax de treohidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 600 ng/mL.

[423] Modalidade 239. O método de qualquer modalidade anterior, em que administrar a forma de dosagem resulta em um AUC0-12 combinada de treohidroxibupropiona, no dia 8, que é pelo menos cerca de 5.000 ng·h/mL.

[424] Salvo indicado ao contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais como quantidades, valores de AUC e assim por diante, usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos em todos os casos como indicando os valores exatos conforme mostrado e conforme sendo modificados pelo termo "cerca de". Por conseguinte, salvo indicado ao contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo e as reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas procurados para serem obtidos. No mínimo e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina dos equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado pelo menos à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.

[425] Os termos "um”, “uma”, “os/as" e afins referentes uso no contexto de descrever a invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) devem ser interpretados no sentido de abranger tanto o singular e o plural, a menos que indicado o contrário neste documento ou claramente contrariado pelo contexto. Todos os métodos descritos na presente invenção podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que, de outro modo, indicado neste documento ou, de outro modo, claramente contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecido na presente invenção se destina apenas a melhor iluminar a invenção e não representa uma limitação no escopo de qualquer reivindicação. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

[426] Os agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades revelados na presente invenção não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos verificados na presente invenção. Antecipa-se que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando ocorre qualquer inclusão ou exclusão, o relatório descritivo é considerado como contendo o grupo modificado, cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.

[427] Certas modalidades são descritas na presente invenção, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção.

Evidentemente, variações nessas modalidades descritas se tornarão aparentes aos técnicos no assunto ao ler a descrição anterior. O inventor espera que os técnicos no assunto empreguem tais variações conforme apropriado e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não especificamente descrita. Por conseguinte, as reivindicações incluem todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é contemplada, salvo se indicado o contrário na presente invenção ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.

[428] Para encerrar, deve ser entendido que as modalidades reveladas na presente invenção são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo das reivindicações. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, modalidades alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos na presente invenção. Consequentemente, as reivindicações não estão limitadas a modalidades precisamente como mostrado e descrito.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende (S)- bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de (S)-bupropiona.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de (S)-bupropiona.

4. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem contém menos do que 0,1% de qualquer outro agente farmacêutico ativo.

5. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem atinge uma Cmax de (S)- bupropiona que é pelo menos cerca de 60 ng/mL quando administrada a um ser humano em necessidade da mesma.

6. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem atinge uma Cmax de (R,R)- hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 500 ng/mL quando administrada a um ser humano em necessidade da mesma.

7. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem atinge uma AUC0-12 de (S)- bupropiona que é pelo menos cerca de 400 ng·hr/mL quando administrada a um ser humano em necessidade da mesma.

8. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem atinge uma AUC0-12 de (R,R)-hidroxibupropiona que é pelo menos cerca de 7000 ng·hr/mL quando administrada a um ser humano em necessidade da mesma.

9. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem fornece liberação sustentada de (S)-bupropiona.

10. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é bem tolerada quando administrada a um ser humano.

11. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é usada para tratar uma condição que é tratável com bupropiona racêmica em um ser humano em necessidade da mesma.

12. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o ser humano tem a condição que é tratável por administrar oralmente uma forma de dosagem de referência contendo uma primeira quantidade de bupropiona racêmica em uma primeira frequência de dosagem; e administrar oralmente uma forma de dosagem contendo uma segunda quantidade de (S)-bupropiona que é pelo menos 95% enantiomericamente pura na primeira frequência de dosagem para atingir o mesmo efeito terapêutico que seria atingido pela administração da forma de dosagem de referência na primeira frequência de dosagem; em que a primeira frequência de dosagem é uma vez ao dia ou duas vezes ao dia; e em que a segunda quantidade é cerca de 40% a cerca de 60% da primeira quantidade.

13. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é usada para tratar um distúrbio do sistema nervoso central (SNC).

14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do SNC compreende depressão.

15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do SNC compreende depressão resistente ao tratamento.

16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do SNC compreende um distúrbio de dependência.

17. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do SNC compreende uma dependência de nicotina.

18. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do SNC compreende uma dependência de álcool.

19. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do SNC compreende déficit de atenção/distúrbio de hiperatividade.

20. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é usada para aliviar a dor em um ser humano em necessidade da mesma.