BR112020014319A2 - Produtos químicos agrícolas - Google Patents

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BR112020014319A2
BR112020014319A2 BR112020014319-7A BR112020014319A BR112020014319A2 BR 112020014319 A2 BR112020014319 A2 BR 112020014319A2 BR 112020014319 A BR112020014319 A BR 112020014319A BR 112020014319 A2 BR112020014319 A2 BR 112020014319A2
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Christopher John Urch (Falecido)
Elizabeth Victoria Jackson
Linda JORDAN
Effi BAETZNER
Stephen James Oliver Mcgaw
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Globachem Nv
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de benzimidazol e benzo-triazol que são úteis no campo da agricultura como fungicidas.

Description

UT? Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODU- TOS QUÍMICOS AGRÍCOLAS".
[001] A presente invenção refere-se a compostos de benzimi- dazol e benzotriazol que são úteis no campo da agricultura como fun- gicidas.
[002] Dado o aumento global da demanda por alimentos, há uma necessidade internacional de novos tratamentos para reduzir as per- das das culturas alimentares para doenças, insetos e ervas daninhas. Mais de 40% das culturas são perdidas antes da colheita e 10% após a colheita, em todo o mundo. As perdas aumentaram desde meados dos anos 90.
[003] Uma nova ameaça que contribui para isso é o surgimento de organismos resistentes a produtos químicos, por exemplo, ervas daninhas resistentes ao glifosato nos EUA e cepas resistentes à estro- bilurina de espécies de fungos septórios.
[004] Pesquisas recentes também sugerem que a propagação geográfica de muitas pestes e doenças nas culturas está aumentando, possivelmente como um resultado do aquecimento global.
[005] Um objetivo de certas modalidades da presente invenção é fornecer pesticidas (por exemplo, fungicidas) que tenham atividade não seletivamente, isto é, atividade de amplo espectro, ou que sejam ativos especificamente contra organismos alvo seletivos.
[006] Um objetivo de certas modalidades da presente invenção é fornecer compostos que sejam menos persistentes no ambiente após o uso do que os compostos da técnica anterior. Alternativamente ou adicionalmente, os compostos da presente invenção são menos pro- pensos à bioacumulação uma vez na cadeia alimentar do que os com- postos da técnica anterior.
[007] Outro objetivo de certas modalidades da invenção é forne- cer compostos que são menos prejudiciais para os seres humanos do que os compostos da técnica anterior. Alternativamente ou adicional- mente, os compostos da invenção podem ser menos prejudiciais que os compostos da técnica anterior para um ou mais dos seguintes gru- pos: anfíbios, peixes, mamíferos (incluindo animais domesticados, co- mo cães, gatos, vacas, ovelhas, porcos, cabras, etc.) répteis, aves e invertebrados benéficos (por exemplo, abelhas e outros insetos ou vermes), nematódeos benéficos, fungos benéficos e bactérias fixado- ras de nitrogênio.
[008] Os compostos da invenção podem ser tão ativos quanto ou mais ativos que os compostos da técnica anterior. Eles podem ter ati- vidade contra organismos que desenvolveram resistência a compostos da técnica anterior. No entanto, a presente invenção também pode di- zer respeito a compostos que têm apenas uma atividade de baixo nível em relação à dos compostos da técnica anterior. Esses compostos de menor atividade ainda são eficazes como fungicidas, porém, podem ter outras vantagens em relação aos compostos existentes, como, por exemplo, um impacto ambiental reduzido.
[009] Os compostos da invenção podem ser mais seletivos do que os compostos da técnica anterior, isto é, podem ter uma atividade melhor, semelhante ou até um pouco menor que a da técnica anterior contra espécies alvo, porém, tem atividade significativamente menor contra espécies não alvo (por exemplo, as culturas que estão sendo protegidas).
[0010] Certas modalidades da invenção fornecem compostos que atingem um ou mais dos objetivos acima. Os compostos podem ser ativos por si mesmos ou podem metabolizar ou reagir em meios aquo- Sos para produzir um composto ativo. Sumário da Invenção
[0011] Em um primeiro aspecto da invenção é fornecido um com- posto de fórmula |, ou um sal agroquimicamente aceitável ou ou N-
óxido do mesmo: Ra Ney Raa Rº
OX
TT e R2 - I Y' é selecionado a partir de CH e N; Z', 7? e Zº são cada qual independentemente selecionado a partir de N e CR$; em que pelo menos um dentre Z', 7? e 27º é CR$; R' e R'º são cada qual independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de: C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, C3-Ce- cicloalquila, halo, nitro, OR”, SRô, OS(O)2Rô, S(O)2R8, C(O0)OR$, C(O) NRºR?, C(O)R8, S(O)NRºRô, S(O)(NR5)Rô, S(OJ)Rº?, ciano, C2-Cçs-al- quenila, C2-Cs-alquinila, e NR6Rº; R? e R$ são cada qual independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de H, halo, nitro, ciano, C1-Ces-alquila, Ca- Ce-cicloalquila e C1-Ce-haloalquila; R3, R%a, R%º, R%º e Rºº são independentemente em cada ocorrência selecionados a partir de H, C1-Ces-alquila, C1-Ce-haloalquila, C3-Ce-cicloalquila, halo, nitro, OR”, SRô, OS(O0)2Rô, S(0)2Rô, C(0)OR, C(O)NRºRô, C(O)Rô, S(O)NRERô, S(O)(NR)Rô, S(O)Rô, ciano, C2-Ce- alquenila, C2-Cçs-alquinila, e NR6Rº; ou em que R*º e Rºº juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são ligados formam juntamen- te um anel selecionado a partir de: fenila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, anel heterociclialquila de 5, 6 ou 7 membros and Cs-C;-ciclo- alquila; o referido anel heteroarila ou fenila sendo opcionalmente subs- tituído com a partir de 1 a 4 grupos R'º ou o referido anel heterociclo- alquila ou cicloalquila sendo opcionalmente substituído com a partir de 1 a 4 grupos R''; com a condição que pelo menos um dentre R*º e R*º seja selecionado a partir de C1-Cçs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halo, nitro, O-
C1-Cs-alquila, SRô, OS(O):Rº, S(O)2R%, S(O)NRºRô, S(O)(NRº)Rô, S(OJ)R8, ciano, C2-Ce-alquenila, C2-Ce-alquinila, e NR6Rº; ou Rº” e Rº formem juntamente um anel;
R” é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: H, Ci-Cs-alquila, C3-Ce-alquenila, C3-Cs-alquinila, C3a-Ce- cicloalquila e C1-Ce-haloalquila;
R$ é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: H, C3-Ce-cicloalquila e C1-Ce-alquila;
ou onde dois grupos R$ são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio, os referidos grupos Rô, juntamente com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
Rº é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de; H, C1-Cs-alquila, C(O0)-C1-Cs-alquila e S(0)2-C1-Ce-alquila;
ou onde um grupo R$ e um grupo Rº são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos Rô e Rº, juntamente com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
R*' é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: =O, =S, C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halo, nitro, OR, SR, OS(O)2Rô, S(O)2R8, S(O)aNRºR8, S(O)(NR$)R8, S(O)R8, ciano, C2- Ce-alquenila, C2-Ce-alquinila, e NR6Rº; e x é um número inteiro de O a 4; em que para qualquer gru- po Ri, R2, Rô, R$s, R%b, R5a, Rb, R6, R7, Rô, Rº, R'º, ou R'! que seja alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos Rô ou um grupo R$ e um grupo Rº juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloal- quila), alguinila, C(O)-alquila ou S(O)>-alquila é opcionalmente substituí- da, onde quimicamente possível, por 1 a 4 substituintes que são cada qual independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo em: =O; =NRº?, =NORº, C1-Ca-alquila, halo, nitro, ciano,
C1-Ca-haloalquila, C2-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila, NRºRº, S(O), Rº, S(O)R?, S(O)(NRº)R?, S(O)aNRºR?, CO2R?, C(O)Rº, CONRºR? e OR?; em que Rº é independentemente selecionado a partir de H e C1-Ca-alquila; e Rº como independentemente H, C1-Ca-alquila, C(O)- C1-Ca-alquila, S(0)2-C1-Ca-alquila.
[0012] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula Il: Ra Ns Ra R / má N Ro
TE po Rr " em que Y', Z1, 23, R1, R?, Rºà, R$, Rº?, R&º, Rºº, Rô e x são como descrito acima para fórmula |. Pode ser que Y'* seja CH.
[0013] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula Il: Ra Ns Rs R / ms N Ro
TT Ee" RONOOR m em que Y', R', R2?, Rô, R$, Rºº, R&º, Rºº, Rô e x são como descrito acima para fórmula |. Pode ser que Y' seja CH.
[0014] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula IV: Ra Ne Rae Rº / (R N Ro Rê = À ” Ro pon WV em que Y', R1, R2, Rô, R4º, R%?, R&º, Rº”, Rº e x são como descrito acima para fórmula |. Pode ser que Y' seja CH.
[0015] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula V: Ra Nãyi Ra Rº NS ú Ro N DS Rep Rê R Rô Vv em que Y'!, R1, R2, Rô, R4s, R%b, R5º, Rºº, Rº e x são como descrito acima para fórmula |. Pode ser que Y' seja CH.
[0016] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula VI: R5a Ny Rea Rº Re Rb ne. Rº R Rô VI em que Y'!, R1, R2, Rô, R4s, R%b, R5º, Rºº, Rº e x são como descrito acima para fórmula |. Pode ser que Y' seja CH.
[0017] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula VII: N Ra ” ATL) Ra R5b Se ER vI em que Z', 22, Z?, R1, R2, Rô, R4º, Rºº, R%º, Rºº e x são como descrito acima para fórmula |.
7IT7
[0018] Em uma modalidade, o composto de fórmula | é um com- posto de fórmula VIII: N à Rê: AIR = Ro q NS ER vm em que Z1, 22, Z3, R1, R2, Rô, R$a, Rºº, R5º, Rºº e x são como descrito acima para fórmula |.
[0019] As seguintes modalidades se aplicam a compostos de qualquer uma das fórmulas (I)-(VIII). Essas modalidades são indepen- dentes e alternáveis. Qualquer modalidade pode ser combinada com qualquer outra modalidade, quando quimicamente permitido. Por ou- tras palavras, qualquer uma das características descritas nas modali- dades a seguir pode (onde quimicamente permitido) ser combinada com as características descritas em uma ou mais outras modalidades. Em particular, onde um composto é exemplificado ou ilustrado nesta especificação, quaisquer duas ou mais das modalidades listadas abai- xo, expressas em qualquer nível de generalidade, que englobem esse composto podem ser combinadas para fornecer uma modalidade adi- cional que faz parte da presente descrição.
[0020] Pode ser que Y' seja CH. Pode ser que Y' seja N.
[0021] Pode ser que Z? seja CRº.
[0022] Pode ser que Z' seja N. Pode ser que Z* seja CRº.
[0023] Pode ser que Zº seja N. Pode ser que Z? seja CRº.
[0024] Pode ser que Z' e Zº sejam cada qual N e Z? seja CRº. Po- de ser que Z' e Z? sejam cada qual CRº e Zº seja N. Pode ser que Z? e Z? sejam cada qual CRº e Z'º seja N. Pode ser que Z', 2º e Zº sejam cada qual CRº.
[0025] Pode ser que x seja um número inteiro de 1 e 2.
[0026] Pode ser que R' seja independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halo, nitro, OR”, e ciano. Pode ser que R' seja independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, ha- lo, nitro, OR”, e ciano. Pode ser que R' seja independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de halo, nitro, OR”, e ciano. Pode ser que R' seja independentemente em cada ocorrência OR” R' pode ser pelo menos uma ocorrência O-C;3-alquinila, por exemplo, O- propargila. R' pode ser pelo menos uma ocorrência O-C1-Ca-alquila, por exemplo, OMe. Pode ser que R' seja independentemente em cada ocorrência halo, por exemplo, flúor ou cloro. R' CI (Rx Né
[0027] Pode ser que de tenha a estrutura:
NX
PEL Ra do em que y é um número inteiro de O a 3; e em que R'º é selecionado a partir de e OR”, por exemplo, OH, O-C1-Ca-alquila ou O-C3-alquinila. R' CL 1 (R)x NC
[0028] Pode ser que de tenha a estrutura:
N nx
N Ra de R' CL 1 (R)x NC
[0029] Pode ser que de tenha a estrutura:
N 1
NO
N Ra de :
N AL Dá
N
[0030] Pode ser que .«“” tenha a estrutura: Rib N Y 1 CX >
N R'º q”, emqueR'? e R'º são cada qual selecionado a partir de halo e OR”, por exemplo, OH, O-C1-Ca-alquila ou O-Ca-alquinila.
N AL x
N
[0031] Pode ser que ” tenha a estrutura: Rib N | Y [Os Ria de .
N AL Dá
N
[0032] Pode ser que «* tenha a estrutura: Rib [os | N /
N Ri? do .
[0033] Pode ser que R'º seja OR, por exemplo, OH, O-C1-Ca- alquila ou O-Ca-alquinila. Pode ser que R'º seja O-C1-Ca-alquila, por exemplo, OMe. Pode ser que R'º seja halo. Pode ser que R'º seja flú- or.
[0034] Pode ser que R'* seja OR, por exemplo, OH, O-C1-Ca-
alquila ou O-C3-alquinila. Pode ser que R'* seja O-C1-Ca-alquila, por exemplo, OMe. Pode ser que R'* seja halo, por exemplo, cloro ou flúor.
[0035] Pode ser que y seja 0. Pode ser que y seja 1.
N (Rx [x
N
[0036] Em modalidades ilustrativas, « pode ter uma estrutura selecionada a partir de:
F N O2N N N N
DO OD OO OO
N NF N N EO d, do Ro,
F F. N N N Meo. N TODOS “os XX) N ” ? ad do, do, O2N N NC F. N N
N > y >? >
À N N N F o” ss Br OH o AS, F3C N N 3 N N NY D > > |
N
À N NS À Cc! o” fe] o” Cl oo SO so e! N N o N TO > S
À À À o”, o”, o”, Cc! N Br. N / /
N N
À À F Se F x
[0037] R? pode ser independentemente selecionado a partir de ha- lo, C1-Ca-alguila e C1-Ca-haloalquila. R? pode ser independentemente selecionado a partir de cloro, C1-C2-alquila e C1-Ca-haloalquila. R? po- de ser independentemente selecionado a partir de C1-C2-alquila e C1- Ca-haloalquila. R? pode ser C1-C>-alquila, por exemplo, metila ou etila. R? pode ser C1-C2-haloalquila, por exemplo, CF3. R? pode ser halo, por exemplo, cloro.
[0038] Pode ser que R?, R$º, Rºº, Rºº e Rºº sejam cada qual inde- pendentemente selecionado a partir de H, halo, C1-Ce-alquila, C1-Ce- haloalquila, O-C1-Cs-alquila e O-C1-Ce-haloalquila.
[0039] Pode ser que Rº? seja H. Alternativamente, pode ser que R? seja independentemente selecionado a partir de halo, C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, O-C1-Ce-alquila e O-C1-Ce-haloalquila. Pode ser que R? seja independentemente selecionado a partir de halo, C1-Ce-alquila, C1-Ce-haloalquila, OH e O-C1-Ca-alquila. Pode ser que Rº seja halo, por exemplo, flúor ou cloro. Pode ser que R3? seja O-C1-Ca-alquila, por exemplo, OMe.
[0040] Pode ser que R*º seja independentemente selecionado a partir de halo, C1-Ce-alquila, C1-Ce-haloalquila, O-C1-Cs-alquila e O0-C1- Ce-haloalquila. Pode ser que Rºº seja halo, por exemplo, cloro.
[0041] Pode ser que R*º seja H. Alternativamente, pode ser que Rº*” seja independentemente selecionado a partir de halo, C1-Cs- alquila, C1-Ce-haloalquila, O-C1-Ce-alquila e O-C1-Ce-haloalquila. Pode ser que Rº*º seja halo por exemplo, cloro.
[0042] Pode ser que Rºº seja H. Alternativamente, pode ser que Rºº seja independentemente selecionado a partir de halo, C1-Cs- alquila, C1-Ce-haloalquila, O-C1-Ce-alquila e O-C1-Ce-haloalquila.
[0043] Pode ser que nem R*º nem Rºº sejam H.
[0044] Pode ser que ambos R*º e R** sejam cada qual indepen- dentemente selecionado a partir de halo, Ci-Cs-alguila, C1-Ce-
haloalquila, O-C1-Cs-alquila e O-C1-Ce-haloalquila. Pode ser que am- bos R*º e R*º sejam halo por exemplo, cloro.
[0045] Pode ser que R*º é H. Alternativamente, pode ser que R*º seja independentemente selecionado a partir de halo, C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, O-C1-Cs-alquila e O-C1-Ce-haloalquila.
[0046] Pode ser que Rºº e Rºº sejam cada qual H. Pode ser que Rº” e Rºº sejam cada qual H. Pode ser que R*º, Rºº e Rºº sejam cada qual H.
[0047] Pode ser que nenhum dentre R3, R*º e R*º seja H.
[0048] Pode ser que R3, R*º e R*º sejam cada qual independente- mente selecionado a partir de halo, C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, O- C1-Ce-alquila e O-C1-Ce-haloalquila.
[0049] Pode ser que pelo menos um dentre R*º e R*º seja selecio- nado a partir de C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, cloro, bromo, iodo, nitro, O-C1-Cs-alquila, ciano, C2-Ce-alquenila e C2-Cs-alquinila. Pode ser que pelo menos um dentre R*º e R*º seja selecionado a partir de C1-Ce-alquila, C1-Ce-haloalquila, cloro, bromo, iodo, O-C1-Cs-alquila, C2-Ce-alquenila e C2-Cs-alquinila.
[0050] O composto de fórmula (1) pode ser selecionado a partir de: 1 OMe AX | D LX (Ss Lx | S e NA e RA e NAO r F
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F GT F NÚ Cc! F hq Cc! nó Cl e NÃ — Cl N F Br N O— F. N F x N TO
N N N F = F = foi] CI 1 CI N Z/-e N 2/7! Ne =. N ; N ; "N :
[0051] A invenção pode ser como descrito nos seguintes parágra-
fos numerados:
1. Um composto de fórmula |, ou um sal agronomicamente aceitável ou N-óxido do mesmo: Ra (R). OO R4a Rê N R5b Zz! o 4b Pá R ? I Z', Zº? e 7º são cada qual independentemente selecionado a partir de N e CR$; em que pelo menos um dentre Z', 7? e 7º é CR$; R' e R'º são cada qual independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de: C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, C3-Ce- cicloalquila, halogênio, nitro, OR”, SRô, OS(O)2Rô, S(O)2Rô, C(0)OR, C(O)NRRô, C(O)R8, S(O)NRºR3, S(O)(NR3)R8, S(O)R3, ciano, C2-Ce- alquenila, C2-Ceg-alquinila, e NR6Rº; R? e R$ são cada qual independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de H, halo, nitro, ciano, C1-Ces-alquila, Ca- Ce-cicloalquila e C1-Ce-haloalquila; Rô, R$º, R%º, Rº e Rºº são independentemente em cada ocorrência selecionados a partir de H, C1-Ces-alquila, C1-Ce-haloalquila, C3-Ce-cicloalquila, halogênio, nitro, OR”, SRô, OS(O)2Rº, S(O)2R:, C(0)OR8, C(O)NRERô, C(O)Rô, S(O)aNRºRº, S(O)(NR8)Rô, S(O)Rô, ci- ano, C2-Cs-alquenila, C2-Ce-alquinila, e NR&6Rº; ou em que R*º e Rº juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são ligados for- mam juntamente um anel selecionado a partir de: fenila, heteroarila de ou 6 membros, anel heterociclialquila de 5, 6 ou 7 membros and Cs- Cr-cicloalquila; o referido anel heteroarila ou fenila sendo opcionalmen- te substituído com a partir de 1 a 4 grupos R'º ou o referido anel hete- rocicloalquila ou cicloalquila sendo opcionalmente substituído com a partir de 1 a 4 grupos R"';
com a condição que pelo menos um dentre R*º e Rº*º seja selecionado a partir de C1-Cçs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halo, nitro, O- C1-Cs-alquila, SR8, OS(O0)2Rô, S(O)2Rº, S(O).NRºR8, S(O)(NR3)Rô, S (O)Rô, ciano, C2-Ce-alquenila, C2-Ce-alquinila, e NR6R%; ou Rº?* e Rº*º formem juntamente um anel;
R7 é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: H, Ci-Cs-alquila, C3-Ce-alquenila, C3-Cs-alquinila, C3a-Ce- cicloalquila e C1-Ce-haloalquila;
Rº é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: H, C3-Ce-cicloalquila e C1-Ce-alquila;
ou onde dois grupos R$ são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio, os referidos grupos R$, juntamente com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
Rº é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de; H, C1-Cs-alquila, C(O0)-C1-Cs-alquila e S(0)2-C1-Ce-alquila;
ou onde um grupo R$ e um grupo Rº são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R$ e Rº, juntamente com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
R'*' é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: =O, =S, C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halogênio, nitro, OR?, SRô, OS(O)2Rº, S(O)2Rô, S(O)aNRºRº, S(O)(NR)Rô, S(O)R, cia- no, C2-Cs-alquenila, Ca-Ce-alquinila, e NR6Rº; e x é um número inteiro de 0 a 4;
em que para qualquer grupo R', R?, R3, R$º, Rb, Ra, Rºº, R$, R7, Rô, Rº, R!º, ou R*! que seja alquila, alquenila, cicloalquila, hete- rocicloalquila (incluindo onde dois grupos R$ ou um grupo R$ e um grupo Rº juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual eles são |i- gados formam um anel heterocicloalquila), alquinila, C(O)-alquila ou S(O)2-alquila é opcionalmente substituída, onde quimicamente possí-
vel, por 1 a 4 substituintes que são cada qual independentemente se- lecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo em: =O; =NRº, =NORSº, C1-Ca-alquila, halo, nitro, ciano, C1-Ca-haloalquila, Ca-Ca -alquenila, C2-Ca-alquinila, NRºRº, S(O0)2Rº, S(O)Rº, S(O)(NRº)Rº, S (O)aNRºRº, CO2Rº, C(O)Rº, CONRºRº e ORº; em que Rº é independentemente selecionado a partir de H e C1-Ca-alquila; e Rº como independentemente H, C1-Ca-alquila, C(O)- C1-Ca-alquila, S(0)2-C1-Ca-alquila.
2. Um composto do parágrafo 1, em que Z? é CRº.
3. Um composto do parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que Z! e Zº são cada qual N.
4. Um composto do parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que Z'º é CRP e ZºéN.
5. Um composto do parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que Zº é CRº eZ'éN.
6. Um composto do parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que Z' e Zº é cada qual CRº.
7. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 6, em que x é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2e R' é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de C1-Ca- alquila, C1-Ca-haloalquila, halogênio, nitro, OR, e ciano.
8. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 7, em que R? é independentemente selecionado a partir de C1-C2- alquila e C1-C2-haloalquila.
9. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 8, em que R* é independentemente selecionado a partir de halo, C1- Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca-alquila e O-C1-Ca-haloalquila.
10. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 9, em que Rº*º como independentemente selecionado a partir de halo, C1-Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca-alquila e O-C1-Ca-haloalquila.
11. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 10, em que nem R*º nem Rºº? são H.
12. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 9, em que R* é H.
13. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 12, em que R%ºº é H.
14. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 13, em que Rº* é H.
15. Um composto de qualquer um dentre os parágrafos 1 a 14, em que R3 é independentemente selecionado a partir de halo, C1- Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca-alquila e O-C1-Ca-haloalquila.
16. Um método para controlar doenças fúngicas, o método compreendendo aplicar uma quantidade agronomicamente eficaz e substancialmente não fitotóxica de um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 16, a sementes de plantas, a plantas próprias ou a uma área onde se pretende que as plantas cresçam.
17. Um uso de um composto de qualquer um dos parágra- fos 1 a 16, para controlar doenças fúngicas das plantas.
18. Uma composição fungicida compreendendo uma quan- tidade eficaz e não fitotóxica de um composto ativo de qualquer um dos parágrafos 1 a 16.
Descrição Detalhada
[0052] O termo Cm-Cn refere-se a um grupo com m a n átomos de carbono.
[0053] O termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificada. Por exemplo, C1-Cs-alquila pode referir-se à metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila. Os grupos alquila podem ser substitu- ídos por não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Os substituintes específicos para cada grupo alquila independente-
mente podem ser flúor, ORº ou NHRº.
[0054] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto substituído por pelo menos um átomo de halogênio, escolhido inde- pendentemente em cada ocorrência, dentre: flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, C1-Ce-haloalquila pode referir- se à, clorometila, fluorometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricioroetila por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluoroetila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2-trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, clo- ropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila. Um grupo halo- alquila pode ser um grupo fluoroalquila, isto é, uma cadeia de hidro- carboneto substituída por pelo menos um átomo de flúor. Assim, um grupo haloalquila pode ter qualquer quantidade de substituintes de ha- logênio. O grupo pode conter um único substituinte de halogênio, pode ter dois ou três substituintes de halogênio, ou pode ser saturado com substituintes de halogênio.
[0055] O termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação dupla. A(s) li- gação(ões) dupla(s) pode(m) estar presente(s) como isômeros E ou Z. A ligação dupla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, "C2-Cs-alquenila" pode referir-se às ete- nila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila. Os grupos alquenila podem ser não substituídos ou subs- tituídos por um ou mais substituintes. Substituintes específicos para qualquer átomo de carbono saturado em cada grupo alquenila podem independentemente ser flúor, ORº ou NHRº.
[0056] O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbone- to linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla. A liga- ção tripla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidro-
carboneto. Por exemplo, "C2-Cs-alquinila" pode referir-se às etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila. Os grupos alquinila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substi- tuintes específicos para qualquer átomo de carbono saturado em cada grupo alquinila podem independentemente ser flúor, ORº ou NHRº.
[0057] O termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo, por exemplo, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Por exemplo, "C3-Cse-cicloalquila" pode referir-se às ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila. Os grupos cicloalquila po- dem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes específicos para cada grupo cicloalquila independente- mente podem ser flúor, ORº ou NHRº.
[0058] O termo heterocicloalquila pode referir-se a um grupo satu- rado ou parcialmente saturado monocíclico ou bicíclico tendo o núme- ro indicado de átomos no sistema de anel e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S e N no sistema de anel (em outras palavras 1 ou 2 dos átomos que formam o sistema de anel são selecionados a partir de O, S e N). Por parcial- mente saturado, entende-se que o anel pode compreender uma ou duas ligações duplas. Isso se aplica particularmente a anéis monocií- clicos com 5 a 6 membros. A ligação dupla estará tipicamente entre dois átomos de carbono, porém, pode estar entre um átomo de carbo- no e um átomo de nitrogênio. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem; piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, te- tra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, di-hidrofurano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, dioxano e azepina. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Substituintes específicos para qualquer átomo de carbono saturado em cada grupo heterocicloalquila podem ser independentemente flúor, ORº ou NHRº.
[0059] Grupos arila podem ser qualquer sistema de anel carbocí-
clico aromático (isto é, um sistema de anel contendo 2(2n + 1)m elé- trons). Os grupos arila podem ter de 6 a 12 átomos de carbono no sis- tema de anel. Grupos arila serão tipicamente grupos fenila. Grupos arila podem ser grupos naftila ou grupos bifenila.
[0060] Em qualquer um dos aspectos e modalidades acima, gru- pos heteroarila podem ser qualquer sistema aromático (isto é, um sis- tema de anéis contendo 2 (2n + 1)m elétrons) de 5 a 10 membros, compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independente- mente a partir de O, S e N (em outras palavras, de 1 a 4 dos átomos que formam o sistema de anel são selecionados de O, S e N). Assim, quaisquer grupos heteroarila podem ser selecionados independente- mente a partir de: grupos heteroarila com 5 membros nos quais o anel heteroaromático é substituído por 1-4 heteroátomos independente- mente selecionados a partir de O, S e N; e grupos heteroarila de 6 membros nos quais o anel heteroaromático é substituído por 1-3 (por exemplo, 1-2) átomos de nitrogênio; Grupos heteroarila bicíclicos de 9 membros nos quais o sistema heteroaromático é substituído por 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, Se N; grupos heteroarila bicíclicos de 10 membros nos quais o sistema hete- roaromático é substituído por 1-4 átomos de nitrogênio. Especifica- mente, os grupos heteroarila podem ser selecionados independente- mente a partir de: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, iso- xazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol; piridina, piridazina, pirimidi- na, pirazina, triazina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benziso- xazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, pteridina, ftalazina e naftiridina.
[0061] Pode ser que, em qualquer grupo que seja um grupo arila ou heteroarila, esse grupo arila ou heteroarila não seja substituído ou seja opcionalmente substituído, quando quimicamente possível, por 1 a 5 substituintes que são selecionados independentemente em cada ocorrência a partir de: halo, nitro ciano NRºRº, NRES(O)2Rº, NRºC (O)Rº, NR&€CCONR?R?, NRºCO2R?, ORº,SRº, S(O)Rº, S(0)2ORº?, S(O)2 R?, S(O)NRºRº, CO2Rº C(O)Rº, CONRºRº, CRPRPNRºR3,CRºRº ORº, C1-Ca-alquila, C2-Ca-alquenila, C2-Ca-alquinila e C1-Ca-haloalquila; em que Rº e R? são como descrito acima para a fórmula |.
[0062] Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisô- meros (por exemplo, enantiômeros ou diastereoisômeros).
[0063] Onde um composto da invenção contém uma ligação dupla, tal como um grupo C=C ou C=N, isômeros cis/trans geométricos (ou Z/IE) são possíveis. Onde os isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia, isomerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Isto pode assumir a forma de tautome- rismo de prótons em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valên- cia em compostos que contêm uma fração aromática. Segue-se que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.
[0064] Incluídos no escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da invenção, incluindo compostos exibindo mais de um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais destes.
[0065] Os compostos da invenção podem ser obtidos, armazena- dos e/ou utilizados na forma de um sal agronomicamente aceitável. Os sais adequados incluem, porém, não estão limitados a, sais de ácidos inorgânicos aceitáveis, como ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, ní- trico, carbônico, bórico, sulfâmico e bromídrico, ou sais de ácidos or- gânicos agronomicamente aceitáveis, como ácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, lático, múcico, glicônico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, me-
tanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, salicílico, sulfa- nílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láuri- co, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico. Os sais adequados tam- bém incluem sais de bases inorgânica e orgânica, por exemplo, con- traíons como Na, Ca, K, Li, Mg, amônio, trimetilsulfônio. Os compostos também podem ser obtidos, armazenados e/ou utilizados na forma de um N-óxido. Também estão incluídos sais de adição de ácido ou sais de base em que o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou |-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.
[0066] Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada.
[0067] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais, quando necessário, incluem síntese quiral a partir de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do ra- cemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Assim, os com- postos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser ob- tidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de O a 50 % em volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20% e, para exemplos específicos, O a 5% em volume de uma alqui- lamina, por exemplo, dietilamina a 0,1%. A concentração do eluído produz a mistura enriquecida.
[0068] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode reagir com um composto oticamente ativo adequado, por exem- plo, um álcool ou, no caso onde o composto da invenção contem uma fração ácida ou básica, uma base ou ácido como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separa-
da por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) corres- pondente(s) por meios bem conhecidos por uma pessoa versada.
[0069] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (ver- dadeiro racemato) referido acima, em que é produzida uma forma ho- mogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equi- molares, cada uma compreendendo um único enantiômero.
[0070] Embora ambas as formas de cristal presentes em uma mis- tura racêmica tenham propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o verdadeiro ra- cemato. As misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica - veja, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).
[0071] A atividade dos compostos da presente invenção pode ser avaliada por uma variedade de ensaios in silico, in vitro e in vivo. À análise in silico de uma variedade de compostos demonstrou ser predi- tiva da atividade final in vitro e até in vivo.
[0072] A presente invenção também inclui todos os compostos iso- topicamente marcados ambientalmente aceitáveis das fórmulas | a VIII e suas sínteses, em que um ou mais átomos são substituídos por áto- mos com o mesmo número atômico, porém, uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.
[0073] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos com- postos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, como 2H e ?H, carbono, como *'C, ºC e *“C, cloro, como CI, flúor, como * SF, iodo,
como 1?*| e 151, nitrogênio, como **N e **N, oxigênio, como *O, O e 180, fósforo, como ??P, e enxofre, como *S.
[0074] Os compostos isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos descritos usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
[0075] Em toda a descrição e reivindicações desta especificação, as palavras "compreendem" e "contêm" e variações das palavras, por exemplo, "compreendendo" e "compreende", significa "incluindo po- rém, não limitado a" e não se destinam a (e não) excluir outras por- ções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
[0076] Em toda a descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural, a menos que o contexto exija de outra forma. Em particular, onde o artigo indefinido é usado, a especificação deve ser entendida como contemplando a pluralidade e a singularida- de, a menos que o contexto exija de outra forma.
[0077] Aspectos, números inteiros, características, compostos, porções ou grupos químicos descritos em conjunto com um aspecto particular, modalidade ou exemplo específico da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo aqui descrito, a menos que seja incompatível com isso.
[0078] Se apropriado, os compostos da invenção podem, em certas concentrações ou taxas de aplicação, ser utilizados como fungicidas.
[0079] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é for- necido um método para controlar doenças fúngicas, o método com- preendendo a aplicação de uma quantidade agronomicamente eficaz e substancialmente não fitotóxica (para a planta de cultura) de um com- posto da invenção às sementes das plantas , às próprias plantas ou à área em que se pretende que as plantas cresçam.
[0080] O pesticida pode ser aplicado como um tratamento de se- mentes, aplicação foliar, aplicação ao caule, aplicação por encharca- mento ou por gotejamento (quimigação) à semente, à planta ou ao fru- to da planta ou ao solo ou ao substrato inerte (por exemplo, substratos inorgânicos como areia, lã de rocha, lã de vidro; minerais expandidos como perlita, vermiculita, zeólito ou argila expandida), Pumbe, materiais ou substância Piroclásticos, substratos orgânicos sintéticos (por exemplo, poliuretano) substratos orgânicos (por exemplo, turfa, compostos, produ- tos residuais de árvores como fibra de coco, fibra ou lascas de madeira, casca de árvore) ou a um substrato líquido (por exemplo, sistemas hi- dropônicos flutuantes, Nutrient Film Technique, Aeroponics).
[0081] Em um outro aspecto, a presente invenção também refere- se a uma composição fungicida compreendendo uma quantidade efi- caz e não fitotóxica de um composto ativo da invenção. A composição pode ainda compreender um ou mais fungicidas adicionais.
[0082] O termo "quantidade eficaz e não fitotóxica" significa uma quantidade de pesticida de acordo com a invenção que é suficiente para controlar ou destruir qualquer uma das pestes direcionadas pre- sentes ou passíveis de aparecer nas culturas e que não tenha nenhum efeito prejudicial significativo sobre as culturas ou, de fato, tenha um efeito positivo no vigor e no rendimento das plantas na ausência do organismo alvo.
[0083] A quantidade variará dependendo da peste a ser controla- da, do tipo de cultura, das condições climáticas e dos compostos inclu- ídos na composição pesticida. Esta quantidade pode ser determinada por ensaios sistemáticos de campo, que estão dentro das capacidades de uma pessoa versada na técnica.
[0084] Dependendo de suas propriedades físicas e/ou químicas particulares, os compostos ativos da invenção podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas, grânu-
los, aerossóis, microencapsulações em substâncias poliméricas e em materiais de revestimento para sementes, e também como formula- ções de nebulização a frio e quente por ULV.
[0085] Os compostos ativos podem ser utilizados puramente, ou na forma de uma formulação, por exemplo, soluções prontas para uso, emulsões, suspensões à base de água ou óleo, pós, pós umectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras, grânulos solúveis, grânulos para difusão, concentrados de suspoemulsão, substâncias naturais impregnadas de composto ativo, substâncias sintéticas impregnadas de composto ati- vo, fertilizantes e também microencapsulações em substâncias polimé- ricas. A aplicação pode ser realizada, por exemplo, por água, pulveri- zação, atomização, difusão, polvilhamento, formação de espuma, dis- persão, etc. Também é possível aplicar os compostos ativos pelo mé- todo de volume muito baixo ou injetar a preparação do composto ativo ou o próprio composto ativo no solo. Também é possível tratar a se- mente das plantas.
[0086] As formulações contendo os compostos da invenção são produzidas de uma maneira conhecida, por exemplo, misturando os compostos com extensores (por exemplo, solventes líquidos e/ou transportadores sólidos), opcionalmente com o uso de tensoativos (por exemplo, emulsificantes e/ou dispersantes e/ou formadores de espu- ma). As formulações são preparadas nas fábricas/instalações de pro- dução ou alternativamente antes ou durante a aplicação.
[0087] Auxiliares são substâncias que são apropriadas para confe- rir à própria composição e/ou às preparações delas derivadas (por exemplo, licores de pulverização, curativos de sementes) propriedades particulares, tais como certas propriedades técnicas e/ou também pro- priedades biológicas específicas. Auxiliares adequados típicos são: extensores, solventes e transportadores.
[0088] Os extensores adequados são, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo, das classes de hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos (como parafinas, al- quilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), alcoóis e polióis (que, se apropriado , também podem ser substituídos, eterificados e/ou este- rificados), as cetonas (como acetona, ciclo-hexanona), ésteres (inclu- indo gorduras e óleos) e (poli)9éteres, as aminas não substituídas e substituídas, amidas, lactans (como N-alquilpirrolidonas) e lactonas, as sulfonas e sulfóxidos (como dimetilsulfóxido).
[0089] Se o extensor usado for água, também é possível usar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Essencial- mente, solventes líquidos adequados são: aromáticos como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, aromáticos clorados e hidrocarbonetos ali- fáticos clorados como clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de meti- leno, hidrocarbonetos alifáticos como ciclo-hexano ou parafinas, por exemplo, frações de petróleo, alcoóis como butanol ou glicol, e tam- bém os seus éteres e ésteres, cetonas tais como acetona, metiletilce- tona, metilisobutilcetona ou ciclo-hexanona, solventes fortemente pola- res, tais como dimetilformamida e dimetilsulfóxido.
[0090] Os transportadores sólidos adequados são: por exemplo, sais de amônio e minerais naturais moídos, como caulins, argilas, tal- co, giz, quartzo, atapulgita, montmorilonita ou terra diatomácea e mine- rais sintéticos moídos, como sílica finamente dividida, alumina e silica- tos; transportadores sólidos adequados para grânulos são: por exem- plo, rochas naturais trituradas e fracionadas, como calcita, mármore, pedra-pomes, sepiolita e dolomita, e também grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas e grânulos de material orgânico, co- mo papel, serragem, casca de coco , espigas de milho e caules de ta- baco; emulsificantes e/ou formadores de espuma adequados são: por exemplo, emulsificantes não iônicos e aniônicos, como ésteres de áci- dos graxos de polioxietileno, éteres de álcool graxo de polioxietileno,
por exemplo éteres de alquilarilpoliglicol, alquilsulfonatos, alquilsulfa- tos, arilsulfonatos e também hidrolisados de proteínas; dispersantes adequados são substâncias não iônicas e/ou iônicas, por exemplo, das classes dos éteres de álcool-POE e/ou -POP, ésteres de ácido e/ou POP-POE, ésteres de alquilarila e/ou POP-POE, aduzidos de gordura e/ou POP-POE, derivados de POE e/ou POP-poliol, aduzidos de POE e/ou POP-sorbitano ou açúcar, sulfatos de alquila ou arila, alguil ou arilsulfonatos e alquil ou arilfosfatos ou os aduzidos de PO-éter corres- pondentes. Além disso, oligo- ou polímeros adequados, por exemplo aqueles derivados de monômeros vinílicos, de ácido acrílico, de EO e/ou PO isoladamente ou em combinação com, por exemplo, (poli)alcoóis ou (polijaminas. Também é possível empregar lignina e seus derivados de ácido sulfônico, celuloses não modificadas e modificadas, ácidos sulfônicos aromáticos e/ou alifáticos e seus aduzidos com formaldeído.
[0091] Agentes de pegajosidade como carboximetilcelulose e po- límeros naturais e sintéticos na forma de pós, grânulos ou latices, co- mo goma arábica, álcool polivinílico e acetato de polivinila, assim como fosfolipídeos naturais como cefalinas e lecitinas e fosfolipídeos sintéti- cos, podem ser utilizados na formulações.
[0092] Aditivos adicionais podem ser óleos minerais e vegetais. Também é possível adicionar corantes como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e azul da Prússia e coran- tes orgânicos, como corantes de alizarina, corantes azo e corantes metálicos de ftalocianina e traços de nutrientes, como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco. Outros aditivos possíveis são perfumes, minerais ou vegetais, óleos e ceras opcional- mente modificados.
[0093] As formulações também podem compreender estabilizado- res, por exemplo, estabilizadores de baixa temperatura, conservantes, antioxidantes, estabilizadores de luz ou outros agentes que melhoram a estabilidade química e/ou física.
[0094] As formulações compreendem geralmente entre 0,01 e 98% em peso de composto ativo, preferencialmente entre 0,1 e 95% e particularmente preferencialmente entre 0,5 e 90%.
[0095] Os compostos ativos da invenção também podem ser utili- zados como uma mistura com outros fungicidas conhecidos, por exemplo, para melhorar o espectro de atividade ou reduzir ou retardar o desenvolvimento de resistência. Também é possível uma mistura com outros compostos ativos conhecidos, como nematicidas, herbici- das, inseticidas, acaricidas ou bactericidas, ou com fertilizantes e regu- ladores de crescimento, agentes de segurança ou semioquímicos.
[0096] Taxas de aplicação exemplares dos compostos ativos de acordo com a invenção são: ao tratar folhas: de 0,1 a 10 000 g/ha, pre- ferencialmente de 10 a 1000 g/ha, particularmente preferencialmente de 50 a 300 g/ha (quando a aplicação é realizada por irrigação ou go- tejamento, é ainda possível reduzir a taxa de aplicação, especialmente quando substratos inertes como lã de rocha ou perlita); no tratamento de sementes: de 2 a 200 g por 100 kg de semente, preferencialmente de 2,5 a 150 g por 100 kg de semente, e particularmente preferencial- mente de 2,5 a 25 g por 100 kg de semente, muito preferencialmente de 2,5 a 12,5 g por semente 100 kg de semente; no tratamento do so- lo: de 0,1 a 10000 g/ha, de preferência de 1 a 5000 g/ha.
[0097] As composições de acordo com a invenção são adequadas para proteger qualquer variedade de plantas empregada na agricultu- ra, na estufa, nas florestas ou na horticultura e, em particular, cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio, milho e aveia), milho, algodão, soja, arroz, batata, girassol, feijão, café, beterraba (por exemplo, beter- raba açucareira e beterraba forrageira), amendoim, legumes (por exemplo, tomate, pepino, cebola e alface), gramados, frutíferas e no- gueiras (por exemplo, maçã, pêra, pêssego nectarinas, damascos,
avelã, nozes, macadâmia, pistache), frutas macias (por exemplo, mo- rangos, framboesas, groselhas pretas, groselhas), videiras, bananas, cacau e plantas ornamentais.
[0098] Os compostos ativos da invenção, em combinação com boa tolerância às plantas e toxicidade favorável a animais de sangue quen- te e sendo bem tolerados pelo meio ambiente, são adequados para proteger plantas e órgãos de plantas, aumentar os produções da co- lheita, melhorar a qualidade da material colhido e para controle de pes- tes, em especial doenças causadas por fungos, encontradas na agri- cultura, na horticultura, na pecuária, nas florestas, nos jardins e insta- lações de lazer, na proteção de produtos e materiais armazenados e no setor de higiene. Eles podem ser preferencialmente empregados como agentes de proteção de culturas. Uso como fungicidas
[0099] Os compostos da invenção têm atividade como fungicidas.
[00100] A seguir, são exemplos ilustrativos de pestes agrícolas que podem ser controladas por compostos fungicidas: Doenças do mofo pulverulento, tais como: doenças de Blu- meria, causadas, por exemplo, por Blumeria graminis; doenças por Podosphaera, causadas, por exemplo, por Podosphaera leucotheca; doenças por Sphaerotheca, causadas, por exemplo, por Sphaerotheca fuliginea; doenças por Uncinula, causadas, por exemplo, por Uncinula necator; Doenças da ferrugem, tais como: doenças por Gymnospo- rangium, causadas, por exemplo, por Gymnosporangium sabinae; do- enças por Hemileia, causadas, por exemplo, por Hemileia vastatix; Doenças por Phakopsora causadas, por exemplo, por Phakopsora pachyrhizi ou Phakopsora meibomiae; doenças por Puccinia, causa- das, por exemplo, por Puccinia recondita; doenças por Uromyces, causadas, por exemplo, por Uromyces appendiculatus;
31U7T7
Doenças dos oomicetos, tais como: doenças por Albugo causadas, por exemplo, por Albugo Candida; Doenças por Bremia, causadas, por exemplo, por Bremia lactucae; doenças por Peronospo- ra, causadas, por exemplo, por Peronospora pisi ou P. brassicae; do- enças por Phytophthora, causadas, por exemplo, por Phytophthora infestans; doenças por Plasmopara, causadas, por exemplo, por Plasmopara viticola; Doenças por Pseudoperonospora, causadas, por exemplo, por Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cu- bensis; doenças por Pythium, causadas, por exemplo, por Pythium ul- timum;
Doenças da mancha das folhas, pústula das folhas e ferru- gem das folhas, tais como: Doenças por Alternaria, causadas, por exemplo, por Alternaria solani; doenças por Cercospora causadas, por exemplo, por Cercospora beticola; doenças por Cladiosporum causa- das, por exemplo, por Cladiosporium cucumerinum; doenças por Co- chliobolus, causadas, por exemplo, por Cochliobolus sativus; doenças por Colletotrichum, causadas, por exemplo, por Colletotrichum linde- muthanium; doenças por Cycloconium, causadas, por exemplo, por Cycloconium oleaginum; doenças por Diaporthe, causadas, por exem- plo, por Diaporthe citri;
Drechslera, Syn: Helminthosporium) ou Cochliobolus miya- beanus; Doenças por Elsinoe, causadas, por exemplo, por Elsinoe fawcettii; Doenças por Gloeosporium, causadas, por exemplo, por Gloeosporium laeticolor; Doenças por Glomerella causadas, por exemplo, por Glomerella cingulata; Doenças por Guignardia, causa- das, por exemplo, por Guignardia bidwelli; Doenças por Leptosphaeria, causadas, por exemplo, por Leptosphaeria maculans; Leptosphaeria nodorum; Doenças por Magnaporthe, causadas, por exemplo, por Magnaporthegrisea; Doenças por Mycosphaerella, causadas, por exemplo, por Mycosphaerellagraminicola; Mycosphaerellaarachidtola;
Mycosphaerellafibensis; Doenças por Phaeosphaeria, causadas, por exemplo, por Phaeosphaera nodorum; Doenças por Pyrenophora, causadas, por exemplo, por Pyrenophora teres; Doenças por Ramula- ria, causadas, por exemplo, por Ramularia collo-cygni; Doenças por Rhynchosporium, causadas, por exemplo, por Rhynchosporium seca- lis; Doenças por Septoria, causadas, por exemplo, por Septoria apii ou Septoria lycopercisi; Doenças por Typhula, causadas, por exemplo, por Typhula incarnata; Doenças por Venturia, causadas, por exemplo, por Venturia inaequalis;
[00101] “Doenças das raízes e caules, tais como: doenças por Corti- cium, causadas, por exemplo, por Corticium graminearum; Doenças por Fusarium causadas, por exemplo, por Fusarium oxysporum; Doen- ças por Gaeumnomyces, causadas, por exemplo, por Gaeumanno- myces graminis; Doenças por Rhizoctonia, causadas, por exemplo, por Rhizoctonia solani; Doenças por Sarocladium, causadas, por exemplo, por Sarocladium oryzae; Doenças por Sclerotium, causadas, por exemplo, por Sclerotium oryzae; Doenças por Tapesia, causadas, por exemplo, por Tapesia acuformis; Doenças por Thielavbpsis causadas, por exemplo, por Thielaviopsis basicola;
[00102] Doenças do ouvido e da panícula, incluindo espiga de mi- lho, tais como: Doenças por Alternaria, causadas, por exemplo, por Alternaria spp.; Doenças por Aspergillus, causadas, por exemplo, por Aspergillus flavus; Doenças por Cladosporium, causadas, por exem- plo, por Cladosporium spp.; Doenças por Claviceps, causadas, por exemplo, por Claviceps purpurea; Doenças por Fusarium, causadas, por exemplo, por Fusarium culmorum; Doenças por Gibberella, causa- das, por exemplo, por Gibberella zeae; Doenças por Monographella, causadas, por exemplo, por Monographella nivalis;
[00103] “Doenças por carvão e alforra, como: doenças por Sphace- lotheca, causadas, por exemplo, por Sphacelotheca reiliana; Doenças por Tilletia, causadas, por exemplo, por Tilletia caries;
[00104] “Doenças por Urocystis, causadas, por exemplo, por Urocys- tis occulta; Doenças por Ustilago causadas, por exemplo, por Ustilago nuda;
[00105] “Doenças por podridão e bolor do fruto, tais como: doenças por Aspergillus, causadas, por exemplo, por Aspergillus flavus; Doen- ças por Botrytis, causadas, por exemplo, por Botrytis cinerea; Doenças por Penicillium, causadas, por exemplo, por Penicillium expansum; Doenças por Rhizopus causadas, por exemplo, por Rhizopus stoloni- fer; Doenças por Esclerotinia, causadas, por exemplo, por Sclerotinia sclerotiorum;
[00106] “Doenças por Verticilium, causadas, por exemplo, por Verti- cilium alboatrum;
[00107] “Doenças de decomposição transmitidas por sementes e pelo solo, mofo, murchamento, podridão e apodrecimento, como: Do- enças por Alternaria, causadas, por exemplo, por Alternaria brassicico- la; Doenças por Aphanomyces, causadas, por exemplo, por Aphano- myces euteiches; Doenças por Ascochyta, causadas, por exemplo, por doenças de Ascochyta lentis; Doenças por Aspergillus, causadas, por exemplo, por Aspergillus flavus; Doenças por Cladosporium, causa- das, por exemplo, por Cladosporium herbarum; Doenças por Co- chliobolus, causadas, por exemplo, por Cochliobolus sativus (Conidia- form: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium); Doenças por Colletotrichum, causadas, por exemplo, por Colletotrichum coccodes; Doenças por Fusarium, causadas, por exemplo, por Fusarium culmo- rum; Doenças por Gibberella, causadas, por exemplo, por Gibberella zeae; Doenças por Macrophomina causadas, por exemplo, por Ma- crophomina phaseolina; Doenças por Monographella, causadas, por exemplo, por Monographella nivalis; Doenças por Penicillium, causadas, por exemplo, por Penicillium expansum; Doenças por Phoma, causadas,
por exemplo, por Phoma lingam; Doenças por Phomopsis, causadas, por exemplo, por Phomopsis sojae; Doenças por Phytophthora, cau- sadas, por exemplo, por Phytophthora cactorum; Doenças por Pyre- nophora, causadas, por exemplo, por doenças de Pyrenophora grami- nea; Doenças por Pyricularia, causadas, por exemplo, por Pyricularia oryzae; Doenças por Pythium, causadas, por exemplo, por Pythium ultimum; Doenças por Rhizoctonia, causadas, por exemplo, por Rhi- zoctonia solani; Doenças por Rhizopus, causadas, por exemplo, por Rhizopus oryzae; Doenças por Sclerotium, causadas, por exemplo, por Sclerotium rolfsii; Doenças por Septoria, causadas, por exemplo, por Septoria nodorum; Doenças por Typhula, causadas, por exemplo, por Typhula incarnata; Doenças por Verticillium, causadas, por exemplo, por Verticillium dahliae;
[00108] “Doenças por cancro, vassoura e perecimento, tais como: doenças de Nectria, causadas, por exemplo, por Nectria galligena; Doenças por pragas, como: Doenças por Monilinia, causadas, por exemplo, por Monili- nialaxa; Doenças das bolhas ou do enrolamento das folhas, tais como: doenças por Exobasidium causadas, por exemplo, por Exobasi- dium vexans; Doenças por Taphrina, causadas, por exemplo, por Ta- phrina deformans; Doenças de queda das plantas de madeira, como: Doenças por Esca, causadas, por exemplo, por Phaemoni- ella clamydospora, Phaeomoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum e Fomitiporia mediterranea;
[00109] —Perecimento da Eutypa, causado por exemplo por Eutypa- lata; Doença do olmo holandês, causada, por exemplo, por Ceratocis- tosc ulmi; Doenças por Ganoderma causadas, por exemplo, por Ga- noderma boninense;
Doenças de flores e sementes, tais como: Doenças por Bo- trytis, causadas, por exemplo, por Botrytis cinerea; Doenças de tubérculos, tais como: doenças por Rhizocto- nia, causadas, por exemplo, por doenças de Rhizoctonia solani; doen- ças por Helminthosporium, causadas, por exemplo, por Helminthospo- rium solani.
[00110] Doenças dos tubérculos, como doenças por Rhizoctonia causadas, por exemplo, por Rhi- zoctonia solani; Doenças por Helminthosporium causadas, por exem- plo, por Helminthospohum solani; Hérnia das crucíferas como
[00111] Doenças por Plasmodiophora, causadas, por exemplo, por Plamodiophora brassicae.
[00112] Os compostos da invenção podem ser ativos contra um amplo espectro de doenças fúngicas das plantas. Alternativamente, eles podem ser ativos especificamente contra doenças fúngicas de cereais ou podem ser especificamente ativos contra doenças de oomi- cetos.
[00113] Patógenos fúngicos notáveis dos cereais são: Erisyphegraminis (agora Blumeria) Septoria nodorum Septoria tritici Fusarium oxysporum Rhychosporium secalis Pyrenophora teres
[00114] Pode ser que os compostos da invenção sejam para uso no tratamento de uma doença fúngica causada por um patógeno selecio- nado dentre Botrytis cinerea, uma espécie de Alternaria, Septoria tritici e Rhizoctonia cerealis.
[00115] —Patógenos fúngicos notáveis do oomiceto são:
Plasmopara viticola Phytophthora infestans Pythium ultimum Bremia lactuca Peronospora spp
[00116] Além da sua atividade fungicida, os compostos da invenção também podem ter atividade contra outros micróbios, por exemplo, bactérias.
[00117] Os compostos fungicidas da invenção também podem ser utilizados no tratamento de doenças fúngicas de humanos e animais (por exemplo, mamíferos). Da mesma forma, os compostos bacterici- das da invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças bac- terianas de humanos e animais. Assim, a invenção inclui um método de tratamento de uma doença fúngica ou bacteriana, o método com- preendendo a administração de uma quantidade terapêutica de um agente antifúngico da invenção a um indivíduo (por exemplo, um indi- víduo humano) que dele necessite. O composto pode ser formulado para administração tópica na área infectada do corpo ou pode ser for- mulado para administração oral ou parentérica. Descrição Detalhada - Síntese
[00118] A pessoa versada compreenderá que a adaptação dos mé- todos conhecidos na técnica pode ser aplicada na fabricação dos compostos da presente invenção.
[00119] Por exemplo, a pessoa versada estará imediatamente fa- miliarizada com os livros-texto padrão, como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou edições posteriores); "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5º edição ou posterior); "Advanced Organic Chemis- try, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer
Academic/Plenum Publications, (2001 ou edições posteriores); "Orga- nic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 ou edições posteriores); "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wi- ley) (1983 ou edições posteriores); "Heterocyclic Chemistry", J. Joule (Wiley edição de 2010 ou posterior); ("Guidebook To Organic Synthe- sis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (Edições de 1982 ou poste- riores), etc., e as referências nelas como um guia.
[00120] A pessoa versada está familiarizada com uma série de es- tratégias para sintetizar moléculas orgânicas e particularmente hetero- cíclicas, e elas representam um conhecimento geral comum, conforme estabelecido em livros como Warren "Organic Synthesis: The Discon- nection Approach"; Mackie e Smith "Guidebook to Organic Chemistry"; and Clayden, Greeves, Warren e Wothers "Organic Chemistry".
[00121] A pessoa versada exercerá seu julgamento e habilidade quanto à sequência mais eficiente de reações para síntese de um da- do composto alvo e empregará grupos de proteção conforme necessá- rio. Isso dependerá, inter alia, de fatores como a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato específico. Claramente, o tipo de química envolvido influenciará a escolha do reagente que é usado nas referidas etapas sintéticas, a necessidade e o tipo de gru- pos de proteção que são empregados e a sequência para realizar as etapas de proteção/desprotecção. Estes e outros parâmetros de rea- ção serão evidentes para a pessoa versada por referência a livros di- dáticos padrão e aos exemplos aqui fornecidos.
[00122] Grupos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto da invenção. Isso pode ser alcançado por métodos convencionais, por exemplo, como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), e suas referências.
[00123] Em toda esta especificação, essas abreviações têm os se-
guintes significados: aq. - aquoso dba - dibenzilidenoacetona DBU - 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno DMF - N N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido h - horas PE - éter de petróleo THF - tetra-hidrofurano Xantphos - 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno r.t. - temperatura ambiente
[00124] Certos compostos da invenção podem ser acessados de acordo ou de forma análoga aos esquemas sintéticos gerais abaixo. Certos compostos da invenção podem ser acessados através dos in- termediários sintéticos descritos nos Exemplos 1 a 27 abaixo. Esquemas Sintéticos Gerais
[00125] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema A. A reação de Suzuki entre o iodeto A e o ácido borônico B (por exemplo, usando Na2CO;3, Pd(PPh3a)a em dioxano/água a 90 ºC) pode fornecer biarila C que pode ser acoplado ao benzimi- dazol/benzotriazol D (Pdadba3, Xantphos, Cs2CO3 em dioxano a 100 “C) para fornecer compostos de fórmula E. Isso pode ser usado para produzir compostos nos quais Y' é CH ou N. Br Ra | Rê: a eç MÁ IX PÉ R? Ro NÓ SD Í s Ro Í PR + PÉ SR Rº Ro c | Re B(OH)Z N Rê g Rº AT. RE N gs ue PÉ R? Esquema A
[00126] Certos compostos de piridazina da invenção podem ser fei- tos de acordo com o esquema B. O benzimidazol/benzotriazol D pode ser convertido no brometo F (por exemplo, por reação com cloreto de bromoacetila em acetona na presença de K2CO;3 em refluxo). A reação do brometo F com ácido carboxílico G na presença de uma base (por exemplo, EtaN e DBU na presença de ar) pode fornecer butanolido H. O tratamento subsequente com hidrazina seguido de POCI3 pode for- necer piridazina J (um subconjunto de compostos de fórmula |) . Isso pode ser usado para produzir compostos nos quais Y' é CH ou N.
N N R5a PÁ TI — AT. No, RE ”
N D ' F = HO,2C RR G R$ s Ra Ra N po PE R%º J = = Í Ro = No el ON H Esquema B
[00127] Certos compostos de pirimidina da invenção podem ser fei- tos de acordo com o esquema C. Cloro pirimidina K pode ser converti- da em amino pirimidina L (por exemplo, por aquecimento com NH.aOH). A reação de Suzuki entre amino pirimidina L e ácido borônico B (por exemplo, usando Na2CO;z3, Pd (PPh3)a em dioxano/água a 90 ºC) pode fornecer biarila M que pode ser acoplada com nitrobenzeno D (por exemplo, desprotonando o grupo amina na pirimidina L com NaH e reagir com nitrobenzeno N em DMF em temperatura ambiente) para fornecer compostos de fórmula O. Redução do grupo nitro (por exemplo, usando Fe, NH.CI em THF/água/metanol a 60 ºC), seguido de reação com ortoformiato de metila na presença de um ácido (por exemplo, HCl) e a alta temperatura (por exemplo, 100 ºC) pode forne- cer pirimidina P (um subconjunto de compostos de fórmula |). Cl HAN Ra o Lady, NL R? NZ R A Rob P F ' : QE NOR (RY M | N Rº Rea MÁIS) nº Ô AI " N RP AF Nº Ro ORE o CO
NR NÕ OR Esquema C
[00128] Certos compostos de pirimidina da invenção podem ser fei- tos de acordo com o esquema D. A redução do nitrato O (por exemplo, usando Fe, NH.KCI em THF, MeOH, H2O) seguida pela formação de triazol (por exemplo, usando NaNO,> e HCl) pode fornecer triazol. Rº R% NO,z Rê N Rº AL o. PR NH po — N Rob NÓS so NOS o o tv se a Lt 7 sw Esquema D
EXEMPLOS Métodos Gerais
[00129] A cromatografia flash foi realizada usando um Biotage Iso- lera 4, com cartuchos Biotage& SNAP KP-Sil, embalados com partícu-
las de sílica de 50 um com uma área de 500 m?/g ou cartuchos alter- nativos (por exemplo, Puriflash, produzido pela Interchim), onde indi- cado, ou usando sílica gel (partículas de 40-63 um). A visualização foi realizada com luz UV (254 nm) e por manchamento com permangana- to de potássio, ácido fosfomolíbdico (PMA) ou soluções de ninidrina.
[00130] Todos os espectros de 'H RMN foram obtidos em um Bruker AVIII 400 com 5 mm de QNP ou Bruker AVI 500 com 5 mm de QNP. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (5) e são referenciados ao solvente. As constantes de acoplamento J são expressas em Hertz (Hz).
[00131] AMS foirealizada em um Waters Alliance ZQ MS, utilizan- do uma coluna LC 50 x 2 mm, 5 mícrons YMC-Triart C18 (solvente: gradiente de 5-90% de acetonitrila em água (com 1% em volume de 28% (em peso) de solução de amônia aquosa)) pelo método A. Taxa de fluxo 0,8 mL/min. Os comprimentos de onda foram 254 e 210 nM. Método A (pH básico de 5 minutos) Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 um. Taxa de fluxo: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 uL. Fase móvel A H2O0 B CH3CN Cc 50% de H20/50% de CH3CN + 1,0% de amônia (aq.)
FE E O LL
E EEE Ras Re Método E (pH básico de 3,5 minutos) Fases móveis: Água (A)/Acetonitrila (B), ambas com 0,1% (v/v) de amônia nte
O ES RR A O ER CR A O
ER A O Es Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 um (Q 50ºC Método F (pH ácido de 3,5 minutos) Fases móveis: Água (A)/Acetonitrila (B) ambas com ácido fórmico a 0,1% (v/v) es o nã e E ww E e & e e e ww Ee E e pe e Coluna: CSH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 um (Q 50ºC
[00132] “Todos os reagentes foram obtidos de fornecedores comer- ciais e utilizados como fornecidos, salvo indicação em contrário.
[00133] Todos os compostos são nomeados usando o ChembBio- Draw Ultra 14.0. Intermediário A: 5-lodo-6-metilpirimidin-4-amina NH?
KW
[00134] Uma suspensão de 4-cloro-5-iodo-6-metilpirimidina (170 mg, 0,668 mmol) em hidróxido de amônio (28%, 2 mL) foi aquecida a
100 ºC em um tubo selado por 3 h. Após resfriamento até a temperatu- ra ambiente, a suspensão foi filtrada e o sólido lavado (água) e secado sob vácuo para produzir o composto título como um sólido laranja cla- ro (90 mg, 57%). *H RMN õu (500 MHz, CDCI3) 8,33 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 2,64 (s, 3H). LCMS (Método A): 1,66 min (236,0, MH +). Intermediário B: 5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-4-amina 2 nº kw e
[00135] O intermediário A (90 mg, 0,38 mmol) e ácido 2-cloro-4- fluorofenilborônico (100 mg, 0,57 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (3 mL). Carbonato de sódio (2 M aq) (0,78 mL, 1,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada por borbulhamento de nitro- gênio por 5 min. Foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (22 mg, umol), e a reação foi aquecida a 90 ºC por 16 h. A reação foi filtrada através de decaliteG&, eluindo com EtOAc, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-100% de EtOAc em PE), e o composto título foi isolado como um sólido laranja (82 mg, 90%). *H RMN õu (500 MHz, CDCI3) 8,53 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 1 H), 7,15 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1 H), 4,62 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H). LCMS (Método A): 2,22 min (238,1, MH*). Intermediários C-G:
[00136] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário B a partir do ácido halo (he- tero)-aromático e borônico apropriado.
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS ss ss Cc 5-(2-Cloro-4-metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-amina — | (500 MHz, CDCI3) 5 8,51 (s, 1 H), 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 1 NHo [O H), 7,11 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,95 (dd, JU = 8,5, 2,6 Hz, nº 1 H), 4,62 (br s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,14 (s, 3H). LCMS SS (Método A): 2,27min (250,3, MH*) 5-(2-Clorofenil)-6-metilpirimidin-4-amina (500 MHz, CDCI3) 5 8,53 (s, 1 H), 7,60 - 7,52 (m, 1 H), NA 7,44 - 7,39 (m, 2 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 4,60 (br s, 2 A H), 2,14 (s, 3H). ES &k, Cl! LCMS (Método A): 2,13 min (220,3, MH*). 3 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metilpiridin-2-amina (500 MHz, CDCI3) 5 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,31 (dd, NHo F J=8,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1 H), Nº 7,12 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1 H), 6,64 (d J=5,2Hz, 1 H), ES 4,13 (br s, 2H), 1,96 (s, 3H). LCMS (Método A): 2,85 min (237,2, MH*).
Intermediário | Composto 1H RMN/LCMS a ss ss 2-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)piridin-4-amina (500 MHz, CDCI3) 5 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,32 fel F (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz, 1 NE H), 7,14 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 5,6 Hz, & 1H), 4,12 (br s, 2H). LCMS (Método E): 2,73 min (258,9, MH*). 2'-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1"-bifenil]-2-amina (500 MHz, CDCI3) 5 7,33 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1 H), Cc F 7,27 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1 H), 7,19 - 7,08 (mM, 2H), 6,77 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,71 (d J = 8,0 Hz, 1 H), & O NH> 3,80 (br s, 2 H), 1,99 (s, 3H). 3 LCMS (Método A): 3,80 min (236,1, MH*).
Intermediário H: 5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-(2,4-difluoro-6-nitrofe- nil)-6-metilpirimidin-4-amina F. NO, F nº &, Cc!
[00137] Foi adicionado hidreto de sódio (60%, 55 mg, 1,4 mmol) a uma solução de Intermediário B em DMF (2 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 15 min, foi adicionado 1,2,5-trifluoro-3- nitrobenzeno (63 uL, 0,56 mmol), e a agitação continuou por 90 min. À mistura de reação foi extinguida cautelosamente com água e extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas (MgSOu) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-50% de EtOAc em PE), e o composto título foi isolado como um sólido amarelo (129 mg, 70 %). 1H RMN ôõn (500 MHz, CDCI3) 8,61 (s, 1 H), 7,66 - 7,61 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,21 (m, 2 H), 7,13 (br s, 1 H), 2,23 (s, 3H). LCMS (Método A): 3,17 min (395,3, MH*). Intermediários I-L:
[00138] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário H a partir do Intermediário (C-F) apropriado e 1,2,5-trifluoro-3-nitrobenzeno.
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS o A 5-(2-Cloro-4-metoxifenil)-N-(2,4-difluoro-6-nitrofenil)-6- (500 MHz, CDCI;) 5 8,58 (s, 1 H), 7,67 - 7,56 (m, 1 H), metilpirimidin-4-amina 7,26 - 7,16 (m, 4 H), 7,07 - 7,01 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 F. NO, H), 2,23 (s, 3H). LCMS (Método A): 3,20 min (407,3, MH*). Mo F nº &, Cc! J 5-(2-Clorofenil)-N-(2,4-difluoro-6-nitrofenil)-6-metilpirimídin- | (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 (s, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), & 4-amina 7,53 - 7,47 (m, 2 H), 7,39 - 7,36 (m, 1 H), 7,22 (ddd, J 3 F. NO, =9,7,7,7, 2,9 Hz, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 2,23 (s, 3H). LCMS (Método A): 3,14 min (377,3, MH"). Tx. F Na
EJA O
Intermediário | Composto 1H RMN/LCMS No. 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-(2,4-difluoro-6-nitrofenil)-4- (500 MHz, CDCI3) 5 8,07 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,64 - metilpiridin-2-amina 7,58 (m, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,5, F. NO? 6,0 Hz, 1 H), 7,24 - 7,12 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, OT. F 1H), 2,05 (s, 3H). É LCMS (Método A): 3,72 min (394,3, MH").
NÉ SS ) Cc! L 2-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2,4-difluoro-6- (500 MHz, CDCI3) 5 8,20 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,72 - nitrofenil)piridin-4-amina 7,64 (m, 1 H), 7,43 - 7,35 (m, 2 H), 7,33 - 7,27 (m, 1 a F. NO2z H), 7,25 - 7,19 (m, 2 H), 6,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H). 8 CT F LCMS (Método A): 3,43 min (414,2, MH").
NH | E Nei
Intermediário M: 2"-Cloro-N-(2,4-difluoro-6-nitrofenil)-4"-fluoro-6- metil-[1,1"-bifenil]-2-amina
E
O NH o”
F
[00139] Intermediário G (90 mg, 0,38 mmol), 2-bromo-1,5-difluoro-3- nitrobenzeno (57 uL, 0,46 mmol), carbonato de césio (174 mg, 0,535 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (44 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1 mL). A mistura foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio por 5 min. Foi adicionado tris(dibenzi- lidenoacetona)dipaládio (0) (70 mg, 0,08 mmol), e a reação foi aqueci- da a 100 ºC por 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (sal- moura), secadas (MgSOu) e concentradas em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia (SiO2, 0-100% de EtOAc em PE), e o com- posto título foi isolado como um óleo vermelho (111 mg, 74%). 'H RMN õ+ (500 MHz, CDCI3)7,87 (br s, 1 H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 3,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (ddd, JU = 7,5, 2,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 7,20 (td, JU = 7,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,10 -7,05 (m, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3H). Intermediário N: N'-(5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-4-il)- 4,6-difluorobenzeno-1,2-diamina
F NHa & Le
F E NAN
[00140] “Uma solução de cloreto de amônio (51 mg, 0,95 mmol) em água (0,4 mL) foi adicionada a uma solução de Intermediário H (125 mg, 0,317 mmol) em THF (2 mL)/metanol (1 mL). Adicionou-se pó de ferro (53 mg, 0,95 mmol), e a mistura foi aquecida a 65 ºC por 18 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de decalite &, eluindo com EtOAc. O filtrado foi lavado (água, salmoura), secado (MgSO,4) e concentrado em vácuo para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (116 mg, quant.). *H RMN õr (500 MHz, CDCI3)8,61 (s, 1 H), 7,44 - 7,33 (m, 2 H), 7,24 - 7,17 (m, 1 H), 6,35 - 6,20 (m, 2 H), 5,29 (s, 1 H), 4,13 (br s, 2H), 2,18 (s, 3H). LCMS (Método A): 2,84 min (365,3, MH”). Intermediários O-S:
[00141] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário N a partir do Intermediário apropriado (I-M).
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS
CS O N'-(5-(2-Cloro-4-metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)- | (500 MHz, CDCIs) 5 8,59 (s, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 7,15(d, J 4,6-difluorobenzeno-1,2-diamina = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,31 - 6,22 (m, 2 fon H), 5,37 (br s, 1 H), 4,14 (br s,2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,19 (s, 3H). LCMS (Método A): 2,87 min (377,2, MH*). NH 4 Cc ce F p DZ N'-(5-(2-Clorofenil)-6-metilpirimidin-4-il)-4,6- (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 (s, 1 H), 7,65 - 7,58 (m, 1 H), 7,51 - difluorobenzeno-1,2-diamina 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1 H), 6,33 - 6,21 (m, 2 H), 5,30 (br DÁ s, 1H), 4,13 (brs, 2H), 2,19 (s, 3H). 3 NH2 O LCMS (Método A): 2,81 min (347,2, MH*).
CC
F F NAN N'-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metilpiridin-2-i1)-4,6- | (500 MHz, CDCI3) 5 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,40 - 7,30 (m, 2 difluorobenzeno-1,2-diamina H), 7,22 - 7,12 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,31 - 6,18 (m, F 2H), 4,99 (br s, 1 H), 4,23 (br s, 2H), 1,99 (s, 3H). e LCMS (Método A): 3,35 min (364,3, MH*). NHz q cl
CO F e NZ
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. N'-(2-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)piridin-4-i1)-4,6- | (500 MHz, CDCI3) 5 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,5, difluorobenzeno-1,2-diamina 6,0 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 7,21 (td, J=8,2,2,6 F Hz, 1 H), 6,34 - 6,23 (m, 3 H), 4,88 (br s, 1 H), 4,12 (br s, 2H). LCMS (Método A): 3,33 min (386,0, MH*). NH2 À Cl
EX F p N'-(2-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1"-bifenil]-2-i1)-4,6-- | LCMS (Método A): 4,32 min (363,0, MH*). q difluorobenzeno-1,2-diamina 3
F F H Cl
CO F NH2
Intermediário T: 3-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) anilina 3 NH? “O
[00142] A uma solução de 2-bromo-3-metilanilina (0,34 mL, 2,7 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) foram adicionados acetato de potássio (527 mg, 5,37 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1365 mg, 5,37 mmol), e a solução foi desgaseificada por 10 min. Adicionou-se [1,1'-Bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com diclorometano (219 mg, 0,269 mmol), e a suspensão foi aquecida a 90 ºC por 18 h em um vaso fechado. A mistura de reação foi permitida resfriar, diluída com EtOAc e depois lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO. e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia (SiO2, 0-20% de EtOAc em PE), e o composto título foi iso- lado como um sólido branco (742 mg, 65 %). 1?H RMN õu (500 MHz, CDCI3), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,20 (s, 2H), 2,44 (s, 3 H), 1,34 (s, 12H). LCMS (Método A): 4,15 min (234,2, MH”). Intermediário U: 2"-Cloro-4"-fluoro-6-metil-N-(2-nitrofenil)-[1,1"-bife- nill-2-amina
F NO, >
O
[00143] Intermediário G (50 mg, 0,21 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (24,55 mg, 0,042 mmol), carbonato de césio (97 mg, 0,297 mmol) e 1-bromo-2-nitrobenzeno ( 47,1 mg, 0,233 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 mL). A solução foi purgada com N> por 5 min e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (38,9 mg, 0,042 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 100 ºC durante 18h. À mistura de reação foi deixada resfriar, foi adicionada água, e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secadas (MgSOu) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-20% de EtOAc em PE), e o composto título foi isolado como um sólido laranja (67 mg, 71 %). ?H RMN 4 (500 MHz, CDCI3) 9,00 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,38 - 7,380 (m, 3 H), 7,23 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2 H), 7,20 - 7,17 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1 H), 7,06 - 7,02 (m, 1 H), 6,71 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,3 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3H). LCMS (Método A): 4,49 min (357,0, MH*). Intermediário V: 1-Fluoro-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ilóxi)benzeno O2N o É
DO
[00144] Brometo de propargila (80% em PhMe, 0,355 mL, 3,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-fluoro-3-nitrofenol (0,500 g, 3,2 mmol) e carbonato de potássio (0,440 g, 3,18 mmol) em DMF (10 mL) em ta, e a mistura de reação agitada por 3 dias. A mistura de rea- ção foi então diluída com água e extraída com EtOAc antes de ser se- ca (MgSOu) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia (SiO2, 0-20% de EtOAc em PE), e o composto título foi iso- lado como um óleo marrom (0,620 g, 100 %). *H RMN õu (500 MHz, CDCI3) 5 7,67 (dd, J = 5,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 5,2, 24 Hz, 2H), 4,77 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 2,60 (t, JU = 2,4 Hz, 1H). Intermediário W:
[00145] O intermediário a seguir foi preparado usando o método geral descrito para o intermediário B a partir de 2-bromo-1,3-difluoro-5- metoxibenzeno e intermediário T.
Intermediário | Composto 17H RMN/LCMS No. 2',6"-Difluoro-4"-metóxi-6- (500 MHz, CDCI3) 5 7,11 (tl, J = metil-[1,1"-bifenil]-2-amina | 7,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, o 1 H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), O 6,59 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 "o F (s, 2 H), 2,04 (s, 3H). LCMS (Mé- O todo A): 3,82 min (250,2, MH*) Intermediários X-Y:
[00146] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário B a partir do ácido halo (he- tero)-aromático e borônico apropriado. Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. x 2-Cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCIs) 5 7,95 (d, J = metoxifenil)piridin-4-amina 5,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, e! O 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), Ç 6,93 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), Ná 6,57 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, NH 2H), 3,84 (s, 3H). LCMS (Método ? A): 3,28 min (269,1, MH"). Y 3-(2-Cloro-4-metoxifenil)-4- | (500 MHz, CDCIs) 5 7,91 (d, J = metilpiridin-2-amina 5,6 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 12,9, nf! O 5,5 Hz, 2 H), 6,97 (dd, J = 8,5, 2 2,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 5,7 Hz, nO 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), SS 2,03 (s, 3H). LCMS (Método A): 2,79 min (249,1, MH*). Intermediário Z: 2-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-3-oxobutanonitrila OMe
F F Ne Me
O
[00147] —Adicionou-se hidreto de sódio (177 mg, 4,42 mmol) e THF anidroso (5,9 mL) a um frasco de micro-ondas de 20 mL que foi então tapado e purgado com nitrogênio. Adicionou-se então 2-cloro-4- fluorofenilacetonitrila (500 mg, 2,95 mmol) gota a gota como uma solu- ção em THF (1 mL), e a reação foi agitada em ta. por 5 minutos. Foi então adicionado EtOAc (2,88 mL, 29,5 mmol), e a reação foi aquecida a 65 ºC por 1 hora. Água (25 mL) e EtOAc (25 mL) foram adicionados à mistura de reação, e as camadas foram separadas. A camada aquo- sa foi acidificada em pH 6 usando HCI aq. 1 M e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas usan- do MgSO. e concentradas sob pressão reduzida para produzir o com- posto título como um sólido amarelo (614 mg, 98%). LCMS (método F): 1,63 min (210,0, MH). Intermediário AA: 5-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-6-metilpirimidin-4- amina OMe HaN ; Me NaN
[00148] —Adicionou-se lentamente (trimetilsilil)diazometano (0,89 mL, 1,8 mmol) a uma solução de Intermediário Z (200 mg, 0,888 mmol) em DCM anidroso (1,8 mL) e agitou-se durante 18 horas em ta. Foi adicionado ácido acético gota a gota até cessar a evolução dos gases, indicando o resfriamento do (trimetilsili)diazometano restante. A solu- ção foi então concentrada em vácuo para proporcionar um óleo cru. O resíduo foi então dissolvido em etanol (5,00 ml) e adicionado a uma solução pré-formada de cloridrato de formimidamida (79,0 mg, 0,98 mmol) em etóxido de sódio a 30% em EtOH (829 ul, 2,22 mmol). A re- ação foi então aquecida a 80 ºC por 17 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a ta., e a solução foi neutralizada usando ácido acético e concentrada em vácuo para proporcionar um sólido preto cru. O resíduo cru foi purificado usando cromatografia (SiO2, 50-100%
de EtOAc em PE). Isto produziu o composto título como um sólido amarelo (27,5 mg, 12% de rendimento). *H RMN 4 (500 MHz, DMSO- d6º) 5 8,27 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 6,53 (br.s, 2 H), 3,96 - 3,61 (s, 3 H), 2,06 - 1,83 (s, 3H). IntermediárioAB
[00149] O intermediário a seguir foi preparado utilizando o método geral descrito para o intermediário H a partir do intermediário (W) apropriado, 1,2,5-trifluoro-3-nitrobenzeno e terc-butóxido de potássio (2 equivalentes) em vez de NaH como base. Intermediário Composto 7H RMN/LCMS Ps ss N-(2,4-Difluoro-6-nitrofenil)-25,6"- | LCMS (Método A): 4,38 difluoro-4"-metóxi-6-metil-[1,1"- min (407,2, MH*). bifenil]-2-amina
F A FHN NO, OO
F Intermediários AC-AD
[00150] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o intermediário U a partir do intermediário apropriado e do bromo-nitrobenzeno substituído apropriado Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS Ps us AC 2'-Cloro-N-(4-cloro-2-nitrofenil)-4'"- | (500 MHz, CDCIs) 5 8,97 fluoro-6-metil-[1,1"-bifenil]-2-amina | (s, 1 H), 8,07 (d J = 2,5 F Hz, 1 H), 7,37 (tl J= 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = NO2 1 O Cc 2,5, 0,5 Hz, 1 H), 7,26 - N 7,21 (m, 3 H), 7,16 - 7,12 MS É (m, 2 H), 7,07 - 7,02 (m, e 1H), 2,09 (s, 3H).
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No.
2'-Cloro-4"-fluoro-6-metil-N-(4- LCMS (Método A): 4,19 metil-2-nitrofenil)-[1,1"-bifenil]-2- min (371,0, MH*).
amina ss SS” Intermediário AE: N-(4-Cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-5-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-amina OMe NO, " F Da Aço Cc! p NAN
[00151] Intermediário AA (176 mg, 0,701 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (3,5 mL), e o frasco foi selado e purgado com nitrogênio. Solução de bis(trimetilsili)amida de sódio 2M em THF (525 ul, 1,05 mmol) foi então adicionada gota a gota, e a reação foi deixada agitar por 15 minutos em ta. Foi adicionado 5-cloro-1,2-difluoro-3-nitroben- zeno (136 mg, 0,701 mmol) como uma solução em THF anidroso (0,5 mL), e a reação foi deixada prosseguir por aprox. 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL), neutralizada usando HCl aq. 1M e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO, e concentradas em vácuo para proporcionar um sólido cru que foi purificado usando cromatografia (SiO2, 0-100% de EtOAc em PE) para produzir o composto título como um óleo ama- relo (80 mg, 27% de rendimento). *H RMN + (500 MHz, DMSO-dº) 5
8,49 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,03 - 7,95 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,10 (d, J = 17,0 Hz, 3H). Intermediários AF-AN
[00152] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário AE a partir do intermediário apropriado e fluoro-nitrobenzeno substituído. Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. N-(4-Cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-5- | LCMS (Método A): 3,72 (2-cloro-4-metoxifenil)-6- min (423,1, MH*). metilpirimidin-4-amina
O NO2 4 foi] Le Cc p NZN N-(4-Cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-5- | LOCMS (Método A): 3,97 (2-cloro-4-fluorofenil)-6- min (411,0, MH*). metilpirimidin-4-amina
F NO; H Cc!
LOS cl e No 2-Cloro-N-(4-cloro-2-fluoro-6- (500 MHz, CDCIs) ô 8,25 nitrofenil)-3-(2-cloro-4- (s, 1 H), 8,00 - 7,92 (m, 1 metoxifenil)piridin-4-amina H), 7,63 (s, 1 H), 7,49 Cc! NO, (ddd, J = 22,5, 9,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J= 2,5 G Ox z, 1 H), 7,18 (d, , N Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = F % 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 3,91 (s, 3H). Ne ) (s, 3H).
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS Ps 2-Cloro-N-(4-cloro-2-fluoro-6- (500 MHz, CDCIs) 5 8,13 nitrofenil)-3-(2-cloro-4- (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,92 fluorofenil)piridin-4-amina - 7,81 (m, 1 H), 7,51 - Cc! NO, 7,37 (m, 2 H), 7,29 (dt, J es &! F =7,1, 4,7 Hz, 2H), 7,15 É o (td, Jy = 8,3, 2,6 Hz, 1 H), | 2 6,48 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
NC LCMS (Método A): 4,22 min (428,1, MH*).
AJ 2-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-N- | (500 MHz, CDCIs) 5 8,20 (2-nitro-4-(prop-2-in-1- (d, J = 16,3 Hz, 1 H), ilóxi)fenil)piridin-4-amina 8,14 (dd, J = 23,0, 5,7 RB o NO, Hz, 1 H), 7,64 (d J= 2,9 CX Hz, 1 H), 7,55 - 7,47 (m, nº! F 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2 EO H), 7,25 - 7,18 (m, 1 H), NC! 7,15 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 2H), 4,67 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J= 2,4 Hz, 1H). LCMS (Método A): 4,20 min (432,1, MH*). N-(4-Cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-3- | (500 MHz, CDCI3) 5 8,10 (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metilpi- - 8,04 (m, 1 H), 7,83 - ridin-2-amina 7,79 (m, 1 H), 7,32 (ddd, Cc! NO; J = 10,8, 9,0, 24 Hz, 2 Xe F H), 7,23 (dd, J = 8,5, 5,9 É O Hz, 1 H), 7,17 - 7,11 (m, SN | 1H), 6,93 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H). LCOMS (Método E): 216 min (410,1, MH”).
Intermediário | Composto 1H RMN/LCMS No.
AL 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metil-N- | LCMS (Método E): 2,31 (2-nitro-4-(prop-2-in-1- min (412,2, MH*). ilóxi)fenil)piridin-2-amina
F NO? À foi]
CO Na
FO N-(4-Cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-5- | (500 MHz, CDCI;) 5 8,55 (2-cloro-4-fluorofenil)-6- (s, 1 H), 7,82 (dd, J = metilpirimidin-4-amina 2,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 Cc! NO, (ddd, J = 10,9, 8,9, 2,5 Se F Hz, 2 H), 7,29 (dd, J = É 8,5, 5,9 Hz, 1 H), 7,24 (s, x ; 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1
RN N H), 2,16 (s, 3H). LCMS (Método A): 3,36 min (411,0, MH”). N-(4-Cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-5- | (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (2-cloro-4-metoxifenil)-6- (s, 1 H), 7,93 - 7,84 (m, 1 metilpirimidin-4-amina H), 7,46 (dd, J = 9,4, 2,4 CI NO, Hz, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, e OMe 1H), 7,19 (d, J= 2,5 Hz, É 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, K | 2,6 Hz, 1 H), 391 (s,
S N 3H). LCMS (Método A): 3,40 min (423,0, MH*). Intermediários AO-BB:
[00153] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário N a partir do Intermediário apropriado.
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. N'-(25,6-Difluoro-4"-metóxi-6-metil- | LOMS (Método A): 4,15 [1,1"-bifenil]-2-i1)-4,6-difluoroben- | min (377,1, MH"). zeno-1,2-diamina
DO NH2 F - F
LO
F F N'-(2-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1"- | LOCMS (Método A): 4,29 bifenil]-2-il)benzeno-1,2-diamina min (327,2, MH*). O. o F O Cl 4-Cloro-N'-(2'-cloro-4"-fluoro-6- LCMS (Método A): 4,48 metil-[1,1"-bifenil]-2-il)benzeno- min (361,0, MH*). 1,2-diamina
E AX S"
[6] N'-(2-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1"- | LCMS (Método A): 4,45 bifenil]-2-il)-4-metilbenzeno-1,2- min (341,2, MH*). diamina
E NH
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. 4-Cloro-N'-(5-(2-cloro-4-metoxi- LCMS (Método A): 3,58 fenil)-6-metilpirimidin-4-il)-6-flu- min (393,1, MH*). orobenzeno-1,2-diamina
DO NH2 à foi] ons Cc E DZ AT 4-Cloro-N'-(5-(2-cloro-4-fluoro- LCMS (Método A): 3,56 fenil)-6-metilpirimidin-4-il)-6- min (381,1, MH*). fluorobenzeno-1,2-diamina
F NH; H Cl
CÊ
CI F NAN 4-Cloro-N'-(2-cloro-3-(2-cloro-4- LCMS (método A): 4,03 metoxifenil)piridin-4-il)-6-fluoro- min (400,0, MH*). benzeno-1,2-diamina o Fc Da DP ; Cl Cc! NH AV 4-Cloro-N'-(2-cloro-3-(2-cloro-4- LCMS (Método A): 4,20 fluorofenil)piridin-4-il)-6-fluor- min (402,0, MH*). obenzeno-1,2-diamina
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No.
F FG LX
N f- NH N'-(2-Cloro-3-(2-cloro-4- LCMS (Método A): 3,78 fluorofenil)piridin-4-il)-4-(prop-2- min (402,1, MH*). in-1-ilóxi)benzeno-1,2-diamina
F NHz2 q cl
DX N
FO DS AX 5-Cloro-1-(3-(2-cloro-4-fluorofenil)- | LCMS (Método E): 2,10 4-metilpiridin-2-il)-7-fluoro-1H- min (380,1, MH+). benzo[djimidazol
F NH? H Cl
LO
N cl FS AY N'-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4- LCMS (método E): 1,99 metilpiridin-2-il)-4-(prop-2-in-1- min (382,2, MH*). ilóxi)benzeno-1,2-diamina
F NH? 4 foi]
SO Na Oo
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. 4-Cloro-N'-(5-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCIs) 5 8,55 fluorofenil)-6-metilpirimidin-4-il)-6- | (s, 1 H), 7,82 (dd, J = fluorobenzeno-1,2-diamina 2,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 F (ddd, J = 10,9, 8,9, 2,5 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J = F Cc. 8,5, 5,9 Hz, 1 H), 7,24 (s, Ô NA 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1 | H), 2,16 (s, 3H). LCMS cl noise" , ; (Método A): 3,36 min (411,0, MH”). 4-Cloro-N'-(5-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI;) 5 8,62 metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)- | (s, 1 H), 7,93 - 7,84 (m, 1 6-fluorobenzeno-1,2-diamina H), 7,46 (dd, J = 9,4, 2,4 fo Hz, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,19 (d, J= 2,5 Hz, F 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, NA 2,6 Hz, 1 H), 3,91 (s, | 4 : 3H). LCMS (método A): e Í Td. ) S ( ) 3,40 min (423,0, MH*). BB 4-Cloro-N'-(5-(2,6-difluoro-4- (500 MHz, DMSO-dº) metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)- | 58,33 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 6-fluorobenzeno-1,2-diamina H), 6,92 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,50 (d, OMe J=8,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,84 (s, 3 H), 2,07 NH É F (s, 3H). LO" Cc! p NAN Intermediário BC:
[00154] O intermediário a seguir foi preparado usando o método geral descrito para o intermediário B a partir de ácido 5,6-dicloropiri- dazin-4-amina e ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico.
Intermediário | Composto 7H RMN/LCMS No. BC 6-Cloro-5-(2-cloro-4- LCMS (Método A): 241 min fluorofenil)piridazin-4-amina | (258,1, MH"). NH? F
É No Cl cl Intermediário BD:
[00155] O Intermediário a seguir foi preparado usando o método geral descrito para o Intermediário H a partir do Intermediário (BC) apropriado e 2,5-difluoronitrobenzeno. Intermediário | Composto 17H RMN/LCMS No. 6-Cloro-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- | LCMS (Método A): fluoro-2-nitrofenil)piridazin-4-amina 3,69 min (397,1, F. NO, F MH”). A Cc! e fi "N Intermediário BE
[00156] O intermediário a seguir foi preparado usando o método geral descrito para o intermediário N a partir do intermediário BD apro- priado. Intermediário | Composto 1H RMN/LCMS No. N'-(6-Cloro-5-(2-cloro-4- LCMS (Método A): 3,35 fluorofenil)piridazin-4-il)-4- min (367,1, MH*). fluorobenzeno-1,2-diamina Oo F
A
A CI e -
N
Exemplo 1: 1-(5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-4-il)-5,7-di- fluoro-1H-benzo[d]imidazol
F LC F F NZN
[00157] Foi adicionado HCI concentrado (2,0 ul, 16 umol) a uma solução de Intermediário L (116 mg, 0,318 mmol) em trimetilortoformia- to (522 ul, 4,77 mmol), e a mistura foi agitada a 100 ºC por 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi divi- dida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução sali- na, secadas (MgSO2,4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia (SiO2, 0-60% de EtOAc em PE), e o composto título foi isolado como um sólido laranja claro (94 mg, 79%). 'H RMN ôõH (500 MHz, CDCI3) 9,18 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,26 - 7,16 (m, 3 H), 7,03 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 6,91 - 6,82 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H). LCMS (Método A): 3,15 min (375,2, MH*). Exemplos 2-6:
[00158] Os seguintes exemplos foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 1 dos Intermediários O-S. No. 1-(5-(2-Cloro-4-metoxifenil)-6-metil- (500 MHz, CDCI3) 5 9,15 (s, pirimidin-4-il)-5,7-difluoro-1H-benzo | 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,24 (dd, [d]imidazol J=8,3,2,0 Hz, 1 H), 7,07 MeO (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,90 - 6,84 (m, 1 H), 6,81 (dd, J = 8,6, N= Cl 2,6 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,48 (s, 3H). NIE s ; | LCMS (Método A): 3,16 min F F NZN (387,2, MH).
Exemplo | Composto 17H RMN/LCMS a O a 3 1-(5-(2-Clorofenil)-6-metilpirimidin-4- | (500 MHz, CDCI3) 5 9,18 (s, i1)-5,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,35 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), Na Cl 7,29 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 NA H), 7,25 - 7,22 (m, 1 H), F NON 7,19 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 F H), 6,90 - 6,83 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H). LCMS (Método A): 3,10 min (357,2, MH*). 1-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4- (500 MHz, CDCIs) 5 8,56 (d, metilpiridin-2-il)-5,7-difluoro-1H- J=5,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 benzo[djimidazol H), 7,44 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), F 7,21 (dd, J = 8,7, 21 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,5, Na Cc! 5,9 Hz, 1 H), 6,00 (td, J = N ES 8,2, 25 Hz, 1 H), 6,83 - AX NO 6,75 (m, 1 H), 2,22 (s, 3H). F LCMS (Método A): 3,27 min (374,3, MH). 1-(2-Cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCIs) 5 8,66 (d, fluorofenil)piridin-4-il)-5,7-difluoro- J=5,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 1H-benzo[d]Jimidazol H), 7,44 (dd, J = 5,2, 3,3 F Hz, 1 H), 7,26 - 7,22 (m, 1 H), 7,16 (br m, 2 H), 6,97 (br m, 1 H), 6,91 - 6,81 (m, Ne Cc! 1H). NA O! LCMS (Método A): 3,38 min F Logs (394,1, MH).
F 1-(2-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1"- (500 MHz, CDCI3) 5 7,86 bifenil]-2-il)-5,7-difluoro-1H- (br s, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 2 benzo[djimidazol H), 7,41 - 7,35 (mM, 1 H), F. N F 7,27 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 y CD H), 7,18 - 7,10 (br m, 1 H), N 7,00 - 6,93 (br m, 1 H), 6,86 F O E - 6,70 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). LCMS (Método A): 4,12 min (373,1, MH).
Exemplos 7-19:
[00159] Os seguintes Exemplos foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 1 dos Intermediários AO-BB.
Exemplo | Composto 7H RMN/LCMS Ps ss 7 1-(2,6"-Difluoro-4"-metóxi-6-metil- | (500 MHz, CDCI3) 5 7,68 (s, 1 [1,1"-bifenil]-2-i1)-5,7-difluoro-1H- | H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - benzo[d]jimidazol 7,33 (m, 1 H), 7,21 (dd, J=8/7, FE NV o— 1,8 Hz, 1 H), 6,77 - 6,71 (m, 1 TX yF O) H), 6,40 (m, 1 H), 6,24 (m, 1 H), Í A 3,70 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H).
(CD LCMS (Método A): 3,95 min (387,2, MH”). 1-(2=-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1" — | (500 MHz, CDC) 5 7,71 (dd, J bifenil]-2-il)-1H-benzo[d]imidazol |=6,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 N F H), 7,48 (ddd, J = 8,4, 7,7, 4,2 ZE Hz, 2 H), 7,35 (dd, J = 7,6, 0,8 O s Hz, 1 H), 7,27 - 7,23 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 - 6,84 (m, 1 H), 6,74 (t, J =7,1 Hz, 1 H), 2,16 (s, 3H).
LCMS (Método A): 3,86 min (337,3, MH”). 5-Cloro-1-(2"-cloro-4"-fluoro-6- (500 MHz, CDCIs) 5 7,71 - metil-[1,1"-bifenil]-2-i1)-1H- 7,67 (m, 2 H), 7,53 - 7,46 (m, 2 benzo[d]jimidazol H), 7,34 - 7,380 (m, 1 H), 7,19 CI N F (qd, J = 8,6, 1,1 Hz, 2 H), 7,09 mA (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,77 O E (m, 1 H), 2,16 (s, 3H).
LCMS (Método A): 4,25 min (371,0, MH”). 1-(2=-Cloro-4"-fluoro-6-metil-[1,1"- — | (500 MHz, CDCIs) 5 7,61 (s, 1 bifenil]-2-il)-5-metil-1H- H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (d, J = benzo[d]jimidazol 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 6,89
Exemplo | Composto 7H RMN/LCMS
A N F (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 2,46
NA ET O " LCMS (Método A): 4,32 min (351,4, MH”). 5-Cloro-1-(5-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI;) 5 9,15 (s, 1 metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)- | H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (d J=1,7 7-fluoro-1H-benzo[d] imidazol Hz, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 6,97 (d, Cc! N o— J=2,5 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = OE 8,6, 2,6 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), É E " 2,48 (s, 3 H), 1,59 (s, 3H). - LCMS (Método A): 4,07 min (403,1, MH"). 5-Cloro-1-(5-(2-cloro-4-fluoro- (500 MHz, CDCI;3) 5 9,18 (s, 1 fenil)-6-metilpirimidin-4-il)-7- H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (d J = fluoro-1H-benzo[d]imidazol 1,7 Hz, 1 H), 7,20 (m, 2 H), Cc! N F 7,07 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1 TO H), 7,02 (ddd, J = 8,6, 7,8, 2,6 É Vas . Hz, 1 H), 2,47 (s, 3H). LL LCMS (Método A): 4,03 min N (391,1, MH”).
13 5-Cloro-1-(2-cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI;) 5 8,63 (d, J metoxifenil)piridin-4-il)-7-fluoro- = 4,3 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 1H-benzo[d]imidazol 7,68 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), cl N o— 7,13 (d, J= 10,5 Hz, 1 H), 7,02 TE? (s, 1 H), 6,84 (d J= 21 Hz, 1 F — o H), 6,72 (s, 1 H), 3,72 (s, 3H). N Zz cl LCMS (Método A): 4,14 mins N (424,0, MH”). 5-Cloro-1-(2-cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI;) 5 8,62 (d, J fluorofenil)piridin-4-il)-7-fluoro- = 5,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 1H-benzo[d]imidazol 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 7,15(d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,06 (ddd, J =
TUTT Exemplo | Composto 7H RMN/LCMS e cv Cc! N F 12,0, 9,4, 1,8 Hz, 2 H), 6,91 (s, To 1H). LOCMS (Método A): 4,17 É — min (412,0, MH*). Cl V 77! 1-(2-Cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI;) 5 8,67 (d, J = fluorofenil)piridin-4-il)-S-(prop-2- | 4,7 Hz, 1 H), 8,380 (s, 1 H), 7,51 in-1-ilóxi)-1H- (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= ben- 1,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 9,0 Hz, zo[djimidazo!l 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1 H), 7,07 F (ddd, J = 22,1, 8,6,2,3 Hz, 2H), 6,96 - 6,86 (m, 1 H), 4,68 (d, J= Ns cl 2,4 Hz, 2H), 2,49 (t, J=2,3 Hz, Pá O AE! 1H). LOCMS (Método A): 3,68 .. Ss min (412,1, MH). 5-Cloro-1-(3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI3) 5 8,51 (d, J fluorofenil)-4-metilpiridin-2-il)-7- = 5,0 Hz, 1 H), 821 (s, 1 H), fluoro-1H-benzo[d]imidazol 7,65 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 4,9 Cc! N F Hz, 1 H), 7,15 - 7,01 (m, 3 H), To 6,89 (dd, J = 7,8, 6,0 Hz, 1 H), FZ % " 2,16 (s, 3H). LCMS (Método = A): 4,13 min (390,1, MH”). 1-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-me- — | (500 MHz, CDCI3) 5 8,55 (d, J 117 tilpiridin-2-il)-S-(prop-2-in-1-ilóxi)- | = 4,8 Hz, 1 H), 814 (s, 1 H), 1H-benzo[d]imidazol 7,50 - 7,41 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 F H), 7,14 (d J =7,7 Hz, 1 H), 7,10 - 6,98 (m, 2 H), 6,92 (s, 1 Ns cl H), 4,69 (d, J = 23 Hz, 2H), = O A 2,49 (s, 1 H), 2,18 (s, 3H). o Não | LCMS (Método A): 3,76 min (392,1, MH”). 5-Bromo-1-(2-cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI;) 5 8,55 (d, J metoxifenil)piridin-4-il)-7-fluoro- = 5,3 Hz, 1 H), 7,64 (d J= 1,4 1H-benzo[d]imidazol Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,33
Exemplo | Composto 7H RMN/LCMS e Br. N o— (dd, J = 5,2, 3,6 Hz, 1 H), 7,14 Sé SE FÉ — 6,98 (s, 1 H), 6,84 (d, J= 2,4 er Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1 N H), 3,71 (s, 3H). LCMS (Méto- do E): 2,14 min (467,9, MH*). 5-Cloro-1-(5-(2,6-difluoro-4- (500 MHz, DMSO-dº) 59,29 (s, metoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)- | 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 7-fluoro-1H-benzo[d]imidazo! H), 7,36 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,75 OMe (s, 6H). LCMS (Método F): 2,03 min (405,0, MH*).
F A CNA, Me AX (ul
F Exemplo 20: 5-Cloro-1-(2-cloro-3-(2-cloro-4-metoxifenil)piridin-4- il)-7-fluoro-1H-benzo/[d][1.2.3]triazol cl N o—
N o F =
[00160] — Adicionou-se ácido clorídrico (3 M, 3 mL) ao Intermediário AU (0,112 g, 0,271 mmol), e a mistura foi sonicada até se tratar de uma suspensão. Uma solução de nitrito de sódio (0,028 g, 0,41 mmol) em água (0,25 mL) foi então adicionada gota a gota, e a mistura de reação foi agitada em ta. por 1 hora. A mistura de reação foi então di- luída com EtOAc e água, e as fases separadas. A mistura de reação foi então secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido laranja (91 mg, 79 %). "*H RMN (500 MHz,DMSO-d6) õu 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,18 (d, J= 1,6 Hz, 1 H),
73/TT 8,09 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,80 (dd, JU = 10,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H). Exemplos 21-26:
[00161] Os seguintes Exemplos foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 20 a partir do Intermediário apropriado.
Exemplo | Composto 17H RMN/LCMS emo OR A 5-Cloro-1-(5-(2-cloro-4-fluorofenil)-6- | (500 MHz, CDCI3) 5 9,15 (s, metilpirimidin-4-il)-7-fluoro-1H- 1H), 7,77 (s, 1 H), 7,27 (ddd, benzo[d][1.2.3]triazol J = 22,9, 151, 7,0 Hz, 2H), cl N F 7,05 (dd, J = 8,3, 24 Hz, 1 TIA H), 6,98 (td, J = 8,4, 24 Hz, 1 Í H), 2,44 (s, 3H). LCMS (Mé- NÚ NO todo A): 3,89 min (392,0, =y MH*). 5-Cloro-1-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)- | (500 MHz, CDCI3) 5 9,22 (s, 1 6-metilpirimidin-4-il)-7-fluoro-1H- H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), benzo[d][1.2.3]triazol 7,30 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1 H), cl N OMe 7,25 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,91 - Ts 6,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), PNÃÃOO 2,54 (s, 3H). LCMS (Método ey A): 3,80 min (404,0, MH").
23 5-Cloro-1-(3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- | (500 MHz, CDCIs) 5 8,61 (d, J metilpiridin-2-il)-7-fluoro-1H- = 5,0 Hz, 1 H), 7,82 (d J= 1,5 benzo[d][1.2.3]triazol Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 5,0, 0,6 cl N F Hz, 1 H), 7,34 - 7,29 (mM, 1 H), N 7,23 (dd, J= 9,5, 1,5Hz, 1 H), CT 7,05 (dd, J = 8,4, 2,5Hz, 1 H), F NÕK 7,01 - 6,95 (m, 1 H), 2,28 (s, — 3H). LCMS (Método A): 3,88 min (391,0 MH*).
5-Cloro-1-(3-(2-cloro-4-metoxifenil)- | (500 MHz, CDCI3) 5 8,49 (d, 4-metilpiridin-2-il)-7-fluoro-1H- J=5,0 Hz, 1 H), 7,72 (d J= benzo[d][1.2.3]triazol 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = Cc N OMe 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 7,13 - 7,08 N (m, 2 H), 6,72 (d, J = 2,5 Hz, N 1 H), 6,67 (dd, J = 8,5, 2,6 FX o Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,20 = (s, 3H). LCMS (Método A): 3,81 min (403,0, MH*).
TAITT Exemplo | Composto 17H RMN/LCMS No. 5-Cloro-1-(2-cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCI3) 5 8,66 (d, fluorofenil)piridin-4-il)-7-fluoro-1H- J=5,2Hz, 1H), 7,77 (d J= benzo[d][1.2.3]triazol 1,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = Cc! N F 5,2, 2,9 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J N = 86, 5,8 Hz, 1 H), 7,22 - N 7,16 (m, 1 H), 7,01 - 6,84 (m, F = 2H). LCMS (Método A): 3,89 N O! min (410,9, MH*). 5-Bromo-1-(2-cloro-3-(2-cloro-4- (500 MHz, CDCIs) 5 8,62 (d, J metoxifenil)piridin-4-il)-7-fluoro-1H- = 5,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), benzo[a][1.2.3]triazol 7,37 (dd, J=5,0, 24 Hz, 1 H), Br. N o— 7,29 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,15 N (d, J=9,2 Hz, 1 H), 6,73 -6,62 N (m, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 3,68 (s, F = 3H). LCMS (Método A): 3,88 N Fe min (468,9, MH”).
Exemplo 27:
[00162] O exemplo a seguir foi preparado usando o método geral descrito no Exemplo 1 do Intermediário BE.
Exemplo | Composto 7H RMN/LCMS No.
27 1-(6-Cloro-5-(2-cloro-4- (500 MHz, DMSO-do) 5 9,74 fluorofenil)piridazin-4-il)-S-fluoro-1H- | (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 7,80 benzo[d]jimidazol (dd, J = 8,6, 61 Hz, 1 H), F. N F 7,76 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 TOO H), 7,69 (dd, J = 9,4, 24 Hz, 1H), 7,51 (m, 2 H), 7,28 (td,
JT NE Neg! J = 9,2, 2,5 Hz, 1H). LCMS (Método A): 3,66 min (377,1, MH”).
Exemplo 28: Teste da atividade fungicida dos compostos da in- venção
[00163] Os compostos foram rastreados em placas de 96 cavidades com 10 compostos por placa. Cada composto foi rastreado usando ágar modificado para 20, 2, 0,2 e 0,02 ppm do material teste. Prolina a 50 e 10 ppm e DMSO a 0,2% foram utilizados respectivamente como controles positivo e negativo. Cada concentração e padrão teste foram testados duas vezes em uma placa.
[00164] Os compostos foram rastreados contra os seguintes três patógenos fúngicos - Botrytis cinerea, Alternaria alternata e Zymosep- toria tritici. O ágar utilizado no teste variou de acordo com o patógeno com o Meio N usado para B. cinerea e A. alternata e 1% de ágar dex- trose de batata para Z. tritici. Para cada patógeno foram adicionados esporos suficientes ao ágar apropriado para produzir 1.000 esporos/ml de ágar de A. alternata, 5.000 esporos/ml de ágar de B. cinerea e
10.000 esporos/ml de ágar de Z. tritici.
[00165] Foi produzida uma solução mãe de 10 x em DMSO a 2% para cada dose, isto é, 200, 20, 2 e 0,2 ppm, e 10 ul disso foram adici- onados às cavidades apropriadas na placa. Uma quantidade equiva- lente de 2% de DMSO e matéria-prima de Prolina a 500 e 100 ppm foi adicionada para os controles. A cada cavidade foram adicionados 90 uL da suspensão apropriada de esporos de ágar para produzir as con- centrações finais da cavidade descritas no primeiro parágrafo.
[00166] As placas foram incubadas em temperatura ambiente (18ºC) e avaliadas após a) 3ad4dias A. alternata e B. cinerea b) 7diaspara/Z.tritici
[00167] A quantidade de crescimento de fungos em cada cavidade foi comparada aos controles de DMSO e pontuada de acordo com a seguinte chave O - sem crescimento (controle 100%) 1 - crescimento reduzido em 75% comparado ao controle de DMSO (crescimento de 25%) 2 - crescimento reduzido em 50% comparado ao controle de DMSO (crescimento de 50%) 3 - crescimento reduzido em 25% comparado ao controle de DMSO (crescimento de 75%) 4 - nenhuma redução no crescimento em comparação com o crescimento de controle de DMSO (crescimento de 100%)
[00168] Esses números foram então usados para fornecer uma ECB5O0. A classificação na tabela é: A) EC50<20 ppm, B) EC50>20ppm [aempo somas — [armario [2ymoseptora | Bo dada Boda da e a e a
T7IT7T e Rr EF PR E do de E de e BB rd de RA
REIVINDICAÇÕE
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula |, ou um sal agronomicamente aceitável ou N-óxido do mesmo: Ra Nãyi Re R Nas “ Rº
AE ER ! Y' é selecionado a partir de CH e N; Z', 7? e Zº são cada qual independentemente selecionado a partir de N e CR$; em que pelo menos um dentre Z', 7? e 7º é CR$; R' e R'º são cada qual independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de: C1-Cs-alquila, C1-Ce-haloalquila, C3-Ce- cicloalquila, halo, nitro, OR”, SRô, OS(O)2Rô, S(O)2R8, C(O0)OR$, C(O) NRºR?, C(O)R8, S(O)NRºRô, S(O)(NR5)Rô, S(OJ)Rº?, ciano, C2-Cçs-al- quenila, C2-Cs-alquinila, e NR6Rº; R? e R$ são cada qual independentemente em cada ocor- rência selecionado a partir de H, halo, nitro, ciano, C1-Ce-alquila, C3a-Cs6 -cicloalquila e C1-Cs-haloalquila; R3, R%a, R%º, R%º e Rºº são independentemente em cada ocorrência selecionados a partir de H, C1-Ces-alquila, C1-Ce-haloalquila, C3-Ce-cicloalquila, halo, nitro, OR”, SRô, OS(O0)2Rô, S(0)2Rô, C(0)OR, C(O)NRºRô, C(O)Rô, S(O)NRERô, S(O)(NR)Rô, S(O)Rô, ciano, C2-Ce- alquenila, C2-Cçs-alquinila, e NR6Rº; ou em que R*º e Rºº juntamente com os átomos de carbono ao qual eles são ligados formam juntamen- te um anel selecionado a partir de: fenila, heteroarila de 5 ou 6 mem- bros, anel heterociclialquila de 5, 6 ou 7 membros e Cs5-C;-cicloalquila; o referido anel heteroarila ou fenila sendo opcionalmente substituído com a partir de 1 a 4 grupos R'º ou o referido anel heterocicloalquila ou cicloalquila sendo opcionalmente substituído com a partir de 1 a 4 grupos R'';
com a condição que pelo menos um dentre R*º e R*º seja selecionado a partir de C1-Cçs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halo, nitro, O- C1-Cs-alquila, SRô, OS(O):Rº, S(O)2R%, S(O)NRºRô, S(O)(NRº)Rô, S(OJ)R8, ciano, C2-Ce-alquenila, C2-Ce-alquinila, e NR6Rº; ou Rº” e Rº formem juntamente um anel;
R” é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: H, C1-Cs-alquila, C3a-Cs-alquenila, C3a-Ce-alquinila, Ca-Ce-ciclo- alquila e C1-Ce-haloalquila;
R$ é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: H, C3-Ce-cicloalquila e C1-Ce-alquila;
ou onde dois grupos R$ são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio, os referidos grupos R$, juntamente com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
Rº é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de; H, C1-Cs-alquila, C(O0)-C1-Cs-alquila e S(0)2-C1-Ce-alquila;
ou onde um grupo R$ e um grupo Rº são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos Rô e Rº, juntamente com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
R*' é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir de: =O, =S, C1-Cçs-alquila, C1-Ce-haloalquila, halo, nitro, OR, SRº, OS(O)2R?, S(O)2Rô, S(O).NRºR8, S(O)(NR)Rô, S(O)Rô, ciano, C2-Cs - alquenila, C2-Ce-alquinila, e NR6Rº; e x é um número inteiro de O a 4; em que para qualquer gru- po Ri, R2, Rô, R$s, R%b, R5a, Rb, R6, R7, Rô, Rº, R'º, ou R'! que seja alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos Rô ou um grupo R$ e um grupo Rº juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloal-
quila), alquinila, C(O)-alquila ou S(O)>-alquila é opcionalmente substi- tuída, onde quimicamente possível, por 1 a 4 substituintes que são ca- da qual independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo em: =O; =NRº, =NORº, C1-Ca-alquila, halo, nitro, ciano, C1-Ca-haloalquila, Ca-Ca-alquenila, Ca-Ca-alquinila, NRºRº, S(O)2Rº, S(O)Rº, S(O)(NRº)Rº, S(O)LNRºR?, CO2R?, C(O)Rº, CONRº* Rº e ORº?; em que Rº é independentemente selecionado a partir de H e C1-Ca-alquila; e Rº como independentemente H, C1-Ca-alquila, C(O)- C1-Ca-alquila, S(0)2-C1-Ca-alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Y'? é CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Y' é N.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que 2? é CRº.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z' e Zº são cada qual N.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que 2º é CRº e Z? é N.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que 2º é CRº e Z' É N.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z' e Zº são cada qual CRº.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que x é um número inteiro sele- cionado a partir de 1 e 2 e R' é independentemente em cada ocorrên- cia selecionado a partir de C1-Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, halo, nitro, OR, e ciano.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R? é independentemente selecionado a partir de C1-C>-alquila e C1-Ca-haloalquila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R*º é independentemente selecionado a partir de halo, C1-Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca- alquila e O-C1-Ca-haloalquila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R** é independentemente selecionado a partir de halo, C1-Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca- alquila e O-C1-Ca-haloalquila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que nem R*º nem Rº*º são H.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R** é H.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R%º é H.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Rºº é H.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que Rº é independentemente selecionado a partir de halo, C1-Ca-alquila, C1-Ca-haloalquila, O-C1-Ca- alquila e O-C1-Ca-haloalquila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de fórmula (1) é selecionado a partir de:
F OMe Na |
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F Ú AN AX À SS F Ú N F NZD ; e Me FO
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N N NX WAS O? (CD Cc PFN FX O , Sr ,; Eq ;
F CI o e F oo oo N N Ne Cc = FA FAN A As Ao N Fe ; N QTO ; o o
F Cc N F Br N o ” > N No CI N FZ = Ne FA à NR an Õ Ce == , * , N , OMe Cc! N o— C N F Ne F N N AA Ve EF = F Cc Te CX NÚ NC FO NO! ; E ; c N ome Cl N FC N OMe N 'N 'N
N N N
FNÁX O FÃ PNWÃÃ O - = = foi] N F Br N O— F. N F
N N N F = F = E : V Né er ; e cr |
19. Método para controle doenças fúngicas, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade agronomicamen- te eficaz e substancialmente não fitotóxica de um composto, como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, a sementes de plantas, às próprias plantas ou a uma área onde se pretende que as plantas cresçam.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de controlar doenças fúngicas das plantas.
21. Composição fungicida, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz e não fitotóxica de um composto ativo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
RESUMO Patente de Invenção: "PRODUTOS QUÍMICOS AGRÍCOLAS".
A presente invenção refere-se a compostos de benzimi- dazol e benzotriazol que são úteis no campo da agricultura como fun- gicidas.
BR112020014319-7A 2018-01-16 2019-01-15 Produtos químicos agrícolas BR112020014319A2 (pt)

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