BR112020008660A2 - sustained release pharmaceutical composition - Google Patents

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BR112020008660A2
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poly
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BR112020008660-6A
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Satomi Onoue
Hideyuki Sato
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
Shizuoka Prefectural University Corporation
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Abstract

  A presente invenção fornece uma composição para melhorar a capacidade de liberação sustentada de N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3-piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um sal do mesmo. Mais especificamente, a presente invenção fornece uma composição para administração tópica compreendendo N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo-hexanocarboxamida ou um sal do mesmo e um polímero de policátion.  The present invention provides a composition for improving the sustained release capacity of N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof. More specifically, the present invention provides a composition for topical administration comprising N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof and a polycation polymer.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA”“PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SUSTAINED RELEASE” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOSCROSS REFERENCE TO RELATED ORDERS

[0001] Este pedido de patente se baseia e reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Japonês No. 2017-213144, depositado em 2 de novembro de 2017; cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência.[0001] This patent application is based on and claims the priority benefit of Japanese Patent Application No. 2017-213144, filed on November 2, 2017; whose full content is incorporated by reference.

CAMPO TÉCNICO Campo da invençãoTECHNICAL FIELD Field of invention

[0002] A presente invenção se refere a uma composição para administração tópica compreendendo N-(2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um sal do mesmo e, mais especificamente, se refere a uma composição para administração tópica compreendendo N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um seu sal e um polímero de policátion.[0002] The present invention relates to a composition for topical administration comprising N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof, and more specifically, it relates to a composition for administration topical comprising N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt and a polycationic polymer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[0003] É sabido que a N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo – hexanocarboxamida, ou um seu sal, tem um efeito inibidor da fosfolipase A2 e é útil como ingrediente ativo de um agente anti-inflamatório ou agente anti-pancreatite (documento de patente 1).[0003] It is known that N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide, or a salt thereof, has an inhibitory effect on phospholipase A2 and is useful as an active ingredient in an anti-inflammatory agent or anti-pancreatitis agent (patent document 1).

[0004] Também é conhecido que um agente terapêutico ou um agente profilático para uma doença gastrointestinal, doença hepática, insuficiência pulmonar ou choque contendo N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo-hexanocarboxamida ou um sal do mesmo é usado como um ingrediente ativo (documentos de patente 2, 3, 4 e 5).[0004] It is also known that a therapeutic agent or a prophylactic agent for gastrointestinal disease, liver disease, lung failure or shock containing N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof it is used as an active ingredient (patent documents 2, 3, 4 and 5).

[0005] Além disso, os documentos de patente acima relacionados 1 a 5, também mencionam uma formulação de droga para administração oral, administração intravenosa ou subcutânea, compreendendo o ingrediente ativo acima. No entanto, a preparação acima não pode manter uma concentração eficaz do referido ingrediente ativo, por exemplo, in vivo, por um longo tempo, e pode requerer administração plural para se obter o efeito desejado. Por isso, foi necessário desenvolver meios técnicos que pudessem melhorar a capacidade de liberação sustentada de modo que o efeito desejado possa ser alcançado com uma dosagem menos frequente. Documentos do estado da técnica[0005] In addition, the above related patent documents 1 to 5 also mention a drug formulation for oral, intravenous or subcutaneous administration, comprising the above active ingredient. However, the above preparation cannot maintain an effective concentration of said active ingredient, for example, in vivo, for a long time, and may require plural administration to obtain the desired effect. Therefore, it was necessary to develop technical means that could improve the sustained release capacity so that the desired effect can be achieved with less frequent dosing. State of the art documents

[0006] Documento de patente[0006] Patent document

[0007] Documento de patente 1 JP H 06-263735 A[0007] Patent document 1 JP H 06-263735 A

[0008] Documento de patente 2 WO 2001/056568 A[0008] Patent document 2 WO 2001/056568 A

[0009] Documento de patente 3 WO 2001/056569 A[0009] Patent document 3 WO 2001/056569 A

[0010] Documento de patente 4 WO 2001/056570 A[0010] Patent document 4 WO 2001/056570 A

[0011] Documento de patente 5 WO 2010/137484 A[0011] Patent document 5 WO 2010/137484 A

SUMARIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[0012] Desta vez, os presentes inventores determinaram que a administração de uma composição específica compreendendo N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil - 3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um sal do mesmo a um corpo vivo melhora a capacidade de liberação sustentada de N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um seu sal.[0012] This time, the present inventors have determined that administration of a specific composition comprising N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl - 3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof to a living body improves the release capacity N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof.

[0013] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição compreendendo N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil) ciclohexanocarboxamida ou um sal do mesmo com capacidade de liberação sustentada aprimorada de N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um seu sal.[0013] Therefore, an object of the present invention is to provide a composition comprising N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof with enhanced sustained release capacity of N- (2-ethylsulfonylamino - 5- trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof.

[0014] A presente invenção abrange as seguintes modalidades:[0014] The present invention covers the following modalities:

[0015] (1) Composição para administração tópica, compreendendo[0015] (1) Composition for topical administration, comprising

[0016] N- (2-etils ulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil) ciclo-hexanocarboxamida ou um sal da mesma, e[0016] N- (2-ethyl ulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof, and

[0017] um polímero de policátion.[0017] a polycation polymer.

[0018] (2) Composição, de acordo com (1), em que o polímero de policátion é selecionado do grupo que consiste em um copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico com um grupo contendo átomos de nitrogênio com carga positiva, poliaminoácido, poliamina, poliamidoamina, polimina, quitosana, N-poli, N- dimetilaminoetil metacrilato, polivinilpiridina, polyimidazol, polivinilamina, polivinilformamida, protamina, politiodietilaminometiletileno, poli-p-aminoestireno,[0018] (2) Composition, according to (1), in which the polycation polymer is selected from the group consisting of a copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester with a group containing positively charged nitrogen atoms, polyamino acid , polyamine, polyamidoamine, polyamine, chitosan, N-poly, N-dimethylaminoethyl methacrylate, polyvinylpyridine, polyimidazole, polyvinylamine, polyvinylformamide, protamine, polyethylaminomethylethylene, poly-p-amino-styrene,

policátion de carboidrato, policátion de polimetacrilato, policátion de poliacrilato, policátion de polioxetano, um seu derivado, e um seu sal e uma combinação dos mesmos.carbohydrate polycation, polymethacrylate polycation, polyacrylate polycation, polyoxyethane polycation, a derivative thereof, and a salt thereof and a combination thereof.

[0019] (3) Composição, de acordo com (2), em que o copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico com um grupo contendo átomos de nitrogênio com carga positiva é um copolímero de acrilato de etila-metilmetacrilato-trimetilamônio metilmetacrilato.[0019] (3) Composition, according to (2), in which the copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester with a group containing positively charged nitrogen atoms is an ethyl acrylate-methylmethacrylate-trimethylammonium methylmethacrylate copolymer.

[0020] (4) Composição, de acordo com (2), em que o poliaminoácido é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em polilisina, poliarginina, polistididina e polornitina.[0020] (4) Composition, according to (2), in which the polyamino acid is at least one selected from the group consisting of polylysine, polyarginine, polystididine and polornithine.

[0021] (5) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que o polímero de policátion é um polímero biodegradável.[0021] (5) Composition, according to any one of (1) to (4), in which the polycation polymer is a biodegradable polymer.

[0022] (6) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que uma forma da composição é uma partícula.[0022] (6) Composition, according to any one of (1) to (5), wherein one form of the composition is a particle.

[0023] (7) Composição, de acordo com (6), em que a partícula está na forma de ser suspensa em um solvente.[0023] (7) Composition, according to (6), in which the particle is in the form of being suspended in a solvent.

[0024] (8) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que uma forma da composição é um hidrogel.[0024] (8) Composition, according to any one of (1) to (5), wherein one form of the composition is a hydrogel.

[0025] (9) Composição, de acordo com (8), em que o hidrogel compreende ainda um polímero hidrofílico selecionado do grupo que consiste em poli (alquileno óxido), poli (vinilálcool), ácido algínico, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, gelatina, dextrano, polietileno glicol, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietil celulose, polihidroxibutirato, poli (N-isopropilacrilamida), carragenina, pectina, sulfato de dextrano e uma combinação destes.[0025] (9) Composition, according to (8), in which the hydrogel further comprises a hydrophilic polymer selected from the group consisting of poly (alkylene oxide), poly (vinyl alcohol), alginic acid, hyaluronic acid, chondroitin sulfate , gelatin, dextran, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyhydroxybutyrate, poly (N-isopropylacrylamide), carrageenan, pectin, dextran sulfate and a combination of these.

[0026] (10) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a administração tópica é administração subcutânea, administração transretal, administração intraperitoneal, administração intraarticular, administração intraocular, administração intratumoral, administração perivascular, administração intracraniana, administração intramuscular, administração periocular, administração intrapalpebral, administração intraoral, administração intranasal, administração intravesical,[0026] (10) Composition, according to any one of (1) to (9), wherein topical administration is subcutaneous administration, transrectal administration, intraperitoneal administration, intraarticular administration, intraocular administration, intratumoral administration, perivascular administration, intracranial, intramuscular administration, periocular administration, intrapalpebral administration, intraoral administration, intranasal administration, intravesical administration,

administração intravaginal, administração intrauretral, administração intrarretal, administração adventícia ou administração transnasal.intravaginal administration, intraurethral administration, intrarectal administration, adventitial administration or transnasal administration.

[0027] (11) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (10), como uma composição de liberação sustentada.[0027] (11) Composition, according to any one of (1) to (10), as a sustained release composition.

[0028] (12) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (11), para tratar ou prevenir uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória.[0028] (12) Composition, according to any one of (1) to (11), to treat or prevent a disease, a pathological condition or a symptom associated with an inflammatory cell.

[0029] (13) Composição, de acordo com qualquer um de (1) a (12), para um animal não humano.[0029] (13) Composition, according to any one of (1) to (12), for a non-human animal.

[0030] (14) Método para tratar ou prevenir uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória de um animal não humano, o método compreendendo a administração tópica da composição de acordo com qualquer um de (1) a (13) ao animal não humano.[0030] (14) Method for treating or preventing a disease, pathological condition or symptom associated with an inflammatory cell in a non-human animal, the method comprising topically administering the composition according to any one of (1) to ( 13) to the non-human animal.

[0031] (15) Método para produzir a composição de acordo com qualquer um de (1) a (14), o método compreendendo[0031] (15) Method for producing the composition according to any one of (1) to (14), the method comprising

[0032] preparar uma mistura compreendendo N- (2-etilsulfonilamino-5- trifluorometil-3-piridil) ciclo-hexanocarboxamida ou um seu sal e um polímero de policátion.[0032] preparing a mixture comprising N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt and a polycation polymer.

[0033] (16) Método de produção, de acordo com (15), compreendendo ainda a secagem da mistura.[0033] (16) Production method, according to (15), also comprising drying the mixture.

[0034] (17) Método de produção, de acordo com (16), em que a secagem é selecionada do grupo que consiste em secagem por pulverização, liofilização e uma combinação dos mesmos.[0034] (17) Production method, according to (16), in which drying is selected from the group consisting of spray drying, lyophilization and a combination thereof.

[0035] (18) Método de produção, de acordo com (15), em que a mistura é uma boa solução solvente na qual são dissolvidos N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3- piridil) ciclo-hexanocarboxamida ou um sal do mesmo e um polímero de policátion, o método compreendendo[0035] (18) Production method according to (15), wherein the mixture is a good solvent solution in which N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt and a polycation polymer, the method comprising

[0036] misturar a boa solução solvente com um solvente fraco.[0036] mix the good solvent solution with a weak solvent.

[0037] De acordo com a presente invenção, é possível aumentar efetivamente a capacidade de liberação sustentada de N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3-[0037] According to the present invention, it is possible to effectively increase the sustained release capacity of N- (2-ethylsulfonylamino -5- trifluoromethyl -3-

piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um sal do mesmo.pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0038] A FIG. 1 é um gráfico que mostra os resultados de um teste de avaliação da eluição da taxa de N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil) ciclo- hexanocarboxamida - sal monossódico - monohidrato (daqui em diante também referido como o composto 1) em uma grande quantidade do composto 1 e composições contendo o composto 1 (partículas finas A a E). Os dados representam os valores da média ± erro padrão (n = 2 a 3).[0038] FIG. 1 is a graph showing the results of an elution rate test of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide - monosodium salt - monohydrate (hereinafter also referred to as the compound 1) in a large amount of compound 1 and compositions containing compound 1 (fine particles A to E). The data represent the values of the mean ± standard error (n = 2 to 3).

[0039] A FIG. 2 é um gráfico que mostra mudanças na concentração de composto 1 no plasma de ratos em um composto de pó a granel administração (subcutânea administração, por via oral de administração) de grupo e um composto de uma composição contendo (partícula fina B). Os dados representam valores de média ± erro padrão (n = 3 a 6).[0039] FIG. 2 is a graph showing changes in the concentration of compound 1 in the plasma of rats in a group powder bulk administration (subcutaneous administration, orally administered) and a compound containing a composition (fine particle B). The data represent values of mean ± standard error (n = 3 to 6).

[0040] A FIG. 3 é um gráfico que mostra os resultados de um teste de avaliação da eluição do composto 1 em um composto de um pó a granel e um composto de uma composição contendo (partícula fina F). Os dados representam valores de média ± erro padrão (n = 3).[0040] FIG. 3 is a graph showing the results of a test to evaluate the elution of compound 1 in a compound of a bulk powder and a compound of a composition containing (fine particle F). The data represent values of mean ± standard error (n = 3).

[0041] A FIG. 4 é um gráfico que mostra as alterações de concentração do composto 1 no plasma de ratos no composto uma massa de pó administração grupo e um composto de uma composição contendo (partícula fina F). Os dados representam valores de média ± erro padrão (n = 6).[0041] FIG. 4 is a graph showing the concentration changes of compound 1 in the plasma of rats in the compound a mass of powder administration group and a compound of a composition containing (fine particle F). The data represent values of mean ± standard error (n = 6).

[0042] A FIG. 5 é um gráfico que mostra as alterações de concentração do composto 1 no plasma de ratos no composto uma massa de pó administração grupo e um composto de uma composição contendo (hidrogel um). Os dados representam valores de média ± erro padrão (n = 4 a 6).[0042] FIG. 5 is a graph showing the concentration changes of compound 1 in the plasma of rats in the compound a mass of powder administration group and a compound of a composition containing (hydrogel one). The data represent values of mean ± standard error (n = 4 to 6).

[0043] A FIG. 6 é um gráfico que mostra as alterações de concentração do composto 1 no plasma de ratos no composto uma massa de pó administração grupo e um composto de uma composição contendo (A hidrogel). Os dados representam valores de média ± erro padrão (n = 4 a 6).[0043] FIG. 6 is a graph showing the concentration changes of compound 1 in the plasma of rats in the compound a mass of powder administration group and a compound of a composition containing (A hydrogel). The data represent values of mean ± standard error (n = 4 to 6).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0044] Uma das características de uma composição da presente invenção é compreender um polímero de policátion juntamente com N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um seu sal.[0044] One of the characteristics of a composition of the present invention is to comprise a polycationic polymer together with N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof.

[0045] N- (2- E tilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo- hexano carboxamida ou um sal da mesma[0045] N- (2- E tylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexane carboxamide or a salt thereof

[0046] A N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil) ciclo hexanocarboxamida na presente invenção é representada pela fórmula estrutural da fórmula a seguir (1). A seguir, a N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida é por vezes abreviada como um composto de fórmula (1).[0046] The N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide in the present invention is represented by the structural formula of the following formula (1). In the following, N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide is sometimes abbreviated as a compound of formula (1).

[0047] Um sal do composto de fórmula (1) pode ser um sal farmaceuticamente aceitável, e exemplos dos mesmos incluem sais de metais alcalinos, como um sal de potássio e um sal de sódio; sais de metais alcalino-terrosos, como um sal de cálcio; sais de amina orgânica, como um sal de trietanolamina, e um sal de tris (hidroximetil) aminometano, e semelhantes. Além disso, o sal do composto de fórmula (1) pode ser um ter de água de cristalização entre esses sais s, ou seja um hidrato.[0047] A salt of the compound of formula (1) can be a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include alkali metal salts, such as a potassium salt and a sodium salt; alkaline earth metal salts, such as a calcium salt; organic amine salts, such as a triethanolamine salt, and a tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like. In addition, the salt of the compound of formula (1) can be a ester of water of crystallization between these salts, i.e. a hydrate.

[0048] O composto de fórmula (1) ou um seu sal pode ser produzido, por exemplo, pelo método mencionado no documento JP H 06-263735 A.[0048] The compound of formula (1) or a salt thereof can be produced, for example, by the method mentioned in JP H 06-263735 A.

[0049] Um teor de N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil) ciclo- hexanocarboxamida ou um sal da mesma na composição da presente invenção não é particularmente limitado desde que os efeitos da presente invenção não sejam prejudicados e exemplos disso incluem 0,01 a 50% em massa, e pode ser de preferência 0,05 a 30% em massa, e mais preferencialmente 0,1 a 15% em massa ou 0,1 a 20% em massa, com base em toda a composição. Polímero policátion[0049] A content of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired and examples furthermore, they include 0.01 to 50% by weight, and may preferably be 0.05 to 30% by weight, and more preferably 0.1 to 15% by weight or 0.1 to 20% by weight, based on all the composition. Polycation polymer

[0050] O polímero policátion usado na presente invenção não é particularmente limitado e inclui os que são usados ou que serão utilizados no futuro como drogas ou alimentos.[0050] The polycationic polymer used in the present invention is not particularly limited and includes those that are used or that will be used in the future as drugs or food.

[0051] O polímero de policátion da presente invenção não é particularmente limitado desde que os efeitos da presente invenção sejam exercidos se for um polímero carregado positivamente. Exemplos de um polímero de policátion adequado incluem um polímero com um grupo contendo átomos de nitrogênio com carga positiva, tal como um grupo amino, um grupo amônio e um grupo imino (polímero de policátion contendo átomos de nitrogênio com carga positiva). Aqui, os exemplos do grupo amino incluem um grupo amino primário, secundário e terciário, e exemplos do grupo de amônio incluem grupos amina primária, secundária, terciária e quaternária. O grupo contendo átomo de nitrogênio carregado positivamente acima abrange não apenas um grupo contendo um átomo de nitrogênio carregado positivamente, mas também um grupo contendo um átomo de nitrogênio que pode ser carregado positivamente.[0051] The polycation polymer of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exercised if it is a positively charged polymer. Examples of a suitable polycation polymer include a polymer with a group containing positively charged nitrogen atoms, such as an amino group, an ammonium group and an imino group (polycation polymer containing positively charged nitrogen atoms). Here, examples of the amino group include a primary, secondary and tertiary amino group, and examples of the ammonium group include primary, secondary, tertiary and quaternary amine groups. The positively charged nitrogen-containing group above encompasses not only a group containing a positively-charged nitrogen atom, but also a group containing a positively-charged nitrogen atom.

[0052] Exemplos específicos do polímero de policátion acima incluem um copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico com um grupo contendo átomos de nitrogênio com carga positiva, poliaminoácido, poliamina, poliamidoamina, polimina, quitosana, poli N, N-dimetilaminoetil metacrilato, polivinilpiridina, polimidazol, polivinilamina, polivinilformamida, protamina, politiodietilaminometiletileno, poli-p-aminoestireno, carbohidrato policátion, polimetacrilato policátion, poliacrilato policátion, polioxetano policátion, um seu derivado, e um seu sal, e uma combinação dos mesmos e similares, e o polímero policátion acima é preferencialmente um copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico tendo um grupo contendo átomos de nitrogênio com carga positiva, poliaminoácido, poliamina, protamina e um sal do mesmo. Aqui, o copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico com um grupo contendo átomos de nitrogênio com carga positiva é preferencialmente um copolímero de etil acrilato-metil metacrilato-trimetilamônio etilmetacrilato. Exemplos do ácido poliamino incluem ácido poliamino possuindo um grupo contendo átomos de azoto positivamente carregados, tais como poli lisina, poli arginina, poli histidina e poli ornitina, e o ácido poliamino é preferivelmente poli lisina e poli arginina. Aqui, os exemplos do poli lisina incluem α - poli lisina e ε - poli lisina, e ε - poli lisina é o preferido. Exemplos da poliamina incluem espermina, espermidina, putrescina e similares. Exemplos do sal acima incluem preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável, e mais preferencialmente sulfato e cloridrato. Como polímero de policátion, um polímero biodegradável pode ser utilizado em termos de segurança e biocompatibilidade.[0052] Specific examples of the polycation polymer above include a copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester with a group containing positively charged nitrogen atoms, polyamino acid, polyamine, polyamidoamine, polymyne, chitosan, poly N, N-dimethylaminoethyl methacrylate, polyvinylpyridine, polyimidazole, polyvinylamine, polyvinylformamide, protamine, polyiodiethylaminomethylethylene, poly-p-amino-styrene, polycation carbohydrate, polycation polymethacrylate, polycation polyacrylate, polyacetane polycation, a derivative thereof, and a combination thereof, and the same and its salt The above polycation is preferably a copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester having a group containing positively charged nitrogen atoms, polyamino acid, polyamine, protamine and a salt thereof. Here, the copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester with a group containing positively charged nitrogen atoms is preferably an ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonium ethyl methacrylate copolymer. Examples of polyamino acid include polyamino acid having a group containing positively charged nitrogen atoms, such as poly lysine, poly arginine, poly histidine and poly ornithine, and polyamino acid is preferably poly lysine and poly arginine. Here, examples of poly lysine include α - poly lysine and ε - poly lysine, and ε - poly lysine is preferred. Examples of the polyamine include sperm, spermidine, putrescine and the like. Examples of the above salt preferably include a pharmaceutically acceptable salt, and more preferably sulfate and hydrochloride. As a polycation polymer, a biodegradable polymer can be used in terms of safety and biocompatibility.

[0053] Como polímero de policátion acima, pode ser utilizado um disponível comercialmente. Exemplos disso incluem um copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico, como nome comercial (o mesmo daqui em diante) Eudragit (marca registrada) (fabricado pela Evonik Industries AG); um acrilato de etilo-metacrilato de metilo-metacrilato de trimetilamôniometilo tal como copolímero de Eudragit (marca registada), incluindo RS Eudragit (marca registada) RS100, PO, 30D, 12,5 e semelhantes, e Eudragit (marca registada) RL incluindo Eudragit (marca registada) RL100, PO, 30D, 12,5 (fabricado pela Evonik Industries AG) e similares, etc.[0053] As a polycation polymer above, a commercially available one can be used. Examples of this include a copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester, as a trade name (the same hereinafter) Eudragit (registered trademark) (manufactured by Evonik Industries AG); an ethyl acrylate-methylmethacrylate-trimethylammoniomethyl methacrylate such as Eudragit (trademark) copolymer, including RS Eudragit (registered trademark) RS100, PO, 30D, 12.5 and the like, and Eudragit (registered trademark) RL including Eudragit (registered trademark) RL100, PO, 30D, 12.5 (manufactured by Evonik Industries AG) and the like, etc.

[0054] O polímero acima pode ser usado sozinho, ou dois ou mais polímeros podem ser usados em combinação, se necessário. Quando Eudragit (marca registrada) RS e Eudragit (marca registrada) RL são usados, a duração de liberação do composto de fórmula (1) ou de um sal do mesmo pode ser controlada dependendo da sua proporção de mistura. Exemplos da proporção de mistura de Eudragit RS e Eudragit RL (Eudragit RS: Eudragit RL) incluem 100: 0 a 0: 100, e a proporção de mistura é preferencialmente 75:25 a 25:75 e mais preferencialmente 75:25 a 50: 50 em termos de controle de liberação.[0054] The above polymer can be used alone, or two or more polymers can be used in combination, if necessary. When Eudragit (trademark) RS and Eudragit (trademark) RL are used, the release duration of the compound of formula (1) or a salt thereof can be controlled depending on its mixing ratio. Examples of the mixing ratio of Eudragit RS and Eudragit RL (Eudragit RS: Eudragit RL) include 100: 0 to 0: 100, and the mixing ratio is preferably 75:25 to 25:75 and more preferably 75:25 to 50: 50 in terms of release control.

[0055] Exemplos de um peso molecular médio em peso de do polímero policátion da presente invenção incluem de 500 ou mais, e o peso do peso molecular médio pode ser de preferência 500-200, 000, e mais preferivelmente de 2, 000 a 50, 000. O peso molecular médio o peso pode ser medido por cromatografia de exclusão de tamanho.Examples of an average molecular weight by weight of the polycationic polymer of the present invention include 500 or more, and the weight of the average molecular weight may preferably be 500-200,000, and more preferably 2,000 to 50. , 000. The average molecular weight the weight can be measured by size exclusion chromatography.

[0056] O composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero policátion podem formar um complexo (complexo poliíon) e, neste caso, a capacidade de liberação sustentada está prevista para ser melhorada. Deste ponto de vista, o polímero de policátion acima pode ser um que pode formar um complexo de poliíon com o composto de fórmula (1) ou um seu sal.[0056] The compound of formula (1) or a salt thereof and the polycationic polymer can form a complex (polyion complex) and, in this case, the sustained release capacity is expected to be improved. From this point of view, the above polycation polymer can be one that can form a polyion complex with the compound of formula (1) or a salt thereof.

[0057] Um conteúdo do polímero policátion na composição da presente invenção não é particularmente limitado, desde que os efeitos da presente invenção não sejam prejudicados, e seus exemplos incluem 0,01 a 99% em massa, e pode ser de preferência 0,05 a 95% em massa, e mais preferencialmente 0,1 a 90% em massa, com base em toda a composição.[0057] A content of the polycationic polymer in the composition of the present invention is not particularly limited, as long as the effects of the present invention are not impaired, and its examples include 0.01 to 99% by mass, and can preferably be 0.05 to 95% by weight, and more preferably 0.1 to 90% by weight, based on the entire composition.

[0058] Na composição da presente invenção, uma razão de massa do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo para o polímero de policátion (composto de fórmula (1) ou sal do mesmo: polímero de policátion) não é particularmente limitada desde que os efeitos da presente invenção não são prejudicados e, por exemplo, pode ser de 1: 0,01 a 1: 100, de preferência 1: 0,2 a 1:70, e mais preferencialmente de 1: 1 a 1:10 ou 1: 0,5 a 1: 10) Polímero hidrofílico[0058] In the composition of the present invention, a mass ratio of the compound of formula (1) or a salt thereof to the polycation polymer (compound of formula (1) or salt of the same: polycation polymer) is not particularly limited provided that the effects of the present invention are not impaired and, for example, can be from 1: 0.01 to 1: 100, preferably 1: 0.2 to 1:70, and more preferably from 1: 1 to 1: 10 or 1: 0.5 to 1: 10) Hydrophilic polymer

[0059] Quando uma forma da composição da presente invenção é um hidrogel, a composição pode incluir um polímero hidrofílico. O polímero hidrofílico usado não é particularmente limitado e inclui aqueles que são usados ou que serão usados no futuro como drogas ou alimentos.[0059] When a form of the composition of the present invention is a hydrogel, the composition can include a hydrophilic polymer. The hydrophilic polymer used is not particularly limited and includes those that are used or that will be used in the future as drugs or food.

[0060] O polímero hidrofílico usado para o hidrogel é preferencialmente uma substância de alto peso molecular que incha para se tornar um gel ao entrar em contato com a água (polímero dilatável em água) ou uma substância de alto peso molecular que se torna um gel a uma temperatura específica (polímero termossensível). Exemplos do acima hidrófila polimérica incluem poli (óxido de alquileno), poli (álcool vinílico), ácido alginico, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, gelatina, dextrano, poli etileno glicol, hidroximetilo celulose, polihidroxibutirato, poli (N- isopropilacrilamida), carragenina, pectina, sulfato de dextrano, poli (ácido acrílico), hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, carboxi metil lcellulose de sódio, hidroxietil-celulose, polivinilpirrolidona, carboxi vinil polímero e uma combinação destes. Como polímero hidrofílico acima, podem ser utilizados compostos moleculares elevados com um ponto de turvação para formar um gel a uma temperatura específica. Esses compostos moleculares elevados podem ser preparados, por exemplo, por um método de polimerização de um monômero com um grupo hidrofílico, como um grupo amida e um grupo carbonila, e um grupo hidrofóbico, como um grupo alquila linear ou ramificado ou grupo cicloalquila na molécula, e por um método de introdução de um grupo hidrofílico e um grupo hidrofóbico para os compostos de alto peso molecular.[0060] The hydrophilic polymer used for the hydrogel is preferably a high molecular weight substance that swells to become a gel upon contact with water (water-swellable polymer) or a high molecular weight substance that becomes a gel at a specific temperature (thermosensitive polymer). Examples of the above hydrophilic polymer include poly (alkylene oxide), poly (vinyl alcohol), alginic acid, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, gelatin, dextran, poly ethylene glycol, hydroxymethyl cellulose, polyhydroxybutyrate, poly (N-isopropylacrylamide), carrageenan , pectin, dextran sulfate, poly (acrylic acid), hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, sodium carboxy methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polymer carboxy vinyl and a combination thereof. As the hydrophilic polymer above, high molecular compounds with a cloud point can be used to form a gel at a specific temperature. Such high molecular compounds can be prepared, for example, by a method of polymerizing a monomer with a hydrophilic group, such as an amide group and a carbonyl group, and a hydrophobic group, such as a linear or branched alkyl group or cycloalkyl group in the molecule , and by a method of introducing a hydrophilic group and a hydrophobic group for high molecular weight compounds.

[0061] O polímero hidrofílico acima pode ser usado sozinho, ou dois ou mais polímeros hidrofílicos opcionais podem ser usados em combinação, se necessário. Um polímero hidrofílico preferido é poli (alquileno óxido), ácido hialurônico e pectina, e um polímero hidrofílico mais preferido é poli (óxido de etileno).[0061] The hydrophilic polymer above can be used alone, or two or more optional hydrophilic polymers can be used in combination, if necessary. A preferred hydrophilic polymer is poly (alkylene oxide), hyaluronic acid and pectin, and a more preferred hydrophilic polymer is poly (ethylene oxide).

[0062] Estes polímeros hidrofílicos podem ser utilizados nas formas comercialmente disponíveis. Exemplos destes incluem poli (óxido de etileno) de marca registada (o mesmo daqui em diante) : poli (óxido de etileno) [peso médio de peso molecular: 8000000, viscosidade : 10000 a 15000 mPa-s (1% solução aquosa a 25 °C)] (fabricado por Sigma Aldrich Co. LLC), Polyox WSR Coagulante [peso médio de peso molecular: 5000000, viscosidade : 5500 a 7500 mPa-s (1% solução aquosa a 25 °C)] (fabricado pela The Dow Chemical Company), Polyox WSR-301 [média de peso molecular: 4000000, viscosidade : 1650 a 5500 mPa-s (1% solução aquosa a 25 °C)] (fabricado pela a Dow Chemical Company), Polyox WSR-N-60K [peso médio de peso molecular: 2000000, viscosidade: 2000 a 4000 mPa s (2% solução aquosa a 25 °C)] (fabricado por The DOW Chemical Company), Polyox WSR-N-12K [peso molecular médio ponderado: 100000, viscosidade : 400 a 800 mPa·s (solução aquosa a 2% a 25 °C)] (fabricado pela The DOW Chemical Company), Polyox WSR-1105 [peso molecular médio: 900000, viscosidade : 8800 a 17600 mPa-s (5% de solução aquosa a 25 °C)] (fabricado pela The Dow Chemical Company), Polyox WSR-205 [peso peso molecular médio: 600000, viscosidade: 4500 a 8800 mPa·s (solução aquosa a 5% a 25 °C)] (fabricado pela The DOW Chemical Company), Polyox WSR- N-750 [peso molecular médio em peso: 300000, viscosidade : 600 a 1200 mPa·s (solução aquosa a 5% a 25 °C)] (fabricado pela The DOW Chemical Company), Polyox WSR-N-80 [peso molecular médio ponderado: 200000, viscosidade: 55 a 90 mPa.s (5% de solução aquosa a 25 °C)] (fabricado pela The Dow Chemical Company), Polyox WSR-N-10 [peso médio de peso molecular: 100000, viscosidade: 12 a 50 mPa.s (Solução aquosa a 5% a 25 °C)] (fabricado pela The DOW Chemical Company) e similares.[0062] These hydrophilic polymers can be used in commercially available forms. Examples of these include trademark poly (ethylene oxide) (the same hereinafter): poly (ethylene oxide) [average molecular weight: 8000000, viscosity: 10000 to 15000 mPa-s (1% 25% aqueous solution ° C)] (manufactured by Sigma Aldrich Co. LLC), Polyox WSR Coagulant [average molecular weight: 5000000, viscosity: 5500 to 7500 mPa-s (1% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The Dow Chemical Company), Polyox WSR-301 [average molecular weight: 4000000, viscosity: 1650 to 5500 mPa-s (1% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by the Dow Chemical Company), Polyox WSR-N-60K [average molecular weight weight: 2000000, viscosity: 2000 to 4000 mPa s (2% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The DOW Chemical Company), Polyox WSR-N-12K [weighted average molecular weight: 100000, viscosity: 400 to 800 mPa · s (2% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The DOW Chemical Company), Polyox WSR-1105 [average molecular weight: 900000, viscosity: 8800 to 17600 mPa-s (5 % aqueous solution aa 25 ° C)] (manufactured by The Dow Chemical Company), Polyox WSR-205 [average molecular weight weight: 600000, viscosity: 4500 to 8800 mPa · s (5% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The DOW Chemical Company), Polyox WSR- N-750 [weight average molecular weight: 300000, viscosity: 600 to 1200 mPa · s (5% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The DOW Chemical Company), Polyox WSR-N-80 [weighted average molecular weight: 200000, viscosity: 55 to 90 mPa.s (5% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The Dow Chemical Company), Polyox WSR-N-10 [ average molecular weight weight: 100000, viscosity: 12 to 50 mPa.s (5% aqueous solution at 25 ° C)] (manufactured by The DOW Chemical Company) and the like.

[0063] Exemplos de um peso molecular médio em peso do acima hidrofílico polímero incluem 100000 ou mais, e o peso molecular médio em peso pode ser de um modo preferido 100000, 10000000, e mais preferencialmente 500000 e 9000000. Alternativamente, exemplos de uma viscosidade do hidrofílico polímero como a viscosidade de 1% de solução aquosa a 25 °C incluem 1 mPa.s ou mais, e a viscosidade é de preferência 1, 000 Pa·s, mais preferivelmente de 2, 000 a 50, 000 mPa.s, e ainda mais preferencialmente 5000 a 30000 mPa-s.[0063] Examples of an average molecular weight by weight of the above hydrophilic polymer include 100000 or more, and the average molecular weight by weight may preferably be 100000, 10000000, and more preferably 500000 and 9000000. Alternatively, examples of a viscosity of the hydrophilic polymer as the viscosity of 1% aqueous solution at 25 ° C includes 1 mPa.s or more, and the viscosity is preferably 1,000 Pa · s, more preferably 2, 000 to 50, 000 mPa.s , and even more preferably 5000 to 30,000 mPa-s.

[0064] No hidrogel da presente invenção, ajustando a viscosidade ou peso molecular médio do polímero hidrofílico, é possível opcionalmente controlar a duração de controle do composto de fórmula (1) ou um sal da composição.[0064] In the hydrogel of the present invention, by adjusting the viscosity or average molecular weight of the hydrophilic polymer, it is possible to optionally control the control duration of the compound of formula (1) or a salt of the composition.

[0065] De acordo com uma modalidade preferida do hidrogel da presente invenção, o polímero de policátion usado para o hidrogel é selecionado do grupo que consiste em um copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico com um grupo contendo átomos de nitrogênio carregado positivamente, poliaminoácido, poliamina, protamina, um derivado do mesmo e um sal do mesmo e uma combinação dos mesmos, e o polímero hidrofílico usado para o hidrogel é selecionado do grupo que consiste em poli (alquilenoóxido), ácido hialurônico, pectina e uma combinação dos mesmos.[0065] According to a preferred embodiment of the hydrogel of the present invention, the polycation polymer used for the hydrogel is selected from the group consisting of a copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester with a group containing positively charged nitrogen atoms, polyamino acid, polyamine, protamine, a derivative thereof and a salt thereof and a combination thereof, and the hydrophilic polymer used for the hydrogel is selected from the group consisting of poly (alkylene oxide), hyaluronic acid, pectin and a combination of them .

[0066] De acordo com outra modalidade preferida do hidrogel da presente invenção, o polímero de policátion usado para o hidrogel é poliamina, e o polímero hidrofílico usado para o hidrogel é poli (alquileno óxido).[0066] According to another preferred embodiment of the hydrogel of the present invention, the polycationic polymer used for the hydrogel is polyamine, and the hydrophilic polymer used for the hydrogel is poly (alkylene oxide).

[0067] A composição da presente invenção contém um aditivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou oral, conforme necessário. O aditivo não é particularmente limitado, e os seus exemplos incluem veículos aquosos tais como água purificada, solventes, bases, agentes de solubilização, agentes isotonizantes, estabilizadores, conservantes, antissépticos, tensoativos, ajustadores, agentes quelantes, ajustadores de pH, tampão, excipientes, espessantes, agentes corantes, aromáticos, fragrâncias, antioxidantes, dispersantes, desintegrantes, plastificantes,[0067] The composition of the present invention contains a pharmaceutically or orally acceptable additive, as needed. The additive is not particularly limited, and its examples include aqueous vehicles such as purified water, solvents, bases, solubilizing agents, isotonizing agents, stabilizers, preservatives, antiseptics, surfactants, adjusters, chelating agents, pH adjusters, buffer, excipients , thickeners, coloring agents, aromatics, fragrances, antioxidants, dispersants, disintegrants, plasticizers,

emulsionantes, solubilizantes, agentes redutores, agentes edulcorantes, corretores, aglutinantes e semelhantes. O aditivo pode ser misturado na medida em que os efeitos da presente invenção não sejam prejudicados. Aqui, exemplos da base podem incluir triglicerídeo caprílico / cáprico e um copolímero poli ácido láctico -poli glicólico ácido (daqui em diante também referido como PLGA). Como triglicerídeo caprílico / caprico, podem ser utilizados produtos comercialmente disponíveis, e seus exemplos incluem o COCONARD MT (fabricado pela Kao Corporation). Como PLGA, produtos disponíveis comercialmente podem ser utilizados, e os seus exemplos incluem RESOMER RG503 (fabricado pela Sigma Aldrich Co. LLC). Como agente tensioativo, cada um dos tensoativos não iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéricos habitualmente utilizados neste campo técnico podem ser apropriadamente selecionados e utilizados, e os seus exemplos incluem mono-oleato de sorbitano, poli- ricinoleato de poliglicerol e análogos. Como o mono-oleato de sorbitano, comercialmente disponíveis produtos s pode ser utilizado, e os seus exemplos incluem SPAN 80 (fabricado por Croda International PLC). Além disso, como o poliglinileato de poliglicerila, produto comercialmente disponível, pode ser usado, e exemplos dos mesmos incluem NIKKOL Hexaglyn PR-15 (policlinoleato de poligliceril- 6) (fabricado pela NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.).emulsifiers, solubilizers, reducing agents, sweetening agents, correctors, binders and the like. The additive can be mixed as long as the effects of the present invention are not impaired. Here, examples of the base may include caprylic / capric triglyceride and a poly lactic acid-poly glycolic acid copolymer (hereinafter also referred to as PLGA). As caprylic / capric triglyceride, commercially available products can be used, and examples include COCONARD MT (manufactured by Kao Corporation). As PLGA, commercially available products can be used, and examples include RESOMER RG503 (manufactured by Sigma Aldrich Co. LLC). As a surfactant, each of the nonionic, anionic, cationic and amphoteric surfactants commonly used in this technical field can be appropriately selected and used, and their examples include sorbitan monooleate, polyglycerol polycinoleate and the like. As the sorbitan monooleate, commercially available products can only be used, and examples include SPAN 80 (manufactured by Croda International PLC). In addition, as a commercially available product, polyglyceryl polyglinyleate can be used, and examples thereof include NIKKOL Hexaglyn PR-15 (polyglyceryl polyclinoleate-6) (manufactured by NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.).

[0068] A composição da presente invenção pode estar em qualquer forma, desde que os efeitos da presente invenção não sejam prejudicados. Exemplos da composição acima incluem um líquido (incluindo um óleo e uma pasta), um semissólido (incluindo uma pasta e um gel) e um sólido, e a composição acima é preferencialmente uma partícula e um hidrogel. Aqui, a partícula pode estar em uma forma suspensa em um solvente, e exemplos do solvente incluem água, solução salina fisiológica, um óleo vegetal e propilenoglicol. O hidrogel da presente invenção pode ser um líquido (incluindo um óleo e uma pasta) ou um gel no momento da administração. No entanto, embora o hidrogel seja um líquido ou um sólido (pó) no momento da administração, ele pode ser um hidrogel in situ, tal como in vivo após a administração, e o hidrogel da presente invenção também abrange a modalidade. A composição compreendendo o composto de fórmula (1) ou um sal da presente invenção inclui uma combinação do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo e o polímero de policátion, mas a forma de dosagem não é particularmente limitada desde que o as características da combinação são mantidas e podem ser fornecidas como uma injeção, um supositório, uma pomada, um creme, um gel, um adesivo, uma gota, uma gota para os olhos, uma gota nasal, uma pomada para os olhos, um cataplasma, um linimento, uma loção, um creme, uma suspensão, uma emulsão, um xarope, uma geleia bucal, uma injeção implantável, uma injecão de longa ação, um semi-sólido retal, um agente enema e semelhantes. A forma de dosagem acima é preferencialmente uma forma de dosagem para administração tópica, e seus exemplos incluem uma injeção, um supositório e similares. Aqui, a injeção incluem uma forma de um kit, compreendendo a composição da presente invenção e um solvente no qual a composição é suspensa, e exemplos do solvente incluem água, solução salina fisiológica, um óleo vegetal e propileno glicol.[0068] The composition of the present invention can be in any form, as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples of the above composition include a liquid (including an oil and a paste), a semi-solid (including a paste and a gel) and a solid, and the above composition is preferably a particle and a hydrogel. Here, the particle can be in a form suspended in a solvent, and examples of the solvent include water, physiological saline, a vegetable oil and propylene glycol. The hydrogel of the present invention can be a liquid (including an oil and a paste) or a gel at the time of administration. However, although the hydrogel is a liquid or a solid (powder) at the time of administration, it can be a hydrogel in situ, such as in vivo after administration, and the hydrogel of the present invention also encompasses the embodiment. The composition comprising the compound of formula (1) or a salt of the present invention includes a combination of the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer, but the dosage form is not particularly limited as long as the characteristics of the combination are maintained and can be provided as an injection, a suppository, an ointment, a cream, a gel, an adhesive, a drop, an eye drop, a nasal drop, an eye ointment, a poultice, a liniment, a lotion, a cream, a suspension, an emulsion, a syrup, a mouth jelly, an implantable injection, a long-acting injection, a rectal semi-solid, an enema agent and the like. The above dosage form is preferably a dosage form for topical administration, and examples include an injection, a suppository and the like. Here, the injection includes a kit form, comprising the composition of the present invention and a solvent in which the composition is suspended, and examples of the solvent include water, physiological saline, a vegetable oil and propylene glycol.

[0069] De acordo com a presente invenção, a administração tópica da composição acima pode efetivamente entregar o composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo no corpo.[0069] According to the present invention, topical administration of the above composition can effectively deliver the compound of formula (1) or a salt thereof to the body.

[0070] Aqui, a administração tópica da presente invenção se refere a uma forma de administração na qual o composto de fórmula (1) ou um seu sal é retido localmente (em um local de administração) para ser absorvido no corpo. Uma composição para administração tópica da presente invenção pode ser adequadamente utilizada não apenas para uma ação local, mas também para uma ação sistêmica.[0070] Here, topical administration of the present invention refers to a form of administration in which the compound of formula (1) or a salt thereof is retained locally (at a site of administration) to be absorbed into the body. A topical administration composition of the present invention can be suitably used not only for local action, but also for systemic action.

[0071] Exemplos de administração tópica incluem administração parenteral, como administração intramuscular, administração subcutânea, administração intradérmica, administração transmucosa, como administração transretal, administração transdérmica, administração intranasal, administração intraoral, administração intraperitoneal, administração intra-articular, administração intra-ocular, administração intratumoral, administração perivascular, administração intracraniana, administração periocular, administração intrapalpebral, administração intravesical, administração intravaginal, administração intrauretral, administração intra-retal, administração adventícia, administração transnasal e semelhantes. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, a composição da presente invenção é fornecida como uma composição para administração subcutânea.[0071] Examples of topical administration include parenteral administration, such as intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, transmucosal administration, as transretal administration, transdermal administration, intranasal administration, intraoral administration, intraperitoneal administration, intra-articular administration, intraocular administration, intratumoral administration, perivascular administration, intracranial administration, periocular administration, intrapalpebral administration, intravesical administration, intravaginal administration, intraurethral administration, intra-rectal administration, adventitial administration, transnasal administration and the like. According to a preferred embodiment of the present invention, the composition of the present invention is provided as a composition for subcutaneous administration.

[0072] Como mostrado nos Exemplos mencionados mais adiante, a composição da presente invenção pode melhorar notavelmente a capacidade de liberação sustentada do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo. Portanto, de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, a composição da presente invenção é fornecida como uma composição de liberação sustentada do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo.[0072] As shown in the Examples mentioned below, the composition of the present invention can remarkably improve the sustained release capacity of the compound of formula (1) or a salt thereof. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, the composition of the present invention is provided as a sustained release composition of the compound of formula (1) or a salt thereof.

[0073] A composição da presente invenção pode ser produzida misturando o composto de fórmula (1) ou um seu sal com o polímero de policátion. O método de mistura não é particularmente limitado, desde que a composição da presente invenção seja obtida e que o método não prejudique os efeitos da presente invenção, e os seus exemplos incluem um método de amassamento por fusão de calor, etc., um método de precipitação tal como um método de difusão de solvente de emulsão, etc., um método de baixo para cima, um método mecânico-químico e similares. Como um exemplo, a preparação de uma mistura incluindo o composto de fórmula (1) ou um seu sal, o polímero de policátion e, conforme necessário, um solvente é exemplificada.[0073] The composition of the present invention can be produced by mixing the compound of formula (1) or a salt thereof with the polycation polymer. The mixing method is not particularly limited, as long as the composition of the present invention is obtained and the method does not detract from the effects of the present invention, and its examples include a heat melt kneading method, etc., a precipitation such as an emulsion solvent diffusion method, etc., a bottom-up method, a mechanical-chemical method and the like. As an example, the preparation of a mixture including the compound of formula (1) or a salt thereof, the polycation polymer and, as necessary, a solvent is exemplified.

[0074] Quando a composição da presente invenção é obtida como uma mistura incluindo um solvente, o método de produção acima pode ainda incluir a secagem ou o resfriamento da mistura acima. A secagem acima não é limitada, desde que o método possa secar completamente o solvente, e seus exemplos incluem secagem por pulverização, liofilização e uma combinação dos mesmos. Em termos de eficiência de secagem, razão de recuperação de pó, economia e produção em escala cima, a secagem por pulverização é o método preferido.[0074] When the composition of the present invention is obtained as a mixture including a solvent, the above production method may further include drying or cooling the above mixture. The above drying is not limited, as long as the method can completely dry the solvent, and its examples include spray drying, lyophilization and a combination thereof. In terms of drying efficiency, powder recovery ratio, economy and production on a larger scale, spray drying is the preferred method.

[0075] O solvente utilizado para a preparação da acima de mistura não está particularmente limitado, e inclui aqueles que são usados ou que irão ser utilizados no futuro, como medicamentos ou alimentos. Os exemplos específicos da acima de solventes incluem água, hidrocarboneto alifático halogenado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, etc), álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc), cetona s (por exemplo, acetona, metiletilcetona, etc.), éter (por exemplo, éter dietílico, éter di- butílico, 1,4 dioxano, etc.), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, n-hexano, ciclo hexano, n- heptano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc.), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, etc.), ésteres (por exemplo, acetato de etila etc.), amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) ou um seu solvente misto, e água, etanol, metanol, acetona, acetato de etila ou um seu solvente misto é o solvente preferido.[0075] The solvent used for the preparation of the above mixture is not particularly limited, and includes those that are used or that will be used in the future, such as medicines or foods. Specific examples of the above solvents include water, halogenated aliphatic hydrocarbon (for example, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), alcohol (for example, methanol, ethanol, propanol, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ether (for example, diethyl ether, di-butyl ether, 1.4 dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (for example, n-hexane, hexane, n-heptane, etc.), aromatic hydrocarbons ( e.g. benzene, toluene, xylene, etc.), organic acids (e.g., acetic acid, propionic acid, etc.), esters (e.g., ethyl acetate, etc.), amides (e.g., dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.) or a mixed solvent thereof, and water, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate or a mixed solvent thereof is the preferred solvent.

[0076] Como outra modalidade do método de produção acima, a mistura acima é uma boa solução solvente em que o composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo e o polímero de policátion são dissolvidos e a mistura da boa solução solvente e um solvente fraco pode ser adicionalmente incluído. Em outras palavras, o método de produção da composição da presente invenção pode ser um método de difusão de solvente de emulsão.[0076] As another embodiment of the above production method, the above mixture is a good solvent solution in which the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer are dissolved and the mixture of the good solvent solution and a weak solvent can be additionally included. In other words, the method of producing the composition of the present invention can be an emulsion solvent diffusion method.

[0077] Um exemplo de métodos de produção específicos será mostrado abaixo. Primeiro, o composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo é misturado com um bom solvente, e a mistura (solução misturada) assim obtida é misturada com uma solução de polímero de policátion para obter uma boa solução de solvente na qual o composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo e o polímero de policátion são dissolvidos. Depois disso, a boa solução solvente acima é misturada com um solvente fraco por adição gota a gota, etc., para obter uma suspensão incluindo o composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero de policátion. Depois disso, a suspensão acima é lavada e congelada, seguida de secagem para obter uma composição incluindo o composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero de policátion. A composição assim obtida é preferencialmente uma partícula e mais preferencialmente uma partícula fina como uma nanopartícula.[0077] An example of specific production methods will be shown below. First, the compound of formula (1) or a salt thereof is mixed with a good solvent, and the mixture (mixed solution) thus obtained is mixed with a polycationic polymer solution to obtain a good solvent solution in which the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer are dissolved. Thereafter, the above good solvent solution is mixed with a weak solvent by dropwise addition, etc., to obtain a suspension including the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer. Thereafter, the above suspension is washed and frozen, followed by drying to obtain a composition including the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer. The composition thus obtained is preferably a particle and more preferably a fine particle such as a nanoparticle.

[0078] O bom solvente acima não é particularmente limitado desde que o solvente possa dissolver o composto de fórmula (1) ou um seu sal. Exemplos destes incluem água, etanol e álcool isopropílico, e o bom solvente acima é de preferência água e etanol.[0078] The good solvent above is not particularly limited as long as the solvent can dissolve the compound of formula (1) or a salt thereof. Examples of these include water, ethanol and isopropyl alcohol, and the good solvent above is preferably water and ethanol.

[0079] Um solvente usado para a solução de polímero de policátion acima não é particularmente limitado desde que o solvente possa dissolver o polímero de policátion. Exemplos destes incluem acetona, butanol, acetato de etilo e dioxano, e o solvente é preferencialmente acetona e butanol. A solução de polímero de policátion acima pode incluir um surfactante.[0079] A solvent used for the above polycationic polymer solution is not particularly limited as long as the solvent can dissolve the polycationic polymer. Examples of these include acetone, butanol, ethyl acetate and dioxane, and the solvent is preferably acetone and butanol. The polycationic polymer solution above may include a surfactant.

[0080] Portanto, a boa solução de solvente na qual o composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero de policátion são dissolvidos pode incluir um solvente na solução de polímero de policátion, juntamente com o bom solvente.[0080] Therefore, the good solvent solution in which the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer are dissolved can include a solvent in the polycation polymer solution, together with the good solvent.

[0081] O solvente fraco acima não é particularmente limitado desde que o solvente no qual o composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo seja difícil de dissolver. Exemplos destes incluem hexano, éter dietílico, clorofórmio e tetra-hidroxifurano, e o solvente fraco acima é de preferência hexano e éter dietílico. O solvente fraco acima pode incluir um tensoativo e uma base.[0081] The weak solvent above is not particularly limited as long as the solvent in which the compound of formula (1) or a salt thereof is difficult to dissolve. Examples of these include hexane, diethyl ether, chloroform and tetrahydroxyfurane, and the weak solvent above is preferably hexane and diethyl ether. The weak solvent above can include a surfactant and a base.

[0082] Como outra modalidade do método de produção acima, quando a composição é um hidrogel, por exemplo, é possível preparar uma mistura incluindo o composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, o polímero de policátion, o polímero hidrofílico e, conforme necessário , um solvente. Exemplos do solvente incluem o mesmo solvente que o solvente usado para a preparação da mistura mencionada acima, e o solvente é de preferência água, etanol, acetona e acetato de etila.[0082] As another embodiment of the production method above, when the composition is a hydrogel, for example, it is possible to prepare a mixture including the compound of formula (1) or a salt thereof, the polycation polymer, the hydrophilic polymer and , as needed, a solvent. Examples of the solvent include the same solvent as the solvent used for the preparation of the aforementioned mixture, and the solvent is preferably water, ethanol, acetone and ethyl acetate.

[0083] Além disso, o hidrogel assim obtido pode ser ainda seco para formar um sólido. A secagem acima não é limitada, desde que o método possa secar completamente o solvente, e seus exemplos incluem secagem por pulverização, liofilização e uma combinação dos mesmos.[0083] Furthermore, the hydrogel thus obtained can be further dried to form a solid. The above drying is not limited, as long as the method can completely dry the solvent, and its examples include spray drying, lyophilization and a combination thereof.

[0084] A composição para administração tópica compreendendo o composto de fórmula (1) ou um sal da presente invenção pode ser amplamente aplicada a uma doença, condição patológica ou sintoma associado a uma célula inflamatória (por exemplo, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) ), linfócitos (por exemplo, linfócitos T, células NK), monócitos, macrófagos, células plasmáticas, mastócitos, plaquetas) (por exemplo, pancreatite, estresse operatório, coagulação intravascular disseminada (DIC), doença neoplásica, piometra, insolação, imune anemia hemolítica mediada (IMHA), sepse, angiossarcoma, vólvulo gástrico, lesão de isquemia-[0084] The composition for topical administration comprising the compound of formula (1) or a salt of the present invention can be widely applied to a disease, pathological condition or symptom associated with an inflammatory cell (e.g., granulocytes (neutrophils, eosinophils, basophils) )), lymphocytes (for example, T-lymphocytes, NK cells), monocytes, macrophages, plasma cells, mast cells, platelets) (for example, pancreatitis, operative stress, disseminated intravascular coagulation (DIC), neoplastic disease, pyometra, heat stroke, immune hemolytic-mediated anemia (IMHA), sepsis, angiosarcoma, gastric valve, ischemia injury

reperfusão, púrpura, insuficiência hepática, hepatite, pneumonia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), trauma, osteoartrite, cistite, doença do disco, atopia / alergia, dermatite, doença imunomediada, otite, doença inflamatória intestinal, dor crônica, colite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), colecistite, colangite, etc.). Vantajosamente, a composição para administração tópica da presente invenção pode exercer tratamento e efeitos preventivos sobre pancreatite, estresse operacional, coagulação intravascular disseminada (DIC) e similares. Portanto, de acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção é fornecida como uma composição para tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória, preferencialmente pancreatite, estresse operatório ou intravascular disseminado coagulação (DIC). A composição da presente invenção também pode ser usada como uma droga e uma quase droga para humanos ou animais. A composição da presente invenção pode ser usada adequadamente em combinação com outros medicamentos e quase medicamentos que são usados regularmente neste campo, conforme necessário.reperfusion, purple, liver failure, hepatitis, pneumonia, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), trauma, osteoarthritis, cystitis, disc disease, atopy / allergy, dermatitis, immune-mediated disease, otitis, inflammatory bowel disease, chronic pain, colitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cholecystitis, cholangitis, etc.). Advantageously, the topical administration composition of the present invention can have treatment and preventive effects on pancreatitis, operational stress, disseminated intravascular coagulation (DIC) and the like. Therefore, according to another embodiment of the present invention, the composition of the present invention is provided as a composition for treating or preventing a disease, a pathological condition or a symptom associated with an inflammatory cell, preferably pancreatitis, operative stress or disseminated intravascular coagulation (DIC). The composition of the present invention can also be used as a drug and a quasi-drug for humans or animals. The composition of the present invention can be used suitably in combination with other drugs and quasi-drugs that are used regularly in this field, as needed.

[0085] De acordo com uma modalidade, exemplos de um sujeito ao qual a composição da presente invenção é aplicada incluem animais, e o sujeito é preferencialmente animais não humanos, como mamíferos, pássaros, répteis, anfíbios e peixes e, mais preferencialmente, camundongos, ratos, coelhos, cães, gatos, porcos, gado e cavalos. O animal acima pode ser gado, animais de estimação, animais domésticos, animais selvagens e animais de corrida. O sujeito acima pode ser indivíduos saudáveis (animais saudáveis) ou podem ser pacientes (animais pacientes).[0085] According to one embodiment, examples of a subject to which the composition of the present invention is applied include animals, and the subject is preferably non-human animals, such as mammals, birds, reptiles, amphibians and fish and, more preferably, mice , rats, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle and horses. The animal above can be cattle, pets, domestic animals, wild animals and racing animals. The subject above can be healthy individuals (healthy animals) or they can be patient (patient animals).

[0086] De acordo com outra modalidade da presente invenção, um método para tratar ou prevenir uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória de um sujeito, preferencialmente pancreatite, estresse operatório ou coagulação intravascular disseminada (DIC), compreendendo a administração tópica do é fornecida uma composição da presente invenção compreendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula (1) ou um seu sal.[0086] According to another embodiment of the present invention, a method for treating or preventing a disease, a pathological condition or a symptom associated with a subject's inflammatory cell, preferably pancreatitis, operative stress or disseminated intravascular coagulation (DIC), comprising topical administration of a composition of the present invention comprising an effective amount of the compound of formula (1) or a salt thereof is provided.

De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, o método acima mencionado para prevenir uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória de um sujeito é considerado como um método não terapêutico, excluindo a prática médica quando o sujeito é um indivíduo saudável. O método para tratar ou prevenir uma doença, uma condição patológica ou um sintoma, etc., associado a uma célula inflamatória de um sujeito da presente invenção pode ser realizado de acordo com o conteúdo mencionado aqui para a composição da presente invenção.In accordance with yet another embodiment of the present invention, the aforementioned method of preventing a disease, a pathological condition or a symptom associated with a subject's inflammatory cell is considered to be a non-therapeutic method, excluding medical practice when the subject is a healthy individual. The method for treating or preventing a disease, pathological condition or symptom, etc., associated with an inflammatory cell of a subject of the present invention can be carried out according to the content mentioned here for the composition of the present invention.

[0087] De acordo com outra modalidade da presente invenção, um método para melhorar a capacidade de liberação sustentada do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, compreendendo administração tópica da composição da presente invenção compreendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo para um sujeito, é fornecido.[0087] According to another embodiment of the present invention, a method for improving the sustained release capacity of the compound of formula (1) or a salt thereof, comprising topical administration of the composition of the present invention comprising an effective amount of the compound of formula (1) or a salt of the same for a subject, is provided.

[0088] A quantidade eficaz do composto de fórmula (1) ou um sal da presente invenção e a frequência de administração da composição da presente invenção não são particularmente limitadas e são apropriadamente determinadas por um especialista na técnica de acordo com a tipo e pureza do composto de fórmula (1) ou um seu sal, a forma de dosagem da composição, a duração da liberação do medicamento e o tipo, natureza, sexo, idade, sintomas, etc., do sujeito. Por exemplo, a quantidade eficaz do composto de fórmula (1) ou um seu sal é de 0,01 a 1.000 mg / peso corporal kg, e preferencialmente de 0,05 a 500 mg / peso corporal kg. Exemplos da frequência de administração incluem uma vez por 1 a vários dias, uma vez por várias semanas, uma vez por mês e similares. A duração da liberação do composto de fórmula (1) ou um sal deste a partir da composição da presente invenção não é particularmente limitada, uma vez que varia dependendo do tipo de composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo, a forma de dosagem da composição, a dose ou o local de administração, etc. O limite inferior é, por exemplo, 3 horas ou mais, preferencialmente 6 horas ou mais, e mais preferencialmente 12 horas ou mais, e o limite superior é, por exemplo, 1 ano ou menos, preferencialmente 4 meses ou menos, e mais preferencialmente 2 meses ou menos.[0088] The effective amount of the compound of formula (1) or a salt of the present invention and the frequency of administration of the composition of the present invention are not particularly limited and are suitably determined by a person skilled in the art according to the type and purity of the compound of formula (1) or a salt thereof, the composition dosage form, the duration of drug release and the type, nature, sex, age, symptoms, etc., of the subject. For example, the effective amount of the compound of formula (1) or a salt thereof is 0.01 to 1,000 mg / body weight kg, and preferably 0.05 to 500 mg / body weight kg. Examples of the frequency of administration include once a 1 to several days, once a few weeks, once a month and the like. The duration of release of the compound of formula (1) or a salt thereof from the composition of the present invention is not particularly limited, as it varies depending on the type of compound of formula (1) or a salt thereof, the form of composition dosage, dose or site of administration, etc. The lower limit is, for example, 3 hours or more, preferably 6 hours or more, and more preferably 12 hours or more, and the upper limit is, for example, 1 year or less, preferably 4 months or less, and most preferably 2 months or less.

[0089] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida a utilização de uma combinação do composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero de policátion na produção da composição para administração tópica. De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, a composição acima é usada para tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória, preferencialmente pancreatite, estresse operacional ou coagulação intravascular disseminada (DIC).[0089] According to another embodiment of the present invention, use is made of a combination of the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer in producing the composition for topical administration. In accordance with another preferred embodiment of the present invention, the above composition is used for the treatment or prevention of a disease, pathological condition or symptom associated with an inflammatory cell, preferably pancreatitis, operational stress or disseminated intravascular coagulation (DIC).

[0090] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida a utilização de uma combinação do composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero de policátion para administração tópica. De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, é fornecido o uso da combinação acima para tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória, preferencialmente pancreatite, estresse operacional ou coagulação intravascular disseminada (DIC).[0090] According to another embodiment of the present invention, use is made of a combination of the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer for topical administration. According to another preferred embodiment of the present invention, the use of the above combination for treating or preventing a disease, a pathological condition or a symptom associated with an inflammatory cell, preferably pancreatitis, operational stress or disseminated intravascular coagulation (DIC) is provided.

[0091] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um produto de combinação do composto de fórmula (1) ou um seu sal e o polímero de policátion para administração tópica. De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, é fornecido o produto de combinação acima para tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição patológica ou um sintoma associado a uma célula inflamatória, preferencialmente pancreatite, estresse operacional ou coagulação intravascular disseminada (DIC).[0091] According to another embodiment of the present invention, a combination product of the compound of formula (1) or a salt thereof and the polycation polymer for topical administration is provided. In accordance with another preferred embodiment of the present invention, the above combination product is provided for treating or preventing a disease, a pathological condition or a symptom associated with an inflammatory cell, preferably pancreatitis, operational stress or disseminated intravascular coagulation (DIC).

[0092] Todas as modalidades acima de uso, combinação e produto combinado podem ser realizadas de acordo com as menções sobre a composição e o método da presente invenção.[0092] All the above modalities of use, combination and combined product can be performed according to the mentions about the composition and method of the present invention.

EXEMPLOSEXAMPLES

[0093] A presente invenção será descrita mais especificamente por meio de Exemplos de Teste e Exemplos de Referência, mas o escopo técnico da presente invenção não está limitado a esses exemplos. Salvo indicação em contrário, todas as percentagens e razões utilizadas na presente invenção são em massa. Salvo indicação em contrário, as unidades e métodos de medição mencionados neste documento estão de acordo com as normas industriais japonesas (JIS).[0093] The present invention will be described more specifically by means of Test Examples and Reference Examples, but the technical scope of the present invention is not limited to those examples. Unless otherwise stated, all percentages and ratios used in the present invention are by weight. Unless otherwise indicated, the units and methods of measurement mentioned in this document are in accordance with Japanese industrial standards (JIS).

[0094] As substâncias usadas nos exemplos de teste e nos exemplos de referência são as seguintes:[0094] The substances used in the test examples and reference examples are as follows:

[0095] Composto 1: sal mono-hidratado de N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil- 3-piridil) ciclo-hexanocarboxamida-monossódico[0095] Compound 1: N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide-monosodium monohydrate salt

[0096] Eudragit (marca registrada) RSPO: fabricado pela Evonik Industries AG (doravante denominado Eudragit RS)[0096] Eudragit (registered trademark) RSPO: manufactured by Evonik Industries AG (hereinafter called Eudragit RS)

[0097] Eudragit (marca registrada) RLPO: fabricado pela Evonik Industries AG (referido como Eudragit RL)[0097] Eudragit (registered trademark) RLPO: manufactured by Evonik Industries AG (referred to as Eudragit RL)

[0098] SPAN 80: fabricado pela Croda International PLC[0098] SPAN 80: manufactured by Croda International PLC

[0099] NIKKOL Hexaglyn PR-15: fabricado pela NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.[0099] NIKKOL Hexaglyn PR-15: manufactured by NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.

[0100] COCONARD MT: fabricado pela Kao Corporation[0100] COCONARD MT: manufactured by Kao Corporation

[0101] Óxido de polietileno: peso molecular médio ponderado: 8.000.000, fabricado pela Sigma Aldrich Co. LLC[0101] Polyethylene oxide: weighted average molecular weight: 8,000,000, manufactured by Sigma Aldrich Co. LLC

[0102] ε-Polilisina: peso molecular médio ponderado: 3.500, fabricado pela OKUNO CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD.[0102] ε-Polylysine: weighted average molecular weight: 3,500, manufactured by OKUNO CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD.

[0103] PLGA: RESOMER RG503, fabricado pela Sigma Aldrich Co. LLC[0103] PLGA: RESOMER RG503, manufactured by Sigma Aldrich Co. LLC

[0104] Álcool polivinílico: peso molecular médio do peso: 31.000 a 50.000, fabricado pela Sigma Aldrich Co. LLC[0104] Polyvinyl alcohol: average molecular weight: 31,000 to 50,000, manufactured by Sigma Aldrich Co. LLC

[0105] Sulfato de protamina: fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.[0105] Protamine sulfate: manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

[0106] Os aparelhos usados nos exemplos de teste e nos exemplos de referência são os seguintes:[0106] The devices used in the test examples and reference examples are as follows:

[0107] Misturador de vórtice; fabricado pela IKA[0107] Vortex mixer; manufactured by IKA

[0108] Homogeneizador: fabricado pela Microtec Co., Ltd.[0108] Homogenizer: manufactured by Microtec Co., Ltd.

[0109] Centrífuga refrigerada: fabricada pela Hitachi Koki Co., Ltd.[0109] Refrigerated centrifuge: manufactured by Hitachi Koki Co., Ltd.

[0110] Freezer: fabricado pela Nihon Freezer Co., Ltd.[0110] Freezer: manufactured by Nihon Freezer Co., Ltd.

[0111] Liofilizador: FD-1000, fabricado pela TOKYO RIKAKIKI CO., LTD.[0111] Freeze dryer: FD-1000, manufactured by TOKYO RIKAKIKI CO., LTD.

[0112] Agitador: INCUBATOR M-100, fabricado pela TAITEC CORPORATION[0112] Shaker: INCUBATOR M-100, manufactured by TAITEC CORPORATION

[0113] Cromatografia líquida de ultra-alto desempenho: Aquity UPLC, fabricado por Waters K.K.[0113] Ultra-high performance liquid chromatography: Aquity UPLC, manufactured by Waters K.K.

[0114] Dispositivo de produção de partículas finas: Spray Dryer ADL311S, fabricado pela Yamato Scientific Co., Ltd.[0114] Fine particle production device: Spray Dryer ADL311S, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.

[0115] A determinação quantitativa da concentração do composto 1 nos seguintes Exemplos de Teste e Exemplos de Referência foi realizada usando cromatografia líquida de alta performance com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector.[0115] Quantitative determination of the concentration of compound 1 in the following Test Examples and Reference Examples was performed using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector.

[0116] A cromatografia líquida e a espectrometria de massa de desempenho ultra- alto acima foram realizadas sob as seguintes condições:[0116] The liquid chromatography and ultra high performance mass spectrometry above were performed under the following conditions:

[0117] Coluna: Coluna Aquity UPLC BEC C18 (fabricada por Waters K.K.)[0117] Column: Aquity UPLC BEC C18 column (manufactured by Waters K.K.)

[0118] Temperatura da coluna: 40 °C[0118] Column temperature: 40 ° C

[0119] Fase móvel: metanol (A) para HPLC, ácido fórmico a 0,1% (B)[0119] Mobile phase: methanol (A) for HPLC, 0.1% formic acid (B)

[0120] Condição de gradiente: 0 a 0,5 minuto, 60% A; 0,5 a 3,5 minutos, 60 a 80%[0120] Gradient condition: 0 to 0.5 minutes, 60% A; 0.5 to 3.5 minutes, 60 to 80%

ATHE

[0121] Vazão: 0,25 mL / min[0121] Flow rate: 0.25 mL / min

[0122] Volume de injeção: 5 µL[0122] Injection volume: 5 µL

[0123] Temperatura da amostra: 15 °C[0123] Sample temperature: 15 ° C

[0124] Tempo de retenção: 2,6 minutos[0124] Retention time: 2.6 minutes

[0125] Modo de íon: ES-m / z: 378,1[0125] Ion mode: ES-m / z: 378.1

[0126] Tensão do cone: 60 V[0126] Cone voltage: 60 V

[0127] Tensão capilar: 4,00 kV[0127] Capillary voltage: 4.00 kV

[0128] Cone de gás: 50 L / h[0128] Gas cone: 50 L / h

[0129] Temperatura da fonte: 120 °C[0129] Source temperature: 120 ° C

[0130] Temperatura de dessolvatação: 400 °C[0130] Desolvation temperature: 400 ° C

[0131] Exemplo de referência 1: Investigação da composição contendo o composto 1 (partícula fina a)[0131] Reference example 1: Investigation of the composition containing compound 1 (fine particle a)

[0132] Exemplo de referência 1-1: Preparação da composição contendo o composto 1 (partícula fina a)[0132] Reference example 1-1: Preparation of the composition containing compound 1 (fine particle a)

[0133] Um composto 1 (8 mg) e água purificada (0,8 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter líquido a. PLGA (40 mg), SPAN 80 (40 mg) e acetona (1,2 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido b. Os líquidos ae b foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido c. NIKKOL Hexaglyn PR-15 (240 mg), COCONARD MT (12 mL) e hexano (8 mL) foram misturados usando um misturador vortex para obter d líquido. Álcool polivinílico (100 mg) e água purificada (10 mL) foram agitados usando um agitador magnético para obter o líquido e. O líquido c foi adicionado gota a gota ao líquido d, seguido de agitação usando um homogeneizador a 15.000 rpm por 5 minutos para obter uma suspensão. A suspensão assim obtida foi centrifugada usando uma centrífuga refrigerada a 4 °C e 20.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi descartado para obter um precipitado. Ao precipitado assim obtido, foi adicionado hexano (10 mL), seguido de agitação usando um misturador de vórtice por 5 minutos para obter uma suspensão. A suspensão foi centrifugada usando uma centrífuga refrigerada a 4 °C e 20.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi descartado para obter um precipitado. Ao precipitado assim obtido, foi adicionado e líquido (10 mL), seguido de agitação usando um misturador de vórtice por 5 minutos para obter uma suspensão. A suspensão foi centrifugada usando uma centrífuga refrigerada a 4 °C e 20.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi descartado para obter um precipitado. Ao precipitado assim obtido, foi adicionada água purificada (10 mL), seguida de agitação usando um misturador de vórtice para obter uma suspensão. A suspensão foi congelada utilizando um congelador a -80 °C durante a noite. Após o congelamento, a suspensão congelada foi liofilizada usando um secador por congelamento por duas noites para obter partículas finas a.[0133] A compound 1 (8 mg) and purified water (0.8 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid a. PLGA (40 mg), SPAN 80 (40 mg) and acetone (1.2 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid b. Liquids a and b were mixed using a vortex mixer to obtain liquid c. NIKKOL Hexaglyn PR-15 (240 mg), COCONARD MT (12 ml) and hexane (8 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid d. Polyvinyl alcohol (100 mg) and purified water (10 ml) were stirred using a magnetic stirrer to obtain liquid e. Liquid c was added dropwise to liquid d, followed by stirring using a homogenizer at 15,000 rpm for 5 minutes to obtain a suspension. The suspension thus obtained was centrifuged using a refrigerated centrifuge at 4 ° C and 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate. To the precipitate thus obtained, hexane (10 ml) was added, followed by stirring using a vortex mixer for 5 minutes to obtain a suspension. The suspension was centrifuged using a refrigerated centrifuge at 4 ° C and 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate. To the precipitate thus obtained, liquid (10 mL) was added, followed by stirring using a vortex mixer for 5 minutes to obtain a suspension. The suspension was centrifuged using a refrigerated centrifuge at 4 ° C and 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate. To the precipitate thus obtained, purified water (10 ml) was added, followed by stirring using a vortex mixer to obtain a suspension. The suspension was frozen using a -80 ° C freezer overnight. After freezing, the frozen suspension was lyophilized using a freeze dryer for two nights to obtain fine particles a.

[0134] Exemplo de Referência 1-2: Propriedade de Eluição da Composição que Contém o Composto 1 (Partícula Fina a)[0134] Reference Example 1-2: Elution Property of the Composition Containing Compound 1 (Fine Particle a)

[0135] Um teste de avaliação da eluição do partícula fina preparada no Exemplo de Referência 1-1 foi realizada da mesma maneira que no Exemplo de Teste 1 mencionado mais tarde. Especificamente, a partícula fina a (10 mg) foi adicionada à solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4, 30 mL) e, usando um agitador, a mistura foi agitada horizontalmente a 37 °C por 24 horas a uma velocidade de agitação de 60 tempos / min e com uma largura de agitação de 2,0 cm / curso para avaliar a[0135] A fine particle elution assessment test prepared in Reference Example 1-1 was performed in the same manner as in Test Example 1 mentioned later. Specifically, the fine particle at (10 mg) was added to the phosphate buffered saline solution (pH 7.4, 30 ml) and, using a stirrer, the mixture was stirred horizontally at 37 ° C for 24 hours at a stirring speed 60 times / min and with a stirring width of 2.0 cm / stroke to assess the

"eluição". A determinação quantitativa da concentração do composto 1 foi realizada usando cromatografia líquida de alta performance com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector para calcular uma taxa de eluição. Os resultados do teste da partícula fina a são mostrados na Tabela 1 abaixo, juntamente com os resultados do teste do pó a granel do composto 1 obtido no Exemplo de Teste 1 mencionado mais adiante. [Tabela 1] Taxa de eluição (%) Composto 1 pó a Partícula fina a granel 0 0 0 0,5 83,73 ± 4,31 > 99 1 93,59 ± 1,63 > 99 Tempo (h) 3 94,77 ± 2,26 > 99 6 92,00 ± 2,45 > 99 12 91,63 ± 1,84 > 99 24 97,10 ± 1,96 > 99"elution". Quantitative determination of the concentration of compound 1 was performed using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector to calculate an elution rate. The results of the fine particle test a are shown in Table 1 below, together with the test results for the bulk powder of compound 1 obtained in Test Example 1 mentioned below. [Table 1] Elution rate (%) Compound 1 powder a fine particle in bulk 0 0 0 0.5 83.73 ± 4.31> 99 1 93.59 ± 1.63> 99 Time (h) 3 94, 77 ± 2.26> 99 6 92.00 ± 2.45> 99 12 91.63 ± 1.84> 99 24 97.10 ± 1.96> 99

[0136] Na Tabela 1, os valores da quantidade de eluição (n = 2 para 3) são expressos como média ± erro padrão.[0136] In Table 1, the values of the elution quantity (n = 2 to 3) are expressed as mean ± standard error.

[0137] No Exemplo de Referência 1, a obtenção da liberação sustentada do composto 1 foi tentada por um método de difusão de solvente de emulsão usando PLGA como base, que foi usada como um método convencional para preparar uma partícula fina de liberação sustentada. No entanto, a capacidade de liberação sustentada não pôde ser confirmada a partir dos resultados do teste de eluição da partícula fina preparada. A taxa de eluição da partícula fina a foi superior a 99%, e também foi revelado que este método não podia controlar a quantidade de fármaco fechado durante a preparação da partícula. Portanto, a liberação sustentada da composição contendo o composto 1 obtida pelo método de difusão de solvente de emulsão usando PLGA como base não pôde ser alcançada, e foi confirmado pela primeira vez que um método que havia sido convencionalmente usado entre pessoas especializadas na arte não pôde ser aplicada.[0137] In Reference Example 1, obtaining the sustained release of compound 1 was attempted by an emulsion solvent diffusion method using PLGA as the base, which was used as a conventional method to prepare a sustained release fine particle. However, the sustained release capacity could not be confirmed from the results of the prepared fine particle elution test. The elution rate of the fine particle a was greater than 99%, and it was also revealed that this method could not control the amount of closed drug during the preparation of the particle. Therefore, the sustained release of the composition containing compound 1 obtained by the emulsion solvent diffusion method using PLGA as a base could not be achieved, and it was confirmed for the first time that a method that had been conventionally used among persons skilled in the art could not be applied.

[0138] Exemplo de teste 1: Investigação de composições contendo o composto 1[0138] Test example 1: Investigation of compositions containing compound 1

(partículas finas A a E)(fine particles A to E)

[0139] Exemplo de teste 1-1: Preparação de composições contendo o composto 1 (partículas finas A a E)[0139] Test example 1-1: Preparation of compositions containing compound 1 (fine particles A to E)

[0140] Um composto 1 (8 mg) e água purificada (0,8 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido A. Uma mistura de Eudragit RS e Eudragit RL (40 mg, Eudragit RS: RL = 100: 0, 75:25, 50:50, 25:75 e 0: 100), SPAN 80 (40 mg) e acetona (1,2 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido B. O líquido A e o líquido B foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido C. NIKKOL Hexaglyn PR-15 (240 mg), COCONARD MT (12 mL) e hexano (8 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido D. O líquido C foi adicionado gota a gota ao líquido D, seguido de agitação usando um homogeneizador a 15.000 rpm por 5 minutos para obter uma suspensão. A suspensão assim obtida foi centrifugada usando uma centrífuga refrigerada a 4 °C e 20.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi descartado para obter um precipitado. Ao precipitado assim obtido, foi adicionado hexano (10 mL), seguido de agitação usando um misturador de vórtice por 5 minutos para obter uma suspensão. A suspensão foi centrifugada usando uma centrífuga refrigerada a 4 °C e 20.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi descartado para obter um precipitado. Ao precipitado assim obtido, foram adicionados 10 mL de água purificada, seguido de agitação usando um misturador de vórtice para obter uma suspensão. A suspensão foi congelada utilizando um congelador a -80 °C. Após o congelamento, a suspensão congelada foi liofilizada usando um secador por congelamento para obter partículas finas. Entre as partículas finas assim obtidas, uma partícula com uma razão de Eudragit RS para RL (Eudragit RS: Eudragit RL) de 100: 0 foi considerada como partícula fina A, uma partícula com uma proporção de 75:25 foi considerada como partícula fina B , uma partícula com uma proporção de 50:50 foi considerada como partícula fina C, uma partícula com uma proporção de 25:75 foi considerada como partícula fina D e uma partícula com uma proporção de 0: 100 foi considerada como partícula fina E.[0140] A compound 1 (8 mg) and purified water (0.8 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid A. A mixture of Eudragit RS and Eudragit RL (40 mg, Eudragit RS: RL = 100 : 0, 75:25, 50:50, 25:75 and 0: 100), SPAN 80 (40 mg) and acetone (1.2 mL) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid B. Liquid A and liquid B were mixed using a vortex mixer to obtain liquid C. NIKKOL Hexaglyn PR-15 (240 mg), COCONARD MT (12 ml) and hexane (8 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain the liquid D. Liquid C was added dropwise to liquid D, followed by stirring using a homogenizer at 15,000 rpm for 5 minutes to obtain a suspension. The suspension thus obtained was centrifuged using a refrigerated centrifuge at 4 ° C and 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate. To the precipitate thus obtained, hexane (10 ml) was added, followed by stirring using a vortex mixer for 5 minutes to obtain a suspension. The suspension was centrifuged using a refrigerated centrifuge at 4 ° C and 20,000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate. To the precipitate thus obtained, 10 ml of purified water was added, followed by stirring using a vortex mixer to obtain a suspension. The suspension was frozen using a -80 ° C freezer. After freezing, the frozen suspension was lyophilized using a freeze dryer to obtain fine particles. Among the fine particles thus obtained, a particle with a ratio of Eudragit RS to RL (Eudragit RS: Eudragit RL) of 100: 0 was considered as a fine particle A, a particle with a ratio of 75:25 was considered as a fine particle B , a particle with a ratio of 50:50 was considered to be a fine particle C, a particle with a proportion of 25:75 was considered to be a fine particle D and a particle with a proportion of 0: 100 was considered to be a fine particle E.

[0141] Exemplo de teste 1-2: Propriedade de eluição das composições que contêm o composto 1 (partículas finas A a E)[0141] Test example 1-2: Elution property of compositions containing compound 1 (fine particles A to E)

[0142] Utilizando as partículas finas A, B, C, D e E preparadas no Exemplo de Teste 1-1 e o pó a granel do composto 1, foi realizado um teste de avaliação de cada eluição. Cada uma das partículas finas A, B, C, D e E e o pó a granel do composto 1 (10 mg) foram adicionados à solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4, 30 mL) e, usando um agitador, as misturas foram agitadas horizontalmente a 37 °C por 24 horas a uma velocidade de agitação de 60 tempos / min e com uma largura de agitação de 2,0 cm / curso para avaliar a “eluição”. A determinação quantitativa da concentração do composto 1 foi realizada usando cromatografia líquida de alta performance com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector para calcular uma taxa de eluição. Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo e na FIG. 1 [Tabela 2] Taxa de eluição (%) Composto 1 pó a Partícula fina A Partícula fina B granel 0 0 0 0 0,5 83,73 ± 4,31 53,43 ± 3,33 23,95 ± 1,72 1 93,59 ± 1,63 69,48 ± 6,38 31,31 ± 2,19 Tempo (h) 3 94,77 ± 2,26 73,08 ± 2,04 46,10 ± 4,90 6 92,00 ± 2,45 77,48 ± 3,56 50,77 ± 5,60 12 91,63 ± 1,84 85,87 ± 3,21 55,31 ± 7,29 24 97,10 ± 1,96 86,88 ± 4,38 58,59 ± 7,41 Taxa de eluição (%) Partícula fina C Partícula fina D Partícula fina E 0 0 0 0 0,5 20,53 ± 1,88 17,84 ± 0,90 15,13 ± 1,35 1 27,08 ± 3,18 25,95 ± 0,32 15,79 ± 1,07 Tempo (h) 3 40,75 ± 2,09 33,37 ± 1,97 15,35 ± 0,47 6 38,68 ± 0,99 32,38 ± 0,34 15,28 ± 0,37 12 42,26 ± 3,63 34,01 ± 2,23 15,92 ± 0,30 24 45,89 ± 2,51 35,51 ± 2,16 17,02 ± 0,09[0142] Using the fine particles A, B, C, D and E prepared in Test Example 1-1 and the bulk powder of compound 1, an evaluation test was performed for each elution. Each of the fine particles A, B, C, D and E and the bulk powder of compound 1 (10 mg) were added to the phosphate buffered saline solution (pH 7.4, 30 mL) and, using a stirrer, the The mixtures were stirred horizontally at 37 ° C for 24 hours at a stirring speed of 60 times / min and with a stirring width of 2.0 cm / stroke to assess “elution”. Quantitative determination of the concentration of compound 1 was performed using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector to calculate an elution rate. The results are shown in Table 2 below and in FIG. 1 [Table 2] Elution rate (%) Compound 1 powder a Fine particle A Fine particle B bulk 0 0 0 0 0.5 83.73 ± 4.31 53.43 ± 3.33 23.95 ± 1.72 1 93.59 ± 1.63 69.48 ± 6.38 31.31 ± 2.19 Time (h) 3 94.77 ± 2.26 73.08 ± 2.04 46.10 ± 4.90 6 92 .00 ± 2.45 77.48 ± 3.56 50.77 ± 5.60 12 91.63 ± 1.84 85.87 ± 3.21 55.31 ± 7.29 24 97.10 ± 1.96 86.88 ± 4.38 58.59 ± 7.41 Elution rate (%) Fine particle C Fine particle D Fine particle E 0 0 0 0 0.5 20.53 ± 1.88 17.84 ± 0.90 15.13 ± 1.35 1 27.08 ± 3.18 25.95 ± 0.32 15.79 ± 1.07 Time (h) 3 40.75 ± 2.09 33.37 ± 1.97 15, 35 ± 0.47 6 38.68 ± 0.99 32.38 ± 0.34 15.28 ± 0.37 12 42.26 ± 3.63 34.01 ± 2.23 15.92 ± 0.30 24 45.89 ± 2.51 35.51 ± 2.16 17.02 ± 0.09

[0143] Na Tabela 2, os valores da taxa de eluição (n = 2 a 3) são expressos como a média ± erro padrão.[0143] In Table 2, the values of the elution rate (n = 2 to 3) are expressed as the mean ± standard error.

[0144] (1) A partir dos resultados da Tabela 2 e FIG. 1, cada partícula fina do Exemplo de Teste 1 mostrou a propriedade de uma partícula de liberação sustentada.[0144] (1) From the results of Table 2 and FIG. 1, each fine particle of Test Example 1 showed the property of a sustained release particle.

[0145] Ao incluir um composto solúvel em água, como um composto 1, em um polímero de policátion pelo método de difusão de solvente de emulsão, foi possível controlar a velocidade de liberação do composto 1. Além disso, alterando as composições de Eudragit RS e Eudragit RL, foi possível controlar a velocidade de liberação. Estima-se que isso ocorre porque, na partícula fina F preparada, o composto 1 é uniformemente disperso no Eudragit RS e no Eudragit RL, e quando a água entra na partícula, o composto 1 é liberado gradualmente da superfície da partícula fina.[0145] By including a water-soluble compound, such as compound 1, in a polycation polymer by the emulsion solvent diffusion method, it was possible to control the release speed of compound 1. In addition, by changing the compositions of Eudragit RS and Eudragit RL, it was possible to control the release speed. This is estimated to be because, in the prepared fine particle F, compound 1 is uniformly dispersed in Eudragit RS and Eudragit RL, and when water enters the particle, compound 1 is gradually released from the surface of the fine particle.

[0146] Exemplo de teste 1-3: Avaliação farmacocinética da composição contendo o composto 1 (partícula fina B)[0146] Test example 1-3: Pharmacokinetic evaluation of the composition containing compound 1 (fine particle B)

[0147] Para avaliar a capacidade de liberação sustentada da partícula fina B, a concentração do composto 1 no sangue foi medida ao longo do tempo após a administração subcutânea da partícula fina B ou do pó a granel do composto 1 a ratos ou após a administração oral do pó a granel do composto 1 para ratos. A partícula fina B foi suspensa em solução salina fisiológica e o pó a granel do composto 1 foi dissolvido em solução salina fisiológica e, em seguida, 5 mg / kg cada como quantidade do composto 1 foi administrada isoladamente em ratos machos SD. Após a administração, o sangue foi coletado ao longo do tempo a partir da veia da cauda, e o sangue foi transferido para um microtubo tratado com heparina e imediatamente resfriado em gelo. Após o resfriamento no gelo, o sangue foi imediatamente centrifugado a 4 °C e 10.000 g por 10 minutos. A concentração do composto 1 no plasma assim obtido foi determinada quantitativamente usando cromatografia líquida de alta eficiência com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector.[0147] To assess the sustained release capacity of fine particle B, the concentration of compound 1 in the blood was measured over time after subcutaneous administration of fine particle B or bulk powder of compound 1 to rats or after administration bulk powder of compound 1 for rats. The fine particle B was suspended in physiological saline and the bulk powder of compound 1 was dissolved in physiological saline and then 5 mg / kg each as an amount of compound 1 was administered alone in male SD rats. After administration, blood was collected over time from the tail vein, and the blood was transferred to a microtube treated with heparin and immediately cooled on ice. After cooling on ice, the blood was immediately centrifuged at 4 ° C and 10,000 g for 10 minutes. The concentration of compound 1 in the plasma thus obtained was quantitatively determined using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector.

[0148] Os resultados são mostrados na figura. 2. A tabela 3 a seguir mostra os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos resultados da medição da concentração sanguínea de medicamentos. Cmax, Tmax, T1/2, AUC0-∞ e BA representam a concentração sanguínea máxima (concentração no pico da curva de concentração sanguínea), tempo para atingir a concentração sanguínea máxima (tempo para atingir o pico da curva de concentração sanguínea), meia-vida de a concentração de medicamento no sangue, área sob curva desde o início da administração até eliminação e biodisponibilidade do medicamento, respectivamente. [Tabela 3] AUC 0-∞ C max T max T 1/2 BA (µ g · h / (µ g / mL) (H) (H) (%) mL) Composto 1, pó a granel 90,6 ± 0,25 ± 0,36 ± 0. 80,55 ± 67 Administração 0,7 0,0 0 0,6 subcutânea Composto 1, pó a 0,25 ± 10,14 ± 50,16 ± granel 3,1 ± 0,5 41 0,0 0,2 0,2 administração oral Partícula fina B 50,6 ± 0,42 ± 10,12 ± 11,3 ± Administração 89 0,3 0,0 0,0 0 0,5 subcutânea[0148] The results are shown in the figure. 2. Table 3 below shows the pharmacokinetic parameters calculated from the results of blood drug measurement. Cmax, Tmax, T1 / 2, AUC0-∞ and BA represent the maximum blood concentration (concentration at the peak of the blood concentration curve), time to reach the maximum blood concentration (time to reach the peak of the blood concentration curve), half -life of the drug concentration in the blood, area under curve from the beginning of the administration until elimination and bioavailability of the drug, respectively. [Table 3] AUC 0-∞ C max T max T 1/2 BA (µ g · h / (µ g / mL) (H) (H) (%) mL) Compound 1, bulk powder 90.6 ± 0.25 ± 0.36 ± 0. 80.55 ± 67 Administration 0.7 0.0 0 0.6 subcutaneous Compound 1, powder at 0.25 ± 10.14 ± 50.16 ± bulk 3.1 ± 0 , 5 41 0.0 0.2 0.2 oral administration Fine particle B 50.6 ± 0.42 ± 10.12 ± 11.3 ± Administration 89 0.3 0.0 0.0 0 0.5 subcutaneous

[0149] Na Tabela 3, cada parâmetro farmacocinético é expresso como média ± erro padrão (n = 3 para 6).[0149] In Table 3, each pharmacokinetic parameter is expressed as mean ± standard error (n = 3 to 6).

[0150] Como mostrado na Tabela 3 acima e na FIG. 2, os resultados da avaliação da disposição no momento da administração oral e da administração subcutânea do pó a granel do composto 1 mostraram que a biodisponibilidade no momento da administração subcutânea era superior à do momento da administração oral. A partícula fina B preparada no Exemplo de Teste 1 teve velocidade de absorção e eliminação diminuída do composto 1, em comparação com o pó a granel do composto 1 que foi administrado por via subcutânea. Além disso, a partícula fina B mostrou BA que era cerca de 2 vezes superior à do pó a granel do composto 1 que foi administrado por via oral na mesma dose. Aqui, a Cmax da partícula fina B diminuiu 41,7% em comparação com a do pó a granel do composto 1 que foi administrado por via subcutânea. O T1 / 2 da partícula fina B foi prolongado em 0,76 hora em comparação com o T1 / 2 do pó a granel do composto 1 que foi administrado subcutaneamente, e a partícula fina B do Exemplo de Teste 1 mostrou retenção aumentada no sangue do composto 1. Estima-se que isso se deva ao fato de que a partícula fina B preparada no Exemplo de Teste 1 possui uma propriedade de eluição de droga de liberação sustentada.[0150] As shown in Table 3 above and in FIG. 2, the results of the assessment of the disposition at the time of oral administration and subcutaneous administration of the bulk powder of compound 1 showed that the bioavailability at the time of subcutaneous administration was higher than at the time of oral administration. The fine particle B prepared in Test Example 1 had a reduced absorption and elimination rate of compound 1, compared to the bulk powder of compound 1 that was administered subcutaneously. In addition, the fine particle B showed BA which was about 2 times greater than that of the bulk powder of compound 1 which was administered orally at the same dose. Here, the Cmax of the fine particle B decreased by 41.7% compared to that of the bulk powder of compound 1 which was administered subcutaneously. The T1 / 2 of the fine particle B was extended by 0.76 hours compared to the T1 / 2 of the bulk powder of compound 1 that was administered subcutaneously, and the fine particle B of Test Example 1 showed increased retention in the blood of the compound 1. It is estimated that this is due to the fact that the fine particle B prepared in Test Example 1 has a sustained release drug eluting property.

[0151] Exemplo de teste 2: Investigação da composição contendo o composto 1 (partícula fina F)[0151] Test example 2: Investigation of the composition containing compound 1 (fine particle F)

[0152] Exemplo de teste 2-1: Preparação da composição contendo o composto 1 (partícula fina F)[0152] Test example 2-1: Preparation of the composition containing compound 1 (fine particle F)

[0153] Um composto 1 (600 mg), Eudragit RS (4050 mg) e Eudragit RL (1350 mg) (Eudragit RS: RL = 75:25), água purificada (12 mL) e etanol (28 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido E. O líquido E assim obtido foi descarregado para formar gotículas usando um dispositivo de produção de partículas finas por um método de secagem por pulverização e seco para obter a partícula fina F. As condições são as seguintes:[0153] A compound 1 (600 mg), Eudragit RS (4050 mg) and Eudragit RL (1350 mg) (Eudragit RS: RL = 75:25), purified water (12 ml) and ethanol (28 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid E. The liquid E thus obtained was discharged to form droplets using a device for producing fine particles by a spray drying method and dried to obtain the fine particle F. The conditions are as follows:

[0154] - Condições de preparação de partículas finas -[0154] - Conditions for preparing fine particles -

[0155] Temperatura de entrada: 130 °C[0155] Inlet temperature: 130 ° C

[0156] Temperatura de saída: 77 °C ou mais e 82 °C ou menos[0156] Output temperature: 77 ° C or more and 82 ° C or less

[0157] Volume médio de ar circulante: 0,47 m3 / min[0157] Average volume of circulating air: 0.47 m3 / min

[0158] Pressão de ar: 0,1 MPa[0158] Air pressure: 0.1 MPa

[0159] Diâmetro do bico: 0,4 mm[0159] Nozzle diameter: 0.4 mm

[0160] Taxa de alimentação: 3,01 g / min[0160] Feed rate: 3.01 g / min

[0161] Temperatura da armadilha: -2 °C[0161] Trap temperature: -2 ° C

[0162] Exemplo de teste 2-2: Propriedade de eluição da composição contendo o composto 1 (partícula fina F)[0162] Test example 2-2: Elution property of the composition containing compound 1 (fine particle F)

[0163] Utilizando a partícula fina F preparada no Exemplo de Teste 2-1 e o pó a granel do composto 1, foi realizado um teste de avaliação de cada eluição da mesma maneira que no Exemplo de Teste 1. Cada uma das partículas finas F e o pó a granel do composto 1 ( 10 mg) foram adicionados à solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4, 30 mL) e, usando um agitador, as misturas foram agitadas horizontalmente a 37 °C por 72 horas a uma velocidade de agitação de 60 movimentos / min e com uma largura de agitação de 2,0 cm / curso para avaliar a "eluição". Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo e na FIG. 3). [Tabela 4] Taxa de eluição (%) Composto 1 pó a granel Partícula fina F 0 0 0 0,5 83,73 ± 4,31 7,09 ± 0,37 1 93,59 ± 1,63 11,66 ± 1,54 3 94,77 ± 2,26 15,15 ± 0,80 Tempo (h) 6 92,00 ± 2,45 15,85 ± 0,53 12 91,63 ± 1,84 19,06 ± 0,46 24 97,10 ± 1,96 21,20 ± 0,44 48 91,10 ± 3,80 21,95 ± 0,66 72 93,29 ± 1,36 24,58 ± 1,49[0163] Using the fine particle F prepared in Test Example 2-1 and the bulk powder of compound 1, an evaluation test was performed for each elution in the same manner as in Test Example 1. Each of the fine particles F and the bulk powder of compound 1 (10 mg) was added to the phosphate buffered saline solution (pH 7.4, 30 ml) and, using a stirrer, the mixtures were stirred horizontally at 37 ° C for 72 hours at a speed stirring of 60 movements / min and with a stirring width of 2.0 cm / stroke to assess "elution". The results are shown in Table 4 below and in FIG. 3). [Table 4] Elution rate (%) Compound 1 bulk powder Fine particle F 0 0 0 0.5 83.73 ± 4.31 7.09 ± 0.37 1 93.59 ± 1.63 11.66 ± 1.54 3 94.77 ± 2.26 15.15 ± 0.80 Time (h) 6 92.00 ± 2.45 15.85 ± 0.53 12 91.63 ± 1.84 19.06 ± 0 , 46 24 97.10 ± 1.96 21.20 ± 0.44 48 91.10 ± 3.80 21.95 ± 0.66 72 93.29 ± 1.36 24.58 ± 1.49

[0164] Na Tabela 4, os valores da taxa de eluição (n = 3) são expressos como média ± erro padrão.[0164] In Table 4, the values of the elution rate (n = 3) are expressed as mean ± standard error.

[0165] A partir dos resultados da Tabela 4 acima e da FIG. 3, a partícula fina F do Exemplo de Teste 2 mostrou a propriedade de uma partícula de liberação sustentada.[0165] From the results of Table 4 above and FIG. 3, the fine particle F of Test Example 2 showed the property of a sustained release particle.

[0166] Ao incluir um composto solúvel em água, como um composto 1, em um polímero de policátion pelo método de secagem por pulverização, foi possível controlar a velocidade de liberação do composto 1. Estima-se que isso ocorra porque, na partícula fina F preparada, o composto 1 é uniformemente disperso em Eudragit RS e Eudragit RL e, quando a água entra na partícula, o composto 1 é gradualmente liberado da superfície da partícula fina.[0166] By including a water-soluble compound, such as compound 1, in a polycationic polymer by the spray drying method, it was possible to control the release speed of compound 1. It is estimated that this occurs because, in the fine particle Prepared F, compound 1 is uniformly dispersed in Eudragit RS and Eudragit RL and, when water enters the particle, compound 1 is gradually released from the surface of the fine particle.

[0167] Exemplo de teste 2-3: Avaliação farmacocinética da composição contendo o composto 1 (partícula fina F)[0167] Test example 2-3: Pharmacokinetic evaluation of the composition containing compound 1 (fine particle F)

[0168] Para avaliar a capacidade de liberação sustentada da partícula fina F, a concentração do composto 1 no sangue foi medida ao longo do tempo após a administração subcutânea da partícula fina F preparada no Exemplo de Teste 2-1 ou do pó a granel do composto 1 em ratos. O método foi o mesmo que no Exemplo de Teste 1-3. Especificamente, a partícula fina F foi suspensa em solução salina fisiológica e o pó a granel do composto 1 foi dissolvido em solução salina fisiológica e, em seguida, 5 mg / kg cada como quantidade do composto 1 foi administrada por via subcutânea única em ratos machos SD. Após administração subcutânea, o sangue foi coletado ao longo do tempo a partir da veia da cauda, e o sangue foi transferido para um microtubo de ensaio tratado com heparina e imediatamente resfriado em gelo. Após o resfriamento no gelo, o sangue foi imediatamente centrifugado a 4 °C e[0168] To assess the sustained release capacity of the fine particle F, the concentration of compound 1 in the blood was measured over time after subcutaneous administration of the fine particle F prepared in Test Example 2-1 or the bulk powder of compound 1 in rats. The method was the same as in Test Example 1-3. Specifically, the fine particle F was suspended in physiological saline and the bulk powder of compound 1 was dissolved in physiological saline and then 5 mg / kg each as an amount of compound 1 was administered subcutaneously in single male rats. SD. After subcutaneous administration, blood was collected over time from the tail vein, and the blood was transferred to a test microtube treated with heparin and immediately cooled on ice. After cooling on ice, the blood was immediately centrifuged at 4 ° C and

10.000 g por 10 minutos. A concentração do composto 1 no plasma assim obtido foi determinada quantitativamente usando cromatografia líquida de alta eficiência com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector. Os resultados são mostrados na figura. 4. A tabela 5 a seguir mostra os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos resultados da medição da concentração sanguínea de medicamentos. [Tabela 5] C max T max T 1/2 (µ g / mL) (H) (H) Composto 1 pó a granel 9,6 ± 0,7 0,25 ± 0,0 0,36 ± 0,0 Partícula fina F 0,36 ± 0,0 1,04 ± 0,4 50,55 ± 0,410,000 g for 10 minutes. The concentration of compound 1 in the plasma thus obtained was quantitatively determined using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector. The results are shown in the figure. 4. Table 5 below shows the pharmacokinetic parameters calculated from the results of blood drug measurement. [Table 5] C max T max T 1/2 (µ g / mL) (H) (H) Compound 1 bulk powder 9.6 ± 0.7 0.25 ± 0.0 0.36 ± 0.0 Fine particle F 0.36 ± 0.0 1.04 ± 0.4 50.55 ± 0.4

[0169] Na Tabela 5, cada parâmetro farmacocinético foi expresso como média ± erro padrão (n = 6).[0169] In Table 5, each pharmacokinetic parameter was expressed as mean ± standard error (n = 6).

[0170] A partir dos resultados da Tabela 5 acima e da FIG. 4, a partícula fina F preparada no Exemplo de Teste 2 teve velocidade de absorção e eliminação diminuída do composto 1, em comparação com o pó a granel do composto 1. Aqui, a Cmax da partícula fina F foi 27 vezes menor que a do pó a granel do composto 1. O T1/2 da partícula fina F foi prolongado em 5,19 horas em comparação com o pó a granel do composto 1, e a partícula fina F do Exemplo de Teste 2 mostrou retenção aumentada no sangue do composto 1. Às 24 horas após a administração, o a concentração do pó a granel do composto 1 no plasma estava abaixo do limite de detecção, enquanto a concentração da partícula fina F no plasma era de 43 ng / mL. Estima-se que isso se deva ao fato de que a partícula fina F preparada no Exemplo de Teste 2 tem uma propriedade de eluição de droga de liberação sustentada.[0170] From the results of Table 5 above and FIG. 4, the fine particle F prepared in Test Example 2 had a reduced absorption and elimination rate of compound 1, compared to the bulk powder of compound 1. Here, the Cmax of fine particle F was 27 times lower than that of powder bulk of compound 1. T1 / 2 of fine particle F was extended by 5.19 hours compared to bulk powder of compound 1, and fine particle F of Test Example 2 showed increased blood retention of compound 1 At 24 hours after administration, the concentration of bulk powder of compound 1 in plasma was below the detection limit, while the concentration of fine particle F in plasma was 43 ng / mL. This is estimated to be due to the fact that the fine particle F prepared in Test Example 2 has a sustained release drug eluting property.

[0171] Exemplo de referência 2: Preparação da composição contendo o composto 1 (partícula fina b)[0171] Reference example 2: Preparation of the composition containing compound 1 (fine particle b)

[0172] Um composto 1 (100 mg), PLGA (500 mg) e uma solução mista de acetona e metanol (acetona: metanol (razão de volume) = 2: 1, 50 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter f líquido. O líquido f assim obtido foi descarregado para formar gotículas usando um dispositivo de produção de partículas finas por um método de secagem por pulverização e seco para obter a partícula fina b (rendimento: 35%). As condições são as seguintes:[0172] A compound 1 (100 mg), PLGA (500 mg) and a mixed solution of acetone and methanol (acetone: methanol (volume ratio) = 2: 1, 50 mL) were mixed using a vortex mixer to obtain f liquid. The liquid f thus obtained was discharged to form droplets using a fine particle production device by a spray drying method and dried to obtain the fine particle b (yield: 35%). The conditions are as follows:

[0173] - Condições de preparação de partículas finas -[0173] - Conditions for preparing fine particles -

[0174] Temperatura de entrada: 60 °C[0174] Inlet temperature: 60 ° C

[0175] Temperatura de saída: 50 °C ou menos[0175] Exit temperature: 50 ° C or less

[0176] Volume médio de ar circulante: 0,51 m3 / min[0176] Average volume of circulating air: 0.51 m3 / min

[0177] Pressão do ar: 0,3 MPa[0177] Air pressure: 0.3 MPa

[0178] Diâmetro do bico: 0,4 mm[0178] Nozzle diameter: 0.4 mm

[0179] Taxa de alimentação: 5 mL / min[0179] Feed rate: 5 mL / min

[0180] Temperatura da armadilha: -2 °C[0180] Trap temperature: -2 ° C

[0181] Exemplo de teste 3: Preparação da composição contendo o composto 1 (partícula fina G)[0181] Test example 3: Preparation of the composition containing compound 1 (fine particle G)

[0182] Um composto 1 (100 mg), sulfato de protamina (50 mg), PLGA (500 mg) e uma solução mista de acetona e metanol (acetona: metanol (proporção de volume) = 2: 1, 50 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice para obter o líquido F. O líquido F assim obtido foi descarregado para formar gotículas usando um dispositivo de produção de partículas finas por um método de secagem por pulverização e seco para obter a partícula fina G (rendimento: 29%). As condições são as seguintes:[0182] A compound 1 (100 mg), protamine sulfate (50 mg), PLGA (500 mg) and a mixed solution of acetone and methanol (acetone: methanol (volume ratio) = 2: 1, 50 ml) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid F. The liquid F thus obtained was discharged to form droplets using a fine particle production device by a spray drying method and dried to obtain the fine particle G (yield: 29% ). The conditions are as follows:

[0183] - Condições de preparação de partículas finas -[0183] - Conditions for preparing fine particles -

[0184] Temperatura de entrada: 60 °C[0184] Inlet temperature: 60 ° C

[0185] Temperatura de saída: 50 °C ou menos[0185] Output temperature: 50 ° C or less

[0186] Volume médio de ar circulante: 0,51 m3 / min[0186] Average volume of circulating air: 0.51 m3 / min

[0187] Pressão do ar: 0,3 MPa[0187] Air pressure: 0.3 MPa

[0188] Diâmetro do bico: 0,4 mm[0188] Nozzle diameter: 0.4 mm

[0189] Taxa de alimentação: 5 mL / min[0189] Feed rate: 5 mL / min

[0190] Temperatura da armadilha: -2 °C[0190] Trap temperature: -2 ° C

[0191] Exemplo de teste 4: Preparação da composição contendo o composto 1 (partícula fina H)[0191] Test example 4: Preparation of the composition containing compound 1 (fine particle H)

[0192] Um composto 1 (100 mg), ε-polilisina (60 mg), PLGA (500 mg) e uma solução mista de acetona e metanol (acetona: metanol (proporção de volume) = 2: 1, 50 mL) foram misturados usando um vórtice misturador para obter o líquido G. O líquido G assim obtido foi descarregado para formar gotículas usando um dispositivo de produção de partículas finas por um método de secagem por pulverização e seco para obter a partícula fina H (rendimento: 32%). As condições são as seguintes:[0192] A compound 1 (100 mg), ε-polylysine (60 mg), PLGA (500 mg) and a mixed solution of acetone and methanol (acetone: methanol (volume ratio) = 2: 1, 50 mL) were mixed using a vortex mixer to obtain liquid G. The liquid G thus obtained was discharged to form droplets using a fine particle production device by a spray drying method and dried to obtain the fine particle H (yield: 32%) . The conditions are as follows:

[0193] - Condições de preparação de partículas finas -[0193] - Conditions for preparing fine particles -

[0194] Temperatura de entrada: 60 °C[0194] Inlet temperature: 60 ° C

[0195] Temperatura de saída: 50 °C ou menos[0195] Output temperature: 50 ° C or less

[0196] Volume médio de ar circulante: 0,51 m3 / min[0196] Average volume of circulating air: 0.51 m3 / min

[0197] Pressão do ar: 0,3 MPa[0197] Air pressure: 0.3 MPa

[0198] Diâmetro do bico: 0,4 mm[0198] Nozzle diameter: 0.4 mm

[0199] Taxa de alimentação: 5 mL / min[0199] Feed rate: 5 mL / min

[0200] Temperatura da armadilha: -2 °C[0200] Trap temperature: -2 ° C

[0201] Exemplo de referência 3: Investigação da composição contendo o composto 1 (hidrogel a)[0201] Reference example 3: Investigation of the composition containing compound 1 (hydrogel a)

[0202] Exemplo de Referência 3-1: Preparação da Composição Composto 1 (Hidrogel a)[0202] Reference Example 3-1: Preparation of Composition Compound 1 (Hydrogel a)

[0203] Um composto 1 (1,5 mg), óxido de polietileno (13,5 mg) e água purificada (0,9 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice e armazenados a 4 °C durante a noite para obter hidrogel a.[0203] A compound 1 (1.5 mg), polyethylene oxide (13.5 mg) and purified water (0.9 ml) were mixed using a vortex mixer and stored at 4 ° C overnight to obtain hydrogel The.

[0204] Exemplo de Referência 3-2: Avaliação Farmacocinética da Composição que Contém o Composto 1 (Hidrogel a)[0204] Reference Example 3-2: Pharmacokinetic Evaluation of the Composition Containing Compound 1 (Hydrogel a)

[0205] Para avaliar a capacidade de liberação sustentada do hidrogel a preparado no Exemplo de Referência 3-1, a concentração do composto 1 no sangue foi medida ao longo do tempo após a administração subcutânea do hidrogel a ou do pó a granel do composto 1 em ratos. Especificamente, o hidrogel a ou o pó a granel do composto 1 a uma dose de 5 mg / kg como uma quantidade do composto 1 foi administrado por via subcutânea única em ratos machos SD. Após administração subcutânea, o sangue foi coletado ao longo do tempo a partir da veia da cauda, e o sangue foi transferido para um microtubo de ensaio tratado com heparina e imediatamente resfriado em gelo. Após o resfriamento no gelo, o sangue foi imediatamente centrifugado a 4 ° C e[0205] To assess the sustained release capacity of hydrogel a prepared in Reference Example 3-1, the concentration of compound 1 in the blood was measured over time after subcutaneous administration of hydrogel a or the bulk powder of compound 1 in rats. Specifically, the hydrogel a or the bulk powder of compound 1 at a dose of 5 mg / kg as an amount of compound 1 was administered subcutaneously only in male SD rats. After subcutaneous administration, blood was collected over time from the tail vein, and the blood was transferred to a test microtube treated with heparin and immediately cooled on ice. After cooling on ice, the blood was immediately centrifuged at 4 ° C and

10.000 g por 10 minutos. A concentração do composto 1 no plasma assim obtido foi determinada quantitativamente usando cromatografia líquida de alta eficiência com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector. Os resultados são mostrados na figura. 5. A tabela 6 a seguir mostra os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos resultados da medição da concentração sanguínea de medicamentos. [Tabela 6] C max T max T 1/2 (µ g / mL) (H) (H) Composto 1 pó a granel 90,6 ± 0,7 0,25 ± 0,0 0,36 ± 0,0 Hidrogel a 60,29 ± 0,4 0,31 ± 0,1 0,55 ± 0,010,000 g for 10 minutes. The concentration of compound 1 in the plasma thus obtained was quantitatively determined using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector. The results are shown in the figure. 5. Table 6 below shows the pharmacokinetic parameters calculated from the results of blood drug measurement. [Table 6] C max T max T 1/2 (µ g / mL) (H) (H) Compound 1 powder in bulk 90.6 ± 0.7 0.25 ± 0.0 0.36 ± 0.0 Hydrogel at 60.29 ± 0.4 0.31 ± 0.1 0.55 ± 0.0

[0206] Na Tabela 6, o parâmetro farmacocinético foi expresso como média ± erro padrão (n = 4 a 6).[0206] In Table 6, the pharmacokinetic parameter was expressed as mean ± standard error (n = 4 to 6).

[0207] (1) A partir dos resultados da Tabela 6 acima e da FIG. 5, o hidrogel preparado no Exemplo de Referência 3 teve velocidade de absorção e eliminação diminuída do composto 1, em comparação com o pó a granel do composto 1. Aqui, a Cmax do hidrogel a diminuiu 34,5% em comparação com a do pó a granel do composto 1. O T1/2 do hidrogel a foi prolongado em 0,19 hora em comparação com o do pó a granel do composto 1, e o hidrogel a do Exemplo de Referência 3 mostrou maior retenção no sangue do composto 1. Estima-se que isso se deva ao fato de que que o hidrogel preparado no Exemplo de Referência 3 tem uma propriedade de eluição de droga de liberação sustentada. Foi confirmado que o hidrogel a tem liberação sustentada, mas considerou-se que há espaço para melhorias do ponto de vista prático.[0207] (1) From the results of Table 6 above and FIG. 5, the hydrogel prepared in Reference Example 3 had a reduced absorption and elimination rate of compound 1, compared to the bulk powder of compound 1. Here, the Cmax of the hydrogel decreased by 34.5% compared to that of the powder bulk of compound 1. The T1 / 2 of hydrogel a was extended by 0.19 hours compared to that of bulk powder of compound 1, and hydrogel a of Reference Example 3 showed greater blood retention of compound 1. It is estimated that this is due to the fact that the hydrogel prepared in Reference Example 3 has a sustained release drug eluting property. It was confirmed that the hydrogel has a sustained release, but it was considered that there is room for improvement from a practical point of view.

[0208] Exemplo de teste 5: Investigação da composição contendo 1 do composto (hidrogel A)[0208] Test example 5: Investigation of the composition containing 1 of the compound (hydrogel A)

[0209] Exemplo de teste 5-1: Preparação da composição contendo o composto 1 (hidrogel A)[0209] Test example 5-1: Preparation of the composition containing compound 1 (hydrogel A)

[0210] Um composto 1 (1,5 mg), óxido de polietileno (13,5 mg), ε-polilisina (1,5 mg) e água purificada (0,9 mL) foram misturados usando um misturador de vórtice e armazenados a 4 °C durante a noite para obter hidrogel A.[0210] A compound 1 (1.5 mg), polyethylene oxide (13.5 mg), ε-polylysine (1.5 mg) and purified water (0.9 ml) were mixed using a vortex mixer and stored at 4 ° C overnight to obtain hydrogel A.

[0211] Exemplo de teste 5-2: Avaliação farmacocinética da composição contendo o composto 1 (hidrogel A)[0211] Test example 5-2: Pharmacokinetic evaluation of the composition containing compound 1 (hydrogel A)

[0212] Para avaliar a capacidade de liberação sustentada do hidrogel A preparado no Exemplo de Teste 5-1, a concentração do composto 1 no sangue foi medida ao longo do tempo após a administração subcutânea do hidrogel A ou do pó a granel do composto 1 em ratos. Especificamente, o hidrogel A ou o pó a granel do composto 1 a uma dose de 5 mg / kg como uma quantidade do composto 1 foi administrado por via subcutânea em ratos machos SD. Após administração subcutânea, o sangue foi coletado ao longo do tempo a partir da veia da cauda, e o sangue foi transferido para um microtubo de ensaio tratado com heparina e imediatamente resfriado em gelo. Após o resfriamento no gelo, o sangue foi imediatamente centrifugado a 4 °C e 10.000 g por 10 minutos. A concentração do composto 1 no plasma assim obtido foi determinada quantitativamente usando cromatografia líquida de alta eficiência com um único espectrômetro de massa quadrupolo como detector. Os resultados são mostrados na figura. 6. A tabela 7 a seguir mostra os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos resultados da medição da concentração sanguínea do composto 1.[0212] To assess the sustained release capacity of hydrogel A prepared in Test Example 5-1, the concentration of compound 1 in the blood was measured over time after subcutaneous administration of hydrogel A or the bulk powder of compound 1 in rats. Specifically, hydrogel A or bulk powder of compound 1 at a dose of 5 mg / kg as an amount of compound 1 was administered subcutaneously in male SD rats. After subcutaneous administration, blood was collected over time from the tail vein, and the blood was transferred to a test microtube treated with heparin and immediately cooled on ice. After cooling on ice, the blood was immediately centrifuged at 4 ° C and 10,000 g for 10 minutes. The concentration of compound 1 in the plasma thus obtained was quantitatively determined using high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector. The results are shown in the figure. 6. Table 7 below shows the pharmacokinetic parameters calculated from the results of the measurement of the blood concentration of compound 1.

[Tabela 7] C max T max T 1/2 (µ g / mL) (H) (H) Composto 1 pó a granel 90,6 ± 0,7 0,25 ± 0,0 0,36 ± 0,0[Table 7] C max T max T 1/2 (µ g / mL) (H) (H) Compound 1 bulk powder 90.6 ± 0.7 0.25 ± 0.0 0.36 ± 0.0

Hidrogel A 4,23 ± 0,4 0,38 ± 0,1 0,84 ± 0,1Hydrogel A 4.23 ± 0.4 0.38 ± 0.1 0.84 ± 0.1

[0213] Na Tabela 7, o parâmetro farmacocinético foi expresso como um erro padrão ± (n = 4 a 6).[0213] In Table 7, the pharmacokinetic parameter was expressed as a standard error ± (n = 4 to 6).

[0214] A partir dos resultados da Tabela 7 acima e da FIG. 6, o hidrogel A preparado no Exemplo de Teste 5 teve velocidade de absorção e eliminação diminuída do composto 1, em comparação com o pó a granel do composto 1. Aqui, a Cmax do hidrogel A diminuiu 56% em comparação com a do pó a granel do composto[0214] From the results of Table 7 above and FIG. 6, hydrogel A prepared in Test Example 5 had decreased absorption and elimination speed of compound 1, compared to the bulk powder of compound 1. Here, the Cmax of hydrogel A decreased by 56% compared to that of powder a bulk of compost

1. O T1/2 do hidrogel A foi prolongado em 0,48 horas em comparação com o do pó a granel do composto 1, e o hidrogel A do Exemplo de Teste 5 mostrou maior retenção no sangue do composto 1. Às 12 horas após a administração, a concentração de o composto 1 no plasma no pó a granel do composto 1 estava abaixo do limite de detecção, enquanto a concentração do composto 1 no plasma no hidrogel A era de 5 ng / mL. Estima-se que isso se deva ao fato de que o hidrogel A preparado no Exemplo de Teste 5 possui uma propriedade de eluição de droga de liberação sustentada.1. The T1 / 2 of hydrogel A was extended by 0.48 hours compared to the bulk powder of compound 1, and hydrogel A of Test Example 5 showed greater blood retention of compound 1. At 12 hours after Upon administration, the concentration of compound 1 in plasma in the bulk powder of compound 1 was below the detection limit, while the concentration of compound 1 in plasma in hydrogel A was 5 ng / ml. This is estimated to be due to the fact that hydrogel A prepared in Test Example 5 has a sustained release drug eluting property.

[0215] O Tmax e o T1/2 do hidrogel A no Exemplo de Teste 5 foram prolongados em comparação com o Tmax e o T1 / 2 do hidrogel a do Exemplo de Referência 3, respectivamente.[0215] The Tmax and T1 / 2 of hydrogel A in Test Example 5 were extended compared to the Tmax and T1 / 2 of hydrogel a of Reference Example 3, respectively.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES 1. Composição para administração tópica caracterizada pelo fato de compreender N- (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil) ciclo- hexanocarboxamida ou um sal da mesma e um polímero de policátion.1. Composition for topical administration characterized by the fact that it comprises N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof and a polycationic polymer. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero policátion é selecionado do grupo que consiste em um copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico possuindo um grupo contendo átomo nitrogênio carregado positivamente, poliaminoácido, poliamina, de poliamidoamina, poliimina, quitosana, N poli, N-dimetilaminoetil metacrilato, polivinilpiridina, poliimidazol, polivinilamina, polivinilformamida, protamina, politiodietilaminometiletileno, poli-p-aminoestireno, policátion de carboidrato, policátion de polimetacrilato, policátion de poliacrilato, policátion de polioxetano, um seu derivado e um seu sal e uma combinação dos mesmos.2. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the polycationic polymer is selected from the group consisting of a copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester having a group containing positively charged nitrogen atom, polyamino acid, polyamine, of polyamidoamine, polyimine, chitosan, N poly, N-dimethylaminoethyl methacrylate, polyvinylpyridine, polyimidazole, polyvinylamine, polyvinylformamide, protamine, polyiodiethylaminomethylene, poly-p-amino-styrene, carbohydrate polycation, polyacrylate polyation, polyacrylate derivative and a salt thereof and a combination thereof. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o copolímero de um éster acrílico e um éster metacrílico que possui um grupo contendo átomos de nitrogênio carregado positivamente é um copolímero de acrilato de etila-metilmetacrilato-trimetilamônio e metacrilato.3. Composition according to claim 2, characterized by the fact that the copolymer of an acrylic ester and a methacrylic ester that has a group containing positively charged nitrogen atoms is a copolymer of ethyl acrylate-methylmethacrylate-trimethylammonium and methacrylate. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o poliaminoácido é, pelo menos, um selecionado a partir do grupo que consiste em poli lisina, poli arginina, poli histidina e poli ornitina.4. Composition according to claim 2, characterized by the fact that the polyamino acid is at least one selected from the group consisting of poly lysine, poly arginine, poly histidine and poly ornithine. 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero de policátion é um polímero biodegradável.Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the polycation polymer is a biodegradable polymer. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que uma forma da composição é uma partícula.Composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that a form of the composition is a particle. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a partícula está em uma forma suspensa em um solvente.7. Composition according to claim 6, characterized by the fact that the particle is in a form suspended in a solvent. 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que uma forma da composição é um hidrogel.8. Composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that one form of the composition is a hydrogel. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o hidrogel compreende, ainda, um polímero hidrofílico selecionado de entre o grupo que consiste em poli (óxido de alquileno), poli (álcool vinílico), ácido alginico, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, gelatina, dextrano, poli etileno glicol, metilcelulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, polihidroxibutirato, poli (N- isopropilacrilamida), carragenina, pectina, sulfato de dextrano e uma combinação dos mesmos.9. Composition according to claim 8, characterized by the fact that the hydrogel further comprises a hydrophilic polymer selected from the group consisting of poly (alkylene oxide), poly (vinyl alcohol), alginic acid, acid hyaluronic, chondroitin sulfate, gelatin, dextran, poly ethylene glycol, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyhydroxybutyrate, poly (N-isopropylacrylamide), carrageenan, pectin, dextran sulfate and a combination thereof. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a administração tópica é administração subcutânea, administração transretal, administração intraperitoneal, administração intra-articular, administração intra-ocular, administração intratumoral, administração perivascular, administração intracraniana, administração intramuscular, administração periocular, administração intrapalpebral, administração intra-oral, administração intranasal, administração intravesical, administração intravaginal, administração intrauretral, administração intra-retal, administração adventícia ou administração transnasal.Composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the topical administration is subcutaneous administration, transretal administration, intraperitoneal administration, intra-articular administration, intraocular administration, intratumoral administration, perivascular administration, intracranial, intramuscular administration, periocular administration, intrapalpebral administration, intra-oral administration, intranasal administration, intravesical administration, intraurethral administration, intra-rectal administration, adventitial administration or transnasal administration. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é uma composição de liberação sustentada.11. Composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it is a sustained release composition. 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser para tratamento ou prevenção de uma doença, condição patológica ou sintoma associado a uma célula inflamatória.12. Composition according to any one of claims 1 to 11, characterized in that it is for the treatment or prevention of a disease, pathological condition or symptom associated with an inflammatory cell. 13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser para um animal não humano.13. Composition according to any one of claims 1 to 12, characterized in that it is for a non-human animal. 14. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença, um estado patológico ou um sintoma associado com uma célula inflamatória de um animal não humano, o método caracterizado pelo fato de compreender a administração tópica da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o animal não humano.14. Method for the treatment or prevention of a disease, a pathological condition or a symptom associated with an inflammatory cell of a non-human animal, the method characterized in that it comprises the topical administration of the composition as defined in any one of claims 1 to 13 for the non-human animal. 15. Método para a produção da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o método caracterizado pelo fato de compreender preparar uma mistura compreendendo N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um seu sal e um polímero de policátion.15. Method for producing the composition as defined in any one of claims 1 to 14, the method characterized in that it comprises preparing a mixture comprising N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a its salt and a polycation polymer. 16. Método de produção, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de compreender ainda a secagem da mistura.16. Production method, according to claim 15, characterized by the fact that it also comprises the drying of the mixture. 17. Método de produção, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a secagem é selecionada do grupo que consiste em secagem por pulverização, liofilização e uma combinação dos mesmos.17. Production method, according to claim 16, characterized by the fact that drying is selected from the group consisting of spray drying, lyophilization and a combination of them. 18. Método de produção, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mistura é uma boa solução solvente em que N- (2- etilsulfonilamino -5- trifluorometil -3- piridil) ciclo - hexanocarboxamida ou um sal do mesmo e um polímero de policátion são dissolvidos, método compreendendo misturar a boa solução solvente com um solvente fraco.18. Production method according to claim 15, characterized by the fact that the mixture is a good solvent solution in which N- (2-ethylsulfonylamino -5-trifluoromethyl -3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof and a polycation polymer are dissolved, a method comprising mixing the good solvent solution with a weak solvent.
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