BR112017006057B1 - Pharmaceutical composition based on prostaglandin J2 incorporated into micellar systems based on poloxamers to enhance analgesic and anti-inflammatory activities - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica que consiste em um sistema micelar baseado em uma mistura de poloxâmeros capaz de prolongar o tempo de permanência da 15-desoxi-delta-12,14-prostaglandina J2 (PGJ2) no sítio de administração e seu uso em terapia promovendo atividades analgésica e anti-inflamatória potencializadas no tratamento de condições inflamatórias das articulações, artrites e osteoartrites.The present invention refers to a new pharmaceutical composition consisting of a micellar system based on a mixture of poloxamers capable of prolonging the residence time of 15-deoxy-delta-12,14-prostaglandin J2 (PGJ2) at the administration site. and its use in therapy promoting enhanced analgesic and anti-inflammatory activities in the treatment of inflammatory conditions of the joints, arthritis and osteoarthritis.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica que consiste em um sistema micelar baseado em uma mistura de poloxâmeros capaz de prolongar o tempo de permanência da 15-desoxi-delta-12,14-prostaglandina J2 (PGJ2) no sítio de administração e seu uso em terapia, promovendo atividades analgésica e anti-inflamatória potencializadas no tratamento de condições inflamatórias das articulações, artrites e osteoartrites. A invenção está situada no campo de medicamentos e formulações farmacêuticas para saúde humana e animal.[001] The present invention refers to a new pharmaceutical composition consisting of a micellar system based on a mixture of poloxamers capable of prolonging the residence time of 15-deoxy-delta-12,14-prostaglandin J2 (PGJ2) in the administration site and its use in therapy, promoting enhanced analgesic and anti-inflammatory activities in the treatment of inflammatory conditions of the joints, arthritis and osteoarthritis. The invention is situated in the field of medicines and pharmaceutical formulations for human and animal health.
[002] Em resposta aos sinais inflamatórios, as células do sistema imunológico migram e se acumulam nos sítios de inflamação. Uma cascata de sinalização multifacetada é iniciada pelo estímulo inflamatório levando à ativação de neutrófilos e à produção de citocinas pró-inflamatórias. Embora apresentem uma função protetora na inflamação, o dano tecidual é consequência de uma intensa migração leucocitária, como observado em doenças inflamatórias do sistema imunológico.[002] In response to inflammatory signals, immune system cells migrate and accumulate at sites of inflammation. A multifaceted signaling cascade is initiated by the inflammatory stimulus leading to the activation of neutrophils and the production of pro-inflammatory cytokines. Although they have a protective function in inflammation, tissue damage is a consequence of intense leukocyte migration, as observed in inflammatory diseases of the immune system.
[003] O desafio no desenvolvimento de novos fármacos anti-inflamatórios tem sido encontrar alvos apropriados que são essenciais no processo inflamatório, mas dispensáveis em termos de defesa contra os patógenos.[003] The challenge in developing new anti-inflammatory drugs has been finding appropriate targets that are essential in the inflammatory process, but dispensable in terms of defense against pathogens.
[004] A dor é uma consequência do processo inflamatório, sendo um dos sinais clássicos. A sensibilização de neurônios sensoriais primários é essencial para desencadear a dor inflamatória, sendo o controle farmacológico da dor inflamatória periférica baseado em duas estratégias. A primeira é o uso de fármacos que previnem a sensibilização de nociceptores, como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ácido acetilsalicílico e derivados, os quais inibem a síntese de prostaglandinas e, por sua vez, previnem o desenvolvimento de hipernocicepção. A segunda estratégia é o bloqueio direto da sensibilização de nociceptores, que pode ser produzido pelo uso de morfina e opiáceos, dipirona e diclofenaco. Na verdade, esses fármacos revertem a hipernocicepção já estabelecida e induzida pela prostaglandina E2 (PGE2).[004] Pain is a consequence of the inflammatory process, being one of the classic signs. The sensitization of primary sensory neurons is essential to trigger inflammatory pain, and the pharmacological control of peripheral inflammatory pain is based on two strategies. The first is the use of drugs that prevent the sensitization of nociceptors, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as acetylsalicylic acid and derivatives, which inhibit the synthesis of prostaglandins and, in turn, prevent the development of hypernociception. . The second strategy is the direct blockade of nociceptor sensitization, which can be produced by the use of morphine and opiates, dipyrone and diclofenac. In fact, these drugs reverse the already established hypernociception induced by prostaglandin E2 (PGE2).
[005] A artrite refere-se a um grupo de doenças reumáticas e outras condições que são caracterizadas como uma desordem inflamatória crônica e progressiva com sinovite e severa degeneração das articulações, causando dor, rigidez e edema nas mesmas.[005] Arthritis refers to a group of rheumatic diseases and other conditions that are characterized as a chronic and progressive inflammatory disorder with synovitis and severe degeneration of the joints, causing pain, stiffness and swelling in them.
[006] Por ser uma articulação sinovial, a junção temporomandibular (JTM) está suscetível às mesmas desordens que afetam as articulações, incluindo a artrite reumatoide (AR).[006] As it is a synovial joint, the temporomandibular joint (TMJ) is susceptible to the same disorders that affect joints, including rheumatoid arthritis (RA).
[007] A inflamação da JTM, induzida pela AR, frequentemente resulta em dor persistente e incapacitante para muitos pacientes. Há uma alta prevalência (67 a 92,9%) de desordens temporomandibulares em pacientes com AR, sendo a dor na área da JTM, a rigidez dos músculos mastigatórios e a limitação das funções, os achados clínicos mais comuns (Lin et al., J. Clin. Med. Assoc. 70: 527-34, 2007; Aliko et al., Int. J. Oral Maxilofac. Surg. 40: 704-9, 2011).[007] Inflammation of the TMJ, induced by RA, often results in persistent and disabling pain for many patients. There is a high prevalence (67 to 92.9%) of temporomandibular disorders in patients with RA, with pain in the TMJ area, stiffness of the masticatory muscles and limitation of functions being the most common clinical findings (Lin et al., J. Clin. Med. Assoc. 70: 527-34, 2007; Aliko et al., Int. J. Oral Maxilofac. Surg. 40: 704-9, 2011).
[008] O tratamento da dor articular inclui um grande número de tratamentos conservadores e com limitada eficácia, sendo controlada inicialmente pelo uso de analgésicos como acetaminofeno, propoxifeno e tramadol, que são os fármacos de primeira escolha no tratamento da dor articular. Caso esse tratamento não seja suficiente para controlar a dor, um AINE pode ser utilizado, com efetividade similar, mas com significantes efeitos colaterais ao trato gastrintestinal, incluindo dores de estômago, diarréia, úlceras e, até mesmo, sangramento.[008] The treatment of joint pain includes a large number of conservative treatments with limited effectiveness, initially controlled by the use of analgesics such as acetaminophen, propoxyphene and tramadol, which are the drugs of first choice in the treatment of joint pain. If this treatment is not enough to control the pain, an NSAID can be used, with similar effectiveness, but with significant side effects on the gastrointestinal tract, including stomach pain, diarrhea, ulcers and even bleeding.
[009] Os fármacos inibidores específicos de cicloxigenase-2 (COX-2) induzem efeitos gastrintestinais menos pronunciados, no entanto estão associados com alta incidência de doenças cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio.[009] Specific cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor drugs induce less pronounced gastrointestinal effects, however they are associated with a high incidence of cardiovascular diseases, including myocardial infarction.
[010] Devido a esses efeitos colaterais, o tratamento por via intra-articular (IA) tem sido indicado quando a terapia por via oral não é efetiva ou apresenta consideráveis efeitos colaterais sistêmicos.[010] Due to these side effects, intra-articular (IA) treatment has been indicated when oral therapy is not effective or presents considerable systemic side effects.
[011] Dessa forma, sistemas para liberação intra-articular de fármacos têm sido úteis para aplicação em um pequeno número de articulações ou quando não há resposta ao tratamento sistêmico. O tratamento IA apresenta muitas vantagens, por exemplo, agindo diretamente nas articulações utilizando baixas concentrações totais de fármaco, reduzindo a exposição de órgãos não alvo da terapia e reduzindo os efeitos adversos sistêmicos. Além disso, vale ressaltar a baixa probabilidade de interações medicamentosas e a possibilidade de administrar fármacos com baixa eficácia ou biodisponibilidade oral. Assim, a terapia IA não reduz apenas os custos do tratamento, mas também melhora a eficácia da terapia.[011] Therefore, systems for intra-articular drug release have been useful for application in a small number of joints or when there is no response to systemic treatment. AI treatment has many advantages, for example, acting directly on joints using low total drug concentrations, reducing exposure of non-target organs of therapy and reducing systemic adverse effects. Furthermore, it is worth highlighting the low probability of drug interactions and the possibility of administering drugs with low efficacy or oral bioavailability. Thus, AI therapy not only reduces treatment costs but also improves the effectiveness of therapy.
[012] Outra importante abordagem ressalta que os métodos mais recentes para o tratamento da osteoartrite envolvem a administração de fármacos anti-inflamatórios capazes de inibir a síntese de citocinas e previnem a progressão das modificações estruturais e morfológicas das articulações. Dessa forma, a baixa eficácia do tratamento direciona a necessidade para maiores investigações no sentido de disponibilizar novas terapias capazes de aumentar a eficácia farmacológica e reduzir a toxicidade sistêmica.[012] Another important approach highlights that the most recent methods for treating osteoarthritis involve the administration of anti-inflammatory drugs capable of inhibiting the synthesis of cytokines and preventing the progression of structural and morphological changes in the joints. Therefore, the low efficacy of the treatment drives the need for further investigations in order to provide new therapies capable of increasing pharmacological efficacy and reducing systemic toxicity.
[013] Outro grupo de fármacos pertence às moléculas com a capacidade de retardar o processo de progressão da doença, incluindo compostos que inibem metaloproteinases de matriz extracelular, bifosfonatos, bloqueadores de citocinas, calcitonina, inibidores da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), doxiciclina, glucosamina e diacereína.[013] Another group of drugs belongs to molecules with the ability to slow the disease progression process, including compounds that inhibit extracellular matrix metalloproteinases, bisphosphonates, cytokine blockers, calcitonin, inhibitors of the enzyme inducible nitric oxide synthase (iNOS), doxycycline, glucosamine and diacerein.
[014] Os tratamentos cirúrgicos, incluindo a reposição articular, são indicados em casos avançados de pacientes com incapacidade significativa e para aqueles nos quais a administração de primeira escolha não foi efetiva. Infiltrações com glicocorticóides e a viscosuplementação com ácido hialurônico (HA) são amplamente utilizadas. Contudo, o seu uso é contraindicado, especialmente em pequenas articulações.[014] Surgical treatments, including joint replacement, are indicated in advanced cases of patients with significant disability and for those in whom first-choice administration was not effective. Glucocorticoid infiltrations and viscosupplementation with hyaluronic acid (HA) are widely used. However, its use is contraindicated, especially in small joints.
[015] Numerosas pesquisas sobre sistemas para liberação de fármacos têm sido direcionadas ao tratamento de condições inflamatórias das articulações. Por exemplo, os lipossomas foram desenvolvidos para encapsular fármacos de uso local, mas apresentam, em geral, um perfil de liberação denominado efeito “burst” (ou explosão), reduzindo o controle da liberação local, além de instabilidade física/química em meio fisiológico.[015] Numerous research into drug delivery systems has been directed to the treatment of inflammatory conditions of the joints. For example, liposomes were developed to encapsulate drugs for local use, but generally present a release profile called the “burst” effect, reducing control of local release, in addition to physical/chemical instability in a physiological environment. .
[016] Outros sistemas carreadores, como microesferas constituídas de polímeros degradáveis tais como ácidos poliláctico-coglicólico, albumina, N-dicarboximetil quitosana e gelatina / sulfato de condroitina foram utilizados para encapsular fármacos como metotrexato e paclitaxel, para o tratamento de doenças artríticas. Tais abordagens melhoraram o tempo de permanência de fármacos ou compostos ativos no espaço articular em até 10 vezes.[016] Other carrier systems, such as microspheres made up of degradable polymers such as polylactic-coglycolic acids, albumin, N-dicarboxymethyl chitosan and gelatin / chondroitin sulfate were used to encapsulate drugs such as methotrexate and paclitaxel, for the treatment of arthritic diseases. Such approaches have improved the residence time of drugs or active compounds in the joint space by up to 10 times.
[017] Outra estratégia interessante para aumentar a permanência de fármacos e bioativos no espaço sinovial é a utilização de polímeros termossensíveis, como aqueles compostos de polietilenoglicol (PEG)- propilenoglicol (PPG)-polietilenoglicol (PEG), denominados copolímeros tribloco, materiais capazes de produzir formulações de depósito para liberação sustentada de fármacos.[017] Another interesting strategy to increase the permanence of drugs and bioactives in the synovial space is the use of thermosensitive polymers, such as those composed of polyethylene glycol (PEG) - propylene glycol (PPG) - polyethylene glycol (PEG), called triblock copolymers, materials capable of produce depot formulations for sustained drug release.
[018] Para obter um melhor desempenho de fármacos por via intra-articular, novas estratégias terapêuticas tem sido de grande interesse para melhorar o tratamento da artrite. Nesse sentido, derivados de prostaglandinas têm emergido entre as classes promissoras de substâncias com atividade anti-inflamatória.[018] To obtain better performance of intra-articular drugs, new therapeutic strategies have been of great interest to improve the treatment of arthritis. In this sense, prostaglandin derivatives have emerged among the promising classes of substances with anti-inflammatory activity.
[019] Prostaglandinas (PGs) são autacoides, sintetizados em resposta a estímulos apropriados, a partir de ácidos graxos poli-insaturados com 20 carbonos, como o ácido araquidônico (AA) presente em membranas celulares; em uma reação catalisada pela enzima fosfolipase A2.[019] Prostaglandins (PGs) are autacoids, synthesized in response to appropriate stimuli, from 20-carbon polyunsaturated fatty acids, such as arachidonic acid (AA) present in cell membranes; in a reaction catalyzed by the enzyme phospholipase A2.
[020] Os eicosanoides (C20-hidróxi-ácidos graxos) têm sido detectados em quase todos os tecidos e fluidos corporais, com exceção do fluido seminal. A síntese desses compostos pode aumentar em resposta a diferentes estímulos, produzindo um amplo espectro de efeitos biológicos. Uma vez sintetizadas, PGs são liberadas e/ou exportadas para o espaço extracelular.[020] Eicosanoids (C20-hydroxy fatty acids) have been detected in almost all tissues and body fluids, with the exception of seminal fluid. The synthesis of these compounds can increase in response to different stimuli, producing a wide spectrum of biological effects. Once synthesized, PGs are released and/or exported to the extracellular space.
[021] Devido à sua instabilidade, as PGs exercem suas funções principalmente na proximidade de seus locais de síntese, contribuindo para a inflamação, tônus do músculo liso, hemostasia, trombose, parto e secreção gastrointestinal, entre outros. Os prostanoides desempenham um papel crítico na inflamação e, durante muitos anos, as enzimas cicloxigenase (COX) e seus produtos têm sido considerados os principais agentes pró-inflamatórios.[021] Due to their instability, PGs exert their functions mainly in the proximity of their sites of synthesis, contributing to inflammation, smooth muscle tone, hemostasis, thrombosis, childbirth and gastrointestinal secretion, among others. Prostanoids play a critical role in inflammation and, for many years, cyclooxygenase (COX) enzymes and their products have been considered the main pro-inflammatory agents.
[022] O AA liberado é convertido em uma prostaglandina intermediária, denominada PGH2, pela COX. Uma vez formado, o intermediário de PGH2 pode ser convertido em prostaglandinas tais como PGE2, prostaciclina, prostaciclina F2a ou prostaglandina D2 (PGD2), por uma gama de enzimas específicas chamadas prostaglandinas sintases (por exemplo, PGE sintase ou PGE-S, PGD sintase ou PGD-S etc.). A PGD2 tem uma meia-vida muito curta e sofre desidratação in vivo e in vitro para produzir prostaglandinas biologicamente ativas da série J2, incluindo a prostaglandina 15-desoxi-A12,14-prostaglandina J2 (PGJ2).[022] The released AA is converted into an intermediate prostaglandin, called PGH2, by COX. Once formed, the PGH2 intermediate can be converted into prostaglandins such as PGE2, prostacyclin, prostacyclin F2a or prostaglandin D2 (PGD2), by a range of specific enzymes called prostaglandin synthases (e.g. PGE synthase or PGE-S, PGD synthase). or PGD-S etc.). PGD2 has a very short half-life and undergoes dehydration in vivo and in vitro to produce biologically active prostaglandins of the J2 series, including prostaglandin 15-deoxy-A12,14-prostaglandin J2 (PGJ2).
[023] Em contraste com a maioria das PGs, os dados sugerem que PGJ2 pode exercer efeitos anti-inflamatórios.[023] In contrast to most PGs, data suggest that PGJ2 may exert anti-inflammatory effects.
[024] De fato, esta prostaglandina é um derivado anti-inflamatório estável de PGD2 com afinidade pela ligação com o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) subtipo PPAR-Y, que regula o gene e a expressão de enzimas associadas à homeostase lipídica, inflamação, proliferação celular e crescimento de células malignas. Os receptores PPAR-Y são encontrados em muitos tipos de células, incluindo macrófagos/monócitos, linfócitos, neutrófilos, mastócitos, miócitos, fibroblastos, células da mama, precursores da medula óssea humana, hepatócitos e adipócitos.[024] In fact, this prostaglandin is a stable anti-inflammatory derivative of PGD2 with affinity for binding to the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) subtype PPAR-Y, which regulates the gene and expression of enzymes associated with lipid homeostasis , inflammation, cell proliferation and growth of malignant cells. PPAR-Y receptors are found on many cell types, including macrophages/monocytes, lymphocytes, neutrophils, mast cells, myocytes, fibroblasts, breast cells, human bone marrow precursors, hepatocytes, and adipocytes.
[025] O PPAR-Y representa um importante mediador anti-inflamatório através do qual a PGJ2 é capaz de suprimir a reposta imune. Relatos mostram que os agonistas de PPAR-Y atenuam uma variedade de patologias, incluindo a inflamação em modelos de artrite, a citotoxicidade neuronal, a doença inflamatória do intestino, a lesão por reperfusão isquêmica, a doença de Alzheimer, a glomerulonefrite e a ativação de PPAR-Y em miócitos cardíacos tem reduzido a hipertrofia cardíaca.[025] PPAR-Y represents an important anti-inflammatory mediator through which PGJ2 is capable of suppressing the immune response. Reports show that PPAR-Y agonists attenuate a variety of pathologies, including inflammation in models of arthritis, neuronal cytotoxicity, inflammatory bowel disease, ischemic reperfusion injury, Alzheimer's disease, glomerulonephritis, and activation of PPAR-Y in cardiac myocytes has reduced cardiac hypertrophy.
[026] Além disso, demonstrou-se que a ativação de PPAR-Y mediada por PGJ2 promove a resolução inflamatória por meio da indução de apoptose em macrófagos, bem como o bloqueio da produção de óxido nítrico induzida por lipopolisacáride em macrófagos (Gilroy et al., Nat. Rev. Drug Discov 3: 401-416 , 2004). Ainda, foi proposto um papel da COX2 na resolução inflamatória, uma vez que verificaram que um efeito exacerbador dos AINEs, no estádio tardio da resposta inflamatória, estava associado à produção de PGD2 e seu produto de desidratação 15-desoxi-A12-14- prostaglandina J2.[026] Furthermore, PGJ2-mediated PPAR-Y activation has been shown to promote inflammatory resolution through induction of apoptosis in macrophages, as well as blocking lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in macrophages (Gilroy et al ., Nat. Rev. Drug Discov 3: 401-416, 2004). Furthermore, a role for COX2 in inflammatory resolution was proposed, as they found that an exacerbating effect of NSAIDs, in the late stage of the inflammatory response, was associated with the production of PGD2 and its dehydration product 15-deoxy-A12-14-prostaglandin. J2.
[027] De fato, as citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina-1ß (IL-1ß) e o fator de necrose tumoral a (TNF-a) são mediadores centrais na AR. Particularmente, está bem estabelecido que citocinas, tais como TNF-a, IL-1ß, IL-6 e as quimiocinas IL-8, neutrófilos induzido por quimiocina e quimiocinas derivadas de queratinócitos, desencadeiam a liberação de prostanoides ou aminas simpáticas que atuam diretamente sobre os nociceptores causando hipernocicepção.[027] In fact, pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-1ß (IL-1ß) and tumor necrosis factor a (TNF-a) are central mediators in RA. In particular, it is well established that cytokines, such as TNF-a, IL-1ß, IL-6 and the chemokines IL-8, chemokine-induced neutrophils and keratinocyte-derived chemokines, trigger the release of prostanoids or sympathetic amines that act directly on nociceptors causing hypernociception.
[028] Dados in vitro mostram que a PGJ2 reduziu quase completamente a síntese de PGE2 estimulada por citocinas e a expressão de PGE2 em condrócitos de ratos, indicando que PGJ2 atua como um mensageiro anti-inflamatório que desliga a produção da prostaglandina pro-inflamatória PGE2 nessas células (Boyault et al., FEBS Letters 572: 33-40, 2004).[028] In vitro data show that PGJ2 almost completely reduced cytokine-stimulated PGE2 synthesis and PGE2 expression in rat chondrocytes, indicating that PGJ2 acts as an anti-inflammatory messenger that shuts down the production of the pro-inflammatory prostaglandin PGE2 in these cells (Boyault et al., FEBS Letters 572: 33-40, 2004).
[029] A administração intraperitoneal de PGJ2 (20 ou 40 µg/kg) reduziu o desenvolvimento de colite em ratos, um modelo de doença inflamatória intestinal. Agentes e condições que apontam o equilíbrio na produção de PGD2 e PGJ2 seriam, portanto, essenciais para os efeitos anti-inflamatórios (Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol., 138: 678-88, 2003).[029] Intraperitoneal administration of PGJ2 (20 or 40 µg/kg) reduced the development of colitis in rats, a model of inflammatory bowel disease. Agents and conditions that point to balance in the production of PGD2 and PGJ2 would therefore be essential for anti-inflammatory effects (Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol., 138: 678-88, 2003).
[030] Kawahito e colaboradores (J. CLin. Invest. 106: 189-97, 2000) mostraram que a administração intraperitoneal de PGJ2 (1mg / kg / dia - ~350 µg / dia) suprimiu a inflamação crônica na artrite induzida em ratos. O mecanismo dos efeitos anti- inflamatórios da PGJ2 pode ser explicado, pelo menos em parte, pela ativação do receptor PPAR-Y, o que leva à apoptose de várias células, tais como células sinoviais e inibição da função de macrófagos.[030] Kawahito and colleagues (J. CLin. Invest. 106: 189-97, 2000) showed that intraperitoneal administration of PGJ2 (1mg / kg / day - ~350 µg / day) suppressed chronic inflammation in induced arthritis in rats . The mechanism of the anti-inflammatory effects of PGJ2 can be explained, at least in part, by the activation of the PPAR-Y receptor, which leads to the apoptosis of several cells, such as synovial cells and inhibition of macrophage function.
[031] Dados de Napimoga et al. (J. Immunol, 180: 609-617, 2008) também indicam que a 15-desoxi-A-12,14 prostaglandina J2 (PGJ2) é um fármaco promissor para o tratamento de doenças inflamatórias, uma vez que regula a maioria das células envolvidas na resposta imune inata e adaptativa. Além disso, o grupo estimou que mais de 50% da PGJ2 exógena adicionada a um sistema biológico interagem com albumina. Por esta razão, é necessário administrar altas doses de PGJ2 livre (1 mg / kg) para observar um efeito anti-inflamatório em modelos inflamatórios sistêmicos em animais.[031] Data from Napimoga et al. (J. Immunol, 180: 609-617, 2008) also indicate that 15-deoxy-A-12,14 prostaglandin J2 (PGJ2) is a promising drug for the treatment of inflammatory diseases, as it regulates most cells involved in the innate and adaptive immune response. Furthermore, the group estimated that more than 50% of exogenous PGJ2 added to a biological system interacts with albumin. For this reason, it is necessary to administer high doses of free PGJ2 (1 mg/kg) to observe an anti-inflammatory effect in systemic inflammatory animal models.
[032] Em um estudo adicional (Alves et al., Br. J. Pharmacol. 162: 623-32, 2011), foram avaliados os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos da PGJ2 encapsulada em nanocápsulas de ácido poliláctico e glicólico. Esse sistema de liberação foi avaliado por meio da administração de 30 µg / kg de PGJ2 em ratos, tendo como principal vantagem a liberação prolongada de PGJ2, como observado pela detecção de quantidades significativas de PGJ2 em circulação apenas 24 h após a administração.[032] In an additional study (Alves et al., Br. J. Pharmacol. 162: 623-32, 2011), the anti-inflammatory and analgesic effects of PGJ2 encapsulated in polylactic and glycolic acid nanocapsules were evaluated. This release system was evaluated through the administration of 30 µg/kg of PGJ2 in rats, with the main advantage being the prolonged release of PGJ2, as observed by the detection of significant amounts of PGJ2 in circulation just 24 h after administration.
[033] Neste contexto, carreadores como as micelas poliméricas têm uma enorme importância para administração de fármacos. As principais características a serem consideradas são o pequeno tamanho, devido à sua organização nanoestruturada particular, a capacidade de incorporar fármacos hidrofóbicos no núcleo e a presença de um invólucro hidrofílico para a estabilização e proteção do fármaco a partir do meio externo, proporcionando vantagens para a liberação sustentada.[033] In this context, carriers such as polymeric micelles are of enormous importance for drug administration. The main characteristics to be considered are the small size, due to its particular nanostructured organization, the ability to incorporate hydrophobic drugs into the core and the presence of a hydrophilic shell for stabilization and protection of the drug from the external environment, providing advantages for the sustained release.
[034] Um dos componentes mais utilizados para a formação de micelas são os copolímeros da classe dos poloxâmeros (PL).[034] One of the most used components for the formation of micelles are copolymers of the poloxamer (PL) class.
[035] Poloxâmeros (PL), que também são conhecidos como Kolliphor® (ou Pluronics® nos EUA e Lutrols®, na Europa), foram introduzidos em 1950 como um grupo de copolímeros tribloco não iônicos consistindo em unidades de óxido de propileno (OP) e óxido de etileno (OE), sob a fórmula química OE (C2H4O)a, OP(C3H6O)b e OE (C2H4O)a, onde os valores a e b representam o números de unidades de cada bloco, originando polímeros, identificados como 124, 188, 237, 338, 403 e 407, com diferentes propriedades físico-químicas, como balanço hidrófilo- lipófilo (BHL).[035] Poloxamers (PL), which are also known as Kolliphor® (or Pluronics® in the USA and Lutrols® in Europe), were introduced in 1950 as a group of nonionic triblock copolymers consisting of propylene oxide units (OP ) and ethylene oxide (OE), under the chemical formula OE (C2H4O)a, OP(C3H6O)b and OE (C2H4O)a, where the values a and b represent the number of units of each block, originating polymers, identified as 124, 188, 237, 338, 403 and 407, with different physicochemical properties, such as hydrophilic-lipophilic balance (BHL).
[036] Os PL, em geral, são polímeros não tóxicos que foram incorporados em formulações para a liberação controlada de fármacos, sendo administrados por via oral, parenteral, tópica e utilizados como solubilizantes, emulsionantes e estabilizantes. Os PL apresentam a capacidade de formarem estruturas gel em solução dependendo da concentração, composição do copolímero, cosolutos e da temperatura.[036] PL, in general, are non-toxic polymers that have been incorporated into formulations for the controlled release of drugs, being administered orally, parenterally, topically and used as solubilizers, emulsifiers and stabilizers. PL have the ability to form gel structures in solution depending on concentration, copolymer composition, cosolutes and temperature.
[037] Carreadores micelares compostos de PL têm sido empregados em diferentes estudos como sistemas para liberação de fármacos (AINEs, anestésicos locais) devido à sua capacidade de auto-organização estrutural (Sharma and Bathia, Int. J. Pharm. 278: 361-77, 2004; Sharma et al., Colloids Surf. B Biointerfaces. 63: 229-35, 2008).[037] Micellar carriers composed of PL have been used in different studies as systems for drug release (NSAIDs, local anesthetics) due to their capacity for structural self-organization (Sharma and Bathia, Int. J. Pharm. 278: 361- 77, 2004; Sharma et al., Colloids Surf. B Biointerfaces. 63: 229-35, 2008).
[038] Além disso, a patente US Patent No. 6,153,193 (Supratek Pharma) descreve a utilização de micelas de PL como carreadores de fármacos, tais como benzodiazepínicos.[038] Furthermore, US Patent No. 6,153,193 (Supratek Pharma) describes the use of PL micelles as drug carriers, such as benzodiazepines.
[039] Combinações de PL têm sido propostas com o objetivo de manipular propriedades físico-químicas das nanoestruturas formadas, mantendo-as entre a temperatura ambiente e a fisiológica.[039] PL combinations have been proposed with the aim of manipulating physicochemical properties of the nanostructures formed, keeping them between room and physiological temperatures.
[040] Considerando um ponto de vista diferente, a efetividade farmacológica de sistemas de liberação a base de PL, em especial PL407 e PL188, tem sido investigada no tratamento da inflamação local e sistêmica. Particularmente, o PL407 prolongou o tempo de permanência do antígeno Ag85A, otimizando a resposta imune ao Mycobacterium turbeculosis, após a liberação pulmonar do ativo (Todoroff et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 84: 40-8, 2013). Além disso, o PL188 reduziu a inflamação e o dano tecidual cerebral (Curry et al., J. Neurosurg. 101 (1 Suppl): 916, 2004).[040] Considering a different point of view, the pharmacological effectiveness of PL-based delivery systems, especially PL407 and PL188, has been investigated in the treatment of local and systemic inflammation. Particularly, PL407 prolonged the residence time of the Ag85A antigen, optimizing the immune response to Mycobacterium tuberbeculosis, after pulmonary release of the active ingredient (Todoroff et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 84: 40-8, 2013). Furthermore, PL188 reduced inflammation and brain tissue damage (Curry et al., J. Neurosurg. 101 (1 Suppl): 916, 2004).
[041] Uma mistura de PL apresentou efeito sinérgico na solubilização de fármacos, conforme relatado no pedido de patente US Patent No. 8,460,644 (Maelor Pharmaceuticals Ltd).[041] A mixture of PL showed a synergistic effect on drug solubilization, as reported in patent application US Patent No. 8,460,644 (Maelor Pharmaceuticals Ltd).
[042] Em particular, tem-se mostrado que combinações de PL são capazes de manipular propriedades micelares (como a Temperatura de Micelização Crítica), com vantagens significantes em relação às soluções contendo um único PL, principalmente considerando a capacidade solubilizante de fármacos, podendo ser injetáveis, direcionados geralmente para fármacos que induzem dor durante a injeção ou que são difíceis de formular como injeções ou em soluções aquosas, por exemplo, sedativos, agentes anestésicos, antipsicóticos, antissépticos e antifúngicos. Os PL selecionados para essas formulações são PL188, PL234, PL237, PL338 e PL407. A razão entre os PL componentes de sistemas binários está entre 7:3 e 3:7 (m/m), assim como a concentração total de PL está entre 3-15% (m/v).[042] In particular, it has been shown that PL combinations are capable of manipulating micellar properties (such as the Critical Micellization Temperature), with significant advantages in relation to solutions containing a single PL, mainly considering the solubilizing capacity of drugs, which can be injectable, generally targeting drugs that induce pain during injection or that are difficult to formulate as injections or in aqueous solutions, for example, sedatives, anesthetic agents, antipsychotics, antiseptics and antifungals. The PL selected for these formulations are PL188, PL234, PL237, PL338 and PL407. The ratio between the PL components of binary systems is between 7:3 and 3:7 (m/m), as well as the total PL concentration is between 3-15% (m/v).
[043] À luz destas observações e tendo em vista que os sistemas termossensíveis à base de PL apresentaram resultados promissores em relação à melhoria de propriedades biofarmacêuticas, farmacodinâmicas e farmacocinéticas das moléculas incorporadas e à capacidade de formarem sistemas estáveis in vivo, a presente invenção descreve uma nova composição farmacêutica compreendendo um sistema micelar baseado em PL contendo PGJ2 como ingrediente ativo incorporado no núcleo micelar para melhorar seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios.[043] In light of these observations and taking into account that PL-based thermosensitive systems have shown promising results in relation to improving biopharmaceutical, pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of incorporated molecules and the ability to form stable systems in vivo, the present invention describes a new pharmaceutical composition comprising a PL-based micellar system containing PGJ2 as an active ingredient incorporated into the micellar core to improve its analgesic and anti-inflammatory effects.
[044] Portanto, o objetivo da presente invenção é disponibilizar um novo produto farmacêutico para injeção de PGJ2 apresentando responsividade e biocompatibilidade, tornando possível a administração de doses reduzidas de PGJ2, liberadas durante um período prolongado de tempo.[044] Therefore, the objective of the present invention is to provide a new pharmaceutical product for injection of PGJ2 presenting responsiveness and biocompatibility, making it possible to administer reduced doses of PGJ2, released over a prolonged period of time.
[045] Em um aspecto, a presente invenção disponibiliza uma composição farmacêutica constituída de um sistema micelar à base de PL, contendo PGJ2 como ingrediente ativo, e um carreador aquoso, com eficácia analgésica e anti-inflamatória potencializada.[045] In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition consisting of a PL-based micellar system, containing PGJ2 as an active ingredient, and an aqueous carrier, with enhanced analgesic and anti-inflammatory efficacy.
[046] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se à uma composição farmacêutica constituída de um sistema micelar à base de PL contendo PL407 e PL188 em associação, PGJ2 e água para injeção.[046] In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition consisting of a PL-based micellar system containing PL407 and PL188 in association, PGJ2 and water for injection.
[047] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a manufatura de um medicamento para tratamento e profilaxia de condições inflamatórias agudas e crônicas da junção temporomandibular (JTM), artrites e outras condições mediadas por citocinas inflamatórias, por exemplo, altos níveis de PGE2 ou outros metabólitos da COX-2.[047] Furthermore, the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition for the manufacture of a medicine for the treatment and prophylaxis of acute and chronic inflammatory conditions of the temporomandibular junction (TMJ), arthritis and other conditions mediated by inflammatory cytokines, by example, high levels of PGE2 or other COX-2 metabolites.
[048] A presente invenção refere-se a um método de tratamento ou profilaxia de condições inflamatórias agudas ou crônicas da junção temporomandibular (JTM), artrites e outras condições mediadas por citocinas inflamatórias caracterizadas pela administração de uma quantidade efetiva da composição descrita na reinvidicação 1 a um paciente que dele necessite.[048] The present invention relates to a method of treatment or prophylaxis of acute or chronic inflammatory conditions of the temporomandibular junction (TMJ), arthritis and other conditions mediated by inflammatory cytokines characterized by the administration of an effective amount of the composition described in claim 1 to a patient who needs it.
[049] A composição farmacêutica compreende um sistema micelar à base de PL e PGJ2 (PL-PGJ2) que apresenta vantagens em relação à PGJ2 encapsulada em nanocápsulas em modelos animais, denominadas: i) estímulo local, uma vez que são termorreversíveis e se auto-organizam em reposta à temperatura fisiológica; ii) retenção local (potencializando a permanência do sistema no local de injeção) e, finalmente, iii) seu tamanho (< 100 nm), pois é suficiente para evitar a eliminação via filtração glomerular, mas é capaz de permear os vasos sanguíneos e penetrar no tecido inflamado.[049] The pharmaceutical composition comprises a micellar system based on PL and PGJ2 (PL-PGJ2) which presents advantages over PGJ2 encapsulated in nanocapsules in animal models, called: i) local stimulus, since they are thermoreversible and self -organize in response to physiological temperature; ii) local retention (potentiating the permanence of the system at the injection site) and, finally, iii) its size (< 100 nm), as it is sufficient to avoid elimination via glomerular filtration, but is capable of permeating blood vessels and penetrating in inflamed tissue.
[050] O desenvolvimento de novos fármacos e / ou novas formulações para tratar doenças inflamatórias crônicas continua a ser de considerável interesse em pesquisa científica. A resposta farmacológica a um fármaco está diretamente associada à sua concentração no local de ação requerido. Uma distribuição não específica do fármaco resulta em concentrações elevadas em órgãos, tecidos e células saudáveis, resultando em toxicidade. Na tentativa de solucionar esses problemas, foram desenvolvidos diferentes sistemas carreadores de fármacos.[050] The development of new drugs and/or new formulations to treat chronic inflammatory diseases continues to be of considerable interest in scientific research. The pharmacological response to a drug is directly associated with its concentration at the required site of action. Non-specific distribution of the drug results in high concentrations in healthy organs, tissues and cells, resulting in toxicity. In an attempt to solve these problems, different drug delivery systems have been developed.
[051] A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica compreendendo um sistema micelar baseado em PL contendo PGJ2 como ingrediente ativo e um veículo aquoso, com um efeito analgésico e anti-inflamatório pronunciado.[051] The present invention relates to a new pharmaceutical composition comprising a micellar system based on PL containing PGJ2 as an active ingredient and an aqueous vehicle, with a pronounced analgesic and anti-inflammatory effect.
[052] Várias associações entre PL foram avaliadas com relação às suas propriedades físico-químicas, farmacológicas e aplicações biofarmacêuticas na indústria. Por exemplo, a composição aqui descrita apresenta viscosidade adequada e capacidade para controlar a liberação do componente ativo. Preferencialmente, o sistema micelar baseado em PL que trata a presente invenção compreende os PL hidrofílicos PL188, PL407 ou suas associações. Preferencialmente, o sistema micelar baseado em PL, sobre o qual trata esta invenção, compreende uma associação entre os PL188 e PL407, com diferentes balanços hidrofílicos-lipófilos.[052] Various associations between PL were evaluated with regard to their physicochemical, pharmacological properties and biopharmaceutical applications in industry. For example, the composition described here has adequate viscosity and the ability to control the release of the active component. Preferably, the PL-based micellar system covered by the present invention comprises the hydrophilic PLs PL188, PL407 or their associations. Preferably, the PL-based micellar system, which this invention deals with, comprises an association between PL188 and PL407, with different hydrophilic-lipophilic balances.
[053] A proporção entre PL407 e PL188 pode variar, uma vez que se mantenha a fluidez adequada para a injeção. De preferência, a razão entre o PL407 e o PL188 é de 1:1 (m/v). A concentração final de PL, na composição aqui descrita, varia de 7,5% a 15% m/v.[053] The proportion between PL407 and PL188 may vary, as long as adequate fluidity for injection is maintained. Preferably, the ratio between PL407 and PL188 is 1:1 (m/v). The final concentration of PL, in the composition described here, varies from 7.5% to 15% w/v.
[054] Preferencialmente, ressaltam-se composições farmacêuticas nas quais a quantidade total de PL é 15% (m/v) da composição total. As composições da presente invenção foram preparadas de modo a obter um sistema micelar, evitando a agregação micelar e impedindo a formação de um hidrogel. Por esta razão, a concentração final de PL foi mantida até 15% (m/v).[054] Preferably, pharmaceutical compositions are highlighted in which the total amount of PL is 15% (m/v) of the total composition. The compositions of the present invention were prepared in order to obtain a micellar system, avoiding micellar aggregation and preventing the formation of a hydrogel. For this reason, the final PL concentration was maintained at 15% (w/v).
[055] A composição farmacêutica tratada na presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de PGJ2. "Terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade de PGJ2 que, quando administrada, é suficiente para produzir efeito analgésico ou anti-inflamatório clinicamente considerável. Esta quantidade pode variar em um intervalo, dependendo da condição inflamatória a ser tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da via de administração (sistêmica ou local) e de outros fatores evidentes para um especialista na técnica.[055] The pharmaceutical composition treated in the present invention comprises a therapeutically effective amount of PGJ2. "Therapeutically effective" means any amount of PGJ2 that, when administered, is sufficient to produce a clinically considerable analgesic or anti-inflammatory effect. This amount may vary over a range depending on the inflammatory condition being treated, the age and relative health of the individual, the route of administration (systemic or local), and other factors evident to one skilled in the art.
[056] A composição do veículo aquoso utilizado na presente invenção foi selecionada a partir de água para injeção, solução salina, solução fisiológica ou uma solução tampão apropriada, sendo a água para injeção o veículo preferido.[056] The composition of the aqueous vehicle used in the present invention was selected from water for injection, saline solution, physiological solution or an appropriate buffer solution, with water for injection being the preferred vehicle.
[057] Para a preparação dos sistemas micelares, os PL foram dispersos em água a 4°C, sob agitação magnética, até a solubilização completa do PL (solução transparente).[057] To prepare the micellar systems, the PL were dispersed in water at 4°C, under magnetic stirring, until the PL was completely solubilized (transparent solution).
[058] O ingrediente ativo PGJ2 é solubilizado em dimetilsulfóxido (DMSO) ou em uma solução de PL e um volume apropriado da solução de PGJ2 resultante é disperso na solução micelar de PL. Na preparação da composição farmacêutica que trata a presente invenção, aditivos farmacêuticos podem ser utilizados, se desejado. Tais aditivos farmacêuticos incluem, por exemplo, conservantes, antioxidantes, estabilizantes e agentes para ajustar o pH ou a osmolaridade.[058] The active ingredient PGJ2 is solubilized in dimethyl sulfoxide (DMSO) or in a PL solution and an appropriate volume of the resulting PGJ2 solution is dispersed in the PL micellar solution. In preparing the pharmaceutical composition comprising the present invention, pharmaceutical additives may be used, if desired. Such pharmaceutical additives include, for example, preservatives, antioxidants, stabilizers and agents for adjusting pH or osmolarity.
[059] A composição farmacêutica desta invenção apresenta-se como um líquido ou um líquido viscoso, com um pH final de 5,5-6,0 (para atingir o pH do tecido inflamado), adequado para administração sistêmica e local por meio de injeção.[059] The pharmaceutical composition of this invention is presented as a liquid or viscous liquid, with a final pH of 5.5-6.0 (to reach the pH of the inflamed tissue), suitable for systemic and local administration through injection.
[060] Ainda, a composição farmacêutica compreendendo PL-PGJ2, como aqui descrita, apresenta a capacidade de incorporar moléculas hidrofóbicas, tais como PGJ2, em associação com seu solvente, sem modificar as propriedades termorreversíveis das micelas.[060] Furthermore, the pharmaceutical composition comprising PL-PGJ2, as described here, has the ability to incorporate hydrophobic molecules, such as PGJ2, in association with its solvent, without modifying the thermoreversible properties of the micelles.
[061] A composição farmacêutica desta invenção é termodinamicamente estável em uma temperatura variando de 0 a 150°C, permitindo a esterilização por autoclavagem.[061] The pharmaceutical composition of this invention is thermodynamically stable at a temperature ranging from 0 to 150°C, allowing sterilization by autoclaving.
[062] Além disso, outra vantagem se deve ao fato de que a composição farmacêutica apresenta diâmetro micelar de 50 a 70 nm, dependendo da temperatura, tornando também possível a esterilização por filtração.[062] Furthermore, another advantage is due to the fact that the pharmaceutical composition has a micellar diameter of 50 to 70 nm, depending on the temperature, also making sterilization by filtration possible.
[063] Devido às dimensões reduzidas das micelas (<100 nm de diâmetro), a composição farmacêutica proposta PL-PGJ2 permanece no local da injeção durante um longo período de tempo.[063] Due to the reduced dimensions of the micelles (<100 nm in diameter), the proposed pharmaceutical composition PL-PGJ2 remains at the injection site for a long period of time.
[064] A composição farmacêutica da presente invenção, compreendendo um sistema micelar baseado em PL e PGJ2, funciona como uma formulação de depósito, com permanência prolongada no local de injeção, controlando a liberação de PGJ2 durante um longo período de tempo.[064] The pharmaceutical composition of the present invention, comprising a micellar system based on PL and PGJ2, functions as a depot formulation, with prolonged residence at the injection site, controlling the release of PGJ2 over a long period of time.
[065] Em particular, as composições de PL-PGJ2 descritas mostraram efeitos pronunciados quando injetadas em tecidos inflamados, proporcionando boa eficácia, boa tolerabilidade e liberação prolongada do ativo por 7-10 dias.[065] In particular, the PL-PGJ2 compositions described showed pronounced effects when injected into inflamed tissues, providing good efficacy, good tolerability and prolonged release of the active ingredient for 7-10 days.
[066] A composição farmacêutica PL-PGJ2 apresenta como vantagens significativas a capacidade de manter a estabilidade da PGJ2 e sua eficácia terapêutica melhorada durante um período de tempo, de uma forma dependente da dose.[066] The PL-PGJ2 pharmaceutical composition presents as significant advantages the ability to maintain the stability of PGJ2 and its improved therapeutic efficacy over a period of time, in a dose-dependent manner.
[067] A composição farmacêutica PL-PGJ2, tal como descrita, tem a vantagem de permitir a administração de baixas doses e frequência de administração de PGJ2, minimizando os efeitos secundários devido a altas doses do ativo.[067] The PL-PGJ2 pharmaceutical composition, as described, has the advantage of allowing the administration of low doses and frequency of administration of PGJ2, minimizing side effects due to high doses of the active ingredient.
[068] Particularmente, a composição PL-PGJ2 demonstrou ser capaz de potencializar as atividades analgésica e anti-inflamatória da PGJ2 e reduzir a dor inflamatória inerente à artrite reumatoide.[068] In particular, the PL-PGJ2 composition has been shown to be capable of enhancing the analgesic and anti-inflammatory activities of PGJ2 and reducing the inflammatory pain inherent to rheumatoid arthritis.
[069] A composição farmacêutica da presente invenção, PL-PGJ2, destina-se a administrar PGJ2 diretamente ao local inflamado, permitindo o uso de doses muito pequenas, com eficácia aumentada, efeitos secundários reduzidos e alta permanência no local de injeção, permitindo, assim, maiores intervalos entre as dosagens.[069] The pharmaceutical composition of the present invention, PL-PGJ2, is intended to administer PGJ2 directly to the inflamed site, allowing the use of very small doses, with increased efficacy, reduced side effects and high permanence at the injection site, allowing, thus, longer intervals between dosages.
[070] Por conseguinte, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica micelar à base de PL contendo PGJ2 como ingrediente ativo e um transportador aquoso (PL-PGJ2), para utilização no tratamento ou profilaxia de condições inflamatórias agudas ou crônicas em humanos ou animais, com efeitos analgésicos e anti-inflamatórios da PGJ2 potencializados.[070] Therefore, the present invention also provides a PL-based micellar pharmaceutical composition containing PGJ2 as an active ingredient and an aqueous carrier (PL-PGJ2), for use in the treatment or prophylaxis of acute or chronic inflammatory conditions in humans or animals. , with enhanced analgesic and anti-inflammatory effects of PGJ2.
[071] De acordo com outra forma de administração, a presente invenção proporciona a utilização da composição farmacêutica PL-PGJ2 para a manufatura de um medicamento para tratamento ou profilaxia de condições inflamatórias agudas ou crônicas na JTM, artrite ou outras condições mediadas por citocinas inflamatórias.[071] According to another form of administration, the present invention provides the use of the pharmaceutical composition PL-PGJ2 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of acute or chronic inflammatory conditions in TMJ, arthritis or other conditions mediated by inflammatory cytokines .
[072] A presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou profilaxia da inflamação aguda ou crônica, condições inflamatórias da JTM, artrite ou outras condições mediadas por citocinas inflamatórias caracterizadas por compreender a administração de uma quantidade eficaz da composição PL-PGJ2 a um indivíduo, caso necessário.[072] The present invention also provides a method for the treatment or prophylaxis of acute or chronic inflammation, inflammatory conditions of the TMJ, arthritis or other conditions mediated by inflammatory cytokines characterized by administering an effective amount of the PL-PGJ2 composition to a individual, if necessary.
[073] O potencial analgésico e anti-inflamatório da composição farmacêutica PL- PGJ2 foi investigado empregando um modelo animal.[073] The analgesic and anti-inflammatory potential of the PL-PGJ2 pharmaceutical composition was investigated using an animal model.
[074] Uma composição farmacêutica de PL-PGJ2 preparada como descrito no Exemplo 1 foi utilizada em ensaios de avaliação dos efeitos antinociceptivos, como descrito no Exemplo 4. O comportamento nociceptivo foi avaliado após a injeção de PL-PGJ2 na JTM de ratos, seguido pelo estímulo nociceptivo (formalina). A Fig. 1 ilustra o efeito do sistema PL-PGJ2 na dor inflamatória induzida por formalina. O pré- tratamento com PL-PGJ2 em doses de 0,3, 1 e 3 ng, diretamente na articulação, diminuiu significativamente a resposta à dor induzida por injeção intra-articular de formalina.[074] A pharmaceutical composition of PL-PGJ2 prepared as described in Example 1 was used in tests evaluating antinociceptive effects, as described in Example 4. Nociceptive behavior was evaluated after injection of PL-PGJ2 into the TMJ of rats, followed by the nociceptive stimulus (formalin). Fig. 1 illustrates the effect of the PL-PGJ2 system on formalin-induced inflammatory pain. Pre-treatment with PL-PGJ2 at doses of 0.3, 1 and 3 ng, directly into the joint, significantly decreased the pain response induced by intra-articular injection of formalin.
[075] Alguns efeitos após a injeção de PL-PGJ2 na articulação contralateral (ct) também foram observados. Esses resultados sugerem um efeito sistêmico com doses a partir de 3 ng / JTM (Fig. 1) (dados não mostrados).[075] Some effects after injection of PL-PGJ2 in the contralateral joint (ct) were also observed. These results suggest a systemic effect with doses starting at 3 ng/JTM (Fig. 1) (data not shown).
[076] A composição farmacêutica PL-15-PGJ2 da presente invenção mostrou propriedades analgésicas e anti-inflamatórias com atividade quase 100 vezes maior do que a PGJ2 simples, conforme descrito na Fig. 2, confirmando assim a capacidade da composição farmacêutica aqui descrita para potencializar a atividade analgésica e anti-inflamatória de PGJ2 após a administração de doses muito baixas.[076] The PL-15-PGJ2 pharmaceutical composition of the present invention showed analgesic and anti-inflammatory properties with activity almost 100 times greater than simple PGJ2, as described in Fig. 2, thus confirming the ability of the pharmaceutical composition described here to potentiate the analgesic and anti-inflammatory activity of PGJ2 after administration of very low doses.
[077] Além desse importante efeito analgésico, com uma pequena quantidade de PL-PGJ2, outra vantagem da invenção é o efeito a longo prazo promovido por PL- PGJ2 após uma única injeção (1 ng / JTM). Conforme ilustrado na Fig. 3, observou- se o efeito antinociceptivo de PL-PGJ2 até 10 dias após uma única injeção, mostrando a permanência prolongada do sistema micelar baseado em PL no local de injeção, juntamente com a liberação controlada do composto ativo a partir das micelas.[077] In addition to this important analgesic effect, with a small amount of PL-PGJ2, another advantage of the invention is the long-term effect promoted by PL-PGJ2 after a single injection (1 ng / JTM). As illustrated in Fig. 3, the antinociceptive effect of PL-PGJ2 was observed up to 10 days after a single injection, showing the prolonged residence of the PL-based micellar system at the injection site, together with the controlled release of the active compound from of micelles.
[078] Esta ação analgésica demonstrada pelo sistema PL-PGJ2 se deve à sua capacidade de reduzir a inflamação no local lesado.[078] This analgesic action demonstrated by the PL-PGJ2 system is due to its ability to reduce inflammation at the injured site.
[079] Conforme descrito nos Exemplos 5 e 6, o extravasamento de plasma e a migração de leucócitos, respectivamente, confirmam o efeito antinociceptivo e anti- inflamatório da composição PL-PGJ2. O extravasamento plasmático foi significativamente reduzido até 24 h após a administração da composição de PL- PGJ2 (Fig. 4), enquanto a migração das células inflamatórias foi reduzida até 10 dias após a injeção (Fig. 5), confirmando o efeito anti-inflamatório da composição da presente invenção.[079] As described in Examples 5 and 6, plasma extravasation and leukocyte migration, respectively, confirm the antinociceptive and anti-inflammatory effect of the PL-PGJ2 composition. Plasma extravasation was significantly reduced up to 24 h after administration of the PL-PGJ2 composition (Fig. 4), while inflammatory cell migration was reduced up to 10 days after injection (Fig. 5), confirming the anti-inflammatory effect. of the composition of the present invention.
[080] Especificamente, a composição farmacêutica da presente invenção foi avaliada em um modelo de artrite experimental, como descrito nos Exemplos 7 e 8. Conforme ilustrado na Fig. 7, a composição de PL-PGJ2 apresenta redução significativa da dor aguda e crônica induzidas pela artrite reumatoide após a administração de 1 ng de PGJ2 em micelas baseadas em PL, como mostrado pela diminuição da dor nociceptiva.[080] Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention was evaluated in an experimental arthritis model, as described in Examples 7 and 8. As illustrated in Fig. 7, the PL-PGJ2 composition shows significant reduction in acute and chronic pain induced by rheumatoid arthritis after administration of 1 ng of PGJ2 in PL-based micelles, as shown by the decrease in nociceptive pain.
[081] Estudos prévios (Quinteiro et al., Eur. J. Pain.16: 1106-15, 2012) demonstraram que a injeção intra-JTM de PGJ2 simples foi capaz de inibir o efeito inflamatório induzido pela artrite reumatoide com doses de 30, 100 ou 300 ng / JTM (em um volume total injetado de 15 µL) em ratos. A composição farmacêutica como descrita nesta invenção apresentou o mesmo efeito que a dose de 100 ng / JTM de PGJ2 simples, mas com uma dose 100 vezes menor (1 ng / JTM) (Fig. 8), confirmando que a composição micelar baseada em PL permite a administração de doses muito baixas com o mesmo efeito farmacológico que o fármaco livre.[081] Previous studies (Quinteiro et al., Eur. J. Pain.16: 1106-15, 2012) demonstrated that intra-TMJ injection of simple PGJ2 was able to inhibit the inflammatory effect induced by rheumatoid arthritis with doses of 30 , 100 or 300 ng/JTM (in a total injected volume of 15 µL) in rats. The pharmaceutical composition as described in this invention showed the same effect as the 100 ng/JTM dose of plain PGJ2, but with a 100-fold lower dose (1 ng/JTM) (Fig. 8), confirming that the PL-based micellar composition allows the administration of very low doses with the same pharmacological effect as the free drug.
[082] Assim, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica compreendendo o sistema micelar baseado em PL, PGJ2 como o ingrediente ativo, e um veículo aquoso, como uma nova composição promissora que pode superar alguns inconvenientes do tratamento da artrite, uma vez que promove efeito analgésico e anti-inflamatório tanto em fases agudas como crônicas, permitindo um esquema de dosagem reduzido em conjunto e, consequentemente, efeitos sistêmicos e secundários reduzidos.[082] Thus, the present invention describes a pharmaceutical composition comprising the PL-based micellar system, PGJ2 as the active ingredient, and an aqueous vehicle, as a promising new composition that can overcome some drawbacks of arthritis treatment, since it promotes analgesic and anti-inflammatory effect in both acute and chronic phases, allowing a reduced dosage schedule together and, consequently, reduced systemic and secondary effects.
[083] O sistema micelar baseado em PL, como descrito, apresenta um tempo de permanência aumentado no local de injeção (articulações), levando um período mais longo de alívio da dor para o paciente.[083] The PL-based micellar system, as described, presents an increased residence time at the injection site (joints), leading to a longer period of pain relief for the patient.
[084] Uma breve descrição dos aspectos ilustrativos da invenção é apresentada nas seguintes figuras: • Fig. 1 Apresenta o efeito analgésico de diferentes doses de uma composição farmacêutica compreendendo o sistema micelar baseado em poloxâmeros e PGJ2 (PL-PGJ2), injetado diretamente na articulação, no modelo de dor inflamatória induzida por formalina. O sistema PL-PGJ2 foi injetado na JTM de ratos, seguido da administração de formalina, na mesma articulação, sendo monitorado o comportamento relativo à dor. Como controle, os ratos foram tratados com PL-PGJ2 na articulação contralateral (ct). • Fig. 2 Apresenta a eficácia comparativa do pré-tratamento com PGJ2 simples (100 ng / TMJ) e PL-PGJ2 (1 ng / TMJ) injetados diretamente na articulação, 15 minutos antes da administração de formalina, utilizando o modelo de dor inflamatória induzida por formalina. • Fig. 3 Apresenta os efeitos do pré-tratamento com uma única injeção de PL- PGJ2 (1 ng / JTM) em diferentes intervalos de tempo (15 minutos, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 7 dias, 10 dias e 14 dias) no processo inflamatório induzido por formalina. • Fig. 4 Apresenta o efeito do pré-tratamento com o PL-PGJ2 (1 ng / TMJ) em diferentes intervalos de tempo (15 min, 24 horas, 7 dias, 10 dias e 14 dias), no extravasamento plasmático induzido por formalina na JTM. • Fig. 5 Apresenta o efeito do pré-tratamento após a injeção de PL-PGJ2 (1 ng / JTM) em diferentes intervalos de tempo (15 min, 24 horas, 7 dias, 10 dias e 14 dias) na migração de leucócitos para as articulações. • Fig. 6 Apresenta o desenho experimental do modelo de hipernocicepção inflamatória induzida pela artrite reumatoide na JTM. • Fig. 7 Apresenta o efeito de uma única injeção de PL-PGJ2 (1 ng / JTM) e seus efeitos na dor crônica induzida pela artrite reumatoide. Comparação entre animais não artríticos (controle) e animais artríticos não tratados com PL-PGJ2. • Fig. 8 Apresenta a eficácia comparativa do pré-tratamento com PGJ2 simples (100 ng / JTM) e PL-PGJ2 (1 ng / JTM), injetados diretamente na articulação, sobre a dor aguda induzida pela artrite reumatoide.[084] A brief description of the illustrative aspects of the invention is presented in the following figures: • Fig. 1 Shows the analgesic effect of different doses of a pharmaceutical composition comprising the micellar system based on poloxamers and PGJ2 (PL-PGJ2), injected directly into the joint, in the formalin-induced inflammatory pain model. The PL-PGJ2 system was injected into the TMJ of rats, followed by the administration of formalin, in the same joint, and pain-related behavior was monitored. As a control, rats were treated with PL-PGJ2 in the contralateral joint (ct). • Fig. 2 Presents the comparative efficacy of pretreatment with plain PGJ2 (100 ng/TMJ) and PL-PGJ2 (1 ng/TMJ) injected directly into the joint, 15 minutes before formalin administration, using the inflammatory pain model formalin-induced. • Fig. 3 Shows the effects of pretreatment with a single injection of PL-PGJ2 (1 ng / JTM) at different time intervals (15 minutes, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 7 days, 10 days and 14 days) in the inflammatory process induced by formalin. • Fig. 4 Shows the effect of pre-treatment with PL-PGJ2 (1 ng / TMJ) at different time intervals (15 min, 24 hours, 7 days, 10 days and 14 days) on formalin-induced plasma extravasation at JTM. • Fig. 5 Shows the effect of pretreatment after injection of PL-PGJ2 (1 ng / JTM) at different time intervals (15 min, 24 hours, 7 days, 10 days and 14 days) on the migration of leukocytes to the joints. • Fig. 6 Presents the experimental design of the inflammatory hypernociception model induced by rheumatoid arthritis in the TMJ. • Fig. 7 Shows the effect of a single injection of PL-PGJ2 (1 ng / JTM) and its effects on chronic pain induced by rheumatoid arthritis. Comparison between non-arthritic animals (control) and arthritic animals not treated with PL-PGJ2. • Fig. 8 Shows the comparative effectiveness of pre-treatment with simple PGJ2 (100 ng / JTM) and PL-PGJ2 (1 ng / JTM), injected directly into the joint, on acute pain induced by rheumatoid arthritis.
[085] A seguir são descritos exemplos meramente ilustrativos e que devem ser utilizados para uma melhor compreensão da presente invenção, não devendo ser utilizados com a intenção de limitar os objetos descritos. • EXEMPLO 1 Preparação das amostras: A) Soluções estoque de 15d-PGJ2 (10 mL): Preparou-se uma solução de 15d-PGJ2 a 0,01% m/v (Calbiochem, San Diego, CA, EUA) adicionando 10 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) a 1,0 mg de 15d- PGJ2. A seguir, a solução obtida pode ser dividida em alíquotas e congelada ou armazenada a -20°C por até 3 meses. B) Soluções estoque de Poloxâmeros (500 mL): Prepararam-se soluções de poloxâmero a 15% m/v adicionando 75 g de poloxâmero total a 350 mL de água para injeção a 4°C, sob agitação magnética (100 rpm) até a solubilização completa do poloxâmero (solução transparente). Esta solução foi então preparada para 500 mL com água gelada para injeção. A Tabela 1 apresenta as diferentes formulações preparadas como descrito. Tabela 1 - Diferentes formulações à base de poloxâmeros. C) Composição farmacêutica (20 mL): 0,015 a 0,15 µg/mL de composições farmacêuticas contendo 15d-PGJ2 em um sistema micelar à base de poloxâmeros foram preparadas por dispersão de 30 a 300 µL, respectivamente, de solução mãe de 15d-PGJ2 0,01%, obtida como descrito em (A) a 20 ml do material poloxâmero, tal como preparado em (B) F5 acima. Após a incorporação de 15d-PGJ2, as composições foram agitadas (100 rpm) a 4°C, durante pelo menos 6 horas. As composições obtidas devem ser armazenadas a 2-8°C até a sua utilização posterior. Todas as composições apresentaram uma concentração total de DMSO de 0,15 a 1,5% v/v. • EXEMPLO 2 O diâmetro hidrodinâmico micelar foi determinado pela técnica de Dynamic Light Scattering (DLS) para avaliar a interação entre os componentes da micela-15d- PGJ2 e a sua influência na auto-organização micelar. As medidas foram realizadas utilizando um analisador de partículas Zetasizer ZS (Malvern®, Reino Unido) com um ângulo fixo de 173° às temperaturas de 25 e 37°C. Todas as medidas foram realizadas, pelo menos, três vezes para cada amostra. A determinação do diâmetro hidrodinâmico foi utilizada como um parâmetro para monitorizar a formação de micelas compostas de PL407 e PL188 na presença ou ausência de 15d-PGJ2. Em geral, não foram observadas alterações significativas no diâmetro hidrodinâmico micelar dos sistemas PL407-PL188 após a incorporação de 15d-PGJ2 (Tabela 2). Foram observados diâmetros micelares de ~70 nm a 25°C e, quando a temperatura foi elevada para 37°C, obteve-se uma redução nas dimensões micelares (~50 nm com uma distribuição média de 99,5%). Os valores de polidispersão foram de 0,25 a 25°C a 0,15 a 37°C. Estes parâmetros mostraram uma contribuição importante da temperatura na redução das dimensões micelares. Considerando que a dimensão micelar será reduzida à temperatura fisiológica, as micelas podem permanecer por longos períodos de tempo no local de administração e também devem ser suficientemente pequenas (<100 nm) para evitar a absorção pelo sistema reticuloendotelial, favorecendo a eficácia terapêutica (Wei et al., Int. J. Pharm. 376: 176-185, 2009). Tabela 2 - Valores de diâmetro hidrodinâmico micelar determinados em duas diferentes temperaturas • EXEMPLO 3 Para determinar a temperatura e a entalpia relativas ao processo de micelização, realizou-se a análise das amostras por Calorimetria Diferencial Exploratória (CDE) utilizando 50 mg das formulações de PL (na presença ou ausência de 15d-PGJ2), acondicionadas em cadinhos de alumínio selados. As amostras foram analisadas de acordo com três ciclos térmicos sucessivos de aquecimento e resfriamento (0°C a 50°C) a uma taxa de aquecimento e resfriamento de 5°C/min, tendo um cadinho de alumínio vazio, como referência. Os dados foram expressos em termogramas representados por fluxo de calor (kJ.mol-1) versus temperatura (°C). Os resultados mostraram que não houve variações significativas na temperatura necessária à formação das micelas, o que indica a estabilidade dos sistemas micelares termorreversíveis e também a sua preservação mesmo após a adição de dimetilsulfóxido e 15d-PGJ2. Além disso, as amostras contendo 15d-PGJ2 apresentaram maiores variações de entalpia, sugerindo a inserção de dimetilsulfóxido e 15d-PGJ2 nas micelas. Em relação aos parâmetros termodinâmicos, considerando que a variação na entalpia do sistema é maior que zero, o processo de micelização é endotérmico (Tabela 3). A associação de polímeros hidrofílicos (tais como poloxâmero 188 com HLB = 29) induz alterações conformacionais na auto-organização micelar e aumenta a hidratação da coroa micelar (devido ao maior número de unidades de óxido de etileno), justificando as menores variações de entalpia observadas durante o processo de micelização para o sistema poloxâmero 407 - poloxâmero 188 sem 15d-PGJ2. No entanto, a principal vantagem deste sistema é a capacidade de incorporar moléculas hidrofóbicas, tais como 15d-PGJ2, em associação com o seu solvente, sem modificar propriedades termorreversíveis à temperatura fisiológica (uma vez que a temperatura final para a formação de micelas é inferior à temperatura corporal para todas as formulações). Tabela 3 - Temperaturas e variações de entalpia (?H°) relativas ao processo de micelização Nota: Tinicial = temperatura inicial para a formação de micelas, Tmicelização = pico de temperatura relativo à formação de micelas, Tfinal = temperatura final para a formação de micelas. Todos os protocolos e procedimentos experimentais foram conduzidos de acordo com as diretrizes do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA) e Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) em animais conscientes (Zimmermann, Pain, 16: 109-10, 1983). O número de animais por grupo foi mantido em um mínimo e cada animal foi utilizado uma vez. Ratos Wistar machos (Rattus norvegicus), pesando cerca de 150-250 g, obtidos do Centro Multidisciplinar de Pesquisa Biológica (CEMIB) na Universidade Estadual de Campinas, foram alojados em salas com temperatura controlada (23 ± 1°C) com um ciclo claro-escuro de 12/12 h (luzes acesas às 06:00 h), com acesso à água e alimentos ad libitum. • EXEMPLO 4: Comportamento Nociceptivo Os ensaios foram executados durante a fase claro (entre as 9:00 e as 17:00 h) em uma sala silenciosa, mantida a 23°C. Cada animal foi manipulado durante 7 dias para ser habituado ao procedimento experimental. Após este período, o animal foi colocado em uma câmara de teste (câmara de madeira espelhada de 30x30x30 cm com um vidro na parte frontal) durante um período de 15 min para minimizar o estresse. Os animais foram brevemente anestesiados por inalação de halotano para permitir a injeção na ATM, que foi executada com uma agulha de calibre 30-gauge ligada a uma seringa de Hamilton de 50 µL (Roveroni et al., Pain, 94: 185-91, 2001). Cada animal recuperou a consciência aproximadamente 30 segundos após a descontinuação do anestésico e foi retornado para a câmara de teste para a avaliação nociceptiva. Os ratos foram pré-tratados (15 min) com uma injeção intra-JTM de PL-15d-PGJ2 (0,3, 1,0 ou 3,0 ng / JTM) seguida de injeção ipsilateral intra-JTM de 1,5% de formalina em um volume final de 45 µL. A resposta comportamental de nocicepção foi avaliada durante um período de observação de 45 minutos. Para confirmar a antinocicepção mediada pela 15d-PGJ2 periférica, as duas doses mais elevadas de PL-15d-PGJ2 também foram injetadas na ATM contralateral, que recebeu injeção de 1,5% de formalina. O escore de resposta nociceptiva foi definido como o número total cumulativo de segundos nos quais o animal passou em contato com a região orofacial, assimetricamente, com a pata anterior ou posterior ipsilateral com o número de movimentos abruptos (“flinches”) de cabeça, contados durante o período de observação (como mostrado na Fig. 1). Dado que os “flinches” da cabeça seguiram um padrão uniforme de 1 s de duração, cada “flinch” foi expresso como 1 s e os resultados expressos como o tempo de duração do comportamento nociceptivo (Roveroni et al., Clemente et al, Neurosci Lett, 372: 250-5, 2004). A solução de formalina foi preparada a partir de formalina comercial (uma solução aquosa de 37% de formaldeído - Sigma Aldrich, St, Louis, MO, EUA) e diluída em NaCl a 0,9%. • EXEMPLO 5: Extravasamento do plasma Ao final do experimento de comportamento nociceptivo, os animais foram anestesiados por uma injeção i.p de uma mistura de uretano (1 g/kg) e a- cloralose (50 mg/kg), seguida da administração de i.v do corante Azul de Evans (1%; 5 mg/kg), para visualizar o extravasamento plasmático induzido por formalina no exame post-mortem das ATMs injetadas (Haas et al., Arch Oral Biol 37: 417-422, 1992). O extravasamento de plasma induzido pela injeção na ATM no local correto foi restrito à região da JTM (Fig. 3). Diferentes investigadores realizaram cada teste, prepararam a solução e administraram as injeções de TMJ. Todos os animais receberam um volume final de 45 µL na JTM, tal como anteriormente descrito (Clemente et al., Neurosci Lett, 372: 250-5 2004). Todos os ensaios foram conduzidos pelo método duplo-cego, em que o experimentador que realizou as injeções foi diferente daquele que fez a avaliação comportamental. • EXEMPLO 6: Migração leucocitária para os tecidos periarticulares da JTM Após os ensaios de avaliação comportamental, os ratos foram eutanaziados e a cavidade articular foi lavada com 10 µL de PBS contendo EDTA 1 mM, para a análise de migração de leucócitos. Os tecidos periarticulares à JTM foram também removidos e homogeneizados em 500 µL do tampão apropriado contendo inibidores de protease (Ripa Lysis Buffer, Santa Cruz, Biotechnology, Dallas, Texas, EUA), seguido por uma centrifugação de 10 min / 10.000 rpm / 4°C. A contagem total de leucócitos foi realizada em uma câmara de Neubauer diluindo o exsudato em solução de Türk (1:2) e expressa como número de células x 104 / cavidade. A contagem diferencial de leucócitos foi realizada por meio da preparação de esfregaços em uma citocentrífuga, Panotic kit. Para a contagem diferencial de células (100 células no total) foi utilizado um microscópio óptico (sob imersão a óleo com aumento de 1000x). O resultado para cada tipo celular foi determinado utilizando a percentagem dessas células e o número total de células obtidas na contagem total (como mostrado na Fig. 4). • EXEMPLO 7: Indução de artrite experimental O protocolo utilizado para induzir a artrite experimental foi descrito anteriormente (Quinteiro et al., Eur J Pain, 16: 1106-15, 2012) e está representado na Fig. 5. Ratos Wistar machos foram sensibilizados com 500 µg de soroalbumina bovina metilada (mBSA) (Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, EUA) solubilizada em 200 µL de uma emulsão contendo 100 µL de solução salina tamponada com fosfato (PBS) e 100 µL de adjuvante completo de Freund (ACF) (Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, EUA) administradas por via subcutânea na região dorsal do animal. Foram administradas injeções de reforço de mBSA dissolvidas em adjuvante incompleto de Freund (AIF) (Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, EUA) 7 e 14 dias após a primeira imunização, em diferentes locais da região dorsal do animal. Para avaliar a dor aguda, vinte e um dias após a injeção inicial, foi induzida artrite na ATM dos animais imunizados por meio da injeção intra-articular de mBSA (10 µg / JTM) dissolvida em 15 µL de PBS (desafio). Os ratos não imunizados (grupo controle) foram tratados por injeção intra-articular de mBSA. Com outro grupo de animais, além da administração de mBSA no dia 21, foram feitos novos desafios com mBSA nos dias 28 e 35. Novamente, o grupo controle (ratos não imunizados) foi tratado com uma injeção intra-articular de mBSA. • EXEMPLO 8: Efeitos do Sistema PL-15d-PGJ2 na hipernocicepção induzida pela dor crônica e aguda induzida pela artrite na JTM de ratos Para estudar o efeito do sistema PL-15d-PGJ2 na hipernocicepção aguda e crônica da artrite na ATM, utilizou-se a avaliação da resposta nociceptiva comportamental induzida por injeções de formalina (como descrito no Exemplo 4, acima). Os ratos foram pré-tratados com injeções de PLJ-15d-PGJ2 (1,0 ng / JTM) ou veículo, 24 horas após o último desafio com mBSA (dia 22 para avaliação da dor aguda e dia 36 para avaliação da dor crônica), 15 minutos após uma injeção intra-JTM de formalina (0,5%). Imediatamente após a injeção de formalina, a resposta nociceptiva comportamental foi avaliada durante um período de observação de 45 min (Fig. 6).[085] The following are examples that are merely illustrative and should be used for a better understanding of the present invention, and should not be used with the intention of limiting the objects described. • EXAMPLE 1 Sample preparation: A) 15d-PGJ2 stock solutions (10 mL): A 0.01% w/v 15d-PGJ2 solution (Calbiochem, San Diego, CA, USA) was prepared by adding 10 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO) to 1.0 mg of 15d-PGJ2. The obtained solution can then be divided into aliquots and frozen or stored at -20°C for up to 3 months. B) Poloxamer stock solutions (500 mL): 15% w/v poloxamer solutions were prepared by adding 75 g of total poloxamer to 350 mL of water for injection at 4°C, under magnetic stirring (100 rpm) until complete solubilization of the poloxamer (transparent solution). This solution was then made up to 500 mL with ice-cold water for injection. Table 1 presents the different formulations prepared as described. Table 1 - Different formulations based on poloxamers. C) Pharmaceutical composition (20 mL): 0.015 to 0.15 µg/mL of pharmaceutical compositions containing 15d-PGJ2 in a poloxamer-based micellar system were prepared by dispersing 30 to 300 µL, respectively, of 15d- PGJ2 0.01%, obtained as described in (A) to 20 ml of the poloxamer material, as prepared in (B) F5 above. After incorporation of 15d-PGJ2, the compositions were stirred (100 rpm) at 4°C for at least 6 hours. The compositions obtained must be stored at 2-8°C until further use. All compositions had a total DMSO concentration of 0.15 to 1.5% v/v. • EXAMPLE 2 The micellar hydrodynamic diameter was determined by the Dynamic Light Scattering (DLS) technique to evaluate the interaction between the components of the PGJ2-15d micelle and its influence on micellar self-organization. Measurements were carried out using a Zetasizer ZS particle analyzer (Malvern®, United Kingdom) with a fixed angle of 173° at temperatures of 25 and 37°C. All measurements were performed at least three times for each sample. The determination of the hydrodynamic diameter was used as a parameter to monitor the formation of micelles composed of PL407 and PL188 in the presence or absence of 15d-PGJ2. In general, no significant changes were observed in the micellar hydrodynamic diameter of the PL407-PL188 systems after the incorporation of 15d-PGJ2 (Table 2). Micellar diameters of ~70 nm were observed at 25°C and, when the temperature was raised to 37°C, a reduction in micellar dimensions was obtained (~50 nm with a mean distribution of 99.5%). Polydispersity values were from 0.25 at 25°C to 0.15 at 37°C. These parameters showed an important contribution of temperature in reducing micellar dimensions. Considering that the micellar size will be reduced at physiological temperature, micelles can remain for long periods of time at the site of administration and must also be small enough (<100 nm) to avoid absorption by the reticuloendothelial system, favoring therapeutic efficacy (Wei et al. al., Int. J. Pharm. 376: 176-185, 2009). Table 2 - Micellar hydrodynamic diameter values determined at two different temperatures • EXAMPLE 3 To determine the temperature and enthalpy relative to the micellization process, samples were analyzed by Exploratory Differential Calorimetry (CDE) using 50 mg of PL formulations (in the presence or absence of 15d-PGJ2), placed in sealed aluminum crucibles. The samples were analyzed according to three successive thermal cycles of heating and cooling (0°C to 50°C) at a heating and cooling rate of 5°C/min, using an empty aluminum crucible as a reference. Data were expressed in thermograms represented by heat flux (kJ.mol-1) versus temperature (°C). The results showed that there were no significant variations in the temperature necessary for the formation of the micelles, which indicates the stability of the thermoreversible micellar systems and also their preservation even after the addition of dimethylsulfoxide and 15d-PGJ2. Furthermore, samples containing 15d-PGJ2 showed greater enthalpy variations, suggesting the insertion of dimethyl sulfoxide and 15d-PGJ2 into the micelles. Regarding thermodynamic parameters, considering that the variation in the enthalpy of the system is greater than zero, the micellization process is endothermic (Table 3). The association of hydrophilic polymers (such as poloxamer 188 with HLB = 29) induces conformational changes in micellar self-organization and increases the hydration of the micellar crown (due to the greater number of ethylene oxide units), justifying the smaller enthalpy variations observed. during the micellization process for the system poloxamer 407 - poloxamer 188 without 15d-PGJ2. However, the main advantage of this system is the ability to incorporate hydrophobic molecules, such as 15d-PGJ2, in association with its solvent, without modifying thermoreversible properties at physiological temperature (since the final temperature for micelle formation is lower at body temperature for all formulations). Table 3 - Temperatures and enthalpy variations (?H°) related to the micellization process Note: Tinitial = initial temperature for the formation of micelles, Tmicelization = peak temperature related to the formation of micelles, Tfinal = final temperature for the formation of micelles . All experimental protocols and procedures were conducted in accordance with the guidelines of the National Council for the Control of Animal Experimentation (CONCEA) and the International Association for the Study of Pain (IASP) in conscious animals (Zimmermann, Pain, 16: 109-10, 1983 ). The number of animals per group was kept to a minimum and each animal was used once. Male Wistar rats (Rattus norvegicus), weighing approximately 150-250 g, obtained from the Multidisciplinary Center for Biological Research (CEMIB) at the State University of Campinas, were housed in temperature-controlled rooms (23 ± 1°C) with a light cycle. -12/12 h dark (lights on at 06:00 h), with access to water and food ad libitum. • EXAMPLE 4: Nociceptive Behavior The tests were performed during the light phase (between 9:00 and 17:00 h) in a quiet room, maintained at 23°C. Each animal was handled for 7 days to become accustomed to the experimental procedure. After this period, the animal was placed in a test chamber (30x30x30 cm mirrored wooden chamber with a glass on the front) for a period of 15 min to minimize stress. Animals were briefly anesthetized by halothane inhalation to allow injection into the TMJ, which was performed with a 30-gauge needle attached to a 50 µL Hamilton syringe (Roveroni et al., Pain, 94: 185-91, 2001). Each animal regained consciousness approximately 30 seconds after discontinuation of the anesthetic and was returned to the testing chamber for nociceptive assessment. Rats were pretreated (15 min) with an intra-JTM injection of PL-15d-PGJ2 (0.3, 1.0, or 3.0 ng/JTM) followed by ipsilateral intra-JTM injection of 1.5% of formalin in a final volume of 45 µL. The nociceptive behavioral response was assessed during a 45-minute observation period. To confirm antinociception mediated by peripheral 15d-PGJ2, the two highest doses of PL-15d-PGJ2 were also injected into the contralateral TMJ, which received an injection of 1.5% formalin. The nociceptive response score was defined as the total cumulative number of seconds in which the animal spent in contact with the orofacial region, asymmetrically, with the ipsilateral front or back paw with the number of abrupt movements (“flinches”) of the head, counted during the observation period (as shown in Fig. 1). Given that the head flinches followed a uniform pattern of 1 s duration, each flinch was expressed as 1 s and the results expressed as the duration of the nociceptive behavior (Roveroni et al., Clemente et al, Neurosci Lett , 372: 250-5, 2004). Formalin solution was prepared from commercial formalin (a 37% aqueous solution of formaldehyde - Sigma Aldrich, St, Louis, MO, USA) and diluted in 0.9% NaCl. • EXAMPLE 5: Plasma extravasation At the end of the nociceptive behavior experiment, the animals were anesthetized by an ip injection of a mixture of urethane (1 g/kg) and a-chloralose (50 mg/kg), followed by iv administration of Evans Blue dye (1%; 5 mg/kg), to visualize formalin-induced plasma extravasation in the post-mortem examination of injected TMJs (Haas et al., Arch Oral Biol 37: 417-422, 1992). Plasma extravasation induced by injection into the TMJ at the correct location was restricted to the TMJ region (Fig. 3). Different investigators performed each test, prepared the solution, and administered the TMJ injections. All animals received a final volume of 45 µL in the TMJ, as previously described (Clemente et al., Neurosci Lett, 372: 250-5 2004). All tests were conducted using the double-blind method, in which the experimenter who performed the injections was different from the one who carried out the behavioral assessment. • EXAMPLE 6: Leukocyte migration to the periarticular tissues of the TMJ After the behavioral assessment tests, the rats were euthanized and the joint cavity was washed with 10 µL of PBS containing 1 mM EDTA, for the analysis of leukocyte migration. The periarticular tissues at the TMJ were also removed and homogenized in 500 µL of the appropriate buffer containing protease inhibitors (Ripa Lysis Buffer, Santa Cruz, Biotechnology, Dallas, Texas, USA), followed by a centrifugation of 10 min / 10,000 rpm / 4° W. Total leukocyte count was performed in a Neubauer chamber by diluting the exudate in Türk's solution (1:2) and expressed as number of cells x 104/well. The differential leukocyte count was performed by preparing smears in a cytocentrifuge, Panotic kit. For differential cell counting (100 cells in total) an optical microscope was used (under oil immersion at 1000x magnification). The result for each cell type was determined using the percentage of those cells and the total number of cells obtained in the total count (as shown in Fig. 4). • EXAMPLE 7: Induction of experimental arthritis The protocol used to induce experimental arthritis was described previously (Quinteiro et al., Eur J Pain, 16: 1106-15, 2012) and is represented in Fig. 5. Male Wistar rats were sensitized with 500 µg of methylated bovine serum albumin (mBSA) (Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, USA) solubilized in 200 µL of an emulsion containing 100 µL of phosphate-buffered saline (PBS) and 100 µL of complete Freund's adjuvant (ACF) (Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, USA) administered subcutaneously in the dorsal region of the animal. Booster injections of mBSA dissolved in incomplete Freund's adjuvant (AIF) (Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, USA) were administered 7 and 14 days after the first immunization, at different locations in the dorsal region of the animal. To evaluate acute pain, twenty-one days after the initial injection, arthritis was induced in the TMJ of immunized animals through intra-articular injection of mBSA (10 µg/JTM) dissolved in 15 µL of PBS (challenge). Non-immunized mice (control group) were treated by intra-articular injection of mBSA. With another group of animals, in addition to the administration of mBSA on day 21, new challenges with mBSA were performed on days 28 and 35. Again, the control group (unimmunized rats) was treated with an intra-articular injection of mBSA. • EXAMPLE 8: Effects of the PL-15d-PGJ2 System on hypernociception induced by chronic and acute pain induced by arthritis in the TMJ of rats To study the effect of the PL-15d-PGJ2 system on acute and chronic hypernociception of arthritis in the TMJ, it was used assessment of the behavioral nociceptive response induced by formalin injections (as described in Example 4, above). Mice were pretreated with injections of PLJ-15d-PGJ2 (1.0 ng/JTM) or vehicle, 24 hours after the last mBSA challenge (day 22 for assessment of acute pain and day 36 for assessment of chronic pain). , 15 minutes after an intra-JTM injection of formalin (0.5%). Immediately after formalin injection, the behavioral nociceptive response was assessed during a 45 min observation period (Fig. 6).
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