BR112020014583A2 - composição para tratar um paciente que sofre de colite ulcerosa e uso da composição como um fármaco - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se a uma composição para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas, sendo que a composição compreende pelo menos uma DNAzima que inibe especificamente a expressão de GATA-3. Um aspecto adicional da invenção se refere ao uso de uma tal composição como um fármaco.

Description

“COMPOSIÇÃO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE SOFRE DE COLITE ULCEROSA E USO DA COMPOSIÇÃO COMO UM FÁRMACO”

[0001] A invenção refere-se a uma composição para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas, conforme a reivindicação 1, e ao uso de tal composição como um fármaco, conforme a reivindicação 9.

[0002] Exceto onde indicado em contrário, os termos “expressão” e “expressão gênica” são usados abaixo como sinônimos.

[0003] As inflamações crônicas são de grande importância na medicina. Consequentemente, é importante encontrar terapias para doenças como, por exemplo, doenças intestinais associadas a inflamações crônicas. Um exemplo conhecido de tal doença intestinal é a colite ulcerosa.

[0004] Além da doença de Crohn, a colite ulcerosa é uma das doenças intestinais idiopáticas e dependentes de inflamação mais comuns no mundo. É caracterizada por um ataque inflamatório do intestino grosso ou do cólon, que - diferente do caso da doença de Crohn - é restrito apenas ao intestino grosso, onde é restrito apenas à mucosa intestinal.

[0005] A gênese de reações inflamatórias crônicas e de doenças autoimunes (que são muitas vezes também dependentes de inflamação) envolve, entre outros, dois fatores de transcrição: o fator de transcrição específico de célula Th1 Tbet e o fator de transcrição específico de células Th2 GATA-3. Nesse sentido, Tbet induz o desenvolvimento específico de células Th1; em contraste, GATA-3 induz o desenvolvimento específico de células Th2. O equilíbrio entre as células Th1 e as células Th2 é dessa forma deslocado em favor das células Th2 pela expressão de GATA-3 e/ou pela inibição de Tbet. Analogamente, a inibição de GATA-3 e/ ou a expressão de Tbet asseguram um aumento no nível de células Th1. A colite ulcerosa é, por exemplo, baseada em regiões inflamadas da mucosa intestinal grande, cujos níveis de mRNA de GATA-3 aumentam significativamente (= expressão aumentada de GATA-3) e que são, dessa forma, dependentes de Th2.

[0006] Inúmeras publicações científicas foram publicadas em relação ao equilíbrio específico entre GATA-3 e Tbet ou entre células Th1 e células Th2. Consequentemente, foram feitas tentativas nos últimos anos para inibir ou “desativar” especificamente os fatores de transcrição GATA-3 e Tbet. Uma maneira de realizar isso é a inibição da expressão gênica desses dois fatores de transcrição, a tecnologia gênica moderna que fornece várias “ferramentas” para esse propósito. Uma dessas ferramentas inclui DNAzimas.

[0007] DNAzimas representam uma classe comparativamente nova de moléculas antissenso. As moléculas antissenso se referem a moléculas que têm capacidade para se ligar a ácidos nucleicos de fita simples (geralmente mRNA). Ao mesmo tempo, uma peculiaridade de DNAzimas é que exibem não apenas essa função de ligação, mas também uma função catalítica. Dessa forma, têm capacidade para clivar especificamente o DNA alvo de fita simples ou o RNA alvo e assim degradá-los (Sel et al. 2008). Nesse caso, também é feita referência à inibição pós-transcricional devido ao fato de que a inibição da expressão gênica ocorre no nível de mRNA, isto é, mesmo antes de a tradução do mRNA em uma proteína poder prosseguir.

[0008] Normalmente, DNAzimas do tipo 10-23 são usadas para esse propósito (Sontoro et al., 1997). Tais DNAzimas têm um domínio catalítico de 15 nucleotídeos que é flanqueado por dois domínios de ligação ao substrato. O dito domínio catalítico pode compreender especialmente a sequência conservada ggctagctacaacga (SEQ ID No. 154). A sequência especificada ggctagctacaacga é apenas uma modalidade preferencial. Um versado na técnica está ciente de que DNAzimas do tipo 10-23 que têm um domínio catalítico modificado podem ter uma atividade biológica comparável. Em contrapartida, o comprimento dos domínios de ligação ao substrato é variável, sendo também possível que dois domínios de ligação ao substrato sejam diferentes um do outro. Em uma modalidade preferencial, o comprimento dos domínios de ligação ao substrato está entre 6 e 14 nucleotídeos, sendo dada preferência particular a um comprimento de 9 nucleotídeos. Tais DNAzimas têm uma sequência específica como, por exemplo, nnnnnnnnnggctagctacaacgannnnnnnnn. Geralmente, os domínios de ligação ao substrato são completamente complementares às regiões que flanqueiam o sítio de clivagem pretendido do mRNA alvo - para ligar e clivar o RNA alvo, não é, entretanto, absolutamente necessário que a DNAzima seja completamente complementar. DNAzimas do tipo 10-23 clivam o mRNA alvo em sequências que contêm purina e pirimidina em sequência. DNAzimas são produzidas de maneira exclusivamente química e, portanto, não são consideradas como sendo ingredientes ativos biológicos.

[0009] DNAzimas são igualmente conhecidas por seu uso para inibir especificamente a expressão de GATA-3 ou Tbet. Por exemplo, o documento sob o n° WO 2005/033314 A2 descreve o modo de ação de várias DNAzimas. O conteúdo de revelação do documento sob o n° WO 2005/033314 é considerado os antecedentes tecnológicos da presente invenção.

[0010] Os problemas que podem ocorrer mediante o uso de DNAzimas como ingrediente ativo são muitas vezes atribuíveis à instabilidade e à sensibilidade dos ácidos nucleicos comparativamente altas. Se não estiverem presentes em soluções fisiologicamente favoráveis, os ácidos nucleicos tendem a se degradar rapidamente, por exemplo, por meio de degradação enzimática ou estresse físico - isso se aplica especialmente a ácidos nucleicos de fita simples, incluindo também DNAzimas. Adicionalmente, DNAzimas podem se diferir em sua especificidade e, dessa forma, em sua eficácia como ingrediente ativo. Adicionalmente, a estabilidade de DNAzimas pode ser prejudicada especialmente por alterações no pH das soluções que contêm DNAzima. Por exemplo, um pH baixo (ambiente ácido) pode resultar na hidrólise das moléculas de DNAzima. Um pH excessivamente alto (ambiente básico) também pode influenciar a estabilidade e, dessa forma, a funcionalidade das DNAzimas, por exemplo, mediante a alteração de estruturas secundárias das moléculas.

[0011] As estratégias de tratamento comuns até o momento para pacientes com doenças intestinais, como, por exemplo, colite ulcerosa, são determinadas por atividade, ocorrência (proctite, colite do lado esquerdo e colite extensa) e padrão da doença (curso da doença, resposta a medicamentos anteriores, possíveis efeitos adversos das terapias, etc.). Os fatores adicionais que influenciam significativamente a questão da decisão terapêutica são a duração da doença, a idade no início e as doenças acompanhantes do paciente. A atividade da doença também é um indicador importante da necessidade de internação do paciente em um hospital.

[0012] Geralmente, os pacientes que sofrem de colite ulcerosa são tratados primeiro com mesalazina (ácido 5-aminossalicílico), que é administrável por via oral e retal. Se os sintomas da doença persistirem posteriormente, os corticosteroides são comumente administrados, e os pacientes com colite ulcerosa grave muitas vezes precisam ser tratados no hospital para intensificar a terapia com corticosteroides. Se mesmo os corticosteroides não funcionarem e não resultarem em qualquer melhora na situação do paciente, pode ser realizada, como a opção de último recurso atual, uma terapia de inibição de calcineurina, por exemplo, com o uso de ciclosporina ou tacrolimus ou com o uso de anticorpos monoclonais dirigidos contra TNF, por exemplo.

[0013] No entanto, nenhum dos métodos terapêuticos supracitados é adequado para tratar doenças intestinais associadas a inflamações especificamente. Ao contrário, as substâncias usadas são conhecidas por sua ação altamente imunossupressora. Adicionalmente, as substâncias estão associadas a efeitos adversos de ocorrência comum, como, por exemplo, imunossupressão aumentada, hepatotoxicidade, hipertrofia miocárdica,

queixas gastrointestinais, fadiga e tontura, diarreia, êmese, nefrotoxicidade, neurotoxicidade, tremor, hipertensão, insônia, depressão, cãibras, mascaramento de infecções, hipercalemia, hiperglicemia, risco aumentado de tumores - para citar apenas alguns.

[0014] Dessa forma, é um objetivo da invenção eliminar as desvantagens da técnica anterior e fornecer uma composição adequada para tratar pacientes que sofrem de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas. Em particular, deve ser fornecido nesse sentido um ingrediente ativo que é adequado para tratar de modo eficaz a colite ulcerosa sem levar a queixas secundárias consideráveis ao mesmo tempo. Adicionalmente, uma remissão melhorada deve ser assegurada.

[0015] De acordo com a invenção, o objetivo é alcançado por uma composição para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas, a composição que compreende pelo menos uma DNAzima que inibe especificamente a expressão de GATA-3. As DNAzimas específicas ligam e clivam o mRNA in vivo do fator de transcrição GATA-3, que, como proteína, tem um papel central na gênese de doenças inflamatórias crônicas dependentes de Th2. Como resultado dessa clivagem, o mRNA não pode ser mais traduzido em uma proteína funcional. Consequentemente, o nível de proteína GATA-3 é significativamente minimizado.

[0016] Um versado na técnica está ciente de que a regulação descendente da expressão pode ser entendida como significando uma inibição parcial ou uma inibição completa da expressão. Em qualquer caso, a expressão é significativamente reduzida em comparação com o nível de expressão natural.

[0017] Nesse sentido, pode ser fornecida, de acordo com uma modalidade preferencial, a DNAzima que tem a sequência hgd40 (GTGGATGGAggctctctctctacacGGCTCTTGGAG). Essa sequência exibe atividade enzimática particularmente alta e cliva o mRNA de GATA-3 com especificidade muito alta e com alta eficiência. Consequentemente, uma DNAzima que tem a sequência hgd40 é excepcionalmente adequada para o tratamento específico e eficaz de doenças intestinais que são dependentes de Th2, isto é, que correspondem a um nível aumentado de GATA-3. Entretanto, também são concebíveis DNAzimas que têm outras sequências com as quais a expressão de GATA-3 pode ser de modo semelhante especificamente inibida.

[0018] De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, é fornecida a concentração da DNAzima na composição que está entre 0,75 mg/ml e 75 mg/ml. É especialmente fornecida nesse contexto a concentração da DNAzima na composição que é de aproximadamente 7,5 mg/ml. Tal concentração mostra-se particularmente eficaz. As concentrações de DNAzima inferiores a 0,75 mg/ml podem estar associadas a uma alta perda de ação da composição. Ao mesmo tempo, o risco de toxicidade, que pode existir mediante a administração da composição, pode aumentar no caso de concentrações acima de 75 mg/ml. Em relação a quantidades absolutas, pode ser fornecida, de acordo com a invenção, a DNAzima hgd40 que é administrada em uma dose de 10 mg a 500 mg por paciente por dia. Pode ser especialmente fornecida uma dose que está entre 50 mg e 250 mg por paciente por dia. Surpreendentemente, tal composição tem como resultado que um efeito positivo do ingrediente ativo também pode ainda ser observado semanas após a administração da composição. A composição é, portanto, excepcionalmente adequada para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas devido ao fato de que as DNAzimas administradas dessa maneira exibem sua ação durante um longo período de tempo. A composição de acordo com a invenção leva, dessa forma, a um alto grau de remissão nos pacientes tratados com a composição.

[0019] Também é vantajoso quando a composição está sob a forma de uma solução aquosa. A produção de tal solução é econômica e simples. Além disso, uma solução aquosa não tem toxicidade aumentada, o que significa que é adequada para uso em terapêutica.

[0020] Uma vantagem adicional surge da variante de projeto de acordo com a qual a composição compreende pelo menos um sal. É especialmente fornecido nesse sentido o sal que é cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio e/ou fosfato. De acordo com a invenção, pretende-se que o hgd40 esteja presente em um estado dissolvido em PBS para uso, e assim a composição é essencialmente uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) que contém a DNAzima como ingrediente ativo. Entretanto, outros tampões comuns em bioquímica também são concebíveis. Além disso, aditivos adicionais, como, por exemplo, EDTA, podem ser adicionados.

[0021] De acordo com um desenvolvimento adicional vantajoso da invenção, é fornecida a composição que é adequada para administração retal. Isso tem a vantagem de que o ingrediente ativo DNAzima hgd40 pode agir diretamente no sítio de inflamação, ou seja, na mucosa superficial do intestino grosso. Onde o ingrediente ativo é absorvido pela mucosa inflamada. O resultado é uma ação rápida e eficaz da terapêutica. Entretanto, também são concebíveis formas orais de administração, como, por exemplo, cápsulas, pílulas ou comprimidos.

[0022] Como uma característica adicional da composição, pode ser fornecida a composição que é, no caso de um período de terapia desejado de n dias, administrada durante um período de administração de não mais que n dias. Pode ser pretendido nesse sentido que o período de administração compreenda, no caso de um período de terapia 3n desejado de n dias, não mais que dias do período de 4 terapia desejado. Pode ser especialmente fornecido um n período de administração de não mais que dias do período 2 de terapia desejado. O dito período de terapia deve ser entendido como significando o período durante o qual um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas deve ser tratado (isto é, durante o qual o ingrediente ativo da composição deve agir no paciente e, portanto, controlar os sintomas da doença).

[0023] Tal esquema de dosagem, em que a composição, no caso de um período de terapia desejado de n dias, deve ser administrada durante um período de administração de não mais que n dias, é possível sobretudo devido ao fato de que a composição leva a um alto grau de remissão nos pacientes tratados. Por sua vez, isso resulta no efeito vantajoso de um paciente que não tem que ser tratado por mais tempo do que o necessário. Isso é desejável devido ao fato de que fornece alívio para o paciente a ser tratado.

[0024] Um aspecto adicional da invenção consiste no uso da composição como um fármaco para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas. A composição também pode ser denominada como SB012 quando é usada como um fármaco. Pode ser especialmente fornecida, nesse sentido, pela invenção a composição que é administrada sob a forma de um supositório. Alternativamente, pode ser fornecida a composição que é administrada na forma de um enema ou espuma retal. Vantajosamente, a composição SB012 pode ser, dessa forma, usada para tratar pacientes afetados como um fármaco dentro de uma terapia de suporte ou no curso de uma terapia própria. O que surge especialmente, então, da forma da composição ou do fármaco como supositório, enema ou espuma retal é uma administração simples e rápida do fármaco. Consequentemente, o fármaco pode ser administrado em ambulatório e, se necessário, mesmo sem a ajuda de pessoal qualificado.

[0025] Em uma variante de uso preferencial, a composição é administrada de modo que a dose administrada da DNAzima esteja entre 10 mg e 500 mg por paciente por dia. Pode ser especialmente fornecida, nesse sentido, uma dose que está entre 50 mg e 250 mg por paciente por dia. Surpreendentemente, tal uso da composição tem como resultado que um efeito positivo do ingrediente ativo também pode ainda ser observado semanas após a administração da composição. O dito uso é, portanto,

excepcionalmente adequada para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas devido ao fato de que as DNAzimas administradas dessa maneira exibem sua ação durante um longo período de tempo. O uso preferencial leva, dessa forma, a um alto grau de remissão nos pacientes tratados com a composição.

[0026] Além disso, pode ser fornecido no uso, de acordo com a invenção, a composição que é, no caso de um período de terapia desejado de n dias, administrada durante um período de administração de não mais que n dias. Pode ser pretendido nesse sentido que o período de administração compreenda, no caso de um período de terapia desejado de n 3n dias, não mais que dias do período de terapia. Pode ser 4 especialmente fornecido um período de administração de não n mais que dias do período de terapia desejado. A razão 2 para isso é o alto grau de remissão da composição. Um fármaco administrado de acordo com tal esquema de dosagem, isto é, em que o fármaco é, no caso de um período de terapia desejado de n dias, administrado durante um período n de administração, de preferência, de não mais que dias, 2 tem o efeito positivo de um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas que não tem que ser tratado por mais tempo que o necessário. Um período de administração mais curto minimiza o estresse nos pacientes a serem tratados e, portanto, é vantajoso.

[0027] As vantagens e efeitos descritos acima surgem especialmente mediante o uso da composição de acordo com a invenção no tratamento de um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas.

[0028] Recursos, detalhes e vantagens adicionais da invenção se tornam evidentes a partir da formulação das reivindicações e da descrição a seguir de modalidades e figuras exemplificadoras, em que:

[0029] A Figura 1 mostra os valores médios de classificações de MAYO totais de uma série de experimentos para testar a composição de acordo com a invenção em um gráfico;

[0030] A Figura 2 mostra os valores médios de classificações de MAYO totais da série de experimentos da Figura 1 em uma tabela;

[0031] A Figura 3 mostra os valores médios de classificações de MAYO endoscópicas sigmoides de uma série de experimentos para testar a composição de acordo com a invenção como um gráfico de barras; e

[0032] A Figura 4 mostra os valores médios de classificações de MAYO endoscópicas da série de experimentos da Figura 3 em uma tabela.

[0033] Em uma modalidade, a composição que contém a DNAzima hgd40 está presente em um carreador farmacologicamente compatível, juntamente com excipientes e/ou cargas ou como um solvente.

[0034] A composição pode, então, por exemplo, ser produzida e administrada sob a forma de supositórios, gotas, aspersão bucal, aspersão nasal, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos por película, comprimidos em camadas, supositórios, géis, pomadas, xarope, pós para inalação, grânulos, emulsões, dispersões, microcápsulas, cápsulas, pós ou soluções para injeção. Ademais, o grupo de carreadores farmacologicamente compatíveis abrange formulações como comprimidos em camadas para a liberação controlada e/ou contínua do ingrediente ativo e também microencapsulações como uma forma de dosagem específica.

[0035] Tais formulações são altamente adequadas para administração retal. Entretanto, também podem ser fornecidas outras formas de administração, como, por exemplo, administração por inalação ou intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, mucocutânea, oral, transdérmica, tópica, bucal, intradérmica, intragástrica, intracutânea, intranasal, intrabucal, percutânea ou sublingual.

[0036] A adição de excipientes melhora as propriedades farmacêuticas da composição para o uso específico. Os exemplos de excipientes farmacologicamente compatíveis que podem ser usados são lactose, amido, sorbitol, sacarose, celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico e similares. Os carreadores supracitados podem consistir em tal excipiente a uma extensão de até 95% (em p/p). Para preparar supositórios, é dada preferência ao uso de ceras de baixo ponto de fusão, ésteres de ácido graxo e/ou glicerídeos.

[0037] Mediante o processamento de quantidades pequenas a muito pequenas, cargas são normalmente necessárias, as quais asseguram que a composição de acordo com a invenção receba o tamanho/massa necessário e possa ser usada sem qualquer problema. A carga usada é uma substância do grupo que compreende amidos (amido de milho, batata e trigo), lactose, glicose, manitol, sorbitol e frutose.

[0038] Adicionalmente, os desintegrantes, corantes, flavorizantes e/ou aglutinantes podem ser adicionados adicionalmente à composição. Os desintegrantes usados são substâncias do grupo que compreende amidos (amido de milho, batata e trigo, carboximetilamido de sódio), gomas naturais e sintéticas, como, por exemplo, goma de alfarroba, karaya, guar, tragacanto, ágar, derivados de celulose como metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, alginatos, aluminas, bentonitas, PVP (polivinilpirrolidona), Carbopol e peróxido de magnésio. Esses constituintes podem ser usados em quantidades de até 30% (em p/p). Os desintegrantes asseguram uma boa compressibilidade da composição mediante a melhora da adesão de partícula. Também facilitam a desintegração posterior, por exemplo, no trato gastrointestinal. Funcionam absorvendo umidade, aumentando a capilaridade e dilatando, ou desenvolvendo gases e efervescendo sob a influência da umidade, ou mediante o aumento da molhabilidade dos comprimidos como um agente de hidrofilização. Os aglutinantes asseguram a coesão em grânulos e, juntamente com a pressão aplicada, a força do comprimido.

[0039] As formulações líquidas abrangem soluções, suspensões, aspersões e emulsões, como, por exemplo, soluções aquosas para injeção ou soluções à base de água e propilenoglicol para injeções parenterais.

[0040] Também podem ser fornecidos lubrificantes. Os lubrificantes são um termo genérico para agentes de fluxo, agentes de lubrificação e agentes de liberação de molde. Os agentes de fluxo geralmente melhoram as propriedades de fluxo mediante a redução de forças de atrito e adesivas entre partículas de materiais a granel. Reduzem o atrito interpartículas e reduzem a umidade de superfície.

[0041] Os lubrificantes usados podem ser substâncias do grupo que compreende ácido bórico, estearatos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de potássio), ácido esteárico, ceras de alto ponto de fusão e substâncias solúveis em água do grupo que compreende cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de sódio, polietilenoglicol e aminoácidos (por exemplo, leucina). Os lubrificantes podem ser usados em quantidades de até 15% (em p/p).

[0042] As Figuras 1 a 4 são, cada uma, baseadas na mesma série de experimentos. Na série de experimentos, os pacientes foram tratados com uma DNAzima que tem a sequência GTGGATGGAggctagctacaacgaGTCTTGGAG (hgd40) e que especificamente inibe ou regula de modo descendente a expressão de GATA-3. Entretanto, também é concebível o tratamento com outras DNAzimas que especificamente inibem ou regulam de modo descendente a expressão de GATA-3. Paralelamente ao tratamento com a DNAzima hgd40, uma solução tampão de PBS foi administrada a um grupo de controle. O dito grupo de controle, consequentemente, não recebeu uma DNAzima.

[0043] Tanto a Figura 1 como a Figura 2 representam os mesmos resultados. Na Figura 1, os valores médios de classificações de MAYO totais da série supracitada de experimentos para testar a composição de acordo com a invenção são mostrados em um gráfico. Na Figura 2, os valores médios de classificações de MAYO totais da série de experimentos da Figura 1 são representados em uma tabela. A classificação de MAYO é usada especialmente em estudos clínicos como um índice para determinar a atividade de doença de colite ulcerosa. Esse índice de quatro níveis inclui a frequência de defecação, a gravidade de sangramentos retais, a avaliação endoscópica da mucosa e a avaliação geral por um médico. No gráfico, o valor médio das classificações de MAYO de pacientes da série de experimentos (eixo geométrico Y) é plotado contra a duração do tratamento em dias (eixo geométrico X).

[0044] Na série de experimentos que corresponde às classificações de MAYO mostradas na Figura 1 e Figura 2, os pacientes foram tratados com uma DNAzima que tem a sequência GTGGATGGAggctagctacaacgaGTCTTGGAG e que especificamente inibe ou regula de modo descendente a expressão de GATA-3 (Figuras 1 e 2, hgd40). Paralelamente ao tratamento com a DNAzima hgd40, uma solução tampão de PBS foi administrada a um grupo de controle (Figuras 1 e 2, Placebo). O grupo de controle, consequentemente, não recebeu uma DNAzima. O período em que os pacientes e o grupo de controle foram tratados com o ingrediente ativo e com o placebo, respectivamente, é destacado em cinza na Figura 1 (28 dias). As classificações de MAYO foram medidas três vezes: 7 dias antes do início do período de administração (-7), 28 dias após o início do período de administração (28) e 28 dias após o final do período de administração (56).

[0045] Na Figura 1, as classificações de MAYO na tabela da Figura 2 são representadas como um gráfico. Se torna impressionantemente evidente aqui o fato de que o valor médio das classificações de MAYO dos pacientes que foram tratados com hgd40 diminui a uma extensão significativamente maior que o valor médio das classificações de MAYO do grupo de controle. Se, no início da série de experimentos (-7), a classificação de MAYO média dos pacientes tratados ainda for de aproximadamente 8,4, já será, 28 dias após o início do período de administração, de aproximadamente 6,5. No final da série de experimentos (56), a classificação de MAYO média dos pacientes tratados com hgd40 é de aproximadamente 5,0 (cf. Figura 2). De modo geral, uma diminuição na classificação de MAYO média dos pacientes de aproximadamente 3,4 pode assim ser observada. Em comparação, a classificação de MAYO média no grupo de controle apenas diminui em aproximadamente 1,0 (de 10,0 para 9,0; Figura 2).

[0046] Os resultados representados na Figura 1 e 2 demonstram de maneira impressionante que a composição de acordo com a invenção é adequada para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas.

[0047] É particularmente vantajoso nesse sentido que um efeito positivo do ingrediente ativo também pode ser ainda observado durante um período de pelo menos 28 dias após o final da última administração da composição. Esse efeito se torna evidente pelo fato de que as classificações de MAYO dos pacientes tratados também ainda diminuem após o dia 28 (último dia do período de administração) durante um período de pelo menos quatro semanas adicionais. A composição de acordo com a invenção, portanto, leva surpreendentemente a um alto grau de remissão nos pacientes tratados.

[0048] A Figura 3 e a Figura 4 são baseadas na mesma série de experimentos que na Figura 1 e Figura 2. Entretanto, os resultados que correspondem à Figura 3 e Figura 4 foram obtidos a partir de outros pontos de vista. Na Figura 3, os valores médios de classificações de MAYO endoscópicas sigmoides são representados como um gráfico de barras. Os dados de medição associados podem ser vistos na Figura 4. Um versado na técnica entende o termo “sigmoide” como a última parte do intestino grosso em seres humanos, o cólon sigmoide. No caso da classificação de MAYO endoscópica, as constatações endoscópicas são avaliadas em relação às características típicas da doença.

[0049] Analogamente às Figuras 1 e 2, na série de experimentos que corresponde às classificações de MAYO endoscópicas mostradas na Figura 3 e Figura 4, os pacientes foram tratados com uma DNAzima que tem a sequência GTGGATGGAggctagctacaacgaGTCTTGGAG e que especificamente inibe ou regula de modo descendente a expressão de GATA-3 (Figura 3 e Figura 4, “hgd40”). Entretanto, também é concebível o tratamento com outras DNAzimas que especificamente inibem ou regulam de modo descendente a expressão de GATA-3, no caso da Figura 3 e Figura 4. Paralelamente ao tratamento com a DNAzima hgd40, a solução tampão de PBS foi administrada a um grupo de controle (Figura 3 e Figura 4, Placebo). O dito grupo de controle, consequentemente, não recebeu uma DNAzima. O período em que os pacientes e o grupo de controle foram tratados com o ingrediente ativo e com o placebo, respectivamente, foi de 28 dias. As classificações de MAYO foram medidas duas vezes: 7 dias antes do início do período de administração (-7) e no 28º e no último dia do período de administração (28).

[0050] Os gráficos de barras na Figura 3 fornecem uma visão geral do curso geral da série de experimentos. São representadas em cinza escuro as barras que correspondem às classificações de MAYO endoscópicas do grupo de controle (Figura 3, Placebo). As barras brancas na Figura 3 correspondem às classificações de MAYO dos pacientes que foram tratados com hgd40 (Figura 3, hgd40). Na Figura 3, é então comparado, em cada caso, o valor médio das classificações de MAYO no primeiro ponto no tempo (7 dias antes do início do período de administração; -7) com o valor médio das classificações de MAYO no final do período de administração (28º dia do período de administração; 28). Nenhuma diferença significativa pode ser vista aqui no caso do grupo de controle (cf. Figura 3, barras cinzas). O valor médio das classificações de MAYO foi de aproximadamente 2,6 no dia -7 e aproximadamente 2,5 no dia 28 (cf. Figura 4, Placebo).

[0051] Isso contrasta com as constatações dos pacientes tratados com hgd40. No caso dos pacientes tratados com hgd40, as classificações de MAYO foram de modo semelhante obtidas no primeiro ponto no tempo (-7) e no final do período de administração (28º dia). Os valores médios dessas classificações de MAYO são comparados na Figura 3 (Figura 3, barras brancas). Pode ser claramente visto aqui no grupo de pacientes tratados com hgd40 que há uma diferença significativa entre o valor médio do dia -7 e o valor médio do dia 28. A classificação de MAYO média é assim reduzida de aproximadamente 2,2 (dia -7) a aproximadamente 1,5 (Figura 4, hgd40).

[0052] Os resultados representados nas Figuras 1 a 4 demonstram assim de forma impressionante que a composição de acordo com a invenção que compreende pelo menos uma DNAzima que inibe especificamente a expressão de GATA-3 é adequada para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas. Em particular, os resultados mostram que as queixas que normalmente ocorrem em conexão com doenças intestinais inflamatórias crônicas podem ser reduzidas de modo eficaz. Ao mesmo tempo, os resultados nas Figuras 1 e 2 mostram especialmente que a composição assegura uma remissão melhorada.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas, sendo que a composição é caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma DNAzima que inibe especificamente a expressão de GATA-3.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a DNAzima tem a sequência hgd40 (GTGGATGGAggctagctacaacgaGTCTTGGA).

3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que a concentração da DNAzima na composição está entre 0,75 mg/ml e 75 mg/ml.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é caracterizada pelo fato de que está na forma de uma solução aquosa.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um sal.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o sal é cloreto de sódio e/ou cloreto de potássio e/ou um fosfato.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é caracterizada pelo fato de que é adequada para administração retal.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é caracterizada pelo fato de que é, no caso de um período de terapia desejado de n dias, administrada ao longo de um período de administração de não mais que n dias, n especialmente um período de administração de não mais que 2 dias.

9. Uso da composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é como um fármaco para tratar um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada na forma de um supositório.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada na forma de um enema e/ou uma espuma retal.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada de modo que a dose administrada da DNAzima esteja entre 10 mg e 500 mg por paciente por dia.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a composição é, no caso de um período de terapia desejado de n dias, administrada ao longo de um período de administração de não mais que n dias, especialmente um n período de administração de não mais que dias. 2

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um paciente que sofre de uma doença intestinal associada a inflamações crônicas.